CN108503676A - 用于癌症治疗的果糖类似物及其组合物 - Google Patents

用于癌症治疗的果糖类似物及其组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种可用于的癌症治疗的果糖类似物及其组合物，具有靶向性且对正常细胞影响极小，特别是用于AML和胰腺癌以及具有类似代谢特征的癌症时。本发明中果糖类似物选自2,5‑脱水‑D‑甘露醇和1‑位或6‑位被氨基、烷基或芳基化取代的5‑脱水‑D‑甘露醇衍生物，2,5‑脱水‑D‑甘露醇四乙酸乙酯和2,5‑脱水葡萄糖醇及其类似物。本发明果糖类似物可用于制备治疗癌症药物，可以制备为注射制剂或口服制剂。本发明果糖类似物用于制备治疗癌症药物的用途时，可以将果糖类似物与常规抗癌药物联合使用。本发明果糖类似物可以合并葡萄糖类似物的治疗脏器纤维化的用途。

Description

用于癌症治疗的果糖类似物及其组合物
技术领域
本发明涉及生物医学领域。具体涉及果糖类似物及其组织物在癌症和脏器纤维化治疗中的应用。
背景技术
众所周知，癌症的发生、发展涉及一系列复杂的分子遗传变异，包括影响细胞分化、调控细胞增殖和表观遗传学修饰的相关基因的突变、缺失、失活等(Ferrara,Lancet,2013.381(9865):484-95；Ghaneh,Gut,2007.56(8):1134-52.)。由于分子遗传变异的高度复杂性，致使开发针对此类靶点的靶向性药物极具挑战。近些年来的研究表明，代谢重编程是恶性肿瘤的主要特征之一(Hanahan,Cell,2011.144(5):646-74.)。紊乱的代谢，也在肿瘤的发生和发展过程中扮演非常重要的作用(Wang,Cell,2014.158(6):1309-23；Chen,Blood,2014.124(10):1645-54.)。从生命系统的网络结构看，代谢网络位于基因网络的下游，代谢网络的复杂性远小于基因层面的复杂性(Chen,Cancer Cell,2016.30(5):779-791.)。因此，针对癌细胞特异的紊乱代谢通路开发靶向治疗药物，其挑战性会明显减小。已知大多数恶性肿瘤细胞的糖酵解代谢通路都极其活跃，用以合成细胞快速增殖所需的大量前体物质以及能量货币ATP。因此，糖酵解通路成为了开发新型抗癌药物的热门靶点。
血液肿瘤选取急性髓性细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一种非常凶险且致死率很高的血液系统恶性肿瘤，是成年人中最常见的一类白血病。针对这类疾病的治疗手段主要是以阿糖胞苷和(去甲氧)柔红霉素为骨架方案的化疗。经过标准化的治疗，这类患者的5年生存率也只有30％(Chen,Blood,2014.124(10):1645-54.)。胰腺癌，是最为凶险的一种实体肿瘤，其治疗手段包括手术和放/化疗。但是很多患者在确诊时已处于疾病的进展期，没有了手术指征，因此只能选择化疗作为其主要治疗方案。用于胰腺癌治疗的常用化疗药物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、吉西他滨、卡培他滨、紫杉醇和顺铂。由于胰腺癌对放/化疗极不敏感，经过标准化的治疗，胰腺癌患者的5年生存率仍不足5％(Berardi,J Gastroint Dig Syst,2013.3(134):2.)。值得注意的是，针对AML和胰腺癌的上述化疗药物无靶向性，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会杀伤正常细胞，因而给患者带来较强的副作用，包括严重的骨髓抑制、神经毒性和心脏毒性等等。因此，开发高效且靶向性好的新型抗癌药物、以及效果明显的增敏性药物，是目前研究的热点。
