CN101439182A - 一种生长抑素受体介导的肿瘤靶向药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生长抑素受体介导的肿瘤靶向药物组合物,采用靶向生长抑素受体的功能多肽和聚乙二醇同时修饰药用载体,将抗肿瘤药物或/和抗血管药物输送到肿瘤部位,增强肿瘤治疗效果。
Description
技术领域:
本发明涉及一种肿瘤靶向药物组合物,特别涉及一种生长抑素受体介导的肿瘤靶向药物组合物。
背景技术:
恶性肿瘤一直是困扰人类的重要疾病,目前尚无治愈癌症的方法。对于恶性实体瘤的传统疗法为手术切除肿瘤后再用抗肿瘤药物进行化疗。大部分的化疗药物没有选择性,这些药物在杀伤肿瘤细胞的同时,也会对正常的细胞产生杀伤作用,因此会产生严重的副作用,如阿霉素的心脏毒性作用等。将抗肿瘤药物用适当的载体系统(如脂质体,胶束等)进行包载后可以明显延长其在体内循环的时间,有利于抗肿瘤药物向肿瘤区蓄积,从而增加抗癌药物的治疗指数,即增加疗效,减少了毒副作用。目前已有阿霉素脂质体、柔红霉素脂质体、紫杉醇脂质体、紫杉醇胶束等产品上市。
亲水性聚乙二醇(PEG)修饰的长循环脂质体能够逃避血浆中的调理素的调理从而避免了被巨噬细胞摄取(故也称为隐性脂质体),显著延长了其在循环系统中的滞留时间,血药浓度也明显提高。长循环脂质体经增强滞留和渗透作用(EPR)可增加被包载药物向肿瘤组织内的蓄积,从而提高了抗癌药物传递的靶向性。目前已有阿霉素隐性脂质体上市已有研究表明,PEG修饰可稳定脂质体,减少药物的释放(进而减少药物扩散),并在一定程度上阻碍脂质体的融合和吞噬,因此长循环脂质体尽管能够增加肿瘤组织中的浓度,但疗效却不一定有所增加。因此提高脂质体与肿瘤相关细胞的作用就很重要了。目前用配体修饰的长循环脂质体已成为提高抗癌药物靶向性的重要手段。PEG修饰胶束或纳米粒等也具有同样的效果。国内外有学者用叶酸、转铁蛋白和单克隆抗体等来修饰隐性脂质体等,以增加药物传递的靶向性,动物试验证明能够显著提高抗癌药物的疗效,相关产品有的已进入临床研究。
原发肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的生成(angiogenesis)。肿瘤既可通过肿瘤血管从宿主获取营养和氧气,又可通过肿瘤血管源源不断地向宿主输送转移细胞,并在机体的其他部位继续生长和诱导血管形成,导致肿瘤转移。因此,肿瘤的血管系统已成为一个崭新的、有希望的抗肿瘤治疗靶点。人们已致力于开发和研究破坏或抑制血管生成,有效地阻止肿瘤生长和转移的药物,这类药物称为肿瘤血管生成抑制剂(tumorangiogenesi inhibitor,TAI)。TAI通过切断肿瘤赖以生长和转移的营养来源和迁移通道,具有许多优势:(1)治疗发生时,血管形成已被启动,故TAI治疗具有良好的特异性。(2)血管内皮细胞暴露于血流中,药物能直接发挥作用,故剂量小、疗效高。(3)内皮细胞基因表达相对稳定,不易产生耐药性。(4)肿瘤血管内皮细胞的增殖速度较正常血管内皮细胞快许多倍,故TAI对正常组织毒性小。
我们曾申请二项中国发明专利(200510063388.0,2008101345812),涉及供注射用的载抗癌药物的长循环脂质体,其特征在于脂质体同时用PEG链和含RGD序列的线性多肽或含RGD类似物的线性片段修饰。研究表明,这种新型载体的确可以在一定程度上增加肿瘤细胞内药物的浓度,提高抗肿瘤效果。
研究已经证实,生长抑素受体(SSTR)广泛分布于人体各种组织。尤其在神经内分泌功能的肿瘤和部分实体瘤,如类癌、胃泌素瘤、高胰高血糖素瘤、胰腺炎、肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、卵巢上皮癌、子宫癌、直肠癌等均有高密度、高亲和力的生长抑素受体(SSTR)的表达。与正常组织相比,肿瘤组织及其转移灶中SSTR表达水平高,与生长抑素SST及其类似物的亲和力大,可以作为肿瘤诊断和治疗水平的新的靶物质。体内外研究表明SSTR有5种亚型(SSTR1-SSTR5)存在,且不同类型的肿瘤表达的SSTR亚型不同。绝大多数人类肿瘤高表达一种或几种SSTR亚型。例如小细胞肺癌一般高表达SSTR2亚型,嗜铬细胞主要以表达SSTR2和SSTR3为主。奥曲肽是一个人工合成的由8个氨基酸组成的生长抑素类环肽,其性质与生长抑素SST性质相似,对生物酶的分解有很强的抵抗作用,半衰期长。Hofland等的研究表明5中SSTR亚型对奥曲肽的内化作用各异,其中SSTR2、SSTR3亚型对奥曲肽的亲和力最强。因此,多数SSTR阳性肿瘤SSTR2和SSTR3亚型的高表达,以及奥曲肽与SSTR2和SSTR3亚型的高亲和力和高特异性,为SSTR阳性肿瘤采用以奥曲肽等SST类似物为靶头的药物载送系统的设计,在分子水平上提供了可靠的依据。目前,临床上采用放射性同位素标记的奥曲肽作为肿瘤示踪剂,已被批准用于肿瘤的定位与诊断。
基于上述背景,我们设计了一种全新的药物输送系统,装载药物(抗肿瘤药物或/和抗血管药物),以EPR效应增加被动靶向作用,以生长抑素受体介导增加主动靶向作用和药物在肿瘤细胞的蓄积,增强肿瘤靶向治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生长抑素受体介导的肿瘤靶向药物组合物。
本发明的药物组合物其组成为:具有靶向生长抑素受体的功能多肽、聚乙二醇、药用载体以及药物。
上述的药物组合物,各组分之间的重量百分比为:
靶向生长抑素受体的功能多肽0.01%-10%
聚乙二醇 0.01%-20%
药用载体 40%-99.88%
药物 0.1%-30%。
