CN111333749A - 一种聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种聚环氧丙烷‑海藻酸钠水凝胶的制备和应用，本发明提供的聚环氧丙烷‑海藻酸钠水凝胶作为载药载体，具有合成方法简单、包封率高等特点；本发明的载体水凝胶具有对生物体亲和性高的基团，生物毒性低，是一种能口服的水凝胶载体，在胃部酸性条件会保护里面的药物不被释放，使药物靶向富含谷胱甘肽的肠部肿瘤，并能缓释传递药物来提高治疗效果，预示其作为一种新的载药载体水凝胶具有广泛的实质性应用。

Description

一种聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的制备和应用
技术领域
本发明涉及一种聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的制备和应用，属于医药领域。
背景技术
药物传递系统是指通过不同给药形式改善药物治疗效果的药物制剂。通常传统的剂型，如注射剂、片剂、胶囊剂等，由于其有效浓度维持时间短的缺陷，已无法满足临床治疗的需求。为克服该缺陷，新型药物传递系统如水凝胶载药引起了科研工作者广泛的关注。
水凝胶聚合物载体降解后的产物分子量低于肾脏的排泄限制(<30kDa)，安全性得到提高。其中海藻酸钠特别值得指出的性质是其生物亲和性和生物可吸收性，当把它植入生物体内后，引起的生物组织反应小，且可被组织中的酶慢慢吸收。聚环氧丙烷是一种能溶于水和有机溶剂的油水两亲性聚合物。由于其低毒性，聚环氧丙烷获得美国FDA批准可用于多种食物、化妆品、药物添加剂、载体等，低免疫原性、良好的生物相容性等特点，使其在生物、药学、医学领域都存在巨大的潜在应用价值。
根据水凝胶对外界刺激的响应情况可分为传统的水凝胶和环境敏感的水凝胶两大类。传统的水凝胶对环境的变化如温度或pH等的变化不敏感，而环境敏感的水凝胶是指自身能感知外界环境(如温度、pH、光、电、压力等)微小的变化或刺激，并能产生相应的物理结构和化学性质变化。此类凝胶的突出特点是在对环境的响应过程中其溶胀行为有显著的变化，利用这种刺激响应特性可将其用做传感器、控释开关等
谷胱甘肽还原酶是人体氧化还原体系中最为重要的酶之一，是维持细胞中还原型谷胱甘肽(GSH)含量的主要黄素酶。在NADPH参与下，氧化型谷胱甘肽转化为还原型谷胱甘肽，后者在防止血红蛋白的氧化分解、维持巯基蛋白的活性、保证巯基蛋白的还原性及细胞的完整性具有重要的作用谷还原型的谷胱甘肽，谷胱甘肽还原酶作为还原剂去断裂二硫键，并将二硫键还原为巯基(-SH)。肿瘤细胞内谷胱甘肽还原酶含量比正常细胞高出许多倍，是一类新型的药物靶点。
为了解决药物能通过胃部酸环境，提高药物在肿瘤部位的作用效果，设计一类能缓慢释放肿瘤药物的高生物亲和性，低毒性的口服水凝胶具有重要的实际价值。
发明内容
(1)本发明涉及一种聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的制备和应用，本发明提供的聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶作为载药载体，具有合成方法简单、可以包封和输送抗肿瘤药物、包封率高，本发明的载体水凝胶具有对生物体亲和性高的基团，生物毒性低，是一种能口服的水凝胶载体，在胃部酸性条件会保护里面的药物不被释放，使药物靶向肠部肿瘤，并能缓释提高药物的治疗效果，预示其作为一种新的载药载体水凝胶具有广泛的实质性应用。
本发明一目的是提供一种聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的制备。
本发明再一目的是提供了一种聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶载药及抑制肿瘤生长的应用，所述聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶可作为有且不限于PC3前列腺癌细胞、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、胰腺癌、HepG2肝癌细胞、非小细胞肺癌、HCT-8肠癌细胞、急性髓性白血病、惰性淋巴瘤和肝癌的载药体。
一种聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的制备，其合成步骤为：
称取式(Ⅲ)(8.41g，40mmol)、式(Ⅱ)(1.93g，5mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.0386g，0.316mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中。然后，将二环己基碳二亚胺(3.09g，15mmol)加入无水四氢呋喃(5mL)中，滴入冰浴中。将形成的混合物在30℃下搅拌12h，过滤反应物，通过旋转蒸发除去溶剂，并通过乙酸乙酯重结晶纯化产物，得到产物式(Ⅳ)；
