CN102525936B - 一种复方盐酸表柔比星plga纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种复方抗肿瘤纳米粒制剂及其生产技术，尤其涉及一种复方盐酸表柔比星PLGA纳米粒及其制备方法。针对目前盐酸表柔比星和钆喷葡胺在体内停留时间短暂，治疗效果观察不方便的缺陷，我们将两者进行配伍使用，制备得到了既含盐酸表柔比星又含钆喷葡胺的复方纳米粒制剂，使药物既能在肿瘤部位长时间停留释放，又能对抗肿瘤效果进行实时检测。此种带检测功能的治疗药剂，具有广阔的临床应用前景。本复方盐酸表柔比星纳米粒为该带监测药物的纳米粒制剂应用于临床治疗肝癌等应用奠定了基础。
Description
技术领域
本发明涉及一种复方抗肿瘤纳米粒制剂及其生产技术，尤其涉及一种复方盐酸表柔比星PLGA纳米粒及其制备方法。
背景技术
近年来，全球肝癌发病率明显升高，据估计每年全世界新增病例超过100万人。肝癌的死亡率仅次于胃癌、食道癌而居于第三位。由于乙肝病毒感染等问题仍没有得到有效控制，肝癌发病率仍呈上升势头。肝癌也是我国常见的恶性肿瘤之一，我国年发病率高于10/10万，每年死于肝癌约11万人，占全世界肝癌死亡人数的45％。为此，我国制定了《2006-2010年全国乙型病毒性肝炎防治规划》，目的是降低由乙肝引发的肝硬化和肝癌的死亡，但是肝癌的防治工作仍十分繁重。
表柔比星（又称：表阿霉素）是临床常用的抗肿瘤药物，其单药反应率可高达10～15％，但其水溶性差，且心脏毒性和骨髓抑制较明显。为了增加其水溶性，生产中科研人员合成了盐酸表柔比星（Epirubicin Hydrochloride，又称：盐酸表阿霉素），使其水溶性大大增加，但依然存在半衰期短、心脏毒性和骨髓抑制等副作用。盐酸表柔比星为一抗生素类抗肿瘤药，具为阿霉素的同分异构体，作用机制是直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。此外，表柔比星对拓朴异构酶Ⅱ也有抑制作用。与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。临床应用于乳腺癌、恶性淋巴瘤、卵巢癌、消化道癌、肺癌、白血病、头颈部癌、软组织肉瘤、膀胱癌、肾癌、恶性黑色素瘤等的治疗。不良反应有心脏毒性反应、脱发、粘膜炎，一般不良反应表现为胃炎伴糜烂，舌两侧及舌下腺炎，胃肠功能紊乱，恶心、呕吐、腹泻、高热，偶尔发生发热、寒战及荨麻疹，与阿霉素相同，但毒副作用一般较轻，尤其是心脏毒性、骨髓抑制。临床使用为静脉注射，70～90mg/m2，每3周1次。总量800～1000 mg。成人单一使用剂量为60～90mg/m2，静脉注射。根据病人骨髓象的情况，上述剂量可间隔21天后重复使用。早期化疗、放疗、老人或骨髓新生物浸润而造成骨髓造血功能不良者应使用小剂量：60～75mg/m2，每疗程的总剂量可分为2～3个节段。
钆喷酸葡胺是一种用于磁共振成像的顺磁性造影剂，进入体内后能缩短组织中质子的T1及T2 驰豫时间，从而增强图像的清晰度和对比度。可用于中枢神经（脑及脊髓）、腹、胸、盆腔、四肢等人体脏器和组织的磁共振成像，也用于肾功能评估，常用注射液的形式，为无色或几乎无色澄明液体。经静脉注射后迅速分布于细胞外液，约1分钟血和组织中浓度已达到高峰，消除半衰期约20～100分钟，24小时内约90%以原形由尿排出，血液透析可将本品从体内排出。用法用量： 静脉注射。成人及2岁以上儿童，按体重一次0.2ml/kg（或0.1mmol/kg），最大用量为按体重一次0.4ml/kg。最佳强化时间一般在注射后45分钟之内。为排除成人病变或肿瘤复发，可将用量增至按体重一次0.6ml/kg，以增加诊断的可信度。不良反应：磁共振造影剂不良反应极少，个别患者给药后可出现面部潮红，荨麻疹，恶心，呕吐，味觉异常，注射部位轻度热、痛感，支气管痉挛，心悸，头晕，头痛，寒颤，惊厥，低血压等不良反应，个别患者有过敏、喉头水肿、休克等反应。亦有重症肌无力急剧恶化的报道。