上述的药物组合物,其中靶向生长抑素受体的功能多肽选自生长抑素及类似物,优选为奥曲肽(octreotide),伐普肽(Vapreotide),兰瑞肽(Lanreotide),更优选为奥曲肽(octreotide)。
上述的药物组合物,其中聚乙二醇的分子量为200-5000。
所述的药用载体包括:脂质体、纳米粒、微球、微乳、胶束及泡囊。
所述药物为抗肿瘤药物或/和抗血管药物。
其中抗肿瘤药物选自:阿霉素、环磷酰胺、放线菌素、博来霉素、正定霉素,表阿霉素、丝裂霉素、甲氨喋呤、紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱、柔红霉素、5-氟脲嘧啶、卡铂、卡氮芥、顺铂、龟臼乙叉甙、干扰素、长春碱、长春新碱、三苯氧胺以及相应的盐类。
其中抗血管药物选自:康贝司汀(CA-4)、ZD6126、范得它尼(ZD6474)、Iressa(ZD1839)、舒尼替尼(SU11248)、SU5416、α-2a干扰素(IFNα-2a)、白介素-12(IL-12)、烟曲霉素类似物(TNP-470)、阿曲生坦(ABT-627)、抗血管生成肽anginex、索拉非尼(BAY439006)、PTK787/ZK222584(vatalanib)、AG-013736、AG3340、沙利度胺(Thalidomide)及其衍生物(雷尼度胺和Actimid)、血管抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin)、阿曲生坦(ABT-627)、Neovastat(AE941)、己酮可可碱(DMXAA),角鲨胺以及抗血管生成单抗(VEGFR-2单抗DC101,贝伐单抗(Bevacizumab),EGFR单抗(Erbitux)。
上述的药物组合物,其中,抗血管药物和抗肿瘤药物的重量比例为1:1-100。
上述的药物组合物,所述的药用载体包括:脂质体、纳米粒、微球、微乳、胶束及泡囊,其中载体材料包括:磷脂、PEG化磷脂、胆固醇、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)、PCL、PEG-PLA、PEG-PLGA、PEG-PCL、聚氰基丙烯酸烷基酯、白蛋白、明胶、壳聚糖,聚氧乙烯蓖麻油、普兰尼克F68、山梨酸甘油酯、单硬脂酸甘油脂、植物油。
其中,药用载体中的磷脂选自:大豆磷脂、二月桂酰卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰卵磷脂、1-棕榈酰-2-肉豆蔻酰卵磷脂、1-棕榈酰-2-硬脂酰卵磷脂、1-硬脂酰-2-棕榈酰卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二月桂酰磷脂酰甘油、二棕榈脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰二丝氨酸、脑磷脂酰丝氨酸、脑神经鞘磷脂、二棕榈酰神经鞘磷脂、二硬脂酰神经鞘磷脂或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺之一种或一种以上者。
本发明的药物组合物的制备方法如下:
(1)将功能多肽(生长抑素或类似物)与适当的载体材料采用化学偶联方法制备得到导向化合物,其中优选的是将功能多肽与PEG化的载体材料偶联制得导向化合物;
(2)将该导向化合物插入到药用载体的核壳结构中构成靶向载体;
(3)抗肿瘤药物或/和抗血管药物可在制备时包入到药用载体中或包入已制备好的靶向载体中,也可以通过化学方法与高分子材料偶联。
上述的药物组合物,可按常规方法(必要时加入常规药用辅料)制备成注射剂、固体制剂和液体制剂。
上述药物组合物制备的药物制剂,是静脉注射、皮下注射、肌内注射、瘤内注射、口服给药、鼻腔给药和肺部给药的制剂。
本发明的药物组合物优选的制备方法如下:
(1)对于脂质体系统,一般可将PEG化的磷脂(如DSPE-PEG)的PEG末端活化,形成活化酯DSPE-PEG-BTC(或DSPE-PEG-NHS),生长抑素及类似物(以SST表示)与DSPE-PEG-BTC(或DSPE-PEG-NHS)反应,形成DSPE-PEG-SST导向化合物;
(2)再取磷脂、胆固醇、DSPE-PEG、DSPE-PEG-SST作为制备脂质体的原料,按脂质体的常规制备方法,制备SSTA修饰的长循环脂质体;也可先制备长循环脂质体,再将导向化合物插入到制备好的脂质体中形成长循环靶向脂质体;
(3)用挤压过膜、超声或高压匀质等方法将脂质体的粒径控制在100nm左右,抗肿瘤药物(如阿霉素,紫杉醇,多西紫杉醇)或/和抗血管药物(如CA-4,DMXAA,ZD6126)可在制备脂质体的同时加入或者通过其他方法装载到已制备好的脂质体中。
其中,对于纳米胶束系统,一般可将PEG化高分材料(如PEG-PLA、PEG-PLGA、PEG-PCL,以POLYMER-PEG表示)的PEG末端活化,形成活化酯POLYMER-PEG-BTC(或POLYMER-PEG-NHS),SST与POLYMER-PEG-BTC(或POLYMER-PEG-NHS)反应,形成POLYMER-PEG-SST导向化合物。再以POLYMER-PEG-SST和POLYMER-PEG为原料,按常规方法制备高分子纳米胶束(纳米粒)。抗肿瘤药物(如紫杉醇,多西紫杉醇,阿霉素)或/和抗血管药物(如CA-4)可在制备胶束的同时包入,也可与POLYMER进行化学偶联。
本发明药物组合物最优选的制备方法在实施例中。
本发明的药物组合物优点:
本发明的药物组合物用SSTA与PEG同时修饰的药用载体包载抗肿瘤药物或/和抗血管药物,以便进一步提高抗肿瘤药物的治疗效果。
