ES2568782T3 - Composiciones y métodos de uso de microesferas y agentes de contraste no iónicos - Google Patents

Composiciones y métodos de uso de microesferas y agentes de contraste no iónicos Download PDF

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Abstract

Una microesfera prácticamente esférica adecuada para la embolización activa o para el suministro de medicamentos que comprende: un agente de contraste no iónico, doxorrubicina, y un material polimérico biocompatible que comprende un copolímero de alcohol polivinílico y acrilato de sodio, en donde la microesfera se puede hinchar en una solución farmacéuticamente aceptable y tiene un diámetro de 10 μm a 2000 μm antes de hincharse.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones y metodos de uso de microesferas y agentes de contraste no ionicos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones y metodos de tratamiento de enfermedades y trastornos que incluyen el cancer y diversas otras enfermedades dependientes de angiogenesis, disfunciones vasculares, malformaciones arteriovenosas (AVM), procesos hemorragicos y tratamiento del dolor, especialmente dolor relacionado con tumores mediante suministro de medicamentos y/o embolizacion terapeutica mediante el uso de microesferas. Mas especialmente la invencion se refiere a microesferas que contienen agentes de contraste no ionicos, a composiciones que comprenden dichas microesferas, asi como a metodos de preparacion y uso de dichas composiciones para el suministro de medicamentos y/o para terapia de embolizacion. Ademas, la invencion se refiere a composiciones y a metodos que utilizan microesferas detectables para un suministro de medicamentos deseado, independientemente de si se necesita tambien embolizacion.
Antecedentes de la invencion
Las oclusiones vasculares terapeuticas (embolizaciones) son tecnicas utilizadas para tratar determinadas condiciones patologicas in situ y comprenden la inyeccion de un material embolico en el vaso sanguineo de interes. Por ejemplo, los vasos sanguineos que nutren un tumor son bloqueados de forma intencionada mediante la inyeccion de un material embolico en el vaso. Especialmente en el caso de los tumores, la oclusion vascular puede suprimir el dolor, limitar la perdida de sangre tras la intervencion quirurgica despues de la embolizacion o incluso inducir una necrosis tumoral y evitar la operacion.
En el caso de las malformaciones vasculares como, por ejemplo, AVM o fistulas arteriovenosas, la oclusion vascular permite normalizar el flujo de sangre dirigido a los tejidos, facilita la cirugia y limita el riesgo de hemorragias. En los procesos hemorragicos, la oclusion vascular produce una reduccion del flujo, lo cual favorece la cicatrizacion de la abertura u aberturas arteriales.
La embolizacion se puede utilizar en el tratamiento de fibroides uterinos, sangrado posterior al parto y a la cesarea, sangrado vaginal postoperatorio, la prevencion y/o el tratamiento de las hemorragias derivadas de embarazo ectopico, de forma profilactica antes de la miomectomia y en pacientes de obstetricia con riesgo de sufrir sangrado como, por ejemplo, las pacientes con placenta previa, placenta accreta y muerte fetal de un gemelo. La embolizacion tambien se puede utilizar para frenar el sangrado no controlado o para ralentizar el sangrado antes o despues de la cirugia, asi como para sellar endoescapes que abocan en sacos de aneurisma. Cada una de las enfermedades o de los trastornos anteriores forma parte del ambito de la presente invencion.
Ademas, dependiendo de las condiciones patologicas tratadas, la administracion de medicamentos y/o la embolizacion terapeutica se puede llevar a cabo con objetivos temporales y permanentes.
La embolizacion se lleva a cabo generalmente mediante cateteres que hacen posible introducir agentes de oclusion en forma de particulas (embolos) en el sistema circulatorio. Para una colocacion precisa es necesario un cierto control visual. Por lo tanto, se desea el uso de un material embolico que este adecuadamente marcado mediante la adicion de un agente de contraste. Para reducir las interferencias con los cateteres, se prefiere los materiales embolicos solidos frente a los materiales embolicos liquidos, que se pueden adherir al cateter. Se han utilizado microesferas como material solido adecuado en la embolizacion pasiva, es decir, la oclusion mecanica de vasos o sitios especificos in vivo.
Otra ventaja de las microesferas es su potencial como agente para el suministro de medicamentos o para la terapia de embolizacion activa. En el suministro de medicamentos, las microesferas se utilizan como vehiculo de un medicamento/material terapeutico o agente activo, que se libera desde las microesferas en sitio deseado in vivo, independientemente de que se desee o no un bloqueo mecanico. En la terapia de embolizacion activa, las microesferas tienen una doble funcion: bloqueo mecanico (embolizacion) y liberacion in situ muy localizada de un agente terapeutico. Dicho agente se puede utilizar, por ejemplo, en el tratamiento de tumores con un agente quimioterapeutico o radioterapeutico. Este tipo de terapia regional puede localizar el tratamiento en el sitio del tumor. Es posible por tanto reducir los posibles efectos de sitio y el dano al tejido sano, especialmente cuando se utilizan agentes quimioterapeuticos o radioterapeuticos citotoxicos. La administracion regional del medicamento/agente (mediante embolizacion activa o suministro de medicamentos) tiene la ventaja adicional de que aumenta las concentraciones maximas de medicamento en el tejido objetivo, lo cual es ventajoso no solamente para la administracion de agentes quimioterapeuticos o radioterapeuticos, sino tambien para la administracion de, por ejemplo, medicamentos quimioterapeuticos o calmantes del dolor.
Sin embargo, se ha descubierto que el tipo de agente de contraste cargado sobre las microesferas modifica las propiedades de estas, por ejemplo reduciendo la capacidad de hinchado de los materiales hinchables, la capacidad de anadir componentes adicionales como, por ejemplo, un medicamento, o la capacidad de inyectarlas mediante un cateter. Por lo tanto, es ventajoso proporcionar microesferas adecuadas para la embolizacion que
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esten no solamente marcadas sino que puedan al mismo tiempo absorber o transportar un medicamento. De forma similar, las microesferas de la presente invencion son utiles para la liberacion de medicamentos u otros materiales terapeuticos a celulas, tejidos y organos especificos.
Por lo tanto, hay una necesidad demostrada de un desarrollo adicional de microesferas que comprendan un agente de contraste, un medicamento y/u otro agente terapeutico que de forma opcional se pueda hinchar hasta tamanos mayores que su tamano inicial. Por lo tanto, es un objeto de la presente invencion proporcionar microesferas que contengan un agente de contraste con una capacidad de carga y/o suministro de medicamentos superior. Es otro objeto de la invencion proporcionar microesferas que contengan agentes de contraste que tengan una capacidad de hinchamiento superior. Es otro objeto de la invencion proporcionar microesferas que contengan agentes de contraste que tengan un comportamiento similar al de un hidrogel. Las microesferas que contienen agente de contraste pueden ser adecuadas en la terapia de embolizacion activa y/o en el suministro de medicamentos y, especialmente, para el tratamiento de enfermedades dependientes de angiogenesis y/o para el alivio del dolor relacionado con los tumores.
Sumario de la invencion
En la terapia, es generalmente deseable utilizar microesferas que sean visibles para el medico durante la administracion y que las microesferas contengan un medicamento que se libere lentamente a baja concentracion para minimizar los efectos secundarios asociados con el medicamento. Una liberacion lenta es suficiente para el tratamiento deseado puesto que la microesfera ya se encuentra en una ubicacion u objetivo al que se suministra el medicamento. De forma adicional, la microesfera deberia tener mayores capacidades de carga, es decir, las microesferas son capaces de aportar una cantidad maxima del medicamento en presencia del agente de contraste.
Las esferas mas adecuadas para usar en embolizacion activa y/o en el suministro de medicamentos se basan en polimeros hidrofilos, tales como polimeros hidrofilos que comprenden grupos hidroxilo y/o grupos amino. En algunas realizaciones, se pueden utilizar polimeros o copolimeros que tienen grupos con cargas positivas o grupos con cargas negativas, o ambos tipos.
Las microesferas pueden comprender un polimero o copolimero como, por ejemplo, alcohol polivinilico (PVA), polimeros basados en PVA, copolimeros de PVA o polimeros o copolimeros preparados a partir de monomeros basados en acido acrilico, acrilamidas, acrilatos, es decir, esteres de acido acrilico y/o sus derivados como, por ejemplo, metacrilamida, metacrilato, acido metacrilico, etc. Los polimeros y/o copolimeros pueden ser reticulados o no reticulados.
En una realizacion en la que se utilizan acrilamidas, los grupos funcionales amino se pueden protonar para crear grupos con cargas positivas. En realizaciones en las que se utilizan acidos acrilicos, se pueden crear grupos con cargas negativas deprotonando el grupo funcional acido. En realizaciones en las que se utilizan esteres acrilicos, se pueden crear grupos ionicos hidrolizando los grupos ester. Los grupos ionicos tambien se pueden generar utilizando agentes de reticulacion adecuados, en cuyo caso el polimero o copolimero resultante es reticulado. Las microesferas pueden de forma adicional tener una o todas las propiedades descritas mas adelante en la presente memoria.
En determinadas realizaciones, el medicamento que debe suministrarse es soluble en agua. En realizaciones especificas, el medicamento esta en forma de sal, por ejemplo, una sal seleccionada del grupo que consiste en clorhidrato, cloruro de potasio, cloruro de amonio, sulfato de sodio o sulfato de potasio. De forma adicional, el medicamento puede tener una o todas las propiedades descritas en la descripcion detallada de la presente invencion.
Es un objeto de la presente invencion proporcionar microesferas adecuadas para activar la terapia de embolizacion y/o el suministro de medicamentos que comprenden: (a) uno o mas polimeros hidrofilos o ionicos y (b) un medicamento como, por ejemplo, un medicamento en forma de sal, en donde la microesfera tiene las propiedades de liberacion lenta deseadas del medicamento y, en determinadas realizaciones, una capacidad de carga de medicamento superior en presencia de un agente de contraste y visibilidad para el medico cuando la microesfera se administra a su objetivo.
Un agente de contraste adecuado para el sistema arriba descrito es un agente de contraste no ionico. El agente de contraste puede tener una o todas las propiedades descritas en la descripcion detallada de la invencion.
En una realizacion, la invencion proporciona composiciones y metodos de suministro de medicamentos, vacunas, polinucleotidos, polipeptidos, anticuerpos, polisacaridos y/o agentes para el diagnostico u obtencion de imagenes en un mamifero que utilizan microesferas como vehiculo. En una realizacion muy preferida, la invencion proporciona microesferas que comprenden un agente de contraste no ionico para el suministro de al menos un medicamento, un agente de contraste o una combinacion de los mismos.
En una realizacion, la invencion proporciona una microesfera practicamente esferica adecuada para la embolizacion y/o el suministro de medicamentos, comprendiendo dicha microesfera: (a) un material polimerico biocompatible que comprende PVA y (b) un agente de contraste no ionico; en donde la microesfera se puede hinchar, por ejemplo, en una solucion farmaceuticamente aceptable y tiene un diametro de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1000 pm antes de hincharse. En algunas realizaciones, el agente de contraste no ionico se selecciona del grupo que
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consiste en agentes de contraste para rayos X, para tomografia computarizada (CT), agentes de contraste paramagneticos o superparamagneticos y, en una determinada realizacion, el agente de contraste contiene yodo.
En otra realizacion, la invencion proporciona una microesfera practicamente esferica adecuada para la embolizacion y/o el suministro de medicamentos, comprendiendo dicha microesfera: (a) un material polimerico biocompatible que comprende PVA, (b) un agente de contraste no ionico, y/o (c) un medicamento, en donde la microesfera puede hincharse, por ejemplo, en una solucion farmaceuticamente aceptable y tiene un diametro de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1000 pm antes de hincharse. En algunas realizaciones, el agente de contraste ionico se selecciona del grupo que consiste en rayos X, CT, agentes de contraste paramagneticos o superparamagneticos y, en una determinada realizacion, el agente de contraste contiene yodo.
En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende: (a) microesferas practicamente esfericas adecuadas para la embolizacion y/o para el suministro de medicamentos, comprendiendo dichas microesferas: (i) un material polimerico biocompatible que comprende PVA, (ii) un agente de contraste no ionico, y (iii) un medicamento, donde las microesferas tienen un tamano uniforme y un diametro de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1000 pm; y (b) un liquido farmaceuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, el agente de contraste no ionico se selecciona del grupo que consiste en rayos X, CT, agentes de contraste paramagneticos o superparamagneticos y, en una determinada realizacion, el agente de contraste contiene yodo.
En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende: (a) microesferas practicamente esfericas adecuadas para la embolizacion y/o para el suministro de medicamentos, comprendiendo dichas microesferas: (i) un material polimerico biocompatible que comprende PVA, (ii) un agente de contraste no ionico, y (iii) un medicamento, donde las microesferas tienen un tamano uniforme y un diametro de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1000 pm; y (b) un liquido farmaceuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, el agente de contraste no ionico se selecciona del grupo que consiste en rayos X, CT, agentes de contraste paramagneticos o superparamagneticos y, en una determinada realizacion, el agente de contraste contiene yodo.
En otra realizacion, la invencion proporciona microesferas practicamente esfericas adecuadas para la embolizacion y/o para el suministro de medicamentos que comprenden: (a) PVA no reticulado, (b) un agente de contraste no ionico y (c) un medicamento; en donde las microesferas tienen un tamano uniforme y tienen un diametro de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1000 pm. En determinadas realizaciones, el medicamento es un medicamento quimioterapeutico o un medicamento calmante del dolor.
En otra realizacion, la invencion proporciona microesferas practicamente esfericas adecuadas para la embolizacion y/o para el suministro de medicamentos que comprenden: (a) PVA no reticulado, (b) un agente de contraste para rayos X no ionico y (c) un medicamento; en donde las microesferas tienen un tamano uniforme y un diametro de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1000 pm.
En otra realizacion, la invencion proporciona microesferas practicamente esfericas adecuadas para la embolizacion y/o para el suministro de medicamentos que comprenden: (a) PVA no reticulado, (b) un agente de contraste no ionico y (c) un medicamento seleccionado del grupo que consiste en doxorrubicina, cisplatino, mitomicina C, tamoxifeno y paclitaxel; en donde las microesferas tienen un tamano uniforme y un diametro de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1000 pm.
En otra realizacion, la invencion proporciona microesferas practicamente esfericas adecuadas para la embolizacion y/o el suministro de medicamentos que comprenden: (a) PVA reticulado, (b) un agente de contraste no ionico y (c) un medicamento seleccionado del grupo que consiste en doxorrubicina, cisplatino, mitomicina C, tamoxifeno y paclitaxel; en donde las microesferas tienen un tamano uniforme y un diametro de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1000 pm.
En otra realizacion, la invencion proporciona microesferas practicamente esfericas adecuadas para la embolizacion y/o para el suministro de medicamentos que comprenden: (a) PVA reticulado, (b) un agente de contraste de rayos X no ionico y (c) un medicamento; en donde las microesferas tienen un tamano uniforme y un diametro de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1000 pm.
En otra realizacion, la invencion proporciona microesferas practicamente esfericas adecuadas para la embolizacion y/o para el suministro de medicamentos que comprenden: (a) PVA reticulado, (b) un agente de contraste no ionico y (c) un medicamento seleccionado del grupo que consiste en doxorrubicina, cisplatino, mitomicina C, tamoxifeno y paclitaxel; en donde las microesferas tienen un tamano uniforme y un diametro de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1000 pm.
En otra realizacion, la invencion proporciona microesferas practicamente esfericas adecuadas para la embolizacion y/o para el suministro de medicamentos que comprenden: (a) un copolimero de alcohol polivinilico-acido acrilico, (b) un agente de contraste no ionico, y (c) un medicamento como, por ejemplo, un medicamento quimioterapeutico o un medicamento calmante del dolor; en donde las microesferas tienen un tamano uniforme y un diametro de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1000 pm. En algunas realizaciones, las microesferas son hinchables, por
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ejemplo, en una solucion farmaceuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, el polimero es un polimero con alta capacidad de absorcion de agua. En realizaciones especificas, el copolimero de alcohol polivinilico-acido acrilico es un alcohol vinilico y copolimero de acrilato, por ejemplo, un polimero de acrilato de sodio.
