CN101732724B - 一种携载抗肿瘤药物的复合胶束及其制备方法 - Google Patents

一种携载抗肿瘤药物的复合胶束及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种携载抗肿瘤药物的复合胶束及其制备方法，所述的复合胶束由以下原料制成：普罗朗尼克、两亲性嵌段共聚物、抗肿瘤药物、有机溶剂和水；其中，普罗朗尼克与两亲性嵌段共聚物的质量比为1～1000∶10；普罗朗尼克与两亲性嵌段共聚物的总质量与抗肿瘤药物的质量之比为2～100∶1。本发明结合Pluronic和两亲性嵌段共聚物的优点，制得的复合胶束粒径均一，能克服多药耐药作用，荧光HPLC证明该复合胶束能显著增加药物的细胞内积累，能够应用在逆转肿瘤多药耐药领域。本发明的制备方法简单，具有很好的应用前景。

Description

一种携载抗肿瘤药物的复合胶束及其制备方法
技术领域
本发明涉及胶束给药系统的制备及应用，尤其涉及一种携载抗肿瘤药物的复合胶束及其制备方法。
背景技术
在肿瘤的临床治疗中，化学治疗占有非常重要的地位，然而肿瘤细胞对化疗药物所产生的多药耐药(multidrug resistance，MDR)是导致其临床治疗失败的重要原因。MDR是肿瘤细胞免受药物攻击的重要细胞防御机制，是肿瘤细胞对一种化疗药物耐药的同时，也对其他药物(化学结构和作用机制不同)产生交叉耐药的现象，其产生机制十分复杂。近年来，药物传递系统(drug delivery system，DDS)作为一种新的MDR逆转策略，显示了良好的成效，并引起药学研究者的关注。
嵌段共聚物作为一种制备胶束的材料，具有疏水性内核与亲水性外壳，是一种自组装纳米胶体粒子，目前已被成功应用于水不溶性药物的给药中，在体内外显示出较高的稳定性和生物相容性。很多药物制成胶束后还具有一定的缓释作用，能在体内和胞内缓慢降解持续发挥作用。此外，胶束能通过EPR效应(即大分子物质和脂质在肿瘤组织透过性增强及滞留效应)使药物选择性地在肿瘤部位积累和释放，达到被动靶向。目前，几种聚合物胶束传递系统具有一定的克服多药耐药的作用。但是单纯的嵌段共聚物如聚乙二醇-聚丙交酯共聚物(PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCl)等克服耐药效果并不明显，且很多聚合物胶束由于粒径较大，长时间放置后体系不稳定，容易聚集，需要加入表面活性剂增加其稳定性。
普罗朗尼克(Pluronic)是两端为聚氧乙烯中间为聚氧丙烯的三嵌段共聚物(即PEO-PPO-PEO)，通式为：HO(C2H4O)a·(C3H6O)b·(C2H4O)c·H，其中a、b、c表示各自的聚合度，常被用于作为难溶性药物的增溶剂。一般情况下Pluronic在高于其临界胶束浓度(CMC)时会在水中自组装形成胶束，难溶性药物通过疏水作用被包裹于疏水内核中。很多研究报道Pluronic嵌段共聚物具有克服多药耐药的效果，其中对Pluronic 85(P85)的研究已经较为成熟，而其他plunonic家族如Pluronic 105(P105)，F127等成员研究较少。
一般认为，Pluronic能够引起ATP耗竭并抑制ATP酶活性，从而抑制药物外排泵对药物的外排，增加药物在胞内的浓度。其次，干扰药物在酸性囊泡中的隔离，协助药物释放入胞浆，并增加药物在核内的积累。此外，与细胞膜相互作用，降低膜黏度，协助药物进入细胞。以上几种机制共同作用，使Pluronic类具有显著的克服多药的效果。但pluronic由于疏水链段比例较小，对很多药物特别是难溶性药物的包封率低，且形成的胶束稳定性差，药物极易泄露，造成失活，这使其做为胶束载体材料有一定的缺陷。
发明内容
本发明提供了一种携载抗肿瘤药物的复合胶束，将Pluronic与常见的两亲性嵌段共聚物合用，利用前后两者的协同作用得到包封率高、稳定性好且克服多药耐药的效果较佳的复合胶束。
本发明还提供了一种携载抗肿瘤药物的复合胶束的制备方法，其操作简单，具有很好的应用前景。
一种携载抗肿瘤药物的复合胶束，所述的复合胶束由以下原料制成：普罗朗尼克、两亲性嵌段共聚物、抗肿瘤药物、有机溶剂和水；
