JP2010053222A - 吸水性ポリマー粒子及び吸水性ポリマー粒子の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ビニルエステル系化合物とエチレン系不飽和カルボン酸エステルを共重合させて得た共重合体をケン化させて吸水性ポリマー粒子を得る。このケン化時にケン化溶媒として水が30質量パーセント以下である水−アルコール混合溶媒を使用し、またケン化用アルカリとして前記共重合体の単量体1モルに対してアルカリを1.5モル以上使用してケン化を行うことにより、生理食塩液の吸水量が40g/g以下である吸水性ポリマー粒子を得ることができる。
【選択図】なし
Description
請求項3に記載の発明では、前記エチレン系不飽和カルボン酸エステルは、アクリル酸エステル又はメタクリル酸エステルであることを要旨とする。
吸水性ポリマー粒子について
本発明の吸水性ポリマー粒子(以下、単に「吸水性ポリマー」という。)は、水分を吸収して膨潤する高分子ポリマーであり、特に、液体と混和し適度に膨潤させた状態で体内に投与され、血管を塞栓する塞栓用物質として使用される。この吸水性ポリマーは、ビニルエステル系化合物の単量体(以下、単に「ビニルエステル」という。)とエチレン系不飽和カルボン酸エステルの単量体(以下、単に「カルボン酸エステル」という。)の2種類の単量体(モノマー)を用いて重合させた共重合体をケン化して得られる。この吸水性ポリマーは生理食塩液の吸水量(吸水性ポリマー1g当たりの生理食塩液の吸水量(g)を意味し、g/gで表す。)が40g/g以下であることが求められ、また好ましくは同吸水量が26g/g以下であることが好ましい。なお、吸水性ポリマーの原料として上記吸水性を発揮する範囲内でビニルエステル及びカルボン酸エステルの2種類の単量体以外の単量体を含めることも可能である。
ビニルエステル単量体とカルボン酸エステル単量体との共重合体の製造にあたっては、特に限定はなく公知の共重合の手法を用いて製造することができる。例えば、重合触媒の存在下でビニルエステル単量体とカルボン酸エステル単量体とを重合反応させることによってビニルエステル−カルボン酸エステル共重合体を製造することができる。この共重合に使用する触媒として例えば過酸化ベンゾイル等の過酸化物、アゾビスイソブチルニトリル等のアゾ化合物がある。
重合処理によって得られた共重合体をケン化させる。ここでいうケン化とは溶媒中にて共重合体をアルカリと反応させてアルカリ性条件下で加水分解を行うことをいう。
吸水性ポリマーに対する生理食塩液(生理食塩水溶液)の吸水量を測定するためブルーデキストリン法(以下「BD法」という。)による吸水量試験を行った。この試験方法は「機能性高分子ゲルの開発技術(監修 長田義仁/王林) 普及版第1刷 株式会社シーエムシー発行」の吸水性の評価方法 6.1.2ブルーデキストリン(BD)法(第121頁)に記載してある方法に従い、具体的には以下の手順にて行った。
吸水量試験の対象となる吸水性ポリマーを1種につき0.2gずつ2本準備し、それぞれを個別の容器(例えばビーカー)に投入する。このうち一方の試料が入っている容器に生理食塩液を20g滴下し、もう一方の試料が入っている容器にはBD溶液を20g滴下する。なお、滴下した生理食塩液或いはBD溶液が全て吸水性ポリマーに吸収されて容器内に水気がなくなった場合にはさらに生理食塩液或いはBD溶液を10g追加して滴下し、懸濁液の状態とする。
実施例1
共重合工程
単量体1・・酢酸ビニル(和光純薬工業株式会社 特級)60g(0.70モル)
単量体2・・アクリル酸メチル(和光純薬工業株式会社 特級)40g(0.47モル)
重合触媒・・過酸化ベンゾイル(シグマアルドリッチジャパン株式会社)0.125g
分散安定剤・・ポリビニルアルコール(シグマアルドリッチジャパン株式会社)3g
重合溶媒・・塩化ナトリウム(和光純薬工業株式会社)10g、精製水300ml
容器内に精製水と塩化ナトリウムとを溶解させて重合溶媒とし、この重合溶媒中に上記の単量体1、単量体2、重合触媒及び分散安定剤を添加して攪拌、分散させた。分散後に容器を摂氏65度で4時間保持し、その後摂氏75度まで昇温させ同温度にて2時間保持させたまま懸濁重合を行った。これによって酢酸ビニルとアクリル酸メチルとの共重合体である酢酸ビニル−アクリル酸メチル共重合体(以下、「共重合体」という。)が形成される。共重合処理の後は共重合体を精製水で十分に洗浄し不純物を除去した。