本发明的组合物中采用生长抑素或其类似物进行表面修饰,其特异性和高效结合肿瘤表面生长抑素受体的效果已得到临床广泛证实。
本发明的PEG的长循环作用也已被证明切实有效。
本发明利用上述长循环靶向载体包载抗肿瘤药物或/和抗血管药物,其中PEG修饰可增加EPR效应,SST修饰可增加主动靶向效果并增加药物在肿瘤组织,特别是肿瘤细胞中的蓄积。双重作用的结果可明显增中抗肿瘤效果。
如载体中同时装载两种药物,两种药物可在肿瘤部位先后或同时释放,抗血管药物封闭血管,使抗肿瘤药物在肿瘤部位滞留蓄积并发挥杀伤肿瘤细胞的作用。
以脂质体为例,脂溶性的抗血管药物以分子状态分散在脂质体的脂质双层中,可以释放较快,而蒽环类抗肿瘤药物由于在脂质体中产生不溶性沉降而释放较慢,因此物理装载的两种药物就可以方便地实现不同的释放速度,先释放的抗血管药物可封闭血管,使抗肿瘤药物多数还没有释放出来就被关在肿瘤组织中,避免了抗肿瘤药物再分布进入体循环,因此特别有利于高效地杀伤肿瘤细胞。
总而言之,本发明充分发挥了长循环靶向载体的特点,以及两种不同作用机理的药物特点,合理整合了载体和药物的优势,为肿瘤治疗提供了新的思路,不同于现有的抗肿瘤药物治疗方案。
本发明的药物组合物制备方法生产简单。只需要合成导向化合物,然后按常规方法制备药用载体,药物可按性质不同采用不同的加入方法,获得的包封率都可以达到治疗需要。
通过研究已证实,本发明的药物组合物在体外对肿瘤细胞具有明显的选择性。
附图说明:
图1、两种阿霉素脂质体(L[D]和OCT-L[D])的细胞毒试验比较
图2a、载药胶束的性质考察(平均粒径)
图2b、载药胶束的性质考察(粒子分散)
图3、3种胶束系统考察细胞内的递送效率
左— 空白细胞
中— 非主动靶向胶束
右— 奥曲肽修饰的主动靶向胶束
图4a、非主动靶向PLGA胶束
图4b、奥曲肽主动靶向PLGA胶束
具体的实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明,但不作为本发明的限制。
实施例1、
同时包载CA-4和阿霉素的奥曲肽(OCT)修饰的长循环脂质体OCT-L[CD]
脂质体的处方分别为:EPC:CHOL:DSPE-PEG:CA-4(25:1.28:6.24:2)(单位:mg)。精密称取处方量的EPC,CHOL,DSPE-PEG,DSPE-PEG-OCT(2%摩尔比)及CA-4置梨形瓶中,加适量氯仿溶解。37℃减压旋转蒸发成均匀的透明薄膜。加入123mM的硫酸铵溶液,水浴超声至出现蓝色乳光。再挤压过200nm的聚碳酯膜5次。将制得的脂质体过Sephadex G50柱,用PBS缓冲液(pH7.4)作为流动相洗脱,收集脂质体部分,将收集到的脂质体置40℃水浴中加热,加入阿霉素粉末孵育20分钟,并时时振摇,即得本品。
实施例2、
同时包载CA-4和阿霉素的奥曲肽(OCT)修饰的长循环脂质体OCT-L[CD]基本理化性质
本发明制备的同时包载CA-4和阿霉素的长循环脂质体L[CD]和OCT-L[CD]基本理化性质比较见表1:
制剂 | 平均粒径(nm) | PDI | 表面电位(mv) |
L(D) | 88.65 | 0.237 | -4.916 |
OCT-L(D) | 86.87 | 0.169 | -5.189 |
L(CD) | 92.70 | 0.232 | -2.198 |
OCT-L(CD) | 91.43 | 0.199 | -4.911 |
实施例3、
包载阿霉素的OCT修饰的长循环脂质体OCT-L[D]体外肿瘤细胞(NCI-H446)生长抑制试验。研究结果表明,奥曲肽OCT修饰的脂质体的细胞毒作用要比非靶向修饰的脂质体的作用明显,这也说明的奥曲肽修饰的脂质体肿瘤细胞靶向作用可以显著增强抗肿瘤药物的细胞摄入。具体结果见图1。
实施例4、
同时包载CA-4和阿霉素的伐普肽(VAP)修饰的长循环脂质体VAP-L[CD]
脂质体的处方分别为:EPC:CHOL:DSPE-PEG:CA-4(25:128:6.24:2)(单位:mg)。精密称取处方量的EPC,CHOL,DSPE-PEG,DSPE-PEG-VAP(5%摩尔比)及CA-4置梨形瓶中,加适量氯仿溶解。37℃减压旋转蒸发成均匀的透明薄膜。加入50mM的硫酸铵溶液,水浴超声至出现蓝色乳光。再挤压过200nm的聚碳酯膜5次。将制得的脂质体过Sephadex G50柱,用PBS缓冲液(pH7.4)作为流动相洗脱,收集脂质体部分,将收集到的脂质体置37℃水浴中加热,加入阿霉素粉末孵育20分钟,并时时振摇,即得本品。上述制得阿霉素脂质体的粒径应控制在100nm左右。
实施例5、
同时包载CA-4和阿霉素的兰瑞肽(LAN)修饰的长循环脂质体LAN-L[CD]
脂质体的处方分别为:EPC:CHOL:DSPE-PEG:CA-4(25:1.28:6.24:2)(单位:mg)。精密称取处方量的EPC,CHOL,DSPE-PEG、DSPE-PEG-LAN(2%摩尔比)及CA-4置梨形瓶中,加适量氯仿溶解。37℃减压旋转蒸发成均匀的透明薄膜。加入50mM的硫酸铵溶液,水浴超声至出现蓝色乳光。再挤压过200nm的聚碳酯膜5次。将制得的脂质体过Sephadex G50柱,用PBS缓冲液(pH7.4)作为流动相洗脱,收集脂质体部分,将收集到的脂质体置37℃水浴中加热,加入阿霉素粉末孵育20分钟,并时时振摇,即得本品。上述制得阿霉素脂质体的粒径应控制在100nm左右。
实施例6、
同时包载CA-4和阿霉素的OCT修饰的长循环脂质体OCT-L[CD]
