CN103933035A - 一种治疗脑胶质瘤的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种治疗脑胶质瘤的药物组合物,属医药领域。以蒿甲醚和替莫唑胺为活性组分,活性组分之间的相对重量份额为蒿甲醚40~70份,替莫唑胺0.5~4.0份,进一步优化为蒿甲醚65~67份,替莫唑胺0.5~2.0份。本发明药物组合物对体外培养的SD大鼠脑胶质瘤C6细胞株抑制作用明显。蒿甲醚和替莫唑胺联用或单用的效应均为时间和浓度的依赖关系,两药合用为协同关系。两药联用时的IC50值低于二者单用时;动物实验充分证实,蒿甲醚与替莫唑胺联用表现出良好的抑瘤效果,效果强于二者单用时;病理切片结果显示,蒿甲醚与替莫唑胺联用时,脑胶质瘤的微血管数量明显减少,抗血管生成作用强于二者单用时。优点:价格低廉,疗效显著,毒副作用低。
Description
技术领域
本发明属医药领域,具体涉及一种治疗脑胶质瘤的药物组合物。
背景技术
脑胶质瘤约占颅内肿瘤的46%。恶性胶质瘤是34岁以下肿瘤患者的第2位死亡原因,是35~54岁患者死亡的第3位原因。胶质瘤偏良性者生长缓慢,病程较长,自出现症状至就诊时间平均两年;恶性者瘤体生长快,病程短,自出现症状到就诊大多数在3个月内,70%~80%在半年以内。常规治疗癌症的化疗药物毒性大,复发率高,且大部分不能透过血脑屏障。寻找低毒、高效、廉价且能穿透血脑屏障并可用于治疗脑胶质瘤的药物具有重要价值。
蒿甲醚(Artemether,ART)为青蒿素的脂溶性衍生物,临床上已用于治疗疟疾,更为重要的是利用该药具有透过血脑屏障的特性,用于治疗脑型疟疾并具有显著疗效。近年的研究发现,青蒿素及其衍生物如蒿甲醚在体内外有明显的抗肿瘤和抑制肿瘤细胞生长的作用,且不产生赖药性及不良反应。其主要的作用机制如下所述:
1、细胞周期阻滞:青蒿素及其衍生物青蒿琥酯可诱导Kaposi’s肉瘤细胞周期时间明显缩短,青蒿素及其衍生物二氢青蒿素可使人乳腺癌MCF-7细胞阻滞在G0/G1期;
2、诱导细胞凋亡:青蒿琥酯可诱导Kaposi’s肉瘤细胞凋亡,且具剂量依赖性,对正常细胞无损伤;
3、抗血管生成作用:青蒿素类药物可以通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)的表达而阻止肿瘤血管的生成;
4、青蒿素类药物可以调节肿瘤相关基因的表达,从而实现抑瘤的作用,如可抑制脑胶质瘤细胞U87增殖及凋亡,并导致细胞内癌症相关基因的表达发生变化。
5、铁离子介导的细胞损伤:恶性肿瘤细胞中的铁离子含量较正常细胞大很多,青蒿素类药物可通过铁离子介导形成内过氧化桥,产生活性氧离子(ROS)和以碳为核心的自由基,进而使细胞发生分子损伤和死亡。
替莫唑胺(Temozolomide)是治疗脑胶质瘤的口服制剂,具有针对性强、特异性高,可透过血脑屏障等特性,临床上用于治疗脑胶质瘤及转移瘤。替莫唑胺是一种新型的口服二代烷化剂----咪唑四嗪类衍生物,口服后迅速吸收,具有近100%的生物利用度及广谱的抗肿瘤活性。替莫唑胺进入体内不经肝脏代谢广泛分布于全身,并可透过血脑屏障,进入脑脊液,在中枢神经系统达到有效的药物浓度。
蒿甲醚用于治疗脑胶质瘤的优势在于该药能够透过血脑屏障,诱导脑胶质瘤细胞凋亡、抑制血管内皮生长因子(VEGF)的表达而阻止肿瘤血管的生成。该药具有毒副作用低,价格低廉,不产生赖药性,可长期服用等优点;唯一的不足在于该药单用的疗效较替莫唑胺略差。