上記方法にて得た共重合体に対してケン化を行った。
ケン化用原料・・酢酸ビニル−アクリル酸メチル共重合体 43g(共重合体の単量体0.5モル)
ケン化溶媒・・精製水とメタノール(和光純薬工業株式会社 特級)とを5:95の質量割合とした混合溶液 1150g
アルカリ・・水酸化ナトリウム 60g(1.5モル)
調製したケン化溶媒の一部(150g程度)を容器に入れケン化用原料となる共重合体を添加、分散させて第1溶液とした。また、残りのケン化溶媒にアルカリを加えて攪拌し、アルカリを溶解させて第2溶液とした。第1溶液と第2溶液とをそれぞれ調製した後、第1溶液と第2溶液とを混合させ、前記ケン化の手順に沿って共重合体のケン化を行った。なお、酢酸ビニル−アクリル酸メチル共重合体をケン化することにより、それぞれの残基が加水分解されビニルアルコール−アクリル酸ナトリウム共重合体(以下、「共重合体ケン化物」という。)となる。この共重合体ケン化物をメタノールにて十分に洗浄、乾燥させ、さらにメタノールにて洗浄した後に所望の直径にふるい分けし、滅菌して試料1(吸水性ポリマー)を作成した。
ケン化溶媒として精製水とメタノール(和光純薬工業株式会社 特級)とを15:85の質量割合とした以外は実施例1と同じ条件で試料2を作成した。得られた試料2の吸水量は21g/gであった。なお、得られた試料におけるアクリル酸メチル由来成分とビニルアルコールのモル比は、原料である単量体1及び単量体2のモル比に影響され、酢酸ビニルをビニルアルコールに、アクリル酸メチルをアクリル酸ナトリウムに変化させる(加水分解する)ケン化工程はこのモル比には影響を与えない。このため、試料2におけるアクリル酸メチル由来成分とビニルアルコールのモル比も、上記試料1と同様に3:7〜5:5の範囲となることは明らかであり、試料3乃至6、試料9及び10についても同様のことがいえる。
ケン化に使用するアルカリを水酸化ナトリウム43g(1.1モル)とした以外は実施例1と同じ条件で試料3を作成した。得られた試料3の吸水量は26g/gであった。
ケン化溶媒として精製水とメタノール(和光純薬工業株式会社 特級)とを10:90の質量割合とし、ケン化に使用するアルカリを水酸化ナトリウム35g(0.88モル)とした以外は実施例1と同じ条件で試料4を作成した。得られた試料4の吸水量は33g/gであった。
ケン化溶媒として精製水とメタノール(和光純薬工業株式会社 特級)とを10:90の質量割合とし、ケン化に使用するアルカリを水酸化ナトリウム30g(0.75モル)とした以外は実施例1と同じ条件で試料5を作成した。得られた試料5の吸水量は35g/gであった。
ケン化溶媒として精製水とメタノール(和光純薬工業株式会社 特級)とを20:80の質量割合とし、ケン化に使用するアルカリを水酸化ナトリウム30g(0.75モル)とした以外は実施例1と同じ条件で試料6を作成した。得られた試料6の吸水量は40g/gであった。
共重合工程においては、単量体1に酢酸ビニルを40g(0.47モル)、単量体2にアクリル酸メチルを60g(0.70モル)使用した。また、ケン化工程においては、ケン化溶媒として精製水とメタノールとを10:90の質量割合とし、ケン化に使用するアルカリを水酸化ナトリウム60g(1.5モル)とした。これら以外は実施例1と同じ条件で試料7を作成した。得られた試料7の吸水量は25g/gであった。また、得られた試料7の吸水性ポリマーについてアクリル酸メチル由来成分と、ビニルアルコールのモル比を実施例1と同様に核磁気共鳴分光法にて測定したところ、アクリル酸メチル由来成分:ビニルアルコール=68:32であった。この試料7と同条件にて製造した複数の吸水性ポリマーについて同様にアクリル酸メチル由来成分とビニルアルコールのモル比を核磁気共鳴分光法にて測定したところ、モル比の範囲はアクリル酸メチル由来成分:ビニルアルコール=6:4〜7:3であった。
共重合工程においては、単量体1に酢酸ビニルを40g(0.47モル)、単量体2にアクリル酸メチルを60g(0.70モル)使用した。また、ケン化工程においては、ケン化溶媒として精製水とメタノールとを10:90の質量割合とし、ケン化に使用するアルカリを水酸化ナトリウム40g(1.0モル)とした。これら以外は実施例1と同じ条件で試料8を作成した。得られた試料8の吸水量は30g/gであった。また、実施例8にて使用した単量体1及び単量体2のモル比は実施例7と同じであるから、試料8におけるアクリル酸メチル由来成分とビニルアルコールのモル比も、試料7と同様となることは明らかである。
