MX2010012557A - Efectos antitumorales de combinaciones canabinoides. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere al uso de una combinación de canabinoides, particularmente terahidrocanabinol (TRC) y canabidiol (CBD), en la manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento de cáncer. En particular, el cáncer que será tratado es un tumor cerebral, más particularmente un glioma, más particularmente aún un gliobiastoma multiforme (GBM).

Description

EFECTOS A TITUMORALES DE COMBINACIONES CANABIN La presente invención se refiere al us binación de canabinoides en la manufactur icamento para el uso en el tratamiento de c ticular, el cáncer que será tratado es un tumor particularmente un glioma, aún más particula oblastoma multiforme (GBM) y la combinación pre abinoides comprende tetrahidrocanabinol (THC) y D) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer es una enfermedad en la cual un ulas exhiben los rasgos de crecimiento no contro nifica que las células se desarrollan y dividen los niveles de limites normales. Las célula licación de ADN, o son hereditarios y por lo ta sentes en todas las células desde el nacimiento.

Las anormalidades genéticas encontradas malmente afectan dos clases generales de g ógenos promotores de cáncer con frecuencia se a ulas de cáncer, dando nuevas prioridades a esta como crecimiento hiperactivo y división, tra muerte celular programada, pérdida de resp ites de tejidos normales y la capacidad de estab ersos ambientes de tejidos.

Los genes supresores de tumores con frec ctivan en células de cáncer, dando como res dida de funciones normales en las células, t licación precisa de ADN, control sobre el cicl entación y adhesión dentro de tejidos e intera ulas protectores del sistema inmune.

La remoción completa del cáncer sin daño cuerpo es la meta del tratamiento. Algunas v de lograrse por cirugía, pero la propensión de adir tejido adyacente o diseminarse a sitios le ástasis microscópica con frecuencia limita su ef efectividad de la quimioterapia con frecuencia toxicidad a otros tejidos en el cuerpo. La bién puede ocasionar daño a tejido normal.

Se sabe que los cánceres afectan muchos rpo con los tipos más comunes de cánceres i cer del conducto biliar, cáncer de la vejiga, so, cáncer del intestino (incluyendo cáncer de cer del recto) , cáncer del cerebro, cáncer de ma sistema neuroendocrino (comúnmente conoc cinoide) , cáncer de la cérvix, cáncer del ojo, fago cáncer de la cabeza y cuello (este grup ticular, cáncer de la tiroides, cáncer de l cer de la vulva y cáncer del útero .

Un tumor que se desarrolla en el cere truir o dañar las células del cerebro, inducie ebral (hinchazón del cerebro) y puede rementos en presión intracraneal (presión d neo) .

Cada año, aproximadamente 4300 personas diagnosticados con un tumor cerebral. Un tumo mario es una masa creada por el creci liferación no controlada de células en el ce ores de cerebro primarios malignos más pro san problemas diseminándose en el tejido n ebro que los rodea y ocasiona presión y daño a cundantes del cerebro. Estos tumores rara eminan fuera del cerebro a otras partes del C La terapia por radiación y quimioterapia omendada dependiendo del tipo de tumor implicado.

Los tumores de las células del gl cuencia pueden ser letales. Las caracteris cimiento tumoral infiltrativo difuso de los gl cuencia hace que su remoción sea imposible y est fundamente el manejo clínico de estos pacientes.

El glioblastoma multiforme (GBM) es el ún y agresivo de tumor cerebral primario y cons de todos los casos de tumor cerebral primario y os los tumores intracraniales .

Se han investigado diferentes enfoques c mejorar el régimen de mortalidad de pacientes a ha diagnosticado con un glioma. Estos incluyen se dirigen a las células del glioma pero dejan células normales, los métodos que limitan la di ß abinoide natural o sintético, específicamente vindica que la activación de receptores e duce a la muerte selectiva de las células transfo Recientemente el canabinoide CBD se ha mo ne propiedades antitumorales (Massi y otros, bajo descrito por este documento describe iproliferativos in vitro usando líneas de c oma humano U87 y U373 y el uso in vivo de c oma humanas (7 implantadas subcutáneamente a r o.