脂质体的处方分别为:EPC:CHOL:DSPE-PEG:CA-4(25:1.28:6.24:2)(单位:mg)。精密称取处方量的EPC,CHOL,DSPE-PEG,DSPE-PEG-OCT(1.5%摩尔比)及CA-4置梨形瓶中,加适量氯仿溶解。37℃减压旋转蒸发成均匀的透明薄膜。加入50mM的硫酸铵溶液,水浴超声至出现蓝色乳光。再挤压过200nm的聚碳酯膜5次。将制得的脂质体过Sephadex G50柱,用PBS缓冲液(pH7.4)作为流动相洗脱,收集脂质体部分,将收集到的脂质体置37℃水浴中加热,加入阿霉素粉末孵育20分钟,并时时振摇,即得本品。
实施例7、
同时包载CA-4和阿霉素的OCT修饰的长循环脂质体OCT-L[CD]
脂质体的处方分别为:HSPC:CHOL:DSPE-PEG:CA-4(25:1.28:6.24:2)(单位:mg)。精密称取处方量的HSPC,CHOL,DSPE-PEG,DSPE-PEG-OCT(2%摩尔比)及CA-4置梨形瓶中,加适量氯仿溶解。37℃减压旋转蒸发成均匀的透明薄膜。加入123mM的硫酸铵溶液,水浴超声至出现蓝色乳光。再挤压过200nm的聚碳酯膜5次。将制得的脂质体过Sephadex G50柱,用PBS缓冲液(pH7.4)作为流动相洗脱,收集脂质体部分,将收集到的脂质体置40℃水浴中加热,加入阿霉素粉末孵育20分钟,并时时振摇,即得本品。
实施例8、
同时包载DMXAA(一种血管破坏剂)和阿霉素的OCT修饰的长循环脂质体
脂质体的处方分别为:HSPC:CHOL:DSPE-PEG:DMXAA(20:1.5:5:2)(单位:mg)。精密称取处方量的EPC,CHOL,DSPE-PEG,DSPE-PEG-OCT(1.5%摩尔比)及DMXAA置梨形瓶中,加适量氯仿溶解。40℃减压旋转蒸发成均匀的透明薄膜。加入150mM的硫酸铵溶液,水浴超声至出现蓝色乳光。再挤压过200nm的聚碳酯膜5次。将制得的脂质体过Sephadex G50柱,用PBS缓冲液(pH7.4)作为流动相洗脱,收集脂质体部分,将收集到的脂质体置40℃水浴中加热,加入阿霉素粉末孵育20分钟,并时时振摇,即得本品。上述制得阿霉素脂质体的粒径应控制在100nm左右。
实施例9、
同时包载ZD6126(一种新生血管抑制剂)和阿霉素的OCT修饰的长循环脂质体
脂质体的处方分别为:EPC:CHOL:DSPE-PEG:ZD6126(25:2:5:2)(单位:mg)。精密称取处方量的EPC,CHOL,DSPE-PEG,DSPE-PEG-OCT(2%摩尔比)及ZD6126置梨形瓶中,加适量氯仿溶解。37℃减压旋转蒸发成均匀的透明薄膜。加入100mM的硫酸铵溶液,水浴超声至出现蓝色乳光。再挤压过200nm的聚碳酯膜5次。将制得的脂质体过Sephadex G50柱,用PBS缓冲液(pH7.4)作为流动相洗脱,收集脂质体部分,将收集到的脂质体置37℃水浴中加热,加入阿霉素粉末孵育20分钟,并时时振摇,即得本品。
实施例10、
同时包载CA-4和紫杉醇(PTX)的OCT修饰的长循环脂质体
脂质体的处方分别为:EPC:CHOL:DSPE-PEG:CA-4:PTX(25:1.5:5:2:1)(单位:mg)。精密称取处方量的EPC,CHOL,DSPE-PEG,DSPE-PEG-OCT(2%摩尔比),紫杉醇及CA-4置梨形瓶中,加适量氯仿溶解。37℃减压旋转蒸发成均匀的透明薄膜。精密吸取适量生理盐水加入梨形瓶中,涡旋振荡使脂膜完全脱落,在50℃水浴条件下超声20min至出现淡蓝色乳光,并于4℃室冷藏备用。
实施例11、
同时包载CA-4和多烯紫杉醇(DTX)的OCT肽修饰的长循环脂质体
脂质体的处方分别为:EPC:CHOL:DSPE-PEG:CA-4:DTX(25:1.5:5:2:1)(单位:mg)。精密称取处方量的EPC,CHOL,DSPE-PEG,DSPE-PEG-OCT(2%摩尔比),多西紫杉醇(DTX)及CA-4置梨形瓶中,加适量氯仿溶解。37℃减压旋转蒸发成均匀的透明薄膜。精密吸取适量生理盐水加入梨形瓶中,涡旋振荡使脂膜完全脱落,在50℃水浴条件下超声20min至出现淡蓝色乳光,并于4℃室冷藏备用。
实施例12、
单独包载阿霉素的OCT修饰的长循环脂质体OCT-L[D]
脂质体的处方分别为:EPC:CHOL:DSPE-PEG(25:1.28:6.24:)(单位:mg)。精密称取处方量的EPC,CHOL,DSPE-PEG,DSPE-PEG-OCT(1.5%摩尔比)置梨形瓶中,加适量氯仿溶解。37℃减压旋转蒸发成均匀的透明薄膜。加入123mM的硫酸铵溶液,水浴超声至出现蓝色乳光。再挤压过200nm的聚碳酯膜5次。将制得的脂质体过Sephadex G50柱,用PBS缓冲液(pH7.4)作为流动相洗脱,收集脂质体部分,将收集到的脂质体置40℃水浴中加热,加入阿霉素粉末孵育20分钟,并时时振摇,即得本品。
实施例13、
单独包载阿霉素的VAP肽修饰的长循环脂质体VAP-L[CD]
脂质体的处方分别为:HSPC:CHOL:DSPE-PEG(25:1.28:6.24)(单位:mg)。精密称取处方量的HSPC,CHOL,DSPE-PEG,DSPE-PEG-VAP(2%摩尔比)置梨形瓶中,加适量氯仿溶解。37℃减压旋转蒸发成均匀的透明薄膜。加入123mM的硫酸铵溶液,水浴超声至出现蓝色乳光。再挤压过200nm的聚碳酯膜5次。将制得的脂质体过Sephadex G50柱,用PBS缓冲液(pH7.4)作为流动相洗脱,收集脂质体部分,将收集到的脂质体置40℃水浴中加热,加入阿霉素粉末孵育20分钟,并时时振摇,即得本品。
实施例14、
单独包载阿霉素的LAN肽修饰的长循环脂质体LAN-L[CD]
