CN101804035A - 一种注射用兰索拉唑制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

兰索拉唑为日本武田公司开发的第二代质子泵抑制剂，临床上已经广泛应用于酸相关性疾病和幽门螺旋杆菌根除的治疗，本发明提供了一种兰索拉唑的冻干粉针制剂的制备方法，通过创造性的劳动，对兰索拉唑冻干粉针的组合和用量以及工艺进行筛选和实验，获得了最佳的实验条件，取得了良好的效果。兰索拉唑冻干粉针的各组分重量比为：兰索拉唑∶葡甲胺∶甘露醇∶氢氧化钠＝30∶10∶60∶4-4.1，优选的各组分重量比为：兰索拉唑∶葡甲胺∶甘露醇∶氢氧化钠＝30∶10∶60∶4。

Description

一种注射用兰索拉唑制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂领域，涉及一种质子泵抑制剂药物的注射用制剂及其制备方法，具体涉及一种注射用兰索拉唑冻干粉针制剂及其制备方法。

背景技术

兰索拉唑(Lansoprazole)，为日本武田公司开发的第二代质子泵抑制剂，对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素、胆碱及食物等引起的胃酸形成与分泌有强力持久的抑制作用，临床上已经广泛应用于酸相关性疾病和幽门螺旋杆菌根除的治疗。

兰索拉唑在对胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓一艾综合征患者进行的双盲比较实验中，剂量30mg，胃溃疡给药8周，十二指肠溃疡6周。经内窥镜判定，总病例1 137例中治愈1034例，总治愈率90.0％，其中胃溃疡为88.6％，十二指肠溃疡为93.9％，吻合口溃疡为89.5％，反流性食管炎为92.4％，卓一艾综合征为100％。对十二指肠溃疡2周治愈率高于奥美拉唑，但4周后治愈率相仿。能有效地用于治疗H₂受体拮抗剂难以愈合的消化性溃疡及反流性食管炎，30mg/d，8周可获69％～100％治愈率。

兰索拉唑为酸不稳定性物质，口服进入胃肠道后，容易被胃酸所破坏，注射液不容易长期放置，容易发生含量不稳定和析晶现象，因此，需要开发一种稳定、生物利用度高、副作用少和含量高的制剂。

中国专利CN97199368.5公开了一种兰索拉唑的冻干粉针制剂及其制备方法，组成成分的重量比为：兰索拉唑∶葡甲胺∶甘露醇＝3∶1∶6，采用适量氢氧化钠作为PH调节剂进行调节，冻干工艺为常规工艺，缺乏具体的冻干等条件，没有解决复溶性和稳定性等问题。

中国专利CN200410065853.X公开了一种新的兰索拉唑的冻干粉针，加入了抗氧剂防止氧化现象，抗氧剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或硫代硫酸钠等，由于上述抗氧剂具有一定的副作用，并且没有严格稳定的质量标准，一般并不提倡加入此类抗氧剂。

中国专利CN200510040368.1公开了一种兰索拉唑的冻干粉针剂，加入了乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸二钠作为稳定剂。

中国专利CN200710147351.5公开了一种兰索拉唑的冻干粉针剂，加入了聚乙二醇作为稳定剂。

中国专利CN200810001185.2公开了一种兰索拉唑的冻干粉针剂，大幅度提高了甘露醇的用量，取得了一定的效果，但甘露醇在进行静注甘露醇可引起体内甘露醇积聚，血容量迅速大量增多(尤其是急，慢性肾功能衰竭时)，导致心力衰竭(尤其有心功能损害时)，稀释性低钠血症，偶可致高钾血症。因此，在临床应用时，一般需要尽量降低甘露醇的用量。

发明内容

为了克服上述兰索拉唑冻干粉针制剂存在的问题，申请人发明了一种新型的兰索拉唑粉针制剂，有效解决了以上的问题。

本发明的目的在于提供一种兰索拉唑的冻干粉针制剂。

本发明的另外一个目的在于提供一种兰索拉唑的冻干粉针制剂的制备方法。

本发明通过创造性的劳动，对兰索拉唑冻干粉针的组合和用量以及工艺进行筛选和实验，获得了最佳的实验条件，取得了良好的效果。

本发明的兰索拉唑冻干粉针的各组分重量比为：兰索拉唑∶葡甲胺∶甘露醇∶氢氧化钠＝30∶10∶60∶4-4.1，优选的各组分重量比为：兰索拉唑∶葡甲胺∶甘露醇∶氢氧化钠＝30∶10∶60∶4。

