CN107737103B - 一种用于治疗横纹肌肉瘤的瘤内注射液 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，具体涉及一种用于治疗横纹肌肉瘤的瘤内注射液。所述瘤内注射液由医药学上可接受的药用辅料、丹参素和2,5‑二甲氧基‑4‑碘苯基丙烷‑2‑胺盐酸盐制成；所述瘤内注射液中丹参素和2,5‑二甲氧基‑4‑碘苯基丙烷‑2‑胺盐酸盐的重量份比为：丹参素11～21重量份、2,5‑二甲氧基‑4‑碘苯基丙烷‑2‑胺盐酸盐2～5重量份。其中药用辅料优选为由甘露醇、醋酸钠和注射用水组成。组方中丹参素具有一定的抗横纹肌肉瘤作用，2,5‑二甲氧基‑4‑碘苯基丙烷‑2‑胺盐酸盐对横纹肌肉瘤细胞株及动物模型未见抗肿瘤作用，但细胞及动物实验显示，其对丹参素的抗横纹肌肉瘤作用具有显著的增效作用。所述瘤内注射液在瘤内注射时安全性良好。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种用于治疗横纹肌肉瘤的瘤内注射液。
背景技术
横纹肌肉瘤 (rhabdomyosarcoma)是起源于横纹肌细胞或向横纹肌细胞分化的间叶细胞的一种恶性肿瘤。该病常发于儿童，约占15 岁以下儿童软组织肉瘤的50%，占儿童所有恶性肿瘤的4%～8%（李栋梁，刘春霞，邹泓，李锋. 横纹肌肉瘤分子生物学研究进展. 临床与实验病理学杂志. 2011,27( 2)：181-185.）。成年人发病率较低，男性发病率较高，是软组织肉瘤中恶性程度较高的一种，易发生区域淋巴结转移和血道转移。
目前关于横纹肌肉瘤的研究比较少，其具体的分子生物学机制还不清楚。研究报道，横纹肌肉瘤细胞存在IGF2 转录活性的增加的现象，说明IGF2可能与横纹肌肉瘤的发生发展有关。也有研究发现，趋化因子受体4( chemokine CXC motif receptor 4，CXCＲ4)在某些横纹肌肉瘤细胞中表达，可能与横纹肌肉瘤的发生发展有关。
横纹肌肉瘤属于硬性瘤，放射治疗杀伤作用有限，药物很难发挥作用，目前主要采用手术切除治疗。诸多癌症治疗药物中，5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、顺铂、吡柔比星、长春新碱和更生霉素已发现对横纹肌肉瘤具有一定的抑制作用。
丹参素，英文名Salvianic aid A，也称为丹参酸A，是丹参水溶性成分中的主要药效成分之一，其易溶于水，溶解度大于19mg/ml，文献报道丹参素对胃癌具有抑制作用，终浓度为80μg/ml时对胃癌细胞的抑制作用与阿克拉霉素A相同（眭建，林枫. 丹参素对胃腺癌NGCC细胞株的作用. 《江苏大学学报(医学版)》, 1997 (4) :384-385）。目前文献中尚没有关于丹参素对横纹肌肉瘤的相关报道。
2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐，其易溶于水，溶解度可达50mmol/L，约为18.78 mg/ml。2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐属于5-HT2A受体激动剂。截至目前，文献中尚没有关于2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐抗肿瘤活性的报道。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种用于治疗横纹肌肉瘤的瘤内注射液。为实现上述的目的，本发明采用的技术方案如下：
一种用于治疗横纹肌肉瘤的瘤内注射液，含有医药学上可接受的药用辅料和丹参素。
优选的，所述瘤内注射液由医药学上可接受的药用辅料、丹参素和2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐制成；所述瘤内注射液中丹参素和2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐的重量份比为：丹参素11～21重量份、2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐2～5重量份。
优选的，所述瘤内注射液中丹参素和2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐的重量份比为：丹参素12重量份、2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐5重量份。
优选的，所述瘤内注射液中丹参素和2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐的重量份比为：丹参素15重量份、2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐4重量份。
优选的，所述瘤内注射液中丹参素和2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐的重量份比为：丹参素19重量份、2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐3重量份。