一般抗肿瘤药物在发挥抗肿瘤细胞的同时，亦可损伤正常细胞药物。治疗的一个关键问题是如何把药物定向输送到癌症细胞而又以不损伤正常细胞为前提，如脂质体、微胶囊等。而纳米粒子，因其超微小体积，日益受到人们的关注。载药纳米控释系统用于抗肿瘤药物的转运有望通过延缓药物释放速度，减慢其转化为代谢物，从而减轻其毒性作用，是一种很有前途抗肿瘤药物的载体。纳米技术是将宏观物体细分成超微颗粒，在纳米尺寸范围内，通过直接操纵单个原子、分子束组装和创造具有特定功能的新物质，使其物理、化学及生物活性产生意想不到的巨变。可生物降解聚合物制成的纳米级微粒的研究日益受到生物医药学领域的重视，这种聚合物包括天然和合成类聚合物，前者主要有葡聚糖、白蛋白、甲壳素及其衍生物、卵磷脂、胆固醇等，后者主要有聚酯类如聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）、聚酸酐类、半固态聚原酸酯类等。近年来，将可生物降解的聚合物制成纳米粒，这种聚合物的纳米粒可控释药物，避免药物降解或泄漏，改变可降解单体的比例和聚合反应条件来调节聚合物在体内降解，提高疗效，降低不良反应；将这种聚合物进行表面修饰可以使药物在体内靶向分布，促进药物通过血脑屏障（BBB）。这种聚合物纳米粒已成功用于DNA基因治疗，作为蛋白质、疫苗口服给药载体。在药剂学研究中，可生物降解聚合物纳米粒粒径并不限定在1～100mm范围，已发表的文献大多在10到数百纳米之间。
纳米载药系统的特点：（1）靶向性和缓释性 载药纳米粒可作为异物而被巨噬细胞吞噬，到达网状内皮系统分布集中的肝、脾等靶部位和连接有配基、抗体、酶底物所在的靶部位。到达靶部位的载药纳米粒，可由载体材料的种类或配比不同而具有不同的释药速率。通过调整载体材料种类或配比，可控制药物的释放速率，从而制备出具有缓释特性的载药纳米粒。（2）增加药物的吸收纳米粒高度分散，表面积巨大，这有利于增加药物与吸收部位生物膜接触面积。纳米粒特殊的表面性能，使其在小肠中的滞留时间大大延长。纳米粒对药物还具有保护作用，以上综合作用的结果是明显提高药物的吸收和生物利用度。（3）增加生物膜的通透性与一般药物的跨膜转运机制不同，纳米粒通过内吞等机制进入细胞，因此可以增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收与细胞内药效发挥。（4）降低药物的毒副作用载药纳米粒的靶向性在增加局部药物浓度的同时降低了全身其他部位的浓度，从而大大降低了药物的全身性毒性。
聚乳酸(polylactic acid，PLA)和乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）是美国FDA 批准用于临床试验的可生物降解高分子聚合物，由两种单体--乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能，被广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域。在体内代谢终产物为CO2 和H2O，对人体无毒副作用。所形成的两亲多糖衍生物可有效避免药物载体本身可能的毒副作用，体外细胞毒性实验证实，该基于葡聚糖改性修饰的聚乳酸微粒对HepG2细胞的生长无抑制作用。乳酸-羟基乙酸共聚物可用作医用手术防粘连膜，注射用微胶囊、微球、纳米粒及埋植剂等缓释制剂的辅料，同时可用作组织工程细胞培养的多孔支架，孔隙率、孔径和降解速率可调。