其中，普罗朗尼克与两亲性嵌段共聚物的质量比为1～1000∶10；
普罗朗尼克与两亲性嵌段共聚物的总质量与抗肿瘤药物的质量之比为2～100∶1。
所述的有机溶剂的用量以能完全溶解普罗朗尼克、两亲性嵌段共聚物和抗肿瘤药物为准即可，也可在此基础上增加有机溶剂的用量，以增加所使用的材料和药物的溶解速度，但最好不要超过水的用量，以减少后续挥干有机溶剂的难度和挥干过程中的水分流失量。
药物、聚合物材料(普罗朗尼克和两亲性嵌段共聚物)、水的比例应该根据不同聚合物的载药量，以及不同药物的有效剂量来确定，可通过实验进行合适的调整。
一般，选用的聚合物材料的分子量较大，疏水性较强时，水的用量较多，选用的聚合物材料的分子量较小，亲水性较强时，水的用量较少；同时还需考虑所负载的药物的有效剂量，最终确定水的最佳用量范围。
作为优选：
所述的普罗朗尼克的分子量为1900Da～12600Da，可选用常用的普罗朗尼克85、普罗朗尼克105、普罗朗尼克F127或普罗朗尼克L35等中的任意一种。
所述的两亲性嵌段共聚物的分子量为2000Da～100，000Da，可选自聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCl)、聚乙二醇-聚丙交酯共聚物(PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚(丙交酯-己内酯)共聚物(PEG-P(CL-LLA))、聚乙二醇-聚L-乳酸(MPEG-PLLA)或聚乙二醇-聚天冬氨酸(PEG-PAsp)等常用两亲性嵌段共聚物中的任意一种。
一般，用于制备胶束的聚合物材料的分子量在1500Da～100000Da，如果低于1500Da，分子量过小，不易将药物包封到疏水内核中，形成的胶束不是很稳定，药物容易泄漏。分子量高于100，000Da时，容易由于聚合物链过长，造成形成的胶束之间相互影响，产生团聚。
所述的抗肿瘤药物选自阿霉素(即盐酸阿霉素)、紫杉醇、羟基喜树碱或其它能产生多药耐药作用的抗肿瘤药物中的一种。
由于本发明的复合胶束具有疏水内核，不易包封水溶性强的药物，因此，可针对不同的药物性质，主要是亲水性和疏水性，预先将水溶性强的药物进行碱化处理(例如，可加入适量的三乙胺或氢氧化钠碱化，如阿霉素一般加三倍摩尔量的三乙胺碱化)，以降低如药物的亲水性。
所述的有机溶剂的沸点小于100摄氏度，可选用常用的四氢呋喃、三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈或甲醇等中的一种。
沸点小于100摄氏度的有机溶剂，在常温下，饱和蒸汽压大于水，易挥发，更有利于胶束的制备，且不会残留在胶束水溶液中。
所述的携载抗肿瘤药物的复合胶束的制备方法，包括步骤：
(1)将两亲性嵌段聚合物和普罗朗尼克溶解在有机溶剂中，然后加入抗肿瘤药物，制得有机相；
(2)在超声条件下，将上述有机相缓慢滴加到水中，制得水和有机相的混合物；
(3)将水和有机相的混合物在700r/min～2000r/min的搅拌速度下剧烈搅拌10min～240min，再在10r/min～500r/min的搅拌速度下缓慢搅拌8h～24h，最后抽真空除去残留的有机溶剂，即制得携载抗肿瘤药物的复合胶束溶液。
步骤(1)中，所述的抗肿瘤药物也可先不加入，在胶束制备好后再加入胶束中即可。
步骤(2)中，将有机相缓慢滴加到水中的速度优选为0.005mL/s～0.05mL/s，具体操作时，可选用滴液管进行滴加，一般滴液管1滴相当于0.05mL，可按照1秒每滴到10秒每滴的速度进行滴加。若滴加速度过快，聚合物的有机溶剂容易大量进入水相，短时间内不易分散，制得的胶束易团聚。
步骤(3)中，抽真空的时间优选为30min～300min。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明采用Pluronic和两亲性嵌段共聚物制备复合胶束，复合胶束的包封率高，稳定性好，具有被动靶向性和缓释效果，其中Pluronic有克服多药耐药的效果，且能起到一定的表面活性作用，在增加复合胶束稳定性的同时，与两亲性嵌段共聚物起到很好的协同作用。本发明结合Pluronic和两亲性嵌段共聚物的优点，制备了粒径均一，能克服多药耐药作用的复合胶束，荧光HPLC证明该复合胶束能显著增加药物的细胞内积累，能够应用在逆转肿瘤多药耐药领域。本发明设计合理，制备方法简单，制得的复合胶束稳定性和克服多药耐药的效果均佳，具有很好的应用前景。