本发明针对上述不足，提供可用于AML和胰腺癌以及具有类似代谢特征的癌症的治疗物质，具有靶向性且对正常细胞影响极小。
发明内容
本发明提供一种可用于的癌症治疗的果糖类似物，具有靶向性且对正常细胞影响极小，特别是用于AML和胰腺癌以及具有类似代谢特征的癌症时。
本发明进一步提供可用于癌症治疗的果糖类似物的药用组合物。
本发明进一步提供所述果糖类似物用于制备癌症治疗药物的用途。
本发明中，所述“果糖类似物”选自2,5-脱水-D-甘露醇和1-位或6-位被氨基、烷基或芳基化取代的5-脱水-D-甘露醇衍生物，2,5-脱水-D-甘露醇四乙酸乙酯和2,5-脱水葡萄糖醇，以及具有如下结构式的化合物。
R1＝R2＝OH；R1＝R2＝-NH2；R1＝R2＝-R；R1＝R2＝-Ar
R＝N-NH2；or N-OH
R＝CH3；or SH；or NH-OH；or NH-NH2；or O-NH2；or NH-OH；or NH2；or NHCOCH3
本发明果糖类似物可用于制备治疗癌症药物，可以制备为注射制剂或口服制剂。所述癌症选自急性白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、神经胶质瘤、乳腺癌、肺癌、头颈癌、肾癌。
本发明果糖类似物用于制备治疗癌症药物的用途时，可以将果糖类似物与常规抗癌药物联合使用，其中所述常规抗癌药选自阿糖胞苷、柔红霉素、去甲氧柔红霉素、阿霉素、5-氟尿嘧啶、多西紫杉醇、紫杉醇、顺铂、卡铂、吉西他滨、卡培他滨、索拉菲尼。
本发明还提供一种用于癌症治疗的组合物，包括如上所述的一种或多种果糖类似物，以及任选的进一步包含葡萄糖类似物和药学上可接受的载体。该组合物可以为注射使用的粉针或水针制剂，注射的日剂量为2,5-脱水-D-甘露醇5-50mg/kg患者体重，任选地进一步合并使用2-脱氧葡萄糖5-50mg/kg患者体重。该组合物也可以为口服液体制剂或口服固体制剂，口服的日剂量为2,5-脱水-D-甘露醇20-200mg/kg患者体重，任选地进一步合并使用2-脱氧葡萄糖20-200mg/kg患者体重。
本发明果糖类似物可以合并葡萄糖类似物的治疗脏器纤维化的用途，其中所述脏器纤维化为肝脏纤维化、肺纤维化、肾脏纤维化、心肌纤维化和骨髓纤维化等。本发明中，发明人发现上述果糖类似物用于制备治疗癌症药物的用途，包括向患癌哺乳动物施用有效剂量的果糖类似物；进一步地，包括向患癌哺乳动物施用有效剂量的果糖类似物如2,5-脱水-D-甘露醇和葡萄糖类似物如2-脱氧葡萄糖)；进一步地，包括将其中所述果糖类似物或者果糖类似物合并葡萄糖类似物的施用为每日给药，直至病情缓解。使用方法包括注射或口服。
用于该用途时，其中注射的日剂量为2,5-脱水-D-甘露醇5-50mg/kg患者体重，口服的剂量为2,5-脱水-D-甘露醇20-200mg/kg患者体重；进一步，注射的日剂量为含2,5-脱水-D-甘露醇5-50mg/kg患者体重以及2-脱氧葡萄糖5-50mg/kg患者体重，口服的日剂量为2,5-脱水-D-甘露醇20-200mg/kg患者体重合并2-脱氧葡萄糖20-200mg/kg患者体重。
用于上述用途时，其中所述癌症选自急性白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、神经胶质瘤、乳腺癌、肺癌、头颈癌、肾癌等。