En otra realizacion, la invencion proporciona microesferas practicamente esfericas adecuadas para la embolizacion y/o para el suministro de medicamentos que comprenden: (a) un copolimero de alcohol polivinilico-acido acrilico, (b) un agente de contraste de rayos X no ionico y (c) un medicamento; en donde las microesferas tienen un tamano uniforme y un diametro de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1000 pm. En algunas realizaciones, las microesferas son hinchables, por ejemplo, en una solucion farmaceuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, el polimero es un polimero con alta capacidad de absorcion de agua. En realizaciones especificas, el copolimero de alcohol polivinilico-acido acrilico es un alcohol vinilico y copolimero de acrilato, por ejemplo, un polimero de acrilato de sodio.
En otra realizacion, la invencion proporciona microesferas sustancialmente esfericas adecuadas para la embolizacion y/o el suministro de medicamentos que comprenden: (a) un copolimero de alcohol polivinilico-acido acrilico, (b) un agente de contraste no ionico y (c) un medicamento seleccionado del grupo que consiste en doxorrubicina, cisplatino, mitomicina C, tamoxifeno y paclitaxel; en donde las microesferas tienen un tamano uniforme y un diametro de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1000 pm. En algunas realizaciones, las microesferas son hinchables, por ejemplo, en una solucion farmaceuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, el polimero es un polimero con alta capacidad de absorcion de agua. En realizaciones especificas, el copolimero de alcohol polivinilico-acido acrilico es un alcohol vinilico y copolimero de acrilato, por ejemplo, un polimero de acrilato de sodio.
En otra realizacion, la invencion proporciona microesferas practicamente esfericas que comprenden: (a) un copolimero de alcohol polivinilico-acido acrilico, (b) un agente de contraste no ionico seleccionado del grupo que consiste en iopamidol (Isovue™), iodixanol (Visipaque™), iohexol (Omnipaque™), iopromida (Ultravist™) e ioversol (Optiray™) y (c) un medicamento como, por ejemplo, un medicamento quimioterapeutico; preferiblemente el medicamento se selecciona del grupo que consiste en doxorrubicina, cisplatino, mitomicina C, tamoxifeno y paclitaxel; en donde las microesferas tienen un tamano uniforme y un diametro de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1000 pm. En algunas realizaciones, las microesferas son hinchables, por ejemplo, en una solucion farmaceuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, el polimero es un polimero con alta capacidad de absorcion de agua. En realizaciones especificas, el copolimero de alcohol polivinilico-acido acrilico es un alcohol vinilico y copolimero de acrilato, por ejemplo, un polimero de acrilato de sodio.
En otra realizacion, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas inyectables que comprenden las microesferas anteriores y un liquido farmaceuticamente aceptable.
En otra realizacion, la invencion tambien proporciona un metodo de preparacion de una composicion farmaceutica que comprende: (a) microesferas practicamente esfericas adecuadas para la embolizacion activa y/o el suministro de medicamentos, comprendiendo dichas microesferas (i) un material polimerico biocompatible que comprende PVA, (ii) un agente de contraste no ionico, en donde las microesferas tienen un tamano uniforme y un diametro de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1000 pm; y (b) un liquido farmaceuticamente aceptable. El metodo comprende poner en contacto las microesferas que tienen un diametro comprendido de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1000 pm con una solucion que contiene un agente de contraste no ionico en un liquido farmaceuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, las microesferas son hinchables, por ejemplo, en la solucion farmaceuticamente aceptable y tienen un diametro de 10 pm a 1000 pm antes de hincharse. Las microesferas se pueden de forma opcional esterilizar, por ejemplo, mediante radiacion (por ejemplo, mediante rayos gamma o beta).
En otra realizacion, la invencion proporciona un metodo de preparacion de la composicion farmaceutica que comprende: (a) microesferas practicamente esfericas adecuadas para la embolizacion activa y/o el suministro de medicamentos, comprendiendo dichas microesferas (i) un material polimerico biocompatible que comprende PVA, (ii) un agente de contraste no ionico, y (iii) un medicamento; en donde las microesferas son hinchables, por ejemplo, en una solucion farmaceuticamente aceptable, tienen un tamano uniforme y un diametro de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1000 pm.; y (b) un liquido farmaceuticamente aceptable. El metodo comprende: (a) poner en contacto las microesferas que tienen un diametro comprendido en el intervalo de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1000 pm con una solucion de un agente de contraste no ionico en un liquido farmaceuticamente aceptable en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% de lo que seria necesario para saturar las microesferas y (b) anadir una solucion de un medicamento en una solucion farmaceuticamente aceptable hasta que las microesferas quedan saturadas. Las microesferas se pueden de forma opcional esterilizar, por ejemplo, mediante radiacion (por ejemplo, mediante rayos gamma o beta).
En otra realizacion, la invencion proporciona un metodo de preparacion de composiciones farmaceuticas inyectables que comprenden microesferas, comprendiendo dicho metodo: (a) poner en contacto microesferas hinchables que tienen un diametro comprendido en el intervalo de 10 pm a 1000 pm, que comprenden un material polimerico biocompatible que comprende alcohol polivinilico, con una solucion de un medicamento en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% de lo que seria necesario para saturar las microesferas, y (b) anadir una solucion de un agente de contraste no ionico a un liquido farmaceuticamente
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aceptable hasta que las microesferas quedan saturadas. Las microesferas, de forma opcional, se pueden a continuacion esterilizar, por ejemplo, mediante radiacion (por ejemplo, mediante rayos gamma o beta).
En otra realizacion, se proporciona un metodo para embolizacion activa en un mamifero que comprende administrar a un mamifero una microesfera segun la invencion o una composicion farmaceutica segun la invencion.
En otra realizacion, se proporciona un metodo de embolizacion activa en un mamifero que comprende administrar a un mamifero que tiene una enfermedad dependiente de angiogenesis una microesfera segun la invencion o una composicion farmaceutica segun la invencion.
En otra realizacion, se proporciona un metodo para el suministro de medicamentos a un mamifero, con o sin embolizacion, que comprende administrar a un mamifero una microesfera segun la invencion o una composicion farmaceutica segun la invencion.
En otra realizacion, se proporciona un metodo para el suministro de medicamentos a un mamifero, con o sin embolizacion, que comprende administrar a un mamifero que tiene una enfermedad dependiente de angiogenesis una microesfera segun la invencion o una composicion farmaceutica segun la invencion.
En otra realizacion, se proporciona un metodo para el suministro de medicamentos a un mamifero, con o sin embolizacion, que comprende administrar a un mamifero que tiene un tumor u otra forma de cancer una microesfera segun la invencion o una composicion farmaceutica segun la invencion. En determinadas realizaciones, la microesfera o la composicion farmaceutica se administra localmente en el sitio del tumor u otra forma de cancer, por ejemplo, directamente en la masa tumoral.
En otras realizaciones, se proporciona un metodo de tratamiento de un tumor u otra forma de cancer en un mamifero, que comprende administrar a un mamifero que tiene el tumor u otra forma de cancer una microesfera segun la invencion o una composicion farmaceutica segun la invencion. En determinadas realizaciones, la microesfera o la composicion farmaceutica se administra de forma local al sitio del tumor u otra forma de cancer, o directamente en el. En algunas realizaciones, el tumor u otra forma de cancer se trata mediante suministro localizado de medicamentos. En otras realizaciones, el tumor u otra forma de cancer se trata mediante suministro localizado de medicamentos en combinacion con embolizacion.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporcionan metodos de tratamiento de sitios de excision de tumores, comprendiendo la administracion de microesferas segun la invencion o una composicion farmaceutica segun la invencion a margenes de reseccion de un tumor despues de la escision, de modo que se inhibe la recidiva local del cancer y la formacion de nuevos vasos sanguineos en el sitio.
En otros aspectos, se proporcionan metodos de embolizacion de vasos sanguineos en enfermedades dependientes de angiogenesis no tumorigenicas, que comprenden el suministro de microesferas o una composicion farmaceutica segun la invencion al vaso sanguineo, de modo que el vaso sanguineo queda eficazmente ocluido.
En otros aspectos, se proporcionan metodos de tratamiento de enfermedades neovasculares de un organo que comprenden la administracion de microesferas segun la invencion o una composicion farmaceutica segun la invencion a un paciente que lo necesita de modo que se inhibe la formacion de nuevos vasos sanguineos.
En otros aspectos, se proporcionan metodos de tratamiento del dolor relacionado con tumores que comprenden la administracion de microesferas segun la invencion o una composicion farmaceutica segun la invencion a un paciente que lo necesita. En algunas realizaciones el dolor se trata suministrando medicamentos que utilizan una microesfera de la invencion, solos o en combinacion con embolizacion.
Estos y otros aspectos de la presente invencion resultaran evidentes con referencia a la siguiente descripcion detallada y dibujos adjuntos. Se exponen, ademas, diversas referencias que se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad.
Descripcion detallada de la invencion
En aras de la claridad de la descripcion, y no a modo de limitacion, la descripcion detallada de la presente invencion se divide en los siguientes subapartados.
Definiciones
En la presente memoria, “microesferas” significa polimero o combinaciones de polimeros transformados en cuerpos de diversos tamanos. Las microesferas pueden tener cualquier forma, si bien a menudo tienen una forma practicamente esferica. En determinadas realizaciones, las microesferas son esteriles, ya sea solas o cuando estan en forma de solucion inyectable. Las microesferas se pueden esterilizar mediante cualquier metodo
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conocido en la tecnica, por ejemplo, mediante irradiacion, por ejemplo, con rayos gamma o beta. En algunas realizaciones, la superficie de la microesfera resulta lisa con un aumento de menos de 1000. Las microesferas de la presente invencion pueden comprender otros materiales como se describe y define en la presente memoria.
En la presente memoria, “practicamente esferica” generalmente significa una forma que es proxima a la de una esfera perfecta, que se define como un volumen que presenta una superficie exterior minima. Especialmente, “practicamente esfericas” en la presente invencion significa que, cuando se observa cualquier seccion transversal de la microesfera, la diferencia entre el diametro mayor y el diametro menor es inferior a 20%, inferior a 10% o inferior a 5%, dependiendo de la realizacion utilizada.
En la presente memoria, el termino “aproximadamente” o “de forma aproximada” significa no mayor o inferior a 20%, preferiblemente 10% y, mas preferiblemente, 5% (o 1% o menos) de un valor o intervalo dado.
En la presente memoria, “promotor de adhesion celular” en la presente invencion significa cualquier material que, debido a su presencia en o asociacion con las microesferas, favorece o mejora la adhesion celular a la superficie de las microesferas. Dichos materiales son a menudo proteinas que se asocian con la superficie de las microesferas mediante enlaces covalentes o mediante interpenetracion polimerica.
En la presente memoria, “agente terapeutico” en la presente invencion se refiere a cualquier sustancia que proporciona efectos terapeuticos al proceso de enfermedades dependientes de angiogenesis o respuestas biologicas o fisiolog icas a las enfermedades dependientes de angiogenesis. Un ejemplo de un agente terapeutico es un agente antiinflamatorio que evita o que reduce el efecto de inflamaciones asociadas con enfermedades dependientes de angiogenesis.
En la presente memoria, “interaccion hidrofila” alude a moleculas o partes de moleculas que se pueden sustancialmente unir a, absorber en y/o disolver en agua. Esto puede dar lugar a hinchado y/o a la formacion de geles reversibles.
En la presente memoria, “interaccion hidrofoba” alude a moleculas o a partes de moleculas que sustancialmente no se unen con, absorben en y/o disuelven en agua.
En la presente memoria, microesferas “hinchables” alude a microesferas que son capaces de aumentar de tamano, reteniendo no obstante practicamente la misma forma, bajo determinadas condiciones como, por ejemplo, liquidos acuosos o fluidos fisiologicos en contacto. En determinadas realizaciones las microesferas hinchables se pueden alargar aproximadamente 15 veces con respecto a su tamano original o aproximadamente 64 veces con respecto a su volumen original. En determinadas realizaciones, las microesferas hinchables aumentan aproximadamente 4 veces su tamano original o 64 veces en volumen al entrar en contacto con solucion salina (solucion de cloruro de sodio al 0,9%). En algunas realizaciones microesferas “hinchables” alude a microesferas que tienen la capacidad de absorber agua. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la velocidad de absorcion de agua de una microesfera hinchable es de al menos aproximadamente 750 g/g. El grado de hinchamiento se puede controlar controlando factores como, por ejemplo, los disolventes en los que se suspenden y los polimeros especificos utilizados para preparar las microesferas. En determinadas realizaciones se ajusta el grado de reticulacion y en otras realizaciones, la reticulacion no se ajusta o no esta presente. Esta propiedad permite inyectar las microesferas a traves de agujas de, por ejemplo, un calibre de 18 a 30, o inferior, y que no obstante se expandan y queden fijadas al sitio de inyeccion y con suficiente tamano para evitar o reducir el riesgo de ser eliminadas por el sistema linfatico o inmunologico del mamifero.
En la presente memoria, “polimeros con alta capacidad de absorcion de agua” alude a polimeros que pueden absorber al menos 5% de agua en peso o que son capaces de aumentar su peso seco hasta aproximadamente 20 veces su peso original cuando absorben agua. En algunas realizaciones, las microesferas son “polimeros superabsorbentes” que pueden hasta aproximadamente 300 veces, hasta aproximadamente 400 veces, hasta aproximadamente 500 veces, hasta aproximadamente 600 veces, hasta aproximadamente 700 veces, o hasta aproximadamente 750 veces o mas su peso inicial de un fluido fisiologico. Por ejemplo, 1 g de microesferas secas puede absorber hasta aproximadamente 300 g, hasta aproximadamente 400 g, hasta aproximadamente 500 g, hasta aproximadamente 600 g, hasta aproximadamente 700 g, o hasta aproximadamente 750 g, o mas, de agua desionizada a temperatura ambiente (25 0C) y bajo presion atmosferica.
Las microesferas de la presente invencion, en determinadas realizaciones, pueden comprender particulas que son “hidrofilas”. En la presente memoria, el termino “hidrofilo” significa que las particulas se pueden disolver, absorber, o mezclar facilmente con agua o soluciones acuosas.
En la presente memoria, “inyectable” significa capaz de ser administrado, suministrado o transportado al cuerpo mediante jeringuilla, cateteres, agujas u otros medios de inyeccion o de infusion de microesferas en un medio liquido.
En la presente memoria, “tratar”, “tratamiento” y “tratando” aluden a la reduccion o mejora de la progresion, severidad y/o duracion de una enfermedad determinada resultante de la administracion de una o mas terapias (incluida, aunque no de forma limitativa, la administracion de microesferas de la invencion). En determinadas realizaciones, los terminos se refieren a la reduccion del dolor asociado con una o mas enfermedades o trastornos.
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En la presente memoria, “administrar” o “administracion” alude al acto de inyectar o suministrar fisicamente una sustancia tal y como existe fuera del cuerpo (por ejemplo, un anticuerpo de la invencion) a un paciente, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, mediante suministro por via pulmonar (por ejemplo, inhalacion), mucosa (por ejemplo, intranasal), intradermal, intravenosa, intramuscular y/o cualquier otro modo de suministro fisico descrito en la presente memoria o conocido en la tecnica. Cuando se esta tratando una enfermedad, o sintomas de la misma, la administracion de la terapia (por ejemplo, las microesferas de la invencion) se produce de forma tipica despues de la aparicion de la enfermedad o sintomas de la misma. Cuando se esta previniendo una enfermedad, o sintomas de la misma, la administracion de la terapia (por ejemplo, las microesferas de la invencion) de forma tipica se produce antes de la aparicion de la enfermedad o sintomas de la misma.
El termino “cantidad eficaz” en la presente memoria alude a la cantidad de terapia (por ejemplo, una microesfera o composicion de la invencion) que es suficiente para reducir y/o mejorar la severidad y/o la duracion de una enfermedad dada y/o de un sintoma dado relacionado con esta.
El termino “local” en la presente memoria alude a un animal, preferiblemente un mamifero y, con maxima preferencia, un humano.
