CN103301125A - 注射用左旋泮托拉唑钠组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种注射用左旋泮托拉唑钠组合物，涉及药品及药品制造技术领域，该组合物的主药为：左旋泮托拉唑钠、褪黑素，所述褪黑素包括速释部分和环糊精包合的缓释部分。本发明提供的注射用左旋泮托拉唑钠组合物，提高了左旋泮托拉唑钠的治疗效果；避免了MT因口服吸收而导致的不 稳定，分布、清除快等，减小MT的首过效应；减少了左旋泮托拉唑钠的用药剂量，降低了左旋泮托拉唑钠的副作用；速释和缓释相结合的给药设计，符合MT的分泌特点，解决了MT的半衰期短，提高了褪黑素的生物利用度；褪黑素组合左旋泮托拉唑钠可以有效地抑制胃酸的分泌, 对治疗良性活动性胃溃疡具有良好的协同作用。

Description

注射用左旋泮托拉唑钠组合物
技术领域：
本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用左旋泮托拉唑钠组合物，更具体的，涉及一种含有左旋泮托拉唑钠、褪黑素的注射用冻干组合物。
背景技术：
左旋泮托拉唑钠为胃壁细胞质子泵抑制剂，在中性和弱酸性条件下相对稳定，在强酸性条件下迅速活化，其pH依赖的活化特性，使其对H+-K+-ATP酶的作用具有更好的选择性。本品能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+-K+-ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+-K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。同其它质子泵抑制剂相比,在弱酸条件下稳定,在强酸条件下很快被激活与其它药物相互作用小,其特点是在代谢过程中不易与细胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度较之奥美拉唑钠提高7倍，在与其它药物配用时安全性和有效性均高于奥美拉唑钠和兰索拉唑钠，在弱酸性环境下也较奥美拉唑钠和兰索拉唑钠稳定。临床上已经证明较外消旋体和R-构型的泮托拉唑钠，S-构型泮托拉唑钠的疗效好、毒副作用低。与消旋体相比，其代谢过程具有立体选择性，因而具有更高的生物利用度，更长的半衰期及更好的血浆蛋白结合率，其治疗优势之强悍，显而易见！本发明专利提供了其与褪黑素的冻干粉针制备方法，因直接静脉注射无吸收过程或吸收过程很短，因而血液浓度可迅速到达高峰发挥作用。又因其不经过消化道，不受pH、酶、食物等影响，无首过效应，药物含量不易损失。
褪黑素(Melatonin，MT，N-乙酰-5-甲氧基色胺)就是一种具有明显夜峰昼谷节律特点的激素，系由人或动物的松果体所分泌的，对光敏感性。白天浓度呈低律不受年龄和性别影响。MT的活性随年龄的增加而下降，青春发育期后开始下降，老年人很低，可能由于松果体钙化所致。MT具有广泛的生理活性和免疫调节作用，能促进B淋巴细胞的增殖，抑制肿瘤细胞生长，激活细胞内源性抗氧化防御系统和自由基清除系统，有效防止氧化DNA损伤导致癌症的发生，能有效地改善睡眠调控人的睡眠-觉醒生物周期，起着人体生物钟的作用。MT虽然有多种生理功能和药理作用，但在动力学上有口服吸收不稳定，分布、清除快，t1/2短（30-50min），个体差异大，首过效应强，绝对生物利用度低（1%-37%），体内维持时间短（1-3h）的特点。
发明内容：
本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种治疗效果好的注射用左旋泮托拉唑钠组合物。
为实现本发明目的，技术方案通过如下方式实现：
一种注射用左旋泮托拉唑钠组合物，其特征在于，该组合物的主药为：左旋泮托拉唑钠、褪黑素，所述褪黑素包括速释部分和环糊精包合的缓释部分。
申请人在研究中发现单一的褪黑素对胃溃疡不能起任何治疗作用，而左旋泮托拉唑钠在治疗胃溃疡时单次用量大、治疗周期长、且存在消化系统和内分泌系统的不良的反应。但褪黑素同左旋泮托拉唑钠组合后对左旋泮托拉唑钠抑制胃酸的分泌、治疗良性活动性胃溃疡具有良好的协同作用，且能降低左旋泮托拉唑钠的用量和副作用。经多次试验发现1mg褪黑素加3mg环糊精包合的褪黑素同20mg左旋泮托拉唑钠组合为最优。
本发明的另一个目的是提供一种注射用左旋泮托拉唑钠组合物的注射用冻干粉针，其特征在于：该冻干粉针以左旋泮托拉唑钠、褪黑素为主药，其中褪黑素的速释部分占主药的质量百分比为0.1%～10%，褪黑素的环糊精包合的缓释部分占主药的质量百分比为5%～20%。
本发明的又一个目的是提供一种生产注射用冻干粉针的生产方法，其特征在于，步骤为：
a）将左旋泮托拉唑钠和左旋泮托拉唑钠组分量1～10倍的甘露醇加到注射用水中搅拌溶解，再加入占主药质量百分比为0.1%～10%的褪黑素搅拌均匀；
b）将占主药质量百分比为5%～20%的褪黑素和摩尔比为1:1的中等取代度羟丙基—β—环糊精加入注射用水中，搅拌均与，检测褪黑素包封率大于90%；
