DE602004010492T2 - Abgabe eines nsaid aus embolischen mitteln - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die uterine Myome embolisieren und Arzneimittel an die Stelle der Embolisation zuführen. Die Arzneimittel sind nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) und besitzen Cyclooxygenase(COX)-inhibitorische Eigenschaften, welche die durch die Embolisation verursachte Entzündung verringern.
  • Eine Embolisationstherapie beinhaltet die Einführung eines Mittels in das Gefäßsystem, um die absichtliche Blockierung eines bestimmten Gefäßes zu bewirken. Diese Art von Therapie ist besonders nützlich zum Blockieren von anormalen Verbindungen zwischen Arterien und Venen (wie arteriovenöse Malformationen oder AVM) und auch zum Verschluss von Gefäßen, die bestimmte hypervaskuläre Tumore versorgen, um das anormale Gewebe auszuhungern und dessen Nekrose und Schrumpfung zu bewirken. Eine Anwendung der Embolotherapie, die wachsendes Interesse erhält, ist die Behandlung von Uterusmyomen. Uterusmyome oder Leiomyomata sind die häufigsten Tumore, die bei Frauen gefunden werden. Myome sind benigne klonale Tumore, die sich aus den glatten Muskelzellen des Uterus entwickeln. Etwa 25% der Frauen in der Prämenopause leiden an Myomen, obwohl die Gesamtprävalenz dieser Tumore so hoch wie 77% sein könnte. Die Inzidenz von Myomen in afroamerikanischen Frauen ist dreimal so hoch wie bei kaukasischen Frauen. Myome können in jedem Alter auftreten, sind aber bei Frauen über 40 am häufigsten. Nach der Menopause entwickelt sich die Größe der Myome aufgrund fehlender hormoneller Stimulierung zurück, was zu einem Infarkt führen kann.
  • Der Grund für den Einsatz der Embolisation zur Behandlung von Uterusmyomen kann auf viele bekannte Indikationen für die Embolotherapie zurückgeführt werden. Zunächst ist die Embolisation mit Erfolg als Palliativbehandlung bei Patienten mit Krebs im Endstadium für die symptomatische Erleichterung verwendet worden. Beispiele hierfür beinhalten Patienten mit Knochenmetastasen, die aus Nierenzellenkarzinomen herrühren, und Patienten mit inoperablen Lebertumoren (Hepatom- und Colonmetastasen). Der Grund, warum diese Prozedur in diesem Szenario funktioniert, ist, dass das Abschneiden eines Tumors von seiner Blutzufuhr schließlich die Größe des Tumors verringert, was zu einer Erleichterung von mit Masse verbundenen Symptomen führt. Zweitens hat sich erwiesen, dass die Embolisation die Vaskularisation von Tumoren vor der chirurgischen Exzision verringert, wodurch der intraoperative Blutverlust verringert wird; diese Indikation ist bei Nierenzellenkarzinomen und Spinaltumoren vor der Resektion ausgenutzt worden. Drittens ist die Embolisation mit Erfolg zur Bekämpfung von mit Tumoren verbundenen Blutungen an Stellen im ganzen Körper verwendet worden. Beispiele für diesen Erfolg beinhalten sekundäre Blutungen bei Nierenzellenkarzinomen, Blasentumoren, Angiomyolipom und Leberadenomen. Schließlich ist die Embolisation mit Erfolg bei der Bekämpfung von anormalen Uterusblutungen aufgrund gynäkologischer Malignität (Korpus, Cervix und ovarial), Nachgeburtsblutung, nachchirurgischer Blutung, Blutung aufgrund ektopischer Schwangerschaft und Blutung aufgrund von kongenitalen AV-Malformationen eingesetzt werden. Ein kürzlich erschienener Artikel von Vedantham et al., Appl. Radiol., 31(10): 9–17, 2002, fasst die Indikationen für die Uterusmyom-Embolisation im obstetrischen und gynäkologischen Patientengut zusammen.
  • Bei den Hauptuntersuchungen der Uterusmyom-Embolisation bis heute ist das am häufigsten eingesetzte embolische Material teilchenförmiger Polyvinylalkohol, der gemäß seiner Teilchengröße eingeteilt worden ist. Das Gel wird als Suspension in einem wässrigen Vehikel unter Verwendung eines Mikrokatheters verabreicht, wobei es zu einer der oder zu beiden Uterusarterien zugeführt wird.
  • Ein Nachteil des UFE-Verfahrens ist der damit verbundene Schmerz, den die Patienten erfahren können. Aus diesem Grund sind eine Bewusstseinsdämpfung und Analgesie für den erfolgreichen Ausgang eines UFE-Verfahrens wichtig. Dies hilft nicht nur, die Angst zu verringern, sondern behandelt insbesondere die starken Schmerzen im Becken, Krämpfe und die Übelkeit, die als Postembolisationssyndrom bezeichnet werden. Sofort im Anschluss an das UFE-Verfahren kann der Patient eine Analgesiepumpe verwenden, um sich selbst eine Schmerzerleichterung durch ein Narkotikum zu verschaffen. Die Ergänzung mit systemischen Analgetika unterstützt die Verringerung der eingesetzten Narkotikamenge durch die Bekämpfung von Schmerz und Krämpfen. Bei vier der von Vedantham et al. aufgelisteten Versuche stößt man trotz hohem prozeduralem Erfolg auf Schmerz als Hauptergebnis.
  • Periprozedurale Schmerzbekämpfung ist daher von höchster Bedeutung, da er die Hauptmorbidität des Verfahrens darstellen kann. Schmerz beginnt im allgemeinen bald nach der Embolisation und erreicht 24 bis 48 h nach der Embolisation die größte Stärke. Die meisten Schmerzprotokolle verwenden eine Kombination von Opioiden, wie einem Oxycodon-Derivat, und einem nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mittel (NSAID), wie Ibuprofen oder Ketorolac. Eine erfolgreiche Schmerzbekämpfung ermöglicht möglicherweise, dass dieses Verfahren ambulant ausgeführt werden kann. In frühen Untersuchungen, die versuchten, UFE als ambulantes Verfahren auszuführen, wurde berichtet, dass 15% der Patienten zur Schmerzbekämpfung ins Krankenhaus zurückkehrten. Man sollte intraarterielles Lidocain nicht verwenden, um Schmerz zu verringern, da es starke Krämpfe verursacht (Keyoung JA, Levy EB, Roth AR et al., Intraarterial lidocaine for pain control after uterine artery embolization for leiomyomata, J. Vasc. Intervent Radiol. 2001; 12: 1065–1069). Das Postembolisationssyndrom mit starkem Schmerz, Fieber und einer Erhöhung der Zahl an weißen Blutkörperchen tritt in so vielen wie 34% der Patienten auf (Goodwin SC, McLucas B, Lee M et al., Uterine artery embolization for the treatment of uterine leiomyomata midterm results. J. Vasc. Intervent Radiol. 1999; 10: 1159–1165).
  • Siskin et al. (Siskin GP, Stainken BF, Dowling K et al., Outpatient uterine artery embolization for symptomatic uterine fibroids: Experience in 49 patients, J. Vasc. Intervent Radiol. 2000; 11: 305–311) berichteten über eine erfolgreiche Entlassung von 95,9% nach 8-stündiger Beobachtung nach der Behandlung. Es ist aber zugegeben worden, dass dies ein sehr komplexes Schmerzbehandlungs-Regime war, das sowohl intravenöse IV und orale Verabreichungen umfasste (Burbak F. et al., J. Am. Soc. Gyn. Laparoscopists 7(4), S1–49, 2000). Sie arbeiteten diese atypische Beobachtung weiter aus in (Siskin et al., Techniques in Vascular and Interventional Radiology, 5(1), 35–43, 2002), worin sie angeben, dass das Schmerzmanagement unter den Krankenhäusern so stark variiert, dass es ein medizinisches Bedürfnis gibt, den Patienten während der ersten 24 bis 48 h der Schmerzbehandlung zur Beobachtung im Krankenhaus zu halten. Die Möglichkeit, Patienten am gleichen Tag zu entlassen, ist häufig unmöglich und wird nur bewerkstelligt, wenn die Behandlung früh am Morgen beginnt und am gleichen Tag spät am Abend beendet wird. Die Beobachtung durch das Krankenhauspersonal ist während der PCA-Pumpenverabreichung des Opiats erforderlich und schließt eine frühe Entlassung aus. Beobachtungen von Behandlungen in einem Krankenhaus in Großbritannien weisen darauf hin, dass die niedrige Inzidenz der UFE-Behandlung eher durch die Verfügbarkeit von Betten für den Krankenhausaufenthalt, als durch die Patienten und den interventionellen Radiologen zur Durchführung der Behandlung begründet war.
  • Obwohl UFE als sehr sicher angesehen wird, besitzt jede medizinische Behandlung ein gewisses Maß an damit verbundenen Risiken. Die meisten Patienten erleben Krämpfe nach einer UFE. Die Stärke des Schmerzes variiert von Patient zu Patient. Der Schmerz steht in Beziehung mit dem Tod des Myoms und in gewissem Umfang mit der verringerten Blutzufuhr (Ischämie) zum normalen Teil des Uterus. Der Schmerz beinhaltet zwei Phasen, wobei die ersten 2 bis 6 h intensiven Schmerzes von einer zweiten Phase mit geringem bis mäßigem Schmerz gefolgt wird, die kurz sein kann oder bis zu mehrere Tage dauern kann. Es empfindet aber nicht jeder Patient Schmerzen nach der Embolisation, sondern es wird angegeben, dass sie bei 95% der Patienten auftreten.
  • Der Schmerz wird aktiv zuerst durch Gabe von oralen entzündungshemmenden Arzneimitteln 2 h vor der Behandlung und dann Morphium nach der Behandlung behandelt. Das Morphium wird durch eine PCA(Patienten-gesteuerte Analgesie)-Pumpe verabreicht. Der Patient kann einen Knopf drücken, um im Fall von Schmerz die Medikation zu verabreichen. Wenn der Schmerz tolerierbar wird und nach mindestens 4 bis 6 h Bettruhe kann der Patient das Krankenhaus verlassen. Meistens verbringt der Patient eine Nacht im Krankenhaus.
  • Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) sind Medikationen, die neben der schmerzlindernden (analgetischen) Wirkung auch eine Reduzierung von Entzündung bewirken, wenn sie über einen Zeitraum verwendet werden. Eine neue Klasse von NSAIDs, Cyclooxygenase-2(COX-2)-Inhibitoren, inhibieren selektiv inflammatorische Prostaglandine (PG). Diese neuen Arzneimittel weisen eine geringere Rate an Komplikationen auf und verursachen in der Regel keine Geschwüre. Es gibt viele unterschiedliche Arten von NSAIDs, einschließlich Aspirin und anderen Salicylaten. Beispiele beinhalten Ibuprofen (Motrin, Advil), Naproxen (Naprosyn), Diclofenac (Voltaren), Ketoprofen (Orudis), Indomethacin (Indocin) und neuere, wie Celecoxib (Celebrex), dem ersten COX-2-Inhibitor auf dem Markt, und Rofecoxib (Vioxx), das kürzlich auf den Markt gebracht wurde:
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  • Der primäre Mechanismus der Wirkung von NSAIDs ist die Störung des Cyclooxygenase-Pfads (Enzyme, die Prostaglandine bilden) und eine sich daraus ergebende Verringerung der Prostaglandinsynthese.
  • Es wird berichtet, dass NSAIDs im weiblichen Genitaltrakt nicht nur die endometrialen Prostaglandine hemmen, sondern auch die Blutplättchenaggregation verbessern und die Uterusvasokonstriktion bei Frauen mit Menorrhagie verstärken (van Eijkeren JJ, 1992). Prostaglandine sind wirksame Mediatoren der Entzündungskaskade, die auch die Sensibilisierung von peripheren Nocirezeptoren (Nervenendigung) unterstützen. Eine jüngere Untersuchung (Tannenbaum H 1996, Vane JR 1996, Emery P 1996) hat gezeigt, dass es zwei Typen von Cyclooxygenase gibt, die mit COX-1 und COX-2 bezeichnet werden. Jeder Typ von Cyclooxygenase eignet sich zur Produktion von unterschiedlichen Arten von Prostaglandinen.
  • Es gibt zwei Arten von Prostaglandinen.