El termino “bebe” en la presente memoria alude a un humano de menos de 24 meses, preferiblemente de menos de 16 meses, menos de 12 meses, menos de 6 meses, menos de 3 meses, menos de 2 meses o menos de 1 mes de edad.
En la presente memoria, el termino “en combinacion” en el contexto de la administracion de otras terapias se refiere al uso de mas de una terapia. El uso del termino “en combinacion” no es restrictivo en terminos del orden en que se administra la terapia a un paciente que padece una infeccion. Una primera terapia se puede administrar antes de (por ejemplo, 1 minuto, 45 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas), de forma simultanea, o despues de (por ejemplo, 1 minuto, 45 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas) la administracion de una segunda terapia a un sujeto que padecio, padece o es susceptible de padecer una enfermedad dada. Se puede administrar cualquier terapia adicional y en cualquier orden con las otras terapias adicionales. En determinadas realizaciones, las microesferas de la invencion se pueden administrar en combinacion con una o mas terapias (por ejemplo, terapias que no son microesferas de la invencion que actualmente se administran para evitar, tratar, gestionar y/o mejorar una enfermedad dada y otros sintomas relacionados con ella). Ejemplos no limitativos de terapias que se pueden administrar en combinacion con microesferas de la invencion incluyen agentes analgesicos, agentes anestesicos, antibioticos o agentes inmunomoduladores o cualquier otro agente citado en la Farmacopea de los Estados Unidos y/o en el vademecum para medicos (Physician's Desk Reference).
En la presente memoria, los terminos “gestionar”, “que gestiona” y “gestion” aluden a los efectos beneficiosos que un paciente obtiene a partir de una terapia (por ejemplo, las microesferas de la invencion) que no dan lugar a la cura de la infeccion. En determinadas realizaciones, se administra a un paciente una o mas terapias para “gestionar” una enfermedad dada o uno o mas sintomas relacionados con ella, para evitar el avance o empeoramiento de la enfermedad.
El termino “farmaceuticamente aceptable” en la presente memoria significa aprobado por una entidad normativa del gobierno federal o estatal, o recogido en la Farmacopea de los Estados Unidos, en la Farmacopea Europea u en otras farmacopeas generalmente reconocidas para su uso en animales y, mas especialmente, en humanos.
En la presente memoria, los terminos “evita”, “que evita” y “prevencion” aluden a la inhibicion total o parcial de una enfermedad dada; la inhibicion total o parcial del desarrollo o comienzo del avance de una enfermedad, o de un sintoma relacionado con ella en un paciente; la inhibicion total o parcial del avance de una enfermedad dada o de un sintoma relacionado con ella.
En la presente memoria, los terminos “paciente” y “sujeto” se usan de forma intercambiable. En la presente memoria, un paciente es preferiblemente un mamifero como, por ejemplo, un no primate (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, gatos, perros, ratas, etc.) y un primate (por ejemplo, un mono o un humano), con maxima preferencia un humano. En algunas realizaciones, el paciente es un bebe, un nino, un adulto o un paciente de avanzada edad.
En la presente memoria, el termino “terapia” alude a cualquier protocolo, metodo y/o agente que se puede utilizar en la gestion, tratamiento y/o mejora de una enfermedad dada, o de un sintoma relacionado con ella. En determinadas realizaciones, los terminos “terapias” y “terapia” aluden a una terapia biologica, terapia de apoyo y/u otras terapias conocidas para el experto en la tecnica, por ejemplo, personal medico, utiles en la gestion o tratamiento de una enfermedad dada, o de un sintoma relacionado con ella.
Microesferas
En determinadas realizaciones, las microesferas de la presente invencion son visibles mediante tecnicas fluoroscopicas. Es decir, en algunas realizaciones, las microesferas se cargan con, asocian con o contienen un agente
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de contraste adecuado, por ejemplo, un agente de contraste no ionico. En algunas realizaciones, las microesferas de la invencion son visibles de forma fluoroscopica y comprenden un medicamento. Una de dichas realizaciones es una microesfera hinchable que contiene PVA practicamente esferica que comprende un agente de contraste no ionico y un medicamento contra el cancer. Otra realizacion es una microesfera hinchable que contiene PVA practicamente esferica que comprende un agente de contraste no ionico y un medicamento quimioterapeutico o calmante del dolor.
En determinadas realizaciones, las microesferas para usar en la presente invencion son biocompatibles, hidrofilas, practicamente esfericas y no toxicas y comprenden al menos un polimero. En algunas realizaciones, el polimero es un polimero hidrofilo. En realizaciones especificas, el polimero es un polimero con alta capacidad de absorcion de agua o superabsorbente. En algunas realizaciones, las microesferas, en su forma seca, son hinchables al entrar en contacto o ser expuestas de otra forma a liquidos, por ejemplo, el agua, solucion salina, tampon o fluidos fisiologicos.
En determinadas realizaciones, las microesferas son inyectables a traves de una aguja de calibre 18 o inferior y no pueden ser eliminadas por el sistema inmunologico o linfatico. En algunas realizaciones, los polimeros se recubren con agentes que promueven adhesion celular. En realizaciones especificas, se unen celulas vivas a las microesferas que forman capas de celulas en su interior o en su superficie que se unen con tejidos circundantes y pueden mejorar la estabilidad a largo plazo de las perlas.
Las microesferas son estables en suspension, lo que permite formular las microesferas y almacenarlas en suspension e inyectarlas con diferentes liquidos. De forma mas especifica, la naturaleza hidrofila de las microesferas permite colocarlas en suspension y, en particular, en forma de soluciones esteriles y pirogenicas (exentas de pirogenos), evitando al mismo tiempo la formacion de agregados o la adhesion a las paredes de los recipientes de almacenamiento y dispositivos de implantacion como, por ejemplo, cateteres, jeringuillas, agujas y similares.
Las microesferas de la invencion se pueden implantar, por ejemplo mediante inyeccion, en diversas ubicaciones del cuerpo. El material polimerico para usar en la presente invencion no es toxico para los tejidos y las celulas y es biocompatible, es decir, generalmente no causa inflamacion. Las microesferas pueden mantener su forma y posicion general una vez implantadas en un sitio deseado. Las microesferas de la presente invencion son compresibles y, en realizaciones especificas, se pueden inyectar a traves de agujas de calibre 18 o inferior.
Dichas propiedades se pueden lograr en dos etapas. Primero, el tamano de las microesferas antes de la inyeccion se puede controlar cuidadosamente utilizando disolventes, concentracion de sal y nivel de pH adecuados y determinando el tamano final de la microesfera despues de la saturacion. Con el tamano final y la cantidad de liquido necesaria para lograr la saturacion que se ha determinado, las microesferas antes de la inyeccion se pueden ajustar de modo que o bien mantengan su tamano original o bien se hinchen en cierta medida al entrar en contacto con el disolvente. El hinchamiento depende del disolvente utilizado, incluido el pH y la fuerza ionica del disolvente. El hinchamiento previo a la inyeccion se controla de modo que las microesferas son facilmente inyectables mediante agujas de calibre 18 o mas pequenas (por ejemplo, calibre 30). En segundo lugar, despues de la inyeccion y despues de entrar en contacto con tejidos en el sitio de inyeccion, las microesferas se pueden hinchar adicionalmente hasta un tamano predeterminado o retener su tamano previo a la inyeccion, permitiendo cualquiera de ambos tamanos la fijacion de las microesferas en el sitio de inyeccion. En determinadas realizaciones, las microesferas logran tambien un efecto de embolizacion. El grado de hinchamiento previo a la inyeccion, y por lo tanto el hinchamiento posterior a la inyeccion, se puede determinar a partir de las microesferas utilizadas en particular y la naturaleza y ubicacion de las deficiencias tratadas y del disolvente utilizado para el hinchamiento.
Las microesferas para utilizar en la presente invencion son flexibles, de modo que se pueden introducir y pasar facilmente a traves de dispositivos de inyeccion y cateteres pequenos sin alterarlas de forma permanente, pero las microesferas son tambien resistentes al esfuerzo de contraccion muscular generado durante y despues del proceso de implantacion. Las microesferas tambien son termicamente estables lo que permite una sencilla y comoda esterilizacion y almacenamiento a temperatura ambiente, en ambientes refrigerados o a temperaturas de congelacion.
En determinadas realizaciones, las microesferas son practicamente esfericas, es decir, tienen una forma proxima a la de una esfera perfecta, que se define como un volumen que presenta una superficie externa minima. En algunas realizaciones, la superficie de la microesfera muestra un aspecto liso con una ampliacion inferior a 1000.
Las microesferas se pueden hinchar en un liquido farmaceuticamente aceptable como, por ejemplo, agua, soluciones tampon, solucion salina, liquidos corporales, soluciones de sal acuosas. En algunas realizaciones, las microesferas secas se pueden hinchar hasta aproximadamente 2 veces, aproximadamente 5 veces, o aproximadamente 10 veces el diametro de la microesfera seca cuando se saturan con un liquido como, por ejemplo, agua desionizada a temperatura ambiente (25 0C).
En determinadas realizaciones, las microesferas secas son polimeros con alta capacidad de absorcion de agua y/o polimeros superabsorbentes. En la presente memoria, “superabsorbente” significa que 1 g de microesfera seca puede absorber hasta aproximadamente 300 g, hasta aproximadamente 500 g, o hasta aproximadamente 700 g de agua desionizada a temperatura ambiente (25 0C) y a presion atmosferica.
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En determinadas realizaciones, las microesferas tienen una forma uniforme, lo que significa que la diferencia de diametro entre las microesferas individuales es de aproximadamente 0 pm a aproximadamente 100 pm, de aproximadamente 0 pm a aproximadamente 50 pm, o de aproximadamente 0 pm a aproximadamente 25 pm. En algunas realizaciones, las microesferas tienen diferencias de diametro de 100 pm o inferiores, de aproximadamente 50 pm o inferiores, de aproximadamente 25 mm o inferiores, de aproximadamente 10 mm o inferiores o de aproximadamente 5 pm o inferiores.
Una microesfera individual segun la invencion puede tener un diametro comprendido en el intervalo de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1000 pm, de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 400 pm, de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 100 pm, de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 150 pm, de aproximadamente 150 pm a aproximadamente 200 pm, o de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 400 pm en su forma seca, es decir, antes de hincharse. En la presente memoria, las microesferas “secas” son microesferas que tienen menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 7%, menos de aproximadamente 5% (por ejemplo de aproximadamente 4% - 5%), menos de aproximadamente 3% o menos de aproximadamente 1% de un liquido, por ejemplo, de agua. Las microesferas secas pueden estar en forma de polvo. En algunas realizaciones, el diametro de la microesfera antes de hincharse es de aproximadamente 40 pm a aproximadamente 1000 pm, de aproximadamente 40 pm a aproximadamente 400 pm, de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 300 pm, de

aproximadamente 50 pm a aproximadamente 200 pm, de aproximadamente 70 pm a aproximadamente 120 pm, de

aproximadamente 10 pm a aproximadamente 400 pm, de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 200 pm, de

aproximadamente 10 pm a aproximadamente 120 pm, de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 50 pm, de

aproximadamente 53 pm a aproximadamente 106 pm, de aproximadamente 106 pm a aproximadamente 150 pm, de

aproximadamente 150 pm a aproximadamente 212 pm, de aproximadamente 200 pm a aproximadamente 250 pm, de

aproximadamente 212 pm a aproximadamente 250 pm, de aproximadamente 250 pm a aproximadamente 300 pm, de

aproximadamente 300 pm a aproximadamente 350 pm, de aproximadamente 350 pm a aproximadamente 400 pm, de
aproximadamente 400 pm a aproximadamente 450 pm, o de aproximadamente 450 pm a aproximadamente 500 pm.
Con maxima preferencia, las microesferas estan en una poblacion en donde mas de 68% tienen un diametro de ± 20% del diametro medio, ± 10% del diametro medio, o ± 5% del diametro medio. En una realizacion, las microesferas estan en una poblacion en donde mas de 75% tienen un diametro de ± 20% del diametro medio, ± 10% del diametro medio, o ± 5% del diametro medio. Por ejemplo, en una realizacion, las microesferas tienen un diametro de entre aproximadamente 200 pm a aproximadamente 250 pm o de aproximadamente 212 pm a aproximadamente 250 pm. En determinadas realizaciones, las microesferas tienen un diametro medio de 225 pm y, en algunas realizaciones, 75% de la poblacion tiene un intervalo de ± 10% del diametro medio 225 pm (es decir, 225 pm ± 22,5 pm).
En realizaciones especificas, las microesferas secas se hinchan cuando entran en contacto con un liquido farmaceuticamente aceptable. En su forma hinchada o parcialmente hinchada (es decir, cuando las microesferas ya no estan en forma de polvo, sino en forma de suspension o de hidrogel), las microesferas pueden tener un diametro comprendido en el intervalo de aproximadamente 40 pm a aproximadamente 2000 pm, de aproximadamente 200 pm a aproximadamente 2000 pm, de aproximadamente 500 pm a aproximadamente 1500 pm, o de aproximadamente 1000 pm a aproximadamente 1500 pm. El diametro de las microesferas se puede determinar, por ejemplo, microscopicamente. El diametro de las microesferas se puede determinar por cualquiera de diversos metodos conocidos por el experto en la tecnica, por ejemplo, sistemas laser. En algunas realizaciones, las microesferas secas se hinchan hasta aproximadamente 2 veces, aproximadamente 3 veces, aproximadamente 4 veces, aproximadamente 5 veces, o aproximadamente 6 veces el diametro de la microesfera seca antes de hincharse. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el diametro de las microesferas hinchadas puede ser de aproximadamente 2 veces a aproximadamente 6 veces el diametro de cualquiera de los diametros de las microesferas secas, o intervalos de diametros de las mismas, descritos en otra parte de la presente memoria.
Es un aspecto de la invencion proporcionar microesferas que contienen (a) un material polimerico, (b) un agente de contraste no ionico y (c) un medicamento, por ejemplo, un medicamento en forma de sal. En determinadas realizaciones, el material polimerico comprende un polimero o copolimero seleccionado del grupo que consiste en alcohol polivinilico, poliacrilamida, o poliacrilato. Preferiblemente, el material polimerico ademas comprende grupos cargados, por ejemplo grupos con cargas positivas o con cargas negativas que pueden estar presentes, por ejemplo, como grupos funcionales de un copolimero o una unidad de reticulacion o que se pueden introducir mediante modificacion quimica de los polimeros. El grupo o grupos ionicos pueden ser grupos con cargas positivas, con cargas negativas o ambos tipos. En determinadas realizaciones, el grupo ionico puede ser un grupo amino protonado o un grupo acido carboxilico deprotonado (por ejemplo, grupos ester hidrolizados).
El material polimerico de la presente invencion incluye, aunque no de forma limitativa, un polimero o copolimero acrilico, un polimero o copolimero de poliacrilamida, o un polimero o copolimero de acetato de polivinilo. El material polimerico tambien puede contener un polimero o copolimero de acido polilactico, un polimero o copolimero de tipo polianhidro, un polimero o copolimero de tipo poliacrilonitrilo, un polimero o copolimero de tipo polisacarido, y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, el material polimerico comprende PVA. Mas preferiblemente, el material polimerico comprende un copolimero de PVA. El material polimerico puede tambien comprender un polimero o un copolimero de poliacrilato. En determinadas realizaciones, el material polimerico es un copolimero de PVA- poliacrilato. En otras realizaciones, el material polimerico es un copolimero de PVA-acrilato de sodio.
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Otro polimero adecuado es un polimero o un copolimero de acido acrilico. Otro material adecuado es un polimero o un copolimero de acrilamida.
El material polimerico puede incluir uno o mas polimeros, una o mas mezclas, un copolimero, mezclas de copolimeros o mezclas de polfmero-copolfmero.
En determinadas realizaciones, el material polimerico es esencialmente hidrofilo. Esto significa que las microesferas contienen al menos un polimero o un copolimero hidrofilo pero pueden tambien incluir la presencia de polimeros o copolimeros hidrofobos siempre que las caracteristica general de la microesfera sea sustancialmente hidrofila y no hidrofoba. En algunas realizaciones, el polimero hidrofilo es un polimero que contiene grupos -OH y/o -NH2. En otras realizaciones, el polimero hidrofilo contiene grupos ionicos.
