CN102000034A - 一种供注射用的s-泮托拉唑钠组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种供注射用的S-泮托拉唑钠组合物，该组合物是通过下列方法制备而成：1)药液配制：选取S-泮托拉唑钠和乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐为原料，其中S-泮托拉唑钠和乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐的重量比例为1:0.01～0.1，称取适量的原料置配制罐内，加注射用水至溶液重量为S-泮托拉唑钠重量的11.82～118.2倍，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为10.0～12.5；2)活性炭整理；3)吸附；4)无菌过滤、分装；5)真空冷冻干燥即得供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。本发明供注射用的S-泮托拉唑钠组合物及其制备方法，对S-泮托拉唑钠这一类配制药液pH较高的注射剂，可以同时保证产品热源、可见异物和不溶性微粒符合注射剂要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种供注射用的S-泮托拉唑钠组合物及其制备方法，属于医药制备技术领域。
背景技术
泮托拉唑钠(pantoprazole sodium)化学名为5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯骈咪唑钠，结构式为
泮托拉唑是亚砜和手性化合物，其中硫原子是形成立体的中心。因此，泮托拉唑是两种单一对映体R和S型对映体的外消旋混合物，其盐亦具有相应的构型。美国专利US5888535中描述S-泮托拉唑钠具有比外消旋体泮托拉唑钠和R型异构体更强的抑制胃酸分泌的作用。S-泮托拉唑钠可以像埃索奥美拉唑(esomeprazole)一样作为质子泵抑制剂研究用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如用于消化性溃疡(胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡等)及其出血、反流性食管炎、卓艾氏综合征等疾病的治疗。
S-泮托拉唑钠在酸性环境下不稳定，一方面酸性环境S-泮托拉唑钠极易降解，杂质增加并发生溶液颜色的改变，另一方面，S-泮托拉唑钠成盐的牢固性差，在酸性和弱碱性条件下极易以S-泮托拉唑的形式析出，造成输液药效下降，更为有害的是，S-泮托拉唑析出微粒进入人体，导致毛细血管栓塞和肉芽肿。为降低以上质量风险，对S-泮托拉唑钠的注射剂，在配制过程中，均采用了较高的pH值(通常在9.5以上)，以提高S-泮托拉唑钠配制溶液的物理和化学稳定性。
基于临床用药安全的考虑，热源是一直是注射剂生产关注的质量重点，热源超标往往导致严重的临床用药事故，甚至危及患者的生命。注射剂生产中通常采用活性炭吸附或者超滤的方式除去热源，超滤需要特殊且昂贵的设备和超滤膜，同时超滤时间较长，不利于生产过程的控制。活性炭吸附成本低、速度快，同时还能起到吸附有色杂质的作用，在S-泮托拉唑钠注射剂生产中被广泛的使用。但在S-泮托拉唑钠注射剂中使用活性炭吸附热源也有其缺陷，活性炭是由木材烧制后经简单处理获得，不可避免的存在大量的杂质，在S-泮托拉唑钠注射剂生产过程中，活性炭在吸附热源和有色物质的同时也引入了新的杂质，带来可见异物和不溶性微粒控制水平的大幅降低，这种情况随着S-泮托拉唑钠配制溶液pH值的提高越发明显，S-泮托拉唑钠配制溶液pH值越高，脱炭过程中活性炭释放出的杂质也越多，这些杂质在0.22μm滤器过滤环节无法去除，因而保留在最终的制剂当中，使得制剂成品可见异物和不溶性微粒检查不合格，造成整批产品的报废。此外，活性炭的批间质量差异也会显著影响脱炭后产品的质量，不同批次的活性炭，由于本身杂质含量的多少不同，在脱炭时释放的程度也不同，这些影响均无法意料，给产品最终质量带来极大的隐患。
而现有的技术均没有对以上缺陷提出改善的建议：中国专利CN201010045827.6公开了泮托拉唑钠的组合药物及其制备方法。由泮托拉唑钠、硫普罗宁、谷氨酸钙和依地酸二钠组成，用作抗泮托拉唑钠的对肝的损害作用及其它不良反应的安全药物，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN99112872.9公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN01819379.X公开了一种泮托拉唑冻干制剂，通过将泮托拉唑、乙二胺四乙酸和/或其适当的盐，及氢氧化钠和/或碳酸钠的水溶液冷冻干燥而得，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN200510023469.8公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN200610156621.4公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN200810001189.0公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，包括泮托拉唑钠和甘露醇，采取了先进的冷冻干燥工艺，没有解决上述技术缺陷。
因此，对S-泮托拉唑钠这一类配制药液pH较高的注射剂，迫切需要一种可以同时保证产品热源、可见异物和不溶性微粒符合注射剂要求的技术。
发明内容
本发明的目的克服现有技术的不足之处，提供一种能够同时保证产品热源、可见异物和不溶性微粒符合注射剂要求的S-泮托拉唑钠组合物。
本发明的供注射用的S-泮托拉唑钠组合物，是通过下列方法制备而成：