  • Der erste Typ umfasst Prostaglandine zur Aufrechterhaltung. Diese werden regelmäßig durch den Körper hergestellt, durch COX-1-Enzyme produziert und spielen eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der normalen Funktion in mehreren Organsystemen. Beispiele für die Aufrechterhaltungswirkung in einigen Organen sind die Schutzverkleidung des Magens, die normale Blutplättchenfunktion und die Nierendurchblutung.
  • Die zweite Klasse der Prostaglandine sind "inflammatorisch". Sie werden vom Körper als Antwort auf einen Entzündungsreiz gebildet und durch das COX-2-Enzym produziert. Sie spielen eine Rolle bei der Verursachung von Entzündung und Schmerz.
  • Wie vorstehend angegeben gibt es zwei Typen von Cyclooxygenaseenzym. COX-1 wird kontinuierlich durch die normale Körperphysiologie stimuliert. Das COX-1-Enzym ist konstitutiv, was bedeutet, dass dessen Konzentration im Körper stabil bleibt. Es ist in den meisten Gewebearten vorhanden und wandelt Arachidonsäure in Prostaglandine um. Der Standort des COX-1-Enzyms diktiert die Funktion der Prostaglandine, die es freisetzt (Vane JR, 1996). Zum Beispiel produziert COX-1 in der Magenwand Prostaglandine, welche die Schleimproduktion stimulieren. COX-1 hat eine Ordnungsfunktion, um PGs zu synthetisieren, welche die normale Zellaktivität regulieren.
  • COX-2 wird im Gegensatz zu COX-1 in den meisten Teilen des Körpers induziert. Es ist gewöhnlich in Zellen vorhanden, aber dessen Expression kann durch die Wirkung von Makrophagen, den Abbauzellen des Immunsystems, dramatisch gesteigert werden (Tannenbaum H, 1996). Die wichtigste Rolle von COX-2 betrifft die Entzündung. COX-2 ist bei der Produktion von Prostaglandinen für eine Entzündungsreaktion beteiligt. Cyclooxygenase-2 (COX-2), von dem bekannt ist, dass es in mehreren humanen Krebsarten in erhöhten Mengen vorhanden ist, reguliert die Angiogenese durch Induzieren der Produktion von Angiogenesefaktoren (Fujiwaki R, 2002). COX-2 ist in der Niere, den Eierstöcken, dem Uterus und im Gehirn konstitutiv. Es wird angenommen, dass es eine Verknüpfung zwischen Uteruskrebs und dem COX-2-Enzym gibt. COX-2 und dessen Prostaglandinprodukte initiieren eine Kaskade von molekularen Ereignissen, einschließlich eines anormalen Anstiegs an Östrogen, was zu Tumorwachstum führt. Über unterschiedliche COX-Lokalisierungen und PG-Freisetzungen in Thy-1(+) und Thy-1(–) humanem weiblichen Genitaltrakt ist berichtet worden. COX-2, das allgemein als ableitbare Form angesehen wird, im weiblichen Genitaltrakt wird grundlegend in dem Thy-1(–)-Fibroblasten-Teilsatz exprimiert, der in minimaler Weise PGE (2) produziert. Und Thy-1(+)-Fibroblasten exprimieren in hohem Maße COX-1, das für die PGE(2)-Produktion in großer Menge verantwortlich ist, ein Merkmal, das gewöhnlich COX-2 zugeschrieben wird (Koumas L, 2002).
  • Inhibitoren von COX weisen Wirksamkeit gegen beide Enzyme auf, aber viele sind für das eine oder das andere Enzym selektiv.
  • Es wurde festgestellt, dass Inhibitoren mit hoher COX-1-Selektivität unerwünschte Nebenwirkungen auf den G1-Trakt besitzen, was sich bei oraler Verabreichung manifestiert. Die vor kurzem eingeführten COX-2-selektiven Inhibitoren verringern solche Nebenwirkungen, wenn sie oral verabreicht werden.
  • Myome werden gewöhnlich bei Frauen mit Menorrhagie (eine übermäßige krankhafte Uterusblutung) gefunden und insbesondere Myome vom submukösen Typ sind mit Menorrhagie in Verbindung gebracht worden. Menorrhagie ist durch starke Menstruationsblutung oder lang andauernde Menstruationsblutung gekennzeichnet. Frauen mit Myomen können große Volumen an Blut während ihrer Periode verlieren, so dass sie beständig den sanitären Schutz wechseln müssen. Während die meisten Frauen eine Periode von 4 bis 5 Tagen haben, kann gleichzeitig eine Frau mit Myomen über eine Woche Blutungen haben.
  • Dysmenorrhea wird in zwei Arten unterteilt: primäre (beeinträchtigt junge Frauen) und sekundäre Dysmenorrhea (ältere Frauen). Beide Arten beinhalten die folgenden Symptome: Rückenschmerzen, Durchfall, Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Übergeben und Gereiztheit. Myome sind eine der Umstände, die häufig die Entwicklung von sekundärer Dysmenorrhea verursachen oder auslösen (Gynecological Health Center (B), 1).
  • Kurze Gaben von Ibuprofen waren bei der Verringerung von Schmerz bei schwangeren Frauen mit schmerzhaften uterinen Leinmyomen erfolgreich (Katz VL, 1989). Es wurde berichtet, dass es die PGF2á-Freisetzung während der Menstruation weit stärker als von PGE2 im Vergleich zu Naproxen, das beide Typen von PGs in gleicher Weise unterdrückt, unterdrückt. Es wird vorgeschlagen, dass die Selektivität für PGF2á die Gefahr eines Verschlusses des fötalen Ductus arteriosus, die mit der vorzeitigen Geburt verbunden ist, verringert (Chan WY, 1983, Powell AM, 1984, Chan WY, 1981). Die Verringerung des intrauterinen Drucks und der Schmerzintensität durch Einsatz von Ibuprofen bei einem Patienten mit Dysmenorrhea ist beschrieben worden (Milsom I, 1985, Milsom I, 1984, Chan WY, 1983). Ibuprofen, Mefenaminsäure und Naproxen verringern bei Frauen mit Menorrhagie die Blutung signifikant um 30 bis 50% (Anderson ABM, 1976, und Makarainen L, 1986). Die klinische Erleichterung der Dymenorrhea-Symptome durch Ibuprofen begleitet die Verringerung von Prostaglandin im Menstruationsfluid (Dawood My, 1981). Ibuprofen, 1.200 mg/Tag, verringerte (P weniger als 0,01) den mittleren Blutverlust bei primärer Menorrhagie, aber hatte keine Wirkung auf den Blutverlust bei Frauen mit uterinen Myomen und Faktor VIII-Mangel (Makarainen L, Ylikorkala O, 1986). Es gibt eine Versagensrate von ~ 20–25% bei der Verwendung von NSAIDs bei der Behandlung von Dysmenorrhea (Wilson ML, 2001). Es wird angenommen, dass ihre Wirkungsweise in der Inhibierung der endometrialen Synthese von Prostaglandinen besteht (Sanfilippo JS, 1983).
  • WO 0023054 beschreibt Mikrokugeln zur Verwendung bei der Embolisation, umfassend Poly(vinylalkohol), der durch Reaktion mit einem Aldehyd vernetzt ist. Die Mikrokugeldurchmesser liegen im Bereich von 10 bis 2.000 μm. Die Suspension von Mikrokugeln wird für die Embolisation für eine Reihe von Indikationen einschließlich Uterusmyomen verwendet. Die Mikrokugeln können ein Antiangiogenesemittel umfassen. Beispiele für Antiangiogenesemittel beinhalten Diclofenac/Hyaluronan, Ibuprofen und Indomethacin.
  • WO 0168720 offenbart embolische Mittel, die durch Polymerisieren von Poly(vinylalkohol)-Makromonomer entweder in situ oder vor Verabreichung als Mikrokugeln gebildet werden. Es wird angegeben, dass die embolischen Mittel zur Induzierung des Abbaus von Uterusmyomen geeignet sind. Chemotherapeutika oder andere Wirkstoffe können in die embolischen Mittel aufgenommen werden.
  • Nach der vorliegenden Erfindung wird eine neue Verwendung von Polymer und einem mit dem Polymer in freisetzbarer Form verbundenen pharmazeutischen Wirkstoff, der ein nicht-steroidales entzündungshemmendes Mittel wie in Anspruch 1 definiert ist, bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung bei der Uterusmyom-Embolisation bereitgestellt, wobei der pharmazeutische Wirkstoff von dem Polymer an der Stelle der Embolisation freigesetzt wird.
  • Der Wirkstoff kann alternativ als ein COX-Inhibitor definiert werden. Die Erfindung ermöglicht die lokale Verabreichung von zweckmäßigen Pharmazeutika zur Schmerzlinderung und/oder entzündungshemmenden Behandlung von Uterusmyomen über ein embolisches Mittel auf Polymerbasis. Das Polymer ist ein in Wasser unlösliches Material. Obwohl es bioabbaubar sein kann, so dass das Arzneimittel im wesentlichen durch Erosion der Polymermatrix zur Freisetzung des Arzneimittels von der Oberfläche freigesetzt werden kann, ist das Polymer vorzugsweise im wesentlichen biostabil. Es ist bevorzugt, dass das Polymer in Wasser quellfähig ist.
  • Das in Wasser quellbare Polymer, das in der Erfindung geeignet ist, weist bevorzugt einen Wassergleichgewichtsgehalt bei Quellung in Wasser bei 37°C, gemessen durch gravimetrische Analyse, im Bereich von 40 bis 99 Gew.-%, bevorzugt 75 bis 95%, auf.
  • In der Erfindung ist die Zusammensetzung, die einem Patienten verabreicht wird, der einer Embolisationstherapie bedarf, in Form einer Suspension von Teilchen von in Wasser gequollenem, in Wasser unlöslichem Polymer. Die Teilchen sind bevorzugt in geeichte Größenbereiche für eine genaue Embolisation der Gefäße eingeteilt. Die Teilchen haben vorzugsweise eine Größe bei Äquilibrierung in Wasser bei 37°C im Bereich von 100 bis 1.200 μm. Die geeichten Bereiche können Teilchen mit Durchmessern mit einer Bandbreite von etwa 100 bis 300 μm umfassen. Die Größenbereiche können z. B. 100 bis 300 μm, 300 bis 500 μm, 500 bis 700 μm, 700 bis 900 μm und 900 bis 1.200 μm betragen. Die Teilchen sind bevorzugt im wesentlichen kugelförmig. Diese Teilchen werden hier als Mikrokugeln bezeichnet.
  • Im allgemeinen ist das Polymer kovalent vernetzt, obwohl es zweckmäßig sein kann, dass das Polymer zumindest teilweise ionisch vernetzt ist. Das Polymer kann durch Polymerisieren von ethylenisch ungesättigten Monomeren in Anwesenheit von di- oder höher funktionellen Vernetzungsmonomeren gebildet werden, wobei die ethylenisch ungesättigten Monomere bevorzugt ein ionisches (einschließlich zwitterionisches) Monomer beinhalten. Copolymere von Hydroxyethylmethacrylat, Acrylsäure und vernetzendem Monomer, wie Ethylenglycoldimethacrylat oder Methylenbisacrylamid, wie es für Kontaktlinsen auf Etafilcon A-Basis verwendet wird, können eingesetzt werden.
  • Ein anderer Typ von Polymer, der zur Bildung der in Wasser quellbaren, in Wasser unlöslichen Matrix verwendet werden kann, ist Polyvinylalkohol, der unter Verwendung von Aldehyd-Vernetzungsmittel, wie Glutaraldehyd, vernetzt ist. Für diese Produkte kann der Polyvinylalkohol (PVA) ionisch gemacht werden. Der PVA kann z. B. durch Bereitstellen von ionischen Seitengruppen ionisch gemacht werden, indem eine eine funktionelle ionische Gruppe enthaltende Verbindung mit den Hydroxylgruppen umgesetzt wird. Beispiele für geeignete funktionelle Gruppen zur Reaktion mit den Hydroxylgruppen sind Acylierungsmittel, wie Carbonsäuren oder Derivate davon, oder andere saure Gruppen, die Ester bilden können.