用于上述用途时，可以与常规抗癌药物联合使用，其中所述常规抗癌药选自阿糖胞苷、柔红霉素、去甲氧柔红霉素、阿霉素、5-氟尿嘧啶、多西紫杉醇、紫杉醇、顺铂、卡铂、吉西他滨、卡培他滨、索拉菲尼等。
本发明还提供一种药学上可接受的用于癌症治疗的果糖类似物的组合物，包括如上所述的一种或多种果糖类似物，以及任选的进一步包含葡萄糖类似物和药学上可接受的载体。其制剂形式可以是粉针制剂或者水针制剂，也可以是口服片剂、胶囊或口服液。其中所述果糖类似物是溶解或悬浮于可饮用的液体中。
发明人还发现上述的果糖类似物合并葡萄糖类似物用于治疗脏器纤维化的用途，包括向患脏器纤维化的哺乳动物施用有效剂量的果糖类似物如2,5-脱水-D-甘露醇和葡萄糖类似物如2-脱氧葡萄糖。其中所述脏器纤维化为肝脏纤维化、肺纤维化、肾脏纤维化、心肌纤维化和骨髓纤维化等。
附图说明
图1是AML细胞对果糖的利用实验结果。其中，A显示在不同葡萄糖浓度下，AML细胞和正常单核细胞对果糖的摄取情况；B显示在不同葡萄糖浓度下，果糖对AML细胞和正常单核细胞的增殖促进情况；C至E显示，敲低了GLUT5后的AML细胞，对果糖的摄取下降了，并且果糖诱导的细胞增殖也被显著抑制了；F显示，果糖转运子蛋白GLUT5在AML细胞株中表达很高，而在健康单核细胞中则表达很低；G显示，果糖转运子蛋白GLUT5的编码基因SLC2A5，在来自患者的原代AML细胞中的表达显著高于来自健康志愿者的正常造血细胞，H显示，初发AML患者的血清果糖水平显著低于健康对照血清；I显示，获得完全缓解(CR)的AML患者，其血清果糖水平显著高于初发发病状态时的血清果糖水平。
图2是AML患者中果糖转运子基因SLC2A5的表达水平和果糖利用速率的预后意义实验结果。其中，A显示，果糖转运子蛋白GLUT5的编码基因SLC2A5在骨髓细胞中表达越高，AML患者的生存就越差；B和C显示，AML患者利用果糖的能力越强，对化疗的反应就越差。
图3是GLUT5介导的、增强的果糖代谢加剧AML细胞的恶性表型实验结果。其中，A显示，在AML细胞株U937中过表达果糖转运子基因SLC2A5(U937-SLC2A5)；B显示，与对照组细胞株相比较，U937-SLC2A5对果糖的摄取显著增强；C至E显示，与对照组细胞株相比较，U937-SLC2A5在有果糖的情况下具有增殖优势；F至H显示，与对照组细胞株相比较，U937-SLC2A5在有果糖的情况下具有更强的集落形成能力；I显示，与对照组细胞株相比较，U937-SLC2A5在有果糖的情况下具有更强的移动能力；J显示，与对照组细胞株相比较，U937-SLC2A5在有果糖的情况下具有更强的浸润能力。
图4是果糖转运子基因SLC2A5在胰腺癌中的表达及预后意义实验结果。其中，A显示，与癌旁组织相比较，胰腺癌组织中的果糖转运子基因SLC2A5表达显著上调；B显示，果糖转运子基因SLC2A5的表达水平与胰腺癌的TNM分期呈正相关关系；C和D显示，果糖转运子基因SLC2A5的表达水平越高，胰腺癌患者的总生存率越差。
图5是果糖转运子基因SLC2A5在胰腺癌细胞中介导果糖利用实验结果。其中，A显示，在胰腺癌细胞株PANC-1中过表达果糖转运子基因SLC2A5(PANC-1-SLC2A5)；C显示，与对照组细胞株相比较，PANC-1-SLC2A5在有果糖的情况下增殖能力更强；D显示，与对照组细胞株相比较，PANC-1-SLC2A5在有果糖的情况下集落形成能力更强；E显示，在胰腺癌细胞株CFPAC-1中过表达果糖转运子基因SLC2A5(CFPAC-1-SLC2A5)；G显示，与对照组细胞株相比较，CFPAC-1-SLC2A5在有果糖的情况下增殖能力更强；H显示，与对照组细胞株相比较，CFPAC-1-SLC2A5在有果糖的情况下集落形成能力更强。
