CN102408496A - 一种原位交联海藻酸钠水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种原位交联海藻酸钠水凝胶,其有效组成为二硫键交联的海藻酸钠衍生物,其制备方法为:海藻酸钠水溶液中加入碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的有机溶液活化其羧基,然后10℃避光、氮气保护条件下滴加入对巯基苯胺的有机溶液,使其氨基与海藻酸钠的羧基形成酰胺键,调节各物质的配比,盐酸调节pH值为6.0,乙醇沉淀,冷冻干燥得不同巯基含量的巯基化海藻酸钠;室温下巯基化海藻酸钠水溶液经溶液中氧气氧化巯基交联形成二硫键即得原位交联海藻酸钠水凝胶。该方法反应条件温和,不需要交联剂,而且制备过程可实现原位载药,方便剂型成型。该方法制得的水凝胶具有pH敏感性和还原响应性,在药物传递领域有潜在应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及凝胶材料领域,特别是一种原位交联海藻酸钠水凝胶的制备方法。
背景技术
海藻酸钠是从褐藻类的海带或马尾藻中提取的,由β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸组成的聚阴离子多糖的钠盐,无毒,具有良好的生物相容性,生物降解性和无免疫原性。海藻酸钠结构中存在大量的羧基与羟基,可以通过多种接枝反应如化学接枝、化学-酶法接枝和紫外光接枝等对其进行改性。
水凝胶是最常见也是最为重要的一种含有大量水但不溶于水的物质,它在水中可以吸收超出自重达几倍至几百倍的水仍能保持其形状。高分子水凝胶是一类常见的水凝胶,其结构是高分子之间组成的三维交联网络,交联网络点可以是由共价键组成化学交联,也可以是物理交联,如静电作用、氢键作用、疏水作用等。根据水凝胶本身对外界刺激响应的不同,可将水凝胶分为传统水凝胶和智能水凝胶。传统水凝胶对外界刺激不会有显著响应,而智能水凝胶能响应周围环境的细微变化,如pH、温度、离子强度、电场、磁场、物质浓度等,并发生体积相变来回应环境的刺激。目前大多数水凝胶类生物医药产品的制备都是采用先化学交联然后纯化去除交联剂和副产物的工艺。然而化学交联剂通常有较大的毒副作用,即使是复杂的工艺也难以保证彻底除去残留交联剂。更为重要的是,对于部分官能团发生交联反应的残余交联剂,已经通过共价键固定在水凝胶中,无法除去。上述的局限性不仅需要复杂的纯化工艺,同时还会导致临床使用的风险。
二硫键是一种可逆的化学键,自由巯基可以氧化形成二硫键,二硫键可以还原为自由巯基。氧气可以将自由巯基氧化成二硫键,一分子氧气可以将四个巯基氧化成两个二硫键,同时产生两分子水,没有其它副产物。利用氧气氧化自由巯基形成二硫键制备交联水凝胶,具有反应条件温和简单、不需要交联剂等许多优点,有望解决前述水凝胶制备工艺中存在的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是:提供一种原位交联海藻酸钠水凝胶及其制备方法,以解决现有技术存在的不足和缺陷。本发明提供的原位交联海藻酸钠水凝胶具有还原响应性和pH敏感性,可以实现原位载药,在药物传递领域有着广泛的应用潜力。
本发明解决其技术问题采用以下的技术方案:
本发明提供的原位交联海藻酸钠水凝胶,其有效组成是二硫键交联的海藻酸钠衍生物,该凝胶由以下方法制成:海藻酸钠水溶液中加入碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的有机溶液活化其羧基,然后低温避光、氮气保护条件下滴加入对巯基苯胺的有机溶液,使其氨基与海藻酸钠的羧基形成酰胺键,调节各物质的配比,盐酸调节pH值为6.0,乙醇沉淀,冷冻干燥得不同巯基含量的巯基化海藻酸钠;室温下巯基化海藻酸钠水溶液经溶液中氧气氧化巯基交联形成二硫键,即得所述原位交联的海藻酸钠水凝胶。各物质的配比是:海藻酸钠糖单元与碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:0.1~1:5;碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:0.1~1:5;按W/V计,所述的对巯基苯胺的有机溶液的浓度为0.01%~50%,所述的巯基化海藻酸钠水溶液的浓度为0.1%~10%。
所述的海藻酸钠水溶液,按W/V计,其浓度为0.01%~10%。