  • Die Erfindung ist von besonderem Nutzen, wenn die Polymermatrix aus einem Polyvinylalkohol-Makromer mit mehr als einer ethylenisch ungesättigten Seitengruppe pro Molekül durch Radikalpolymerisation der ethylenischen Gruppen gebildet wird. Das PVA-Makromer wird bevorzugt mit ethylenisch ungesättigten Monomeren, z. B. einschließlich eines nicht ionischen und/oder ionischen Monomers, copolymerisiert.
  • Das PVA-Makromer kann z. B. durch Bereitstellen eines PVA-Polymers mit einem geeigneten Molekulargewicht, wie z. B. im Bereich von 1.000 bis 500.000 D, bevorzugt 10.000 bis 100.000 D, mit seitenständigen Vinyl- oder Acrylgruppen gebildet werden. Seitenständige Acrylgruppen können z. B. durch Umsetzen von Acryl- oder Methacrylsäure mit PVA unter Bildung von Esterverknüpfungen über einige der Hydroxylgruppen bereitgestellt werden. Andere Verfahren zur Anbindung von Vinylgruppen, die zur Polymerisation auf Polyvinylalkohol fähig sind, werden z. B. in US 4978713 und bevorzugt US 5508317 und 5583163 beschrieben. Somit umfasst das bevorzugte Makromer ein Gerüst von Polyvinylalkohol, an das über eine cyclische Acetalverknüpfung eine (Alk)acrylaminoalkylgruppe verbunden ist. Beispiel 1 beschreibt die Synthese von einem Beispiel von solch einem Makromer, das bewährt ist und unter dem Namen Nelficon B bekannt ist. Die PVA-Makromere haben bevorzugt etwa 2 bis 20 seitenständige Ethylengruppen pro Molekül, z. B. 5 bis 10.
  • Wenn PVA-Makromere mit ethylenisch ungesättigten Monomeren einschließlich eines ionischen Monomers copolymerisiert werden, weist das ionische Monomer bevorzugt die allgemeine Formel 1 auf Y1BQ worin Y1 ausgewählt ist aus
    Figure 00110001
    CH2=C(R)-CH2-O-, CH2=C(R)-CH2OC(O)-, CH2=C(R)OC(O)-, CH2=C(R)-O-, CH2=C(R)CH2OC(O)N(R1)-, R2OOCCR=CRC(O)-O-, RCH=CHC(O)O-, RCH=C(COOR2)CH2-C(O)-O-,
    Figure 00110002
    worin:
    R Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkylgruppe ist;
    R1 Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkylgruppe ist;
    R2 Wasserstoff oder eine C1-4-Alkylgruppe oder BQ ist, worin B und Q wie nachstehend definiert sind;
    A -O- oder -NR1- ist;
    K1 eine Gruppe -(CH2)rOC(O)-, -(CH2)rC(O)O-, -(CH2)rOC(O)O-, -(CH2)rNR3-, -(CH2)rNR3C(O)-, -(CH2)rC(O)NR3-, -(CH2)rNR3C(O)O-, -(CH2)rOC(O)NR3-, -(CH2)rNR3C(O)NR3- (worin die Gruppen R3 gleich oder verschieden sind), -(CH2)rO-, -(CH2)rSO3- oder gegebenenfalls in Kombination mit B1 eine Valenzbindung ist und r 1 bis 12 ist und R3 Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkylgruppe ist;
    B eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkandiyl-, Oxaalkylen-, Alkandiyl-oxaalkandiyl oder Alkandiyloligo(oxaalkandiyl)-Kette gegebenenfalls enthaltend ein oder mehrere Fluoratome bis zu und einschließlich perfluorierter Ketten ist oder, wenn Q oder Y1 ein endständiger Kohlenstoff gebunden an B sind, eine Valenzbindung ist; und
    Q eine ionische Gruppe ist.
  • Eine anionische Gruppe Q kann z. B. eine Carboxylat-, Carbonat-, Sulfonat-, Sulfat-, Nitrat-, Phosphonat- oder Phosphatgruppe sein. Das Monomer kann als freie Säure oder in Salzform polymerisiert werden. Der pKa der konjugierten Säure ist bevorzugt kleiner als 5.
  • Eine geeignete kationische Gruppe Q ist bevorzugt eine Gruppe N+R4 3, P+R5 3 oder S+R5 2, worin die Gruppen R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Aryl (bevorzugt Phenyl) sind oder zwei der Gruppen R4 zusammen mit dem Heteroatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring enthaltend 5 bis 7 Atome bilden, und die Gruppen R5 jeweils OR4 oder R4 sind. Die kationische Gruppe ist bevorzugt permanent kationisch, d. h. jedes R4 ist von Wasserstoff verschieden. Eine kationische Gruppe Q ist bevorzugt N+R4 3, worin R4 jeweils C1-4-Alkyl, bevorzugt Methyl, ist.
  • Eine zwitterionische Gruppe Q kann eine Gesamtladung aufweisen, z. B. indem es ein zweiwertiges Zentrum von anionischer Ladung und ein einwertiges Zentrum von kationischer Ladung aufweist oder umgekehrt oder indem es zwei Zentren von kationischer Ladung und ein Zentrum von anionischer Ladung aufweist oder umgekehrt. Das Zwitterion hat aber bevorzugt keine Gesamtladung und am meisten bevorzugt weist es ein Zentrum von einer einwertigen kationischen Ladung und ein Zentrum von einer einwertigen anionischen Ladung auf.
  • Beispiele von zwitterionischen Gruppen, die als Q in der vorliegenden Erfindung werden können, sind in WO-A-0029481 offenbart.
  • Wenn das ethylenisch ungesättigte Monomer zwitterionisches Monomer beinhaltet, kann dies z. B. die Hydrophilie, Gleitfähigkeit, Biokompatibilität und/oder Hämokompatibilität der Teilchen erhöhen. Geeignete zwitterionische Monomere sind in unseren früheren Veröffentlichungen WO-A-9207885 , WO-A-9416748 , WO-A-9416749 und WO-A-9520407 beschrieben. Ein zwitterionisches Monomer ist bevorzugt ein inneres 2-Methacryloyloxy-2'-trimethylammoniumethylphosphat-Salz (MPC).
  • In dem Monomer der allgemeinen Formel I ist Y1 bevorzugt eine Gruppe CH2=CRCOA-, worin R H oder Methyl ist, bevorzugt Methyl, und worin A bevorzugt NH ist. B ist bevorzugt eine Alkandiylgruppe mit 1 bis 12, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Diese Monomere sind Acrylmonomere.
  • In dem ethylenisch ungesättigten Monomer kann Verdünnungsmonomer, z. B. nicht ionisches Monomer, enthalten sein. Dieses Monomer kann zur Steuerung des pKa der Säuregruppen, zur Steuerung der hydrophilen oder hydrophoben Eigenschaften des Produkts, zur Bereitstellung von hydrophoben Bereichen im Polymer oder nur als inertes Verdünnungsmittel zweckmäßig sein. Beispiele für nicht ionisches Verdünnungsmonomer sind z. B. Alkyl(alk)acrylate und (Alk)acrylamide, insbesondere solche Verbindungen mit Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Hydroxy- und Dihydroxy-substituierte Alkyl(alk)acrylate und -(alk)acrylamide, Vinyllactame, Styrol und andere aromatische Monomere.
  • Wenn in der Polymermatrix eine ionische Gruppe vorhanden ist, liegt der Gehalt an Ionen bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 10 mÄq. g–1, bevorzugt mindestens 1,0 mÄq. g–1.
  • Wenn das PVA-Makromer mit anderen ethylenisch ungesättigten Monomeren copolymerisiert ist, liegt das Gewichtsverhältnis von PVA-Makromer zu dem anderen Monomer bevorzugt im Bereich von 50:1 bis 1:5, bevorzugter im Bereich von 20:1 bis 1:2. In dem ethylenisch ungesättigten Monomer ist das ionische Monomer vorzugsweise in einer Menge im Bereich von 10 bis 100 Mol-%, bevorzugt mindestens 25 Mol-%, vorhanden.
  • Das Polymer kann auf mehreren Wegen in Teilchen überführt werden. Das vernetzte Polymer kann z. B. als Stückmaterial, z. B. in Form von einer Platte oder einem Block, hergestellt und anschließend auf die gewünschte Größe zerkleinert werden. Alternativ kann das vernetzte Polymer als solches in Teilchenform gebildet werden, z. B. durch Polymerisieren in Tröpfchen von Monomer in einer dispergierten Phase in einem kontinuierlichen nicht mischbaren Träger. Beispiele für geeignete Wasser-in-Öl-Polymerisationen zur Herstellung von Teilchen mit der gewünschten Größe bei Quellung sind bekannt. Zum Beispiel beschreibt US 4224427 Verfahren zur Bildung von gleichmäßigen kugelförmigen Perlen (Mikrokugeln) mit einem Durchmesser von bis zu 5 mm durch Dispergieren von wasserlöslichen Monomeren in einer kontinuierlichen Lösungsmittelphase in Anwesenheit von Suspendiermitteln. Stabilisatoren und Tenside können vorhanden sein, um die Größe der Teilchen der dispersen Phase zu steuern. Nach der Polymerisation werden die vernetzten Mikrokugeln durch bekannte Mittel gewonnen und gewaschen und gegebenenfalls sterilisiert. Vorzugsweise werden die Teilchen, z. B. Mikrokugeln, in einer wässrigen Flüssigkeit gequollen und gemäß ihrer Größe klassiert.
  • In der Erfindung ist der pharmazeutische Wirkstoff ein nicht-steroidales entzündungshemmendes Arzneimittel (NSAID). Er kann alternativ als ein COX-Inhibitor definiert werden. Die Gründe für die starken Schmerzen im Anschluss an eine UFE sind derzeit noch nicht gut verstanden, aber Zellen im Bereich des ischämischen und nekrotischen Gewebes können eine Menge von inflammatorischen Markern freisetzen, die eine Prostaglandinsynthese verursachen können und in der Folge Schmerz übermitteln. Diese Wirkstoffe sind sowohl als Analgetika als auch als entzündungshemmende Mittel brauchbar und können so eine synergistische Rolle bei der Verringerung sowohl der Ursache als auch der Wirkung von Schmerzen nach der Embolisation aufweisen.
  • Beispiele für spezielle Wirkstoffe, die in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind:
    Celecoxib (Celebrex)
    Rofecoxib (Vioxx)
    Diclofenac (Voltaren, Cataflam)
    Diflunisal (Dolobid)
    Etodolac (Lodine)
    Flurbiprofen (Ansaid)
    Ibuprofen (Motrin, Advil)
    Indomethacin (Indocin)
    Ketoprofen (Orudis, Oruvail)
    Ketorolac (Toradol)
    Nabumeton (Relafen)
    Naproxen (Naprosyn, Alleve)
    Oxaprozin (Daypro)
    Piroxicam (Feldene)
    Sulindac (Clinoril)
    Tolmetin (Tolectin)
  • Der Wirkstoff ist bevorzugt ein COX-Inhibitor. Er kann für COX-1 selektiv sein. Die Erfindung ermöglicht die lokale Gabe des Wirkstoffs an die Stelle der Embolisation und der Zielmyome. Dies vermeidet eine systemische Verabreichung und die damit verbundenen vorstehend beschriebenen Nebenwirkungen mit solchen Wirkstoffen, die sich insbesondere zeigen, wenn der Wirkstoff oral verabreicht wird.
  • Der Wirkstoff kann für COX-2 selektiv sein. Da davon ausgegangen wird, dass COX-2-Inhibitoren die Entzündung hemmen und Entzündung durch Embolisation verursacht werden kann und damit die Ursache für Schmerz ist, geht man davon aus, dass diese Inhibitoren wirksam sind, wenn sie gemäß der Erfindung lokal zum Embolus in der Nähe der Uterusmyome verabreicht werden.