1)药液配制：选取S-泮托拉唑钠和乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐为原料，其中S-泮托拉唑钠和乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐的重量比例为1∶0.01～0.1，称取适量的原料置配制罐内，加注射用水至溶液重量为S-泮托拉唑钠重量的11.82～118.2倍，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为10.0～12.5；
2)活性炭整理：
a、按步聚1)药液重量0.05％～0.5％称取活性炭，加入50倍活性炭重量的注射用水，搅拌使分散均匀，调节溶液pH值为10.0～12.5，加热至60～70℃并保温30分钟，趁热将活性炭混悬液输送至钛棒过滤器脱炭；
b、接着用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭，直至pH值小于8；
c、再用0.1％的乙二胺四乙酸循环冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟；
d、最后用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟，即得经整理的活性炭；
3)吸附：连接配制罐和钛棒过滤器，使步聚1)配制的药液在经整理的活性炭中循环吸附30分钟；
4)无菌过滤、分装：关闭循环，将步聚3)获得的经吸附药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
5)真空冷冻干燥即得供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。
优选地，
所述的供注射用的S-泮托拉唑钠组合物中，所说的S-泮托拉唑钠和乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐的重量比例为1∶0.02～0.05；
所述的供注射用的S-泮托拉唑钠组合物中，所说的乙二胺四乙酸盐选自乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸钙二钠；
所述的供注射用的S-泮托拉唑钠组合物中，所说的调节pH值的物质为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或枸橼酸钠。
更加优选地，
所述的S-泮托拉唑钠组合物中，原料还包含用作赋形剂的甘露醇、乳糖、右旋糖酐或葡萄糖。
本发明技术方案的原理是：通过对吸附药液用的活性炭进行整理，并采用适当的吸附脱炭工艺，即便在S-泮托拉唑钠配制药液pH很高时，也能同时保证产品热源、可见异物和不溶性微粒符合注射剂要求。本发明还可以有效消除活性炭的批间质量差异对S-泮托拉唑钠注射剂成品质量的影响。
首先，按配制药液重量0.05％～0.5％称取活性炭(该比例是活性炭去除热源和有色物质的最适宜比例)，加入50倍活性炭重量的注射用水，搅拌使分散均匀，调节溶液pH值为10.0～12.5，加热至60～70℃并保温30分钟，趁热将活性炭混悬液输送至钛棒过滤器脱炭，在该过程中，本发明先创建了一个模拟S-泮托拉唑钠注射剂配制溶液的高碱性环境，并辅之与加热手段，使得活性炭中的易释放杂质尽可能多的释放出来，由于仅使用了少量的pH调节剂及适当重量(50倍活性炭重量)的注射用水，该过程对活性炭的吸附能力几乎没有影响。通过该过程，含有更少杂质量的活性炭趁热脱炭后被钛棒过滤器收集，为后续的活性炭整理和吸附脱炭做好了准备。
其次，用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭，直至pH值小于8，在用注射用水带走活性炭中杂质的同时使得钛棒过滤器收集的活性炭pH降低，以保证后续操作中乙二胺四乙酸的稳定和去除活性炭中剩余微量杂质的效率。
再次，通过0.1％的乙二胺四乙酸循环冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟，活性炭中剩余微量杂质也得以去除。
最后，用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟，保证经整理的活性炭中没有乙二胺四乙酸残留。
通过上述方法整理的活性炭在对S-泮托拉唑钠这一类配制药液pH较高的注射剂脱炭时，几乎不会释放出杂质，而且极好的消除了活性炭批间质量差异对脱炭产品质量的影响。
另外，不是将整理好的活性炭倒入药液中搅拌后脱炭，而是连接配制罐和钛棒过滤器，使配制的药液在经整理的活性炭中循环吸附30分钟，这一创造性的脱炭工艺使得脱炭后的溶液均匀性更好，热源控制水平及可靠性更好。
本发明的供注射用的S-泮托拉唑钠组合物及其制备方法，对S-泮托拉唑钠这一类配制药液pH较高的注射剂，可以同时保证产品热源、可见异物和不溶性微粒符合注射剂要求。通过本发明可以使S-泮托拉唑钠注射剂制剂过程中活性炭在吸附热源和有色物质的同时不会引入了新的杂质，避免带来可见异物和不溶性微粒控制水平的大幅降低，即便是在S-泮托拉唑钠配制溶液pH值很高时，也能防止脱炭过程中活性炭释放出新的的杂质，使得制剂成品可见异物和不溶性微粒控制水平不会受到活性炭吸附和溶液pH值调高的影响，同时极好的消除了活性炭批间质量差异对脱炭产品质量的影响，最大限度的避免了产品的报废，减少甚至完全消除了S-泮托拉唑钠注射液可见异物和不溶性微粒不合格的现象。从而无需因大量剔除废品所增加了灯检工作量和灯检人力成本，加之成品率大幅提高，生产成本得到降低，也避免了因可见异物和不溶性微粒不合格给患者临床安全用药带来的隐患。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
为保证试验结果的一致性，本发明实施例所使用了相同的原料、辅料、西林瓶及胶塞，并采用了一致的真空冷冻干燥工艺制备供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。