所述的有机溶液可以是乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等单组份溶剂的溶液,也可以是乙醇与二甲基甲酰胺、乙醇与二甲基亚砜的多组分溶剂的混合溶液。
本发明提供的原位交联海藻酸钠水凝胶的制备方法,其步骤包括:
(1)巯基化海藻酸钠的制备:
0.01%~10%(W/V)海藻酸钠水溶液中加入碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的有机溶液(海藻酸钠糖单元与碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:0.1~1:5,碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:0.1~1:5),搅拌均匀后,低温避光、氮气保护条件下滴加入0.01%~50%(W/V)对巯基苯胺的有机溶液,搅拌反应一段时间,调节反应体系pH值为6,加入乙醇使其析出沉淀,冷冻干燥即得不同巯基含量的巯基化海藻酸钠。
步骤(1)中的反应温度为≤10℃,反应时间为1~24h。
(2)原位交联海藻酸钠水凝胶的制备:
取0.1%~10%(W/V)巯基化海藻酸钠水溶液灌注于模具中,室温下经溶液中的氧气氧化巯基交联形成二硫键即得所述的原位交联海藻酸钠水凝胶。
上述方法制备的原位交联海藻酸钠水凝胶用于药物传递领域。
本发明采用生物相容性好、可生物降解且水溶性良好的海藻酸钠为基质,通过巯基化,其水溶液在室温下经溶液中的氧气氧化巯基交联形成二硫键得到原位交联海藻酸钠水凝胶,与现有技术相比具有以下的主要优点:
其一. 通过溶液中的氧气氧化巯基原位形成二硫键,反应条件温和简单,不需要加入交联剂等其它物质。
其二. 采用原位交联方式可实现药物的原位负载,方便剂型成型,作为药物的缓控释载体具有潜在的应用价值;而且由于整个交联过程可在室温或室温以下进行,非常适合热不稳定药物的负载与剂型的成型。
其三. 凝胶的网络结构中同时含有羧基和二硫键,使其同时具有pH敏感性和还原响应性,能响应胃肠道的pH值变化及结肠部位的还原性环境发生溶胀程度变化,因而特别适用于口服结肠靶向药物的传递。
其四. 制备凝胶的起始原料为天然高分子海藻酸钠,该材料无毒或低毒、生物相容性好、可生物降解。
总之,本发明提供的原位交联海藻酸钠水凝胶具有pH敏感性和还原响应性,且制备过程中可实现原位载药,方便剂型成型,在医药领域具有广泛的潜在用途。本发明提供的原位交联海藻酸钠水凝胶的制备方法容易实施,反应条件温和简单,不需要加入交联剂等其它物质。
附图说明
图1为本发明制备的原位交联海藻酸钠水凝胶的pH溶胀曲线图。
图2为本发明制备的原位交联海藻酸钠水凝胶在不同浓度谷胱甘肽溶液中的溶胀动力学曲线图。
图3为本发明制备的原位交联海藻酸钠载药水凝胶的释药曲线图。
具体实施方式
本发明提供的原位交联海藻酸钠水凝胶,其有效组成是二硫键交联的海藻酸钠衍生物,该凝胶由以下方法制成:海藻酸钠水溶液中加入碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的有机溶液活化其羧基,然后低温避光、氮气保护条件下滴加入对巯基苯胺的有机溶液,使其氨基与海藻酸钠的羧基形成酰胺键,调节各物质的配比,盐酸调节pH值为6.0,乙醇沉淀,冷冻干燥得不同巯基含量的巯基化海藻酸钠;室温下巯基化海藻酸钠水溶液经溶液中氧气氧化巯基交联形成二硫键,即得所述原位交联的海藻酸钠水凝胶。各物质的配比是:海藻酸钠糖单元与碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:0.1~1:5;碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:0.1~1:5;按W/V计,所述的对巯基苯胺的有机溶液的浓度为0.01%~50%,所述的巯基化海藻酸钠水溶液的浓度为0.1%~10%。
按W/V计,所述的海藻酸钠水溶液的浓度为0.01%~10%。
所述的有机溶液可以是乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种溶液。
所述的有机溶液可以是乙醇与二甲基甲酰胺或乙醇与二甲基亚砜的多组分溶剂的混合溶液。
本发明提供的原位交联海藻酸钠水凝胶的制备方法,具体是采用以下方法制备原位交联海藻酸钠水凝胶,其步骤包括:
(1)巯基化海藻酸钠的制备:
按配比,在海藻酸钠水溶液中加入碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的有机溶液,搅拌均匀后,低温避光、氮气保护条件下滴加入对巯基苯胺的有机溶液,继续搅拌1~24h,反应完后调节反应体系pH值为6,加入乙醇使其析出沉淀,冷冻干燥即得不同巯基含量的巯基化海藻酸钠;所述的低温的温度为≤10℃。
(2)原位交联海藻酸钠水凝胶的制备:
按配比,取巯基化海藻酸钠水溶液灌注于模具中,室温下经溶液中的氧气氧化巯基交联形成二硫键,即得所述的原位交联海藻酸钠水凝胶。
下面结合实施例及附图对本发明作进一步说明,但并不局限于下面所述内容。
实施例1:
将0.15g海藻酸钠溶于5mL去离子水,得重量浓度为3%海藻酸钠水溶液,加入1mL碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的二甲基亚砜溶液(海藻酸钠糖单元与碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.1,碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1),搅拌均匀,10℃避光、氮气保护条件下滴加入1mL 9%(W/V)对巯基苯胺的二甲基亚砜溶液,搅拌反应5h后用0.1M的盐酸调节pH值为6,加入乙醇使其析出沉淀,再用少量乙醇洗涤两次,冷冻干燥得巯基含量为586.1μmol巯基/g聚合物的巯基化海藻酸钠。
取0.15g巯基化海藻酸钠溶于5mL去离子水中得3%(W/V)巯基化海藻酸钠水溶液,然后灌注于模具中,室温下经溶液中的氧气氧化巯基交联形成二硫键制得原位交联海藻酸钠水凝胶。
实施例2:
将0.10g海藻酸钠溶于5mL去离子水,得重量浓度为2%海藻酸钠水溶液,加入1mL碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的二甲基亚砜溶液(海藻酸钠糖单元与碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.1,碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1),搅拌均匀,10℃避光、氮气保护条件下滴加入1mL 5%(W/V)对巯基苯胺的二甲基亚砜溶液,搅拌反应5h后用0.1M的盐酸调节pH值为6,加入乙醇使其析出沉淀,再用少量乙醇洗涤两次,冷冻干燥得巯基含量为470.7μmol巯基/g聚合物的巯基化海藻酸钠。
取0.10g巯基化海藻酸钠溶于5mL去离子水中得2%(W/V)巯基化海藻酸钠水溶液,然后灌注于模具中,室温下经溶液中的氧气氧化巯基交联形成二硫键制得原位交联海藻酸钠水凝胶。
实施例3:
将0.15g海藻酸钠溶于5mL去离子水,得重量浓度为3%海藻酸钠水溶液,加入1mL碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的二甲基亚砜溶液(海藻酸钠糖单元与碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.1,碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1),搅拌均匀,10℃避光、氮气保护条件下滴加入1mL 14%(W/V)对巯基苯胺的二甲基亚砜溶液,搅拌反应5h后用0.1M的盐酸调节pH值为6,加入乙醇使其析出沉淀,再用少量乙醇洗涤两次,冷冻干燥得巯基含量为822.3μmol巯基/g聚合物的巯基化海藻酸钠。
取0.10g巯基化海藻酸钠溶于5mL去离子水中得2%(W/V)巯基化海藻酸钠水溶液,然后灌注于模具中,室温下经溶液中的氧气氧化巯基交联形成二硫键制得原位交联海藻酸钠水凝胶。
实施例4:
将0.10g海藻酸钠溶于5mL去离子水,得重量浓度为2%海藻酸钠水溶液,加入1mL碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的二甲基亚砜溶液(海藻酸钠糖单元与碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:2,碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1),搅拌均匀,10℃避光、氮气保护条件下滴加入1mL 20%(W/V)对巯基苯胺的二甲基亚砜溶液,搅拌反应5h后用0.1M的盐酸调节pH值为6,加入乙醇使其析出沉淀,再用少量乙醇洗涤两次,冷冻干燥得巯基含量为1028.6μmol巯基/g聚合物的巯基化海藻酸钠。