脂质体的处方分别为:EPC:CHOL:DSPE-PEG(25:1.28:6.24)(单位:mg)。精密称取处方量的EPC,CHOL,DSPE-PEG,DSPE-PEG-OCT(2%摩尔比)置梨形瓶中,加适量氯仿溶解。37℃减压旋转蒸发成均匀的透明薄膜。加入50mM的硫酸铵溶液,水浴超声至出现蓝色乳光。再挤压过200nm的聚碳酯膜5次。将制得的脂质体过Sephadex G50柱,用PBS缓冲液(pH7.4)作为流动相洗脱,收集脂质体部分,将收集到的脂质体置37℃水浴中加热,加入阿霉素粉末孵育20分钟,并时时振摇,即得本品。
实施例15、
导向化合物的合成:
奥曲肽与NHS-PEG3000-PLGA3000/NHS-PEG5000-PLA5000按摩尔比1:2加入到反应介质DMSO中,奥曲肽在DMSO中的浓度为1mg/ml,同时加入少量三乙胺(三乙胺与活泼酯的摩尔比为3:1),避光,在室温下剧烈搅拌1小时,偶联产物的反应产率可达85%以上(OCT-PEG3000-PLGA3000的产率比OCT-PEG5000-PLA5000略低)。反应结束后,透析48小时,冻干,至-20度备用。
载药胶束的制备:
将胶束材料和多西紫杉醇溶解于少量乙腈中,涡旋混匀,旋转蒸发将乙腈溶剂挥干,将茄形瓶至60度水浴中温浸片刻,加入一定量的60度蒸馏水水化,使PLGA胶束的材料浓度为2mg/ml,PLA胶束的材料浓度为10mg/ml,剧烈涡旋3分钟,PEG-PLGA材料在50度的水浴中超声,PEG-PLA材料在60度水浴中超声,直至溶液澄清透亮。将制好的胶束溶液至5毫升离心管中10000转离心5分钟,吸取上清液,0.22um水系过膜,即得。
载药胶束的性质考察:平均粒径为40nm左右,粒子分散均匀(图2a、2b)。
实施例16、体外肿瘤细胞靶向性评价
采用流式细胞仪检测
用包载DiI探针的3种胶束系统考察细胞内的递送效率,选择小细胞肺癌细胞NCI-H446作为细胞模型。药物与细胞一起孵育3小时后,采用流式细胞仪检测细胞摄入荧光量。研究结果表明,与非靶向胶束相比,奥曲肽修饰的靶向胶束可以显著地增加细胞对胶束的摄入量(图3)。
采用激光共聚焦检测
将NCI-H446细胞分别与主动靶向和非主动靶向胶束共同孵育3小时后,依次用冷PBS缓冲液洗3次,用组织细胞固定液固定10分钟,吸去固定液,用冷PBS洗3次,然后用Hoechest33258进行细胞染核5分钟,吸去染液,用冷PBS洗3次后,加入2mlPBS液封片,避光测定。由图4(a、b)可见,主动靶向胶束进入细胞的量明显增加,细胞内荧光强度远强于非主动靶向胶束。
实施例17、
各组分的重量百分比为
奥曲肽 0.01%
聚乙二醇 0.01%
脂质体 99.88%
CA-4和阿霉素0.1%,两者重量比为1:1
制备方法同实施例1
实施例18、
各组分的重量百分比为
奥曲肽 10%
聚乙二醇 20%
脂质体 40%
CA-4和阿霉素30%,两者重量比为1:100
制备方法同实施例1
实施例19、
各组分的重量百分比为
奥曲肽 5%
聚乙二醇 10%
脂质体 70%
CA-4和阿霉素15%两者重量比为1:50
制备方法同实施例1。
Claims (10)
1、一种生长抑素受体介导的肿瘤靶向药物组合物,其组成为:具有靶向生长抑素受体的功能多肽、聚乙二醇、药用载体以及药物,其中所述药物为抗肿瘤药物或/和血管抑制剂,其中所述的药用载体选自:脂质体、纳米粒、微球、微乳、胶束或泡囊。
2、根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,它们之间的重量百分比为:靶向生长抑素受体的功能多肽0.01%-10%
聚乙二醇0.01%-20%
药用载体40%-99.88%
药物0.1%-30%。
3、根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述靶向生长抑素受体的功能多肽选自生长抑素及类似物;所述聚乙二醇的分子量为200-5000;所述抗肿瘤药物选自:阿霉素、环磷酰胺、放线菌素、博来霉素、正定霉素,表阿霉素、丝裂霉素、甲氨喋呤、紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱、柔红霉素、5-氟脲嘧啶、卡铂、卡氮芥、顺铂、龟臼乙叉甙、干扰素、长春碱、长春新碱、三苯氧胺以及相应的盐;所述肿瘤血管抑制剂选自:新生血管抑制剂和血管破坏药物:康贝司汀、ZD6126、范得它尼、Iressa、舒尼替尼、SU5416、α-2a干扰素、白介素-12)、烟曲霉素类似物、阿曲生坦、抗血管生成肽、索拉非尼、PTK787、AG-013736、AG3340、沙利度胺、雷尼度胺、Actimid、血管抑素、内皮抑素、、Neovastat、已酮可可碱,角鲨胺、VEGFR-2单抗DC101,贝伐单抗,EGFR单抗,所述药用载体,其中载体材料选自:磷脂、PEG化磷脂、胆固醇、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、PCL、PEG-PLA、PEG-PLGA、PEG-PCL、聚氰基丙烯酸烷基酯、白蛋白、明胶、壳聚糖,聚氧乙烯蓖麻油、普兰尼克F68、山梨酸甘油酯、单硬脂酸甘油脂、植物油。
4、根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,抗血管药物和抗肿瘤药物的重量比为1:1-100。
5、根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述的磷脂选自:大豆磷脂、二月桂酰卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰卵磷脂、1-棕榈酰-2-肉豆蔻酰卵磷脂、1-棕榈酰-2-硬脂酰卵磷脂、1-硬脂酰-2-棕榈酰卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二月桂酰磷脂酰甘油、二棕榈脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰二丝氨酸、脑磷脂酰丝氨酸、脑神经鞘磷脂、二棕榈酰神经鞘磷脂、二硬脂酰神经鞘磷脂或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺之一种或一种以上者。