附图说明
图1为对比例1制备的PEG-PLGA单纯胶束的透射电镜图；
图2为对比例1制备的PEG-PLGA单纯胶束的粒径分布图；
图3为实施例1制备的PEG-PLGA与P105复合胶束的透射电镜图；
图4为实施例1制备的PEG-PLGA与P105复合胶束的粒径分布图；
图5为不同阿霉素浓度的载药PEG-PLGA与P105复合胶束、载药PEG-PLGA单纯胶束、阿霉素水溶液和空白(即未载药)PEG-PLGA与P105复合胶束对K562/MDR细胞的细胞毒性检测图；
图6为不同阿霉素浓度的载药PEG-PLGA与P105复合胶束、载药PEG-PLGA单纯胶束和阿霉素水溶液在K562/MDR细胞中的摄取量检测图；
图7为不同阿霉素浓度的载药PEG-PCL与P105复合胶束、载药PEG-PCL单纯胶束、阿霉素水溶液和空白(即未载药)PEG-PCL与P105复合胶束对K562/MDR细胞的细胞毒性检测图；
图8为浓度为6μg/mL的阿霉素水溶液作用于耐药细胞K562/MDR 12小时后的激光共聚焦电镜图片；
图9为浓度为12μg/mL的阿霉素水溶液作用于耐药细胞K562/MDR12小时后的激光共聚焦电镜图片；
图10为浓度为24μg/mL的阿霉素水溶液作用于耐药细胞K562/MDR12小时后的激光共聚焦电镜图片；
图11为阿霉素浓度为6μg/mL的PEG-PCL单纯胶束作用于耐药细胞K562/MDR 12小时后的激光共聚焦电镜图片；
图12为阿霉素浓度为12μg/mL的PEG-PCL单纯胶束作用于耐药细胞K562/MDR 12小时后的激光共聚焦电镜图片；
图13为阿霉素浓度为24μg/mL的PEG-PCL单纯胶束作用于耐药细胞K562/MDR 12小时后的激光共聚焦电镜图片；
图14为阿霉素浓度为6μg/mL的PEG-PCL与P105复合胶束作用于耐药细胞K562/MDR 12小时后的激光共聚焦电镜图片；
图15为阿霉素浓度为12μg/mL的PEG-PCL与P105复合胶束作用于耐药细胞K562/MDR 12小时后的激光共聚焦电镜图片；
图16为阿霉素浓度为6μg/mL的PEG-PCL与P105复合胶束作用于耐药细胞K562/MDR 24小时后的激光共聚焦电镜图片。
具体实施方式
实施例1
取1mg P105(分子量6500Da)和10mg分子量为6500Da的PEG-PLGA(其中PEG与PLGA的摩尔比为1)，溶于2ml三氯甲烷中，加入碱化后的盐酸阿霉素1mg，涡旋待所有材料溶解后，在超声条件下，以五秒每滴的速度加入到10ml水中，将此溶液置于磁力搅拌器上，700r/min搅拌2h，100r/min搅拌24h，抽真空120min除去三氯甲烷，药液浓缩为5ml左右，制得透明的复合胶束溶液，其中阿霉素浓度为200μg/mL，包封率为52.3％。
实施例2
取10mg P105(分子量6500Da)和10mg分子量为5000Da的PEG-PCL(其中PEG与PCL的摩尔比为7.08)，溶于2ml三氯甲烷中，加入碱化后的盐酸阿霉素2mg，涡旋待所有材料溶解后，在超声条件下，以五秒每滴的速度加入到20ml水中，将此溶液置于磁力搅拌器上，1000r/min搅拌60min，300r/min缓慢搅拌8h，抽真空120min除去三氯甲烷，制得透明的复合胶束溶液，其中阿霉素浓度为100μg/mL，包封率为56.5％。
实施例3
取50mg P105(分子量6500Da)和10mg分子量为16000Da的PEG-PCL(其中PEG与PCL的摩尔比为3.19)，溶于4ml三氯甲烷中，加入碱化后的盐酸阿霉素5mg，涡旋待所有材料溶解后，在超声条件下，以五秒每滴的速度加入到30ml水中，将此溶液置于磁力搅拌器上，1500r/min搅拌30min，300r/min缓慢搅拌12h，抽真空60min除去三氯甲烷，制得透明的复合胶束溶液，其中阿霉素浓度为250μg/mL，包封率为55.5％。