称取2g式(Ⅳ)(3.5mmol)和1.32g EDC(6.9mmol)溶于20mL无水乙醇中，搅拌反应50分钟活化羧基；式(Ⅴ)(3.5mmol)和0.079g NHS(0.687mmol)溶于20mL去离子水中活化羟基，将活化后的式(Ⅴ)(3.5mmol)缓慢加入活化羧基后的式(Ⅳ)水溶液中，滴加时间控制在8min。避光搅拌10h。用8000-14000分子量透析袋透析3天，冷冻干燥得到蓝色固体式(Ⅰ)。
有益效果：本发明提供了一种聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的制备和应用，本发明提供的聚合物作为载药载体，具有合成方法简单、可以包封和输送抗肿瘤药物、包封率高，本发明的载体水凝胶具有对生物体亲和性高的基团，生物毒性低，是一种能口服的水凝胶载体，在胃部酸性条件，聚环氧丙烷-海藻酸钠都是耐酸解基团，会保护里面的药物不被释放，当载体通过胃部到达肠道部位时，靶向富含谷胱甘肽的肠道肿瘤，二硫键在谷胱甘肽的作用下解链，缓释释放和传递药物来提高药物的作用时间和治疗效果，通过临界胶束浓度计算，药物负载量很大，药物负载效率较高。此外，该聚合物直径在150nm级，是一种优秀的纳米载药载体，综合以上，本发明提供的该聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶可作为生物载药理想纳米载体，对癌症的治疗具有商业价值和科学研究意义。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
附图说明
图1为TEM捕获聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的形貌图片。
图2为DLS测定聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的尺寸大小分布图。
图3载药聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶(1～50mg/mL)与PC3前列腺癌细胞和Hacat表皮细胞的细胞毒性柱状图。
图4聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶(1～50mg/mL)与PC3前列腺癌细胞和Hacat表皮细胞的细胞毒性柱状图。
具体实施例子
实施例1
聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的合成方法：
称取式(Ⅲ)(8.41g，40mmol)、式(Ⅱ)(1.93g，5mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.0386g，0.316mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中。然后，将二环己基碳二亚胺(3.09g，15mmol)加入无水四氢呋喃(5mL)中，滴入冰浴中。将形成的混合物在30℃下搅拌12h，过滤反应物，通过旋转蒸发除去溶剂，并通过乙酸乙酯重结晶纯化产物，得到产物式(Ⅳ)；
称取2g式(Ⅳ)(3.5mmol)和1.32g EDC(6.9mmol)溶于20mL无水乙醇中，搅拌反应50分钟活化羧基；式(Ⅴ)(3.5mmol)和0.079g NHS(0.687mmol)溶于20mL去离子水中活化羟基，将活化后的式(Ⅴ)(3.5mmol)缓慢加入活化羧基后的式(Ⅳ)水溶液中，滴加时间控制在8min。避光搅拌10h。用8000-14000分子量透析袋透析3天，冷冻干燥得到蓝色固体式(Ⅰ)。
实施例2
载奈达铂聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的制备
奈达铂被包封到聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的交联网中。50mg聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶，10mg奈达铂溶于体积比为1：9的二甲亚砜/水的体系中，在室温下搅拌24小时脱盐后，将其缓慢滴加到大量超纯水(500mL)中，然后在室温下快速搅拌1小时后。将溶液用超纯水透析，并通过0.45μm针式过滤器过滤，以获得载奈达铂水凝胶。
实施例3
载奈达铂聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的药物负载量(DLC)和药物负载效率(DLE)
形貌：将一滴水凝胶溶液均匀地滴在有碳膜的铜网上，然后待其在室温下干燥后，用TEM去捕获胶束的形貌图片。粒径：用DLS测定胶束的平均尺寸和尺寸分布。图1为TEM捕获载奈达铂壳聚糖-海藻酸钠水凝胶的形貌图片，图2为DLS测定载奈达铂聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的尺寸大小分布图。