Polimeros adecuados que pueden contener el material polimerico son alcohol polivinilico, poliacrilato, poliacrilamida, poliacrilonitrilo, acetato de polivinilo o acetales de polivinilo.
Un polimero segun la invencion es un polimero que contiene unidades de alcohol polivinilico o acetato de polivinilo y grupos acrilamida.
Otro polimero segun la invencion es un polimero que contiene unidades de alcohol polivinilico o acetato de polivinilo en sus formas protonadas o deprotonadas incluidos contraiones.
En una realizacion, el poliacrilato es un ester de acido poliacrilico hidrolizado. Ejemplos de poliacrilatos son, sin limitacion, poliacrilato de sodio, poliacrilato de potasio, poliacrilato de amonio o mezclas de los mismos.
El material polimerico, por ejemplo PVA, puede ser reticulado o no reticulado.
En algunas realizaciones, cuando se utiliza un material polimerico que comprende un copolimero de PVA- poliacrilato, la relacion de unidades de PVA a unidades de poliacilato es de aproximadamente 2 a 8 (de aproximadamente 2 : 8) a aproximadamente 8 a 2 (aproximadamente 8 : 2). En algunas realizaciones, la relacion
de restos acrilato a restos alcohol vinilico es de aproximadamente 2 a 8 a aproximadamente 8 a 2 como, por
ejemplo, en un copolimero de acrilato de sodio y alcohol vinilico.
Cuando el PVA es reticulado, el material polimerico puede comprender de aproximadamente 0,5% a 20% en peso de reticulantes. La cantidad de reticulantes puede variar de aproximadamente 0% a aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%,
aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%,
aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, o aproximadamente 90% o superior de las unidades de polimero.
En algunas realizaciones, la microesfera comprende aproximadamente 1% a aproximadamente 95% en peso de alcohol polivinilico. En determinadas realizaciones, la microesfera comprende alcohol polivinilico en una cantidad seleccionada del grupo que consiste de aproximadamente 1% en peso, aproximadamente 5% en peso, aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 15% en peso, aproximadamente 20% en peso, aproximadamente 25% en peso, aproximadamente 30% en peso, aproximadamente 35% en peso, aproximadamente 40% en peso, aproximadamente 45% en peso, aproximadamente 50% en peso, aproximadamente 55% en peso, aproximadamente 60% en peso, aproximadamente 65% en peso aproximadamente 70% en peso, aproximadamente 75% en peso, aproximadamente 80% en peso, aproximadamente 85% en peso, aproximadamente 90% en peso y aproximadamente 95% en peso.
En algunas realizaciones, el monomero acrilico hidrofilo en la preparacion de un copolimero de PVA se selecciona del grupo que consiste en acrilamida y sus derivados, metacrilamida y sus derivados, acido de ester acrilico y/o hidroximetilmetacrilato. En algunas realizaciones, el copolimero resultante es saponificado.
La reticulacion puede llevarse a cabo utilizando monomeros bifuncionales o multifuncionales en la sintesis del material polimerico. De forma alternativa, el polimero se puede tambien reticular despues de su sintesis, por ejemplo, tratando el polimero (por ejemplo, PVA) con un aldehido, por ejemplo glutaraldehido, formaldehido y similares. Ejemplos de monomeros bifuncionales que se pueden utilizar para la preparacion de copolimeros reticulados incluyen, aunque no de forma limitativa, acrilamidas monofuncionales o bifuncionales, por ejemplo, la N, N’-metilen-bis-acrilamida, N’,N -dialilacriliamida o glioxal-bis-acrilamida.
En algunas realizaciones, las microesferas segun la invencion comprenden un agente de contraste no ionico. El agente de contraste se puede cargar sobre la microesfera, asociar con la microesfera, o ser absorbido, adsorbido o contenido en o sobre la microesfera. De forma alternativa, el agente de contraste es una solucion de vehiculo para la microesfera. Preferiblemente, el agente de contraste se carga en la microesfera. En otras realizaciones, las microesferas no comprenden un agente de contraste como, por ejemplo, un agente de contraste no ionico.
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El agente de contraste no ionico segun la invencion puede ser un agente de contraste para rayos X, TC, IRM, o una combinacion de los mismos. El agente de contraste puede ser paramagnetico o superparamagnetico. En algunas realizaciones, el agente de contraste segun la invencion es un agente de contraste para rayos X (tambien denominado agente fluoroscopico o radioopaco) o un agente de contraste para TC. En determinadas realizaciones, el agente contiene yodo. Los agentes de contraste no ionicos pueden ser monomericos, dimericos o polimericos.
Ejemplos de agentes de contraste no ionicos segun la invencion son, sin limitacion metrizamida, iopamidol (Isovue™ o lopamiron™), iodixanol (Visipaque™), iohexol (Omnipaque™), iopromida (Ultravist™), iobtiridol, iomeprol, iopentol, iopamiron, ioxilan, iotrolan, gadodiamida, gadoteridol, iotrol, ioversol (Optiray™) o combinaciones de los mismos. En determinadas realizaciones, el agente de contraste no es iopamidol. En otras realizaciones, la microesfera comprende iopamidol, al menos un agente de contraste no ionico adicional y/o al menos un medicamento. En realizaciones especificas, los agentes de contraste no ionicos que se pueden utilizar son iodixanol, iohexal, iopromida y ioversol. En otra realizacion, el agente de contraste no ionico es gadodiamida o gadoterido).
Las microesferas segun la invencion se pueden preparar sintetizando primero microesferas compuestas del material polimerico. Ejemplos de dichas microesferas se proporcionan, por ejemplo, en EP-1 128 816 B1, WO 01/72281, JP-6-56676, JP-54-37994, y las patentes US-4.320.040 y Us-4.367.323, que se incorporan en la presente memoria como referencia.
Las microesferas se pueden preparar mediante polimerizacion en suspension, polimerizacion gota a gota o cualquier otro metodo conocido para el experto en la tecnica. El modo de preparacion de microesferas seleccionado dependera generalmente de las caracteristicas deseadas, por ejemplo, el diametro de las microesferas y la composicion quimica de las microesferas resultantes. Las microesferas de la presente invencion se pueden obtener mediante metodos estandar de polimerizacion descritos en la tecnicas (ver, por ejemplo, E. Boschetti, Microspheres for Biochromatography and Biomedical Applications. Part I, Preparation of Microbeads, In: Microspheres. Microencapsulation and Liposomes. John Wiley & Sons, Arshady R., Ed., vol. 2, p. 171 - 189 (1999), que se incorpora en la presente memoria como referencia). En algunas realizaciones, las microesferas se preparan a partir de una solucion acuosa de monomeros y de forma opcional contienen agentes de adhesion celular tales como colageno o gelatina (la gelatina es colageno desnaturalizado). La solucion puede entonces mezclarse con un disolvente compatible no acuoso para crear una suspension de goticulas, que se transforman a continuacion en gel solido mediante polimerizacion de monomeros mediante catalizadores apropiados. Las microesferas se pueden recoger entonces mediante filtracion o centrifugacion, lavar y, de forma opcional, esterilizar. Puesto que la emulsion o la polimerizacion en suspension parte de goticulas dispersas, despues de la polimerizacion se obtendran microesferas esfericas. La velocidad de agitacion determina el tamano de las goticulas formadas. Por lo tanto, el tamano de las microesferas resultantes se puede controlar mediante la velocidad de agitacion utilizada durante la polimerizacion. En determinadas realizaciones, las velocidades de agitacion estan comprendidas en el intervalo de aproximadamente 100 RPM a aproximadamente 250 RPM, por ejemplo, aproximadamente 100 RPM, aproximadamente 125 RPM, aproximadamente 150 RPM,
aproximadamente 200 RPM, aproximadamente 225 RPM, o aproximadamente 250 RPM.
Los promotores de adhesion celular o agentes marcadores se pueden introducir de forma opcional sobre o en las microesferas mediante procedimientos de acoplamiento quimico bien conocidos en cromatografia de afinidad, conocidos con el termino “inmovilizacion de ligandos”. Otro metodo de introduccion es mediante difusion dentro de la red de gel que constituye la microesfera y atrapando e inmovilizando a continuacion las moleculas difusas mediante precipitacion o reticulacion quimica.
Las microesferas de la invencion se pueden obtener mediante metodos estandar de polimerizacion descritos en la tecnica, por ejemplo, en la patente francesa num. 2.378.808, las patentes US-5.648.100, US-5.635.215 y US-4.480.044, que se incorporan todas en la presente memoria como referencia. En general, la polimerizacion de monomeros en solucion se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 100 °C y entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 60 °C, en presencia de un iniciador de reaccion de polimerizacion.
El iniciador de polimerizacion se escoge de forma ventajosa de entre sistemas redox.
Tambien es posible utilizar combinaciones de un persulfato de metal alcalino con N, N, N’, N’-tetrametiletilendiamina o con dimetilaminopropionitrilo, peroxidos organicos, tales como peroxidos de benzoilo o 2,2’-azo-bis-isobutironitrilo. El experto en la tecnica puede adaptar la cantidad de iniciador utilizada segun la cantidad de monomeros y la velocidad de polimerizacion deseada. La polimerizacion se puede llevar a cabo en masa o en emulsion o suspension.
En el caso de polimerizacion en masa, la solucion acuosa que contiene los diferentes constituyentes disueltos y el iniciador experimentan polimerizacion en un medio homogeneo. Esto hace posible tener acceso a una masa de gel acuoso que se puede separar a continuacion en microesferas a traves, por ejemplo, de la malla de un tamiz.
En realizaciones especificas, el metodo de preparacion es mediante emulsion o polimerizacion en suspension, lo que permite tener acceso directamente a microesferas esfericas de un tamano deseado. Por ejemplo, se puede mezclar mediante agitacion una solucion acuosa que contiene los diferentes constituyentes disueltos (por ejemplo,
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monomeros diferentes y agentes de adhesion celular diferentes), con una fase organica liquida no miscible en agua y de forma opcional en presencia de un emulsionante. La velocidad de agitacion se puede ajustar para obtener una emulsion de fase acuosa en la fase organica formando gotas del diametro deseado. A continuacion se puede comenzar la polimerizacion mediante la adicion del iniciador. La polimerizacion puede ir acompanada de una reaccion exotermica y su desarrollo se puede seguir mediante medicion de la temperatura del medio de reaccion.
Es posible, en algunas realizaciones, utilizar como fase organica aceites vegetales o minerales, determinados productos de destilacion de petroleo, hidrocarburos clorados, o una mezcla de dichas soluciones diferentes.
Ademas, cuando el iniciador de polimerizacion incluye diversos componentes (sistema redox), es posible anadir uno de ellos a la fase acuosa antes de la emulsion.
Las microesferas asi obtenidas se pueden recuperar a continuacion enfriando, decantando y filtrando. Las microesferas se pueden separar entonces segun sus tamanos, por ejemplo, utilizando una malla o tamiz de un tamano especifico y lavando para eliminar las trazas de producto secundario que pudiera haber.
La etapa de polimerizacion puede ir seguida de una etapa de reticulacion del agente de adhesion celular y, si es posible, de una etapa de tratamiento con agente marcador en el caso de microesferas que se hacen identificables mediante injerto posterior a la sintesis.
Las microesferas se pueden poner a continuacion en contacto con una solucion que contenga un agente de contraste, por ejemplo, un agente de contraste no ionico. Si se desea tambien cargar las microesferas con un medicamento, la carga con el agente de contraste no se lleva a cabo hasta la completa saturacion. Para ello, se determina primero la cantidad de liquido que pueden absorber las microesferas. A continuacion, las microesferas secas se saturan con aproximadamente 10%, aproximadamente 20%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, o aproximadamente 60%, hasta aproximadamente 70% o aproximadamente 80% en peso de la cantidad de solucion necesaria para la saturacion completa del agente de contraste que contiene la solucion. A continuacion, las microesferas se pueden cargar con una solucion que comprende uno o mas medicamentos u otros agentes hasta una saturacion parcial
0 completa. De forma alternativa, se pueden cargar primero las microesferas con una solucion de medicamento hasta saturacion parcial o completa y cargarlas posteriormente (o de forma simultanea) con un agente de contraste.
Como se describe en otra parte de la presente memoria, es posible llevar a cabo la carga solamente hasta una fraccion de la solucion que es necesaria para la completa saturacion y dejar que se produzca la saturacion completa (hinchamiento) en el sitio de tejido para el que se preve implantar, inyectar o administrar de otro modo las microesferas.
Por lo tanto, en los metodos descritos anteriormente las microesferas se pueden administrar ya cargadas con el medicamento, o tambien sin cargar o parcialmente cargadas antes, de forma simultanea, o despues de la administracion de la solucion de medicamento. Cuando se administran las microesferas y el medicamento, por ejemplo, de forma simultanea, por separado, o en secuencia, se contemplan kits que comprenden (a) microesferas, (b) agente de contraste y (c) uno o mas medicamentos.
En realizaciones especificas, se pueden cargar 100 mg de microesferas secas segun la invencion con una cantidad de aproximadamente 4 ml a aproximadamente 12 ml, preferiblemente de aproximadamente 5 ml a aproximadamente 10 ml de solucion salina (0,9% en peso de NaCl).
De forma tipica, las microesferas segun la invencion, se pueden cargar con una cantidad de aproximadamente
1 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 300 mg de un medicamento por 100 mg de microesferas secas.
De forma tipica, las microesferas se pueden cargar con un agente de contraste, tal como un agente de contraste no ionico (por ejemplo, un agente de contraste que contiene yodo), de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1500 mg de yodo por 100 mg de microesferas secas.
Las microesferas se pueden cargar con una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1500 mg de yodo por mg de microesferas secas con un agente de contraste que contiene yodo y de 1 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 300 mg de un medicamento por 100 mg de microesfera seca.
La cantidad de carga se puede determinar anadiendo una solucion conocida del material que se desea cargar en una cantidad conocida (por ejemplo, 100 mg) de microesferas secas. La solucion se anade hasta alcanzar la saturacion, es decir, hasta que se forma un sobrenadante. A continuacion, se separa el sobrenadante y se analiza para determinar la cantidad de material de carga. Dicha cantidad se substrae de la cantidad total del material utilizado para la carga obteniendose la cantidad de material cargado sobre la microesfera.
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Composiciones farmaceuticas
La invencion se refiere tambien a composiciones farmaceuticas que comprenden cualquiera de las microesferas descritas anteriormente en la presente memoria y un liquido farmaceuticamente aceptable u otro vehiculo biocompatible. Las composiciones pueden estar en forma de suspension, hidrogel o emulsion. La composicion puede ser tambien una suspension de dichas microesferas en dicho liquido. En algunas realizaciones, las composiciones son esteriles.
El liquido farmaceuticamente aceptable puede ser, sin limitacion, una solucion salina, una solucion tampon, una solucion isotonica, un fluido biologico o una mezcla de estos. El liquido puede ser tambien una solucion de sal, preferiblemente compuesta de cationes seleccionados del grupo que consiste en sodio, potasio, calcio, magnesio, hierro, cinc y amonio, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 0,01 M a aproximadamente 5 M.
La composicion puede comprender las microesferas en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% en peso y el liquido (u otro vehiculo biocompatible) en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% en peso. La composicion puede tambien comprender las microesferas en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso y el liquido (u otro vehiculo biocompatible) en una cantidad de aproximadamente 50% a aproximadamente 90% en peso.
En algunas realizaciones, el vehiculo biocompatible es una solucion de base acuosa, una solucion hidroorganica, una solucion organica, una solucion no acuosa o una mezcla de las mismas. En determinadas realizaciones, el vehiculo biocompatible comprende una sal compuesta de cationes, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, hierro, cinc, amonio y mezclas de los mismos, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 0,01 M a aproximadamente 5 M.