对照例1制备供注射用的S-泮托拉唑钠组合物
处方：
S-泮托拉唑钠 846g
乙二胺四乙酸 8.46g
甘露醇 1Kg
注射用水 加至 20Kg
1)药液配制：按照处方称取S-泮托拉唑钠、甘露醇及乙二胺四乙酸置配制罐内，加注射用水至20Kg，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为12.0；
2)吸附：称取10g活性炭，加入到上述S-泮托拉唑钠配制溶液中，搅拌使分散均匀，继续搅拌30分钟，输送至钛棒过滤器脱炭；
3)无菌过滤、分装：关闭循环，将经吸附药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，按1ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
4)真空冷冻干燥即得供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。
对照例2制备供注射用的S-泮托拉唑钠组合物
处方：
S-泮托拉唑钠 846g
乙二胺四乙酸钙二钠 42.3g
注射用水 加至 60Kg
1)药液配制：按照处方称取S-泮托拉唑钠及乙二胺四乙酸钙二钠置配制罐内，加注射用水至60Kg，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为11.0；
2)吸附：称取300g活性炭，加入到上述S-泮托拉唑钠配制溶液中，搅拌使分散均匀，继续搅拌30分钟，输送至钛棒过滤器脱炭；
3)无菌过滤、分装：关闭循环，将经吸附药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，按3ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
4)真空冷冻干燥即得供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。
对照例3制备供注射用的S-泮托拉唑钠组合物
处方：
S-泮托拉唑钠 1.268Kg
乙二胺四乙酸钙二钠 25.36g
注射用水 加至 100Kg
1)药液配制：按照处方称取S-泮托拉唑钠及乙二胺四乙酸钙二钠置配制罐内，加注射用水至100Kg，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为10.5；
2)吸附：称取300g活性炭，加入到上述S-泮托拉唑钠配制溶液中，搅拌使分散均匀，继续搅拌30分钟，输送至钛棒过滤器脱炭；
3)无菌过滤、分装：关闭循环，将经吸附药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，按5ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
4)真空冷冻干燥即得供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。
对照例4制备供注射用的S-泮托拉唑钠组合物
处万：
S-泮托拉唑钠 1.692Kg
乙二胺四乙酸二钠 16.92g
注射用水 加至 20Kg
1)药液配制：按照处方称取S-泮托拉唑钠及乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加注射用水至20Kg，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为12.5；
2)吸附：称取100g活性炭，加入到上述S-泮托拉唑钠配制溶液中，搅拌使分散均匀，继续搅拌30分钟，输送至钛棒过滤器脱炭；
3)无菌过滤、分装：关闭循环，将经吸附药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，按1ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
4)真空冷冻干燥即得供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。
对照例5制备供注射用的S-泮托拉唑钠组合物
处方：
S-泮托拉唑钠 846g
乳糖 4Kg
乙二胺四乙酸 42.3g
注射用水 加至 100Kg
1)药液配制：按照处方称取S-泮托拉唑钠、乳糖及乙二胺四乙酸置配制罐内，加注射用水至100Kg，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为10.0；
2)吸附：称取50g活性炭，加入到上述S-泮托拉唑钠配制溶液中，搅拌使分散均匀，继续搅拌30分钟，输送至钛棒过滤器脱炭；
3)无菌过滤、分装：关闭循环，将经吸附药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，按5ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
4)真空冷冻干燥即得供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。
实施例1制备供注射用的S-泮托拉唑钠组合物
处方：
S-泮托拉唑钠 846g
乙二胺四乙酸 8.46g
甘露醇 1Kg
注射用水 加至 20Kg
1)药液配制：按照处方称取S-泮托拉唑钠、甘露醇及乙二胺四乙酸置配制罐内，加注射用水至20Kg，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为12.0；
2)活性炭整理：
a、称取10g活性炭，加入500g的注射用水，搅拌使分散均匀，调节溶液pH值为12.0，加热至65℃并保温30分钟，趁热将活性炭混悬液输送至钛棒过滤器脱炭；
b、接着用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭，直至pH值小于8；