可生物降解聚合物纳米粒的制备方法一般采用聚合物分散法，包括（1）溶剂挥发法：将聚合物溶于二氯甲烷、醋酸乙酯等有机溶剂中，药物则溶解或分散于聚合物溶液中，此溶液再在乳化剂如明胶、聚乙烯醇（PVA）、聚山梨酯－80、泊洛沙姆（poloxamer）188等存在下，加入到水相乳化形成O/M型乳剂，再通过升高温度、降低压力或搅拌挥散有机溶剂而得到稳定的纳米胶体分散系。W／O/M型复乳制备技术可用于水溶性药物（如胰岛素）纳米粒的制备。上述2法均需高速匀化及超声，只适用于实验室小量试制，而工业化大生产，还需用耗能量小的乳化方法。（2）溶剂扩散法：该法是溶剂挥发法的进一步改进。将亲水溶剂如丙酮或甲醇与疏水溶剂二氯甲烷混合，由于扩散作用，两相接触的界面能降低而发生界面骚动，形成更为细小的纳米级乳液。此法可用于制备乳酸/羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒。（3）盐析/乳化－扩散法：上述2法不可避免地要使用到有机溶剂，这样会对环境造成一些不良的影响，且服用残留有机溶剂的制剂也将伤害机体。Allemana等研究表明：盐析法和乳化、扩散法可最大限度的减小这些有害的影响。（4）超临界流体技术：超临界流体法因其不造成环境污染，制得的纳米粒不含微量的有机溶剂，且纯度高而逐步得到重视。超临界流体法制备微球及纳米粒的研究早期已有文献报道。超临界流体法可分为超临界流体快速膨胀技术（rapid expansion of supercritical solution，RESS）和超临界反溶剂法（supercritical anti－solvent，SAS）。超临界流体快速膨胀法是将聚合物溶于一种超临界流体中，该溶液经导管引入并由一喷嘴快速喷出，聚合物因超临界流体溶解本领急剧降低而沉降，沉降的聚合物中将不会残留溶剂。这种技术被用于制备聚乳酸（PLA）纳米粒，20 世纪80年代末到90年代初一度受到普遍关注。对于小分子聚合物（＜10000）来说，这种方法制备的纳米粒，药物可以均匀分散于聚合物基质中，然而，对于相对分子量较大的聚合物因其在超临界流体中的溶解度小甚至不溶而限制了这项技术的推广。超临界反溶剂法是将聚合物溶解在一种合适的溶剂中，这种溶液通过导管快速引入一种超临界流体中，此超临界流体可完全提取溶解聚合物的溶剂而使聚合物沉降，形成极细微粒，该技术也称作气体反溶剂技术（gas anti－solvent，GAS），并成功用于微球及纳米粒的制备。(5） 单体聚合法:单体聚合反应法 通过单体的聚合反应可制备纳米粒。Couveur等将甲基氰基丙烯酸的水溶液在表面活性剂聚山梨酯－20的存在下发生聚合反应制成粒径约200mm 的纳米粒。这种纳米粒一般是在亲核引发剂如OH－， CH3O－及 CH3COO－的存在下快速反应而形成的，此聚合物相对分子量小，体内降解迅速。为制备聚合物相对分子量大的更为稳定的纳米粒，可将聚合反应在酸性介质（pH1.0～ 3.5）中进行，先将单体分散到含有表面活性剂及稳定剂的介质中，聚合反应持续3～4h，改变介质的pH以获得所需的产品。纳米粒的大小决定于介质的pH，所用稳定剂及表面活性剂的类型和浓度。当大于PH3.0时，微粒自身聚集，难以得到理想的纳米胶体制剂。此外，影响纳米粒形成的因素还包括单体的浓度及搅拌速度。聚氰基丙烯酸酯纳米球因制备过程介质pH过低及其细胞毒性，应用受到限制。这就导致了新单体二烷基－次甲基丙二酸酯（dialkyl－methylidene malonic acid ester）的合成。