优选的，所述瘤内注射液中丹参素和2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐的重量份比为：丹参素21重量份、2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐5重量份。
优选的，上述瘤内注射液的药用辅料由甘露醇、醋酸钠和注射用水组成；所述瘤内注射液的人体每日给药剂量以2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐计算为0.16～0.31mg/kg体重。
优选的，上述瘤内注射液中甘露醇的用量为丹参素重量的2～5倍，醋酸钠的用量为丹参素重量的0.05～0.07倍。
优选的，上述瘤内注射液中甘露醇的用量为丹参素重量的3倍，醋酸钠的用量为丹参素重量的0.06倍。
优选的，上述瘤内注射液通过如下方法制备：取丹参素和2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐混合，加入注射用水，20℃～37℃下搅拌溶解；然后加入甘露醇和醋酸钠，20℃～37℃下搅拌溶解；过0.22微米微孔滤膜过滤至澄清，分装入安瓿中。
优选的，上述横纹肌肉瘤为胚胎型横纹肌肉瘤、腺泡型横纹肌肉瘤中的一种。
本发明的技术方案中所述的瘤内注射液即通过瘤内注射局部给药的一类注射液，可以避免药物全身给药的一些不良反应。
本发明技术方案所述的丹参素，英文名Salvianic aid A，也称为丹参酸A，CAS号为76822-21-4，为中药丹参水溶性成分中的主要药效成分之一，可从市场购得；本发明技术方案所述的2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐，也称为2,5-二甲氧基-4-碘代苯丙胺盐酸盐，英文名(±)-1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropanehydrochloride，CAS号为82830-44-2，是一种5-HT2A受体激动剂，通常被简称为盐酸DOI，可从市场购得。本发明的技术方案中所述甘露醇、醋酸钠和注射用水属于常用药用辅料，市场上均有销售。
本发明的发明人在实验研究中发现，丹参素对横纹肌肉瘤具有较弱的抑制作用。2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐对横纹肌肉瘤的生长无促进作用，也不具备抑制横纹肌肉瘤生长的作用。但2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐与丹参素联合，瘤内注射给药，可显著提高丹参素的抑瘤效果。从而有利于提高丹参素的抗肿瘤活性。
2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐口服给药或静脉、皮下、肌肉注射，持续给药超过14天可引起持续的抽动障碍。两种化合物横纹肌肉瘤瘤内注射给药时肿瘤吸收较好；两种化合物的组合物按照2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐大于1mg/kg体重的单日给药剂量，对横纹肌肉瘤小鼠瘤内注射每日给药1次，连续给药30日，未见小鼠出现抽动障碍症状等不良反应。
附图说明
图1：丹参素及2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐单独或联合处理时人横纹肌肉瘤RD细胞的生长曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1 用于治疗横纹肌肉瘤的瘤内注射液及其制备
制备方法：
取丹参素和2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐混合，加入注射用水，20℃～37℃下搅拌溶解；然后加入甘露醇和醋酸钠，20℃～37℃下搅拌溶解；过0.22微米微孔滤膜过滤至澄清，分装入安瓿中。其中甘露醇的用量为丹参素重量的3倍，醋酸钠的用量为丹参素重量的0.06倍，注射液中2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐的浓度为9.6mg/ml。
实施例2 用于治疗横纹肌肉瘤的瘤内注射液及其制备
制备方法：
取丹参素和2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐混合，加入注射用水，20℃～37℃下搅拌溶解；然后加入甘露醇和醋酸钠，20℃～37℃下搅拌溶解；过0.22微米微孔滤膜过滤至澄清，分装入安瓿中。其中甘露醇的用量为丹参素重量的3倍，醋酸钠的用量为丹参素重量的0.06倍，注射液中2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐的浓度为9.8mg/ml。
实施例3 用于治疗横纹肌肉瘤的瘤内注射液及其制备
制备方法：
取丹参素和2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐混合，加入注射用水，20℃～37℃下搅拌溶解；然后加入甘露醇和醋酸钠，20℃～37℃下搅拌溶解；过0.22微米微孔滤膜过滤至澄清，分装入安瓿中。其中甘露醇的用量为丹参素重量的4倍，醋酸钠的用量为丹参素重量的0.05倍，注射液中2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐的浓度为10.0mg/ml。