Además la patente anterior del s 802274 describe el uso del canabinoide CGD para greso de células de cáncer que migran de su oral primaria a un sitio secundario.

Además, la Medical Hypothesis (2006) iñas 234-246 describe los efectos fisiológicos a enseñanza no podría haber previsto los benef rían lograrse en combinación en lo que de algu ría haberse considerado sub-óptima (o fectivas) para los compuestos solos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se de una combinación de canabinoides en la manu medicamento para el uso en el tratamiento de cánc Preferiblemente los canabinoides comprend os tetrahidrocanabinol (THC) y canabidiol (CBD) .

Preferiblemente THC y CBD están en una entre 20:1 a 1:20 (THC : CBD) .

Más preferiblemente THC y CBD están porción de entre 5:1 a 1:5 (THC : CBD) .

Más preferiblemente, el THC y CBD est Los tumores cerebrales usualmente se cías erdo con la ubicación del tumor y el tipo de cél arrollado cáncer.

Por ejemplo, los diferentes tipos de tumo luyen: neuroma acústico, astrocitoma, linfoma dimoma, hemangioblastoma , meduloblastoma, m oma, glioma mixto, oligodendoglioma, tumores de eal y tumores de la pituitaria.

Los gliomas son tumores de las células as células soportan y protegen las células nervi ebro. Los gliomas comprenden casi la mitad de ores primarios del cerebro y una quinta parte de ores de médula espinal primarios.

La combinación de canabinoides de la in ticularmente útil cuando el tumor cerebral es un oma, más particularmente glioblastoma multiforme El material de plantas se definen como un te de plantas (v.gr., corteza, madera, hojas ees, flores, frutas, semillas, frutillas o part mas) así como exudados.

Más preferiblemente el extracto de planta ma de una sustancia de fármaco botánico.

Las sustancias de fármaco botánico que S plantas de cannabis incluyen extractos parados por dichos procesos como por ejemplo, m colación, extracción con solventes tales como Cl a C5 (v.gr., etanol) , Norflurane (HFA134a) xido de carbono líquido bajo presión y extracc gas caliente. Un extracto primario puede p más por extracción supercrítica y/o s orización y cromatografía. Usando los solventes listados antes se usan como el extracto resulta g Administration Center for Drug Evaluation and o: "Un producto botánico que se pretende que se fármaco; un producto de fármaco que se prepa tancia de fármaco botánico".

Ciertos aspectos de esta invención a criben, a manera de ejemplo únicamente, con ref dibujos anexos en los que: La Figura 1 es una gráfica de barras que bilidad de las células de las células de astroc pués del tratamiento con THC, CBD o una combina BD en comparación con un control; Las Figuras 2a y 2b son gráficas de b stran datos de viabilidad de células in vivo a centraciones en dos lineas celulares, U87MG (Fig G (Figura 2b) ; y Las Figuras 3a, 3b y 3c proveen datos qu Ejemplo 1: El efecto de THC y CBD para i cimiento de células cancerígenas in vitro.

Tetrahidrocanabinol (THC) y canabidiol a forma de extractos de plantas de cannabis se d etanol a una concentración de 100 mM esto se al C hasta que fuera requerido.

Antes de usarse los extractos de pl nabis se diluyeron además a la concentración gurando que la concentración de etanol estuvo 0.001% .

Las células de glioma humanas U87 se vés de este experimento. Las células se mantuvie una atmosfera humidificada con 5% CO2 y 95% de ai Las células se cultivaron en un matraz d 75 cm2 en Medio Eagle Modificado de Dulbecco ( ha suplementado con 4 mM de L-glutamina, 100 u Resultados : Tabla 1: Viabilidad celular de cé rocitoma Ü87 MG humanas en cultivo Como se puede observar en la Tabla 1 an ractos de THC y CBD comparan muy favorabl ividad a sus compuestos puros correspondiente cantidad de canabinoide en el extracto se aju tidad equivalente de compuesto puro.