试图在其衍生物乙基－2－（乙氧羰基）乙基亚甲基丙二酸－氧乙烯共聚物[ethyl－2－（ethoxyearbonyl）ethyl methylene malonate－co－ ethylene oxide]单体上连上具有亲水基团和疏水基团的双亲性材料可以制得长循环纳米粒，但合成可降解聚合物－般较天然脂质的毒性大，需要注意。亲水性聚合物纳米粒的制备 将甲壳素和含乙氧基的嵌段共聚物的溶液与三聚磷酸钠（TPP）的溶液混合，可制成纳米胶体溶液。调整甲壳素的浓度及嵌段共聚物的量，可得到粒径在200～1000 mm，Zeta电位在20～60 mV的纳米粒。这种纳米粒可将胰岛素、寡聚核苷酸、DNA等载入其中。Mar等采用复合共凝聚法（Complex coacervation tech nique）制成了DNA－甲壳素纳米粒，用于基因口服给药。此项技术也可用于制备DNA明胶纳米球，已证明甲壳素纳米粒在免疫及抗肿瘤转移方面优于明胶纳米球。短链的聚内酯连接到PVA或磺丁基－聚乙烯醇上而形成的新的可生物降解的聚酯类，这种聚合物可因自身聚集而形成纳米粒，可与一些蛋白质如人血清白蛋白、细胞色素C 形成稳定的复合物，这种聚合物纳米粒的制备具有不需要用到有机溶剂或表面活性剂等优点。
实现纳米粒靶向的关键因素是纳米粒的粒径及分布、表面性质，较好的包封率和载药量。这三者也是纳米粒处方设计和制备工艺研究中的重点和难点。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种使药物既能在肿瘤部位长时间停留释放，又能对抗肿瘤效果进行实时检测的，且配方简单、合理，加工制造容易、使用方便，产品质量可靠的，产量较高，载药量、包封率较高，药物释放持久的复方盐酸表柔比星PLGA纳米粒及其制备方法。
为了实现上述目的，本发明主要通过以下技术方案得以解决：一种复方盐酸表柔比星PLGA纳米粒，其特征在于，各组分和组分之间的重量百分比如下：
盐酸表柔比星：0.05%～10%；
钆喷葡胺： 0.1%～20%；
高分子聚合物PLGA：3～20%；
表面活性剂：0.01%～10%；
冻干保护剂：10～90%。
作为优选，上述的高分子聚合物PLGA的分子量为0.5～50000万，其乳酸：羟基乙酸的比例为75：25、50：50、25：75中的一种或几种材料混合。
作为优选，上述的表面活性剂为吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、吐温-85、泊洛沙姆188、司盘-80、PEG-200、PEG-400、PEG-600、PEG-800、PEG-1000中的一种或几种材料混合。
作为优选，上述的冻干保护剂可为乳糖、海藻糖、泊洛沙姆188中的一种或几种材料混合。
一种复方盐酸表柔比星PLGA纳米粒的制备方法：包括以下步骤：称取1~100 mg盐酸表柔比星、20~2500 mg钆喷酸葡胺混合后溶解于10~100 ml的蒸馏水中作为水相，称取10~3000 mgPLGA溶于丙酮：氯仿的混合液中作为有机相。将有机相加入水相中并加处方量的表面活性剂用手振摇2~10 min、50 ~120 w超声0.5~5 min后得初乳（W/O)；将制得的初乳通过1~50 ml注射器中缓慢滴加至水相中10~500 rpm磁力搅拌后形成复乳（W/O/W)；将复乳快速倒至100~2000 ml蒸馏水中100~1000 rpm搅拌分散稀释，在0~40℃下搅拌5~48 h至有机溶剂挥发完全后即得乳光明显的淡红色纳米粒胶体溶液，然后在旋转蒸发中用20~80℃减压至200~0 帕斯卡来浓缩纳米粒胶体溶液，加入0.3~50 g冻干保护剂，真空冷冻干燥即得。
