CN101094648A - 硼替佐米(ps－341)的脂质体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了具有包载在脂质体中的肽硼酸蛋白酶体抑制剂化合物硼替佐米的脂质体所构成的脂质体组合物。硼酸化合物与脂质体所包载的多元醇发生相互作用后以硼酸酯的形式被包载在脂质体中。在一个实施方案中，脂质体具有亲水性聚合物链的外覆层，用于治疗患者中的恶性肿瘤。

Description

硼替佐米(PS-341)的脂质体制剂
技术领域
本文描述的主题涉及包含肽硼酸化合物的脂质体组合物，具体的说含有肽硼酸化合物硼替佐米(bortezomib)的脂质体组合物。
背景
脂质体或称脂质双层囊泡，是由同心有序的脂质双层包封(encapsulate)着水相组成的球形囊泡。脂质体充当着包含在水相中或脂质双层中的治疗性和诊断性药物的递送介质。视药物而定，以脂质体包载(entrap)形式递送药物可提供多种好处，包括例如药物毒性降低、药物动力学改变或药物溶解性改进。脂质体当配制成包括亲水性聚合物链的表面覆层时，即为所谓的Stealth或长循环脂质体，还提供另外的好处即血液循环寿命长，这部分是因为单核吞噬细胞系统对脂质体的去除减少。脂质体要能从注射部位达到其所需的靶区域或细胞，往往需要具有较长的寿命。
理想的是，这种脂质体可制备成包含所包载的治疗性或诊断性化合物，同时(i)装载(load)效率高，(ii)所包载化合物浓度高和(iii)为稳定的形式，即贮藏时化合物泄漏极少。
在待包载化合物得以被动地装载到脂质体中的条件下用以形成脂质体的方法是众所周知的。通常，将干脂质膜用水相介质水化，形成多层囊泡，囊泡在脂质体形成过程中被动地将化合物包载。化合物可为包含在干脂质膜中的亲脂性化合物，或者为包含在水化介质中的水溶性化合物。对于水溶性化合物，这种方法的包封效率相当差，通常最终脂质体悬浮液中全部化合物只有5-20％为包封形式。如果囊泡要作进一步的加工(即进行挤出)以产生更小更均匀尺寸的脂质体的话，可能会失去另外的化合物。较差的包封效率限制了能装载到脂质体中的化合物量，且会造成在制造中化合物回收成本高昂。
还提出了多种其它的用以形成化合物装载脂质体的被动包载方法，包括溶剂注射法和反相蒸发法(Szoka，F.and Papahadjopoulos，D.，Proc.Natl.Acad. Sci.USA  75：4194-4198，(1978))。这些方法往往会困扰于相对较差的装载效率和/或困难的溶剂处理问题。
还提出了通过将化合物与预先形成的脂质体一起在化合物相对较可溶的高温下温育，使得化合物在此温度下能平衡进入脂质体中，然后降低脂质体的温度以使化合物沉淀在脂质体当中，来被动地将化合物装载到脂质体中。这一方法受限于相对较差的包封效率，这是被动装载方法的特征。而且，化合物在高温下(例如体温)可能会快速从脂质体中失去。
已证明相对由内向外的pH或电化学脂质体梯度的化合物装载法，可用于将可电离化合物装载到脂质体中。理论上，通过采用合适的梯度(例如2-4个单位的pH梯度)和通过适当选择初始装载条件，可获得非常高的装载效率(Nichols and Deamer，D.，Biochim.Biophys.Acta 455：269-171，(1976))。在这种方法下，化合物从脂质体的泄漏要在脂质体失去离子梯度后才发生。因此，只要离子梯度得以维持，化合物就会以脂质体包封形式稳定地得到保持。
研究了这一梯度稳定性问题，并通过采用铵盐梯度进行化合物包载而至少部分加以解决(Haran，G.，et al.，Biochim.Biophys.Acta1151：201-215，(1993))。过量的铵离子在脂质体中充当质子源，起到电池的作用，以补充贮藏过程中损失的质子，从而增加质子梯度的寿命，从而降低从脂质体的泄漏率。这种方法限于可电离的胺化合物。
还这样解决梯度稳定性问题：将可电离捕集剂(trapping agent)包括在脂质体中，以充当可电离化合物的反荷离子，与可电离化合物形成离子化复合物和沉淀物(美国专利第6,110,491号)。本领域描述的另一种将含有至少一个羧基的弱酸性化合物装载和保持在脂质体中的方法，是将阳离子包括在脂质体中，该阳离子会使化合物盐析或沉淀出来(美国专利第5,939,096号)。
美国专利第5,380,531号描述了包载着氨基酸或肽的脂质体，其中氨基酸或肽的C末端被修饰成非酸性基团如酰胺或甲酯，被修饰的氨基酸或肽相对跨膜离子梯度装载到脂质体中。修饰的氨基酸或肽充当弱碱，化合物由于脂质体内部低pH和脂质体外部高pH这一梯度而被推动进入脂质体中。化合物在达到脂质体内部空间时发生质子化，并以质子化形式保持在脂质体中。
尽管有这些不同的方法来将治疗性化合物装载到脂质体中，但还是有些化合物仍难以装载到脂质体中，特别是出于临床功效目的要以高的药物-脂质比装载时。
