CN112915094A - 一种硼替佐米脂质体制剂的制备方法 - Google Patents

一种硼替佐米脂质体制剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种硼替佐米脂质体制剂的制备方法，采用氢化大豆卵磷脂(HSPC)、胆固醇和二硬脂酸磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇(DSPE‑mPEG2000)为原料，以乙醇注入法制备脂质体，再将脂质体通过聚碳酸酯薄膜滤膜挤出以减小脂质体粒径，再经透析以去除乙醇、脂外乙酸和甘露醇，最后将脂质体制剂与硼替佐米(BTZ)孵育过夜制得硼替佐米脂质体制剂。本发明采用乙醇注入法制备脂质体操作简便，脂质体中甘露醇的两个羟基能够与BTZ的硼酸发生共价反应，从而提高脂质体制剂中的BTZ包封率，将脂质体通过100nm聚碳酸酯薄膜滤膜挤出减小了脂质体粒径。

Description

一种硼替佐米脂质体制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及药物载体领域，具体的是一种硼替佐米脂质体制剂的制备方法。
背景技术
硼替佐米(Bortezomib,BTZ)是一种蛋白酶体抑制剂，其在多发性骨髓瘤(Multiplemyeloma,MM)中的应用使得MM的中位生存期由3-5年延长至5-7年。BTZ已成为治疗新诊断多发性骨髓瘤(Newlydiagnosedmultiplemyeloma,NDMM)的Ⅰ类推荐药物。然而，BTZ造成的周围神经病变等不良反应严重影响患者的生存和预后。由于BTZ毒性是由BTZ和血浆蛋白之间的非特异性相互作用引起的，因此可以通过生产BTZ脂质体来克服。制造脂质体BTZ是降低其药物副作用的一种有效方法。
脂质体(或脂质双层小泡)是由可包封水相的同心有序脂质双层构成的圆形小泡。脂质体可作为包含于水相或脂质双层中的治疗和诊断剂的递送载体。以脂质体包封形式递送药物可提供许多优势，视药物而定，包括例如降低药物毒性、改变药代动力学或提高药物溶解度。现有的硼替佐米脂质体制备方法操作复杂，脂质体粒径较大，同时对硼替佐米的包封率不高，因此，亟需一种简单的脂质体制备方法以满足硼替佐米的给药。
发明内容
为解决上述背景技术中提到的不足，本发明的目的在于提供一种硼替佐米脂质体制剂的制备方法，该制备方法操作简便，提高了脂质体制剂中的BTZ包封率，并减小了脂质体粒径。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种硼替佐米脂质体制剂的制备方法，采用氢化大豆卵磷脂(HSPC)、胆固醇和二硬脂酸磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-mPEG2000)为原料，以乙醇注入法制备脂质体，再将脂质体通过聚碳酸酯薄膜滤膜挤出以减小脂质体粒径，再经透析以去除乙醇、脂外乙酸和甘露醇，最后将脂质体制剂与硼替佐米(BTZ)孵育过夜制得硼替佐米脂质体制剂。
进一步地，上述硼替佐米脂质体制剂的制备方法具体包括以下步骤：
(1)、将氢化大豆卵磷脂、胆固醇和二硬脂酸磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇按一定比例加入乙醇中，充分搅拌至混合均匀得到混合液A；
(2)将混合液A缓慢注入已加热至45-55℃的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中，并不断磁力搅拌至乙醇除尽为止，得到粗制脂质体；
(3)将粗制脂质体通过80-120nm聚碳酸酯薄膜滤膜挤出，重复8-10次；
(4)将经过步骤(3)处理的粗制脂质体用透析膜在下用磷酸盐缓冲溶液透析40-50h，去除乙醇、脂外乙酸和甘露醇，得到精制脂质体；
(5)将精制脂质体与硼替佐米孵育过夜，将硼替佐米装载在脂质体中；
(6)依次用磷酸盐缓冲液和蔗糖/磷酸盐缓冲液透析3-5次，除去游离的硼替佐米，即得所述硼替佐米脂质体制剂。
进一步地，所述步骤(1)中氢化大豆卵磷脂、胆固醇和二硬脂酸磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为50-60：35-45：4-6。
进一步地，所述磷酸盐缓冲溶液中磷酸盐浓度为10mmol/L，所述蔗糖/磷酸盐缓冲液中蔗糖浓度为9.5wt％、磷酸盐浓度为10mmol/L。
进一步地，所述步骤(4)中透析膜为12-14kDaMWCO透析膜，透析温度为20-30℃。
进一步地，所述步骤(5)中硼替佐米浓度为350-450μg/mL。
本发明的有益效果：
本发明以乙酸和一种名为甘露醇的多元醇作捕捉剂，采用远程加载的方法制备脂质体。在本发明中，硼替佐米由于脂质体中甘露醇和乙酸的存在而产生浓度梯度，从而将硼替佐米负载到脂质体中。硼替佐米的硼酸能够与脂质体中甘露醇的两个羟基发生共价反应，从而提高脂质体制剂中的硼替佐米包封率。本发明中的脂质体制剂具有较窄的粒径分布，多分散性指数(PDI)为0.152，在制药产品的可接受范围内。本发明中的粒径大小为118.82nm，相比以往的大多数硼替佐米脂质体制剂的粒径范围163-179nm,明显较小，这使得它们更适合于通过EPR效应靶向肿瘤环境。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步的说明。
图1是本发明制备的硼替佐米脂质体制剂的粒径；
图2是本发明制备的硼替佐米脂质体制剂硼替佐米含量测定标准曲线。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“开孔”、“上”、“下”、“厚度”、“顶”、“中”、“长度”、“内”、“四周”等指示方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的组件或元件必须具有特定的方位，以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
实施例1
一种硼替佐米脂质体制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将脂质体原料在圆底烧瓶中以所需量混合溶于乙醇，三种脂质体原料摩尔比为HSPC/胆固醇/DSPE-mPEG2000(55：40：5)；
(2)然后将此溶剂经注射器缓缓注入已加热至50℃的磷酸盐缓冲溶液中，并不断磁力搅拌至乙醇除尽为止；
(3)然后将脂质体通过100nm聚碳酸酯薄膜滤膜挤出，反复10次；
(4)用12kDaMWCO透析膜在25℃下用10mMPBS(pH7.0)透析48h以去除乙醇、脂外乙酸和甘露醇；
(5)通过将脂质体制剂与BTZ(400ug/ml)孵育过夜，将BTZ远程装载在脂质体中；
(6)然后，在室温下，用10mMPBS(pH7.0)透析1次，用蔗糖/磷酸盐缓冲液(蔗糖9.5％，磷酸盐10mm；pH7.0)透析3次，除去游离的BTZ。
实施例2
(1)将脂质体原料在圆底烧瓶中以所需量混合溶于乙醇，三种脂质体原料摩尔比为HSPC/胆固醇/DSPE-mPEG2000(50：45：6)；
(2)然后将此溶剂经注射器缓缓注入已加热至55℃的磷酸盐缓冲溶液中，并不断磁力搅拌至乙醇除尽为止；
(3)然后将脂质体通过90nm聚碳酸酯薄膜滤膜挤出，反复8次；
(4)用14kDaMWCO透析膜在30℃下用10mMPBS(pH7.0)透析45h以去除乙醇、脂外乙酸和甘露醇；
(5)通过将脂质体制剂与BTZ(350ug/ml)孵育过夜，将BTZ远程装载在脂质体中；
(6)然后，在室温下，用10mMPBS(pH7.0)透析1次，用蔗糖/磷酸盐缓冲液(蔗糖9.5％，磷酸盐10mm；pH7.0)透析3次，除去游离的BTZ。
性能检查
Nano-ZS激光粒度仪用来测定BTZ脂质体的平均粒径和粒径分布，高效液相色谱(HPLC)用来测定BTZ的载药量，检测波长为270nm，色谱柱为C18柱，流动相A)水：乙腈-甲酸(715：285：1v/v)，B)甲醇-甲酸(200：800：1v/v)，35℃，进样量20min，流速1ml/min，得到数据如图1、2所示。
由图1可以看出，本发明中的脂质体制剂具有较窄的粒径分布，多分散性指数(PDI)为0.152，在制药产品的可接受范围内。本发明中的粒径大小为118.82nm，相比以往的大多数BTZ脂质体制剂的粒径范围163-179nm,明显较小。由图2可以看出％BTZ包封率＝(透析后BTZ浓度/透析前BTZ浓度)×100＝327.88ug/ml/400ug/ml*100％＝81.97％，提高了BTZ脂质体制剂中的BTZ包封率。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。