作为优选，上述的丙酮：氯仿比例为1：0.5~1：99，溶剂体积为1~300 ml。
本发明由于采用上述方案，将盐酸表柔比星和钆喷葡胺共同包裹在同一纳米粒中，达到了给药后既能在肿瘤部位停留，达到长效抗肿瘤效果，又具有能实时检测肿瘤变化的效果；且配方简单，制造容易，操作简便，可达到规模化批量生产，起到治疗相关疾病的作用。
具体实施方式
下面对发明的技术方案的具体实施方式作进一步具体的说明。
实施例1：一种复方盐酸表柔比星PLGA纳米粒配方及其制备如下：
配方：
盐酸表柔比星 40 mg
钆喷酸葡胺 1.5 g
PLGA 2.0 g
司盘-80 0.04 ml
吐温-80 0.04 ml
泊洛沙姆188 0.3 g
乳糖 1.0g
所述的复方盐酸表柔比星纳米其粒制备工艺为：先将40 mg的盐酸表柔比星、1.5 g钆喷酸葡胺混合后溶解于1 ml蒸馏水中作为水相，称取适量PLGA（50：50，分子量1.5 万）溶于丙酮：氯仿（3：1）的混合液中配制成浓度为60 mg/mL的溶液作为有机相。将有机相加入水相中并加40 μl司盘-80，振摇2 min后，超声60 s（100 W)即得初乳（W/O)；将制得的初乳吸入到2 ml注射器中缓慢滴加至含20.0 ml蒸馏水的小烧杯中（含有乳化剂泊洛沙姆188 1.5%，吐温-80 0.2%)，200 rpm搅拌后形成复乳（W/O/W)；将复乳快速注入到含蒸馏水100.0 ml的大烧杯中分散均匀，室温25℃下搅拌24 h至有机溶剂挥发完全即得乳光明显的淡红色纳米粒胶体溶液。50℃减压旋转蒸发浓缩溶液至20 ml，加入乳糖，真空冷冻干燥制得复方盐酸表柔比星纳米粒。
实验结果：复方盐酸表柔比星纳米粒中盐酸表柔比星的药物含量为2.3%，钆喷酸葡胺的药物含量为14.6%，初步实验显示，家兔体内的卵巢癌的抑制率为68.73％，本复方纳米粒制剂延长了药物的作用时间，在体内长时间有效抑制肿瘤的生长速度，具有较好的抑瘤效果，降低了药物的毒副作用。
实施例2：一种复方盐酸表柔比星PLGA纳米粒配方及其制备如下：
配方：
盐酸表柔比星 60 mg
钆喷酸葡胺 1.5 g
PLGA 3.0 g
司盘-80 0.5 ml
吐温-80 0.6 ml
泊洛沙姆188 1.0 g
乳糖 1.0g
所述的复方盐酸表柔比星纳米其粒制备工艺为：所述的复方盐酸表柔比星纳米其粒制备工艺为：先将60 mg的盐酸表柔比星、1.5 g钆喷酸葡胺混合后溶解于2 ml蒸馏水中作为水相，称取适量PLGA（75：25，分子量2.0 万）溶于丙酮：氯仿（3：1）的混合液中配制成浓度为40 mg/ml的溶液作为有机相。将有机相加入水相中并加50 μl司盘-80，振摇2 min后，超声60 s（100 W)即得初乳（W/O)；将制得的初乳吸入到2 ml注射器中缓慢滴加至含30.0 ml蒸馏水的小烧杯中（含有乳化剂泊洛沙姆188 0.33%，吐温-80 0.2%)，600 rpm搅拌后形成复乳（W/O/W)；将复乳快速注入到含蒸馏水150.0 ml的大烧杯中分散均匀，室温下搅拌36 h至有机溶剂挥发完全即得乳光明显的淡红色纳米粒胶体溶液。40℃减压旋转蒸发浓缩溶液至20 ml，加入乳糖，真空冷冻干燥制得复方盐酸表柔比星纳米粒。
实验结果：复方盐酸表柔比星纳米粒中盐酸表柔比星的药物含量为3.7%，钆喷酸葡胺的药物含量为17.8%，初步7实验显示，家兔体内的卵巢癌的抑制率为78.25％，本复方纳米粒制剂延长了药物的作用时间，在体内长时间有效抑制肿瘤的生长速度，具有较好的抑瘤效果，降低了药物的毒副作用。
实施例3：一种复方盐酸表柔比星PLGA纳米粒配方及其制备如下：
配方：