药物负载量(DLC)和药物负载效率(DLE)：将载奈达铂聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶冷冻后得到成蓝色固体粉末，将粉末溶解在甲醇中，重复制备4批载奈达铂聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶，通过UV-vis记录488nm处的吸光度值。同样，制备梯度DOX溶液，重复制备4批载奈达铂聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶，并将获得的吸光度值绘制成标准工作曲线以计算载药水凝胶的DLC和DLE。下表1为载药水凝胶包封率和载药量测量结果。
DLC％＝(水凝胶中DOX的质量/聚合物的质量)×100％(1)
DLE％＝(水凝胶中DOX的质量/DOX投料的质量)×100％(2)
表1：聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶包封率和载药量测量
批次 1 2 3 4
包封率％ 58.7 57.6 56.6 58.3
载药量％ 12.4 12.1 11.9 11.3
实施例4
载奈达铂聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的细胞毒性实验
细胞培养：将PC3前列腺癌细胞和HepG2肝癌细胞接种于细胞培养瓶中放于37℃，5％CO2环境中培养，培养基选用含10％胎牛血清和0.5％的双抗的1640培养基。
细胞接种：将培养的细胞接种于96孔板中，细胞密度为8000个/mL，继续在37℃，5％CO2环境中培养48h。
加梯度化合物溶液：去除96孔板中的培养基，用预冷的PBS洗涤3次，加入含不同梯度载奈达铂聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的1640完全培养基，继续在37℃，5％CO2环境中培养24h。
加MTT溶液：去除96孔板中的培养基，加入用完全培养基稀释成5mg/ml的MTT溶液每个孔200μL，用锡纸包裹继续培养4小时后，除去溶液，加入DMSO 100μL，充分溶解附着在96孔板中的甲臜。
测量细胞存活率：将96孔板转移到酶标仪中，设定扫描波长为577nm，测量其吸光度，然后根据吸光度的数值来确定细胞存活率。
图3为载奈达铂聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶(1～50mg/mL)与PC3前列腺癌细胞和HepG2肝癌细胞的细胞毒性柱状图。本发明的载奈达铂聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶快速穿透细胞膜，将药物带入细胞内，在肿瘤偏酸性条件下水凝胶缓慢解链，使得药物作用肿瘤时间变长，达到杀死细胞的目的。
实施例5
聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶浸提液对细胞的毒性测试
首先将正常表皮细胞Hacat和前列腺癌细胞PC3种植在96孔板内，密度为104个/孔，每孔含200μL的完全培养基。将上述培养板置于二氧化碳培养箱(37℃，5％CO2)中培养24h待细胞贴壁后，吸弃旧的培养基，向每孔分别加入200μL的聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶浸提液，放入CO2培养箱中继续孵育。在预定时间点取出培养板，吸弃旧的培养基，用PBS清洗两次，然后每孔加360μL不含血清的DMEM细胞培养基和40μL MTT，放入培养箱继续培养4h。当细胞与MTT充分反应后，吸去培养基，每孔加入400μL的DMSO，避光37℃条件下震荡30min，使沉淀完全溶解。然后用酶标仪在577nm波长下检测吸光值，每个样品重复三次。
图4为聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶(1～50mg/mL)与PC3前列腺癌细胞和Hacat表皮细胞的细胞毒性柱状图。本发明的聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶在不载药物的条件下，自身对肿瘤细胞没有细胞毒性，表明该聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶自身无毒。
实施例6
动物抗肿瘤分析
实验选取五周大的雄性小鼠进行腹部皮下注射HCT-8肠癌细胞，对载药递送系统的体内抗肿瘤效果进行了测试研究。注射HCT-8肠癌细胞后，当小鼠的肿瘤体积达到约100mm3时，将小鼠称重并随机分为3组(每组5只小鼠)进行后续动物实验。组别为PBS(100μL，pH 7.4)，纯可注射聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶(400μg)，载奈达铂聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶(400μg)。将水凝胶利用灌喂的方式给药给小鼠。实验过程中，每2天用游标卡尺对小鼠肿瘤进行体积大小测量，肿瘤体积计算公式为V＝L×W2/2，其中L为最长肿瘤直径，W是垂直于L的最短肿瘤直径，其效果减表1.