c、再用0.1％的乙二胺四乙酸循环冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟；
d、最后用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟，即得经整理的活性炭；
3)吸附：连接配制罐和钛棒过滤器，使配制的药液在经整理的活性炭中循环吸附30分钟；
4)无菌过滤、分装：关闭循环，将经吸附药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，按1ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
5)真空冷冻干燥即得供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。
实施例2制备供注射用的S-泮托拉唑钠组合物
处方：
S-泮托拉唑钠 846g
乙二胺四乙酸钙二钠 42.3g
注射用水 加至 60Kg
1)药液配制：按照处方称取S-泮托拉唑钠及乙二胺四乙酸钙二钠置配制罐内，加注射用水至60Kg，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为11.0；
2)活性炭整理：
a、称取300g活性炭，加入15Kg的注射用水，搅拌使分散均匀，调节溶液pH值为11.0，加热至66℃并保温30分钟，趁热将活性炭混悬液输送至钛棒过滤器脱炭；
b、接着用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭，直至pH值小于8；
c、再用0.1％的乙二胺四乙酸循环冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟；
d、最后用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟，即得经整理的活性炭；
3)吸附：连接配制罐和钛棒过滤器，使配制的药液在经整理的活性炭中循环吸附30分钟；
4)无菌过滤、分装：关闭循环，将经吸附药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，按3ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
5)真空冷冻干燥即得供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。
实施例3制备供注射用的S-泮托拉唑钠组合物
处方：
S-泮托拉唑钠 1.268Kg
乙二胺四乙酸钙二钠 25.36g
注射用水 加至 100Kg
1)药液配制：按照处方称取S-泮托拉唑钠及乙二胺四乙酸钙二钠置配制罐内，加注射用水至100Kg，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为10.5；
2)活性炭整理：
a、称取300g活性炭，加入15Kg的注射用水，搅拌使分散均匀，调节溶液pH值为10.5，加热至63℃并保温30分钟，趁热将活性炭混悬液输送至钛棒过滤器脱炭；
b、接着用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭，直至pH值小于8；
c、再用0.1％的乙二胺四乙酸循环冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟；
d、最后用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟，即得经整理的活性炭；
3)吸附：连接配制罐和钛棒过滤器，使配制的药液在经整理的活性炭中循环吸附30分钟；
4)无菌过滤、分装：关闭循环，将经吸附药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，按5ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
5)真空冷冻干燥即得供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。
实施例4制备供注射用的S-泮托拉唑钠组合物
处方：
S-泮托拉唑钠 1.692Kg
乙二胺四乙酸二钠 16.92g
注射用水 加至 20Kg
1)药液配制：按照处方称取S-泮托拉唑钠及乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加注射用水至20Kg，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为12.5；
2)活性炭整理：
a、称取100g活性炭，加入5Kg的注射用水，搅拌使分散均匀，调节溶液pH值为12.5，加热至68℃并保温30分钟，趁热将活性炭混悬液输送至钛棒过滤器脱炭；
b、接着用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭，直至pH值小于8；
c、再用0.1％的乙二胺四乙酸循环冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟；
d、最后用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟，即得经整理的活性炭；
3)吸附：连接配制罐和钛棒过滤器，使配制的药液在经整理的活性炭中循环吸附30分钟；
4)无菌过滤、分装：关闭循环，将经吸附药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，按1ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
5)真空冷冻干燥即得供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。