ケン化に使用するアルカリを水酸化ナトリウム20g(0.5モル)とした以外は実施例1と同じ条件で試料9を作成した。得られた試料9の吸水量は42g/gであった。
ケン化溶媒として精製水とメタノール(和光純薬工業株式会社 特級)とを40:60の質量割合とし、ケン化に使用するアルカリを水酸化ナトリウム25g(0.63モル)とした以外は実施例1と同じ条件で試料10を作成した。得られた試料10の吸水量は78g/gであった。
上記実施例1〜8、比較例1及び2により得られた試料1乃至10から試料液を作成し、各試料液をそれぞれマウス((SPF)ICR オス 4w 日本エスエルシー株式会社)に投与し、その体重変化を調べた。
試料液の試料濃度として吸水性ポリマー25mg当たり生理食塩液10mlとなるように調製した懸濁液を製造し、これを容器に入れて密栓し、摂氏70度で24時間加温した後に室温になるまで放置した。次に懸濁液を遠心管に移して2000rpmで6分間遠心分離し、吸水性ポリマーを沈澱させた。なお、吸水性ポリマーの沈澱が不十分な場合には遠心時間を延長して全ての吸水性ポリマーを沈澱させた。遠心管の上側にある(沈澱している吸水性ポリマー以外の)液体部分を回収して試料液とし、これを試料1乃至10についてそれぞれ準備した。作成した試料液を、マウス(試料液1種につきマウス5匹)に静脈内注射した。試料液の投与量はマウス体重1kgにつき試料液50mlとした(厚生労働省医薬局審査管理課 事務連絡 医療機器審査No.36に準拠)。また、試料液の作成にあたり吸水性ポリマー25mg当たり生理食塩液10ml(25mg/10ml)としたのは以下の理由による。
アクリル酸メチル由来成分とビニルアルコールのモル比が同一となる試料のうち、試料2、3、5、6、9及び10について吸水性ポリマーの残渣抽出及び抽出残渣のNMR測定を行った。まず、容器に吸水性ポリマー試料0.5gを投入した後に吸水量40g/g未満の試料については精製水200ml、吸水量40g/g以上の試料には精製水400mlを加えて試料液とし、容器に蓋をして摂氏70度で24時間加温した後に室温になるまで放置した。室温となった試料液を吸引濾過し、得られた濾液を加熱、蒸発乾燥させて残留物を得た。この残留物が吸水性ポリマーの抽出残渣であり、以下の測定条件にて抽出残渣の組成成分をNMR法により測定した。
観測周波数 :1H;400MHz
測定溶媒 :D2O
測定温度 :室温
化学シフト基準 :TSP−d4(0.00ppm)
<測定装置> Varian社製、UNITY INOVA400
抽出残渣のNMR測定結果を表13として以下に示す。
Claims (6)
- ビニルエステル系化合物とエチレン系不飽和カルボン酸エステルの共重合体のケン化物からなり、生理食塩液の吸水量が40g/g以下であることを特徴とする吸水性ポリマー粒子。
- 前記吸水性ポリマー粒子の吸水量が26g/g以下である請求項1に記載の吸水性ポリマー粒子。
- エチレン系不飽和カルボン酸エステルは、アクリル酸エステル又はメタクリル酸エステルである請求項1又は2に記載の吸水性ポリマー粒子。
- 前記エチレン系不飽和カルボン酸エステルはアクリル酸エステルであり、吸水性ポリマー粒子におけるモル比がアクリル酸エステル由来成分:ビニルアルコール=3:7〜7:3である請求項1乃至3のいずれか一項に記載の吸水性ポリマー粒子。
- ビニルアルコールとアクリル酸塩又はメタクリル酸塩の共重合体を含む吸水性ポリマー粒子であって、生理食塩液の吸水量が40g/g以下であることを特徴とする吸水性ポリマー粒子。
- ビニルエステル系化合物とエチレン系不飽和カルボン酸エステルとの共重合体をケン化させて吸水性ポリマー粒子を製造する方法であって、
ケン化時の溶媒として水が30質量パーセント以下である水−アルコール混合溶媒を使用し、ケン化用アルカリとして前記共重合体の単量体1モルに対してアルカリを1.5モル以上使用してケン化を行うことを特徴とする吸水性ポリマー粒子の製造方法。
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