表1载药水凝胶与纯水凝胶抗肿瘤对比
剂量(μg) 0天 4天 8天 12天 16天
载药水凝胶 400 1 1.56 2.03 2.21 2.32
纯水凝胶 400 1 2.36 3.06 3.45 4.03
阴性对照组 0 1 2.42 3.14 3.65 4.12
从表1中可以看出，实验中载奈达铂聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶对HCT-8肠癌的抑制作用明显。受试样品载奈达铂聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶给药400μg后16天肿瘤比不加任何药物的阴性对照组和纯水凝胶组要小1倍，这说明该水凝胶能用口服的方式通过胃部，将奈达铂在肠部释放，对肿瘤进行抑制。

Claims (3)

1.一种聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的制备，其特征在于：所述的聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶由聚环氧丙烷、3,3-二硫代二丙酸、海藻酸钠合成：
所述聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0002429518060000011
其中，n＝20～50；m＝20～50；
所述海藻酸钠的结构式如式(Ⅱ)所示：
Figure FDA0002429518060000012
其中，m＝20～50；
所述3,3-二硫代二丙酸的结构式如式(Ⅲ)所示：
Figure FDA0002429518060000013
所述聚环氧丙烷结构式如式(Ⅴ)所示；
Figure FDA0002429518060000014
其中，n＝20～50；
所述聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的合成步骤为：
(1)将式(Ⅱ)结构的化合物与式(Ⅲ)结构化合物反应，得到式(Ⅳ)结构的如下化合物：
Figure FDA0002429518060000021
其中，n＝20～50；
式(Ⅳ)结构化合物反应：将式(Ⅲ)(8.41g，40mmol)、式(Ⅱ)(1.93g，5mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.0386g，0.316mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中；然后，将二环己基碳二亚胺(3.09g，15mmol)加入无水四氢呋喃(5mL)中，滴入冰浴中；将形成的混合物在20～40℃下搅拌8～16h，过滤反应物，通过旋转蒸发除去溶剂，并通过乙酸乙酯重结晶纯化产物，得到产物式(Ⅳ)；
(2)将式(Ⅳ)结构的化合物与式(Ⅴ)反应，得到式(Ⅰ)结构的化合物：
式(Ⅰ)结构化合物反应：称取2g式(Ⅳ)(3.5mmol)和1.32g EDC(6.9mmol)溶于20mL无水乙醇中，搅拌反应50分钟活化羧基；式(Ⅴ)(3.5mmol)和0.079g NHS(0.687mmol)溶于20mL去离子水中活化羟基，将活化后的式(Ⅴ)(3.5mmol)缓慢加入活化羧基后的式(Ⅳ)水溶液中，滴加时间控制在5-10min；避光搅拌8～12h；用8000-14000分子量透析袋透析3天，冷冻干燥得到蓝色固体式(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的一种聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝的制备，其特征在于：所述聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝的合成步骤优选为：
(1)将式(Ⅱ)结构的化合物与式(Ⅲ)结构化合物反应，得到式(Ⅳ)；
式(Ⅳ)结构化合物反应：将式(Ⅲ)(8.41g，40mmol)、式(Ⅱ)(1.93g，5mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.0386g，0.316mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中；然后，将二环己基碳二亚胺(3.09g，15mmol)加入无水四氢呋喃(5mL)中，滴入冰浴中；将形成的混合物在30℃下搅拌12h，过滤反应物，通过旋转蒸发除去溶剂，并通过乙酸乙酯重结晶纯化产物，得到产物式(Ⅳ)；
(2)将式(Ⅳ)结构的化合物与式(Ⅴ)反应，得到式(Ⅰ)；
式(Ⅰ)结构化合物反应：称取2g式(Ⅳ)(3.5mmol)和1.32g EDC(6.9mmol)溶于20mL无水乙醇中，搅拌反应50分钟活化羧基；式(Ⅴ)(3.5mmol)和0.079g NHS(0.687mmol)溶于20mL去离子水中活化羟基，将活化后的式(Ⅴ)(3.5mmol)缓慢加入活化羧基后的式(Ⅳ)水溶液中，滴加时间控制在8min；避光搅拌10h；用8000-14000分子量透析袋透析3天，冷冻干燥得到蓝色固体式(Ⅰ)。