Esto muestra que THC y CBD y sus extr ctivos para inhibir crecimiento de células del g Resultados : La Figura 1 detalla una gráfica de b cribe la viabilidad celular de células astrocito anas contra los extractos de THC y CBD so binación entre ellos.

Como se puede observar cuando se usan THC binación la viabilidad celular se nificativamente en comparación con la viabilida pués del tratamiento con THC o CBD solos.

Estos datos sugieren que THC y CBD de ca ría ser más efectiva en el tratamiento de tumor usan en combinación.

Ejemplo 3: El efecto de una combinación para,inhibir crecimiento de células ce cáncer in Este experimento probó si la combinación Resultados : Tabla 2: Volumen del tumor en relación c o después de 15 días de tratamiento Volumen del Tumor ículo 9.2 ± 0.6 Puro 5.1 ± 0.4 racto de THC 6.6 ± 0.3 racto de THC : CBD (1:1) 4.8 ± 0.3 Como se puede observar en la Tabla 2 an umen t.umoral después del tratamiento con la comb de extractos THC y CBD es significativamente s tamiento con THC puro o el extracto de THC solo.

Estos datos sugieren que los canabinoides rian ser más efectivos en el tratamiento de tumo usan en combinación. 5ug/mg (viabilidad celular mayor al 90%) minución estadísticamente importante en la ular en combinación (SAT) , cuyos datos most ación que depende de la dosis con con rementada (citotoxicidad mayor a 0.25 ug/ml) .

Se obtuvieron resultados similares con ular T98G, (una línea celular de gliom ernativa) como se muestra en la Figura 2b.

Ejemplo 5: Investigación de mecanismo de a Se sabe que THC induce la muerte celular a de señalamiento implicando el gen ATG1 y pa .resultados de una investigación que ob forilación en S6, lipidación de LC3 y el efecto n inhibidor de pan-caspasa se muestran en las F y 3c respectivamente.

ATG10) reduce la muerte celular inducida compara ulas transfectadas con un siC de control.

Finalmente, la Figura 3c muestra que la tadas con el inhibidor de pan-caspasa Z-VAD tam muerte celular inducida.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. - Una combinación de tetrahidrocanabino abidiol (CBD) en una relación de 5:1 a 1:5 para tratamiento de un tumor cerebral. 2. - Una combinación de los ca rahidrocanabinol (THC) y canabidiol (CBD) de ac reivindicación 1, en donde el tratamiento ebral es reducir la viabilidad celular, i cimiento celular o reducir el volumen tumoral. 3. - Una combinación de los ca rahidrocanabinol (THC) y canabidiol (CBD) de ac lquiera de las reivindicaciones anteriores, en d están en una relación de entre 2:1 a 1:2. 4. - Una combinación de los ca rahidrocanabinol (THC) y canabidiol (CBD) de ac iquiera de las reivindicaciones anteriores, en abinoide se usa a un nivel que podría co Óptimo si se usa solo. 7. - Una combinación de los ca rahidrocanabinol (THC) y canabidiol (CBD) de ac reivindicación 1, en donde el tumor cerebral es glioma . 8. - Una combinación de los ca rahidrocanabinol (THC) y canabidiol (CBD) de ac reivindicación 7, en donde en donde el tumor cer oblastoma multiforme (GMB) . 9. - Una combinación de los ca rahidrocanabinol (THC) y canabidiol (CBD) de ac reivindicación 1, en donde THC y CBD están pres ractos de plantas, como compuestos puros, binación de los dos . - 12. - Canabidol (CBD) para usarse en el la efectividad de tetrahidrocanabinol (THC tamiento de un tumor cerebral. 13. - El CBD de acuerdo con la reivindic a usarse con el fin de reducir la viabilidad c ulas del glioma.