Claims (6)

1.一种硼替佐米脂质体制剂的制备方法，其特征在于，采用氢化大豆卵磷脂、胆固醇和二硬脂酸磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇为原料，以乙醇注入法制备脂质体，再将脂质体通过聚碳酸酯薄膜滤膜挤出以减小脂质体粒径，再经透析以去除乙醇、脂外乙酸和甘露醇，最后将脂质体制剂与硼替佐米孵育过夜制得硼替佐米脂质体制剂。
2.根据权利要求1所述的硼替佐米脂质体制剂的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)、将氢化大豆卵磷脂、胆固醇和二硬脂酸磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇按一定比例加入乙醇中，充分搅拌至混合均匀得到混合液A；
(2)将混合液A缓慢注入已加热至45-55℃的磷酸盐缓冲溶液中，并不断磁力搅拌至乙醇除尽为止，得到粗制脂质体；
(3)将粗制脂质体通过80-120nm聚碳酸酯薄膜滤膜挤出，重复8-10次；
(4)将经过步骤(3)处理的粗制脂质体用透析膜在下用磷酸盐缓冲溶液透析40-50h，去除乙醇、脂外乙酸和甘露醇，得到精制脂质体；
(5)将精制脂质体与硼替佐米孵育过夜，将硼替佐米装载在脂质体中；
(6)依次用磷酸盐缓冲液和蔗糖/磷酸盐缓冲液透析3-5次，除去游离的硼替佐米，即得所述硼替佐米脂质体制剂。
3.根据权利要求2所述的硼替佐米脂质体制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中氢化大豆卵磷脂、胆固醇和二硬脂酸磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为50-60：35-45：4-6。
4.根据权利要求2所述的硼替佐米脂质体制剂的制备方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲溶液中磷酸盐浓度为10mmo l/L，所述蔗糖/磷酸盐缓冲液中蔗糖浓度为9.5wt％、磷酸盐浓度为10mmo l/L。
5.根据权利要求2所述的硼替佐米脂质体制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中透析膜为12-14kDaMWCO透析膜，透析温度为20-30℃。
6.根据权利要求2所述的硼替佐米脂质体制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中硼替佐米浓度为350-450μg/mL。
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