3.一种聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的应用，其特征在于：所述聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶作为有且不限于PC3前列腺癌细胞、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、胰腺癌、HepG2肝癌细胞、非小细胞肺癌、HCT-8肠癌细胞、急性髓性白血病、惰性淋巴瘤和肝癌的载药体。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111302859A (zh) * 2020-03-27 2020-06-19 王世伟 一种新型土壤改良剂的制备和应用

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101942121A (zh) * 2010-10-12 2011-01-12 山东大学威海分校 一种提高海藻酸钠粘度和稳定性的方法
CN102408496A (zh) * 2011-09-13 2012-04-11 武汉理工大学 一种原位交联海藻酸钠水凝胶及其制备方法
EP2442797A1 (en) * 2009-06-15 2012-04-25 Wayne State University Dendrimer based nanodevices for therapeutic and imaging purposes
CN103301472A (zh) * 2013-04-28 2013-09-18 中国药科大学 生物体病灶部位特异性释药的两亲性多糖-抗肿瘤药物偶联物及其药物组合物的制备和应用
WO2014079377A1 (zh) * 2012-11-21 2014-05-30 武汉平华生物医药科技有限公司 一种具有p-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药
CN103705943B (zh) * 2014-01-03 2016-09-14 北京大学 一种还原响应型聚乙二醇化药物纳米组合物的制备及其应用
CN106344496A (zh) * 2016-09-05 2017-01-25 四川大学 一种制备药物可控分布的高分子层状载药水凝胶的方法
CN106474060A (zh) * 2016-11-25 2017-03-08 西北师范大学 具有pH和还原双重敏感的两亲三嵌段共聚物及其制备和应用
CN107496975A (zh) * 2017-08-14 2017-12-22 浙江大学 一种具有光响应性抗菌的聚乙烯醇/海藻酸钠载药水凝胶敷料及其制备方法
KR20180016670A (ko) * 2016-08-04 2018-02-19 인천대학교 산학협력단 과산화칼슘을 이용한 서방형 산소 방출형 ｉｎ ｓｉｔｕ 가교 하이드로젤의 제조방법 및 이의 생의학적 용도
CN108384031A (zh) * 2017-06-27 2018-08-10 中南民族大学 一种缓释水凝胶载体材料的制备方法和应用
CN108403663A (zh) * 2018-06-05 2018-08-17 广西中医药大学 具有核壳结构的go-peg凝胶微球及其制备方法和应用
CN108524933A (zh) * 2018-05-09 2018-09-14 四川大学 一种抑制肿瘤多药耐药载体及其制备方法
CN108578357A (zh) * 2018-05-15 2018-09-28 北京林业大学 一种具有核-壳结构的蛋白质-多糖自组装纳米凝胶及其制备方法与应用
US20180355019A1 (en) * 2013-03-14 2018-12-13 Mosaic Biosciences, Inc. Covalent modification of biological macromolecules

Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2442797A1 (en) * 2009-06-15 2012-04-25 Wayne State University Dendrimer based nanodevices for therapeutic and imaging purposes
CN101942121A (zh) * 2010-10-12 2011-01-12 山东大学威海分校 一种提高海藻酸钠粘度和稳定性的方法
CN102408496A (zh) * 2011-09-13 2012-04-11 武汉理工大学 一种原位交联海藻酸钠水凝胶及其制备方法
WO2014079377A1 (zh) * 2012-11-21 2014-05-30 武汉平华生物医药科技有限公司 一种具有p-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药