6、含有权利要求1所述的药物组合物的药物制剂,所述药物制剂是注射剂、固体制剂或液体制剂,在制成制剂时,如果必要,加入常规药用辅料。
7、如权利要求6所述的药物制剂,其特征在于,是静脉注射、皮下注射、肌内注射、瘤内注射、口服给药、鼻腔给药或肺部给药的药物制剂。
8、权利要求1所述的组合物的制备方法,其特征在于,将功能多肽与药用载体材料采用化学偶联方法制备得到导向化合物,将该导向化合物插入到药用载体的核壳结构中构成靶向载体;抗肿瘤药物或/和抗血管药物可先加入到药用载体中或加入已制备好的靶向载体中,或通过化学方法与高分子材料偶联。
9、权利要求8的制备方法,其特征在于,
对于脂质体,将PEG化的磷脂的PEG末端活化,形成活化酯DSPE-PEG-BTC或DSPE-PEG-NHS,生长抑素及类似物与DSPE-PEG-BTC或DSPE-PEG-NHS反应,形成DSPE-PEG-SST导向化合物;
再取磷脂、胆固醇、DSPE-PEG、DSPE-PEG-SST作为制备脂质体的原料,按脂质体的常规制备方法,制备生长抑素及类似物修饰的长循环脂质体;或先制备长循环脂质体,再将导向化合物插入到制备好的脂质体中形成长循环靶向脂质体;用挤压过膜、超声或高压匀质等方法将脂质体的粒径控制在100nm左右,抗药物可在制备脂质体的同时加入或者通过其他方法装载到已制备好的脂质体中;
对于纳米胶束系统,将PEG化高分材料的PEG末端活化,形成活化酯POLYMER-PEG-BTC或POLYMER-PEG-NHS,生长抑素及类似物与POLYMER-PEG-BTC或POLYMER-PEG-NHS反应,形成POLYMER-PEG-生长抑素及类似物导向化合物。再以POLYMER-PEG-SST和POLYMER-PEG为原料,按常规方法制备高分子纳米胶束,药物在制备胶束的同时包入,或与POLYMER进行化学偶联。
10、权利要求8的制备方法,其特征在于,步骤如下:取EPC,CHOL,DSPE-PEG,DSPE-PEG-OCT及CA-4置梨形瓶中,加氯仿溶解,37℃减压旋转蒸发成均匀的透明薄膜,加入123mM的硫酸铵溶液,水浴超声至出现蓝色乳光,再挤压过200nm的聚碳酯膜5次,将制得的脂质体过Sephadex G50柱,用PBS缓冲液作为流动相洗脱,收集脂质体部分,将收集到的脂质体置40℃水浴中加热,加入阿霉素粉末孵育20分钟,并时时振摇,得药物脂质体。
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Cited By (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102002096A (zh) * | 2010-09-10 | 2011-04-06 | 中国药科大学 | 以生长抑素类似物为靶基团的两亲性化合物及其药剂学应用 |
CN102240265A (zh) * | 2010-05-14 | 2011-11-16 | 复旦大学 | 一种用于肿瘤的靶向递药的脂质体载体系统 |
CN102260352A (zh) * | 2010-05-28 | 2011-11-30 | 山东先声麦得津生物制药有限公司 | 靶向性白细胞介素融合蛋白及其制备方法与应用 |
CN102266565A (zh) * | 2010-06-03 | 2011-12-07 | 复旦大学 | 一种用于原位肿瘤和淋巴转移肿瘤的主动靶向脂质体载体系统 |
CN102525936A (zh) * | 2012-01-20 | 2012-07-04 | 丽水市中心医院 | 一种复方盐酸表柔比星plga纳米粒及其制备方法 |
CN102579337A (zh) * | 2012-03-07 | 2012-07-18 | 山东大学 | 含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂及其制备方法 |
CN103919738A (zh) * | 2014-04-30 | 2014-07-16 | 厦门市壳聚糖生物科技有限公司 | 一种甲氨喋呤前药及其胶束制剂和制备方法 |
CN104224718A (zh) * | 2014-10-09 | 2014-12-24 | 辽宁中医药大学 | 一种多功能靶向异长春花碱脂质体及其制备方法 |
CN104523607A (zh) * | 2014-12-15 | 2015-04-22 | 天津中溪美滑生物医药科技有限责任公司 | 索拉非尼脂质体注射用冻干粉针及其制备方法 |
CN105518021A (zh) * | 2013-03-15 | 2016-04-20 | 节奏制药公司 | 药物组合物 |
CN106137962A (zh) * | 2016-07-27 | 2016-11-23 | 毕云科 | 一种负载卡莫司汀的胶质瘤靶向聚合物胶束及其制备方法 |
CN106580945A (zh) * | 2015-10-14 | 2017-04-26 | 上海天氏利医药科技有限公司 | 一种考布他汀a4衍生物及其制剂 |
CN106913880A (zh) * | 2015-12-24 | 2017-07-04 | 上海交通大学 | 一种含有rspo1的靶向给药系统及其制备与应用 |