实施例5制备供注射用的S-泮托拉唑钠组合物
处方：
S-泮托拉唑钠 846g
乳糖 4Kg
乙二胺四乙酸 42.3g
注射用水 加至 100Kg
1)药液配制：按照处方称取S-泮托拉唑钠、乳糖及乙二胺四乙酸置配制罐内，加注射用水至100Kg，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为10.0；
2)活性炭整理：
a、称取50g活性炭，加入2.5Kg的注射用水，搅拌使分散均匀，调节溶液pH值为10.0，加热至70℃并保温30分钟，趁热将活性炭混悬液输送至钛棒过滤器脱炭；
b、接着用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭，直至pH值小于8；
c、再用0.1％的乙二胺四乙酸循环冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟；
d、最后用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟，即得经整理的活性炭；
3)吸附：连接配制罐和钛棒过滤器，使配制的药液在经整理的活性炭中循环吸附30分钟；
4)无菌过滤、分装：关闭循环，将经吸附药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，按5ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
5)真空冷冻干燥即得供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。
实施例6制备供注射用的S-泮托拉唑钠组合物
处方：
S-泮托拉唑钠 1.268Kg
葡糖糖 1Kg
乙二胺四乙酸 25.36g
注射用水 加至 40Kg
1)药液配制：按照处方称取S-泮托拉唑钠、葡糖糖及乙二胺四乙酸置配制罐内，加注射用水至40Kg，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为11.7；
2)活性炭整理：
a、称取20g活性炭，加入1Kg的注射用水，搅拌使分散均匀，调节溶液pH值为11.7，加热至60℃并保温30分钟，趁热将活性炭混悬液输送至钛棒过滤器脱炭；
b、接着用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭，直至pH值小于8；
c、再用0.1％的乙二胺四乙酸循环冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟；
d、最后用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟，即得经整理的活性炭；
3)吸附：连接配制罐和钛棒过滤器，使配制的药液在经整理的活性炭中循环吸附30分钟；
4)无菌过滤、分装：关闭循环，将经吸附药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，按2ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
5)真空冷冻干燥即得供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。
实施例7制备供注射用的S-泮托拉唑钠组合物
处方：
S-泮托拉唑钠 1.268Kg
甘露醇 1Kg
乙二胺四乙酸二钠126.8g
注射用水 加至 60Kg
1)药液配制：按照处方称取S-泮托拉唑钠、甘露醇及乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加注射用水至60Kg，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为10.8；
2)活性炭整理：
a、称取120g活性炭，加入6Kg的注射用水，搅拌使分散均匀，调节溶液pH值为10.8，加热至65℃并保温30分钟，趁热将活性炭混悬液输送至钛棒过滤器脱炭；
b、接着用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭，直至pH值小于8；
c、再用0.1％的乙二胺四乙酸循环冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟；
d、最后用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟，即得经整理的活性炭；
3)吸附：连接配制罐和钛棒过滤器，使配制的药液在经整理的活性炭中循环吸附30分钟；
4)无菌过滤、分装：关闭循环，将经吸附药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，按3ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
5)真空冷冻干燥即得供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。
实施例8制备供注射用的S-泮托拉唑钠组合物
处方：
S-泮托拉唑钠 1.268Kg
乳糖 1Kg
乙二胺四乙酸二钠25.36g
注射用水 加至 20Kg
1)药液配制：按照处方称取S-泮托拉唑钠、乳糖及乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加注射用水至20Kg，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为11.8；
2)活性炭整理：
a、称取60g活性炭，加入3Kg的注射用水，搅拌使分散均匀，调节溶液pH值为11.8，加热至70℃并保温30分钟，趁热将活性炭混悬液输送至钛棒过滤器脱炭；
b、接着用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭，直至pH值小于8；
