CN102228459B - 一种供注射用的雷贝拉唑钠组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种供注射用的雷贝拉唑钠组合物，含有雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠，其中，雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠的重量比例为1:0.02～0.1，该组合物是通过下列方法制备而成：1）药液配制：取雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加注射用水，搅拌使溶解并混匀，调节pH值为10.5～11.5；2）胶塞处理；3）无菌过滤、分装；4）真空冷冻干燥即得。本发明供注射用的雷贝拉唑钠组合物，对雷贝拉唑钠这一类极易与胶塞中渗出物反应的药物，可以同时有效保证产品可见异物和不溶性微粒符合注射剂要求。本发明显著提高了产品的质量水平，避免了因可见异物和不溶性微粒不合格给患者临床安全用药带来的隐患，具有更好的疗效和更低的临床副反应。

Description

一种供注射用的雷贝拉唑钠组合物

技术领域

本发明涉及一种供注射用的雷贝拉唑钠组合物，属于医药制备技术领域。

背景技术

雷贝拉唑钠（Rabeprazole sodium）化学名为2-［［［4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基］甲基］亚磺酰基］-1H-苯并脒唑钠盐，结构式为

雷贝拉唑钠是是日本卫材公司开发的新品种，代号E-3810，于1997年首先在日本上市，1999年本品已在美国和瑞典上市，剂型为肠溶片。用于治疗胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合口溃疡，反流对食管炎，卓-艾氏综合症等适应症。雷贝拉唑钠作为新一代质子泵抑制剂，具有较高的pKa值，在体内快速活化，与质子泵结合发挥抑酸作用。雷贝拉唑在抗分泌作用、抗幽门螺杆菌作用、药物的相互作用、药物的安全性及代谢的多态性等方面与第一代质子泵抑制药相比具有明显的优点。因临床急救的需要，开发其注射制剂是合理的选择。

雷贝拉唑钠在酸性环境下不稳定，在配制过程中，均采用了较高的pH值（通常在9.5以上），以提高雷贝拉唑钠配制溶液的物理和化学稳定性。随着pH值的升高，内容物与内包装材料（特别是胶塞）的相容性受到了极大的挑战，加之雷贝拉唑钠这一类质子泵抑制剂本身就极易与胶塞中的渗出物发生反应，较高的pH值只是加剧了这一过程，同时，由于雷贝拉唑钠供注射用的冻干制剂在制备及储运过程中都处于负压状态，即便内容物很少与胶塞接触，胶塞中的渗出物也会向负压的一面迁移，从而与雷贝拉唑钠发生反应，导致可见异物及不溶性微粒不合格，这些微粒进入人体，导致毛细血管栓塞和肉芽肿，大大增加临床用药风险。

使用镀膜（覆膜）胶塞，通过相对惰性的膜的阻隔，可在一定层度上改善以上缺陷，但往往导致成本的大幅增加，同时胶塞中对向负压一面迁移的渗出物，惰性膜阻隔效果并不理想，从而出现长期放置后制剂可见异物及不溶性微粒不合格的现象。

而现有的其他技术均没有对以上缺陷提出改善的建议：中国专利CN 02135784.6公开了一种注射用雷贝拉唑钠，该药物包含雷贝拉唑钠以及赋形剂和pH调节剂、抗氧剂等，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN 200710201149.6公开了一种治疗消化性溃疡药物组合物，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN 200810055810.1公开了一种含有右旋雷贝拉唑及其盐的冻干粉针制剂及其制备工艺，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN 200810106516.9公开了一种含有右旋雷贝拉唑的药物组合物及其制备方法，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN 200910131288.5公开了一种含有右旋雷贝拉唑或其盐或它们的水合物的注射用组合物，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN 201010152661.8公开了一种雷贝拉唑钠的冻干粉针制剂，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN 200910047142.2公开了一种雷贝拉唑制剂，所述制剂包括含有雷贝拉唑的芯子，所述芯子包括碱性化合物、治疗有效量的雷贝拉唑以及药学上可接受的载体，其中碱性化合物的量使所述芯子的pH值为9-11，没有解决上述技术缺陷。

因此，对雷贝拉唑钠这一类配制药液pH较高且极易与胶塞中渗出物反应的注射剂，迫切需要一种不会大幅增加制造成本，又可长期有效保证制剂可见异物和不溶性微粒符合注射剂要求的技术。

发明内容

   本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种不会大幅增加制造成本，又可长期有效保证制剂可见异物和不溶性微粒符合注射剂要求的雷贝拉唑钠组合物。

本发明的供注射用的雷贝拉唑钠组合物，含有雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠，其中，雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠的重量比例为1:0.02～0.1，所说的组合物通过以下方法制备而成：