  • Geeignete COX-selektive Inhibitoren sind in der folgenden Tabelle gezeigt:
    log [IC80-Verhältnis WHMA COX-2/COX-1] Arzneimittel
    –2 bis –1 DFP
    L-745337
    Rofecoxib
    NS398
    Etodolac
    –1 bis 0 Meloxicam
    Celecoxib
    Nimesulid
    Diclofenac
    Sulindacsulfid
    Maclofenamat
    Tomoxiprol
    Piroxicam
    Diflunisal
    Natriumsalicylat
    0 Niflumsäure
    Zomepirac
    Fenoprofen
    0 bis 1 Amypyron
    Ibuprofen
    Tolmetin
    Naproxen
    Aspirin
    Indomethacin
    Ketoprofen
    1 bis 2 Suprofen
    Flurbiprofen
    2 bis 3 Ketorolac
    • WHMA = humaner modifizierter William Harvey-Vollblut-Assay (William Harvey Human Modified Whole Blood Assay)
  • Die Tabelle bezieht sich auf log[IC80-Verhältnis WHMA COX-2/COX-1)] für die Mittel, die mit dem humanen modifizierten William Harvey-Vollblut-Assay untersucht worden sind. Jene Arzneimittel mit einem Wert "0" weisen auf gleiche Stärke hin, d. h. ein IC80-Verhältnis von 1. Werte über "0" weisen darauf hin, dass das Arzneimittel selektiver für COX-1 ist, und Werte unter "0" weisen darauf hin, dass das Arzneimittel selektiver für COX-2 ist.
  • DFP ist Diisopropylphosphofluoridat.
  • L-745337 ist 5-Methansulfonamid-6-(2,4-difluorthiophenyl)-1-indanon.
  • Werte von Warner T. D. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1999) 96, 7563.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine neue pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die Mikrokugeln von in Wasser unlöslichem, in Wasser quellbarem Polymer gebildet durch die Radikalpolymerisation von Poly(vinylalkohol)-Makromer mit seitenständigen ethylenisch ungesättigten Gruppen und assoziiert mit dem Polymer in freisetzbarer Form einem pharmazeutischen Wirkstoff, der ein nicht-steroidales entzündungshemmendes Mittel und/oder ein COX-Inhibhitor ist, umfasst, wie in Anspruch 14 definiert.
  • Der Wirkstoff in diesem Aspekt ist bevorzugt ein COX-Inhibitor, wie vorstehend in Verbindung mit dem ersten Aspekt der Erfindung beschrieben. Das Polymer ist bevorzugt wie vorstehend beschrieben in Verbindung mit der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung.
  • Das Pharmazeutikum ist mit dem Polymer vorzugsweise so assoziiert, dass eine gesteuerte Freisetzung des Mittels über einen Zeitraum möglich ist. Wenn das das Mittel zur Verringerung der Entzündung und zur Schmerzlinderung gedacht ist, kann dieser Zeitraum bis zu einigen Tagen, bevorzugt bis zu 72 h sein, wo man den größten postoperativen Schmerz erfährt. Das Mittel kann elektrostatisch oder kovalent an das Polymer gebunden sein oder durch van der Waals-Wechselwirkungen gehalten werden.
  • Der pharmazeutische Wirkstoff kann durch eine Vielzahl von Techniken in die Polymermatrix eingebaut sein. In einem Verfahren kann der Wirkstoff mit einer Vorstufe des Polymers, z. B. einer Monomer- oder Makromermischung oder einem vernetzbaren Polymer und einer Vernetzermischung, vor der Polymerisation oder Vernetzung gemischt werden. Alternativ kann der Wirkstoff in das Polymer geladen werden, nachdem es vernetzt worden ist. Teilchenförmiges getrocknetes Polymer kann z. B. in einer Lösung des Wirkstoffs, vorzugsweise in Wasser oder in einem Alkohol, wie Ethanol, gequollen werden, gegebenenfalls mit anschließender Entfernung von nicht absorbiertem Mittel und/oder Verdampfung des Lösungsmittels. Eine Lösung des Wirkstoffs in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, oder bevorzugter in Wasser, kann auf ein sich bewegendes Bett von Teilchen gesprüht werden, wodurch das Arzneimittel in den Körper der Teilchen absorbiert wird bei gleichzeitiger Entfernung des Lösungsmittels. Am zweckmäßigsten hat sich herausgestellt, dass es möglich ist, gequollene Teilchen, die in einem kontinuierlichen flüssigen Vehikel, wie Wasser, suspendiert sind, einfach mit einer wässrigen alkoholischen Lösung des Arzneimittels über einen Zeitraum in Kontakt zu bringen, wodurch das Arzneimittel in den Körper der Teilchen absorbiert wird. Techniken zur Fixierung des Arzneimittels in den Teilchen können die Beladungskonzentration erhöhen, z. B. eine Fällung durch Verschiebung des pH der Beladungssuspension auf einen Wert, bei dem der Wirkstoff in relativ unlöslicher Form vorliegt. Das Quellvehikel kann anschließend entfernt oder zweckmäßigerweise bei dem Teilchen als Teil des Produkts zur anschließenden Verwendung als ein embolisches Mittel beibehalten werden oder die gequollenen Teilchen können in gequollener Form in Form einer Aufschlämmung, d. h. ohne oder ohne viel Flüssigkeit außerhalb der gequollenen Teilchen, verwendet werden.
  • Alternativ kann die Suspension der Teilchen von jeder verbleibenden Arzneimittelbeladungslösung abgetrennt werden und die Teilchen können durch jede übliche Technik, die für Produkte auf trockener Pharmazeutikabasis eingesetzt werden, getrocknet werden. Dies könnte z. B. Lufttrocknung bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen oder unter vermindertem Druck oder im Vakuum; klassische Gefriertrocknung; Gefriertrocknung bei Atmosphärendruck; lösungsverbesserte Dispersion von überkritischen Fluiden (SEDS) beinhalten, ist aber nicht darauf beschränkt. Alternativ können die mit Arzneimittel beladenen Mikrokugeln unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels zur Ersetzung von Wasser in einer Reihe von Schritten entwässert werden, gefolgt von einer Verdampfung des flüchtigeren organischen Lösungsmittels. Es sollte ein Lösungsmittel ausgewählt werden, das ein Nicht-Lösungsmittel für das Arzneimittel ist.
  • Kurz dargestellt kann ein typisches klassisches Gefriertrocknungsverfahren wie folgt vonstatten gehen: die Probe wird in teilweise verschlossene Glasfläschchen aufgeteilt, die in ein gekühltes, temperiertes Fach im Gefriertrockner gestellt werden. Die Temperatur des Fachs wird verringert und die Probe auf eine gleichmäßige, definierte Temperatur gefroren. Nach vollständigem Frieren wird der Druck in dem Trockner auf einen definierten Druck verringert, um eine primäre Trocknung zu starten. Während der primären Trocknung wird Wasserdampft fortschreitend aus der gefrorenen Masse durch Sublimation entfernt, während die Temperatur des Fachs bei einer konstanten, niedrigen Temperatur reguliert wird. Eine sekundäre Trocknung wird gestartet durch Erhöhung der Fachtemperatur und weitere Verringerung des Kammerdrucks, so dass Wasser, das auf der halbgetrockneten Masse absorbiert ist, entfernt werden kann bis der Restwassergehalt auf das gewünschte Niveau absinkt. Die Fläschchen können in situ unter einer Schutzatmosphäre verschlossen werden, falls erforderlich.
  • Gefriertrocknung bei Atmosphärendruck wird durch rasches Zirkulieren von sehr trockener Luft über ein gefrorenes Produkt bewerkstelligt. Im Vergleich mit dem klassischen Gefriertrocknungsverfahren weist die Gefriertrocknung ohne ein Vakuum eine Reihe von Vorteilen auf. Das zirkulierende trockene Gas liefert eine verbesserte Wärme- und Massenübertragung von der gefrorenen Probe auf die gleiche Weise wie Wäsche, die schneller an einem windigen Tag trocknet. Die meiste Arbeit in diesem Bereich betrifft die Lebensmittelproduktion und es ist festgestellt worden, dass es eine erhöhte Rückhaltung von flüchtigen aromatischen Verbindungen gibt, die möglichen Vorteile davon für die Trocknung von biologischen Stoffen ist noch festzustellen. Von besonderem Interesse ist die Tatsache, dass durch die Verwendung von Sprühtrocknungsverfahren in der Atmosphäre ein feines, rieselfähiges Pulver anstelle eines Kuchens erhalten wird. Es können Teilchen erhalten werden, die Durchmesser im Submikronbereich aufweisen, das ist zehnmal kleiner als es allgemein durch Mahlen möglich ist. Die teilchenförmige Beschaffenheit mit der hohen Oberfläche führt zu einem Produkt, das leicht wieder hydratisiert werden kann, derzeit ist eine feine Kontrolle der Teilchengröße, die für inhalierbare und transdermale Anwendungen erforderlich ist, noch nicht möglich, auf diesem Gebiet gibt es aber ein Potential.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein neues Verfahren zur Beladung eines nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mittels, das eine Säuregruppe aufweist, wie in Anspruch 22 definiert, in ein in Wasser unlösliches, in Wasser quellbares Polymervehikel bereitgestellt, das folgende Schritte beinhaltet
    • a) Kontaktieren von in Wasser quellbarem, vernetztem Poly(vinylalkohol)-Polymer in Form von Teilchen, die in der wässrigen Lösung suspendiert sind und Teilchengrößen, wenn in Wasser bei 37°C äquilibriert, im Bereich von 100 bis 1.200 μm aufweisen, mit einer wässrigen Lösung des Mittels bei einem pH über dem pka der Säuregruppe,
    • b) Zugabe von Säure zu dem Produkt von Schritt a), um den pH der wässrigen Flüssigkeit in Kontakt mit dem Polymer auf unterhalb des pka der Säuregruppe zu verringern; und
    • c) Gewinnen des Polymers mit dem beladenen Mittel in freier Säureform. Obwohl das Produkt dieses Verfahrens verwendet werden kann, um den Wirkstoff durch Verfahren zu verabreichen, die von der Embolisation verschieden sind, und für Indikationen, die von einer Uterusmyombehandlung verschieden sind, sind dies die bevorzugten Verwendungen.
  • Das neue Verfahren dieses Aspekts der Erfindung ist von Wert für die vorstehend genannten COX-Inhibitoren, deren freie Säureform, welche die Form der zu verabreichenden Verbindung sein soll, in Wasser relativ unlöslich ist. Die Verbindungen sind Naproxen, Sulindac, Diclofenac, Indomethacin, Ibuprofen, Acetylsalicylat, Keterolac, Ketoprofen, Flurbiprofen und Suprofen, bevorzugt Ibuprofen.
  • Der pH der wässrigen Lösung in Schritt a) ist bevorzugt mindestens 5 und der pH der Flüssigkeit nach Schritt b) ist bevorzugt weniger als 3, da die Säuregruppe in allen diesen Verbindungen eine Carbonsäure ist.
  • Die embolischen Zusammensetzungen der Erfindung können auf übliche Weise für UFE verabreicht werden. So kann die Zusammensetzung unmittelbar vor Verabreichung durch den interventionellen Radiologen mit bildgebenden Mitteln wie Konstrastmitteln gemischt werden. Alternativ oder zusätzlich können die Teilchen neben dem pharmazeutischen Wirkstoff mit dem Kontrastmittel vorbeladen werden. So können das Polymer und der pharmazeutische Wirkstoff, die in einer vorgebildeten Mischung bereitgestellt werden, mit einem strahlenundurchlässigen bildgebenden Mittel in einer Spritze, die als Reservoir für die Verabreichungsvorrichtung verwendet wird, gemischt werden. Die Zusammensetzung kann z. B. über eine Mikrokathetervorrichtung in die uterinen Arterien verabreicht werden. Die Auswahl des geeigneten Teilchengrößenbereichs in Abhängigkeit von der gewünschten Stelle der Embolisation kann in üblicher Weise durch den interventionellen Radiologen erfolgen.