实施例4 用于治疗横纹肌肉瘤的瘤内注射液及其制备
制备方法：
取丹参素和2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐混合，加入注射用水，20℃～37℃下搅拌溶解；然后加入甘露醇和醋酸钠，20℃～37℃下搅拌溶解；过0.22微米微孔滤膜过滤至澄清，分装入安瓿中。其中甘露醇的用量为丹参素重量的3倍，醋酸钠的用量为丹参素重量的0.06倍，注射液中2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐的浓度为12.0mg/ml。
实施例5 体外抗肿瘤实验
一、细胞及其培养：
人横纹肌肉瘤RD细胞购自中国科学院上海分院细胞库，细胞接种于含10%胎牛血清的RPMI640 培养液，5%二氧化碳恒温培养箱中37℃培养，取对数生长期细胞用于实验。
二、实验药物及其配置：
1.将丹参素用生理盐水溶解配制成2.1mg/ml的溶液作为阳性对照A溶液；
2.将2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐用生理盐水溶解配制成0.5mg/ml的溶液作为阳性对照B溶液；
3.另取丹参素和2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐用生理盐水溶解配制成每毫升含丹参素2.1mg、2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐0.5mg的复合溶液作为实验药物溶液。
4.生理盐水作为空白对照。
三、细胞的药物处理：
收集对数生长期的细胞，调整细胞悬液浓度为1x104/mL，将细胞接种于96 孔板，每孔100 μL，直至细胞贴壁。细胞贴壁后分为四组，每组设置24个复孔。
第一组每孔均加入100 μL生理盐水。
第二组每孔均加入100 μL阳性对照A溶液。
第三组每孔均加入100 μL阳性对照B溶液。
第四组每孔均加入100 μL实验药物溶液。
药物加入后，继续与5%二氧化碳恒温培养箱中37℃培养。
采用细胞计数法分别测定药物加入后第48小时（即第2天）、96小时（即第4天）、144小时（即第6天）、192小时（即第8天），单位体积细胞悬液的肿瘤细胞数，每个时间点每组取6个孔测定，取均值，绘制人横纹肌肉瘤RD细胞的生长曲线。
四、结果：
图1展示了丹参素及2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐单独或联合处理时人横纹肌肉瘤RD细胞的生长曲线。由图1可见，2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐组肿瘤细胞数的生长曲线与生理盐水组无显著差异，说明2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐对人横纹肌肉瘤RD细胞的生长缺乏抑制作用。丹参素组肿瘤细胞数的生长曲线显著低于生理盐水组，但显著高于实验药物溶液组，说明丹参素对人横纹肌肉瘤RD细胞具有一定的生长抑制作用，但效果显著低于实验药物溶液。
综上可见，2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐对人横纹肌肉瘤RD细胞缺乏抑制作用，但可对丹参素的生长抑制作用产生增效。
实施例6 体内抗肿瘤药效学实验及瘤内注射安全性实验
一、细胞培养及横纹肌肉瘤模型动物模型的建立：
肿瘤细胞及细胞培养: 瘤株为S-180肉瘤细胞，小鼠腹水型，购自上海酶研生物科技有限公司。经小鼠腹腔接种传代，－70℃冻存。在含10%胎牛血清的RPMI1640 培养液中培养，培养温度37℃、培养湿度95%，采用5% CO2培养箱培养、每1～2 天更换1 次培养液，细胞形成单层时，用0.125% 胰蛋白酶加0.01%乙二胺四乙酸二钠消化，传代培养。
SPF级健康雄性昆明，体重18～20g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。收集对数生长期的S-180肉瘤细胞，制成5×107/ml 的细胞悬液，接种于小鼠左下肢外侧臀部和内侧肌层，每只注射0.4ml，分3次接种。接种14天后，肿瘤生长至直径大于5mm。
二、分组及给药：
取荷瘤小鼠42只，随机分为7组，每组6只，测量每只小鼠给药前的肿瘤直径作为治疗前肿瘤直径D1。然后给药。各组动物给药组方见下表。表中剂量及体积均为单次给药的剂量和体积。药物均采用生理盐水制成等体积的溶液。给药途径为瘤内注射，给药频率为每日给药1次，共给药30天。采用0.1ml的微量注射器进行瘤内注射，注射器针头刺入肿瘤内部缓慢注入药物，可一边注射一边向外抽针头，由深到浅注射。给药期间自由饮水，饲喂美国NIH41标准的小鼠标准日粮型饲料（购自河南天驰实验动物饲料有限公司）。
即第一组为模型组；第二至第五组为实验药物组，其组方分别与实施例1至4的瘤内注射液原料组方配比相同；第六、第七组分别为丹参素、2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐单独给药的阳性对照组。
上述各组中，2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐的小鼠每日给药剂量按照体重计算为1.5～2.78mg/kg体重，即0.03mg/0.020kg体重～0.05mg/0.018 kg体重。换算为人的等效给药剂量（小鼠剂量为人体等效剂量的9.01倍）为0.1665～0.3085mg/kg体重。
