CN103316013A - 注射用阿瑞匹坦组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种注射用阿瑞匹坦组合物，涉及药品及药品制造技术领域，该组合物的主药为：阿瑞匹坦、褪黑素，所述褪黑素包括速释部分和环糊精包合的缓释部分。本发明提供的注射用阿瑞匹坦组合物，提高了阿瑞匹坦的治疗效果；避免了MT因口服吸收而导致的不稳定，分布、清除快等，减小MT的首过效应；减少了阿瑞匹坦的用药剂量；速释和缓释相结合的给药设计，符合MT的生理分泌特点，解决了MT的半衰期短，提高了产品的生物利用度；对阿瑞匹坦治疗CINV有增效作用，将两者组合后不仅能治疗CINV，提高阿瑞匹坦对CINV的治疗效果，缩短疗程，还减少了阿瑞匹坦的用量，降低了阿瑞匹坦的副作用，且可提高人体免疫力；人体血液中维持一定浓度褪黑素可以有效降低机体应激反应，利于CINV的治疗。

Description

注射用阿瑞匹坦组合物
技术领域：
本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用阿瑞匹坦组合物，更具体的，涉及一种含有阿瑞匹坦、褪黑素的注射用冻干组合物。
背景技术：
由于铂类、阿霉素等多种抗肿瘤药物在使用过程中会产生严重的呕吐反应，急性剧烈的恶心、呕吐可能导致患者脱水、电解质紊乱、营养不良，严重者可能因消化道粘膜损伤而出血、感染甚至死亡，从而使患者的对化疗心存恐惧，依从性明显降低，结果导致化疗减量或中止治疗，严重影响治疗效果，因而止吐药物是抗肿瘤治疗重要的辅助治疗药物，特别是中、重度呕吐的治疗药物使用也主要集中在肿瘤的辅助治疗领域。同时，止吐药物也被用于术后呕吐的预防和治疗。神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂具有全新的作用机制的止吐药物，抑制P物质向脑神经中枢发送一种产生恶心和呕吐的信号，从而起到止吐作用。2003年阿瑞匹坦作为第一个NK-1受体拮抗首次在美国上市，开启该领域新的研究方向。它可以明显有效的预防化疗引起的急性恶心和呕吐，而其突出优点是还可以同时预防化疗中的呕吐和延迟性呕吐。
阿瑞匹坦属于称作人P物质/神经激肽1(NK-1)选择性高亲和性受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号新颖的作用机制发挥作用。在治疗过程中，有时呕吐患者口服给药难以实现，这时就需要通过直肠或静脉给药的方式。
褪黑素(Melatonin，MT，N-乙酰-5-甲氧基色胺)就是一种具有明显夜峰昼谷节律特点的激素，系由人或动物的松果体所分泌的，对光敏感性。白天浓度呈低律不受年龄和性别影响。MT的活性随年龄的增加而下降，青春发育期后开始下降，老年人很低，可能由于松果体钙化所致。MT具有广泛的生理活性和免疫调节作用，能促进B淋巴细胞的增殖，抑制肿瘤细胞生长，激活细胞内源性抗氧化防御系统和自由基清除系统，有效防止氧化DNA损伤导致癌症的发生，能有效地改善睡眠调控人的睡眠-觉醒生物周期，起着人体生物钟的作用。MT虽然有多种生理功能和药理作用，但在动力学上有口服吸收不稳定，分布、清除快，t1/2短（30-50min），个体差异大，首过效应强，绝对生物利用度低（1%-37%），体内维持时间短（1-3h）的特点。
发明内容：
本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种治疗效果好的注射用阿瑞匹坦组合物。
为实现本发明目的，技术方案通过如下方式实现：
一种注射用阿瑞匹坦组合物，其特征在于，该组合物的主药为：阿瑞匹坦、褪黑素，所述褪黑素包括速释部分和环糊精包合的缓释部分。
申请人在研究中发现单一的褪黑素对化疗药物引起的恶心呕吐(CINV)不能起任何治疗作用，但它同阿瑞匹坦组合后对阿瑞匹坦治疗CINV有增效作用，将两者组合后不仅能治疗CINV，提高阿瑞匹坦对CINV的治疗效果，缩短疗程，还减少了阿瑞匹坦的用量，降低了阿瑞匹坦的副作用，且可提高人体免疫力。经进一步研究，申请人发现在人体血液中维持一定浓度褪黑素可以有效降低机体应激反应，利于CINV的治疗。经多次试验发现1mg褪黑素加3mg环糊精包合的褪黑素同80mg阿瑞匹坦组合为最优。
本发明的另一个目的是提供一种注射用阿瑞匹坦组合物的注射用冻干粉针，其特征在于：该冻干粉针以阿瑞匹坦、褪黑素为主药，其中褪黑素的速释部分占主药百分比为0.1%～10.0%，褪黑素的环糊精包合的缓释部分占主药百分比为1.0%～15.0%。
本发明的又一个目的是提供一种生产注射用冻干粉针的生产方法，其特征在于，步骤为：
a）将阿瑞匹坦和5～10倍的甘露醇加到注射用水中搅拌溶解，再加入占主药百分比为0.1%～10.0%的褪黑素搅拌均匀；
b）将占主药百分比为1.0%～15.0%的褪黑素和摩尔比为1:1的中等取代度羟丙基—β—环糊精加入注射用水中，搅拌均与，检测褪黑素包封率大于90%；
c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按阿瑞匹坦，计每瓶80mg；
d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。
本发明的再一个目的是提供一种注射用阿瑞匹坦组合物治疗CINV的应用，在临床上不仅治疗CINV，提高阿瑞匹坦对CINV的治疗效果，缩短疗程，还减少了阿瑞匹坦的用量，降低阿瑞匹坦的副作用，且可提高人体免疫力，减轻人体的应激反应。
本发明的有益效果为：
