CN101530408B - 抗肿瘤药物组合物及其应用 - Google Patents

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提供结构式(I)所示的化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)和化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)为活性成分的药物组合物，及其在制备治疗或预防肿瘤疾病药物中应用。

Description

抗肿瘤药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物化合物及药物学领域，具体地，涉及化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)和化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)为活性成分的药物组合物，及其在制备治疗或预防肿瘤疾病药物中的应用。
背景技术
血管生成被认为是超过1~2mm的肿瘤生长的绝对必备条件。在小于该限度的肿瘤中，氧和营养物可通过扩散给细胞。然而，当达到一定尺寸时，每个肿瘤为了继续生长都要依赖血管生成。在低氧区域内的肿瘤发生细胞通过刺激VEGF生成而起反应，这引起静息内皮细胞的激活来刺激新的血管形成。此外，在没有任何血管生成的肿瘤区域中的VEGF可通过ras信号传导途径来进行。原位杂交实验已证实了在多种人肿瘤中VEGF mRNA被严重上调，这些肿瘤包括肺癌、乳腺癌、胃肠道癌、卵巢癌、以及血管肉瘤和几种颅内肿瘤。
血管生成的特征是血管内皮生长因子(VEGF)的活性过强。VRGF结合高亲和性跨膜酪氨酸激酶受体启动信号传导，从而启动新生血管生成的调控环节。已显示肿瘤生长对VEGF受体拮抗剂的抗血管生成作用敏感。
因此，实体瘤可以通过酪氨酸激酶抑制剂进行有效干预，因为这些肿瘤的发生都依赖于血管生成，以形成支持其生长所必需的血管。这些实体瘤包括组织性淋巴瘤、脑、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉和肺部的癌症，包括肺腺癌和小细胞肺癌。
实体肿瘤的生长、侵袭和转移均有赖于血管生成。而最近的研究表明，血管生成及其调控因子与白血病的发生、演变、预后密切相关，以血管生成为靶部位的抗血管生成疗法同样适用于白血病的治疗。
所以，通过抑制肿瘤血管生长而“饿死肿瘤”的治疗策略不仅适用于实体瘤，还可应用于白血病，该治疗方法与现有的化疗药物相比，具有副作用小、对人体正常细胞无损害、不会引起化疗综合症、能显著抑制肿瘤的转移和扩散等显著特点。
迄今，现有技术中未有化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)和化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)具有抗肿瘤的药效报道。
发明内容
本发明的目的在于提供化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)和化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)为活性成分的药物组合物，及其在制备治疗或预防肿瘤疾病药物中应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
抗肿瘤药物组合物，含有下述结构式(I)所示的化合物1或2和可药用载体或赋形剂，
Figure G2009100940567D00031
R＝OAc时为化合物1即5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯；
R＝H时为化合物2即5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯。
结构式(I)所示化合物1或2在制备治疗或预防肿瘤疾病药物中的应用。
上述药物组合物在制备治疗或预防肿肿瘤疾病药物中的应用。
本发明涉及的术语中，“肿瘤”意指瘤性增殖性病症，例如实体瘤疾病、液体瘤疾病；“实体瘤疾病”尤其指乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠癌和通常的胃肠道癌、肺癌，例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌如黑色素瘤、头颈癌或脑瘤；“实体瘤疾病”尤其指白血病。
本发明涉及到的化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)和化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)可由从天然产物中提取得到，如从大戟科植物中提取分离得到；也可以来源于化工合成的产品。
本发明涉及的化合物1或2能够通过抑制肿瘤新生血管的生成而达到抗肿瘤目的，可制备成任何类型的药用制剂。
本发明化合物涉及的对肿瘤的抑制作用由一系列的试验提供证据。
本发明的药物组合物，可由化合物1或2按照重量百分比，占到药物总重量的10％~99％。
可由化合物1或2与20％聚氧乙烯醚蓖麻油混合，溶解到含磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、尼泊金酯和羧甲基纤维素钠的水中，制成的混悬型注射剂。
本发明的药物组合物可以是与药剂学意义上的填充剂、崩解剂组成的常规片剂或胶囊剂；或者是与填充剂和羟丙甲基纤维素组成的缓释片剂或胶囊剂；其中填充剂可选乳糖、微晶纤维素，糊精，淀粉，磷酸钙；崩解剂可选用羟丙纤维素，羧甲基淀粉钠、交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠；亦可选加粘合剂、润滑剂或湿润剂。
所述药物组合物按照重量比，化合物1或21份：乳糖或微晶纤维素0.05~0.2：羟丙纤维素或羧甲基淀粉钠0.05~0.2；或者，5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯1份：乳糖或微晶纤维素0.03~0.08：羟丙甲基纤维素K4M 0.15~0.4。
所述药物组合物更为理想的配方为：按照重量比，化合物1或21份：乳糖或微晶纤维素0.08~0.12：羟丙纤维素或羧甲基淀粉钠0.08~0.12；或者，化合物1或21份：乳糖或微晶纤维素0.05~0.07：羟丙甲基纤维素K4M 0.2~0.3。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔黏膜、皮肤、腹膜或直肠等。