替莫唑胺用于治疗脑胶质瘤的优势在于该药能够透过血脑屏障,疗效显著,但该药单用的最大缺点在于毒副作用大。其毒副作用主要是使中性粒细胞减少、血小板减少,食欲下降、头痛、便秘、脱发、疲乏、腹泻和视力模糊,因而肿瘤患者难于耐受,并且易产生耐药性而不能够长期使用。此外,替莫唑胺价格高,患者经济负担重。
发明内容
本发明的目的在于克服现有药物的缺点,提供一种治疗脑胶质瘤的药物组合物,该药物组合物不但能穿透血脑屏障,疗效显著,而且毒副作用低,价格低廉,可长期使用。
本发明药物组合物是以蒿甲醚和替莫唑胺为活性组分,组合物中所含上述活性组分之间的相对重量份额为蒿甲醚40~70份,替莫唑胺0.5~4.0份。进一步优化的相对重量份额为蒿甲醚65~67份,替莫唑胺0.5~2.0份。
本发明药物的剂型以胶囊为首选,但也可以是其他剂型,如糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、颗粒剂、冲剂、散剂、混悬剂等。
本发明药物的临床使用剂量推荐为:按蒿甲醚与替莫唑胺的总量计、每天每千克体重使用40~74mg。
试验研究结果显示:本发明药物组合物对体外培养的SD大鼠脑胶质瘤C6细胞株抑制作用明显。蒿甲醚和替莫唑胺联用或单用的效应均为时间和浓度的依赖关系,两药合用为协同关系。两药联用时的IC50值低于二者单用时;动物实验充分证实,蒿甲醚与替莫唑胺联用表现出良好的抑瘤效果,效果强于二者单用时;病理切片结果显示,蒿甲醚与替莫唑胺联用时,脑胶质瘤的微血管数量明显减少,抗血管生成作用强于二者单用时。
本发明组合物的优点:价格低廉,疗效显著,毒副作用低。
附图说明:
图1为实例3中对照组模型SD大鼠脑胶质瘤H.E染色病理切片(HE×200)。
图2为实例3中蒿甲醚组模型SD大鼠脑胶质瘤H.E染色病理切片(HE×200)。
图3为实例3中替莫唑胺组模型SD大鼠脑胶质瘤H.E染色病理切片(HE×200)。
图4为实例3中本发明两药联用组模型SD大鼠脑胶质瘤H.E染色病理切片(HE×200)。
图5为实例3中对照组模型SD大鼠脑胶质瘤免疫组化病理切片(×200)。
图6为实例3中蒿甲醚组模型SD大鼠脑胶质瘤免疫组化病理切片(×200)。
图7为实例3中替莫唑胺组模型SD大鼠脑胶质瘤免疫组化病理切片(×200)。
图8为实例3中本发明两药联用组模型SD大鼠脑胶质瘤免疫组化病理切片(×200)。
具体实施方式
下面结合实例对本发明进一步阐述。
实例1:测定蒿甲醚与替莫唑胺单用与联用对C6脑胶质瘤细胞的抑制作用。
实验试剂:RPMI1640培养基购自美国GIBCO公司;胎牛血清购自美国GIBCO公司,噻唑蓝(MTT)购自美国SIGMA公司,DMSO购自美国SIGMA公司。
主要仪器:二氧化碳培养箱(美国Forma公司);酶标仪(美国Bio-Rad公司);无菌操作台(美国Forma公司)。
细胞株及细胞培养:SD大鼠脑胶质瘤细胞株C6用含10%胎牛血清的RPMI1640细胞培养基于37℃,5%CO2恒温培养箱中常规培养。
药物:蒿甲醚(昆明制药集团股份有限公司,50mg)。
替莫唑胺(江苏天士力帝益药业有限公司,50mg)。
试验方法:四甲基偶氮唑盐法(MTT法):