本发明提供的组合物有以下优点：1）提高了阿瑞匹坦的治疗效果；2）避免了MT因口服吸收而导致的不稳定，分布、清除快等，减小MT的首过效应；3）减少了阿瑞匹坦的用药剂量；4）速释和缓释相结合的给药设计，符合MT的生理分泌特点，解决了MT的半衰期短，提高了产品的生物利用度；5）对阿瑞匹坦治疗CINV有增效作用，将两者组合后不仅能治疗CINV，提高阿瑞匹坦对CINV的治疗效果，缩短疗程，还减少了阿瑞匹坦的用量，降低了阿瑞匹坦的副作用，且可提高人体免疫力；人体血液中维持一定浓度褪黑素可以有效降低机体应激反应，利于CINV的治疗。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例一、注射用阿瑞匹坦组合物冻干粉针的制备，以1000支计
1.处方
Figure BDA0000341840111
2.制备工艺
a）将阿瑞匹坦80g和500g的甘露醇加到1500ml注射用水中搅拌溶解，再加入1g褪黑素搅拌均匀；
b）将3g褪黑素和14.66g中等取代度羟丙基—β—环糊精加入500ml注射用水中，50℃搅拌6小时，检测褪黑素包封率大于90%；
c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按阿瑞匹坦，计每瓶80mg；
d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。
实施例二、注射用阿瑞匹坦组合物冻干粉针的制备，以1000支计
1.处方
Figure BDA0000341840112
2.制备工艺
a）将阿瑞匹坦80g和400g的甘露醇加到1500ml注射用水中搅拌溶解，再加入2g褪黑素搅拌均匀；
b）将6g褪黑素和29.32g中等取代度羟丙基—β—环糊精加入500ml注射用水中，50℃搅拌8小时，检测褪黑素包封率大于90%；
c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按阿瑞匹坦，计每瓶80mg；
d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。
实施例三、注射用阿瑞匹坦组合物冻干粉针的制备，以1000支计
1.处方
2.制备工艺
a）将阿瑞匹坦80g和500g甘露醇加到1500ml注射用水中搅拌溶解，再加入0.6g褪黑素搅拌均匀；
b）将1.8g褪黑素和8.8g中等取代度羟丙基—β—环糊精加入500ml注射用水中，50℃搅拌5小时，检测褪黑素包封率大于90%；
c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按阿瑞匹坦，计每瓶80mg；
d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。
实验资料
健康家鸽，体重250～350g，雌雄不限，实验前适应性饲养一周，饲养期间正常进食饮水，室温保持22℃～24℃，保持清洁，通风良好。
取体重250～350g家鸽50只，雌雄兼用，随机分为5组，每组10只，分别为模型对照组，阿瑞匹坦组，实施例一组，实施例二组，实施例三组，各组均提前3天灌胃，2次/天，模型对照组给予等量生理盐水灌胃。第4天灌胃后，每只家鸽均腹腔注射顺铂，剂量3mg/kg，观察记录每只家鸽呕吐时间（min）及6h内呕吐次数。第6天灌胃后，每只家鸽第3次腹腔注射顺铂，剂量3mg/kg，观察记录每只家鸽呕吐时间（min）及6h内呕吐次数。第7天继续灌胃给药后，但不注射顺铂，观察化疗延迟性呕吐情况。
试验结果
第一次腹腔注射顺铂后，模型组10只家鸽均出现剧烈呕吐，呕吐行为判断：头向前伸，双翅张开向上向前抬起，伴或不伴胃内容物吐出，中间平静一段时间后，再次发生算一次呕吐，饮食减少：给药组家鸽均未出现呕吐，饮食正常；第2次注射顺铂后，模型组家鸽继续呕吐，次数有所减少，饮食明显减少，体重减轻，体力不支，次用卧位姿势：各给药组家鸽也出现了不同程度呕吐，但呕吐潜伏期叫模型组明显延长，呕吐次数减少，体力尚可，一般能战力，进食，其中以实施例三组作用最为显著：第3次注射顺铂后，模型组家鸽继续呕吐，呕吐次数减少，可能因饮食明显减少，体力衰弱，无力呕吐所致，实施例三组家鸽仍有呕吐，次数较少。隔日观察阿瑞匹坦给药组有轻微呕吐，而实施立足已经无呕吐症状。说明注射用阿瑞匹坦组合物粉针的良好治疗作用。
表1 对顺铂所致家鸽呕吐的影响（
Figure BDA0000341840114
，N=10）
Figure BDA0000341840115
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (4)

1.一种注射用阿瑞匹坦组合物，其特征在于，该组合物的主药为：阿瑞匹坦、褪黑素，所述褪黑素包括速释部分和环糊精包合的缓释部分。
2.一种权利要求1所述组合物的注射用冻干粉针，其特征在于：该冻干粉针以阿瑞匹坦、褪黑素为主药，其中褪黑素的速释部分占主药百分比为0.1%～10.0%，褪黑素的环糊精包合的缓释部分占主药百分比为1.0%～15.0%。
3.一种生产权利要求2所述注射用冻干粉针的生产方法，其特征在于，步骤为：
a）将阿瑞匹坦和5～10倍的甘露醇加到注射用水中搅拌溶解，再加入占主药百分比为0.1%～10.0%的褪黑素搅拌均匀；
b）将占主药百分比为1.0%～15.0%的褪黑素和摩尔比为1:1的中等取代度羟丙基—β—环糊精加入注射用水中，搅拌均与，检测褪黑素包封率大于90%；
c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按阿瑞匹坦，计每瓶80mg；
d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。
4.一种权利要求1所述注射用阿瑞匹坦组合物治疗CINV的应用。
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