取0.10g巯基化海藻酸钠溶于5mL去离子水中得2%(W/V)巯基化海藻酸钠水溶液,然后灌注于模具中,室温下经溶液中的氧气氧化巯基交联形成二硫键制得原位交联海藻酸钠水凝胶。
实施例5:
将0.15g海藻酸钠溶于5mL去离子水,得重量浓度为3%海藻酸钠水溶液,加入1mL碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的二甲基亚砜溶液(海藻酸钠糖单元与碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:2,碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1),搅拌均匀,10℃避光、氮气保护条件下滴加入1mL 7%(W/V)对巯基苯胺的二甲基亚砜溶液,搅拌反应5h后用0.1M的盐酸调节pH值为6,加入乙醇使其析出沉淀,再用少量乙醇洗涤两次,冷冻干燥得巯基含量为537.8μmol巯基/g聚合物的巯基化海藻酸钠。
取0.15g巯基化海藻酸钠溶于5mL去离子水中得3%(W/V)巯基化海藻酸钠水溶液,然后灌注于模具中,室温下经溶液中的氧气氧化巯基交联形成二硫键制得原位交联海藻酸钠水凝胶。
实施例6:
将0.15g海藻酸钠溶于5mL去离子水,得重量浓度为3%海藻酸钠水溶液,加入1mL碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的二甲基亚砜溶液(海藻酸钠糖单元与碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.5,碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1),搅拌均匀,10℃避光、氮气保护条件下滴加入1mL 9%(W/V)对巯基苯胺的二甲基亚砜溶液,搅拌反应5h后用0.1M的盐酸调节pH值为6,加入乙醇使其析出沉淀,再用少量乙醇洗涤两次,冷冻干燥得巯基含量为597.7μmol巯基/g聚合物的巯基化海藻酸钠。
取0.15g巯基化海藻酸钠溶于5mL去离子水,再加入2mL 25mg/mL的牛血清蛋白水溶液搅拌均匀,然后灌注于模具中,室温下经溶液中的氧气氧化巯基交联形成二硫键制得原位交联的海藻酸钠载药水凝胶。最后真空干燥得载药率为24.96%的干凝胶。
将含有牛血清蛋白的干凝胶浸入20mL pH2.2的缓冲溶液(模拟胃部pH值)中,2h后取出,用滤纸擦干凝胶表面溶液后再浸入20mL pH8.0的缓冲溶液(模拟小肠处pH值)中,3h后再取出,用滤纸擦干表面溶液后再浸入20mL pH6.0,含有5 mM还原性谷胱甘肽的缓冲溶液(模拟结肠处pH值及还原性环境)中10h。上述过程中,每隔1h取出4mL释放介质并加入4mL对应的缓冲溶液。测定每个取出样在280nm波长处的吸光度,根据牛血清蛋白的标准曲线线性回归方程计算释药量。以累积释药量对时间t作图即得载药凝胶的释药曲线图,如图3所示,在2h内即模拟胃部pH值的缓冲溶液中,牛血清蛋白的累积释放率只有1.54%;在2~5h即模拟小肠处pH值环境的缓冲溶液中,牛血清蛋白的累积释放率为9.06%;在5~15h即模拟结肠处pH值及还原性环境的缓冲溶液中,牛血清蛋白的累积释放率为37.66%,释药速率显著增长。
将上述实施例1~5中制备的原位交联海藻酸钠凝胶膜剪成1cm×1cm的方片,分别浸入一系列pH值(1.0,2.2,,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0 和8.0)的缓冲溶液中,隔一段时间取出,用滤纸擦干水凝胶表面水分后称重,进行到连续三次称重水凝胶溶胀的重量不再改变为止。按下式计算其平衡溶胀度:SD=(W-W0)/W0。其中,W为溶胀平衡时水凝胶的总重量,W0为干凝胶的重量。然后以SD对pH值作图即得凝胶膜的pH溶胀曲线图。图1中,曲线a~e分别是实施例1~5中水凝胶的溶胀曲线。结果表明,本发明制备的原位交联海藻酸钠水凝胶具有较好的pH敏感性,如图1所示,水凝胶的平衡溶胀度随pH值的变化而变化:当pH≤2时,原位交联海藻酸钠水凝胶的平衡溶胀度很低;当pH值介于2~5之间时,原位交联海藻酸钠水凝胶的平衡溶胀度有较缓慢的增加;当pH值介于5~7之间时,原位交联海藻酸钠水凝胶的平衡溶胀度显著增加;当pH>7时,原位交联海藻酸钠水凝胶的平衡溶胀度略有降低。