CN107823649A (zh) * | 2017-11-10 | 2018-03-23 | 安徽中医药大学 | 一种丹皮酚‑奥扎格雷偶联物脑靶向脂质体及其制备方法 |
CN107823140A (zh) * | 2017-10-30 | 2018-03-23 | 淮安市第人民医院 | 以蛋黄极性脂质为基础制备的纳米药物载体 |
CN107970447A (zh) * | 2017-11-29 | 2018-05-01 | 徐州医科大学 | 具靶向和放疗增敏双重功能的脂质-聚缺氧放疗增敏剂 |
CN110227166A (zh) * | 2019-06-13 | 2019-09-13 | 芜湖先声中人药业有限公司 | 一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体及其制备方法 |
CN112915065A (zh) * | 2020-12-09 | 2021-06-08 | 中国农业科学院都市农业研究所 | 一种紫杉醇药物递送载体及其制备方法 |
CN113528665A (zh) * | 2021-07-15 | 2021-10-22 | 深圳市泰尔康生物医药科技有限公司 | 一种筛选小细胞肺癌药物新靶点的方法及其应用 |
CN114288422A (zh) * | 2022-01-21 | 2022-04-08 | 陕西科技大学 | 一种化学靶向降解目标蛋白的脂质体及其制备方法 |
CN114306340A (zh) * | 2021-12-14 | 2022-04-12 | 山东大学 | 胆酸-季铵化壳寡糖-es2肽/喜树碱结合物的制备方法及应用 |
CN114404662A (zh) * | 2022-01-26 | 2022-04-29 | 复旦大学附属中山医院 | 一种可控il-4缓释聚乳酸多孔微球载体材料及其制备方法和应用 |
CN114831939A (zh) * | 2021-01-30 | 2022-08-02 | 南京星银药业集团有限公司 | 一种醋酸曲安奈德组合物喷雾剂及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003074551A2 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-12 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Conjugates of therapeutic or cytotoxic agents and biologically active peptides |
GB0226993D0 (en) * | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN1189212C (zh) * | 2003-07-17 | 2005-02-16 | 上海第二医科大学附属新华医院 | 增强实体癌细胞化疗敏感性的混合制剂 |
CN100431609C (zh) * | 2005-04-11 | 2008-11-12 | 北京大学 | 注射用的整合素配体修饰的载抗癌药的长循环脂质体 |
-
2008
- 2008-12-18 CN CN2008101835489A patent/CN101439182B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102240265A (zh) * | 2010-05-14 | 2011-11-16 | 复旦大学 | 一种用于肿瘤的靶向递药的脂质体载体系统 |
CN102260352A (zh) * | 2010-05-28 | 2011-11-30 | 山东先声麦得津生物制药有限公司 | 靶向性白细胞介素融合蛋白及其制备方法与应用 |
WO2011147138A1 (zh) * | 2010-05-28 | 2011-12-01 | 山东先声麦得津生物制药有限公司 | 靶向性白细胞介素融合蛋白及其制备方法与应用 |
CN102260352B (zh) * | 2010-05-28 | 2013-11-20 | 山东先声麦得津生物制药有限公司 | 靶向性白细胞介素融合蛋白及其制备方法与应用 |
CN102266565A (zh) * | 2010-06-03 | 2011-12-07 | 复旦大学 | 一种用于原位肿瘤和淋巴转移肿瘤的主动靶向脂质体载体系统 |
CN102002096A (zh) * | 2010-09-10 | 2011-04-06 | 中国药科大学 | 以生长抑素类似物为靶基团的两亲性化合物及其药剂学应用 |
CN102525936A (zh) * | 2012-01-20 | 2012-07-04 | 丽水市中心医院 | 一种复方盐酸表柔比星plga纳米粒及其制备方法 |
CN102525936B (zh) * | 2012-01-20 | 2014-11-26 | 丽水市中心医院 | 一种复方盐酸表柔比星plga纳米粒及其制备方法 |
CN102579337A (zh) * | 2012-03-07 | 2012-07-18 | 山东大学 | 含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂及其制备方法 |
CN102579337B (zh) * | 2012-03-07 | 2013-11-06 | 山东大学 | 含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂及其制备方法 |