本发明通过氢氧化钠的用量进行严格筛选，获取了相对最佳的结果，使得本发明的兰索拉唑冻干粉针的澄明度较好，优于药典规定和现有发明。

本发明的氢氧化钠的用量为4-4.1重量份，优选的，氢氧化钠的用量为4重量份。

本发明对兰索拉唑冻干粉针的制备工艺进行了优化筛选，获得了最优的制备工艺条件。

本发明制备工艺中，配液工艺中，在加入全量注射用水后，先用0.45μm混合纤维素酯滤膜过滤，再用双层0.22μm混合纤维素酯滤膜除菌过滤。

本发明配液工艺中，脱色用活性炭浓度为1％(g/ml)，体积指溶液的总体积。

本发明冻干工艺为，样品冷冻干燥机将其置于-45℃，预冻3h，然后升至-35℃真空干燥20h，完成干燥后，将温度升至30℃并保温3h。本发明的冻干工艺获得了良好的冻干效果，制得的冻干粉针性状最佳，复溶性好，澄清度高。

本发明的兰索拉唑冻干粉针制剂的组方重量比为：

兰索拉唑                  30份

氢氧化钠                  4-4.1份

葡甲胺                    10份

甘露醇                    60份

优选的，本发明的兰索拉唑冻干粉针制剂的组方重量比为：

兰索拉唑                  30份

氢氧化钠                  4份

葡甲胺                    10份

甘露醇                    60份

本发明的兰索拉唑冻干粉针制剂的制备工艺为：

1、将西林瓶、瓶塞洗涤，灭菌烘干灭菌备用。

2、配液：按处方量称取葡甲胺10g和氢氧化钠4g溶于80％的新蒸注射用水中，搅拌溶解。称取兰索拉唑原料药30g，搅拌溶解。称取60g甘露醇加入并搅拌溶解。活性炭2g室温搅拌20分钟，过滤。加注射用水至全量2000ml。先用0.45μm混合纤维素酯滤膜过滤，再用双层0.22μm混合纤维素酯滤膜除菌过滤，按2ml/瓶灌装。

3、冻干：分装样品置冷冻干燥机将其置于-45℃，预冻3h，然后升至-35℃真空干燥20h，完成干燥后，将温度升至30℃并保温3h，将样品加盖橡胶塞取出。压铝塑盖密封。半成品检验，包装，入库。

具体实施方式

通过以下的实施例进一步阐述本发明，增强对本发明申请的理解，但对本发明的保护不应理解为仅限于以下实施例。

实施例1

兰索拉唑冻干粉针制剂的组方：

兰索拉唑                  30克

氢氧化钠                  4克

葡甲胺                    10克

甘露醇                    60克

制备工艺：

1、将西林瓶、瓶塞洗涤，灭菌烘干灭菌备用。

2、配液：按处方量称取葡甲胺10g和氢氧化钠4g溶于80％的新蒸注射用水中，搅拌溶解。称取兰索拉唑原料药30g，搅拌溶解。称取60g甘露醇加入并搅拌溶解。活性炭2g室温搅拌20分钟，过滤。加注射用水至全量2000ml。先用0.45μm混合纤维素酯滤膜过滤，再用双层0.22μm混合纤维素酯滤膜除菌过滤，按2ml/瓶灌装。

3、冻干：分装样品置冷冻干燥机将其置于-45℃，预冻3h，然后升至-35℃真空干燥20h，完成干燥后，将温度升至30℃并保温3h，将样品加盖橡胶塞取出。压铝塑盖密封。半成品检验，包装，入库。

实施例2

兰索拉唑冻干粉针制剂的组方：

兰索拉唑                    30克

氢氧化钠                    4.1克

葡甲胺                      10克

甘露醇                      60克

制备工艺：

1、将西林瓶、瓶塞洗涤，灭菌烘干灭菌备用。

2、配液：按处方量称取葡甲胺10g和氢氧化钠4.1g溶于80％的新蒸注射用水中，搅拌溶解。称取兰索拉唑原料药30g，搅拌溶解。称取60g甘露醇加入并搅拌溶解。活性炭2g室温搅拌20分钟，过滤。加注射用水至全量2000ml。先用0.45μm混合纤维素酯滤膜过滤，再用双层0.22μm混合纤维素酯滤膜除菌过滤，按2ml/瓶灌装。

3、冻干：分装样品置冷冻干燥机将其置于-45℃，预冻3h，然后升至-35℃真空干燥20h，完成干燥后，将温度升至30℃并保温3h，将样品加盖橡胶塞取出。

压铝塑盖密封。半成品检验，包装，入库。

实施例3冻干条件实验

按实施例1进行操作，除冻干工艺不同外其他相同，以冻干品的水分、有关物质和复溶性为考察指标，确定最佳冻干工艺，其结果见表1

表1冻干工艺条件考察

	第一批	第二批	第三批
				预冻(℃)	-45	-45	-45
保温(h)	3	3	3
				升温至(℃)	-25	-35	-45
保温(h)	20	20	20
				缓慢升温至(℃)	30	30	30
保温(h)	3	3	3
				性状	冻干饼疏松、饱满，复溶性不好	冻干饼疏松、饱满，复溶性好	冻干饼半疏松、有分层，复溶性不好
水分(％)	1.62	1.71	3.57
				有关物质	0.37	0.39	0.46