长期C6细胞,调整细胞悬液为1×105个/m1。取三个96孔板,在细胞板的外周各孔均加入200μ1的生理盐水,其它各孔每孔用移液器加入细胞浓度为1×105个/m1的细胞悬液200μ1,使每孔细胞数2.0×104个,其中设置空白对照组1个包括6个复孔、实验组9个在此后的实验中依次用于加入不同浓度的药液(200、100、50、25、12.5、6.25、3.125μg/ml),每个浓度的药物组均设6个复孔,置37、℃5%CO2培养箱中培养24h;取出96孔板,用移液器小心吸去上清液,实验组每孔分别加入用完全培养液配制的相应浓度的药物溶液200μl,每个浓度6个复孔。空白对照组加200μl的完全培养液,置37,℃5%CO2培养箱中分别培养24h、48h、72h;称取10mgMTT溶于2ml PBS中,过滤,取滤液1.5ml与13.5ml完全培养基混匀;取出已培养到相应时间的培养板,用25ml注射器吸干孔内的液体,每孔加入200μlMTT溶液,放入培养箱内继续孵育4h,去除MTT,每孔加入150μl DMSO,暗处振荡15min,450型ELISA-Reader酶标仪(Bio-Rad公司)490nm主波长,630nm副波长检测吸光度。以对照组细胞活力为100%,按公式计算不同浓度蒿甲醚对C6细胞增殖的抑制率:细胞抑制率(%)=(1-药物组吸光度/对照组吸光度)×100%。借助SPSS17.0软件求的IC50值。
实验结果:两药单用及合用时不同浓度的效应:两药单用及合用时随着药物浓度增加对细胞抑制率也增加,见表1。
表1:不同浓度的药物单用及合用对C6细胞的抑制率
两药单用及合用时不同作用时间的效应:两药单用或联用随作用时间的延长其效应也增加,见表2。
表2:200μg/ml的ART、5ng/ml0替莫唑胺单用及合用不同作用时间对C6
细胞的抑制率
时间(h) | 24 | 48 | 72 |
蒿甲醚组 | 86.15±1.21 | 89.34±1.37 | 89.24±1.66 |
替莫唑胺组 | 88.52±1.85 | 91.89±1.76 | 92.44±1.68 |
蒿甲醚+替莫唑胺组 | 89.67±1.90 | 92.27±1.74 | 93.88±1.75 |
蒿甲醚与替莫唑胺联用可协同抑制大鼠脑胶质瘤C6细胞株生长,两药单用及联用均呈时效及量效关系。
实例2:蒿甲醚与替莫唑胺单用和联用对C6细胞形态的影响
主要试剂:RPMI1640培养基购自美国GIBCO公司;胎牛血清购自美国GIBCO公司,0.25%的胰蛋白酶购自美国GIBCO公司。
主要仪器:二氧化碳培养箱(美国Forma公司);倒置显微镜(德国Leica公司);无菌操作台(美国Forma公司)。
细胞株及细胞培养:大鼠脑胶质瘤细胞株C6用含10%胎牛血清的RPMI1640细胞培养基于37℃,5%CO2恒温培养箱中常规培养。
药物:蒿甲醚(昆明制药集团股份有限公司,50mg)。
替莫唑胺(江苏天士力帝益药业有限公司,50mg)。
实验方法:
取对数生长期的C6细胞1×106/ml接种在6孔板,实验设对照组、蒿甲醚组(200μg/ml)、替莫唑胺组(5ng/ml)、两药合用组。作用48h后,收集对照组和实验组细胞,PBS小心清洗后,室温下3%甲醛固定10min,PBS小心清洗后,倒置显微镜下观察对照组和实验组细胞形态变化并拍照。
实验结果:
观察可见,对照组细胞呈不规则贴壁生长;实验组细胞经药物作用48h,可见不同程度的变化,其中两药合用组变化最明显:细胞变圆、缩小,折光性增加,许多细胞脱落漂浮,出现细胞气泡化及细胞碎片。
实例3:蒿甲醚与替莫唑胺联用对大鼠C6原位脑胶质瘤协同抑制作用的研究:
材料:SD大鼠C6脑胶质瘤细胞株由中国科学院昆明动物研究所提供;
实验动物:成年SD大鼠,体重200-250g,48只,雄性(由昆明医科大学提供,批准文号:SCXK滇P0005-0008);
试剂:RPMI1640培养基购自美国GIBCO公司;胎牛血清购自美国GIBCO公司,0.25%的胰蛋白酶购自美国GIBCO公司。
仪器:二氧化碳培养箱(美国Forma公司);倒置显微镜(德国Leica公司);无菌操作台(美国Forma公司);脑部立体定位仪(深圳市瑞沃德生命科技有限公司)。
药物:蒿甲醚(昆明制药集团股份有限公司,50mg)。
替莫唑胺(江苏天士力帝益药业有限公司,50mg)。
实验方法:
C6细胞复苏成功后接种于50cm2的细胞培养瓶中,置于37℃,5%CO2的恒温培养箱中。培养基为10%FBS RPMI-1640培养基(含青霉素100U/ml,链霉素100U/ml)。待贴壁细胞为对数生长期时,先倾去培养液,然后用0.25%的胰酶消化并放于37℃,5%CO2的恒温培养箱中,当在显微镜下观察到细胞开始皱缩时,加入1640培养基中和,反复轻柔吹打使之脱壁,1000rpm离心5分钟弃上清,用0.01M PBS洗涤两次,计细胞数,调整细胞浓度,将细胞悬浮于含质量数为1%的琼脂糖双倍1640中待接种,细胞浓度为1×105/μl。
SD大鼠原位C6脑胶质瘤模型:取成年,体重在200-250g的成年雄性SD大鼠48只,体重约250-300g,随机分为4组,即对照组(生理盐水组)、单用蒿甲醚组、单用替莫唑胺组及两药联用组,每组12只。10%戊巴比妥那腹腔注射麻醉(0.3ml/100g体重);将麻醉后的大鼠头部固定在脑立体定向仪上,常规备皮,消毒,铺巾;内眦连线与头部正中矢状面交点向后纵向切开头皮约1cm,分离暴露颅骨。以牙科电钻(转速2000r/min)在颅骨上钻一小孔,注射位点为冠状缝前1mm,中线右旁开3mm,深5mm;用25μl微量注射器实验组抽取C6细胞悬液10μl(1×106)而对照组抽取同体积的0.9%生理盐水,注射速度为2.5μl/min,共注射4min,注射完毕后留针3-5min,缓慢拔针。骨孔用明胶海绵填充后,骨蜡封闭。
实验给药及标本获取:对照组(生理盐水0.4ml/20g/日)、蒿甲醚单用组(66.6mg/kg/日)、替莫唑胺单用组(6mg/kg/日)及两药联用组(66.6mg/kg/日+0.5mg/kg/日)。各组均在接种C6脑胶质瘤细胞当天,采用灌胃给药法连续给药14天,间隔6天,20天为1次,共给药5次。于接种后的第20天解剖出大鼠经活体左心室灌注4%多聚甲醛固定肿瘤的全脑标本,进行肉眼观察并拍照。按大鼠的表面接种穿刺点做冠状切口,按垂直和水平方向测量肿瘤大小,肿瘤体积=a2bп∕6(a为肿瘤的短径,b为肿瘤的长径)。肿瘤生长的抑制率=[(对照组肿瘤平均体积-实验组肿瘤平均体积/对照组肿瘤平均体积)]×100%来表示。肿瘤的全脑标本用4%多聚甲醛固定。
采用统计学分析软件SPSS13.0进行统计学分析,观察各组之间肿瘤体积及血管内皮生长因子(VEGF)阳性表达率有无统计学差异。
实验结果:
1、两药单用与联用对SD大鼠肿瘤体积的影响