图6是GLUT5介导的、增强的果糖代谢显著增强胰腺癌细胞的转移能力的实验结果。其中，A显示，与对照组细胞株相比较，PANC-1-SLC2A5在有果糖的情况下具有更强的移动能力；B显示，与对照组细胞株相比较，CFPAC-1-SLC2A5在有果糖的情况下具有更强的移动能力；
图7是使用2,5-AM抑制AML细胞的果糖利用可明显减轻AML细胞的恶性表型的实验结果。其中，A显示，2,5-AM显著抑制U937-SLC2A5细胞在有果糖条件下的细胞增殖；B和C显示2,5-AM显著抑制U937-SLC2A5细胞的集落形成能力；D显示，2,5-AM显著抑制U937-SLC2A5细胞的移动能力；E显示，2,5-AM特异性的抑制果糖诱导的AML细胞增殖，但是对葡萄糖诱导的细胞增殖几乎没有影响；F显示，在单纯果糖存在的情况下，2,5-AM可与化疗药阿糖胞苷(Ara-C)协同作用杀死AML细胞；G显示，在果糖与低葡萄糖存在的情况下，2,5-AM可与化疗药阿糖胞苷(Ara-C)协同作用杀死AML细胞。
图8是使用2,5-AM抑制AML小鼠的果糖利用可明显缓解其白血病表型的实验结果。其中，A显示，与健康对照小鼠骨髓细胞相比较，AML小鼠的骨髓细胞中表达更高水平的SLC2A5；B显示，健康对照小鼠、AML小鼠、AML小鼠经2,5-AM处理、AML小鼠经2,5-AM和阿糖胞苷联合处理的血清果糖水平；C显示，健康对照小鼠、AML小鼠、AML小鼠经2,5-AM处理、AML小鼠经阿糖胞苷处理、AML小鼠经2,5-AM和阿糖胞苷联合处理的骨髓白血病细胞百分比；D显示，健康对照小鼠、AML小鼠、AML小鼠经2,5-AM处理、AML小鼠经阿糖胞苷处理、AML小鼠经2,5-AM和阿糖胞苷联合处理的外周血白血病细胞百分比；E显示，健康对照小鼠、AML小鼠、AML小鼠经2,5-AM处理的脾脏重要；F显示，健康对照小鼠、AML小鼠、AML小鼠经2,5-AM处理、AML小鼠经阿糖胞苷处理、AML小鼠经2,5-AM和阿糖胞苷联合处理的外周血白细胞计数；G显示，健康对照小鼠、AML小鼠、AML小鼠经2,5-AM处理、AML小鼠经阿糖胞苷处理、AML小鼠经2,5-AM和阿糖胞苷联合处理的外周血红细胞计数；H显示，健康对照小鼠、AML小鼠、AML小鼠经2,5-AM处理、AML小鼠经阿糖胞苷处理、AML小鼠经2,5-AM和阿糖胞苷联合处理的外周血血红蛋白计数；I显示，健康对照小鼠、AML小鼠、AML小鼠经2,5-AM处理、AML小鼠经阿糖胞苷处理、AML小鼠经2,5-AM和阿糖胞苷联合处理的外周血血小板计数；G显示，AML小鼠、AML小鼠经2,5-AM处理、AML小鼠经阿糖胞苷处理、AML小鼠经2,5-AM和阿糖胞苷联合处理的总生存率曲线。
图9是使用2,5-AM抑制果糖利用可明显抑制果糖诱导的胰腺癌细胞增殖的实验结果。其中，A显示，使用2,5-AM处理可显著抑制果糖诱导的胰腺癌PANC-1细胞的增殖；B显示，使用2,5-AM处理可显著抑制果糖诱导的胰腺癌CFPAC-1细胞的增殖；C显示，使用2,5-AM处理可显著抑制果糖诱导的胰腺癌BxPC-3细胞的增殖。
