CN102920667A - 注射用泮托拉唑纳米粒冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种泮托拉唑纳米粒冻干制剂，包括以下按重量份数计的组分：泮托拉唑20~40份、葡聚糖10~100份、亚硫酸钠5~40份、稳定剂5~40份、纳米载体材料20~200份、冻干骨架剂10~200，还公开了其制备方法。此制备方法制得的泮托拉唑纳米粒制剂，大大提高了泮托拉唑的稳定性，保证了产品的质量。

Description

注射用泮托拉唑纳米粒冻干制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种注射用泮托拉唑纳米粒冻干制剂及其制备方法。

背景技术

泮托拉唑（Pantoprazole），化学名称为：5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。泮托拉唑通过特异性作用于胃粘膜壁细胞，降低细胞中H⁺-K⁺/ATP 酶的活性，从而抑制胃酸的分泌。

注射用泮托拉唑用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变、复合性胃溃疡等急性上消化道出血。

泮托拉唑在酸性条件下不稳定，在胃中容易被胃酸破坏分解，因此制成注射剂，可避免因口服在胃中被破坏分解，提高生物利用度。

由于泮托拉唑溶液的稳定性非常差，且不能高温灭菌，只能采用冷冻干燥方法制备注射剂，而采用普通制剂方法制备的泮托拉唑冻干制剂复溶后澄清度差，pH值变化大。

纳米粒药物的载体材料通常包括生物降解材料和不降解材料，最初用于纳米粒的载体材料是聚丙烯酸酯类，是一种生物不降解材料，但本身毒性较大，在体内又不能降解，滞留时间太长，对人体正常生理功能有一定影响，目前已不多用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种提高稳定性和复溶性的注射用泮托拉唑纳米粒冻干制剂。

本发明的另一个目的在于提供上述一种制备注射用泮托拉唑纳米粒冻干制剂的方法。

本发明解决的技术方案包括提供一种泮托拉唑纳米粒冻干制剂，包括以下按重量份数计的组分：泮托拉唑20~40份、葡聚糖10~100份、亚硫酸钠5~40份、稳定剂5~40份、纳米载体材料20~200份、冻干骨架剂10~200份。

所述稳定剂选自聚维酮K15、聚维酮K30、环糊精及其衍生物、泊洛沙姆、聚山梨酯类、司盘类中的一种或几种。

所述纳米载体材料选自聚乙交酯、乙交酯与丙交酯共聚物、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乳酸共聚乙醇酸中的一种或几种，优选聚乳酸共聚乙醇酸。

所述冻干骨架剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或几种，优选葡萄糖。

本发明还提供了泮托拉唑纳米粒冻干制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)   称取处方量的葡聚糖、稳定剂、亚硫酸钠，加入注射用水搅拌至溶解；在搅拌下加入处方量的纳米载体材料，调节pH值为10~12；

(2)   称取处方量的泮托拉唑加入上述药液中，搅拌溶解；加入冻干骨架剂，搅拌使其溶解；

(3)   加入溶液总体积0.05~0.3%的针用炭，搅拌20~50分钟，用0.22μm微孔滤膜精滤，得泮托拉唑纳米粒混悬液；

(4)   将制备的泮托拉唑纳米粒混悬液冷冻干燥，得泮托拉唑纳米粒冻干制剂。

本发明提供的聚乳酸共聚乙醇酸为载体的泮托拉唑纳米粒冻干制剂，在形成乳状液和聚合固化纳米粒的过程中，药物被包裹于纳米粒中或吸附于纳米粒表面，大大提高了泮托拉唑注射制剂的稳定性，保证了产品的质量。此外，由生物可降解的聚乳酸共聚乙醇酸作为纳米载体材料，相对于不可降解的纳米载体材料，使泮托拉唑在体内的释药速率和有效利用率有了较大的提高。

本发明的制备步骤(1)加入稳定剂如聚维酮K15、聚维酮K30、环糊精及其衍生物、泊洛沙姆、聚山梨酯类、司盘类，可以防止纳米粒粘连，使纳米粒保持较小的粒径，且能增加生物体对药物的吸收，有利于提高药物的生物利用度。这种制备方法采用常规的工艺设备，便可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种独特和普遍适用的，低成本工业化制备方法。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。