  • Das Beispiel wird in den folgenden Beispielen und Figuren veranschaulicht, worin
  • 1 die Ergebnisse der in Beispiel 2 beschriebenen Beladung von Ibuprofen aus PBS zeigt;
  • 2 die Ergebnisse der Beladung von Beispiel 2 unter Verwendung von Ibuprofen in Ethanol zeigt;
  • 3 das Freisetzungsprofil von Ibuprofen (aus Ethanol beladen) in PBS aus dem Nieder-AMPS-Produkt in Beispiel 2 zeigt;
  • 4 das Beladungsprofil von Fluorbiprofen in Nieder- und Hoch-AMPS-Perlen von Beispiel 3 zeigt;
  • 5 die Freisetzung von Fluorbiprofen aus Nieder- und Hoch-AMPS-Perlen von Beispiel 3 zeigt;
  • 6 die Beladung von Diclofenac in Nieder- und Hoch-AMPS-Perlen von Beispiel 4 zeigt;
  • 7 die Freisetzung von Diclofenac aus Perlen der vorliegenden Erfindung von Beispiel 4 zeigt;
  • 8 die Ketorolac-Beladung in Nieder-AMPS-Mikrokugeln von Beispiel 5 zeigt;
  • 9 die Freisetzung von Ketorolac aus Nieder-AMPS-Mikrokugeln von Beispiel 5 zeigt;
  • 10 die Beladung von Ibuprofen-Natriumsalz aus Mikrokugeln von Beispiel 7 zeigt;
  • 11 die Freisetzung von Ibuprofen-Natriumsalz aus Mikrokugeln von Beispiel 7 zeigt;
  • 12 die Beladung von der freien Säure Ibuprofen in Mikrokugeln von Beispiel 8 zeigt;
  • 13 die Freisetzung von freier Säure Ibuprofen aus Mikrokugeln von Beispiel 8 zeigt;
  • 14 die Freisetzung von Ibuprofen in PBS aus Mikrokugeln, die unter unterschiedlichen Bedingungen von Beispiel 9 beladen wurden, zeigt;
  • 15 die Freisetzung von Ketoprofen aus Perlen der vorliegenden Erfindung von Beispiel 10 zeigt;
  • 16 die Aufnahme von Naproxen durch Mikrokugeln von Beispiel 11 zeigt;
  • 17 die Freisetzung von Naproxen aus Mikrokugeln von Beispiel 11 zeigt; und
  • 18 die Freisetzung von Salicylsäure aus Mikrokugeln von Beispiel 12 zeigt.
  • BEISPIEL 1: Grundlage des Verfahrens zur Herstellung von Mikrokugeln
  • Nelfilcon B-Makromer-Synthese:
  • Die erste Stufe der Mikrokugelsynthese beinhaltet die Herstellung von Nelfilcon B – einem polymerisierbaren Makromer aus dem in großem Umfang verwendeten wasserlöslichen Polymer PVA. Mowiol 8-88 Poly(vinylalkohol) (PVA)-Pulver (88% hydrolysiert, 12% Acetatgehalt, mittleres Molekulargewicht etwa 67.000 D) (150 g) (Clariant, Charlotte, NC, USA) wird in einen 2 l Glasreaktionsbehälter gegeben. Unter leichtem Rühren werden 1.000 ml Wasser zugesetzt und der Rührvorgang auf 400 U/min erhöht. Um eine vollständige Auflösung des PVA sicherzustellen, wird die Temperatur für 2 bis 3 h auf 99 ± 9°C angehoben. Bei Abkühlen auf Raumtemperatur wird N-Acryloylaminoacetaldehyd (NAAADA) (Ciba Vision, Deutschland) (2,49 g oder 0,104 mmol/g PVA) in die PVA-Lösung gemischt, gefolgt von der Zugabe von konzentrierter Salzsäure (100 ml), welche die Addition von NAADA an PVA durch Umesterung katalysiert. Die Reaktion schreitet bei Raumtemperatur für 6 bis 7 h fort und wird dann durch Neutralisation auf pH 7,4 unter Verwendung einer 2,5 M Natriumhydroxid-Lösung unterbrochen. Das sich ergebende Natriumchlorid und alles nicht umgesetzte NAADA wird durch Diafiltration entfernt (Schritt 2).
  • Diafiltration von Makromer:
  • Eine Diafiltration (tangentiale Fließfiltration) arbeitet durch kontinuierliches im Kreislauf fahren einer zu reinigenden Speiselösung (in diesem Fall Nelfilcon B-Lösung) über die Oberfläche einer Membram, was die Permeation von nicht gewünschtem Material (NaCl, NAAADA) ermöglicht, das zur Entsorgung abfließt, während sie eine genügend kleine Porengröße aufweist, um die Durchleitung des Retentats zu verhindern, das im Kreislauf verbleibt.
  • Die Nelfilcon B-Diafiltration erfolgt unter Verwendung einer Pelicon 2 Mini-Haltevorrichtung aus Edelstahl, in die 0,1 m2 Cellulosemembranen mit einer Porengröße mit einer Molekulargewichtsrückhaltung von 3.000 (Millipore Corporation, Bedford, MA, USA) gestapelt sind. Mowiol 8-88 hat ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 67.000 und besitzt daher eine eingeschränkte Möglichkeit, durch die Membranen zu permeieren.
  • Die das Makromonomer enthaltende Flasche wird mit einem Magnetrührstab versehen und auf eine Rührplatte gestellt. Die Lösung wird in die Diafiltrationsanordnung über eine peristaltische Pumpe Masterflex LS, die mit einem Easy Load II Pumpenkopf ausgerüstet ist, unter Verwendung von Schlauchmaterial LS24 Klasse VI zugeleitet. Das Nelficon wird über die Membranen bei etwa 50 psi im Kreislauf gefahren, um die Permeation zu beschleunigen. Wenn die Lösung sich auf etwa 1.000 ml konzentriert hat, wird das Volumen durch die Zugabe von Wasser mit der gleichen Geschwindigkeit, mit der das Filtrat zur Entsorgung gesammelt wird, konstant gehalten, bis zusätzlich 6.000 ml zugegeben worden sind. Sobald dies erreicht wird, ist die Lösung auf einen Feststoffgehalt von 20 bis 23% mit einer Viskosität von 1.700 bis 3.400 cP bei 25°C konzentriert. Nelficon wird durch GFC, NMR und die Viskosität charakterisiert.
  • Mikrokugelsynthese:
  • Die Kugeln werden durch ein Verfahren der Suspensionspolymerisation hergestellt, bei dem eine wässrige Phase (Nelficon B) zu einer organischen Phase (Butylacetat) zugegeben wird, wobei die Phasen nicht mischbar sind. Durch Einsatz eines raschen Mischens kann die wässrige Phase unter Bildung von Tröpfchen dispergiert werden, wobei die Größe und Stabilität davon durch Faktoren wie Rührgeschwindigkeit, Viskosität, Verhältnis von wässriger/organischer Phase und die Verwendung von Stabilisatoren und Tensiden, welche die Grenzflächenenergie zwischen den Phasen beeinflussen, gesteuert werden können. Zwei Serien von Mikrokugeln werden hergestellt, eine Nieder-AMPS- und eine Hoch-AMPS-Reihe, deren Formulierung nachstehend gezeigt ist.
    A Hoch-AMPS:
    wässrig: etwa 21% Gew./Gew. Nelficon B-Lösung (etwa 400 ± 50 g)
    etwa 50% Gew./Gew. 2-Acrylamido-2-methylpropansulfonat-Na-
    Salz (140 ± 10 g)
    gereinigtes Wasser (137 ± 30 g)
    Kaliumpersulfat (5,22 ± 0,1 g)
    Tetramethylethylendiamin, TMEDA (6,4 ± 0,1 ml)
    organisch: n-Butylacetat (2,7 ± 0,3 l)
    10% Gew./Gew. Cellulosaacetatbutyrat in Ethylacetat (46 ± 0,5 g)
    gereinigtes Wasser (19,0 ± 0,5 ml)
    B Nieder-AMPS:
    wässrig: etwa 21% Gew./Gew. Nelficon B-Lösung (etwa 900 ± 100 g)
    etwa 50% Gew./Gew. 2-Acrylamido-2-methylpropansulfonat-Na-
    Salz(30,6±6g)
    gereinigtes Wasser (426 ± 80 g)
    Kaliumpersulfat (20,88 ± 0,2 g)
    TMEDA (25,6 ± 0,5 ml)
    organisch: n-Butylacetat (2,2 ± 0,3 l)
    10% Gew./Gew. Celluloseacetatbutyrat (CAB) in Ethylacetat
    (92 ± 1,0 g)
    gereinigtes Wasser (16,7 ± 0,5 ml)
  • Ein ummantelter 4.000 ml Reaktionsbehälter wird mit einem computergesteuerten Bad (Julabo PN 9-300-650) mit Rückkopplungssensoren, welche die Reaktionstemperatur kontinuierlich überwachen, erwärmt.
  • Das Butylacetat wird bei 25°C zum Reaktor gegeben, gefolgt von der CAB-Lösung und Wasser. Das System wird mit Stickstoff für 15 min gereinigt, bevor das PVA-Makromer zugegeben wird. Die Vernetzung der dispergierten PVA-Lösung wird durch Zugabe von TMEDA und Erhöhen der Temperatur auf 55°C für 3 h unter Stickstoff initiiert. Die Vernetzung erfolgt über eine Redox-initiierte Polymerisation, wodurch die Aminogruppen von TMEDA mit der Peroxidgruppen von Kaliumpersulfat reagieren, um Radikalspezies zu erzeugen. Diese Radikale initiieren dann die Polymerisation und Vernetzung der Doppelbindungen am PVA und an AMPS unter Transformierung der dispergierten PVA-AMPS-Tröpfchen in unlösliche Polymermikrokugeln. Nach Abkühlen auf 25°C wird das Produkt in einen Filterreaktor zur Reinigung überführt, worin das Butylacetat durch Filtration entfernt wird, gefolgt von:
    • • Wäsche mit 2 × 300 ml Ethylacetat, um Butylaceat und CAB zu entfernen
    • • Äquilibrieren in Ethylacetat für 30 min, dann Filtrieren
    • • Wäsche mit 2 × 300 ml Ethylacetat unter Vakuumfiltration
    • • Äquilibrieren in Aceton für 30 min und Filtrieren, um Ethylacetat, CAB und Wasser zu entfernen
    • • Wäsche mit 2 × 300 ml Aceton unter Vakuumfiltration
    • • Äquilibrieren in Aceton über Nacht
    • • Wäsche mit 2 × 300 ml Aceton im Vakuum
    • • Vakuumtrocknen, 2 h, 55°C um restliche Lösungsmittel zu entfernen.
  • Färben:
  • Dieser Schritt ist optional, aber im allgemeinen nicht notwendig, wenn ein Arzneimittel mit einem gefärbten Wirkstoff beladen wird (da dies die Farbe liefert). Bei Hydratisierung enthält die Mikrokugel etwa 90% (Gew./Gew.) Wasser und sie kann nicht gut zu sehen sein. Um die Beobachtung in einer klinischen Situation zu unterstützen, werden die Kugeln unter Verwendung von Reaktivblau #4-Farbstoff (RB4) blau gefärbt. RB4 ist ein in Wasser löslicher Chlortriazinfarbstoff, der unter alkalischen Bedingungen mit den seitenständigen Hydroxylgruppen im PVA-Gerüst unter Bildung einer kovalenten Etherverknüpfung reagiert. Die Reaktion wird bei pH 12 (NaOH) durchgeführt, wodurch das erzeugte HCl unter Bildung von NaCl neutralisiert wird.
  • Vor der Färbung werden die Kugeln erneut vollständig hydratisiert und in Aliquote von 35 g aufgeteilt (die einzeln behandelt werden). Die Farbstofflösung wird durch Lösen von 0,8 g RB4 in 2,5 M NaOH-Lösung (25 ml) und Wasser (15 ml) hergestellt, dann werden die Kugeln in 2 l 80 g/l–1 Kochsalzlösung gegeben. Nach 20-minütigem Mischen wird das Produkt auf einem 32 μm Sieb gesammelt und gespült, um den Großteil des nicht umgesetzten Farbstoffs zu entfernen.
  • Extraktion:
  • Ein umfangreiches Extraktionsverfahren wird verwendet, um alles nicht gebundene oder nicht spezifisch adsorbierte RB4 zu entfernen. Das durchgeführte Protokoll ist wie gezeigt:
    • • Äquilibrieren in 2 l Wasser für 5 min. Sammeln auf einem Sieb und Spülen. Fünfmal wiederholen.
    • • Äquilibrieren in 2 l Lösung von 80 mM Dinatriumhydrogenphosphat in 0,29% (Gew./Gew.) Kochsalzlösung. Aufkochen für 30 min. Kühlen, Sammeln auf einem Sieb und Waschen mit 1 l Kochsalzlösung. Noch zweimal wiederholen.
    • • Sammeln, Waschen auf einem Sieb des äquilibrierten Materials in 2 l Wasser für 10 min.
    • • Sammeln und Entwässern in 1 l Aceton für 30 min.
    • • Vereinen aller Aliquote und Äquilibrieren über Nacht in 2 l Aceton.
