CN102688204A - 一种左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法，使用左旋泮托拉唑钠、赋形剂、稳定剂、酸碱调节剂配制冻干前的溶液，经冻干后，所得到的冻干组合物含水量在10～20%。本发明制得的冻干制剂，大大提高了其在贮存、运输过程中的稳定性，利于临床的使用。

Description

一种左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法，具体而言一种含有规定量水分的左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法。

背景技术

泮托拉唑钠是临床上广泛使用的质子泵抑制剂，用于胃溃疡的治疗。左旋泮托拉唑钠为泮托拉唑钠的一个光学异构体，与泮托拉唑钠相比，具有更强的药效和更高的疗效，但其稳定性较差，在制备及贮存过程中降解明显，这给临床用药的安全性带来隐患。而现有的制剂技术不能从根本上解决该问题。

现有技术中已经公开了很多泮托拉唑钠或者左旋泮托拉唑钠的冻干制剂的组合物配方以及制备方法。

中国专利CN102000034A公开了泮托拉唑的冻干制剂，通过将泮托拉唑、乙二胺四乙酸或其适当的盐，及氢氧化钠或碳酸钠的水溶液冷冻干燥而得。专利中提及泮托拉唑钠是以S形式存在的，该冻干粉针剂中未加入赋形剂，固含量比较低，在冻干过程中，存在易被抽出的风险，造成装量差异偏大。

中国专利CN1476335A公开的泮托拉唑钠的冻干制剂，使用乙二胺四乙酸二钠作为金属螯合剂，氢氧化钠和碳酸钠作为酸碱调节剂。在该专利方法中，没有使用赋形剂，存在冻干过程中易被抽出的风险，并且产品稳定性不好，当其溶解在注射液中2～4小时，含量就开始下降，影响药效。

中国专利CN1235018A公开的泮托拉唑钠的冻干制剂，使用泮托拉唑钠、乙二胺四乙酸二钠、甘露醇、酸碱调节剂经冻干制备，所得到的制剂中不含有结晶水。该组合物中辅料用量较大，会带来一些副作用。此外该专利文件中认为泮托拉唑钠稳定性差，在水作用下会降解。

中国专利CN1679563A公开的泮托拉唑钠冻干粉针，使用泮托拉唑钠、甘露醇、弱酸强碱盐、乙二胺四乙酸二钠、氢氧化钠经冻干制成。在该专利文件中认为泮托拉唑钠对水敏感，得到的冻干品水分小于6％。

中国专利CN101011397A中，公开的泮托拉唑钠冻干粉针，使用泮托拉唑钠、甘露醇、弱酸强碱盐、氢氧化钠经冻干制成。在该专利文件中认为泮托拉唑钠对水敏感，得到冻干品需真空保存。

中国专利CN101229138A公开了使用泮托拉唑钠和甘露醇制备冻干制剂的方法，得到了低水分的冻干品。中国专利CN102085190A也公开了使用泮托拉唑钠和甘露醇制备冻干制剂的方法，其得到的冻干制剂水分均小于1％。

中国专利CN101810588A公开了使用泮托拉唑钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠、亚硫酸钠、枸橼酸钠经冻干制备粉针的方法，采用了较多的辅料，增加了临床风险。

现有技术普遍存在一些相应的不足之处，此外现有技术均认为水分会影响冻干制剂的稳定性，因此采取各种方法来降低产品中的水分的含量，以此来提高产品的稳定性。形成了技术偏见，认为水分对产品的质量会带来负面的影响。

发明内容

本发明的一个目的是克服了现有技术中的技术偏见，研究了左旋泮托拉唑钠冻干组合物的含水量与冻干组合物的稳定性之间的关系，确定其左旋泮托拉唑钠冻干组合物的含水量在10％～20％时最为稳定，便于运输和储存。

本发明的又一个目的是提供了一种左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物。

本发明的左旋泮托拉唑钠的冻干药物组合物由以下物质组成，份数按照重量份计算：

左旋泮托拉唑钠    10～30

赋形剂            20～70份

稳定剂            0.5～1.5份

此外组合物中还含有酸碱调节剂和水。酸碱调节剂的用量是由组合物的pH的目标范围决定的，水的含量是冻干后组合物的重量的10～20％。

赋形剂选自甘露醇、右旋糖苷-40、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、淀粉、环糊精中的一种或数种的混合物。优选的赋形剂为甘露糖。

稳定剂选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙中的一种或者是两者的混合物。酸碱调节剂选自现有技术中用于药物制剂的合适的酸碱调节剂，包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠中的一种或几种混合物，优选氢氧化钠。酸碱调节剂的用量是由组合物的目标pH值决定的，在制备过程中，用酸碱调节剂将组合物的pH值调节到10.0～11.0。

