JP2007037989A - 血管一時塞栓剤用pva粒子、その製造方法、および血管一時塞栓剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】鹸化度が90モル%以上で、平均粒径が70μm〜1000μmであるパール状の血管一時塞栓剤用ポリビニルアルコール粒子、および該粒子を混合または溶解した血管一時塞栓剤。
【選択図】なし
Description
平均コード長=Σ(Yi×Mi2)/ΣYi
Yi:レーゼンテックM100によりモニタリングしたときの粒子のカウント数
Mi:各チャンネルのコード長
血管一時塞栓剤(i) :約3ヶ月
血管一時塞栓剤(ii) :約2時間
血管一時塞栓剤(iii)(A)/(B)=9/1(重量比):約5時間
(A)/(B)=5/5(重量比):約24時間
(A)/(B)=3/7(重量比):約1ヶ月
平均重合度155のポリ酢酸ビニルエステルの55%メタノール溶液(含水量0.05%)にメタノールを加えて樹脂分50%に希釈した。この溶液100部を攪拌機つき反応缶に仕込み、温度を25℃に保って攪拌しながら、鹸化反応触媒としてNaOHのNa含量換算で2%メタノール溶液をポリ酢酸ビニルの酢酸ビニル単位に対して3mmolの割合で添加した。続いて流動パラフィン100部を加えて、攪拌速度を250回転に調節したところ、ポリ酢酸ビニルエステルは球形状で流動パラフィン中に分散した。温度を25℃に保って反応させ、60分経過後に反応を停止し、遠心分離装置により固液分離を行うことによりPVA粒子を分離した。この粒子を温度50℃の酢酸エチル溶液を用いて抽出法により洗浄し、次いで温度80℃で2時間熱風乾燥した。得られたPVA粒子(1次鹸化粒子)100部を、再度メタノール溶液600部に分散して、鹸化触媒(Na重量換算で2%NaOHメタノール溶液)を20部添加して、温度50℃で、1時間かけて2次鹸化を行ない、再度遠心分離装置によりPVA粒子を分離し、温度50℃の酢酸エチル溶液を用いて抽出法により洗浄し、次いで温度80℃で2時間熱風乾燥して平均重合度が150であるPVA粒子1を得た。
PVA粒子の鹸化度は、JIS K-6726に準じて測定し98.2モル%と求められた。
PVA粒子の平均粒径は、レーゼンテックM100を用いて、高鹸化PVAにとって貧溶媒であるイソプロピルアルコール100部中にPVA粒子10部を添加して、撹拌下にて粒径をコード長として測定を行った。PVA粒子の平均粒径は、150μmであった。
平均重合度205のポリ酢酸ビニルエステルの55%メタノール溶液を用いたことと、2次鹸化における反応時間を40分間とした以外は、実施例1と同様にしてPVA粒子を得た。得られたPVA粒子2は、平均粒径152μm、鹸化度97.5モル%、平均重合度200であった。
2次鹸化における反応時間を35分間とした以外は、実施例1と同様にしてPVA粒子を得た。得られたPVA粒子3は、粒径154μm、鹸化度95モル%、平均重合度150であった。
平均重合度300のポリ酢酸ビニルエステルを用いた以外は、実施例1と同様にしてPVA粒子を得た。得られたPVA粒子4は、粒径156μm、鹸化度99.2モル%、平均重合度300であった。
平均重合度300のポリ酢酸ビニルエステルを用い、2次鹸化の時間を30分間とした以外は実施例1と同様にしてPVA粒子を得た。得られたPVA粒子5は、粒径152μm、鹸化度97.0モル%、平均重合度300であった。
造影剤(オイパロミン300、富士製薬工業(株)製)100部に対して、実施例1で得られたPVA粒子20部を分散させて、5〜15分間放置後して、血管塞栓剤1とした。
造影剤(オイパロミン300)100部に対して、実施例2で得られたPVA粒子20部を温度60℃で45分間かけて溶解させて、ペースト状の血管塞栓剤2とした。
実施例1で得られたPVA粒子20部を、造影剤(オイパロミン300)100部に60℃で60分間かけて溶解させて、ペースト状塞栓剤とした。その後、該ペースト状塞栓剤90部に、実施例3で得られたPVA粒子20部を造影剤(オイパロミン300)100部に分散させた造影剤分散液を10部混合し、溶解状態であるPVA(A)と分散状態であるPVA粒子(B)の重量比(A)/(B)が9/1になるようにして、血管一時塞栓剤3を得た。
実施例8において、ペースト状塞栓剤を50部、PVA粒子3の造影剤分散液を50部に変えて、(A)/(B)の重量比を5/5とした以外は、実施例8と同様の方法で、血管一時塞栓剤4を得た。
実施例8において、ペースト状塞栓剤を30部、PVA粒子3の造影剤分散液を70部に変えて、(A)/(B)の重量比を3/7とした以外は、実施例8と同様の方法で、血管一時塞栓剤5を得た。