将上述实施例1中制备的原位交联海藻酸钠凝胶膜剪成1cm×1cm的方片,分别浸入pH7.4,不含谷胱甘肽的缓冲溶液和pH7.4,谷胱甘肽浓度为10mM的缓冲溶液中,在设定时间间隔取出凝胶样并用滤纸轻轻擦干凝胶表面水分后称重,然后放回缓冲溶液中,如此重复操作直至凝胶重量不再改变为止。按下式计算t时刻的溶胀程度:SD(t)=(Wt-W0)/W0。其中,Wt为t时刻水凝胶的重量,W0为干凝胶的重量。然后以SD对时间t作图即得凝胶膜在不同浓度谷胱甘肽溶液中的溶胀曲线图。图2中,曲线a是原位交联海藻酸钠水凝胶在pH7.4,不含谷胱甘肽的缓冲溶液中的溶胀动力学曲线;曲线b是原位交联海藻酸钠水凝胶在pH7.4,谷胱甘肽浓度为10mM的缓冲溶液中的溶胀动力学曲线。结果表明,本发明制备的原位交联海藻酸钠水凝胶具有还原响应性,如图2所示,水凝胶在两种缓冲溶液中的溶胀动力学曲线存在差异,原位交联海藻酸钠水凝胶在不含谷胱甘肽的缓冲溶液中的溶胀程度较小;而在谷胱甘肽浓度为10mM的缓冲溶液中的溶胀程度显著增加。由以上实验过程推断实施例2~5中制备的原位交联海藻酸钠水凝胶同样具有还原响应性。
上述实施例制备的原位交联海藻酸钠水凝胶,其用于药物传递系统领域。
Claims (8)
1.一种原位交联海藻酸钠水凝胶,其特征是该凝胶的有效组成是二硫键交联的海藻酸钠衍生物,该凝胶由以下方法制成:海藻酸钠水溶液中加入碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的有机溶液活化其羧基,然后低温避光、氮气保护条件下滴加入对巯基苯胺的有机溶液,使其氨基与海藻酸钠的羧基形成酰胺键,调节各物质的配比,盐酸调节pH值为6.0,乙醇沉淀,冷冻干燥得不同巯基含量的巯基化海藻酸钠;室温下巯基化海藻酸钠水溶液经溶液中氧气氧化巯基交联形成二硫键,即得所述原位交联的海藻酸钠水凝胶;各物质的配比是:海藻酸钠糖单元与碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:0.1~1:5;碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:0.1~1:5;按W/V计,所述的对巯基苯胺的有机溶液的浓度为0.01%~50%,所述的巯基化海藻酸钠水溶液的浓度为0.1%~10%。
2.根据权利要求1所述的原位交联海藻酸钠水凝胶,其特征在于按W/V计,所述的海藻酸钠水溶液的浓度为0.01%~10%。
3.根据权利要求1所述的原位交联海藻酸钠水凝胶,其特征在于所述的有机溶液是乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种溶液。
4.根据权利要求1所述的原位交联海藻酸钠水凝胶,其特征在于所述的有机溶液是乙醇与二甲基甲酰胺或乙醇与二甲基亚砜的多组分溶剂的混合溶液。
5.一种原位交联海藻酸钠水凝胶的制备方法,其特征是采用以下方法制备权利要求1至4之一的原位交联海藻酸钠水凝胶,其步骤包括:
(1)巯基化海藻酸钠的制备:
按配比,在海藻酸钠水溶液中加入碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的有机溶液,搅拌均匀后,低温避光、氮气保护条件下滴加入对巯基苯胺的有机溶液,继续搅拌,反应完后调节反应体系pH值为6,加入乙醇使其析出沉淀,冷冻干燥即得不同巯基含量的巯基化海藻酸钠;
(2)原位交联海藻酸钠水凝胶的制备:
按配比,取巯基化海藻酸钠水溶液灌注于模具中,室温下经溶液中的氧气氧化巯基交联形成二硫键,即得所述的原位交联海藻酸钠水凝胶。
6.根据权利要求5所述的原位交联海藻酸钠水凝胶的制备方法,其特征在于步骤(1)中所述的低温的温度为≤10℃。
7.根据权利要求5所述的原位交联海藻酸钠水凝胶的制备方法,其特征在于步骤(1)所述的继续搅拌的反应时间为1~24h。
8.一种原位交联海藻酸钠水凝胶的用途,其特征在于:将权利要求5至7中任一所述方法制备的原位交联海藻酸钠水凝胶用于药物传递系统领域。
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