由以上实验结果，从生产成本控制及实际情况，确定第二批为最佳冻干工艺。

实施例4氢氧化钠用量的筛选实验

兰索拉唑冻干溶液的配置实际上是在葡甲胺助溶的作用下，与氢氧化钠形成可溶性的钠盐的过程。在此过程中，葡甲胺的量已固定，并且对溶液的pH值基本不影响。因此，氢氧化钠用量十分重要。用量不够可导致兰索拉唑不能完全溶解，溶液的澄清度和澄明度不合格。用量过大，溶液偏碱，临床使用易造成耐受性不佳影响临床的使用。

表2不同氢氧化钠用量的注射用兰索拉唑复溶后的质量评价

	处方一	处方二	处方三	处方四	处方五
						兰索拉唑	30mg	30mg	30mg	30mg	30mg
氢氧化钠	3.5mg	4mg	4.1mg	4.5mg	5mg

	处方一	处方二	处方三	处方四	处方五
						葡甲胺	10mg	10mg	10mg	10mg	10mg
枸橼酸	/	/	/	10mg	12mg
						甘露醇	60mg	60mg	60mg	60mg	60mg
注射用水加至	2ml	2ml	2ml	2ml	2ml
						溶液pH值	11.01	11.72	11.91	11.97	12.47
复溶后pH值	/	11.20	11.37	11.5	12.03
						澄明度	有微粒	合格	合格	合格	合格

试验结果：处方一兰索拉唑在冻干溶液不能完全溶解。配液时，加热至50℃，仍不能达到溶解。无法冷冻。处方四和处方五加入过量的氢氧化钠，用枸橼酸将pH值调至11.97和12.47不同的梯度。冻干后，用5ml的注射用水复溶测pH值。澄明度采用中国药典2000年版标准进行考核。

实施例5稳定性和复溶PH值实验

兰索拉唑冻干粉针在在60℃加热10天，进行性状、有关物质、复溶后的PH值和含量测定。复溶条件为用注射用水5ml溶解后分别用100ml的5％葡萄糖注射液溶解。

表3稳定性和复溶PH值实验

	实施例1	实施例2
			性状	微微黄色块状疏松物	微微黄色块状疏松物
复溶后PH值	9.6	9.9
			有关物质	0.92％	0.95％
含量	101.71％	100.88％

Claims (7)

1.一种兰索拉唑的冻干粉针剂，其特征在于其组成成分及重量比为：

兰索拉唑              30份

氢氧化钠              4-4.1份

葡甲胺                10份

甘露醇                60份

2.如权利要求1所示的冻干粉针剂，其特征在于其组成成分及重量比为：

兰索拉唑              30份

氢氧化钠              4份

葡甲胺                10份

甘露醇                60份

3.如权利要求1或2所示的冻干粉针剂，其特征在于其制备方法为：

1)、将西林瓶、瓶塞洗涤，灭菌烘干灭菌备用；

2)、配液：按处方量称取葡甲胺和氢氧化钠溶于80％的新蒸注射用水中，搅拌溶解，称取兰索拉唑原料药30g，搅拌溶解，称取60g甘露醇加入并搅拌溶解，活性炭2g室温搅拌20分钟，过滤，加注射用水至全量2000ml，先用0.45μm混合纤维素酯滤膜过滤，再用双层0.22μm混合纤维素酯滤膜除菌过滤，按2ml/瓶灌装；

3)、冻干：分装样品置冷冻干燥机将其置于-45℃，预冻3h，然后升至-35℃真空干燥20h，完成干燥后，将温度升至30℃并保温3h，将样品加盖橡胶塞取出，压铝塑盖密封，半成品检验，包装，入库。

4.如权利要求3所示的冻干粉针剂，其特征在于配液过程中，先用0.45μm混合纤维素酯滤膜过滤，再用双层0.22μm混合纤维素酯滤膜除菌过滤。

5.如权利要求3所示的冻干粉针剂，其特征在于冻干工艺为：装样品置冷冻干燥机将其置于-45℃，预冻3h，然后升至-35℃真空干燥20h，完成干燥后，将温度升至30℃并保温3h。

6.如权利要求3所示的冻干粉针剂，其特征在于组分的重量比为：兰索拉唑∶葡甲胺∶甘露醇∶氢氧化钠＝30∶10∶60∶4-4.1。

7.如权利要求3所示的冻干粉针剂，其特征在于组分的重量比为：兰索拉唑∶葡甲胺∶甘露醇∶氢氧化钠＝30∶10∶60∶4。