c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值到9.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按左旋泮托拉唑钠计每瓶20mg；
d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。
本发明的有益效果为：
本发明提供的组合物有以下优点：1）提高了左旋泮托拉唑钠的治疗效果；2）避免了MT因口服吸收而导致的不 稳定，分布、清除快等，减小MT的首过效应；3）减少了左旋泮托拉唑钠的用药剂量，降低了左旋泮托拉唑钠的副作用；4）速释和缓释相结合的给药设计，符合MT的分泌特点，解决了MT的半衰期短，提高了褪黑素的生物利用度；5）褪黑素组合左旋泮托拉唑钠可以有效地抑制胃酸的分泌, 对治疗良性活动性胃溃疡具有良好的协同作用。经多次试验发现1mg褪黑素加3mg环糊精包合的褪黑素同20mg左旋泮托拉唑钠组合为最优。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例一、注射用左旋泮托拉唑钠组合物冻干粉针的制备，以1000支计。
处方
Figure BDA0000341854201
2.制备工艺
a）将95g甘露醇加到1500ml注射用水中搅拌并加入20g左旋泮托拉唑钠溶解，再加入0.45g褪黑素搅拌均匀；
b）将1.35g褪黑素和9.26g中等取代度羟丙基—β—环糊精加入500ml注射用水中，50℃搅拌6小时，检测褪黑素包封率大于90%；
c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值到9.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按左旋泮托拉唑钠，计每瓶20mg；
d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。
实施例二、注射用左旋泮托拉唑钠组合物冻干粉针的制备，以1000支计。
1.处方
Figure BDA0000341854202
2.制备工艺
a）将95g甘露醇加到1500ml注射用水中搅拌并加入20g左旋泮托拉唑钠溶解，再加入1g褪黑素搅拌均匀；
b）将3g褪黑素和16.69g中等取代度羟丙基—β—环糊精加入500ml注射用水中，50℃搅拌6小时，检测褪黑素包封率大于90%；
c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值至9.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按左旋泮托拉唑钠，计每瓶20mg；
d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。
实施例三、注射用左旋泮托拉唑钠组合物冻干粉针的制备，以1000支计。
1.处方
Figure BDA0000341854203
2.制备工艺
a）将95g甘露醇加到1500ml注射用水中搅拌并加入20g左旋泮托拉唑钠溶解，再加入0.8g褪黑素搅拌均匀；
b）将2.4g褪黑素和14.73g中等取代度羟丙基—β—环糊精加入500ml注射用水中，50℃搅拌5小时，检测褪黑素包封率大于90%；
c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值至9.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按左旋泮托拉唑钠，计每瓶20mg；
d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (3)

1.一种注射用左旋泮托拉唑钠组合物，其特征在于，该组合物的主药为：左旋泮托拉唑钠、褪黑素，所述褪黑素包括速释部分和环糊精包合的缓释部分。
2.一种权利要求1所述组合物的注射用冻干粉针，其特征在于：该冻干粉针以左旋泮托拉唑钠、褪黑素为主药，其中褪黑素的速释部分占主药的质量百分比为0.1%～10%，褪黑素的环糊精包合的缓释部分占主药的质量百分比为5%～20%。
3.一种生产权利要求2所述注射用冻干粉针的生产方法，其特征在于，步骤为：
a）将左旋泮托拉唑钠和左旋泮托拉唑钠组分量1～10倍的甘露醇加到注射用水中搅拌溶解，再加入占主药质量百分比为0.1%～10%的褪黑素搅拌均匀；
b）将占主药质量百分比为5%～20%的褪黑素和摩尔比为1:1的中等取代度羟丙基—β—环糊精加入注射用水中，搅拌均与，检测褪黑素包封率大于90%；
c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值到9.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按左旋泮托拉唑钠钠计每瓶20mg；
d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。
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