本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
本发明化合物或药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、个体反应，给药途径给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有较大范围的变化，可以根据本发明化合物组合物中的单位制剂剂量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗肿瘤疾病的目的。本发明化合物的每天合适剂量范围优选为0.1~50mg/kg体重，更优选为50mg~1000mg/天/人。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三、四个剂量形式给药，这受限于给药医生临床经验及包括同时运用其他治疗手段的给药方案。
附图说明：
图1为化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)抑制斑马鱼新生血管生成照片即斑马鱼72h仔鱼体节间血管照片；
图中A：正常仔鱼躯干部荧光照片(×200)，红色箭头示节间血管；
B：5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯加药组100.0μg/ml仔鱼躯干部荧光照片(×200)
图2为化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)抑制斑马鱼新生血管生成照片即斑马鱼72h仔鱼体节间血管照片；图中A：正常仔鱼躯干部荧光照片(×200)，红色箭头示节间血管；B：5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯加药组100.0μg/ml仔鱼躯干部荧光照片(×200)。
具体实施方法：
下面结合附图，用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。
实施例1：
1、化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)和化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)的制备：
取大戟科大戟属植物霸王鞭地上部分10Kg(干重)，粉碎后用70％丙酮水浸提(20L×3)，减压浓缩至总体积为2L，用乙酸乙酯萃取(2L×3)后，乙酸乙酯部分经MCI柱脱色后得到浸膏120g。经硅胶柱层析洗脱(petroleum ether-Me2CO＝1∶0~1∶1)分成A-E共5个部分；A部分进一步用硅胶柱层析分离(petrol eumether-Me2CO＝100∶1)得到a-d共4个部分；继续用HPLC(Agilent1200HPLC system；Zorbax SB-C 18，250×9.4)纯化，c部分用76％的甲醇水分离得到5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯(3mg)。
取大戟科大戟属植物霸王鞭地上部分10Kg(干重)，粉碎后用70％丙酮水浸提(20L×3)，减压浓缩至总体积为2L，用乙酸乙酯萃取(2L×3)后，乙酸乙酯部分经MCI柱脱色后得到浸膏120g。经硅胶柱层析洗脱(petroleum ether-Me2CO＝1∶0~1∶1)分成A-E共5个部分；A部分进一步用硅胶柱层析分离(petroleumether-Me2CO＝100∶1)得到a-d共4个部分；继续用HPLC(Agilent 1200HPLC system；Zorbax SB-C 18，250×9.4)纯化，c部分用76％的甲醇水分离得到5，17-二乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯(2mg)。
2、化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)和化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)对小鼠S180抑瘤作用的观察：
无菌抽取荷S180小鼠腹水，将细胞悬液置显微镜下计数，调整细胞数为2.5×107/ml和2.0×107/ml，于小鼠右前肢腋部皮下接种瘤液0.2ml/只。次日随机分组，化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)和化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)为200、100和50mg/kg三个剂量组，阳性对照组(FT207110mg/kg)和生理盐水对照组。均连续灌胃给药9天，每鼠每天灌胃体积均为0.5ml。生理盐水对照组灌胃给同体积生理盐水。末次给药后24小时处死动物，解剖瘤块称瘤重及体重，计算抑瘤率。
结果见表1阳性对照组抑制率为52.3％(P＜0.001)，5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯对小鼠S180均有较强的抑瘤作用。
表1本发明化合物对小鼠S180肉瘤生成的抑制作用
Figure G2009100940567D00071
注：*p＜0.05，与对照相比；**p＜0.001，与对照相比
实施例2：
化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)和化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)对小鼠Lewis肺癌自发性转移的影响：
Lewis肺癌细胞株制成瘤细胞混悬液，台盼蓝计数约为1×107/mL瘤细胞。消毒小鼠右前腋，取0.2mL(约1×106-2×106个瘤细胞)接种于皮下。传代3次。在无菌条件下剥离Lewis肺癌荷瘤鼠皮下瘤块，选取生长良好的瘤组织，剪碎、称质量，用细胞匀浆器制成匀浆，按体积比1∶3加生理盐水制成瘤细胞混悬液，接种于C57BL/6J小鼠右前肢腋窝皮下，每只0.2mL(约1×106～2×106个瘤细胞)。次日随机分组，化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)和化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)为200、100和50mg/kg三个剂量组，阳性对照组(FT207110mg/kg)和生理盐水对照组。均连续灌胃给药9天，每鼠每天灌胃体积均为0.5ml。生理盐水对照组灌胃给同体积生理盐水。末次给药后24小时处死动物，解剖瘤块称瘤重及体重。计算抑瘤率及病灶转移率。