图10是结直肠癌细胞、肝癌细胞和神经胶质瘤细胞利用果糖促进细胞增殖，以及2,5-AM对果糖诱导的结肠癌细胞增殖的抑制的实验结果。其中，A显示，2株结直肠癌细胞、3株肝癌细胞和2株神经胶质瘤细胞利用果糖促进细胞增殖的情况；B显示，结直肠癌细胞和神经胶质瘤细胞利用果糖促进克隆生长的情况；C显示，2,5-AM处理可显著抑制果糖诱导的结直肠癌细胞HCT-15的增殖；D显示，2,5-AM处理可显著抑制果糖诱导的结直肠癌细胞HCT-116的增殖。
图11是2-DG和2,5-AM协同作用抑制AML细胞增殖实验结果。A显示，2-DG和2,5-AM联合使用可以更加有效的杀死U937细胞；B显示，2-DG和2,5-AM联合使用可以更加有效的杀死HL-60细胞。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的基础研究以及临床数据分析，首次发现了GLUT5介导的果糖代谢在癌症的恶性进展中扮演的重要作用，以及与患者预后之间的紧密相关关系。接着，本发明人发现果糖类似物2,5-脱水-D-甘露糖醇(2,5-AM)可竞争性抑制癌细胞的果糖利用，而且这种抑制具有高度的特异性，表现为对葡萄糖的利用几乎没有影响。应用2,5-AM抑制癌细胞的果糖利用，可以显著抑制果糖诱导的AML细胞恶性增殖、AML细胞集落形成和AML细胞的移动。而且，2,5-AM可与常规化疗药阿糖胞苷或者葡萄糖类似物2-脱氧-葡萄糖(2-DG)协同作用，进一步逆转AML细胞的恶性表型。此外，应用2,5-AM抑制胰腺癌细胞和结直肠癌的果糖利用，也可显著抑制果糖诱导的细胞恶性增殖。模型小鼠实验证实，2,5-AM可在体内抑制AML细胞的果糖利用，从而改善AML小鼠的白血病表型、延长小鼠的总生存。而且，2,5-AM与阿糖胞苷在AML小鼠体内也有明显的协同作用。通过上述研究工作，本发明人确定了使用2,5-AM治疗AML、胰腺癌和结直肠癌的给药方式，包括给药剂量、给药途径和持续给药时间；以及联合使用2,5-AM和常规化疗药或者2-DG的方法。在此基础上，完成了本发明。
急性髓性细胞白血病与胰腺癌的治疗现状与预后
急性髓性细胞白血病(AML)是由造血干细胞异常而导致的一组疾病，以异常髓系前体细胞恶性增殖为特征，并同时伴有正常造血细胞的生成严重不足。AML是一个具有高度异质性的疾病群，其发病率为3.8/100000。除了急性早幼粒细胞白血病亚型(约占AML的5％)之外，其余亚型的AML，其治疗手段均是以阿糖胞苷和柔红霉素/去甲氧柔红霉素为骨架的化疗方案。AML患者经过标准化的治疗后，5年生存率不甚理想，大约为30％。大于60岁的老年AML患者的5年生存率则更差，不足10％(Sykes,Cell,2016.167(1):171-186e15.)。由于参与AML发生、发展的分子遗传学事件高度多样化(Chen,Nat Genet,2013.45(6):586-7.)，这为开发针对分子遗传学异常的靶向药物带来了很大挑战。因此，在AML的治疗方面，急需新的思路去开发新型高效的靶向药物。
胰腺癌是一组胰腺相关细胞发生恶性转化的肿瘤。在组织类型上，胰腺癌以胰腺导管腺癌为主(约占胰腺癌的80％)。胰腺癌是恶性度非常高的实体肿瘤，以活跃的转移和浸润为特点，并且对化疗/放疗很不敏感，因此胰腺癌患者的5年存活率极低，不足5％。约占85％以上的患者在确诊时已处于疾病的进展期，没有了手术指征，因此只能选择化疗作为其主要治疗方案。胰腺癌在发病的分子机制上是高度复杂的，包括癌基因突变、抑癌基因失活、细胞信号通路被异常激活等等，这对开发靶向药物形成了巨大的挑战。胰腺癌的常规化疗药物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、卡培他滨、紫杉醇和顺铂等。