实施例4
取10mg P85(分子量4600Da)和10mg分子量为20000Da的PEG-PCL(其中PEG与PCL的摩尔比为7.08)，溶于2ml三氯甲烷中，加入碱化后的盐酸阿霉素2mg，涡旋待所有材料溶解后，在超声条件下，以五秒每滴的速度加入到20ml水中，将此溶液置于磁力搅拌器上，1000r/min搅拌30min，200r/min缓慢搅拌12h，抽真空120min除去三氯甲烷，制得透明的复合胶束溶液，其中阿霉素浓度为75μg/mL，包封率为57.5％。
实施例5
取50mg P85(分子量4600Da)和10mg分子量为50000Da的PEG-PCL(其中PEG与PCL的摩尔比为7.08)，溶于2ml三氯甲烷中，加入碱化后的盐酸阿霉素2mg，涡旋待所有材料溶解后，在超声条件下，以五秒每滴的速度加入到20ml水中，将此溶液置于磁力搅拌器上，1000r/min搅拌30min，200r/min缓慢搅拌12h，抽真空120min除去三氯甲烷，制得透明的复合胶束溶液，其中阿霉素浓度为125μg/mL，包封率为58.15％。
实施例6
取10mg F127(分子量12600Da)和10mg分子量为8000Da的PEG-PCL(其中PEG与PCL的摩尔比为7.08)，溶于2ml三氯甲烷中，加入碱化后的盐酸阿霉素2mg，涡旋待所有材料溶解后，在超声条件下，以五秒每滴的速度加入到20ml水中，将此溶液置于磁力搅拌器上，1000r/min搅拌30min，200r/min缓慢搅拌12h，抽真空120min除去三氯甲烷，制得透明的复合胶束溶液，其中阿霉素浓度为125μg/mL，包封率为51.75％。
实施例7
取50mg L35(分子量1900Da)和10mg分子量为15000Da的PEG-PCL(其中PEG与PCL的摩尔比为7.08)，溶于2ml三氯甲烷中，加入碱化后的盐酸阿霉素2mg，涡旋待所有材料溶解后，在超声条件下，以五秒每滴的速度加入到20ml水中，将此溶液置于磁力搅拌器上，1000r/min搅拌30min，200r/min缓慢搅拌12h，抽真空120min除去三氯甲烷，制得透明的复合胶束溶液，其中阿霉素浓度为95μg/mL，包封率为55％。
对比例1
取10mg分子量为6500Da的PEG-PLGA(其中PEG与PLGA的摩尔比为1)，溶于2ml三氯甲烷中，加入碱化后的盐酸阿霉素2mg，涡旋待所有材料溶解后，在超声条件下，以五秒每滴的速度加入到10ml水中，将此溶液置于磁力搅拌器上，700r/min搅拌2h，100r/min搅拌24h，抽真空120min，制得透明的胶束溶液，其中阿霉素浓度为180μg/mL，包封率为47.5％。
对本发明的复合胶束和现有的制剂进行形态、细胞毒性、在耐药细胞内的摄取以及在耐药细胞内的积累进行分析：
1.对PEG-PLGA与P105复合胶束与PEG-PLGA单纯聚合物胶束进行形态观察
取适量实施例1制得的PEG-PLGA和P105复合胶束，以及对比例1制得的PEG-PLGA单纯聚合物胶束，分别加至专用铜网上，并在质量百分浓度为0.2％的磷钨酸水溶液中染色，在透射电子显微镜下分别观察粒子的大小和形态，参见图1、图2、图3和图4。
结论：与PEG-PLGA单纯聚合物胶束相比，PEG-PLGA和P105复合胶束的粒径更均匀，大多数小于100nm，粒子形态均匀性更好。
2.复合物胶束和单纯聚合物胶束对耐药细胞的毒性实验
K562/MDR细胞(1×104个/孔)接种于96孔培养板，过夜培养，分别加入不同阿霉素浓度的本发明复合胶束、单纯聚合物胶束、阿霉素水溶液和空白复合胶束作为实验组，空白对照组加入等体积的PBS溶液(即吐温-20的质量百分浓度为0.05％、pH7.4的磷酸盐缓冲液)，孵箱中培养48h之后，每孔加入20μl浓度为5m/ml的MTT(四甲基偶氮唑盐)PBS缓冲溶液，4h后吸去培养液，再每孔加入150μl二甲基亚砜(DMSO)，振摇10min，在酶标仪上，于570nm测定A值。按以下公式计算细胞毒性：
细胞毒性(％)＝(1-实验组A值/空白对照组A值)×100％