盐酸表柔比星 20 mg
钆喷酸葡胺 1.8 g
PLGA 3.0 g
司盘-80 0.5 ml
吐温-80 0.5 ml
泊洛沙姆188 1.2 g
乳糖 1.0g
所述的复方盐酸表柔比星纳米其粒制备工艺为：先将20 mg的盐酸表柔比星、1.8 g钆喷酸葡胺混合后溶解于2 ml蒸馏水中作为水相，称取适量制备工艺：PLGA（50：50，分子量1.5 万）溶于丙酮：氯仿（3：1）的混合液中配制成浓度为40 mg/ml的溶液作为有机相。将有机相加入水相中并加40 μl司盘-80，振摇2 min后，超声60 s（100 W)即得初乳（W/O)；将制得的初乳吸入到2 ml注射器中缓慢滴加至含20.0 ml蒸馏水的小烧杯中（含有乳化剂泊洛沙姆188 0.6%，吐温-80 0.25%)，1000 rpm搅拌后形成复乳（W/O/W)；将复乳快速注入到含蒸馏水140.0 ml的大烧杯中分散均匀，室温25℃下搅拌至有机溶剂挥发完全即得乳光明显的淡红色纳米粒胶体溶液。55℃减压旋转蒸发浓缩溶液至20 ml，加入乳糖，真空冷冻干燥制得复方盐酸表柔比星纳米粒。
实验结果：复方盐酸表柔比星纳米粒中盐酸表柔比星的药物含量为1.6%，钆喷酸葡胺的药物含量为13.5%。初步实验显示，家兔体内的卵巢癌的抑制率为57.33％，本复方纳米粒制剂延长了药物的作用时间，在体内长时间有效抑制肿瘤的生长速度，具有较好的抑瘤效果，降低了药物的毒副作用。
实施例4：一种复方盐酸表柔比星PLGA纳米粒配方及其制备如下：
配方：
盐酸表柔比星 21 mg
钆喷酸葡胺 1.2 g
PLGA 1.6 g
吐温-80 0.04 g
泊洛沙姆188 1.0 g
所述的复方盐酸表柔比星纳米其粒制备工艺为：先将21 mg的盐酸表柔比星、1.2 g钆喷酸葡胺混合后溶解于1.5 ml蒸馏水中作为水相，称取适量PLGA（50：50，分子量2.0 万）溶于丙酮：氯仿（3：1）的混合液中配制成盐酸表柔比星浓度为14 mg/ml的溶液作为有机相。将有机相加入水相中并加入0.04 g吐温-80，振摇2 min后，超声60 s（100 W)即得初乳（W/O)；将制得的初乳吸入到2 ml注射器中缓慢滴加至含30.0 ml蒸馏水的小烧杯中（含有乳化剂泊洛沙姆188 1%)，600 rpm搅拌后形成复乳（W/O/W)；将复乳快速注入到含泊洛沙姆188的蒸馏水150.0 ml的大烧杯中分散均匀，室温下搅拌36 h至有机溶剂挥发完全即得乳光明显的淡红色纳米粒胶体溶液。40℃减压旋转蒸发浓缩溶液至20 ml，加入泊洛沙姆188，真空冷冻干燥制得复方盐酸表柔比星纳米粒。
实验结果：复方盐酸表柔比星纳米粒中盐酸表柔比星的药物含量为2.5%，钆喷酸葡胺的药物含量为16.9%。初步实验显示，家兔体内的卵巢癌的抑制率为69.35％，本复方纳米粒制剂延长了药物的作用时间，在体内长时间有效抑制肿瘤的生长速度，具有较好的抑瘤效果，降低了药物的毒副作用。
实施例5：一种复方盐酸表柔比星PLGA纳米粒配方及其制备如下：
配方：
盐酸表柔比星 30 mg
钆喷酸葡胺 1.3 g
PLGA 1.8 g
司盘-80 0.04 ml
海藻糖 0.5 g
所述的复方盐酸表柔比星纳米其粒制备工艺为：先将30 mg的盐酸表柔比星、1.3 g钆喷酸葡胺混合后溶解于1.5 ml蒸馏水中作为水相，称取适量PLGA（75：25，分子量1.5 万）溶于丙酮：氯仿（3：1）的混合液中配制成浓度为20 mg/ml的溶液作为有机相。将有机相加入水相中并加司盘-80，振摇2 min后，超声60 s（100 W）即得初乳（W/O)；将制得的初乳吸入到2 ml注射器中缓慢滴加至含30.0 ml蒸馏水的小烧杯中，600 rpm搅拌后形成复乳（W/O/W)；将复乳快速注入到含蒸馏水150.0 ml的大烧杯中分散均匀，室温下搅拌36 h至有机溶剂挥发完全即得乳光明显的淡红色纳米粒胶体溶液。40℃减压旋转蒸发浓缩溶液至20 ml，加入海藻糖，真空冷冻干燥制得复方盐酸表柔比星纳米粒。