近些年来的研究表明，代谢紊乱是AML和胰腺癌的恶性特征之一，并且紊乱的代谢参与到了疾病的发生和发展中(参见Wang,Cell,2014.158(6):1309-23；Chen,Blood,2014.124(10):1645-54；Chen,Cancer Cell,2016.30(5):779-791；James,J Biol Chem,2013.288(50):36007-19；Son,Nature,2013.496(7443):101-5.)。因为代谢网络位于基因网络的下游，故代谢层面的多样性远小于基因层面。因此，针对异常代谢通路开发新型治疗药物，是改善这两种疾病的治疗效果的新思路和新策略。
急性髓性细胞白血病和胰腺癌的果糖代谢特征、生物学意义和临床意义
根据之前的报道以及本发明人已取得的研究结果分析，AML和胰腺癌都具有非常活跃的糖酵解代谢特征。本发明人的前期研究发现，AML细胞活跃的糖酵解代谢会消耗骨髓微环境中的大量葡萄糖，因而导致葡萄糖不足。此时，AML细胞会上调果糖转运子蛋白GLUT5的表达、转向利用血清中的第二大血糖--果糖，以维持能源物质的持续供给(图1)。已知，GLUT5由基因SLC2A5编码，它是细胞主要的果糖转运子，负责细胞内80％以上的果糖的摄取(参见Burant,J Biol Chem,1992.267(21):14523-6；Hajduch,Diabetologia,1998.41(7):821-8.)
本发明人的前期研究发现，AML细胞表达的果糖转运子基因SLC2A5水平越高、或者果糖的利用能力越高，患者的预后就越差(图2)。由GLUT5介导的增强的果糖代谢可加剧AML细胞的恶性表型，包括赋予细胞增殖优势、增强AML细胞的集落形成能力、提高AML细胞的移动和浸润能力(图3)。此外，本发明人还发现，胰腺癌患者的癌组织相对于癌旁组织表达更高水平的果糖转运子基因SLC2A5，并且GLUT5在胰腺癌细胞中同样介导果糖的转运和利用(图4和图5)，这些证据提示胰腺癌细胞的果糖代谢极其活跃。进一步，本发明人发现，由GLUT5介导的果糖代谢可显著提高胰腺癌细胞的转移能力(图6)。体外细胞实验表明，使用果糖类似物2,5-脱水-D-甘露糖醇(2,5-Anhydro-D-mannitol，2,5-AM)阻断AML细胞的果糖利用，可显著抑制由果糖诱导的细胞恶性增殖、细胞集落形成和细胞移动(图7)。并且2,5-AM可与常规化疗药阿糖胞苷协同作用杀死AML细胞(图7)。小鼠体内实验表明，单独使用2,5-AM阻断AML细胞的果糖利用，可明显改善AML小鼠的白血病表型，并且显著延长AML小鼠的生存(图8)。值得注意的是，2,5-AM与阿糖胞苷在AML小鼠体内也有很好的协同效果(图8)。此外，本发明人还发现，使用2,5-AM处理胰腺癌细胞，可显著抑制果糖诱导的胰腺癌细胞恶性增殖(图9)。
综合上述证据可知，由GLUT5介导的果糖代谢通路，是癌正的新型潜在治疗靶点。
果糖类似物2,5-AM在AML和胰腺癌治疗中的应用
本发明人通过前期的研究工作，发明了将果糖类似物2,5-AM应用于AML和胰腺癌的治疗，同时发明了联合使用2,5-AM和常规化疗药物以进一步增强治疗效果。与2,5-AM联合使用的常规化疗药物包括阿糖胞苷、柔红霉素、去甲氧柔红霉素、5-氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、卡培他滨、紫杉醇和顺铂。用于本发明方法的其他果糖类似物包括具有本发明中所示的化学结构的类似物。
