CN102083430B - 大麻类化合物组合物在制备治疗脑部肿瘤药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及到一种大麻类化合物组合物的应用，特别是四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)，制备用于治疗癌症的药物。特别是所治疗的癌症是脑部肿瘤，较特别的是胶质瘤，更特别的是胶质母细胞瘤(GBM)。

Description

大麻类化合物组合物在制备治疗脑部肿瘤药物中的用途
本发明涉及一种大麻类(cannabinoids)化合物的组合物(combination)在制备用于治疗癌症药物中的应用。特别是所治疗的癌症是脑部肿瘤，较特别的是神经胶质瘤，更特别的是胶质母细胞瘤(GBM)，且优选的大麻类组合物包括四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)。
发明背景
癌症是一种其细胞群显示不受控制生长特性的疾病。这意味着其细胞的生长和分裂超出了正常限度的水平。这些细胞也能够侵入和毁坏周围的组织。而且癌症细胞有时也转移，意味着它们通过血液或淋巴液扩散到身体的其它部位。
大多数的癌症是由细胞中遗传物质的异常引起的。这些异常可能是由于致癌物质的影响。其它癌症-促进遗传异常可能是由DNA复制过程中的错误而随机获得的，或是继承的，和从出生所有细胞中就存在的。
在癌症中发现的遗传异常通常影响两大类遗传基因。癌症-促进致癌基因经常在癌症细胞中被活化，给这些细胞新的特性，比如过度活跃的生长和分裂，对程序性细胞死亡的保护，对正常组织界限尊重的缺失，和在不同的组织环境中建立的能力。
癌症抑制基因在癌症细胞中经常是非活化的，导致在这些细胞中正常功能的缺失，例如DNA复制的准确性，细胞周期的控制，组织内部的方向和粘连，和与免疫系统保护细胞的相互作用。
有许多不同类型的癌症和癌症通常根据它所起源的组织的类型而分类。
治疗癌症通常会使用以下一种或多种方法治疗：手术，化疗，放射性治疗，免疫治疗和单克隆抗体治疗。治疗的类型依赖于肿瘤的位置和程度和疾病的阶段。
对机体的其他部位无损伤地完全移除癌症是治疗的目标。有时这可以通过手术而实现，但是癌症入侵相邻组织或通过微观转移而扩散到远端的特性经常限制其有效性。化疗的有效性经常被对机体其他组织的毒性所限制。辐射也能引起对正常组织的损伤。
癌症已知可以影响机体的许多区域，最常见的癌症类型包括：胆管癌、膀胱癌、骨癌、肠癌(包括结肠癌和直肠癌)、脑癌、乳腺癌、神经内分泌系统癌症(通常被称为类癌)、宫颈癌、眼癌、食道癌、头颈癌(该组包括来源于构成嘴、鼻、喉、耳朵的内层或覆盖于舌头的表层细胞的癌症)、卡波济氏肉瘤、肾癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴结癌、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、皮肤癌、软组织肉瘤、脊髓癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、阴道癌、外阴癌和子宫癌。
在脑部发展的肿瘤可以通过制造炎症毁坏或损伤脑细胞，压制脑部的其他部分，诱发脑水肿(脑肿胀)和可以引起颅内压升高(头骨内的压力)。
每年在英国近似4300人被诊断为脑部肿瘤。主要的脑部肿瘤是由脑部细胞的生长或不受控制的增殖所产生的肿块。恶性的主要的脑部肿瘤是最有可能产生问题的，通过扩散到其周围的正常的脑组织中和对脑部周围区域的造成压力和损伤。这些肿瘤很少扩散到脑部之外的机体其他部分。但是，当癌症细胞从机体的其他部分，如肺部或乳腺扩散到脑部时，次生的脑部肿瘤产生。