肽硼酸化合物是通常较短的、在序列的酸性末端即C末端含有氨基硼酸的2-4氨基酸肽的衍生物(Zembower et al.，lnt.J.Pept.ProteinRes.， 47(5)：405-413(1996))。肽硼酸由于能够在硼酸基团和活性位点丝氨酸或组氨酸部分之间形成稳定的四面体硼酸盐复合物，因此是强有力的丝氨酸蛋白酶抑制剂。通过改变肽硼酸的序列和引入非天然氨基酸残基和其它取代基，这一活性通常得以增强和变得对特定蛋白质具有高度特异性。这导致对具有强抗病毒活性(Priestley，E.S.and Decicco，C.P.，Org.Lett.， 2(20)：3095-3097(2000)；Bukhtiyarova，M.et al.，Antivir.Chem.Chemother.， 12(6)：367-73(2001)；Archer，S.J.et al.，Chem.Biol.， 9(1)79-92(2002)；Priestley，E.S.et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.， 12(21)：3199-202(2002))和细胞活性毒性(Teicher，B.A.et al.，Clin.Cancer Res.， 5(9)：2638-2645(1999)；Frankel et al.，Clin.Cancer Res.，6(9)：3719-3728(2000)；Lightcap，E.S.et al.，Clin.Chem.， 46(5)：673-683(2000)；Adams，J.，Semin.Oncol.， 28(6)：613-619(2001)；Cusack，J.C.，Jr et al.，Cancer Res.， 61(9)：3535-3540(2001)；Shah，S.A.et al.，J. CellBiochem.， 82(1)：110-122(2001)；Adams，J.，Curr.Opin.Chem.Bio.，6(4)：493-500(2002)；Orlowski，R.Z.and Dees，E.C.，Breast Cancer Res.，5(1)：1-7(2002)；Orlowski，R.Z.et al.，J Clm.Oncol.， 20(22)：4420-4427(2002)；Schenkein，D.，Clin.Lymphoma， 3(1)：49-55(2002)；Ling，Y.H.，etal.，Clin.Cancer Res.， 9(3)：1145-1154(2003))的肽硼酸的选择。这些衍生物遭受到与其它短肽相同的问题，最主要是非常快的清除和不能达到体内靶部位。
一种这样的化合物是硼替佐米，曾名为PS-341(Velcade，Millennium Pharmaceuticals，Inc，Cambridge，MA)。硼替佐米是合成的二肽硼酸衍生物，为高度选择性、强效、可逆的蛋白酶体抑制剂，Ki为0.6nmol/L(Adams，et al.，Semi.n Oncol.， 28(6)：613-619(2001))。使用美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的体外筛选法，硼替佐米显示对多种肿瘤系(Adams，同上)具有细胞毒性，在人前列腺(Frankel et al.，Clin.Cancer Res.， 6(9)：3719-3728(2000)；DiPaola et al.，Hematol.Oncol.Clin.North Am.， 15(3)：509-524(2001))和肺癌异种移植模型(Oyaizu et al.，Oncol.Rep.， 8(4)825-829(2001))中具有抗肿瘤活性。
将硼替佐米包载到脂质体载体中是合乎需要的。但是，在如何有效地装载这一相对非极性的二肽上存在着一些困难。从其结构和缺乏易于电离的氨基来判断，这种化合物不大可能通过以上讨论的pH梯度或铵梯度方法得以积累在脂质体中。被动包封是一种可选方案，但鉴于这种化合物的非极性性质，很可能它会容易通过脂质膜，这样包封的药物随着时间的推移和在稀释时会被释放出来。
前述的相关领域的实例及其局限性意在出于说明的目的，并不排除存在其它实例及局限性。本领域技术人员在阅读本说明书和研究附图后，会明悉相关领域的其它局限性。
发明概述
因此，在一个方面，提供包含肽硼酸化合物硼替佐米稳定地包载在其中的脂质体组合物。
在另一个方面，提供硼替佐米以肽硼酸酯的形式包载在脂质体中的脂质体悬浮液。
在一个方面，本文描述的主题涉及包含脂质体的组合物，所述脂质体由囊泡形成脂质(vesicle-fbrming lipid)所形成，其中包载着由硼替佐米和多元醇制备而成的硼酸酯化合物。
在另一个实施方案中，多元醇是具有顺式1，2-二醇或1，3-二醇官能度的化合物。示例性的多元醇是聚乙烯醇。另一种示例性的多元醇是儿茶酚(catecol)。其它示例性的多元醇是单糖、二糖、寡糖和多糖。单糖可以是例如麦芽糖、葡萄糖、核糖、果糖或山梨糖醇。多元醇还可以是甘油或聚甘油或氨基多元醇如氨基山梨糖醇。特别地，设想了乙烯醇和乙烯胺的共聚物。