其他实体肿瘤的果糖利用情况以及果糖类似物2,5-AM在这些肿瘤治疗中的应用
本发明还考察了其他实体肿瘤细胞中的果糖利用情况，包括结直肠癌细胞、肝癌细胞和神经胶质瘤细胞，见图10A。数据结果显示，结直肠癌细胞的果糖利用非常活跃。果糖类似物2,5-AM可显著抑制果糖诱导的结直肠细胞增殖(图10B和图10C)。用于本发明方法的其他果糖类似物包括本发明中所示的化学结构的类似物。
果糖类似物2,5-AM与葡萄糖类似物2-脱氧-葡萄糖联合应用治疗癌症
本发明人还分析了同时抑制葡萄糖利用和果糖利用情况下的抗癌效果。本发明人发现，联合使用葡萄糖类似物2-脱氧-葡萄糖(2-DG)和2,5-AM，可以更加有效的杀死AML细胞(图11)。用于本发明方法的其他果糖类似物和葡萄糖类似物包括本发明中所示的化学结构的类似物。
本发明有益效果
本发明人首先通过大量基础研究与临床数据分析，证实了由GLUT5介导的果糖代谢在癌症的恶性进展中扮演着重要的作用。其次，本发明人通过体外细胞模型实验和患癌模型动物体内实验，证实了果糖类似物2,5-AM明显的抗癌效果，并且证实了2,5-AM可与常规化疗药物联合使用进一步改善治疗效果。本发明为改善癌症的治疗提供了新的策略和方法。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring HarborLaboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1 果糖类似物2,5-AM对AML细胞恶性表型的抑制作用
在6mM果糖或者6mM果糖+0.75mM葡萄糖的培养条件下，2,5-AM可明显抑制AML细胞U937-SLC2A5(过表达果糖转运子基因SLC2A5)的恶性增殖(图7A)、集落形成(图7B)和细胞移动(图7C)。此外，在6mM果糖或者6mM果糖+0.75mM葡萄糖的培养条件下，2,5-AM可明显抑制4株AML细胞(U937，OCI-AML3，HL-60和K562)的恶性增殖，但是对6mM葡萄糖条件的细胞增殖几乎没有影响(图7E)。
实施例2 果糖类似物2,5-AM与化疗药阿糖胞苷联合使用对AML细胞的抑制作用
在6mM果糖或者6mM果糖+0.75mM葡萄糖的培养条件下，2,5-AM可与化疗药阿糖胞苷(Ara-C)协同作用，抑制4株AML细胞的增殖，包括U937、OCI-AML3、HL-60和K562细胞。
实施例3 果糖类似物2,5-AM对AML模型小鼠的治疗效果
选取8周龄的BALB/c雌性小鼠，经过半致死剂量照射后，接种1×105个鼠源AML细胞，这些细胞携带有AML1-ETO融合基因和突变的C-KIT基因。在AML细胞接种后第5天开始，2,5-AM按照剂量150mg/kg/天给小鼠行腹腔注射，持续给药至小鼠死亡。对照组AML小鼠，按照同样的剂量和方法给予生理盐水注射。与对照组相比较，2,5-AM治疗组小鼠的骨髓白血病细胞、外周血白血病细胞和外周血白细胞被明显抑制，脾脏肿大得到显著缓解，外周血红细胞计数、血红蛋白和血小板计数得到显著上调(图8C至I)。此外，2,5-AM治疗组小鼠的总生存期得到了显著的延长(图8J)。
实施例4 果糖类似物2,5-AM与化疗药阿糖胞苷联合使用对AML模型小鼠的治疗效果