手术是许多脑部肿瘤的可选的治疗方案。一些可能被完全切除，但是那些深入或渗入脑组织的肿瘤可能被去巨块而无法被移除。
放射性治疗和化疗可能被推荐，根据所涉及的肿瘤的类型。
神经胶质细胞瘤经常是致命的。胶质瘤的弥漫浸润性肿瘤生长特性经常使手术移除它们成为不可能和因此深深地复杂化了这些患者的临床管理。
胶质母细胞瘤(GBM)是主要脑部肿瘤中最常见和最具有侵略性的类型，和占所有主要脑部肿瘤病例的52％和所有颅内肿瘤的20％。
不同的方法被研究，以便改善被诊断为神经胶质瘤的患者的死亡率。所述方法包括以神经胶质瘤细胞为靶点但是不损伤正常细胞的治疗，限制癌症细胞的扩散的方法和阻断维持肿瘤生命分子的治疗。
所述研究的一个领域涉及大麻类化合物作为抗肿瘤剂的应用。
大麻类化合物是大麻植物的有效成分和它们已经被发现展示众多的药理特性。
例如EP1177790(Guzman et al.)描述了通过给予天然的或合成的大麻类化合物治疗脑肿瘤，特别是四氢大麻酚(THC)。它声称特定受体的活化导致转化细胞的选择性死亡。
近来大麻素类化合物大麻二酚(CBD)已经显示出具有抗肿瘤特性(Massi et al.2004)。这篇论文所记载的工作描述了对在体外应用U87和U373人胶质瘤细胞系和皮下植入到裸鼠体内应用U87人胶质瘤细胞系均具有抗增殖作用。
恶性胶质细胞瘤是高浸润性和增殖性的肿瘤，具有一种特殊的生长模式。胶质瘤细胞侵入毗邻的正常脑部结构和周围的大血管。
另外，申请人的早期专利EP1802274公开了使用大麻类化合物大麻二酚以阻止癌症细胞从它们的原发肿瘤位置迁移到次生位置的过程。
进一步，Medical Hypothesis(2006)vol 66，第234-246页讨论了四氢大麻酚和大麻二酚的生理和临床作用，以及提出它们组合的理由。在“肿瘤疾病”(第242页)中，它认可四氢大麻酚具有细胞毒素的效应和大麻二酚也被证实有细胞抑制剂/细胞毒素作用。它建议，考虑到大麻二酚∶四氢大麻酚组合物的癌症治疗中的止痛作用，四氢大麻酚和大麻二酚在化疗诱导的恶心中的伴生有益作用，和在肿瘤生长和扩散方面的主要作用，进一步临床试验具有很强的理由。但是，该教导的普通性不能用于预测原来化合物单独使用时被认为是次最优性(或无效数量)的组合物的情况下所能取得的功效。
发明概述
根据本发明，提供大麻类化合物的组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
优选的该大麻类化合物包括至少四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)。
优选的四氢大麻酚和大麻二酚的比例为从20∶1至1∶20(四氢大麻酚∶大麻二酚)之间。
较优选的四氢大麻酚和大麻二酚的比例为从5∶1至1∶5(四氢大麻酚∶大麻二酚)之间。
更优选的四氢大麻酚和大麻二酚的比例为从2∶1至1∶2之间，仍较优选的，近似为1∶1。
每种大麻类化合物都是为治疗有效量。四氢大麻酚和大麻二酚的剂量范围可以通过参考大麻类化合物含量而判断，优选总的大麻类化合物的剂量范围为从5至100mg。
所治疗的癌症是脑部肿瘤。
脑部肿瘤通常根据肿瘤的位点和癌症进展的细胞类型而分类。
例如不同类型的脑部肿瘤包括：听神经瘤、星形细胞瘤、中枢神经系统淋巴瘤、室管膜瘤、成血管细胞瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、混合性神经胶质瘤、少突神经胶质瘤、松果体区肿瘤和垂体瘤。
神经胶质瘤是神经胶质细胞肿瘤；这些细胞支撑和保护脑部的神经细胞。神经胶质瘤包括近半数的所有原发(primary)脑部肿瘤和1/5的所有原发(primary)脊髓肿瘤。
本发明的大麻类化合物的组合物特别地用于的脑部肿瘤是神经胶质瘤，较特别是胶质母细胞瘤(GBM)。