Los compuestos cargados en o sobre las microesferas se pueden liberar in vivo debido a procesos fisiologicos. La liberacion del medicamento o de otro agente cargado sobre las microesferas se puede influenciar mediante el pH y concentraciones de las sales. Por ejemplo, la liberacion del medicamento se puede acelerar estableciendo cambios en el pH o cambios en la fuerza ionica en el entorno que rodea las microesferas. Por ejemplo, la liberacion de doxorrubicina se puede producir de forma mas lenta a un pH de aproximadamente 7,5 que a un pH de aproximadamente 5,3. El experto en la tecnica puede determinar facilmente dichas condiciones optimas de suministro de medicamentos.
En algunas realizaciones, el medicamento se libera en el transcurso de un numero determinado de horas, dias o semanas. En una realizacion, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, o aproximadamente 100% del medicamento se ha liberado de la microesfera en el transcurso de un determinado periodo de tiempo, por ejemplo, al cabo de aproximadamente 3 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 18 horas, o en el transcurso de aproximadamente 1 dia, aproximadamente 2 dias, aproximadamente 3 dias, aproximadamente 4 dias, aproximadamente 5 dias, aproximadamente 6 dias, o en el transcurso de aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 7 semanas, aproximadamente 8 aproximadamente, aproximadamente 9 semanas, o aproximadamente 10 semanas o mas. Las propiedades de suministro de medicamentos dependeran, en parte, de las propiedades del medicamento en concreto utilizado, pero el experto en la tecnica las podra determinar facilmente.
En algunas realizaciones, el medicamento se libera de la microesfera en el transcurso de un determinado numero de dias o semanas. En una realizacion se ha liberado mas de aproximadamente 1%, pero menos de aproximadamente 5% de medicamento en el transcurso de un periodo de aproximadamente 72 horas, un periodo de aproximadamente 96 horas, un periodo de una semana, un periodo de dos semanas o un periodo de cuatro semanas.
En otra realizacion se ha liberado mas de aproximadamente 1%, pero menos de aproximadamente 15% de medicamento en el transcurso de un periodo de aproximadamente 72 horas, un periodo de aproximadamente 96 horas, un periodo de una semana, un periodo de dos semanas y un periodo de cuatro semanas.
En otra realizacion se ha liberado mas de aproximadamente 1%, pero menos de aproximadamente 20% de medicamento en el transcurso de un periodo de aproximadamente 72 horas, un periodo de aproximadamente 96 horas, un periodo de una semana, un periodo de dos semanas y un periodo de cuatro semanas.
En otra realizacion se ha liberado mas de aproximadamente 1%, pero menos de aproximadamente 25% de medicamento en el transcurso de un periodo de aproximadamente 72 horas, un periodo de aproximadamente 96 horas, un periodo de una semana, un periodo de dos semanas y un periodo de cuatro semanas.
En otra realizacion se ha liberado mas de aproximadamente 1%, pero menos de aproximadamente 30% de medicamento en el transcurso de un periodo de aproximadamente 72 horas, un periodo de aproximadamente 96 horas, un periodo de una semana, un periodo de dos semanas y un periodo de cuatro semanas.
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La liberacion como se ha descrito anteriormente en la presente memoria se puede medir in vitro en presencia de solucion salina al 0,9% (solucion de NaCl) a temperatura ambiente (25 0C) mientras se agita. En el Ejemplo 5 se describe una medicion de liberacion tipica.
Metodos de tratamiento
La presente invencion proporciona composiciones y metodos adecuados para tratar tumores u otros tipos de cancer, enfermedades dependientes de angiogenesis no tumorigenicas, o dolor, por ejemplo dolor relacionado con la presencia de un tumor u otro tipo de cancer. Dichos canceres incluyen, sin limitacion, cancer de higado, de ovario, de pecho, de rinon, de pancreas, de tiroides, de prostata, de utero, de piel, tumores en la cabeza y en el cuello, tumores en el pecho, sarcoma de Kaposi y formas superficiales de cancer de vejiga. El metodo de tratamiento puede ser el resultado de un suministro de medicamentos localizado (o sistemico) liberado desde las microesferas cargadas con medicamento, ya sea solo o en combinacion con efectos embolicos de las microesferas (“embolizacion activa”). En determinadas realizaciones, las microesferas cargadas con medicamento de la invencion se administran a una ubicacion especifica del sitio diferente de un vaso sanguineo (porejemplo, directamente en una masa tumoral) y no se produce embolizacion del vaso.
Ademas del cancer, sin embargo, con las microesferas o composiciones farmaceuticas segun la invencion tambien se pueden tratar muchas otras enfermedades dependientes de angiogenesis no tumorigenicas que se caracterizan por el crecimiento anormal de vasos sanguineos. Ejemplos representativos de dichas enfermedades dependientes de angiogenesis no tumorigenicas incluyen, sin limitacion, cicatrices hipertroficas y queloides, retinopatia diabetica proliferativa, artritis reumatoide, malformaciones arteriovenosas, placas ateroscleroticas, curacion de heridas retardada, articulaciones hemofilicas, fracturas que no sueldan, sindrome de Osier-Weber, psoriasis, granuloma piogeno, escleroderma, tracoma, menorragia y adhesiones vasculares.
De forma similar, las microesferas y composiciones de la invencion se pueden utilizar para suministrar medicamentos a diversas celulas, tejidos u organos que los necesiten. Por ejemplo, las microesferas y composiciones se pueden utilizar para tratar tumores y canceres, enfermedades inflamatorias u otras enfermedades asociadas con inflamacion, o sintomas de las mismas.
Deberia entenderse que los pacientes aptos para embolizacion activa, embolizacion activa o suministro de medicamentos con las microesferas segun la invencion incluyen humanos y animales, preferiblemente humanos, incluidos bebes varon y hembra, ninos y adultos, incluidos ancianos. Los pacientes con riesgo de, o bien que actualmente padecen enfermedades hepatocelulares, tales como hepatitis o cancer de higado, son una poblacion de pacientes especialmente preferida, por ejemplo, pacientes humanos de raza caucasica o asiatica (por ejemplo, aunque no de forma limitativa, personas de ascendencia japonesa), de 18 a 75 anos. En algunas realizaciones, los pacientes tienen 25-75, 25-50, 50-75 o 18-25 anos. En una realizacion, los pacientes tienen menos de 18 anos (por ejemplo, 1 -5, 5-10, 10-15, 15-18 anos). En otra realizacion, el paciente es mayor de 75 anos.
En algunas realizaciones, las microesferas de la invencion se utilizan en el tratamiento, gestion o prevencion de enfermedad hepatocelular de un paciente. En una realizacion, el paciente pertenece a la clase A de la escala Child-Pugh. En otra realizacion, el paciente pertenece a la clase B de la escala Child-Pugh. En otras realizaciones, el paciente pertenece a la clase C de la escala Child-Pugh. La escala Child-Pugh es bien conocida en la tecnica, ver, por ejemplo, Child and Turcotte (1964) Surgery and portal hypertension, In: The liver and portal hypertension (editado por: Child CG). Philadelphia, Saunders 1964, 50-64; posteriormente modificado por Pugh y col. Transection of the esophagus in bleeding oesophageal varices (1973) Br. J Surg. 60:648-652. En algunas realizaciones, el paciente esta infectado con el virus de la hepatitis C.
Las microesferas y composiciones farmaceuticas segun la invencion se pueden utilizar en terapias de embolizacion pasiva y en terapias de embolizacion activa. Las microesferas se pueden tambien utilizar como sistemas de suministro, por ejemplo, como sistemas de suministro de medicamentos, con o sin embolizacion.
Las microesferas pueden contener un agente de contraste, por ejemplo un agente de contraste no ionico, y al menos un medicamento (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o mas) u otro u otros agentes. Dicho medicamento puede ser cualquiera de uno o mas medicamentos antineoplasicos, medicamentos antiangiogenesis, medicamentos antifungicos, medicamento antiviral, medicamento antiinflamatorio, medicamento antibacteriano, medicamento citotoxico, medicamento quimioterapeutico o calmante del dolor y/o medicamento antihistaminico. El medicamento puede tambien ser, por ejemplo, cualquiera de una o mas hormonas, esteroides, vitaminas, citoquinas, quemoquinas, factores de crecimiento, interleuquinas, enzimas, agentes antialergenicos, medicamentos circulatorios, agentes antituberculosos, agentes antianginas, agentes antiprotozoarios, agentes antireumaticos, narcoticos, agentes glucosidos cardiacos, sedantes, agentes anestesicos locales, agentes anestesicos generales y combinaciones de los mismos. Cuando se usan para el tratamiento del dolor, las microesferas segun la invencion se cargan preferiblemente con un medicamento calmante del dolor.
En una realizacion, la microesfera comprende un medicamento antiangiogenico o antineoplasico. En otra realizacion, la microesfera comprende un medicamento quimioterapeutico o calmante del dolor. En algunas
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realizaciones, la microesfera comprende uno o mas medicamentos antineoplasicos y uno o mas medicamentos quimioterapeuticos o calmantes del dolor.
Ejemplos de medicamentos antiangiogenicos o antineoplasicos incluyen, sin limitacion, agentes alquilantes, mostazas nitrogenadas, antimetabolitos, antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, androgenos, antiandrogenos, antiestrogenos, estrogenos y combinaciones de los mismos. Ejemplos especificos incluyen, aunque no de forma limitativa, actinomicina D, aldesleuquina, alemtuzumab, alitretinoina, alopurinol, altretamina, amifostina, aminoglutetimida, amfotercina B, amsacrina, anastrozol, ansamitocina, arabinosil-adenina, trioxido de arsenico, asparaginasa, aspariginasa Erwinia, BCG Live, benzamida, bevacizumab, bexaroteno, bleomicina, 3- bromopiruvato, busulfan, calusterona, capecitabina, carboplatino, carcelesina, carmustina, celecoxib, clorambucil, cisplatio, cladribina, ciclofosfamida, citarabina, arabinosido de citosina, dacarbacina, dactinomicina, darbepoetina alfa, daunorubicina, daunomicina, denileuquina diftitox, dexrazoxano, dexametasona, docetaxel, doxorrubicina, dromostanolona, epirubicina, epoetina alfa, estramustina, estramustina, etoposido, VP- 16, exemestano, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo (5-FU), flutamida, fulvestrant, demcitabina, gemcitabina, gemtuzumab, acetato de goserelina, hidroxiurea, ibritumomab, idarubicina, ifosfamida, imatinib, interferon (por ejemplo, interferon a-2a, interferon a-2b), imiotecan, letrozol, leucovorina, leuprolida, lomustinea meciortamina, megestrol, melfalan (por ejemplo, PAM, L-PAM o mostaza de fenilalanina), mercaptopurina, mercaptopolilisina, mesna, mesilato, metotrexato, metoxsalen, mitramicina, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nolvadex, oprelvekina, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato sodio, pegademasa, pegaspargasa, pegfilgrastim, pentostatina, pipobroman, plicamicina, porfimer sodio, procarbacina, quinacrina, raltitrexed, rasburicasa, ribosido, rituximab, sargramostim, espiroplatino, streptozocina, tamoxifeno, tegafur-uracilo, temozolomida, teniposido, testolactona, tioguanina, tiotepa, activador tisular del plasminogeno, topotecan, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treosulfan, tretinoina, trilostano valrubicina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, zoledronato, sales de los mismos o mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones el compuesto de platino es espiroplatino, cisplatino o carboplatino. En realizaciones especificas, el medicamento es cisplatino, mitomicina, paclitaxel, tamoxifeno, doxorrubicina, tamoxifeno o mezclas de los mismos.
Otros medicamentos antiangiogenicos o antineoplasicos incluyen, aunque no de forma limitativa, AGM-1470 (TNP- 470), esteroides angiostaticos, angiostatina, anticuerpos contra av63, anticuerpos contra bFGF, anticuerpos contra IL-1, anticuerpos contra TNF-a, anticuerpos contra VEGF, auranofin, azatioprina, BB-94 y BB-2516, receptor soluble de FGF basico, carboxiamido-trizol (CAI), inhibidor derivado de cartilago (CDI), quitina, quioroquina, CM 101, cortisona/heparina, cortisona/hialuroflano, cortexolona/heparina, CT-2584, ciclofosfamida, ciclosporina A, dexametasona, diclofenaco/hialuronano, proteina basica mayor eosinofilica, peptidos de fibronectina, factor inhibidor de angiogenesis derivada de Glioma (GD-AIF), GM 1474, cloruro de oro, tiomalato de oro, heparinasas, hialuronano (especies de alto y de bajo peso molecular), hidrocortisonelbeta-ciclodextrano, ibuprofeno, indometacina, interferon- alpha, proteina 10 inducible por interferon gamma, interferon-gamma, IL-1, IL-2, IL-4, IL-12, laminina, levamisol, linomida, LM609, martmastat (BB-2516), medroxoprogesterona, metotrexato, minociclina, oxido nitrico, octreotido (analogo de somatostatina), D- penicilamina, polisulfato de pentosano, proteina relacionada con placental proliferina, inhibidor de placental RNasa, inhibidor del activador de plasminogeno (PAI), factor plaquetario 4 (PF4), prednisolona, prolactina (fragmento de 16-kDa), proteina relacionada con proliferina, inhibidor de prostaglandin sintasa, protamina, retinoides, somatostatina, sustancia P, suramina, SUIOI, tecogalan sodio (05-4152), tetrahidrocortisol-estrombospondinas (TSPs), inhibidor tisular demetaloproteinasas (TIMP 1,2, 3), talidomida, 3- aminotalidomida, 3-hidroxitalidomida, metabolitos o productos de hidrolisis de talidomida, 3-aminotalidomida, 3- hidroxitalidomida, vitamina A y fluidos vitreos. En otra realizacion preferida, el agente antiangiogenico se selecciona del grupo que consiste en talidomida, 3-aminotalidomida, 3-hidroxitalidomida y metabolitos o productos de hidrolisis de talidomida, 3-aminotalidomida, 3-hidroxitalidomida. En una realizacion preferida, el agente antioangiogenico es talidomida. Los agentes antiangiogenicos anteriores se describen en las patentes US-5.593.990, US-5.629.327 y US-5.712.291; Norrby, APMIS, 1997, 105:417-437; O'Reilly, Investigational New Drugs, 1997, 15:5-13; y J. Nat'l Cancer Instit., 1996, 88(12):786-788, cuyos contenidos se incorporan en la presente memoria como referencia.
Ejemplos de medicamentos calmantes del dolor son, sin limitacion, analgesicos o antiinflamatorios, tales como medicamentos no esteroideos (NSAID), ibuprofeno, ketoprofeno, dexketoprofeno, feniltoloxamina, clorfeniramina, furbiprofeno, vioxx, celebrex, bexxstar, nabumetona, aspirina, codeina, fosfato de codeina, acetaminofeno, paracetamol, xilocaina y naproxina.
En algunas realizaciones, el medicamento calmante del dolor es un opioide. Los opioides se recetan habitualmente por sus propiedades analgesicas, o calmantes del dolor, eficaces. Entre los compuestos englobados en esta clase se encuentran los narcoticos, tales como la morfina, la codeina y medicaciones relacionadas. Otros ejemplos de opioides incluyen oxicodona, propoxifeno, hidrocodona, hidromorfona y meperidina.
A continuacion, sin limitacion, se enumeran otros compuestos, medicamentos u otros agentes para los que se pueden utilizar las microesferas segun la invencion como sistemas de suministro, con o sin embolizacion.
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Productos sanquineos:
Los productos sanquineos incluyen, por ejemplo, sin limitacion, eritropoyetina, hierro parenteral, hemina y hematoporfirinas y sus derivados.
Modificadores de respuesta bioloqica:
Los modificadores de respuesta bioloqica incluyen, por ejemplo, sin limitacion, muramil dipeptido, muramil tripeptido, linfoquinas (por ejemplo, endotoxina bacteriana tal como lipopolisacarido, factor de activacion de macrofago), sub-unidades de bacterias (tales como Micobacterias, Corinebacterias), el peptido sintetico, N-acetil- muramil-L-alanil-Disoglutamina y prostaqlandinas.
Aqentes antifunqicos:
Los aqentes antifunqicos incluyen, por ejemplo, sin limitacion ketoconazol, nistatina, qriseofulvina, flucitosina (5- fc), miconazol, amfotericina B, ricina y antibioticos p-lactamicos (porejemplo, sulfacecina).