1）药液配制：称取雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为10.5～11.5；

2）胶塞处理：

a、取乙二胺四乙酸二钠，按乙二胺四乙酸二钠和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，搅拌溶解后用氢氧化钠调节pH值至6.0～7.0；

b、取胶塞，按胶塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加热至41～47℃并保温30分钟；

c、取经b过程处理的胶塞，用经0.22μm滤器过滤的注射用水漂洗15分钟，置胶塞清洗机内121℃烘干，备用；

3）无菌过滤、分装：将步聚1）配制的药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加经步聚2）处理的胶塞；

4）真空冷冻干燥即得供注射用的雷贝拉唑钠组合物。

优选地，

所述的供注射用的雷贝拉唑钠组合物中，所说的雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠的重量比例为1:0.02～0.05。

所述的供注射用的雷贝拉唑钠组合物中，原料还包含用作赋形剂的甘露醇。

本发明技术方案的原理是：通过对胶塞进行处理，在不破坏胶塞内部结构的基础上将易渗出物先行从胶塞中清除，防止内容物与渗出物的反应，从而有效保证产品可见异物和不溶性微粒符合注射剂要求。

首先，取乙二胺四乙酸二钠，按乙二胺四乙酸二钠和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，搅拌溶解后用氢氧化钠调节pH值至6.0～7.0，该过程获得的处理溶液即能保证对易渗出物有足够的清除能力，又不至于破坏胶塞内部结构导致更多的渗出。

其次，取胶塞，按胶塞和处理溶液1:10的重量比例加入处理溶液，加热至41～47℃并保温30分钟，适当的清除温度和时间是持续而温和的清洗过程的保证，研究中发明人基于清洗液的颜色和微粒监控发现渗出物基本是匀速被清洗的，这就说明这一过程内部结构得到了很好的保护。

最后，取经上述处理的胶塞，用经0.22μm滤器过滤的注射用水漂洗15分钟，置胶塞清洗机内121℃烘干，一方面彻底清除了残存于胶塞表面的渗出物，另一方面也使得胶塞处于无菌洁净的状态，方便下一步无菌灌装使用。

通过上述方法处理的胶塞在用于雷贝拉唑钠这一类配制药液pH较高且极易与渗出物反应的药物时，几乎不会进一步渗出物释放，包括在负压状态下也是如此。

本发明的供注射用的雷贝拉唑钠组合物，对雷贝拉唑钠这一类配制药液pH较高且极易与胶塞中渗出物反应的注射剂，在不会大幅增加制造成本的前提下，可以长期有效保证制剂可见异物和不溶性微粒符合注射剂要求的技术。本发明通过对胶塞进行处理，在不破坏胶塞内部结构的基础上将易渗出物先行从胶塞中清除，防止内容物与渗出物的反应，极好的消除了胶塞渗出物对产品质量的影响，从而有效保证产品可见异物和不溶性微粒符合注射剂要求，最大限度的避免了产品的报废，也没有因大量剔除废品所增加的灯检工作量和灯检人力成本，加之成品率大幅提高，生产成本得到降低，具有良好的经济意义。本发明显著提高了产品的质量水平，避免了因可见异物和不溶性微粒不合格给患者临床安全用药带来的隐患，具有更好的疗效和更低的临床副反应。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