在小鼠Lewis肺癌自发性转移模型上腹腔注射给予化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)和化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)，结果化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)和化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)能够明显抑制Lewis肺癌肿瘤的重量增长(p＜0.05)，并降低了出现肺转移的小鼠数(转移率)，同时肺转移的数目也明显降低。结果见表2。
表2本发明化合物对小鼠Lewis肺癌转移的抑制作用
Figure G2009100940567D00091
*p＜0.05，与对照相比
实施例3：
化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)和化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)对新生血管生成的抑制作用
TG(VEGFR2：GFP)系血管荧光转基因斑马鱼受精卵发育24h时，在体视显位镜下挑选正常的斑马鱼胚胎，移入96孔培养板中，每孔1枚。样孔中预先加入一定体积药物，每浓度32孔，然后用营养用水补充体积至300μl，对照为胚胎营养用水。在受精卵发育72h时，荧光显微镜观察斑马鱼体节间血管的生长情况，计算抑制率，并观察胚胎或仔鱼死亡情况。
斑马鱼胚胎的血管发育过程与人类极其相似，其背部主干血管的分支部分呈栏状排列，易观察，是观察药物对新生血管生长影响的最佳模型。肿瘤初期的生长或者病灶转移时出现的新生血管可以用斑马鱼模型进行评价。结果发现化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)和化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)均能够明显抑制斑马鱼新生血管的生成(见表3及图1)，而且该作用与抑制血管内皮生长因子(VEGF)有关，为本发明化合物抗肿瘤作用提供了有利证据。
表3不同浓度药物对斑马鱼胚胎节间血管的抑制作用
Figure G2009100940567D00101
注：*与对照组相比有显著性差异(P＜0.05)；**与对照组相比有极其显著性差异(P＜0.001)
从上述的实施例中得出结论，经药理试验证明，本发明化合物1或2能够明显抑制小鼠S180肿瘤的生长，能够明显抑制小鼠Lewis肺癌的生长，并有效抑制肺癌病灶的转移，在斑马鱼的试验中进一步证明，它们的抗肿瘤作用是通过抑制血管内皮生长因子而抑制肿瘤新生血管的生成来实现的。
实施例4：
按实施例1的方法先制得化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)和化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)，各用少量的DMSO溶解后，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例5：
按实施例1的方法先制得化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)和化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)，各用少量的DMSO溶解后，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶解，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
实施例6：
按实施例1的方法先制得化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)和化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)，各按其与赋形剂重量比为9∶1的比例加入赋形剂，制成粉剂。
实施例7：
按实施例1的方法先制得化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)和化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)，各按其与赋形剂重量比为5∶1的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例8：
按实施例1的方法先制得化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)和化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)，各按常规口服液制法制成口服液。
实施例9：
按实施例1的方法先制得化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)和化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)，各按其与赋形剂重量比为5∶1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
实施例10：
按实施例1的方法先制得化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)和化合物2(5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯)，各按其与赋形剂重量比为3∶1的比例加入赋形剂，制成胶囊。

Claims (3)

1.药物组合物在制备治疗S180肉瘤或肺癌药物中的应用，其特征在于该药物组合物由下述结构式(I)所示的化合物1或2及可药用赋形剂组成，
R＝OAc时为化合物1即5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯；
R＝H时为化合物2即5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯。
2.5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯作为唯一活性成分在制备治疗S180肉瘤或肺癌药物中的应用。
3.5，20-双乙酰基-巨大戟二萜-3-当归酸酯作为唯一活性成分在制备治疗S180肉瘤或肺癌药物中的应用。
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