Hormonas y esteroides:
Las hormonas y esteroides incluyen, por ejemplo, sin limitacion, hormona del crecimiento, hormona estimuladora de melanocitos, hormona adrenocortiotropica, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato de dexametasona sodio, cortisona, acetato de cortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, fosfato de hidrocortisona sodio, succinato de hidrocortisona sodio, prednisona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato de prednisolona sodio, tebutato de prednisolona, pivalato de prednisolona, triamcinolona, acetonido de triamcinolona, hexacetonido de triamcinolona, acetato de triamcinolone, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato de metilprednisolona sodio, flunisolida, dipropionato de beclometasona, fosfato de betametasona sodio, betametasona, fosfato de vetametasona disodio, fosfato de vetametasona sodio, acetato de betametasona, fosfato de betametasona disodio, acetato de cloroprednisona, corticosterona, desoxicorticosterona, acetato de desoxicorticosterona, pivalato de desoxicorticosterona, desoximetasona, estradiol, fludrocortisona, acetato de fludrocortisona, acetato de diclorisona,
fluorohidrocortisona, fluorometolona, fluprednisolona, parametasona, acetato de parametasona, androsterona, fluoximesterona, aldosterona, metandrostenolona, metilandroestenediol, metil-testosterona, noretandrolona, testosterona, enantato de testosterona, propionato de testosterona, equilenina, equilina, benzoato de estradiol, dipropionato de estradiol, estriol, estrona, benzoato de estrona, acetoxipreqnenolona, acetato de anaqestona, acetato de clormadinona, acetato de fluroqestona, hidroximetilproqesterona, acetato de hidroximetilproqesterona, hidroxiproqesterona, acetato de hidroxiproqesterona, caproato de hidroxiproqesterona, acetato de melenqestrol, noretisterona, preqnenolona, proqesterona, etinil estradiol, mestranol, dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretisterona, acetonido de fluocinolona, flurandrenolona, flunisolida, succinato de hidrocortisona sodio, succinato de metilprednisolona sodio, prednisolona fosfato sodio, acetonido de triamcinolona, espironolactona de hidroxidiona sodio, oxandrolona, oximetolona, prometolona, cipionato de testosterona, fenilacetato de testosterona, cipioinato de estradiol y noretinodrel.
Vitaminas:
Las vitaminas incluyen, por ejemplo, sin limitacion, acido cianocabalamineinoico, retinoides y derivados de los mismos tales como el palmitato de retinol, el alfa-tocoferol, la naftoquinona, el colecalciferol, el acido folico y el tetrahidrofolato.
Peptidos y analoqos de peptidos:
Los peptidos y analoqos de peptidos incluyen, por ejemplo, sin limitacion, superoxido dismutasa manqaneso, activador tisular del plasminoqeno (t-PA), qlutationa, insulina, dopamina, liqandos de peptido que contienen RGD, AGD, RGE, KGD, KGE o KQAGDV (peptidos con afinidad por el receptor GPEXma), peptidos opiaceos, encefalinas, endorfinas y sus analoqos, qonadotropina corionica humana (HCG), factor de liberacion de corticotropina (CRF), colecistoquininas y sus analoqos, bradiquininas y sus analoqos y promotores e inhibidores, elastinas, vasopresinas, pepsinas, qlucaqon, sustancia P, inteqrinas, captopril, enalapril, lisinopril y otros inhibidores de ACE, hormona adrenocorticotropica (ACTH), oxitocina, calcitoninas, IqG o fraqmentos de los mismos, IqA o fraqmentos de los mismos, IqM o fraqmentos de los mismos, liqandos para receptores de proteasa de celulas efectoras (todos los subtipos), trombina, estreptoquinasa, uroquinasa, t- PA y todos los fraqmentos o analoqos activos, Proteina Quinasa C y sus liqandos de union, interferones (a-IFN, p-IFN, y-IFN), factores estimulantes de colonias (CSF), factores estimulantes de colonias de qranulocitos (GCSF), factores estimulantes de colonias de qranulocitos y macrofaqos (GM-CSF), factores de necrosis tumoral (TNF), factores de crecimiento de nervios (NGF), factores de crecimiento derivados de plaquetas, limfotoxina, factores de crecimiento epidermal, factores de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento de celulas endoteliales, eritropoyetina, factores de crecimiento transformantes, oncostatina M, interleucinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, iL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-19, IL-20, etc.), liqandos de metaloproteina quinasa, colaqenasas y aqonistas y antaqonistas.
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Anticuerpos:
Los anticuerpos incluyen, por ejemplo, sin limitacion, anticuerpos sustancialmente purificados o fragmentos de los mismos, incluidos anticuerpos no humanos o fragmentos de los mismos. En determinadas realizaciones, los anticuerpos sustancialmente purificados o fragmentos de los mismos, pueden ser humanos, no humanos, quimericos y/o anticuerpos humanizados. Dichos anticuerpos no humanos pueden ser anticuerpos de cabra, raton, oveja, caballo, pollo, conejo o rata. De forma alternativa, los anticuerpos no humanos de la invencion pueden ser anticuerpos quimericos y/o humanizados. Los anticuerpos completamente humanos son especialmente deseables para el tratamiento terapeutico de pacientes humanos. Un anticuerpo quimerico es una molecula en la que partes diferentes se derivan de especies animales diferentes, por ejemplo los que tienen una region variable derivada de un anticuerpo monoclonal murino (mAb) y una region constante de inmunoglobulina humana (Cabilly y col., patente US-4.816,567 y Boss y col., US-4.816.397, que se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad). Ademas, los anticuerpos no humanos podrian ser anticuerpos policlonales o anticuerpos monoclonales. Cualquiera de los anticuerpos utilizados con las microesferas de la invencion se pueden conjugar con un resto terapeutico o una sustancia detectable. Ejemplos no limitativos de sustancias detectables que se pueden conjugar con los anticuerpos de la invencion son una enzima, un grupo prostetico, un material fluorescente, un material luminiscente, un material bioluminiscente y un material radioactivo. El termino “anticuerpo monoclonal” o “composicion de anticuerpo monoclonal”, en la presente memoria, alude a una poblacion de moleculas de anticuerpo que contienen solo una especie de sitio de union a antigenos capaz de inmunorreaccionar con un determinado epitope. Los anticuerpos policlonales se pueden preparar como se ha descrito anteriormente en la presente memoria inmunizando un sujeto apto con un polipeptido de la invencion como inmunogeno. Las composiciones de anticuerpos policlonales preferidas son composiciones que se han seleccionado para anticuerpos dirigidos contra un polipeptido o polipeptidos de, por ejemplo, un receptor sobre la superficie de una celula de cancer de un tumor que se vaya a tratar con las composiciones de la presente invencion.
Factores antimitoticos:
Los factores antimitoticos incluyen, sin limitacion, estramustina y su derivado fosforilado, estramustina-fosfato, doxorrubicina, anfetinilo, combretastatina A4 y colchicina.
Vacunas:
Las vacunas incluyen, por ejemplo, sin limitacion, vacuna contra el neumococo, vacuna contra la poliomielitis, vacuna contra el antrax, vacuna contra la tuberculosis (BCG), vacuna contra la hepatitis A, vacuna contra el colera, vacunas contra el meningococo A, C, Y, vacuna contra W135, vacuna contra la peste, vacuna contra la rabia (celulas diploides humanas), vacuna contra la fiebre amarilla, vacuna contra la encefalitis japonesa, vacuna contra la fiebre tifoidea (inactivacion con calor-fenol), vacuna contra la hepatitis B, vacuna contra la difteria, vacuna contra el tetanos, vacuna contra pertussis, vacuna contra H. influenzae de tipo b, vacuna contra la polio, vacuna contra el sarampion, vacuna contra las paperas, vacuna contra la rubeola, vacuna contra la varicela, vacuna contra streptococcus pneumoniae Ty (bacteria mutante viva), vacuna de Vi (polisacarido capsular Vi), vacuna DT (toxoide), vacuna Td (toxoide), vacuna aP (antigeno bacteriano inactivo/[DtaP] acelular), vacuna Hib (conjugado de polisacarido-proteina bacteriana), vacuna contra el virus de la hepatitis B (antigeno viral obtenido de suero inactivo/antigeno recombinante), vacuna contra la gripe, vacuna contra rotavirus, vacuna contra el virus sincitial respiratorio (RSV), vacuna contra astrovirus humano, vacuna contra rotavirus, vacuna contra los virus de la gripe humana A y B, vacuna contra el virus de la hepatitis A, vacuna contra el virus de parainfluenza atenuado vivo de tipo 3, vacunas contra enterovirus, vacunas contra retrovirus y vacunas contra picomavirus.
Agentes antialergenicos:
Los agentes antialergenicos incluyen, por ejemplo, sin limitacion, amelexanox.
Agentes antiacoagulantes:
Los agentes anticoagulantes incluyen, por ejemplo, sin limitacion, fenprocumona y heparina.
Medicamentos para la circulacion:
Los medicamentos para la circulacion incluyen, por ejemplo, sin limitacion, propranolol.
Agentes antituberculosos:
Los agentes antituberculosos incluyen, por ejemplo, sin limitacion, acido para-aminosalicilico, isoniazida, capreomicina sulfatocicloserina, clorhidrato de etambutol etionamida, pirazinamida, rifampina y sulfato de estreptomicina.
Agentes antivirales:
Los agentes antivirales incluyen, por ejemplo, sin limitacion, aciclovir, amantadina azidotimidina (AZT o Zidovudina), ribavirina y monohidrato de vidarabina (arabinosido de adenina, ara-A).
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Agentes antianginales:
Los agentes antianginales incluyen, por ejemplo, sin limitacion diltiazem, nifedipina, verapamilo, tetranitrato de eritritol, dinitrato de isosorbida, nitroglicerina (trinitrato de glierilo) y pentaeritritolteiranitrato.
Antibioticos:
Los antibioticos incluyen, por ejemplo, dapsona, cloramfenicol, neomicina, cefaclor, cefadroxilo, cefalexina, cefradina eritromicina, clindamicina, lincomicina, amoxicilina, ampicilina, bacampicilina, carbenicilina, dicloxacilina, ciclacilina, picloxacilina, hetacilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, ticarcilina, rifampina y tetraciclina.
Agentes antiinflamatorios y analgesicos:
Los agentes antiinflamatorios y analgesicos incluyen, por ejemplo, diflunisal, ibuprofeno, indometacina, meclofenamato, acido mefenamico, naproxeno, oxifenbutazona, fenolbutazona, piroxicam, sulindac, tolmetina, aspirina y salicilatos.
Agentes antiprotozoarios:
Los agentes antiprotozoarios incluyen, por ejemplo, sin limitacion, cloroquina, metronidazol, hidroxicloroquina, quinina y antimonato de meglumina.
Agentes antirreumaticos:
Los agentes antirreumaticos incluyen, por ejemplo, sin limitacion, penicilamina.
Narcoticos:
Los narcoticos incluyen, por ejemplo, sin limitacion, paregorico y opiaceos tales como la codeina, la heroina, la metadona, la morfina y el opio.
Agentes glucosidos cardiacos:
Los agentes glucosidos cardiacos incluyen, por ejemplo, sin limitacion, deslanosido, digitoxina, digoxina, digitalina y digitalis.
Agentes de bloqueo neuromuscular:
Los agentes de bloqueo neuromuscular incluyen, por ejemplo, sin limitacion, mesilato de atracurio, trietiyoduro de galamina, bromuro de hexafluorenio, yoduro de metocurina, bromuro de pancuronio, cloruro de succinilcolina (cloruro de suxametonio), cloruro de tubocurarina y bromuro de vecuronio.
Sedantes (hipnoticos):
Los sedantes incluyen, por ejemplo, sin limitacion, amobarbital, amobarbital sodio, aprobarbital, butabarbital sodio, hidrato de cloral, etclorvinol, etinamato, hidrocloruro de flurazepam, glutetimida, hidrocloruro de metotrimeprazina, metiprilon, hidrocloruro de midazolam paraldehido, pentobarbital, pentobarbital sodio, fenobarbital sodio, secobarbital sodio, talbutal, temazepam y triazolam.
Agentes anestesicos locales:
Los agentes anestesicos locales incluyen, por ejemplo, sin limitacion, hidrocloruro de bupivacaina, hidrocloruro de cloroprocaina, hidrocloruro de etidocaina, hidrocloruro de lidocaina, hidrocloruro de mepivacaina, hidrocloruro de procaina e hidrocloruro de tetracaina.
Agentes anestesicos generales:
Los agentes anestesicos generales incluyen, por ejemplo, sin limitacion, droperidol, etomidato, citrato de fentanilo con droperidol, hidrocloruro de ketamina, metohexital sodio y tiopental sodio.
Particulas radioactivas o iones:
Las particulas radioactivas o iones incluyen, por ejemplo, sin limitacion, estroncio, renio, itrio, tecnecio y cobalto.
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Promotores de adhesion celular:
En algunas realizaciones, las microesferas pueden comprender un promotor de adhesion celular. En la presente invencion se pueden usar varios tipos de promotor de adhesion celular conocidos en la tecnica. En particular, los promotores de adhesion celular se pueden seleccionar de colageno, gelatina, glucosaminoglucanos, fibronectinas, lectinas, policationes (tales como polilisina, quitosano y similares), o cualquier otro agente de adhesion celular biologico natural o sintetico. Preferiblemente, el promotor de adhesion celular esta presente en la microesfera, y otro substrato solido, en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 a 1 g por ml de microesferas sedimentadas.
Los aspectos deseados de la invencion permiten tambien aplicar menores dosis para la terapia, puesto que la concentracion eficaz en el sitio terapeutico permanece no diluida en el cuerpo. La cantidad del medicamento o agente de la presente invencion que se debe administrar a un paciente depende, por ejemplo, del medicamento o agente en particular que se utilice, del metodo por el cual se administre el medicamento/agente, y la edad, sexo, peso y condicion fisica del paciente. Generalmente, el tratamiento se inicia con pequenas dosis, que se pueden aumentar en pequenos incrementos, hasta que se logra el efecto deseado en esas circunstancias. Adicionalmente, el experto en la tecnica puede acudir a obras de referencia, tales como el vademecum (Physician's Desk Reference), publicado por Medical Economics Company, Montvale, NJ, para determinar la cantidad apropiada de un medicamento/agentes en particular y, por lo tanto, se puede administrar dicha dosis o una dosis menor o mayor a un paciente utilizando los metodos de la presente invencion. Segun la presente invencion, el promedicamento se administra al paciente (por ejemplo, en una region del paciente) con el fin, por ejemplo, de tratar una condicion (es decir, un estado de salud, enfermedad, trastorno, etc.) en el paciente. Los promedicamentos se pueden utilizar del modo anteriormente descrito o se pueden incorporar en otras realizaciones, tales como emulsiones.
Las enfermedades contempladas para el tratamiento con las composiciones y metodos de la presente invencion incluyen, por ejemplo, sin limitacion, tumores asociados con el higado, el rinon, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mieloide aguda, sarcoma de Ewing, carcinoma trofoblastico gestacional, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma difuso de celulas grandes, linfoma mixto folicular, linfoma linfoblastico, rabdomiosarcoma, carcinoma testicular, tumor de Wilms, carcinoma anal, carcinoma de vejiga, carcinoma de pecho, leucemia linfocitica cronica, leucemia mielogena cronica, leucemia de celulas pilosas, carcinoma de cabeza y cuello, meningioma, neurofibroma, angiofibroma, carcinoma de higado (celulas pequenas), mieloma multiple, linfoma no Hodgkin, linfoma folicular, carcinoma de ovario, tumores cerebrales (astrocitoma), carcinoma cervical, carcinoma colorectal, carcinoma hepatocelular, carcinoma hepatocelular de celulas grandes humanas, sarcoma de Kaposi, carceninoma de pulmon (celulas no pequenas), melanoma, carcinoma pancreatico, carcinoma de prostata, sarcoma de tejido blando, carcinoma de pecho, carcinoma colorectal (estadio II), tumores de hueso, sarcoma osteogenico, carcinoma de ovario, fibroides uterinos, carcinoma de testiculo o combinaciones de los mismos.