  • Sieben:
  • Die Größe des hergestellten Mikrokugel-Produkts liegt im Bereich von 100 bis 1.200 Mikron und es muss über ein Siebverfahren unter Verwendung einer Reihe von Maschengrößen einer Fraktionierung unterworfen werden, um die nachstehend aufgeführte nominalen Verteilungen zu erhalten.
    • 1. 100–300 μm
    • 2. 300–500 μm
    • 3. 500–700 μm
    • 4. 700–900 μm
    • 5. 900–1.200 μm
  • Vor dem Sieben werden die Kugeln im Vakuum getrocknet, um das ganze Lösungsmittel zu entfernen, dann bei 60°C in Wasser äquilibriert, um erneut vollständig hydratisiert zu werden. Die Kugeln werden unter Verwendung einer 316 l Wirbelsiebeinheit aus Edelstahl (MM Industries, Salem, Ohio) mit 15 Zoll Siebböden aus Edelstahl mit Maschengrößen im Bereich von 32 bis 1.000 μm gesiebt. Filtrierte Kochsalzlösung wird erneut durch die Einheit im Kreislauf gefahren, um die Fraktionierung zu unterstützen. Im 32 Mikron-Sieb gesammelte Kugeln werden verworfen.
  • BEISPIEL 2: Aufnahme und Elution von Ibuprofen in Nieder-AMPS- und Hoch- AMPS-Mikrokugeln
  • Zwei Lösungen wurden hergestellt, eine 2,5 mg pro ml Ibuprofen (in Phosphatpufferlösung), die zweite 2,5 mg pro ml in Ethanol. Eichkurven beider Lösungen wurden durch UV-Absorption bei 250 nm vermessen.
  • In PBS ergab sich Extinktion = 1,2689 × Konzentration – 0,0096
  • In Ethanol ergab sich Extinktion = 0,6875 × Konzentration + 0,0329
  • Die Eichkurven wurden verwendet, um die Aufnahme des Arzneimittels durch die Mikrokugeln zu überwachen.
  • Für alle Nieder-AMPS- und Hoch-AMPS-Mikrokugeln wurden vier 1 ml Spritzen mit 0,25 ml Mikrokugeln gefüllt. Zwei Glasfläschchen wurden mit 5 ml von 2,5 mg/ml Arzneimittel in PBS gefüllt und zwei weitere Fläschchen mit 5 ml PBS, um als Kontrolle zu dienen. Dies wurde für das Arzneimittel in Ethanol und zwei Kontrollfläschchen von 5 ml Ethanol wiederum zur Kontrolle wiederholt. Man nimmt zwei der mit Nieder-AMPS-Mikrokugeln gefüllten Spritzen, wobei der Inhalt von einer zu dem Fläschchen, das die Arzneimittellösung in PBS enthält, gegeben wurde, und die zweite Spritze zu dem entsprechenden Kontrollfläschchen. Dies wurde für zwei der mit Hoch-AMPS-Mikrokugeln gefüllten Spritzen wiederholt. Das ganze Verfahren wurde dann mit den Ethanollösungen wiederholt.
  • Die Aufnahme von Ibuprofen wurde unter Verwendung von 1 ml der Lösung, die jedes Mal ersetzt wurde, um die Konzentration konstant zu halten, durch UV-Spektrometrie bei 250 nm überwacht. Die sich ergebenden Extinktionen wurden verwendet, um die Menge an beladenem Arzneimittel in mg pro ml Mikrokugeln auszurechnen. Extinktion (Lösung) – Extinktion Kontrolle = tatsächliche Extinktion des beladenen Arzneimittels.
  • Die Konzentration wurde unter Verwendung der relevanten Eichkurve ausgerechnet und umgewandelt, um die Konzentration des Arzneimittels zu ergeben, das in 1 ml Mikrokugeln geladen werden kann.
  • Die Ergebnisse der Aufnahme aus PBS über einen Zeitraum von 1 Tag sind in 1 gezeigt. Die Ergebnisse der Aufnahme aus Ethanol sind in 2 gezeigt.
  • Die Freisetzung von Ibuprofen aus den aus Ethanol beladenen Nieder-AMPS-Mikrokugeln erfolgte in 5 ml PBS und wurde 7 Tage überwacht. Die Konzentrationen wurden unter Verwendung der PBS-Eichkurve ausgerechnet. Die Ergebnisse sind in 3 gezeigt, die den Prozentgehalt der gesamten Menge zeigt, die über den 7 Tageszeitraum freigesetzt wurde.
  • BEISPIEL 3: Beladung und Freisetzung von Fluorbiprofen aus Mikrokugeln
  • Eine Lösung von 100 mg/ml Flurbiprofen (Sigma) in Ethanol wurde hergestellt. 5 ml der Lösung wurden zu 0,5 ml Mikrokugeln/Perlen der vorliegenden Erfindung, die wie in Beispiel 1 ausgeführt hergestellt wurden, zugegeben. Nieder-AMPS- und Hoch-AMPS-Mikrokugeln mit einer Größe von 500 bis 710 μm wurden verwendet und die Arzneimittelaufnahme durch UV überwacht. Die Proben wurden auf einem Rollenmischer bewegt. Aliquote des Überstands wurden nach 10, 20, 30, 60 min und dann nach 2 h bis zu 24 h genommen. Die Aufnahme wurde aus dem in Lösung verbleibenden Flurbiprofen ausgerechnet. Beide Typen von Mikrokugeln wurden mit ähnlichen Dosen von 195 mg (Nieder-AMPS) und 197 (Hoch-AMPS-Perle) pro ml hydratisierten Mikrokugeln beladen (4) und in weniger als 30 min sind 99% der Arzneimittellösung in den Mikrokugeln lokalisiert. Mikrokugeln der vorliegenden Erfindung von jeder Größe, die mit 200 mg/ml Flurbiprofen beladen sind, wurden bei 37°C in 250 ml Wasser gegeben. 30% Freisetzung wurde in den ersten 10 min erreicht, mit weiteren 5% in 2 Tagen. Wenn die Mikrokugeln in 100 ml Elutionsmittel überführt wurden, war die Freisetzung langsam, bis schließlich das Gleichgewicht erreicht wurde (5).
  • BEISPIEL 4: Beladung und Freisetzung von Diclofenac aus Mikrokugeln
  • Eine Lösung von 100 mg/ml Diclofenac (Sigma) in Ethanol wurde hergestellt. 5 ml der Lösung wurden zu 0,5 ml von Nieder-AMPS- und Hoch-AMPS-Mikrokugeln der vorliegenden Erfindung, die wie in Beispiel 1 ausgeführt hergestellt wurden, zugegeben; bei beiden Proben wurden Mikrokugeln mit einem Größenbereich von 500 bis 710 μm verwendet und die Aufnahme wurde durch UV überwacht. Die Proben wurden auf einem Rollenmischer bewegt. Aliquote des Überstands wurden nach 5, 15, 30 und 240 min und dann 24 h genommen. Die Aufnahme wurde aus dem in Lösung verbleibenden Diclofenac ausgerechnet. Beide Arten von Mikrokugeln wurden mit ähnlichen Dosen von 26 mg (Nieder-AMPS-Perlen) und 30 mg (Hoch-AMPS-Perlen) pro ml hydratisierten Mikrokugeln beladen (6) und in weniger als 30 min sind 99% der Arzneimittellösung in den Mikrokugeln lokalisiert. Die Mikrokugeln der vorliegenden Erfindung von jeder Größe, die mit 26 und 30 mg/ml Diclofenac beladen sind, wurden in 250 ml Wasser bei 37°C gegeben. 18 bis 26% Freisetzung in den ersten 5 min, mit weiteren 35% in 48 h (7).
  • BEISPIEL 4: Beladung und Freisetzung von Ketorolac aus Mikrokugeln
  • Zwei Lösungen von 50 mg/ml und 10 mg/ml Ketorolac (Sigma) in Wasser wurden hergestellt. 5 ml der Lösung wurden zu 0,5 ml Nieder-AMPS-Mikrokugeln mit einer Größe von 500 bis 710 μm gegeben und die Aufnahme durch HPLC überwacht. Die Proben wurden auf einem Rollenmischer bewegt. Aliquote des Überstands wurden nach 5, 10, 20, 40 und 60 min und dann nach 24 h genommen. Die Aufnahme wurde aus dem in Lösung verbleibenden Ketorolac ausgerechnet. Die Mikrokugeln wurden mit ungefähr ähnlichen Dosen von der Hälfte der Konzentrationen der ursprünglichen Beladungslösungen pro ml hydratisierten Mikrokugeln beladen (8) und in weniger als 10 min sind 99% der Arzneimittellösung in den Mikrokugeln lokalisiert. Mikrokugeln von jedem Typ, die mit 13 mg und 27 mg/ml Ketorolac beladen waren, wurden in 250 ml Wasser bei 37°C gegeben. Aus den beladenen Hoch-AMPS-Mikrokugeln wurden 43% in den ersten 5 min freigesetzt, 90% in 1 h, worauf eine langsame Freisetzung von weiteren 4% in den nächsten 24 h folgte (9). Die beladenen Nieder-Mikrokugeln zeigten ein ähnliches Profil mit einer höheren Menge an Ketorolac von 75%, die in den ersten 5 min freigesetzt wurde, 90% in 1 h und weitere 5% in den nächsten 24 h.
  • BEISPIEL 5: Beladung und Freisetzung von freier Säure Ibuprofen aus Mikro kugeln
  • Eine Reihe von Versuchen wurde unter Verwendung einer Beladungslösung durchgeführt, die 250 mg/ml Lösung von freier Säure Ibuprofen (Sigma) in Ethanol (Romil) enthielt. 2 ml dieser Lösungen wurden zu 1 ml hydratisierten Nieder-AMPS-Mikrokugeln, die wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt wurden, zugegeben und die Aufnahme durch UV des Überstands bei 263 nm überwacht. Die Proben wurden auf einem Rollenmischer bewegt. Proben des Überstands wurden nach 10, 20, 40, 60 min und 24 h genommen. Die Aufnahme wurde aus in Lösung verbleibendem Ibuprofen ausgerechnet. Die Mikrokugeln konnten mit unterschiedlichen Dosen im Bereich von 142 bis 335 mg pro ml hydratisierten Mikrokugeln beladen werden. Die Elutionsversuche wurden an diesen Mikrokugeln ausgeführt (Tabelle 1). Die Mikrokugeln wurden gewaschen, um den raschen Ausbruch in verschiedenen Medien wie in Tabelle 1 zu bestimmen. Dann wurden die Proben in 10 ml Lösungsmittel gebracht und die Extinktion nach 10 min abgelesen, weitere 20 ml zugegeben und die Extinktion nach 10 min abgelesen, dies wurde bis zu 90 ml wiederholt und die Elution bis zu 24 h überwacht (Tabelle 1). Die Elutionsraten lagen im Bereich zwischen 20% und 43% mit einem Durchschnitt von 25% in den meisten Versuchen und etwa 15% waren ein rascher Ausbruch.