结果表明：在相同浓度下，本发明的复合胶束对耐药细胞的毒性大于单纯聚合物胶束，单纯聚合物胶束略大于普通的阿霉素水溶液，且本发明的复合胶束本身对耐药细胞没有毒性(见空白复合胶束)，参见图5和图7，其中，*表示P＜0.05，有显著性差异，**表示P＜0.01，有明显显著性差异。
3.PEG-PLGA与P105复合胶束和PEG-PLGA单纯聚合物胶束在耐药细胞内的摄取实验
K562/MDR细胞(1×106个/孔)接种于6孔培养板，过夜培养，加入不同阿霉素浓度的载药复合胶束，单纯聚合物胶束和阿霉素水溶液，空白对照组加入等体积的PBS溶液，孵箱中培养2h之后，用冷PBS(pH 7.4)洗细胞三次，终止细胞对药物的摄取，收集细胞并将1mL细胞悬液置于离心管中探头超声(工作2s，间歇3s，200w超声50次)，10000r/min离心后，取上清夜20μL进样，用荧光HPLC测定上清液中阿霉素的浓度，结果见图6。
结果表明：在相同浓度下，本发明复合胶束在耐药细胞中的摄取大于单纯聚合物胶束，单纯聚合物胶束略大于阿霉素水溶液。
4.共聚焦实验测定阿霉素水溶液、PEG-PCL单纯胶束以及本发明复合胶束在细胞内的积累
K562/MDR细胞以每孔104个接种于96孔板，加载药PEG-PCL单纯胶束，载药复合胶束，阿霉素水溶液各6μg/ml，12μg/ml，24μg/ml，孵育12小时后共聚焦显微镜观察阿霉素在细胞内的累积量，结果见图8～图16。
从图8～图16可看出，在同等浓度下，复合胶束组阿霉素在细胞内的累积量最高，胞内红色荧光最强，单独的PEG-PCL胶束次之，阿霉素水溶液在胞内的积累最少。说明本发明的复合胶束能够增加药物在耐药细胞内的积累。

Claims (8)

1.一种携载抗肿瘤药物的复合胶束的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将两亲性嵌段聚合物和普罗朗尼克溶解在有机溶剂中，然后加入抗肿瘤药物，制得有机相；
(2)在超声条件下，将上述有机相缓慢滴加到水中，制得水和有机相的混合物；
(3)将水和有机相的混合物在700r/min～2000r/min的搅拌速度下搅拌10min～240min后，再在10r/min～500r/min的搅拌速度下搅拌8h～24h，最后抽真空除去残留的有机溶剂，即制得携载抗肿瘤药物的复合胶束溶液；
所述的携载抗肿瘤药物的复合胶束由以下原料制成：普罗朗尼克、两亲性嵌段共聚物、抗肿瘤药物、有机溶剂和水；
其中，普罗朗尼克与两亲性嵌段共聚物的质量比为1～1000∶10；
普罗朗尼克与两亲性嵌段共聚物的总质量与抗肿瘤药物的质量之比为2～100∶1；
步骤(3)中，抽真空的时间为30min～300min。
2.如权利要求1所述的携载抗肿瘤药物的复合胶束的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，将有机相缓慢滴加到水中的速度为0.005mL/s～0.05mL/s。
3.如权利要求1所述的携载抗肿瘤药物的复合胶束的制备方法，其特征在于，所述的普罗朗尼克的分子量为1900Da～12600Da。
4.如权利要求1所述的携载抗肿瘤药物的复合胶束的制备方法，其特征在于，所述的普罗朗尼克选自普罗朗尼克85、普罗朗尼克105、普罗朗尼克F127或普罗朗尼克L35中的一种。
5.如权利要求1所述的携载抗肿瘤药物的复合胶束的制备方法，其特征在于，所述的两亲性嵌段共聚物的分子量为2000Da～100000Da。
6.如权利要求5所述的携载抗肿瘤药物的复合胶束的制备方法，其特征在于，所述的两亲性嵌段共聚物选自聚乙二醇-聚己内酯、聚乙二醇-聚丙交酯共聚物、聚乙二醇-聚丙交酯-己内酯共聚物、聚乙二醇-聚L-乳酸或聚乙二醇-聚天冬氨酸中的一种。
7.如权利要求1所述的携载抗肿瘤药物的复合胶束的制备方法，其特征在于，所述的抗肿瘤药物选自阿霉素、紫杉醇或羟基喜树碱中的一种。
8.如权利要求1所述的携载抗肿瘤药物的复合胶束的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂的沸点小于100摄氏度。
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