c、再用0.1％的乙二胺四乙酸循环冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟；
d、最后用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟，即得经整理的活性炭；
3)吸附：连接配制罐和钛棒过滤器，使配制的药液在经整理的活性炭中循环吸附30分钟；
4)无菌过滤、分装：关闭循环，将经吸附药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，按1ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
5)真空冷冻干燥即得供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。
实施例9制备供注射用的S-泮托拉唑钠组合物
处方
S-泮托拉唑钠 1.692Kg
乳糖 2Kg
乙二胺四乙酸 169.2g
注射用水 加至 60Kg
1)药液配制：按照处方称取S-泮托拉唑钠、乳糖及乙二胺四乙酸置配制罐内，加注射用水至60Kg，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为11.2；
2)活性炭整理：
a、称取300g活性炭，加入15Kg的注射用水，搅拌使分散均匀，调节溶液pH值为11.2，加热至70℃并保温30分钟，趁热将活性炭混悬液输送至钛棒过滤器脱炭；
b、接着用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭，直至pH值小于8；
c、再用0.1％的乙二胺四乙酸循环冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟；
d、最后用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟，即得经整理的活性炭；
3)吸附：连接配制罐和钛棒过滤器，使配制的药液在经整理的活性炭中循环吸附30分钟；
4)无菌过滤、分装：关闭循环，将经吸附药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，按3ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
5)真空冷冻干燥即得供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。
实施例10制备供注射用的S-泮托拉唑钠组合物
处方：
S-泮托拉唑钠 1.692Kg
甘露醇 2Kg
乙二胺四乙酸二钠84.6g
注射用水 加至 50Kg
1)药液配制：按照处方称取S-泮托拉唑钠、甘露醇及乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加注射用水至50Kg，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为11.3；
2)活性炭整理：
a、称取50g活性炭，加入2.5Kg的注射用水，搅拌使分散均匀，调节溶液pH值为11.3，加热至65℃并保温30分钟，趁热将活性炭混悬液输送至钛棒过滤器脱炭；
b、接着用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭，直至pH值小于8；
c、再用0.1％的乙二胺四乙酸循环冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟；
d、最后用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟，即得经整理的活性炭；
3)吸附：连接配制罐和钛棒过滤器，使配制的药液在经整理的活性炭中循环吸附30分钟；
4)无菌过滤、分装：关闭循环，将经吸附药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，按2.5ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
5)真空冷冻干燥即得供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。
实施例11制备供注射用的S-泮托拉唑钠组合物
处方：
S-泮托拉唑钠 1.692Kg
右旋糖酐 1Kg
乙二胺四乙酸钙二钠 169.2g
注射用水 加至 100Kg
1)药液配制：按照处方称取S-泮托拉唑钠、右旋糖酐及乙二胺四乙酸钙二钠置配制罐内，加注射用水至100Kg，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为10.8；
2)活性炭整理：
a、称取50g活性炭，加入2.5Kg的注射用水，搅拌使分散均匀，调节溶液pH值为10.8，加热至60℃并保温30分钟，趁热将活性炭混悬液输送至钛棒过滤器脱炭；
b、接着用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭，直至pH值小于8；
c、再用0.1％的乙二胺四乙酸循环冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟；
d、最后用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟，即得经整理的活性炭；
3)吸附：连接配制罐和钛棒过滤器，使配制的药液在经整理的活性炭中循环吸附30分钟；
4)无菌过滤、分装：关闭循环，将经吸附药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，按5ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