US20180355019A1 (en) * 2013-03-14 2018-12-13 Mosaic Biosciences, Inc. Covalent modification of biological macromolecules
CN103301472A (zh) * 2013-04-28 2013-09-18 中国药科大学 生物体病灶部位特异性释药的两亲性多糖-抗肿瘤药物偶联物及其药物组合物的制备和应用
CN103705943B (zh) * 2014-01-03 2016-09-14 北京大学 一种还原响应型聚乙二醇化药物纳米组合物的制备及其应用
KR20180016670A (ko) * 2016-08-04 2018-02-19 인천대학교 산학협력단 과산화칼슘을 이용한 서방형 산소 방출형 ｉｎ ｓｉｔｕ 가교 하이드로젤의 제조방법 및 이의 생의학적 용도
CN106344496A (zh) * 2016-09-05 2017-01-25 四川大学 一种制备药物可控分布的高分子层状载药水凝胶的方法
CN106474060A (zh) * 2016-11-25 2017-03-08 西北师范大学 具有pH和还原双重敏感的两亲三嵌段共聚物及其制备和应用
CN108384031A (zh) * 2017-06-27 2018-08-10 中南民族大学 一种缓释水凝胶载体材料的制备方法和应用
CN107496975A (zh) * 2017-08-14 2017-12-22 浙江大学 一种具有光响应性抗菌的聚乙烯醇/海藻酸钠载药水凝胶敷料及其制备方法
CN108524933A (zh) * 2018-05-09 2018-09-14 四川大学 一种抑制肿瘤多药耐药载体及其制备方法
CN108578357A (zh) * 2018-05-15 2018-09-28 北京林业大学 一种具有核-壳结构的蛋白质-多糖自组装纳米凝胶及其制备方法与应用
CN108403663A (zh) * 2018-06-05 2018-08-17 广西中医药大学 具有核壳结构的go-peg凝胶微球及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A.MARTÍNEZ 等: "Synthesis and characterization of thiolated alginate-albumin nanoparticles stabilized by disulfide bonds. Evaluation as drug delivery systems", 《CARBOHYDRATE POLYMERS》 *
CAO MOYUAN 等: "A Convenient Scheme for Synthesizing Reduction-Sensitive Chitosan-Based Amphiphilic Copolymers forDrug Delivery", 《OURNAL OF APPLIED POLYMER SCIENCE》 *
JUAN HUANG 等: "Efficient reduction and pH co-triggered DOX-loaded magnetic nanogel carrier using disulfide crosslinking", 《MATERIALS SCIENCE AND ENGINEERING: C》 *
SHUANG DENG 等: "Injectable in situ cross-linking hyaluronic acid/carboxymethyl cellulose based hydrogels for drug release", 《JOURNAL OF BIOMATERIALS SCIENCE》 *
YINGWEN HU 等: "Selective redox-responsive drug release in tumor cells mediated by chitosan based glycolipid-like nanocarrier", 《JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE》 *
吴敏 等: "海藻酸钠的疏水改性及其性能的研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技I辑》 *
唐林雅 等: "多重响应形状记忆水凝胶的制备及其应用", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技I辑》 *
宋启煌: "《精细化工工艺学》", 30 June 1995, 化学工业出版社 *
李春鸽 等: "含巯基/二硫键聚合物生物材料", 《化学进展 》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111302859A (zh) * 2020-03-27 2020-06-19 王世伟 一种新型土壤改良剂的制备和应用

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