为保证试验结果的一致性，本发明实施例所使用了相同的原料、辅料、西林瓶及胶塞，并采用了一致的真空冷冻干燥工艺制备供注射用的雷贝拉唑钠组合物。

对照例1   制备供注射用的雷贝拉唑钠组合物

处方：

    雷贝拉唑钠                  213g

    乙二胺四乙酸                4.26g

    注射用水       加至         20Kg

1）药液配制：称取雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为10.5；

2）无菌过滤、分装：将步聚1）配制的药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加胶塞；

3）真空冷冻干燥即得供注射用的雷贝拉唑钠组合物。

对照例2   制备供注射用的雷贝拉唑钠组合物

处方：

    雷贝拉唑钠                  213g

    乙二胺四乙酸                6.39g

    注射用水       加至         20Kg

1）药液配制：称取雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为11.5；

2）无菌过滤、分装：将步聚1）配制的药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加胶塞；

3）真空冷冻干燥即得供注射用的雷贝拉唑钠组合物。

对照例3   制备供注射用的雷贝拉唑钠组合物

处方：

    雷贝拉唑钠                  213g

    乙二胺四乙酸                8.52g

    注射用水       加至         20Kg

1）药液配制：称取雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为11.0；

2）无菌过滤、分装：将步聚1）配制的药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加胶塞；

3）真空冷冻干燥即得供注射用的雷贝拉唑钠组合物。

对照例4   制备供注射用的雷贝拉唑钠组合物

处方：

    雷贝拉唑钠                  213g

    乙二胺四乙酸               10.65g

    注射用水       加至         20Kg

1）药液配制：称取雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为10.7；

2）无菌过滤、分装：将步聚1）配制的药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加胶塞；

3）真空冷冻干燥即得供注射用的雷贝拉唑钠组合物。

对照例5   制备供注射用的雷贝拉唑钠组合物

处方：

    雷贝拉唑钠                  213g

    乙二胺四乙酸                21.3g

    注射用水       加至         20Kg

1）药液配制：称取雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为10.8；

2）无菌过滤、分装：将步聚1）配制的药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加胶塞；

3）真空冷冻干燥即得供注射用的雷贝拉唑钠组合物。

对照例6   制备供注射用的雷贝拉唑钠组合物

处方：

    雷贝拉唑钠                  213g

    乙二胺四乙酸                4.26g

    注射用水       加至         20Kg

1）药液配制：称取雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为11.2；

2）无菌过滤、分装：将步聚1）配制的药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加胶塞；

3）真空冷冻干燥即得供注射用的雷贝拉唑钠组合物。

对照例7   制备供注射用的雷贝拉唑钠组合物

处方：

    雷贝拉唑钠                  213g

    乙二胺四乙酸                8.52g

甘露醇                      300g

    注射用水       加至         20Kg

1）药液配制：称取雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为11.3；

2）无菌过滤、分装：将步聚1）配制的药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加胶塞；

3）真空冷冻干燥即得供注射用的雷贝拉唑钠组合物。

实施例1   制备供注射用的雷贝拉唑钠组合物

处方：

    雷贝拉唑钠                  213g

    乙二胺四乙酸                4.26g

    注射用水       加至         20Kg

1）药液配制：称取雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为10.5；

2）胶塞处理：

a、取乙二胺四乙酸二钠，按乙二胺四乙酸二钠和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，搅拌溶解后用氢氧化钠调节pH值至7.0；

b、取胶塞，按胶塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加热至41℃并保温30分钟；

c、取经b过程处理的胶塞，用经0.22μm滤器过滤的注射用水漂洗15分钟，置胶塞清洗机内121℃烘干，备用；

3）无菌过滤、分装：将步聚1）配制的药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加经步聚2）处理的胶塞；

4）真空冷冻干燥即得供注射用的雷贝拉唑钠组合物。

实施例2   制备供注射用的雷贝拉唑钠组合物

处方：

    雷贝拉唑钠                  213g

    乙二胺四乙酸                6.39g

    注射用水       加至         20Kg

1）药液配制：称取雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为11.5；

2）胶塞处理：

a、取乙二胺四乙酸二钠，按乙二胺四乙酸二钠和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，搅拌溶解后用氢氧化钠调节pH值至6.0；

b、取胶塞，按胶塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加热至41℃并保温30分钟；

c、取经b过程处理的胶塞，用经0.22μm滤器过滤的注射用水漂洗15分钟，置胶塞清洗机内121℃烘干，备用；

3）无菌过滤、分装：将步聚1）配制的药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加经步聚2）处理的胶塞；

4）真空冷冻干燥即得供注射用的雷贝拉唑钠组合物。

实施例3   制备供注射用的雷贝拉唑钠组合物

处方：

    雷贝拉唑钠                  213g

    乙二胺四乙酸                8.52g

    注射用水       加至         20Kg

1）药液配制：称取雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为11.0；

2）胶塞处理：

a、取乙二胺四乙酸二钠，按乙二胺四乙酸二钠和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，搅拌溶解后用氢氧化钠调节pH值至6.5；

b、取胶塞，按胶塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加热至45℃并保温30分钟；

c、取经b过程处理的胶塞，用经0.22μm滤器过滤的注射用水漂洗15分钟，置胶塞清洗机内121℃烘干，备用；

3）无菌过滤、分装：将步聚1）配制的药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加经步聚2）处理的胶塞；

4）真空冷冻干燥即得供注射用的雷贝拉唑钠组合物。

实施例4   制备供注射用的雷贝拉唑钠组合物

处方：

    雷贝拉唑钠                  213g

    乙二胺四乙酸               10.65g

    注射用水       加至         20Kg

1）药液配制：称取雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为10.7；

2）胶塞处理：

a、取乙二胺四乙酸二钠，按乙二胺四乙酸二钠和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，搅拌溶解后用氢氧化钠调节pH值至6.3；

b、取胶塞，按胶塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加热至47℃并保温30分钟；

c、取经b过程处理的胶塞，用经0.22μm滤器过滤的注射用水漂洗15分钟，置胶塞清洗机内121℃烘干，备用；

3）无菌过滤、分装：将步聚1）配制的药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加经步聚2）处理的胶塞；