CN105518021A (zh) * | 2013-03-15 | 2016-04-20 | 节奏制药公司 | 药物组合物 |
US11129869B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-09-28 | Rhythm Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions |
CN103919738A (zh) * | 2014-04-30 | 2014-07-16 | 厦门市壳聚糖生物科技有限公司 | 一种甲氨喋呤前药及其胶束制剂和制备方法 |
CN103919738B (zh) * | 2014-04-30 | 2016-04-13 | 厦门市壳聚糖生物科技有限公司 | 一种甲氨喋呤前药及其胶束制剂和制备方法 |
CN104224718A (zh) * | 2014-10-09 | 2014-12-24 | 辽宁中医药大学 | 一种多功能靶向异长春花碱脂质体及其制备方法 |
CN104523607A (zh) * | 2014-12-15 | 2015-04-22 | 天津中溪美滑生物医药科技有限责任公司 | 索拉非尼脂质体注射用冻干粉针及其制备方法 |
CN106580945A (zh) * | 2015-10-14 | 2017-04-26 | 上海天氏利医药科技有限公司 | 一种考布他汀a4衍生物及其制剂 |
CN106580945B (zh) * | 2015-10-14 | 2019-11-08 | 上海天氏利医药科技有限公司 | 一种考布他汀a4衍生物及其制剂 |
CN106913880A (zh) * | 2015-12-24 | 2017-07-04 | 上海交通大学 | 一种含有rspo1的靶向给药系统及其制备与应用 |
CN106137962B (zh) * | 2016-07-27 | 2019-10-01 | 毕云科 | 一种负载卡莫司汀的胶质瘤靶向聚合物胶束及其制备方法 |
CN106137962A (zh) * | 2016-07-27 | 2016-11-23 | 毕云科 | 一种负载卡莫司汀的胶质瘤靶向聚合物胶束及其制备方法 |
CN107823140A (zh) * | 2017-10-30 | 2018-03-23 | 淮安市第人民医院 | 以蛋黄极性脂质为基础制备的纳米药物载体 |
CN107823649A (zh) * | 2017-11-10 | 2018-03-23 | 安徽中医药大学 | 一种丹皮酚‑奥扎格雷偶联物脑靶向脂质体及其制备方法 |
CN107823649B (zh) * | 2017-11-10 | 2021-07-27 | 安徽中医药大学 | 一种丹皮酚-奥扎格雷偶联物脑靶向脂质体及其制备方法 |
CN107970447A (zh) * | 2017-11-29 | 2018-05-01 | 徐州医科大学 | 具靶向和放疗增敏双重功能的脂质-聚缺氧放疗增敏剂 |
CN107970447B (zh) * | 2017-11-29 | 2020-09-25 | 徐州医科大学 | 具靶向和放疗增敏双重功能的脂质-聚缺氧放疗增敏剂 |
CN110227166A (zh) * | 2019-06-13 | 2019-09-13 | 芜湖先声中人药业有限公司 | 一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体及其制备方法 |
CN112915065B (zh) * | 2020-12-09 | 2022-04-08 | 中国农业科学院都市农业研究所 | 一种紫杉醇药物递送载体及其制备方法 |
CN112915065A (zh) * | 2020-12-09 | 2021-06-08 | 中国农业科学院都市农业研究所 | 一种紫杉醇药物递送载体及其制备方法 |
CN114831939A (zh) * | 2021-01-30 | 2022-08-02 | 南京星银药业集团有限公司 | 一种醋酸曲安奈德组合物喷雾剂及其制备方法 |
CN113528665A (zh) * | 2021-07-15 | 2021-10-22 | 深圳市泰尔康生物医药科技有限公司 | 一种筛选小细胞肺癌药物新靶点的方法及其应用 |
CN114306340A (zh) * | 2021-12-14 | 2022-04-12 | 山东大学 | 胆酸-季铵化壳寡糖-es2肽/喜树碱结合物的制备方法及应用 |
CN114306340B (zh) * | 2021-12-14 | 2023-03-07 | 山东大学 | 胆酸-季铵化壳寡糖-es2肽/喜树碱结合物的制备方法及应用 |
CN114288422A (zh) * | 2022-01-21 | 2022-04-08 | 陕西科技大学 | 一种化学靶向降解目标蛋白的脂质体及其制备方法 |
CN114288422B (zh) * | 2022-01-21 | 2023-04-28 | 陕西科技大学 | 一种化学靶向降解目标蛋白的脂质体及其制备方法 |
CN114404662A (zh) * | 2022-01-26 | 2022-04-29 | 复旦大学附属中山医院 | 一种可控il-4缓释聚乳酸多孔微球载体材料及其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101439182B (zh) | 2012-02-01 |
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