造影剤(オイパロミン300)100部に対して、実施例4で得られたPVA粒子20部を分散させて、15分間放置後、血管一時塞栓剤6として使用した。
造影剤(オイパロミン300)100部に対して、実施例5で得られたPVA粒子20部を分散させて、15分間放置後、血管一時塞栓剤7として使用した。
1gの血管一時塞栓剤1〜5を、造影剤(オイパロミン300)5mlに分散して球形粒子分散液とした。この球形粒子分散液および血管一時塞栓剤6、7のそれぞれを2.5cc注射シリンジから肝動脈塞栓用2.7Frマイクロカテーテル(プログレートMC−PC2710、テルモ社製)に注入し、吸入抵抗、スタッキング現象の有無の確認を行った。さらに、少量の生理食塩水を注入した後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察して、残存する球形粒子の有無を観察した。
実施例6〜11で得られた血管一時塞栓剤1〜6を、マイクロカテーテル(テルモ社製カテーテル、プログレートMC−PC2710)を用いて、麻酔した豚の腎動脈に注入した。塞栓時間がおよそ25時間以内と予想されるケースにおいては逐次、腎臓のX線撮影による血管閉塞状況の観察を行い、X線写真上で閉塞した動脈の再開通が認められ始めた時点で豚の腎臓を摘出し、血管閉塞部位の組織切片を作製して血管塞栓の状況や周囲組織への影響を観察した。1ケ月〜数ケ月単位のものついては、一定期間毎のX線撮影による外観観察を経て、再開通時間の確認を行った。
血管一時塞栓剤1 約3ヶ月
血管一時塞栓剤2 約2時間
血管一時塞栓剤3 約5時間
血管一時塞栓剤4 約24時間
血管一時塞栓剤5 約1ヶ月
血管一時塞栓剤6 約3週間
全身麻酔下のブタ肺動脈区域枝にバルーン付カテーテルを挿入し、実施例12で得られた血管一時塞栓剤7を透視画像で確認しながら手圧で注入したところ、5mlを注入した時点で該当区域枝の血流が停止した。その後、塞栓から15分で血流の再開が確認され、30分後には血管造影写真上の血流はほぼ回復した。
溶解試験測定装置レーゼンテックM100にてPVA粒子または血管一時塞栓剤の造影剤、およびB型人新鮮凍結血漿(FFP)中での平均粒径変化を測定した。測定手順は以下のとおりである。
1.400mlのジャケット付きセパラブルフラスコ(以下フラスコ)のジャケット部へ予め37℃の恒温水を通水しておく。
2.150mlのFFPを予め37℃の恒温水にて解凍しておく。
3.フラスコ内へPVA粒子または血管一時塞栓剤1g/5ml造影剤(イオメロン300、エーザイ(株)製)を10部投入し、引き続きフラスコ内へ300部のFFPを投入し、攪拌翼(パドル)にて150rpmで攪拌しながらレーゼンテックでの測定を開始する。
PVA粒子1 3時間で溶解
PVA粒子2 5分で溶解
血管一時塞栓剤1 25分で溶解
血管一時塞栓剤2 45分で溶解
血管一時塞栓剤3 1時間で溶解
Claims (9)
- 鹸化度が90モル%以上で、平均粒径が70μm〜1000μmであるパール状の血管一時塞栓剤用ポリビニルアルコール粒子。
- ポリビニルアルコールの平均重合度が、80〜600である請求項1記載の粒子。
- ポリビニルアルコールの平均重合度が、80〜350である請求項1記載の粒子。
- アルコールまたはアルコールと酢酸メチル(a)を溶媒とするポリビニルエステル溶液(b)を、ポリビニルエステル、該エステルの鹸化物、および成分(a)のいずれとも実質的に相溶せず、かつ成分(b)よりも粘度の高い媒体(c)中に粒状に分散せしめ、鹸化触媒存在下で鹸化する請求項1〜3のいずれかに記載の粒子の製造方法。
- ポリビニルエステル溶液(b)/媒体(c)の重量比が、2/8〜6/4である請求項4記載の製造方法。
- ポリビニルエステル溶液(b)/媒体(c)の重量比が、4/6〜5/5である請求項4記載の製造方法。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の粒子を、造影剤に分散した血管一時塞栓剤。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の粒子を、造影剤に溶解した血管一時塞栓剤。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の粒子を、請求項8記載の血管一時塞栓剤に分散した血管一時塞栓剤。
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