La terapia de embolizacion y/o de administracion de medicamentos de la presente invencion se puede utilizar de al menos tres modos para ayudar a manejar o tratar neoplasmas: (1) tratamiento definitivo de tumores (normalmente benignos); (2) para embolizacion preoperativa; y (3) para embolizacion paliativa. Descrito de forma resumida, los tumores benignos se pueden tratar a veces con exito mediante terapia de embolizacion unicamente. Ejemplos de dichos tumores incluyen tumores simples de origen vascular (por ejemplo, hemangiomas), tumores endocrinos tales como adenomas paratidoideos y tumores de hueso benignos.
Para otros tumores, (por ejemplo, adenocarcinoma renal), la embolizacion preoperativa y/o el suministro de medicamentos se puede emplear horas o dias antes de la reseccion quirurgica para reducir la perdida de sangre operativa, reducir la duracion de la operacion y reducir el riesgo de diseminacion de celulas malignas viables mediante manipulacion quirurgica del tumor. Muchos tumores se pueden embolizar con exito y/o se puede administrar medicamentos de forma previa a la operacion, por ejemplo, en el caso de los tumores nasofaringeos, tumores del glomus yugular, meningiomas, quemodectomas y neuromas del nervio vago.
Deberia resultar evidente la posibilidad de tratar una amplia variedad de tumores, por ejemplo mediante embolizacion y/o suministro de medicamentos, utilizando los metodos y composiciones de la presente invencion. Descrito de forma resumida, los tumores se dividen de forma tipica en dos clases: benignos y malignos. En un tumor benigno, las celulas mantienen sus caracteristicas diferenciadas y no se dividen de un modo completamente incontrolado. Ademas, el tumor es localizado y no metastatico. En un tumor maligno, las celulas se vuelven indiferenciadas, no responden al crecimiento del cuerpo ni a las senales hormonales y se multiplican de forma descontrolada; el tumor es invasivo y puede extenderse a sitios distantes (metastasis).
En un aspecto de la invencion, se puede tratar metastasis (tumores secundarios) del higado utilizando las composiciones y metodos de la presente invencion mediante terapia de embolizacion y/o suministro de medicamentos. Descrito de forma resumida, se puede insertar un cateter a traves de la arteria femoral o braquial y hacerlo avanzar hasta la arteria hepatica guiandolo por tecnicas fluoroscopicas a traves del sistema arterial. El cateter puede hacerse avanzar hasta el arbol arterial hepatico tanto como sea necesario para permitir un bloqueo completo de los vasos sanguineos que suministran sangre al tumor o los tumores, salvando tantas ramas arteriales de suministro a estructuras normales como sea posible. En determinadas realizaciones, esta sera una rama de segmentacion de la arteria hepatica, pero podria ser necesario bloquear toda la arteria hepatica distal al origen de la arteria gastroduodenal, o incluso multiples arterias distintas,
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dependiendo del tamano del tumor y de su suministro de sangre individual. Una vez lograda la posicion deseada del cateter, la arteria se puede embolizar inyectando composiciones terapeuticas antiangiogenicas a traves del cateter arterial hasta que cesa el flujo en la arteria que desea bloquearse, preferiblemente incluso tras un control de 5 minutos. La oclusion de la arteria se puede confirmar inyectando contraste radioopaco a traves del cateter y demostrando mediante tecnicas fluoroscopicas o mediante una placa de rayos X que el vaso previamente llenado con el contraste ya no lo esta. Puede repetirse el mismo procedimiento con cada arteria de suministro que se desee ocluir.
En otro aspecto de la presente invencion, la terapia de embolizacion terapeutica activa se puede utilizar durante la cirugia para retirar un tumor o masa vascular u organo canceroso. De forma adicional, otro aspecto de la presente invencion se refiere al uso de terapia de embolizacion terapeutica activa para evitar o mejorar la metastasis.
Como se ha indicado anteriormente, tanto los tumores benignos como los malignos pueden ser objetivo de las composiciones y metodos de la presente invencion. Ejemplos representativos de tumores hepaticos benignos incluyen adenoma hepatocelular, hemangioima cavernoso e hiperplasia nodular focal. Tambien pueden tratarse otros tumores benignos que son menos frecuentes y a menudo no presentan un cuadro clinico determinado. Dichos tumores incluyen adenomas del conducto biliar, cistadenomas del conducto biliar, fibromas, lipomas, leiomiomas, mesoteliomas, teratomas, mixomas e hiperplasia regenerativa nodular.
Los tumores hepaticos malignos se subdividen generalmente en dos categorias: primaria y secundaria. Los tumores primarios se originan directamente a partir del tejido en el que se encuentran. Por lo tanto, un tumor de higado primario se deriva originalmente de las celulas que constituyen el tejido del higado (como los hepatocitos y las celulas biliares). Ejemplos representativos de malignidades hepaticas primarias que se pueden tratar mediante embolizacion arterial incluyen carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, angiosarcoma, cistadenocarcinoma, carcinoma de celulas escamosas y hepatoblastoma.
Un tumor secundario, o metastasis, es un tumor con origen en otra parte del cuerpo pero que se ha extendido posteriormente a un organo distante. Las rutas de metastasis habituales son el crecimiento directo hacia el interior de estructuras adyacentes, extension a traves de los sistemas vascular o linfatico, y la diseminacion a lo largo de planos tisulares y espacios corporales (fluido peritoneal, fluido cerebroespinal, etc.). Los tumores hepaticos secundarios son una de las causas mas comunes de muerte de los pacientes con cancer y son con diferencia la forma mas comun de tumor de higado. Aunque practicamente cualquier malignidad se puede metastatizar en el higado, los tumores con mayor probabilidad de extenderse al higado incluyen: cancer de estomago, colon y pancreas; melanoma, tumores del pulmon, orofaringe y vesicula; linfoma de Hodgkin y no Hodgkin; tumores del pecho, ovario y prostata. Cada uno de los tumores primarios arriba nombrados tiene numerosos tipos de tumor diferentes que se pueden tratar mediante embolizacion arterial (por ejemplo, sin limitacion, se tiene constancia de mas de 32 tipos de cancer de ovario).
Metodos de administracion
Las enfermedades o desordenes anteriores se pueden tratar o prevenir administrando al mamifero que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de las microesferas o una composicion farmaceutica segun la invencion. Las microesferas se pueden administrar en su estado completamente hinchado o tambien en un estado parcialmente hinchado.
La administracion se lleva a cabo de forma tipica mediante inyeccion. En determinadas realizaciones, las microesferas se administran mediante un cateter. En otras realizaciones, las microesferas se inyectan utilizando una aguja conectada a una jeringuilla. En algunas realizaciones, la administracion se lleva a cabo a un vaso sanguineo. En otras realizaciones, la administracion se lleva a cabo al sitio de accion, por ejemplo, a una masa tumoral, o a una celula, organo o tejido que requiere dicho tratamiento. Las microesferas segun la invencion se pueden administrar ya cargadas con un medicamento. En otras realizaciones, las microesferas se administran en combinacion con una solucion de medicamento, en donde la solucion de medicamento se administra antes, de forma simultanea o despues de la administracion de las microesferas.
Cuando se administran, las microesferas o la composicion farmaceutica son adecuadas para su inyeccion. En realizaciones especificas, las microesferas o composiciones que comprenden las microesferas son esteriles.
Kits
La invencion ademas se refiere a envases y kits farmaceuticos que comprenden uno o mas recipientes llenos con uno o mas de los ingredientes de las composiciones anteriormente mencionadas de la invencion. Los kits pueden comprender microesferas, un agente de contraste y una solucion que comprende uno o mas medicamentos, en donde uno, dos, tres o mas de los componentes pueden estar en uno, dos, tres o mas viales. A dichos recipientes se puede asociar una indicacion en la forma prescrita por una entidad publica que regule la fabricacion, uso o venta de productos farmaceuticos o biologicos, reflejando la aprobacion por la entidad del fabricante, uso o venta del producto para la administracion al paciente (por ejemplo, humano u otro mamifero). Tambien se puede incluir como componentes de un kit los reactivos de cualquiera de los ensayos o metodos descritos en la presente invencion.
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En un formato de kit, las microesferas de la presente invencion estan presentes en una solucion liquida, fisiologicamente compatible en un vial. En otro formato de kit, las microesferas de la presente invencion se pueden proporcionar en forma seca en un vial y la solucion de medicamento y el agente de contraste se pueden proporcionar en un segundo y/o de forma opcional en un tercer vial. En algunas realizaciones, las microesferas que comprende el agente de contraste estan presentes en un vial y el medicamento esta presente en solucion en otro vial. En esta forma, los contenidos de los dos viales se pueden mezclar antes o de forma simultanea con la administracion. En otras realizaciones, las microesferas que comprenden el agente de contraste y el medicamento se proporcionan en forma seca en un vial. El polvo puede entonces suspenderse en un liquido adecuado antes de la administracion o se proporciona un segundo vial que contiene la solucion inyectable y se mezclan los contenidos de ambos viales antes de la administracion o de forma simultanea.
Finalmente, en otro formato de kit, las microesferas de la presente invencion estan presentes en un vial y un segundo vial contiene una solucion farmaceuticamente aceptable que comprende el agente de contraste. A las microesferas del primer vial se les puede anadir previamente un medicamento, o una solucion de medicamento puede estar, de forma opcional, presente en un tercer vial. Las microesferas pueden mezclarse a continuacion con la solucion de medicamento y/o con el agente de contraste, por ejemplo, antes de la administracion o de forma simultanea.
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustracion y no a modo de limitacion.
Ejemplo 1 - Preparation de microesferas
Se anade medio gramo de peroxido de benzoilo como iniciador de polimerizacion a 60 g de acetato de vinilo y 40 g de acrilato de metilo. Esta solucion se dispersa en 300 ml de agua que contiene 3 g de alcohol polivinilico parcialmente saponificado como estabilizador de la dispersion y 10 g de NaCl. La polimerizacion de suspension se lleva a cabo a 65 0C durante 6 horas. Despues de retirar el disolvente, el polimero se seca durante 24 horas en un liofilizador. Se suspenden veinte gramos del polvo seco en un fluido de saponificacion que contiene 200 g de metanol y 10 g de agua. A continuacion, se anaden gota a gota 40 ml de una solucion de NaOH 10 N manteniendo la reaccion a 10 0C y se lleva a cabo a continuacion la reaccion a 30 0C durante 24 horas. Una vez completada la reaccion de saponificacion, se lava el producto de reaccion con metanol, tras lo cual se obtienen 15,8 g de producto saponificado seco esferico con un diametro de particula de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 240 pm despues de secarlo. El producto se tamiza y se calibra con incrementos de, por ejemplo, aproximadamente 50 pm hasta obtener varios intervalos de tamano, por ejemplo, aproximadamente 50 pm -100 pm, aproximadamente 100 pm - 150 pm, aproximadamente 15 pm - 210 pm. A continuacion los productos tamizados se pueden liofilizar.
Ejemplo 2 - Preparation de microesferas con agente de contraste no ionico
Se anaden cien miligramos de microesferas secas obtenidas segun se ha descrito en el Ejemplo 1 a 10 ml de una solucion de iodixanol (por ejemplo, Visipaque™, Nycomed, 320 mg yodo/ml) quedando aproximadamente 1 ml de sobrenadante.
Las microesferas (humedas) se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante irradiacion, quedando listas para su uso. De forma alternativa, las microesferas se pueden liofilizar y almacenar.
Ejemplo 3 - Preparation de microesferas cargadas con medicamento con agente de contraste no ionico
A los 100 mg de microesferas obtenidas en el Ejemplo 1 se anaden 5 ml de una solucion de doxorrubicina (por ejemplo, Adriamycin™, 2 mg /ml) y la solucion se absorbe completamente. A continuacion de anaden 5 ml de una solucion de iodixanol (por ejemplo, Visipaque™, Amersham, 320 mg/ml yodo), quedando aproximadamente 1 ml de sobrenadante claro.
Las microesferas se pueden de forma opcional esterilizar y utilizar para inyectar en un paciente.
Ejemplo 4 - Preparation de microesferas cargadas con medicamento con agente de contraste
Para comparar la capacidad de hinchado, la compresibilidad y la capacidad de carga de las microesferas que contienen PVA cargadas con medicamento con medios de contraste no ionicos frente a medios de contraste ionicos se puede llevar a cabo el siguiente experimento. Aunque en este experimento se utiliza un agente de contraste ionico, se puede llevar a cabo tambien un experimento paralelo utilizando un agente de contraste no ionico (ver, p. ej., el Ejemplo 5).
Cien microgramos de las microesferas obtenidas en el Ejemplo 1 se anaden a 5 ml de una solucion de doxorrubicina (por ejemplo, Adriamycin™, 2 mg /ml) y la solucion se absorbe completamente. A continuacion se anaden 5 ml de ioxaglato (p. ej., Hexabrix®), Mallinckrodt, 320 mg/ml de yodo). El sobrenadante muestra el color rojo de la solucion de doxorrubicina, mostrando que la doxorrubicina se ha desprendido de las microesferas tras la adicion de agente de contraste ionico.
Una comparacion de los resultados de microesferas cargadas con medicamentos en presencia de agente de contraste ionico frente a agente de contraste no ionico mostrara que las microesferas que contienen PVA que comprenden un agente de contraste no ionico tienen una mayor capacidad de carga en comparacion con las que comprenden agentes de contraste ionicos. Por ejemplo, el algunos casos, la mezcla de microesferas mas suero
humano (por ejemplo, 5 ml) y agente de contraste ionico (50/50) da lugar a una velocidad de hinchamiento de aproximadamente 3,9, mientras que la misma mezcla con un agente de contraste no ionico da lugar a una velocidad de hinchamiento de aproximadamente 4,8 (123%).
5 Ejemplo 5 - Liberation de medicamentos comparativa
Se puede llevar a cabo un experimento de liberacion tipico del siguiente modo:
Se anadio una solucion de hidrocloruro de doxorrubicina (50 mg en 5 ml de solucion salina de Haorui Pharma Chem, Inc.) 10 a 100 mg de microesferas secas preparadas como se describe en el Ejemplo 1. Se utilizaron microesferas de un intervalo de tamano de 50 pm a 100 pm. Al cabo de 25 minutos, se anadieron 5 ml de agente de contraste. Se utilizaron dos agentes de contraste diferentes en dos experimentos aparte: Hexabrix 320® (agente de contraste ionico) y Visipaque 320® (agente de contraste no ionico). La suspension de microesferas se transfirio a continuacion a una membrana de dialisis de 10 ml (Spectrapor®, PM: 100.000) sin retirar el sobrenadante y se sello la membrana de dialisis.
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Se coloco la membrana de dialisis en un cilindro graduado que contenia con una solucion de 450 ml de solucion salina (NaCl al 0,9% en peso) y 50 ml de metanol. Se anadio al cilindro la barra de agitacion y se fijo una velocidad de agitacion lenta. Se tomaron muestras de 150 pl a diferentes intervalos de tiempo y se examinaron para determinar la concentracion de doxorrubicina. La concentracion de doxorrubicina en las muestras se midio 20 mediante HPLC (Waters, Interchrom column Uptisphere, deteccion de UV a 480 nm).
Los experimentos mostraron que al cabo de 72 horas se habia liberado desde las microesferas cargadas con el agente de contraste no ionico aproximadamente 0,8% en peso de la doxorrubicina originalmente presente, mientras que se libero 3,0% de doxorrubicina desde las microesferas que contenian el agente de contraste ionico. 25
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DECLARACIONES DE INVENCION
Una microesfera practicamente esferica adecuada para la embolizacion activa y/o para el suministro de medicamentos que comprende:
un agente de contraste no ionico,
al menos un medicamento, y
un material polimerico biocompatible que comprende alcohol polivinilico, un polimero o copolimero de acido acrilico, un polimero o copolimero de acrilamida, un polimero o copolimero de acrilamida o un polimero o copolimero de ester de acido acrilico,
en donde la microesfera se puede hinchar en una solucion farmaceuticamente aceptable y tiene un diametro de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 2000 pm antes de hincharse.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el agente de contraste no ionico se selecciona del grupo que consiste en agentes de contraste para rayos X, TC, agentes de contraste paramagneticos o superparamagneticos.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el agente de contraste no ionico contiene yodo.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el material polimerico es superabsorbente.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el material polimerico ademas comprende poliacrilatos, poliacetales, poliamidas, policarbonatos, poliesteres, poliimidas, poliolefinas, poliuretanos, poliestirenos, polisacaridos y mezclas de los mismos.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el material polimerico comprende un copolimero de alcohol polivinilico.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el material polimerico comprende un copolimero de alcohol polivinilico-poliacrilato.