    Beladungslösung ml Beladung mg/ml Perle Eluiertes Arzneimittel (mg) rascher Ausbruch/Auswaschen Lösungsmittel verwendetes Elutionslösungsmittel
    2 187,08 47 100% Ethanol 50% Ethanol
    2 207,7 53 50% Ethanol 50% Ethanol
    2 235,53 60 100% Ethanol 0,9% Salzlösung (pH 12)
    2 177,3 47 0,9% Salzlösung (pH 12) 0,9% Salzlösung (pH 12)
    2 185,24 83 0,9% Salzlösung (pH 12) 0,9% Salzlösung (pH 12)
    2 142,82 57 0,9% Salzlösung (pH 12) 0,9% Salzlösung (pH 12)
    3 323,7 77 0,9% Salzlösung (pH 12) 0,9% Salzlösung (pH 12)
    TABELLE 1: Elutionsversuche von freier Säure Ibuprofen
  • BEISPIEL 7: Beladung und Freisetzung von Ibuprofen-Natriumsalz aus Mikrokugeln
  • Zwei Proben von 1 ml hydratisierten Nieder-AMPS-Perlen (700 bis 1.100 μm, Beispiel 1) wurden verwendet. Zur Herstellung der Beladungslösungen: a) 1 g Ibuprofen-Natriumsalz (Sigma) wurde in 4 ml Wasser (Romil) gelöst und b) 1 g Ibuprofen-Natriumsalz (Sigma) wurde in 4 ml Ethanol (Romil) gelöst, um eine Endkonzentration von 250 mg/ml zu ergeben. Nach Herstellung wurden die Extinktionen der Lösungen durch UV bei 263 nm abgelesen und Verdünnungen wurden hergestellt, um eine Eichkurve herzustellen. 2 ml Ibuprofen-Lösung wurde zu einem Fläschchen mit 1 ml Perlen zugegeben und die Zeitaufnahme wurde gestartet. Die Fläschchen wurden bei Raumtemperatur für den ganzen Versuch auf einen Rollenmischer gestellt. Zu gegebenen Zeitpunkten (0, 10, 20, 30 und 60 min) wurden 100 μl entfernt, nach Bedarf verdünnt (1/200) und bei 263 nm abgelesen. Aus den Ablesewerten und der Eichkurve wurde die Konzentration der Lösung zu jedem Zeitpunkt ausgerechnet. Die Menge an Arzneimittel, die in den Perlen geladen war, wurde durch Verarmung des Arzneimittel in Lösung bei Extraktion mit den Perlen gemessen. Aus den Daten wurde mg beladenes Arzneimittel pro 1 ml hydratisierten Perlen ausgerechnet und die Kurve aufgezeichnet. Aus den in 10 gezeigten Daten ist ersichtlich, dass bei Beladung mit Ibuprofen aus Ethanol eine maximale Beladung in etwa 20 m erreicht wird, bevor die Beladungskonzentrationen wieder zu sinken beginnen. Dies ist eine Folge einer Konkurrenz zwischen Arzneimittel/Lösungsmittel-Penetration in die Mikrokugeln und einer begleitenden Entquellung der Perlen, da Ethanol sie entwässert. Nach 20 min wird die Entquellung vorherrschend und ein Teil der Arzneimittelllösung wird aus den Zwischenräumen der Perle herausgedrückt, da ihre Struktur zusammenfällt.
  • Für Elutionsuntersuchungen wurde 1 ml der 250 mg/ml beladenen Perlen in einen braunen Behälter aus Glas, der mit 100 ml PBS gefüllt war, überführt und die Zeitaufnahme wurde gestartet. Die Behälter wurden bei Raumtemperatur für den ganzen Versuch auf einen Rollenmischer gestellt. Bei vorbestimmten Zeiten (15, 30, 60 und 120 min) wurde 1 ml der Lösung entfernt, abgelesen und dann zurück in den Behälter gebracht, so dass das Volumen für den ganzen Versuch konstant blieb. Die Proben wurden bei 263 nm abgelesen und Konzentrationen wurden aus der Gleichung der Ibuprofen-Eichkurve ausgerechnet. Aus den Daten wurde mg eluiertes Arzneimittel pro 1 ml hydratisierten Perlen ausgerechnet und graphisch dargestellt (11).
  • BEISPIEL 8: Beladung und Elution von freier Säure Ibuprofen aus Mikrokugeln
  • Fünf Proben von 1 ml hydratisierten Perlen Nieder-AMPS, 700 bis 1.100 μm, wurden verwendet. Für jede Probe wurde 1 ml Perlen in in Phosphat gepufferter Salzlösung (PBS), gemessen mit einem 10 ml Glaszylinder, in einen Glasbehälter überführt und die ganze PBS wurde mit einer Pasteur-Glaspipette sorgfältig entfernt. Zur Herstellung der Beladungslösungen: 2 g freie Säure Ibuprofen (Sigma) wurden in 8 ml Ethanol (Romil) gelöst, um eine Endkonzentration von 250 mg/ml zu ergeben. Nach Herstellung wurden die Extinktionen der Lösung und der Verdünnungen durch UV bei 263 nm abgelesen, um eine Eichkurve herzustellen. 2 ml der Ibuprofen-Lösung wurden in ein Fläschchen mit 1 ml Perlen (vorher hergestellt, Einzelheiten oben) gegeben und die Zeitaufnahme gestartet. Dies erfolgte zweimal; im zweiten Versuch wurde 1 ml Ibuprofen-Lösung zu 1 ml Ethanol gegeben (somit war die Endkonzentration der Lösung 125 mg/ml).
  • Als Kontrollen wurden 2 ml Ethanol in ein Fläschchen und 2 ml PBS in ein anderes Fläschchen gegeben, wobei jedes Fläschchen 1 ml Perlen enthielt. Die Fläschchen wurden bei Raumtemperatur für den ganzen Versuch auf den Rollermischer gestellt. Zu vorbestimmten Zeitpunkten (0, 20, 40, 60 und 120 min) wurden 100 μl entfernt, nach Bedarf verdünnt (1/200) und bei 263 nm abgelesen. Aus den Ablesewerten und der Eichkurve wurde die Konzentration der Lösung zu jedem Zeitpunkt ausgerechnet. Die Menge an auf den Perlen beladenem Arzneimittel wurde durch Verarmung des Arzneimittels in Lösung gemessen. Aus den Daten wurde mg beladenes Arzneimittel pro 1 ml Perlen ausgerechnet und die graphische Darstellung aufgezeichnet (12). Wiederum bedingt wie in Beispiel 7 die Kontraktion der Perlen bei Einwirken von Ethanol eine optimale Beladung, die etwa nach 20 min erreicht wird, bevor die Kontraktion ein Austreiben der Arzneimittellösung aus den Perlen verursacht.
  • Beladene Perlen aus dem obigen Versuch wurden für Elutionsversuche verwendet. 1 ml der 250 mg/ml beladenen Perlen wurde in einen braunen Behälter aus Glas, der mit 20 ml PBS gefüllt war, überführt und die Zeitaufnahme wurde gestartet. Die Behälter wurden bei Raumtemperatur für den ganzen Versuch auf einen Rollermischer gestellt. Nach 10 min wurden 30 ml frisches PBS in den Behälter zugegeben und nach 2 h wurden weitere 50 ml PBS in den Behälter zugegeben, um ein Endvolumen von 100 ml zu ergeben. Nach vorbestimmten Zeitpunkten (0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90 min und 2, 3 und 24 h) wurde 1 ml der Lösung entfernt, abgelesen und dann zurück in den Behälter gegeben. Die Proben wurden bei 263 nm abgelesen und die Konzentrationen wurden aus der Gleichung der Ibuprofen-Eichkurve ausgerechnet. Aus den Daten wurde mg eluiertes Arzneimittel pro 1 ml hydratisierte Perlen ausgerechnet und der Graph aufgezeichnet (13). Kontrollen aus dem obigen Versuchen wurden unter den gleichen Bedingungen eluiert.
  • BEISPIEL 9: Beladung und Elution von Ibuprofen in Mikrokugeln unter Verwendung von pH und Lösungsmitteltriggern
  • Sechs Proben von 1 ml Perlen (700–1.100 μm) wurden verwendet. Für jede Probe wurde 1 ml Perlen in in Phosphat gepufferter Salzlösung (PBS), gemessen mit einem 10 ml Glaszylinder, in einen Glasbehälter überführt und die ganze PBS wurde mit einer Pasteur-Glaspipette sorgfältig entfernt. Zur Herstellung der Beladungslösungen: a) 4 g Ibuprofen-Natriumsalz (Sigma) wurden in 16 ml Wasser (Romil) gelöst, um eine Endkonzentration von 250 mg/ml zu ergeben, und b) 1 g freie Säure Ibuprofen (Sigma) wurde in 4 ml Ethanol (Romil) gelöst, um eine Endkonzentration von 250 mg/ml zu erhalten. Nach Herstellung wurden die Extinktionen der Lösung und der Verdünnungen der wässrigen und der alkoholischen Lösungen durch UV bei 263 nm abgelesen, um Eichkurven herzustellen. Die wässrige Beladungslösung von Ibuprofen-Natriumsalz wurde dann verwendet, um drei Proben (A, B und C) von Perlen zu beladen. Probe A wurde durch Zugabe von 2 ml Ibuprofen-Salzlösung zu einem Fläschchen mit 1 ml hydratisierten Perlen für 20 min (vorher hergestellt, Einzelheiten oben) beladen. Das Fläschchen wurde für den ganzen Versuch bei Raumtemperatur auf den Rollermischer gestellt. Nach Beladung wurde die verbleibende Lösung entfernt, in einem Messzylinder gemessen und bei 263 nm abgelesen. Aus den Ablesewerten und der Eichkurve wurde die Konzentration der Lösung ausgerechnet. Die Menge an Arzneimittel, das auf den Perlen beladen ist, wurde durch Subtrahieren der Menge von Arzneimittel in Lösung von der Menge in der Ausgangsbeladungslösung ausgerechnet. Aus den Daten betrug mg beladenes Arzneimittel pro 1 ml Perlen für Probe A 101 mg/ml. Als Kontrolle wurden 2 ml Wasser ohne Arzneimittel auf die Perlen "geladen".
  • Für Probe B war die Beladung gleich wie für Probe A, aber statt die restliche Flüssigkeit sofort zu entfernen, wurden 2 ml Wasser bei pH 1 (erhalten durch Zugabe von HCl zum Wasser) zum Fläschchen gegeben. Dies wurde 20 min auf den Rollermischer gestellt. Danach wurde die Lösung entfernt und die Konzentration von verbleibendem Ibuprofen bestimmt und so die Menge, die in die Perlen geladen wurde. Die Beladung für Probe B wurde mit 129,5 mg/ml Beladung ermittelt. Als Kontrolle wurden 2 ml Wasser bei pH 1 zu einem Fläschchen mit 1 ml Perlen gegeben.
  • Für Probe C wurden 2 ml Ethanol für 20 min verwendet; danach wurde die Lösung entfernt und die Konzentration von freier Säure Ibuprofen, die verblieben war, wurde bestimmt, wodurch die Berechnung der in die Perlen geladenen Menge ermöglicht wurde. Die beladene Menge wurde mit 47 mg/ml Perlen ermittelt. Als Kontrolle für Probe C wurden 2 ml Ethanol zu einem Fläschchen mit 1 ml Perlen gegeben.
  • In Probe D wurden 2 ml der Ethanollösung mit 250 mg/ml freier Säure Ibuprofen zugegeben und 20 min auf den Rollermischer gestellt. Danach wurde die Lösung entfernt und die Konzentration von Ibuprofen bestimmt. Die Beladung von freier Säure Ibuprofen in den Perlen wurde mit 110,8 mg/ml ermittelt.
  • Die Elution wurde mit 1 ml beladenen Perlen durchgeführt, die in einen braunen Behälter aus Glas überführt wurden, der mit 100 ml PBS gefüllt war, und die Zeitaufnahme wurde gestartet. Die Behälter wurden bei Raumtemperatur für den ganzen Versuch auf den Rollermischer gestellt. Bei vorbestimmten Zeiten (15, 30, 60 min und 3 und 5 h) wurde 1 ml Lösung entfernt, abgelesen und dann zurück in den Behälter gebracht, so dass das Volumen für den ganzen Versuch konstant blieb. Die Proben wurden bei 263 nm abgelesen und die Konzentrationen wurden aus der Gleichung der Ibuprofen-Eichkurve ausgerechnet. Aus den Daten wurde die Menge an eluiertem Arzneimittel pro 1 ml hydratisierten Perlen ausgerechnet und der Graph aufgezeichnet (14). Kontrollen für den obigen Versuch wurden unter den gleichen Bedingungen eluiert. Die Kontrollen sind nicht in den graphischen Darstel lungen dargestellt, da die eluierten Konzentrationen beim ganzen Versuch unter den Nachweisgrenzen blieben.
  • Es ist ersichtlich, dass wenn der pH eingestellt worden ist, die Freisetzung von Ibuprofen signifikant verlangsamt wird. Dies ist durch die Bildung der freien Säure Ibuprofen in situ in den Perlen und damit durch die drastische Verringerung der Löslichkeit des Arzneimittels begründet. Wenn in ähnlicher Weise die Perlen nach der Beladung Ethanol ausgesetzt sind, kollabiert die Struktur aufgrund der Wasserabgabe (wie in Beispiel 7). Bei erneuter Hydratisierung im Puffer verlangsamt sich das Freisetzungsprofil der freien Säure sogar noch mehr, was darauf hinweist, dass der Kollabierungsprozess eine Beeinträchtigung der Arzneimittelauflösung von der Polymermatrix unterstützt.