一种或多种大麻类化合物以植物提取物、纯的化合物或两者组合的形式存在。
植物提取物被定义为从植物物质中的提取物，如植物药品产业指南草案所描述的，2000年8月，美国卫生与人类服务部，食品与药品管理局药品评价和研究中心。
植物物质被定义为植物或植物的部分(如树皮、木材、树叶、茎、根、花、果实、种子、浆果或它们的部分)和分泌液。
较优选植物提取物是植物原料药的形式。
来源于大麻类植物的植物原料药包括通过所示工艺制备的主要提取物，如浸渍、渗流、使用如C1至C5醇类(如乙醇)、四氟烷(HFA134a)、HFA227、液体二氧化碳溶剂在压力下的提取和使用热气体提取。主要提取物可以通过超临界或亚临界萃取法、蒸发法和色谱法进一步纯化。当使用上述所列的溶剂时，由此而产生的提取物可能含有非特定脂溶性物质。它可以通过包括冬华脱蜡的多种工艺去除，涉及冷却到-20℃后过滤以去除蜡渣，用液体二氧化碳提取和蒸馏。
植物原料药被配制成植物药品，根据植物药品产业指南草案指南，2000年8月，美国卫生与人类服务部，食品与药品管理局药品评价和研究中心，被定义为：“植物产品尝试作为一种药物使用；药物产品是从植物原料药中制备”。
一种或多种大麻类化合物彼此间可以分别、顺序或同时给药。
本发明的一些方案被进一步描述，仅通过实施例的方法，参考所附附图，其中：
附图1是条状图，显示在用四氢大麻酚、大麻二酚或四氢大麻酚和大麻二 酚的组合物治疗后与对照组相比，人类U87MG星形细胞瘤细胞的生存能力；
附图2a和2b是条状图，显示在不同浓度下，U87MG(附图2a)和T98G(附图2b)两种细胞系的细胞体内生存能力数据；和
附图3a、3b和3c提供暗示组合物对U87MG细胞作用机理的数据。
具体描述
下列实施例描述用于确定大麻类化合物的组合物(combination)作为抗肿瘤剂的作用的实验
实施例1：四氢大麻酚和大麻二酚在体外抑制癌症细胞生长的作用
四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)以大麻类植物提取物形式溶解在乙醇中至浓度为100mM，在-20℃储存待用。
使用之前大麻类植物提取物被进一步稀释至所需浓度，确定乙醇浓度低于0.001％。
U87人类神经胶质瘤细胞在整个试验中使用。该细胞在37℃下有5％CO2和95％空气的潮湿的气体中维持。
细胞在具有Dulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM)的75cm2培养瓶中培养，DMEM已经补充4mM L-1谷氨酰胺，100单位/ml盘尼西林，100mg/ml链霉素，1％丙酮酸钠，1％非必需氨基酸和10％热灭活的胎牛血清。
在多种大麻类化合物浓度下的人类U87MG星形细胞瘤细胞的活性被测试。四氢大麻酚和大麻二酚提取物与纯的四氢大麻酚和大麻二酚相对比。
结果：
表1：培养介质中人类U87MG星形细胞瘤的细胞生存能力
从上述的表1中可以看出，当提取物中大麻类化合物的数量调整为与纯的化合物等当量时，四氢大麻酚和大麻二酚提取物在活性上可以有利地与相应 的纯的化合物相媲美。
这显示了四氢大麻酚和大麻二酚和它们的提取物在抑制神经胶质瘤细胞生长中是有效的。
实施例2：四氢大麻酚和大麻二酚提取物的组合物(combination)在体外抑制癌症细胞生长的作用
本试验测试四氢大麻酚和大麻二酚提取物的组合物(combination)在抑制细胞生长中是否和单独使用相应提取物时一样有效。
使用的方法如上述实施例1所述。
结果：
附图1显示条状图，描述了四氢大麻酚和大麻二酚提取物单独使用和两者组合使用时，人类U87MG星形细胞瘤的细胞生存能力。
可以看出，与单独使用四氢大麻酚或大麻二酚治疗后的细胞生存能力相对比，当四氢大麻酚和大麻二酚联合应用时细胞生存能力显著减少。