实验结果：复方盐酸表柔比星纳米粒中盐酸表柔比星的药物含量为2.5%，钆喷酸葡胺的药物含量为12.3%，初步实验显示，家兔体内的卵巢癌的抑制率为65.37％，本复方纳米粒制剂延长了药物的作用时间，在体内长时间有效抑制肿瘤的生长速度，具有较好的抑瘤效果，降低了药物的毒副作用。
实施例6：一种复方盐酸表柔比星PLGA纳米粒配方及其制备如下：
配方：
盐酸表柔比星 80 mg
钆喷酸葡胺 2.4 g
PLGA 2.8 g
泊洛沙姆188（表面活性剂） 0.6 g
泊洛沙姆188（冻干保护剂） 2.0 g
所述的复方盐酸表柔比星纳米其粒制备工艺为：先将80 mg的盐酸表柔比星、2.4 g钆喷酸葡胺混合后溶解于4 ml蒸馏水中作为水相，称取适量PLGA（25：75，分子量2.0 万）溶于丙酮：氯仿（3：1）的混合液中配制成浓度为20 mg/ml的溶液作为有机相。将有机相加入水相中，振摇2 min后，超声60 s（100 W)即得初乳（W/O)；将制得的初乳吸入到2 ml注射器中缓慢滴加至含30.0 ml蒸馏水的小烧杯中（含有乳化剂泊洛沙姆188)，600 rpm搅拌后形成复乳（W/O/W)；将复乳快速注入到含蒸馏水150.0 ml的大烧杯中分散均匀，室温下搅拌36 h至有机溶剂挥发完全即得乳光明显的淡红色纳米粒胶体溶液。40℃减压旋转蒸发浓缩溶液至20 ml，加入泊洛沙姆188，真空冷冻干燥制得复方盐酸表柔比星纳米粒。
实验结果：复方盐酸表柔比星纳米粒中盐酸表柔比星的药物含量为4.3%，钆喷酸葡胺的药物含量为18.9%，初步实验显示，家兔体内的卵巢癌的抑制率为75.35％，本复方纳米粒制剂延长了药物的作用时间，在体内长时间有效抑制肿瘤的生长速度，具有较好的抑瘤效果，降低了药物的毒副作用。
实施例7：一种复方盐酸表柔比星PLGA纳米粒配方及其制备如下：
配方：
盐酸表柔比星 50 mg
钆喷酸葡胺 1.8 g
PLGA 2.3 g
PEG-600（表面活性剂） 1.0 g
乳糖（冻干保护剂） 1.2 g
所述的复方盐酸表柔比星纳米其粒制备工艺为：先将50 mg的盐酸表柔比星、1.8 g钆喷酸葡胺混合后溶解于2 ml蒸馏水中作为水相，称取适量PLGA（25：75，分子量10 万）溶于丙酮：氯仿（3：1）的混合液中配制成浓度为25 mg/ml的溶液作为有机相。将有机相加入水相中并加PEG-600，振摇2 min后，超声60 s（100 W)即得初乳（W/O)；将制得的初乳吸入到2 ml注射器中缓慢滴加至含30.0 ml蒸馏水的小烧杯中，600 rpm搅拌后形成复乳（W/O/W)；将复乳快速注入到含蒸馏水150.0 ml的大烧杯中分散均匀，室温下搅拌36 h至有机溶剂挥发完全即得乳光明显的淡红色纳米粒胶体溶液。40℃减压旋转蒸发浓缩溶液至20 ml，加入乳糖，真空冷冻干燥制得复方盐酸表柔比星纳米粒。
实验结果：复方盐酸表柔比星纳米粒中盐酸表柔比星的药物含量为2.7%，钆喷酸葡胺的药物含量为14.7%。初步7 d实验显示，家兔体内的卵巢癌的抑制率为66.75％，本复方纳米粒制剂延长了药物的作用时间，在体内长时间有效抑制肿瘤的生长速度，具有较好的抑瘤效果，降低了药物的毒副作用。
Claims (1)
1.一种复方盐酸表柔比星PLGA 纳米粒，其特征在于，各组分的含量如下：
盐酸表柔比星 40 mg
钆喷酸葡胺 1.5 g