接种C6细胞后的第20天解剖出大鼠经活体左心室灌注4%多聚甲醛固定肿瘤的全脑标本,按大鼠的表面接种穿刺点做冠状切口,按垂直和水平方向测量肿瘤大小,按照公式计算肿瘤体积及各用药组的抑瘤率,得到各组肿瘤体积大小,见表3。经过统计学分析,对照组肿瘤体积与蒿甲醚单用组、替莫唑胺单用组及两药联用组比较,均有统计学差异(P<0.05,P<0.01)。两药联用组肿瘤体积明显比对照组肿瘤体积小,而且还明显小于蒿甲醚单用组和替莫唑胺单用组。
表3:各组肿瘤体积
*:P<0.05vs对照组;**:P<0.01vs对照组
2、两药单用与合用对SD大鼠原位C6脑胶质瘤的抑制作用
结果分析显示:蒿甲醚单用组、替莫唑胺单用组及两药联用组的肿瘤抑制率分别是,蒿甲醚单用组<替莫唑胺单用组<两药联用组,如表4所示。
表4:各实验组的抑瘤率(%)
蒿甲醚单用组 | 替莫唑胺单用组 | 两药联用组 | |
抑瘤率(%) | 63.82±0.71% | 69.05±0.84% | 82.12±0.92% |
3、两药单用与联用对脑胶质瘤的抗血管生成作用
HE染色结果:对照组C6细胞呈浸润性生长,肿瘤细胞排列非常致密,宿主血管退化,新生肿瘤血管形成,并可见到栅栏状坏死。图1可见,蒿甲醚单用组、替莫唑胺单用组及两药联用组的肿瘤排列致密程度明显低于对照组,并与正常组织有明显的分界线。替莫唑胺组可见视野内肿瘤细胞散在分布,肿瘤细胞数量较蒿甲醚单用组明显减少,肿瘤细胞异形性没有对照组明显,细胞排列较为稀疏。两药联用组视野内肿瘤细胞散在、稀疏分布肿瘤细胞数量显著少于蒿甲醚单用组和替莫唑胺单用组,肿瘤细胞异形性没有对照组明显。
VEGF免疫组化染色结果:由图2可以看出,对照组棕黄色胞浆染色面积明显高于其它各用药组。蒿甲醚单用组、替莫唑胺单用组及两药联用组肿瘤细胞胞浆棕黄色染色面积依次减少。
肿瘤VEGF阳性表达率:表5显示,经过SPSS13.0进行方差分析可以看出,对照组的VEGF阳性表达率明显高于其它各组,与其他各实验组都有统计学差异(P<0.05),蒿甲醚单用组、替莫唑胺单用组及两药联用组也有统计学差异(P<0.05),并且阳性表达率依次降低。
表5:各组VEGF阳性表达率(%)
实施例1:药物中所含活性组分之间的相对重量份额为:蒿甲醚66份,替莫唑胺1.5份,按现有制药工艺加上所需辅料制成硬胶囊。
实施例2:药物中所含活性组分之间的相对重量份额为:蒿甲醚42份,替莫唑胺3.8份,按现有制药工艺加上所需辅料制成软胶囊。
实施例3:药物中所含活性组分之间的相对重量份额为:蒿甲醚68份,替莫唑胺0.7份,按现有制药工艺加上所需辅料制成糖衣片。
实施例4:药物中所含活性组分之间的相对重量份额为:蒿甲醚55份,替莫唑胺2.0份,按现有制药工艺加上所需辅料制成冲剂。
和现有药物相比,实施例1~4的本发明药物均具有疗效显著,毒副作用低,价格低廉,患者经济负担轻,可长期使用的优点。
Claims (2)
1.一种治疗脑胶质瘤的药物组合物,其特征在于:以蒿甲醚和替莫唑胺为活性组分,组合物中所含上述活性组分之间的相对重量份额为蒿甲醚40~70份,替莫唑胺0.5~4.0份。
2.如权利要求1所说的治疗脑胶质瘤的药物组合物,其特征在于:所说相对重量份额为蒿甲醚65~67份,替莫唑胺0.5~2.0份。
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