本发明的再一个目的是提供了上述左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法。

本发明在处方中加入药学上可接受的赋形剂，即解决了成形性的问题，又能更好的控制冻干粉针剂在冻干过程中的含水量，不仅提高了制剂的稳定性，更能提高工艺的重现性。

左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法包括以下步骤：将至少一种稳定剂溶解在注射用水中，再加入赋形剂，用酸碱调节剂调节pH至目标范围内后加入左旋泮托拉唑钠，将该溶液过滤后，将溶液装入冷冻干燥容器中，冷冻干燥，控制所得的冻干组合物的水分，得到左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物。

稳定剂选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙中的一种或者是两者的混合物。

赋形剂选自甘露醇、右旋糖苷-40、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、淀粉、环糊精中的一种或数种的混合物。优选的赋形剂为甘露糖。

酸碱调节剂选自现有技术中用于药物制剂的合适的酸碱调节剂，包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠中的一种或几种混合物，优选氢氧化钠。酸碱调节剂将组合物的pH值调节到10.0～11.0。

上述的制备方法的加料顺序，即先将稳定剂加入注射用水中，随后加入赋形剂，然后使用酸碱调节剂调节pH值，再加入左旋泮托拉唑钠、是经过优选的加料顺序。本发明的“冷冻干燥粉剂”包括所有的冷冻干燥形式，包括冷冻干燥饼。冻干组合物的水分含量在10～20％的范围内。

在一优选的制备方法中，使用部分注射用水，加入稳定剂，在稳定剂全部溶解后，加入赋形剂，酸碱调节剂调节pH至目标范围内，再加入左旋泮托拉唑钠，将注射用水补加至全量，将该溶液过滤后，溶液装入冷冻干燥容器中，冷冻干燥，控制所得的冻干组合物的水分，得到本发明的左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物。

上述优选的制备方法中，配制过程中所用的注射用水的体积为冻干前总配液体积的80％。

上述优选的制备方法中，稳定剂选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙中的一种或者是两者的混合物。

上述优选的制备方法中，赋形剂选自甘露醇、右旋糖苷-40、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、淀粉、环糊精中的一种或数种的混合物。优选的赋形剂为甘露糖。

上述优选的制备方法中，酸碱调节剂选自现有技术中用于药物制剂的合适的酸碱调节剂，包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠中的一种或几种混合物，优选氢氧化钠。酸碱调节剂将组合物的pH值调节到10.0～11.0范围内。

在一更优选的制备方法中，取配制总体积80％的注射用水，水温控制在30℃以下，开启搅拌器，将赋形剂和稳定剂加入配料罐中，搅拌使完全溶解，加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液的pH值至10.0～11.0之间，再加入左旋泮托拉唑钠，搅拌使溶解，加注射用水至全量，加入0.05％（g/ml）活性炭室温吸附15min后脱碳，取样进行中间体药液的pH值及含量测定。中间体检测合格后，进行过滤，灌装，加塞，冷冻干燥，在成品水分含量在10～20％的范围结束冻干过程，得到最终的冻干制剂。

上述更优选的制备方法中，稳定剂选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙中的一种或者是两者的混合物。优选乙二胺四乙酸二钠。

上述更优选的制备方法中赋形剂选自甘露醇、右旋糖苷-40、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、淀粉、环糊精中的一种或数种的混合物。优选的赋形剂为甘露糖。

上述左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物制备过程中，冻干过程为：冻干温度控制-40℃～-35℃1～3小时，然后缓慢升温，低温真空干燥约10～12小时，再继续升温至5℃，真空干燥6～8小时小时，使冻干品温度达到标准要求，冻干品水分控制指标≥10％，最佳冻干品水分控制在10％～20％。

本发明所得到的左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物盛装在现有技术中用于药学领域的冻干制剂的容器中，可以得到左旋泮托拉唑钠的冻干粉针制剂。

具体实施方式

在以下的实施例中，未详细描述的各种过程与方法是本领域中公知的常规方法。应该正确理解的是：本发明的实施例是为了说明本发明而说出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改造也属于本发明的保护范围。

实施例1：

1、处方：

2、制备过程：

取配制总体积80％的注射用水，水温控制在30℃以下，开启搅拌器，加入1g乙二胺四乙酸二钠搅拌溶解，再将甘露醇40g加入配料罐中，搅拌使完全溶解，加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液的pH值至10.0～11.0之间，再加入左旋泮托拉唑钠21.15g，搅拌使溶解，加注射用水至全量，完全溶解后，加入1g活性炭搅拌15min后脱碳，取样进行中间体药液的pH值及含量测定。中间体检测合格后，进行过滤，灌装，加塞，在成品水份含量在10～12％时结束冻干过程，得到最终的冻干制剂。