该数据建议当联合应用时，大麻类化合物四氢大麻酚和大麻二酚对治疗肿瘤更有效。
实施例3：四氢大麻酚和大麻二酚的组合在体内抑制癌症细胞生长方面的作用
本试验测试四氢大麻酚和大麻二酚提取物的组合物在体内是否也有效。
人类U87MG星形细胞瘤细胞被移植到裸鼠中，且待测化合物以每天15mg/kg的浓度被注射在肿瘤周围。
结果：
表2：治疗15天后肿瘤体积相对于零点时间
  肿瘤体积
载体 9.2±0.6
纯的四氢大麻酚 5.1±0.4
四氢大麻酚提取物 6.6±0.3
四氢大麻酚∶大麻二酚(1∶1)提取物 4.8±0.3
从上述表2中可以观察到，用四氢大麻酚和大麻二酚提取物1∶1的组合物治疗后的肿瘤体积显著优于单独使用纯的四氢大麻酚或四氢大麻酚提取物的治 疗后效果。
数据建议当联合应用时，大麻类化合物四氢大麻酚和大麻二酚治疗肿瘤时更有效。
实施例4：在两种不同细胞系中大麻类化合物的浓度对细胞生存能力的作用
不同浓度的四氢大麻酚、大麻二酚和四氢大麻酚、大麻二酚1∶1的混合物对于两种细胞系：U87MG和T98G的作用被研究。细胞活性数据显示在附图2a和2b中。
参考附图2a，可见四氢大麻酚和大麻二酚在0.1μg/ml和0.25μg/ml(高于90％细胞活性)无效/次优剂量让位于(gave way to)组合中的细胞生存能力统计显著性降低(SAT)，数据显示与升高浓度(在0.25μg/ml更高的细胞毒性)的剂量依赖关系。
类似的结果在细胞系T98G(一种可供选择的人类胶质细胞系)中获得，如附图2b所示。
实施例5：作用机理的调查
四氢大麻酚是已知会诱导细胞死亡，其中使用涉及到ATG1基因和泛蛋白酶(pan-caspase)的信号通路。关于S6磷酸化、LC3酯化和一种ATG1和泛蛋白酶(pan-caspase)抑制剂的作用的调查结果分别显示在附图3a、3b和3c中。
从附图3a中可以看出，四氢大麻酚∶大麻二酚的组合物(combination)(相对于对照组C)：
·抑制mTORC1活性(通过S6磷酸化水平确定)；和
·促进酯化形式LC3的积累(自我吞噬(autophagy)的一种标志)。
附图3b显示沉默必需的自我吞噬基因ATG1，用一种选择性(siATG10)siRNA抑制剂减少诱导细胞死亡，与用对照siC转染的细胞相比。
最后，附图3c显示，用泛蛋白酶(pan-capase)抑制剂Z-VAD处理的细胞也可以防止诱导的细胞死亡。

Claims (11)

1.四氢大麻酚和大麻二酚的联合在制备用于治疗脑部肿瘤的药物中的用途，其中四氢大麻酚和大麻二酚的比例为从5∶1至1∶5。
2.如权利要求1所述的用途，其中脑部肿瘤的治疗是减少细胞生存能力、抑制细胞生长或减少肿瘤体积。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中四氢大麻酚和大麻二酚的比例为从2∶1至1∶2之间。
4.如权利要求1或2所述的用途，其中四氢大麻酚和大麻二酚的比例为1∶1。
5.如权利要求1或2所述的用途，其中所述总的大麻类化合物的含量范围为5至100mg之间。
6.如权利要求1或2所述的用途，其中每种大麻类化合物以如果单独使用时认为达到次优的水平应用。
7.如权利要求1所述的用途，其中脑部肿瘤是神经胶质瘤。
8.如权利要求7所述的用途，其中脑部肿瘤是胶质母细胞瘤。
9.如权利要求1所述的用途，其中四氢大麻酚和大麻二酚以植物提取物、纯的化合物或两者的组合物的形式存在。
10.如权利要求9所述的用途，其中植物提取物是一种植物原料药的形式。
11.如权利要求1或2所述的用途，其中一种或多种大麻类化合物彼此分别、顺序或同时给药。
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