(1)联合用药组：对实施例3的AML模型小鼠，在AML细胞接种后的第3天，阿糖胞苷(Ara-C)按照剂量25mg/kg/天行腹腔注射，连续给药3天；与此同时，在AML细胞接种后的第5天，2,5-AM按照剂量150mg/kg/天给小鼠行腹腔注射，持续给药至小鼠死亡。(2)单独Ara-C用药组：对实施例3的AML模型小鼠，在AML细胞接种后的第3天，阿糖胞苷(Ara-C)按照剂量25mg/kg/天行腹腔注射，连续给药3天。与单独2,5-AM用药组和单独Ara-C用药组相比较，2,5-AM和Ara-C联合用药组的骨髓白血病细胞、外周血白血病细胞和外周血白细胞被进一步抑制，外周血红细胞计数、血红蛋白和血小板计数得到进一步上调，小鼠的总生存期得到进一步的延长(图8C-J)。
实施例5 果糖类似物2,5-AM对胰腺癌细胞的抑制作用
在6mM果糖培养条件下，2,5-AM可明显抑制胰腺癌细胞PANC-1、CFPAC-1和BxPC-3的恶性增殖(图9)。
实施例6 果糖类似物2,5-AM对其他实体肿瘤细胞的抑制作用
在6mM果糖培养条件下，2,5-AM可明显抑制结直肠癌细胞HCT-15和HCT-116的恶性增殖(图10)。
实施例7 果糖类似物2,5-AM和葡萄糖类似物2-脱氧-葡萄糖(2-DG)联合使用的抗癌效果
在6mM果糖+0.75mM葡萄糖培养条件下，2,5-AM可与2-DG协同作用杀死AML细胞，包括U937和HL-60(图11)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种用于癌症治疗的果糖类似物，选自具有呋喃环结构的六碳糖醇及1-位或6-位上氨基、烷基化或芳基化的系列果糖衍生物。
2.如权利要求1所述的果糖类似物，选自具有以下化学结构的物质：2,5-脱水-D-甘露醇和1-位或6-位被氨基、烷基或芳基化取代的5-脱水-D-甘露醇衍生物。
3.如权利要求1所述的果糖类似物，选自结具有以下化学结构的化合物：2,5-脱水-D-甘露醇四乙酸乙酯和2,5-脱水葡萄糖醇。
4.如权利要求1至3任一所述的果糖类似物用于制备治疗癌症药物的用途，可以制备为注射制剂或口服制剂。
5.如权利要求1至3任一所述的果糖类似物用于制备治疗癌症药物的用途，所述癌症选自急性白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、神经胶质瘤、乳腺癌、肺癌、头颈癌、肾癌。
6.如权利要求1至3任一所述的果糖类似物用于制备治疗癌症药物的用途，可以将果糖类似物与常规抗癌药物联合使用，其中所述常规抗癌药选自阿糖胞苷、柔红霉素、去甲氧柔红霉素、阿霉素、5-氟尿嘧啶、多西紫杉醇、紫杉醇、顺铂、卡铂、吉西他滨、卡培他滨、索拉菲尼。
7.一种用于癌症治疗的组合物，包括如权利要求1至3任一所述的一种或多种果糖类似物，以及任选的进一步包含葡萄糖类似物和药学上可接受的载体。
8.如权利要求7所述的用于癌症治疗的组合物，其可以为注射使用的粉针或水针制剂，注射的日剂量为2,5-脱水-D-甘露醇5-50mg/kg患者体重，任选地进一步合并使用2-脱氧葡萄糖5-50mg/kg患者体重。
9.如权利要求7所述的用于癌症治疗的组合物，其可以为口服液体制剂或口服固体制剂，口服的日剂量为2,5-脱水-D-甘露醇20-200mg/kg患者体重，任选地进一步合并使用2-脱氧葡萄糖20-200mg/kg患者体重。
10.如权利要求1至3任一所述的果糖类似物合并葡萄糖类似物的治疗脏器纤维化的用途，其中所述脏器纤维化为肝脏纤维化、肺纤维化、肾脏纤维化、心肌纤维化和骨髓纤维化等。
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