实施例2：

1、处方：

2、制备过程：

取配制总体积80％的注射用水，水温控制在30℃以下，开启搅拌器，将乙二胺四乙酸二钠钙1.5g、甘露醇20g加入配料罐中，搅拌使完全溶解，加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液的pH值至10.0～11.0之间，再加入左旋泮托拉唑钠21.15g，搅拌使溶解，加注射用水至全量，完全溶解后，取样进行中间体药液的pH值及含量测定。中间体检测合格后，进行过滤，灌装，加塞，在成品水份含量在15％左右时结束冻干过程，得到最终的冻干制剂。

实施例3：

1、处方：

2、制备过程：

取配制总体积80％的注射用水，水温控制在30℃以下，开启搅拌器，将0.5g乙二胺四乙酸二钠、70g右旋糖酐-40加入配料罐中，搅拌使完全溶解，加1mol/L碳酸钠溶液调节药液的pH值至10.0～11.0之间，再加入左旋泮托拉唑钠21.15g，搅拌使溶解，加注射用水至全量，完全溶解后，加入1g活性炭搅拌15min后脱碳，取样进行中间体药液的pH值及含量测定。中间体检测合格后，进行过滤，灌装，加塞，在成品水份含量在18～20％时结束冻干过程，得到最终的冻干制剂。

实施例4

1、处方：

2、制备过程：

取配制总体积80％的注射用水，水温控制在30℃以下，开启搅拌器，将乙二胺四乙酸二钠钙1g、乳糖50g加入配料罐中，搅拌使完全溶解，加1mol/L碳酸氢钠溶液调节药液的pH值至10.0～11.0之间，再加入左旋泮托拉唑钠21.15g，搅拌使溶解，加注射用水至全量，完全溶解后，取样进行中间体药液的pH值及含量测定。中间体检测合格后，进行过滤，灌装，加塞，在成品水份含量在15％左右时结束冻干过程，得到最终的冻干制剂。

实施例5

1、处方：

2、制备过程：

取配制总体积80％的注射用水，水温控制在30℃以下，开启搅拌器，将乙二胺四乙酸二钠0.5g、淀粉10g、环糊精10g加入配料罐中，搅拌使完全溶解，加1mol/L磷酸氢二钠溶液调节药液的pH值至10.0～11.0之间，再加入左旋泮托拉唑钠21.15g，搅拌使溶解，加注射用水至全量，完全溶解后，加入1g活性炭搅拌15min后脱碳，取样进行中间体药液的pH值及含量测定。中间体检测合格后，进行过滤，灌装，加塞，在成品水份含量在15％左右时结束冻干过程，得到最终的冻干制剂。

实施例6

1、处方：

2、制备过程：

取配制总体积80％的注射用水，水温控制在30℃以下，开启搅拌器，将乙二胺四乙酸二钠1g、海藻糖14g、葡萄糖39g加入配料罐中，搅拌使完全溶解，加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液的pH值至10.0～11.0之间，再加入左旋泮托拉唑钠21.15g，搅拌使溶解，加注射用水至全量，完全溶解后，取样进行中间体药液的pH值及含量测定。中间体检测合格后，进行过滤，灌装，加塞，在成品水份含量在15％左右时结束冻干过程，得到最终的冻干制剂。

实施例7

取配制总体积80％的注射用水，水温控制在30℃以下，开启搅拌器，将乙二胺四乙酸二钠1g，加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液的pH值至10.0～11.0之间，再加入左旋泮托拉唑钠21.15g，搅拌使溶解，加注射用水至全量，完全溶解后，取样进行中间体药液的pH值及含量测定。中间体检测合格后，进行过滤，灌装，加塞，在成品水份含量在15％左右时结束冻干过程，得到最终的冻干制剂。

实施例8

取配制总体积80％的注射用水，水温控制在30℃以下，开启搅拌器，将甘露醇50g，加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液的pH值至10.0～11.0之间，再加入左旋泮托拉唑钠21.15g，搅拌使溶解，加注射用水至全量，完全溶解后，取样进行中间体药液的pH值及含量测定。中间体检测合格后，进行过滤，灌装，加塞，在成品水份含量在15％左右时结束冻干过程，得到最终的冻干制剂。

实施例9

1、处方：

2、制备过程：

取配制总体积80％的注射用水，水温控制在30℃以下，开启搅拌器，加入1g乙二胺四乙酸二钠搅拌溶解，再将甘露醇40g加入配料罐中，搅拌使完全溶解，加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液的pH值至10.0～11.0之间，再加入左旋泮托拉唑钠21.15g，搅拌使溶解，加注射用水至全量，完全溶解后，加入1g活性炭搅拌15min后脱碳，取样进行中间体药液的pH值及含量测定。中间体检测合格后，进行过滤，灌装，加塞，在成品水份含量在1～5％时结束冻干过程，得到最终的冻干制剂。