4）真空冷冻干燥即得供注射用的雷贝拉唑钠组合物。

实施例5   制备供注射用的雷贝拉唑钠组合物

处方：

    雷贝拉唑钠                  213g

    乙二胺四乙酸                21.3g

    注射用水       加至         20Kg

1）药液配制：称取雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为10.8；

2）胶塞处理：

a、取乙二胺四乙酸二钠，按乙二胺四乙酸二钠和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，搅拌溶解后用氢氧化钠调节pH值至6.4；

b、取胶塞，按胶塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加热至43℃并保温30分钟；

c、取经b过程处理的胶塞，用经0.22μm滤器过滤的注射用水漂洗15分钟，置胶塞清洗机内121℃烘干，备用；

3）无菌过滤、分装：将步聚1）配制的药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加经步聚2）处理的胶塞；

4）真空冷冻干燥即得供注射用的雷贝拉唑钠组合物。

实施例6   制备供注射用的雷贝拉唑钠组合物

处方：

    雷贝拉唑钠                  213g

    乙二胺四乙酸                4.26g

    注射用水       加至         20Kg

1）药液配制：称取雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为11.2；

2）胶塞处理：

a、取乙二胺四乙酸二钠，按乙二胺四乙酸二钠和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，搅拌溶解后用氢氧化钠调节pH值至6.7；

b、取胶塞，按胶塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加热至42℃并保温30分钟；

c、取经b过程处理的胶塞，用经0.22μm滤器过滤的注射用水漂洗15分钟，置胶塞清洗机内121℃烘干，备用；

3）无菌过滤、分装：将步聚1）配制的药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加经步聚2）处理的胶塞；

4）真空冷冻干燥即得供注射用的雷贝拉唑钠组合物。

实施例7   制备供注射用的雷贝拉唑钠组合物

处方：

    雷贝拉唑钠                  213g

    乙二胺四乙酸                8.52g

甘露醇                      300g

    注射用水       加至         20Kg

1）药液配制：称取雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为11.3；

2）胶塞处理：

a、取乙二胺四乙酸二钠，按乙二胺四乙酸二钠和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，搅拌溶解后用氢氧化钠调节pH值至6.9；

b、取胶塞，按胶塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加热至42℃并保温30分钟；

c、取经b过程处理的胶塞，用经0.22μm滤器过滤的注射用水漂洗15分钟，置胶塞清洗机内121℃烘干，备用；

3）无菌过滤、分装：将步聚1）配制的药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加经步聚2）处理的胶塞；

4）真空冷冻干燥即得供注射用的雷贝拉唑钠组合物。

实施例8   对照例1～7和实施例1～7组合物中异物及不溶性微粒对照

按对照例1～7和实施例1～7各分别制备供注射用的雷贝拉唑钠组合物，再分别检查可见异物、不溶性微粒、含量和有关物质，其结果见表1。

从表1可以看出，本发明的技术方案（实施例1～7）较现有技术（对照例1～7）可见异物及不溶性微粒更有保障，含量及有关物质无明显变化。

实施例9   对照例1～7和实施例1～7中异物及不溶性微粒稳定性效果对照

按对照例1～7和实施例1～7各分别制备供注射用的雷贝拉唑钠组合物，置常温避光条件下进行稳定性考察，再分别检查可见异物和不溶性微粒，其结果见表2、表3。

注：中国药典2005年版二部规定，对注射剂，不容性微粒10μm以上不得超过6000个，25μm以上不得超过600个，由于对照例稳定性考察中该项指标已远远超出药典规定，故后续稳定性考察中不再检查，用“—”表示。

从表2及表3可以看出，本发明的技术方案（实施例1～7）较现有技术（对照例1～7）可见异物及不溶性微粒稳定性更好，具有明显优势。

Claims (3)

1.一种供注射用的雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，含有雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠，其中，雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠的重量比例为1:0.02～0.1，所说的组合物通过以下方法制备而成：

1）药液配制：称取雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，用氢氧化钠调节溶液pH值为10.5～11.5；

2）胶塞处理：

a、取乙二胺四乙酸二钠，按乙二胺四乙酸二钠和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，搅拌溶解后用氢氧化钠调节pH值至6.0～7.0；

b、取胶塞，按胶塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加热至41～47℃并保温30分钟；

c、取经b过程处理的胶塞，用经0.22μm滤器过滤的注射用水漂洗15分钟，置胶塞清洗机内121℃烘干，备用；

3）无菌过滤、分装：将步聚1）配制的药液用0.22μm滤器除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加经步聚2）处理的胶塞；

4）真空冷冻干燥即得供注射用的雷贝拉唑钠组合物。

2.根据权利要求1所述的供注射用的雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，所说的雷贝拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠的重量比例为1:0.02～0.05。

3.根据权利要求1或2所述的供注射用的雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，所说的组合物原料中还包含用作赋形剂的甘露醇。