La microesfera de la declaracion 7, en donde el poliacrilato se selecciona del grupo que consiste en acrilato de sodio, acrilato de potasio, acrilato de amonio y mezclas de los mismos.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el material polimerico consiste en un copolimero de alcohol polivinilico-poliacrilato.
La microesfera de la declaracion 9, en donde el poliacrilato se selecciona del grupo que consiste en acrilato de sodio, acrilato de potasio, acrilato de amonio y mezclas de los mismos.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el material polimerico biocompatible consiste en un copolimero de alcohol polivinilico y acrilato de sodio.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el alcohol polivinilico no es reticulado.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el alcohol polivinilico es reticulado.
La microesfera de la declaracion 12, en donde el material polimerico comprende de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20% de reticulantes.
La microesfera de la declaracion 7, en donde la relacion de restos acrilato a restos alcohol vinilico es de aproximadamente de 2 a 8 a aproximadamente de 8 a 2.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el medicamento se selecciona del grupo que consiste en un medicamento antineoplasico, un medicamento antiangiogenesis, un medicamento antifungico, un medicamento antiviral, un medicamento antiinflamatorio, un medicamento antibacteriano, un medicamento antihistaminico y mezclas de los mismos.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el medicamento es un medicamento antineoplasico.
La microesfera de la declaracion 17, en donde el medicamento antineoplasico se selecciona del grupo que cosiste en actinomicina D, aldesleuquina, alemtuzumab, alitretinoina, alopurinol, altretamina, amifostina, aminoglutetimida, amfotercina B, amsacrina, anastrozol, ansamitocina, arabinosil-adenina,
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trioxido de arsenico, asparaginasa, aspariginasa Erwinia, BCG Live, benzamida, bevacizumab, bexaroteno, bleomicina, 3-bromopiruvato, busulfan, calusterona, capecitabina, carboplatino, carzelesina, carmustina, celecoxib, clorambucil, cisplatino, cladribina, ciclofosfamida, citarabina, arabinosido de citosina, dacarbacina, dactinomicina, Darbepoetina alfa, daunorubicina, daunomicina, denileuquina diftitox, dexrazoxano, dexametasona, docetaxel, doxorrubicina, dromostanolona, epirubicina, Epoetina alfa, estramustina, estramustina, etoposido, VP- 16, exemestano, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo (5-FU), flutamida, fulvestrant, demcitabina, gemcitabina, gemtuzumab, acetato de goserelina, hidroxiurea, ibritumomab, idarubicina, ifosfamida, imatinib, interferon (por ejemplo, interferon a-2a, interferon a-2b), imiotecan, letrozol, leucovorina, leuprolida, lomustinea meciortamina, megestrol, melfalan, mercaptopurina, mercaptopolilisina, mesna, mesilato, metotrexato, metoxsalen, mitramicina, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nolvadex, oprelvekina, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato sodio, pegademasa, pegaspargasa, pegfilgrastim, pentostatina, pipobroman, plicamicina, porfimer sodio, procarbacina, quinacrina, raltitrexed, rasburicasa, ribosido, rituximab, sargramostim, spiroplatino, streptozocina, tamoxifeno, tegafur-uracilo, temozolomida, teniposido, testolactona, tioguanina, tiotepa, activador tisular del plasminogeno, topotecan, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treosulfan, tretinoina, trilostano valrubicina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, zoledronato, sales de los mismos o mezclas de los mismos.
19. La microesfera de la declaracion 17, en donde el medicamento antineoplasico es un compuesto de platino, un esteroide o una mezcla de los mismos.
20. La microesfera de la declaracion 19, en donde el compuesto de platino es espiroplatino, cisplatino o carboplatino.
21. La microesfera de la declaracion 18, en donde el melfalan es PAM, L-PAM o mostaza de fenilalanina.
22. La microesfera de la declaracion 1, en donde el medicamento es cisplatino, mitomicina, paclitaxel, tamoxifeno, doxorrubicina, tamoxifeno o mezclas de los mismos.
23. La microesfera de la declaracion 1, en donde el agente de contraste es metrizamida, iodixanol, iohexol, ioversol, iopromida, iobitridol, iomeprol, iopentol, ioxilan, iotrolan, gadodiamida, gadoteridol, o mezclas de los mismos.
24. La microesfera de la declaracion 1, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 40 pm a aproximadamente 1000 pm antes de hincharse.
25. La microesfera de la declaracion 24, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 40 pm a aproximadamente 400 pm antes de hincharse.
26. La microesfera de la declaracion 25, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 300 pm antes de hincharse.
27. La microesfera de la declaracion 26, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 200 pm antes de hincharse.
28. La microesfera de la declaracion 27, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 70 pm a aproximadamente 120 pm antes de hincharse.
29. La microesfera de la declaracion 1, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 400 pm antes de hincharse.
30. La microesfera de la declaracion 29, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 200 pm antes de hincharse.
31. La microesfera de la declaracion 30, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 120 pm antes de hincharse.
32. La microesfera de la declaracion 1, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 50 pm antes de hincharse.
33. La microesfera de la declaracion 1, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 100 pm antes de hincharse.
34. La microesfera de la declaracion 1, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 53 pm a aproximadamente 106 pm antes de hincharse.
35. La microesfera de la declaracion 1, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 150 pm antes de hincharse.
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35 47.
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50 52.
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54.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 106 pm a aproximadamente 150 pm antes de hincharse.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 150 pm a aproximadamente 200 pm antes de hincharse.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 150 pm a aproximadamente 212 pm antes de hincharse.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 200 pm a aproximadamente 250 pm antes de hincharse.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 212 pm a aproximadamente 250 pm antes de hincharse.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 250 pm a aproximadamente 300 pm antes de hincharse.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 300 pm a aproximadamente 350 pm antes de hincharse.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 350 pm a aproximadamente 400 pm antes de hincharse.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 400 pm a aproximadamente 450 pm antes de hincharse.
La microesfera de la declaracion 1, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 450 pm a aproximadamente 500 pm antes de hincharse.
La microesfera de la declaracion 1, donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 2000 pm despues de hincharse.
La microesfera de la declaracion 46, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1500 pm despues de hincharse.
La microesfera de la declaracion 47, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1000 pm despues de hincharse.
La microesfera de la declaracion 48, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 500 pm despues de hincharse.
La microesfera de la declaracion 49, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 250 pm despues de hincharse.
La microesfera de la declaracion 50, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 150 pm despues de hincharse.
La microesfera de la declaracion 46, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 750 pm a aproximadamente 880 pm despues de hincharse.
La microesfera de la declaracion 46, en donde el diametro de la microesfera es de aproximadamente 1050 pm a aproximadamente 1230 pm despues de hincharse.
La microesfera de la declaracion 1, en donde la microesfera se hincha antes de inyectarla a un paciente.
55. La microesfera de la declaracion 53, en donde la microesfera ademas se hincha despues de inyectarla a un paciente.
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56. La microesfera de la declaracion 1, en donde la microesfera se hincha despues de inyectarla a un paciente.
57. La microesfera de la declaracion 1, en donde la microesfera se hincha hasta aproximadamente 15 veces su tamano original.
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La microesfera de la declaracion 1, en donde la microesfera comprende aproximadamente 1% a aproximadamente 95% en peso de alcohol polivinilico.
La microesfera de la declaracion 58, en donde la microesfera comprende alcohol polivinilico en una cantidad seleccionada del grupo que consiste de aproximadamente 1% en peso, aproximadamente 5% en peso, aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 15% en peso, aproximadamente 20% en peso,
aproximadamente 25% en peso, aproximadamente 30% en peso, aproximadamente 35% en peso,
aproximadamente 40% en peso, aproximadamente 45% en peso, aproximadamente 50% en peso,
aproximadamente 55% en peso, aproximadamente 60% en peso, aproximadamente 65% en peso
aproximadamente 70% en peso, aproximadamente 75% en peso, aproximadamente 80% en peso,
aproximadamente 85% en peso, aproximadamente 90% en peso, y aproximadamente 95% en peso.
La microesfera de la declaracion 1, en donde la microesfera comprende dos o mas medicamentos.
La microesfera de la declaracion 60, en donde la microesfera comprende tres o mas medicamentos.
Una composicion inyectable que comprende la microesfera de la declaracion 1 y un vehiculo biocompatible.
La composicion de la declaracion 62, en donde la composicion esta en forma de suspension.
La composicion de la declaracion 62, en donde la composicion esta en forma de hidrogel.
La composicion de la declaracion 62, en donde la composicion comprende las microesferas en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% en peso y el vehiculo biocompatible en una cantidad de aproximadamente 90% a aproximadamente 10% en peso.
La composicion de la declaracion 62, en donde la composicion comprende las microesferas en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso y el vehiculo biocompatible en una cantidad de aproximadamente 50% a aproximadamente 90% en peso.
La composicion de la declaracion 62, en donde la composicion es una suspension de dichas microesferas en dicho vehiculo biocompatible.
La composicion de la declaracion 62, en donde el vehiculo biocompatible es una emulsion.
La composicion de la declaracion 62, en donde el vehiculo biocompatible es una solucion seleccionada del grupo que consiste en soluciones con base acuosa, hidroorganicas, organicas y no acuosas y mezclas de las mismas.
La composicion de la declaracion 62, en donde el vehiculo biocompatible comprende una sal compuesta de
cationes seleccionados del grupo que consiste en sodio, potasio, calcio, magnesio, hierro, cinc, amonio, y
mezclas de los mismos, en una cantidad de aproximadamente 0,01 M a aproximadamente 5 M.
La composicion de la declaracion 62, en donde el agente de contraste no ionico comprende yodo.
La composicion de la declaracion 62, en donde el agente de contraste es metrizamida, iodixanol, iohexol, ioversol, iopromida, iobitridol, iomeprol, iopentol, ioxilan, iotrolan, gadodiamida, gadoteridol, o mezclas de los mismos.
La composicion de la declaracion 62, donde la composicion se puede inyectar a traves de una aguja de aproximadamente calibre 18 o inferior.
Una microesfera practicamente esferica adecuada para la embolizacion activa o para el suministro de medicamentos que comprende:
un agente de contraste no ionico,
al menos un medicamento, y
un material polimerico biocompatible que comprende un copolimero de alcohol polivinilico y acrilato de sodio,
en donde la microesfera se puede hinchar en una solucion farmaceuticamente aceptable y tiene un diametro de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 2000 pm antes de hincharse.
Una composicion que comprende: una microesfera practicamente esferica adecuada para la embolizacion activa que comprende al menos un medicamento y un material polimerico biocompatible que comprende alcohol polivinilico, y
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un agente de contraste no ionico,
en donde la microesfera se puede hinchar en una solucion farmaceuticamente aceptable y tiene un diametro de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 2000 pm antes de hincharse.
76. Una composicion que comprende:
una microesfera practicamente esferica adecuada para la embolizacion activa que comprende al menos un medicamento y un material polimerico biocompatible que comprende un copolimero de alcohol polivinilico y acrilato de sodio, y
un agente de contraste no ionico,
en donde la microesfera se puede hinchar en una solucion farmaceuticamente aceptable y tiene un diametro de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 2000 pm antes de hincharse.
77. Un metodo para embolizacion activa en un mamifero, que comprende administrar la microesfera de una cualquiera de las declaraciones 1-61 y 74 a un mamifero que necesita un tratamiento basado en la misma.
78. Un metodo para el suministro de medicamentos a un mamifero, que comprende administrar la microesfera de una cualquiera de las declaraciones 1-61 y 75-76 a un mamifero que necesita un tratamiento basado en la misma.
79. Un metodo para embolizacion activa en un mamifero, que comprende administrar la composicion de una cualquiera de las declaraciones 62-73 y 75-76 a un mamifero que necesita un tratamiento basado en la misma.
80. Un metodo para el suministro de medicamentos a un mamifero, que comprende administrar la composicion de una cualquiera de las declaraciones 62-73 y 75-76 a un mamifero que necesita un tratamiento basado en la misma.
81. La microesfera de una cualquiera de las declaraciones 1-61 y 75-76, en donde la microesfera esta saturada de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% con medios de contraste no ionicos y saturada de aproximadamente 90% a aproximadamente 10% con al menos un medicamento, en donde el porcentaje indica el porcentaje de saturacion maxima de la microesfera.
82. La composicion de una cualquiera de las declaraciones 62-73 y 75-76, en donde la microesfera esta saturada de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% con medios de contraste no ionicos y saturada de aproximadamente 90% a aproximadamente 10% con al menos un medicamento, en donde el porcentaje indica el porcentaje de saturacion maxima de la microesfera.
83. La microesfera de la declaracion 1, en donde el medicamento es un medicamento calmante del dolor.
84. La microesfera de la declaracion 83, en donde el medicamento se selecciona del grupo que consiste en
ibuprofeno, ketoprofeno, dexketoprofeno, feniltoloxamina, clorfeniramina, hurbiprofeno, vioxx, celibrex, bexxstan, narbumetona, aspirina, codeina, fosfato de codeina, acetaminofeno, hurbiprofeno, paracetamol, xilocaina, sales y combinaciones de los mismos.
85. La microesfera de la declaracion 74, en donde el medicamento es un medicamento calmante del dolor.
86. La microesfera de la declaracion 85, en donde el medicamento se selecciona del grupo que consiste en
ibuprofeno, ketoprofeno, dexketoprofeno, feniltoloxamina, clorfeniramina, hurbiprofeno, vioxx, celibrex, bexxstan, narbumetona, aspirina, codeina, fosfato de codeina, acetaminofeno, hurbiprofeno, paracetamol, xilocaina.

Claims (6)

  1. 10
    15 2.
  2. 3.
    20
  3. 4.
  4. 5.
    25
  5. 6.
    30 7.
  6. 8.
    35
    REIVINDICACIONES
    Una microesfera practicamente esferica adecuada para la embolizacion activa o para el suministro de medicamentos que comprende:
    un agente de contraste no ionico,
    doxorrubicina, y
    un material polimerico biocompatible que comprende un copolimero de alcohol polivinilico y acrilato de sodio,
    en donde la microesfera se puede hinchar en una solucion farmaceuticamente aceptable y tiene un diametro de 10 pm a 2000 pm antes de hincharse.
    La microesfera de la reivindicacion 1, en donde el agente de contraste no ionico contiene yodo.
    La microesfera de la reivindicacion 1, en donde el agente de contraste no ionico es metrizamida, iopamidol, iodixanol, iohexol, ioversol, iopromida, iobitridol, iomeprol, iopentol, iopamiron, ioxilan, iotrolan, iotrol, o combinaciones de los mismos.
    La microesfera de la reivindicacion 1, en donde el agente de contraste no ionico se absorbe, adsorbe o queda contenido en la microesfera.
    La microesfera de la reivindicacion 1, en donde la microesfera comprende de 1% a 95% en peso de alcohol polivinilico.
    La microesfera de la reivindicacion 1, en donde el material polimerico puede absorber agua en una cantidad de hasta 300, 400, 500, 600, 700 o 750 gm/gm de su peso seco.
    La microesfera de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para usar en el tratamiento de un tumor, cancer o enfermedad dependiente de angiogenesis no tumorigenica, mediante embolizacion y/o suministro de medicamentos.
    La microesfera de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para usar en el tratamiento de una enfermedad hepatocelular mediante embolizacion y/o suministro de medicamentos, seleccionada opcionalmente de al menos una de entre un cancer de higado, un carcinoma hepatocelular o hepatitis.
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