实施例1：

泮托拉唑   20g

葡聚糖     10g

聚维酮K30  5g

亚硫酸钠    5g

聚乳酸共聚乙醇酸 40g

葡萄糖       20g

制备工艺

（1）称取10g葡聚糖、5g聚维酮K30、5g亚硫酸钠，加入1000mL注射用水搅拌至溶解；在搅拌下加入40g聚乳酸共聚乙醇酸，调节pH值为10.8；

（2）称取20g泮托拉唑加入上述药液中，搅拌溶解；加入20g葡萄糖，搅拌使其溶解；

（3）加入溶液总体积0.05%的针用炭，搅拌20分钟，用0.22μm微孔滤膜精滤，得泮托拉唑纳米粒混悬液；

（4）将制备的泮托拉唑纳米粒混悬液分装，每瓶含泮托拉唑20mg，冷冻干燥，制得泮托拉唑纳米粒冻干制剂。

实施例2：

泮托拉唑   30g

葡聚糖     20g

聚维酮K15  10g

亚硫酸钠    10g

聚乳酸共聚乙醇酸 60g

甘露醇       60g

制备工艺

（1）称取20g葡聚糖、10g聚维酮K15、10g亚硫酸钠，加入2000mL注射用水搅拌至溶解；在搅拌下加入60g聚乳酸共聚乙醇酸，调节pH值为10.9；

（2）称取30g泮托拉唑加入上述药液中，搅拌溶解；加入60g甘露醇，搅拌使其溶解；

（3）加入溶液总体积0.1%的针用炭，搅拌30分钟，用0.22μm微孔滤膜精滤，得泮托拉唑纳米粒混悬液；

（4）将制备的泮托拉唑纳米粒混悬液分装，每瓶含泮托拉唑30mg，冷冻干燥，制得泮托拉唑纳米粒冻干制剂。

实施例3：

泮托拉唑   40g

葡聚糖     50g

泊洛沙姆   40g

亚硫酸钠    20g

聚乳酸共聚乙醇酸 80g

乳糖       40g

制备工艺

（1）称取50g葡聚糖、40g泊洛沙姆、20g亚硫酸钠，加入3000mL注射用水搅拌至溶解；在搅拌下加入80g聚乳酸共聚乙醇酸，调节pH值为11.0；

（2）称取40g泮托拉唑加入上述药液中，搅拌溶解；加入40g乳糖，搅拌使其溶解；

（3）加入溶液总体积0.3%的针用炭，搅拌50分钟，用0.22μm微孔滤膜精滤，得泮托拉唑纳米粒混悬液；

（4）将制备的泮托拉唑纳米粒混悬液分装，每瓶含泮托拉唑40mg，冷冻干燥，制得泮托拉唑纳米粒冻干制剂。

实施例4：质量稳定性考察

将上述实施例中制备的样品放于温度25℃，相对湿度70%的条件下进行考察，分别与0月、1月、3月、6月取各样品进行各项检测指标检验，结果如下表。

以上结果表明三批样品在温度25℃，相对湿度70%的条件下放置6个月，性状、碱度、澄清度、有关物质、含量检测均无明显变化，各项指标均符合标准要求，产品质量稳定。

实施例5：安全性试验

异常毒性检查。依据《中国药典》2010 年版附录Ⅺ C 异常毒性检验法，将本发明制备的样品用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液，注入符合试验要求的小鼠体内，结果小鼠在48 小时内均没有死亡现象，说明本品异常毒性符合规定。

细菌内毒素检查。依据《中国药典》2010 年版附录Ⅺ E 项进行检查，结果符合规定。

Claims (6)

1.一种注射用泮托拉唑纳米粒冻干制剂，其特征在于，由以下组分(按重量份数计)组成：泮托拉唑20~40份、葡聚糖10~100份、亚硫酸钠5~40份、稳定剂5~40份、纳米载体材料20~200份、冻干骨架剂10~200份。

2.如权利要求1所述的注射用泮托拉唑纳米粒冻干制剂，其特征在于：所述稳定剂选自聚维酮K15、聚维酮K30、环糊精及其衍生物、泊洛沙姆、聚山梨酯类、司盘类中的一种或几种。

3.如权利要求1所述注射用泮托拉唑纳米粒冻干制剂，其特征在于：所述纳米载体材料为聚乳酸共聚乙醇酸。

4.如权利要求1所述注射用泮托拉唑纳米粒冻干制剂，其特征在于：所述冻干骨架剂为葡萄糖。

5.如权利要求1-4所述一种注射用泮托拉唑纳米粒冻干制剂的制备方法，其特征在于包含以下步骤：

（1）称取处方量的葡聚糖、稳定剂、亚硫酸钠，加入注射用水搅拌至溶解，在搅拌下加入处方量的纳米载体材料，调节pH值为10~12；

（2）称取处方量的泮托拉唑加入上述药液中，搅拌溶解，再加入冻干骨架剂，搅拌使其溶解；

（3）加入溶液总体积0.05~0.3%的针用炭，搅拌20~50分钟，用0.22 μm微孔滤膜精滤，得泮托拉唑纳米粒混悬液；

（4）将制备的泮托拉唑纳米粒混悬液冷冻干燥，得泮托拉唑纳米粒冻干制剂。

6.如权利要求5所述的泮托拉唑纳米粒冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中调节pH值的为1mol/L的氢氧化钠溶液。