实施例10

【含量测定】照高效液相色谱法（附录VD）测定。

色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸氢二钾溶液（用磷酸调节pH值至7.0）-乙腈（65：35）为流动相；检测波长为289nm。理论板数按左旋泮托拉唑峰计算不低于2500。

测定法期本品4瓶，加溶剂〔0.001mol/L氢氧化钠溶液-乙腈（1：1）〕溶解并定量转移至同一100ml量瓶中并稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用上述溶剂定量稀释制成每1ml中约含左旋泮托拉唑40μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取左旋泮托拉唑钠对照品适量，精密称定，同法测定。按外标法以峰面积计算，并将结果乘以0.9457，即得。

【有关物质】取本品，加溶剂〔0.001mol/L氢氧化钠溶液-乙腈（1：1）〕溶解并稀释制成每1ml中约含左旋泮托拉唑0.4mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用上述溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（附录V D）测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为0.01mol/L磷酸氢二钾溶液（用磷酸调节pH值至7.0），流动相B为乙腈，按下表进行梯度洗脱；检测波长为289nm；柱温为40℃。理论板数按左旋泮托拉唑峰计算不低于2500。取对照溶液注入液相色谱仪，调节检查灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5％）；各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0％）。供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计。

实施例11

将实施例1-9制备的注射用左旋泮托拉唑钠冻干粉针，放置于40℃避光条件下加速进行稳定性考察，常规检查可参照2010年中国药典进行，含量及有关物质检查采用实施例9的测定方法分别测定，其结果见表1。

结果分析：根据实施例1～6所制备的冻干品，加速试验结果均良好，即稳定性较好；实施例7制备的冻干品，由于未加入赋形剂，不仅成形性差，水分也不均一，放置稳定性差；实施例8未加入稳定剂，得到的冻干品外观颜色差，有关物质高，放置极不稳定；实施例9得到低水分的冻干品，经长期放置后外观颜色发生变化，有关物质明显增多。可见本发明所制备的产品均能良好的适用于临床应用，并大大增加了使用的安全性。

表1注射用左旋泮托拉唑钠制剂检查结果

Claims (10)

1.一种左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物，由按照重量份数计算的以下物质组成，左旋泮托拉唑钠10~30份、稳定剂0.5~1.5份、赋形剂20~70份，以及用于调节pH至目标范围所用的酸碱调节剂，其特征在于左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物含水量在10～20%范围内。

2.根据权利要求1所述的左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物，其特征在于含水量在10~20%。

3.根据权利要求1所述的左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物，其特征在于，所述赋形剂选自甘露醇、右旋糖苷-40、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、淀粉、环糊精中的一种或数种的混合物。

4.根据权利要求1所述的左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物，其特征在于，所述稳定剂选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙中的一种或两者的混合物。

5.根据权利要求1所述的左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物，其特征在于，所述酸碱调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠中的一种或数种的混合物。

6.根据权利要求1所述的左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物，其特征在于，所述调节pH值的目标范围为10.0~11.0。

7.权利要求1所述的左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，是将至少一种稳定剂溶解在注射用水中，再加入赋形剂，用酸碱调节剂调节pH至目标范围内后加入左旋泮托拉唑钠，将该溶液过滤后，将溶液装入冷冻干燥容器中，冷冻干燥，控制所得的冻干组合物的水分，得到左旋泮托拉唑钠冻干组合物。

8.根据权利要求7所述的左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，其特征在于：使用部分注射用水，加入稳定剂，在稳定剂全部溶解后，加入赋形剂，酸碱调节剂调节pH至目标范围内后，再加入左旋泮托拉唑钠，将注射用水补加至全量，将该溶液过滤后，将溶液装入冷冻干燥容器中，冷冻干燥，控制所得的冻干组合物的水分，得到左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物。

9.权利要求8所述的左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，其特征在于：取配制总体积80%的注射用水，水温控制在30℃以下，开启搅拌器，将赋形剂和稳定剂加入配料罐中，搅拌使完全溶解，加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液的pH值至10.0～11.0之间，再加入左旋泮托拉唑钠，搅拌使溶解，加注射用水至全量，加入0.05%（g/ml）活性炭室温吸附15min后脱碳，取样进行中间体药液的pH值及含量测定；中间体检测合格后，进行过滤，灌装，加塞，冷冻干燥，在成品水分含量在10～20%的范围结束冻干过程，得到最终的冻干制剂。

10.根据权利要求7~9中任意一项所述的左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，其特征在于冷冻干燥过程为：冻干温度控制-40℃～-35℃ 1～3小时，然后缓慢升温，低温真空干燥约10～12小时，再继续升温至5℃，真空干燥6～8小时小时，使冻干品温度达到标准要求，冻干品水分控制指标≥10%，最佳冻干品水分控制在10%～20%。