PLGA 2.0 g
司盘-80 0.04 ml
吐温-80 0.04 ml
泊洛沙姆188 0.3g
乳糖 1.0g；
该复方盐酸表柔比星PLGA 纳米粒的制备方法包括以下步骤：先将40mg的盐酸表柔比星、1.5g钆喷酸葡胺混合后溶解于1 ml蒸馏水中作为水相，称取乳酸：羟基乙酸的比例为50 ：50，分子量为1.5万的PLGA溶于丙酮：氯仿的比例为3:1的混合液中配制成浓度为60 mg/ml 的溶液作为有机相；将有机相加入水相中并加40μl 司盘-80，振摇2 min后，超声60 s，100 W即得W/O型初乳 ；将制得的初乳吸入到2 ml 注射器中缓慢滴加至含20.0 ml 蒸馏水的小烧杯中，蒸馏水中含有乳化剂泊洛沙姆188 1.5%，吐温-80 0.2%，200rpm 搅拌后形成W/O/W型复乳；将复乳快速注入到含蒸馏水100.0 ml 的大烧杯中分散均匀，室温下搅拌24h 至有机溶剂挥发完全即得乳光明显的淡红色纳米粒胶体溶液；50℃减压旋转蒸发浓缩溶液至20 ml，加入乳糖，真空冷冻干燥制得复方盐酸表柔比星纳米粒。
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Families Citing this family (4)
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|---|---|---|---|---|
| CN102920667A (zh) * | 2012-11-06 | 2013-02-13 | 海南中化联合制药工业股份有限公司 | 注射用泮托拉唑纳米粒冻干制剂及其制备方法 |
| CN104885809A (zh) * | 2015-06-14 | 2015-09-09 | 卞洪锋 | 一种制备育种杯的材料及其制备方法和应用 |
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| CN109364239A (zh) * | 2018-10-29 | 2019-02-22 | 深圳职业技术学院 | 一种包载yglf纳脂体的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101011346A (zh) * | 2007-02-12 | 2007-08-08 | 济南帅华医药科技有限公司 | 同载亚硝脲类药物和增效剂的抗癌组合物 |
| CN101237857A (zh) * | 2005-05-09 | 2008-08-06 | 生物领域医疗公司 | 使用微球和非离子型造影剂的组合物和方法 |
| CN101439182A (zh) * | 2008-12-18 | 2009-05-27 | 北京大学 | 一种生长抑素受体介导的肿瘤靶向药物组合物 |
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2012
- 2012-01-20 CN CN201210018172.2A patent/CN102525936B/zh active Active
Patent Citations (3)
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| CN101011346A (zh) * | 2007-02-12 | 2007-08-08 | 济南帅华医药科技有限公司 | 同载亚硝脲类药物和增效剂的抗癌组合物 |
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