三、抗肿瘤药效学指标及结果：
末次给药后24小时，再次测量每只小鼠肿瘤直径作为治疗后肿瘤直径D2，计算抑瘤率，抑瘤率计算公式为：[1-(D2-D1)/D2]×100%。实验结果见下表：
与第一组相比A:P<0.05, B: P<0.01; 与第六组相比C: P <0.05, D: P<0.01
由上表可见，第七组即2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐的抑瘤率略低于生理盐水组（第一组），但无显著差异，说明2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐单独使用时对横纹肌肉瘤模型不具备抑制效果。
第六组即丹参素的抑瘤率显著高于生理盐水组（第一组），说明丹参素瘤内注射对横纹肌肉瘤模型具有抑制作用。但抑瘤率较低，显著低于第二至五组。
综上可见，2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐单独使用时对横纹肌肉瘤模型不具备抑制效果，但与丹参素联合瘤内注射时，对丹参素的抗肿瘤效果有显著的增效作用。
四、瘤内注射给药的安全性考察
首次给药当日至末次给药后7日内，每日观察大鼠毛色、活动状态、口腔及鼻腔分泌物、大便形状、小便排泄量、饲料及饮用水消耗量。各组小鼠毛色、活动状态、口腔及鼻腔分泌物、大便形状、小便排泄量、饲料及饮用水消耗量未见异。第七组小鼠自给药第7日开始出现湿狗样头部抽动即抽动障碍症状。其他各组未见抽动障碍症状。说明本发明的组合物瘤内注射，每日1次，连续给药30日具有良好的安全性。
Claims (9)
1.一种用于治疗横纹肌肉瘤的瘤内注射液，其特征在于，所述瘤内注射液由医药学上可接受的药用辅料、丹参素和2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐制成；所述瘤内注射液中丹参素和2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐的重量份比为：丹参素11～21重量份、2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐2～5重量份。
2.根据权利要求1所述的用于治疗横纹肌肉瘤的瘤内注射液，其特征在于，所述瘤内注射液中丹参素和2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐的重量份比为：丹参素12重量份、2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐5重量份。
3.根据权利要求1所述的用于治疗横纹肌肉瘤的瘤内注射液，其特征在于，所述瘤内注射液中丹参素和2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐的重量份比为：丹参素15重量份、2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐4重量份。
4.根据权利要求1所述的用于治疗横纹肌肉瘤的瘤内注射液，其特征在于，所述瘤内注射液中丹参素和2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐的重量份比为：丹参素19重量份、2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐3重量份。
5.根据权利要求1所述的用于治疗横纹肌肉瘤的瘤内注射液，其特征在于，所述瘤内注射液中丹参素和2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐的重量份比为：丹参素21重量份、2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐5重量份。
6.根据权利要求1至5任一项所述的用于治疗横纹肌肉瘤的瘤内注射液，其特征在于，所述瘤内注射液的药用辅料由甘露醇、醋酸钠和注射用水组成；所述瘤内注射液的人体每日给药剂量以2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐计算为0.16～0.31mg/kg体重。
7.根据权利要求6所述的用于治疗横纹肌肉瘤的瘤内注射液，其特征在于，所述瘤内注射液中甘露醇的用量为丹参素重量的2～5倍，醋酸钠的用量为丹参素重量的0.05～0.07倍。
8.根据权利要求7所述的用于治疗横纹肌肉瘤的瘤内注射液，其特征在于，所述瘤内注射液中甘露醇的用量为丹参素重量的3倍，醋酸钠的用量为丹参素重量的0.06倍。
9.根据权利要求7或8所述的用于治疗横纹肌肉瘤的瘤内注射液，其特征在于，所述瘤内注射液通过如下方法制备：取丹参素和2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐混合，加入注射用水，20℃～37℃下搅拌溶解；然后加入甘露醇和醋酸钠，20℃～37℃下搅拌溶解；过0.22微米微孔滤膜过滤至澄清，分装入安瓿中。
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