5)真空冷冻干燥即得供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。
实施例12制备供注射用的S-泮托拉唑钠组合物
处方：
S-泮托拉唑钠 846g
乙二胺四乙酸钙二钠 84.6g
注射用水 加至 40Kg
1)药液配制：按照处方称取S-泮托拉唑钠及乙二胺四乙酸钙二钠置配制罐内，加注射用水至40Kg，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为11.5；
2)活性炭整理：
a、称取40g活性炭，加入2Kg的注射用水，搅拌使分散均匀，调节溶液pH值为11.5，加热至60℃并保温30分钟，趁热将活性炭混悬液输送至钛棒过滤器脱炭；
b、接着用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭，直至pH值小于8；
c、再用0.1％的乙二胺四乙酸循环冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟；
d、最后用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟，即得经整理的活性炭；
3)吸附：连接配制罐和钛棒过滤器，使配制的药液在经整理的活性炭中循环吸附30分钟；
4)无菌过滤、分装：关闭循环，将经吸附药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，按2ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
5)真空冷冻干燥即得供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。
实施例13对照例1～5和实施例1～12组合物中异物及不溶性微粒对照
按对照例1～5和实施例1～12各分别制备供注射用的S-泮托拉唑钠组合物，再分别检查可见异物、不溶性微粒、含量、有关物质和热源，其结果见表1。
表1供注射用的S-泮托拉唑钠组合物检查结果
从表1可以看出，本发明的技术方案(实施例1～12)较现有技术(对照例1～5)可见异物及不溶性微粒更有保障，含量及有关物质无明显变化。
实施例14对照例1～5和实施例1～12中异物及不溶性微粒稳定性效果对照
按对照例1～5和实施例1～12各分别制备供注射用的S-泮托拉唑钠组合物，置常温避光条件下进行稳定性考察，再分别检查可见异物和不溶性微粒，其结果见表2、表3。
表2供注射用的S-泮托拉唑钠组合物可见异物稳定性考察结果
表3供注射用的S-泮托拉唑钠组合物不溶性微粒稳定性考察结果
注：中国药典2005年版二部规定，对注射剂，不容性微粒10μm以上不得超过6000个，25μm以上不得超过600个，由于实施例稳定性考察中该项指标已远远超出药典规定，故后续稳定性考察中不再检查，用“-”表示。
从表2及表3可以看出，本发明的技术方案(实施例1～12)较现有技术(对照例1～5)可见异物及不溶性微粒稳定性更好，具有明显优势。
Claims (5)
1.一种供注射用的S-泮托拉唑钠组合物，其特征在于，该组合物是通过下列方法制备而成：
1）药液配制：选取S-泮托拉唑钠和乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐为原料，其中S-泮托拉唑钠和乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐的重量比例为1:0.01～0.1，称取适量的原料置配制罐内，加注射用水至溶液重量为S-泮托拉唑钠重量的11.82～118.2倍，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为10.0～12.5；
2）活性炭整理：
a、按步聚1）药液重量0.05%～0.5%称取活性炭，加入50倍活性炭重量的注射用水，搅拌使分散均匀，调节溶液pH值为10.0～12.5，加热至60～70℃并保温30分钟，趁热将活性炭混悬液输送至钛棒过滤器脱炭；
b、接着用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭，直至pH值小于8；
c、再用0.1%的乙二胺四乙酸循环冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟；
d、最后用注射用水冲洗钛棒过滤器收集的活性炭30分钟，即得经整理的活性炭；
3）吸附：连接配制罐和钛棒过滤器，使步聚1）配制的药液在经整理的活性炭中循环吸附30分钟；
4）无菌过滤、分装：关闭循环，将步聚3）获得的经吸附药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
5）真空冷冻干燥即得供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。
2.根据权利要求1所述的供注射用的S-泮托拉唑钠组合物，其特征在于，所说的S-泮托拉唑钠和乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐的重量比例为1:0.02～0.05。
3.根据权利要求2所述的供注射用的S-泮托拉唑钠组合物，其特征在于，所说的乙二胺四乙酸盐选自乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸钙二钠。
4.根据权利要求1所述的供注射用的S-泮托拉唑钠组合物，其特征在于，所说的调节pH值的物质为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或枸橼酸钠。
5.根据权利要求1至4中任意一种所述的供注射用的S-泮托拉唑钠组合物，其特征在于，所说的组合物原料中还包含用作赋形剂的甘露醇、乳糖、右旋糖酐或葡萄糖。
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