  • BEISPIEL 10: Beladung und Freisetzung von Ketoprofen aus Mikrokugeln
  • Eine Ketoprofenlösung von 30 mg/ml in Ethanol wurde hergestellt (Sigma Aldrich). 0,5 ml von 500 bis 710 μm Nieder-AMPS- oder Hoch-AMPS-Mikrokugeln (Beispiel 1) wurden zu 5 ml Ketoprofenlösung in zweifacher Ausführung (a & b) zugegeben und die Aufnahme wurde durch UV über 72 h überwacht. Nach einer anfänglich höheren Aufnahme, die nicht aufrechterhalten wurde, trat die maximale Beladung nach 24 h bei den Nieder-AMPS-Mikrokugeln auf, wobei sie etwa 12 mg beladenes Ketoprofen/ml Kugeln zeigten und die Hoch-AMPS-Mikrokugeln etwa 10 mg beladenes Ketoprofen/ml Kugeln zeigten.
  • Die Freisetzung von Ketoprofen aus den Kugeln, die für 24 h beladen wurden, wurde folgendermaßen bestimmt: die überschüssige Beladungslösung wurde mit einer Pasteur-Glaspipette von den vorstehend beschriebenen beladenen Mikrokugeln entfernt. Jede Probe von beladenen Mikrokugeln wurde in ein Glasgefäß mit 100 ml Wasser gebracht und die Gefäße wurden in ein geschütteltes Wasserbad bei 37°C gebracht. Die Freisetzung wurde durch UV über 24 h gemessen, wonach weitere 100 ml Wasser zu jedem Gefäß gegeben wurden. Die UV-Messung wurde danach 6 h fortgesetzt. Etwa 20 bis 25% des beladenen Arzneimittels wurden aus den Mikrokugeln freigesetzt, was zu etwa 2,5 mg/ml Mikrokugeln äquivalent ist (% berechnet aus der maximalen Beladung, die nach 24 h erhalten wird). Dies wurde in den ersten 15 min der Elution freigesetzt. Die Zugabe von weiterem Wasser nach 24 h brachte keine weitere Freisetzung des Arzneimittels (15). Nieder- und Hoch-AMPS in der Mikrokugelformulierung schienen nur eine geringe Wirkung auf die Freisetzungsrate zu ergeben.
  • BEISPIEL 11: Beladung und Freisetzung von Naproxen aus Mikrokugeln
  • Eine Naproxenlösung von 30 mg/ml in Ethanol wurde aus Naproxen hergestellt, das von Sigma Aldrich erhalten wurde. 0,5 ml 500 bis 710 μm Nieder-AMPS- oder Hoch-AMPS-Mikrokugeln wurden zu 5 ml Naproxenlösung in zweifacher Ausführung zugegeben und die Aufnahme wurde durch UV über 168 h (7 Tage) überwacht. Die Mikrokugeln nahmen etwa 35 bis 40 mg Naproxen/ml Kugeln über 168 h auf. Die anfängliche rasche Aufnahme wurde von einer scheinbaren teilweisen Freisetzung und dann einer allmählicheren Aufnahme gefolgt (16).
  • Die überschüssige Beladungslösung wurde mit einer Pasteur-Glaspipette von den beladenen Mikrokugeln, die in Beispiel 8 beschrieben sind, entfernt. Jede Probe von beladenen Mikrokugeln wurde in ein Glasfläschchen mit 10 ml Wasser gegeben und die Fläschchen wurden in ein geschütteltes Wasserbad bei 37°C gegeben. Die Freisetzung wurde durch UV über 17 h gemessen, wonach die Mikrokugeln in 10 ml frisches Wasser gegeben wurde. Die UV-Messung wurde danach 7 h fortgesetzt. Etwa 17 bis 25% des beladenen Arzneimittels wurden aus den Mikrokugeln freigesetzt, was zu etwa 6 bis 9 mg/ml Mikrokugeln äquivalent ist. Dies wurde in den ersten 5 min der Elution freigesetzt (17). Die Überführung der Mikrokugeln in frisches Wasser nach 17 h brachte keine weitere Freisetzung des Arzneimittels hervor.
  • BEISPIEL 12: Beladung und Freisetzung von Salicylsäure aus Mikrokugeln
  • Eine Salicylsäurelösung von 5 mg/ml in Ethanol wurde aus Salicylsäure hergestellt, die von Sigma Aldrich erhalten wurde. 0,5 ml 500 bis 710 μm Nieder-AMPS- oder Hoch-AMPS-Mikrokugeln wurden zu 5 ml Salicylsäurellösung in zweifacher Ausführung zugegeben und die Aufnahme wurde durch UV über 24 h überwacht. Die Mikrokugeln nahmen ein Maximum von etwa 3 bis 4 mg Salicylsäure/ml Mikrokugeln nach 3 bis 4 h auf, dies sank aber auf 2 bis 3 mg/ml Mikrokugeln nach 24 h.
  • Die Elution des Arzneimittels wurde folgendermaßen bewertet: die überschüssige Beladungslösung wurde mit einer Pasteur-Glaspipette von den beladenen Mikrokugeln entfernt. Jede Probe der beladenen Mikrokugeln wurde in ein Glasgefäß mit 100 ml Wasser gebracht und die Fläschchen wurden auf ein geschütteltes Wasserbad bei 37°C gestellt. Die Freisetzung wurde mit UV über 60 h gemessen, wonach die Mikrokugeln in 10 ml frisches Wasser gegeben wurden. Die UV-Messung wurde danach 60 h fortgesetzt. Die Nieder-AMPS-Mikrokugeln setzten etwa 25% der beladenen Salicylsäure frei, während die Hoch-AMPS-Mikrokugeln etwa 30% der beladenen Salicylsäure freigaben. Für beide Mikrokugeltypen wurde der Hauptteil des Arzneimittels innerhalb der ersten 15 min freigesetzt (18). Die Überführung der Kugeln in frisches Wasser ergab keine weitere Freisetzung des Arzneimittels.
  • Literaturstellen
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Claims (34)

  1. Verwendung von in Wasser unlöslichem, in Wasser quellbarem Polymer in Form von Teilchen mit Teilchengrößen, wenn in Wasser bei 37°C äquilibriert, im Bereich von 100 bis 1.200 μm und, assoziiert mit dem Polymer in einer freisetzbaren Form, einem pharmazeutisch wirksamen Mittel, das ein nicht-steroidales entzündungshemmendes Mittel ausgewählt aus Celecoxib, Rofecoxib, Diclofenac, Diflunisal, Etodolac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Nabumeton, Naproxen, Oxaprozin, Piroxicam, Salicylsäure, Acetylsalicylat, Sulindac, Tolmetin und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon ist, bei der Herstellung einer Zusammensetzung für die Uterusmyom-Embolisation, bei welcher der pharmazeutische Wirkstoff von dem Polymer an dem Ort der Embolisation freigesetzt wird.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Teilchen im wesentlichen kugelförmig sind.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, bei der der Wirkstoff ein für COX-1 selektiver COX-Inhibitor ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, bei der der Wirkstoff ein für COX-2 selektiver COX-Inhibitor ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, bei der das pharmazeutisch wirksame Mittel aus Ibuprofen, Flurbiprofen, Diclofenac, Ketorolac, Naproxen, Ketoprofen und Salicylsäure und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon ausgewählt ist.
  6. Verwendung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, bei der das Polymer synthetisch und biostabil ist.
  7. Verwendung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, bei der das Polymer vernetzt ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, bei der das Polymer kovalent vernetzt ist.
  9. Verwendung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, bei der das Polymer durch Radikalpolymerisation von Poly(vinylalkohol)-Makromer mit seitenständigen ethylenisch ungesättigten Gruppen gebildet wird.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, bei der die Seitengruppen (Alk)acrylgruppen sind.
  11. Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, bei der das Makromer mit ethylenisch ungesättigtem Comonomer copolymerisiert ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, bei der das Comonomer ein ionisches Comonomer ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, bei der das Comonomer eine Acrylverbindung ist.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Mikrokugeln aus in Wasser unlöslichem, in Wasser quellbarem Polymer, das durch Radikalpolymerisation von Poly(vinylalkohol)-Makromer mit seitenständigen ethylenisch ungesättigten Gruppen gebildet ist, und, assoziiert mit dem Polymer in freisetzbarer Form, einem pharmazeutisch wirksamen Mittel, das ein nicht-steroidales entzündungshemmendes Mittel ist, das aus Celecoxib, Rofecoxib, Diclofenac, Diflunisal, Etodolac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Nabumeton, Naproxen, Oxaprozin, Piroxicam, Salicylsäure, Acetylsalicylat, Sulindac, Tolmetin und Salzen davon ausgewählt ist.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, bei der der Wirkstoff ein für COX-1 selektiver COX-Inhibitor ist.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 14, bei der der Wirkstoff ein für COX-2 selektiver COX-Inhibitor ist.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 14, bei der das pharmazeutisch wirksame Mittel aus Ibuprofen, Flurbiprofen, Diclofenac, Ketorolac, Naproxen, Ketoprofen und Salicylsäure und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon ausgewählt ist.
  18. Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 14 bis 17, bei der das Makromer durch Reaktion von Poly(vinylalkohol) mit N-Acryloylaminoacetaldehyd gebildet ist.
  19. Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 14 bis 18, bei der das Makromer mit ethylenisch ungesättigtem Comonomer copolymerisiert ist.
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 19, bei der das Comonomer ionisch ist.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 18 und Anspruch 20, bei der das Comonomer eine Acrylverbindung ist.
  22. Verfahren zur Beladung von einem nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mittel, das eine Säuregruppe aufweist und aus Naproxen, Sulindac, Diclofenac, Indomethacin, Ibuprofen, Acetylsalicylat, Ketorolac, Ketoprofen, Flurbiprofen und Suprofen ausgewählt ist, in ein in Wasser unlösliches, in Wasser quellbares Polymervehikel, enthaltend die Schritte a) des Kontaktierens von in Wasser quellbarem vernetztem Poly(vinylalkohol)-Polymer in Form von Teilchen, die in der wässrigen Lösung suspendiert sind und Teilchengrößen, wenn in Wasser bei 37°C äquilibriert, im Bereich von 100 bis 1.200 μm aufweisen, mit einer wässrigen Lösung des Mittels bei einem pH über dem pKa der Säuregruppe, b) der Zugabe von Säure zu dem Produkt von Schritt a), um den pH der wässrigen Flüssigkeit in Kontakt mit dem Polymer auf unterhalb des pKa der Säuregruppe zu verringern; und c) des Gewinnens des Polymers mit dem beladenen Mittel in freier Säureform.
  23. Verfahren nach Anspruch 22, bei dem der Wirkstoff ein Cyclooxygenase-Inhibitor ist.
  24. Verfahren nach Anspruch 23, bei dem der Wirkstoff für COX-1 selektiv ist.
  25. Verfahren nach Anspruch 23, bei dem der Wirkstoff für COX-2 selektiv ist.
  26. Verfahren nach Anspruch 22, bei dem der Wirkstoff Ibuprofen ist.
  27. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 22 bis 26, bei dem der pH der wässrigen Lösung in Schritt a) mindestens 5 ist und der pH der Flüssigkeit nach Schritt b) weniger als 3 ist.
  28. Verfahren nach Anspruch 22, bei dem die Teilchen im wesentlichen kugelförmig sind.
  29. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 22 bis 28, bei dem der Poly(vinylalkohol) durch Aldehyd vernetzt ist.
  30. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 22 bis 28, bei dem das Polymer durch die Radikalpolymerisation von Poly(vinylalkohol)-Makromer mit seitenständigen ethylenisch ungesättigten Gruppen gebildet ist.
  31. Verfahren nach Anspruch 30, bei dem das Makromer durch die Reaktion von Poly(vinylalkohol) mit N-Acryloylaminoacetaldehyd gebildet ist.
  32. Verfahren nach Anspruch 30 oder 31, bei dem das Makromer mit ethylenisch ungesättigtem Comonomer copolymerisiert ist.
  33. Verfahren nach Anspruch 32, bei dem das Comonomer ionisch ist.
  34. Verfahren nach Anspruch 32 oder 33, bei dem das Comonomer eine Acrylverbindung ist.
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