在另一个实施方案中，脂质体还具有内部较高/外部较低的离子梯度。离子梯度可以是例如氢离子(pH)梯度。当离子梯度是pH梯度时，脂质体的内部pH可在约7.5-8.5之间，脂质体外部环境的pH可在约6-7之间。
在另一个实施方案中，脂质体还包括约1-20摩尔百分比的用亲水性聚合物衍生化的疏水性部分。
在脂质体包括共价连接到亲水性聚合物的疏水性部分的实施方案中，优选的聚合物是聚乙二醇。优选的疏水性部分是脂质，且优选是囊泡形成脂质。
在另一个方面，提供治疗方法。所述方法由在水溶液中制备脂质体的悬浮液和将脂质体悬浮液给予患者组成，所述脂质体具有包载于其中的由硼替佐米和多元醇反应制备而成的硼替佐米硼酸酯。
在一个实施方案中，脂质体通过注射给予。
在又一个方面，公开了在进行放射疗法的荷肿瘤患者中选择性破坏肿瘤组织的方法。所述方法包括给予荷肿瘤患者脂质体和使患者进行中子放射疗法，所述脂质体具有包载形式的共价连接到多元醇形成肽基硼酸酯化合物的硼替佐米和硼同位素。
在一个实施方案中，硼的同位素在硼替佐米化合物中，如10B。
除了上述的示例性方面和实施方案外，更多的方面和实施方案在参阅附图和研究以下描述内容后会显而易见。
附图简述
图1A-1Q显示各种肽硼酸化合物的结构；
图2说明硼替佐米相对内部较高/外部较低的pH梯度向脂质体中的装载，以便与包载着的多元醇反应而在脂质体内部形成硼酸酯化合物。
发明详述
I. 定义
“多元醇”意指具有超过一个羟基(-OH)的化合物。
“肽硼酸化合物”意指以下形式的化合物：
其中R1、R2和R3独立选自相互间可相同或不同的部分(moiety)，n是1-8，优选1-4。示例性的化合物在图1A-1Q中提供。
硼替佐米指化学名为[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸的单聚硼酸化合物。
“亲水性聚合物”意指室温下在水中有一定量的可溶性的聚合物。示例性的亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚甲基  唑啉、聚乙基  唑啉、聚羟丙基  唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚羟丙基甲基丙烯酸酯、聚羟乙基丙烯酸酯、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇、聚天冬酰胺和亲水性肽序列。聚合物可以均聚物或者以嵌段或无规共聚物的形式使用。优选的亲水性聚合物链是聚乙二醇(PEG)，优选为分子量在500-10,000道尔顿、优选750-10,000道尔顿、还更优选在750-5000道尔顿的PEG链。
“内部较高/外部较低的pH梯度”是指脂质体的内部(较高pH)和悬浮脂质体的外部介质(较低pH)之间的跨膜pH梯度。通常，脂质体内部pH至少比外部介质pH高1 pH单位，优选高2-4 pH单位。
“脂质体包载的”意指某化合物被隔离在脂质体中央含水区室(aqueous compartment)中、在脂质体脂质双层之间的含水空间中或者就在脂质双层当中。
II. 脂质体制剂
在一个方面，本发明提供具有以修饰形式肽硼酸化合物包载在脂质体中的硼替佐米的脂质体组合物。在本节中，对所述脂质体组合物及制备方法进行描述。
A. 脂质体成分
如上指出，脂质体制剂由包含包载的肽硼酸化合物的脂质体所构成。肽硼酸化合物如硼替佐米是在肽序列的酸性末端即C末端含有α-氨基硼酸的肽。一般来说，肽硼酸化合物为以下结构形式：
d其中R1、R2和R3独立选自相互间可相同或不同的部分，n是1-8，优选1-4。还设想了以硼酸为侧链的具有天冬氨酸或谷氨酸残基的化合物。
优选R1、R2和R3独立选自氢、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、环烷基或杂环；或者任何R1、R2和R3可与肽骨架中的相邻氮原子形成杂环。烷基，包括烷氧基、芳烷基和芳烷氧基的烷基成分，优选为1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子，可以是直链烷基或者支链烷基。芳基，包括芳氧基、芳烷基和芳烷氧基的芳基成分，优选是单核芳基或双核芳基(即两个稠环)，更优选单核芳基，如苄基、苄氧基或苯基。芳基还包括杂芳基，即环中具有一个或多个氮、氧或硫原子的芳环，如呋喃基、吡咯、吡啶、吡嗪或吲哚。环烷基优选为3-6个碳原子。杂环指环中具有一个或多个氮、氧或硫原子的非芳族环，优选为具有3-6个碳原子的5元至7元环。这种杂环包括例如吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉。环烷基或杂环任一者都可与烷基结合，例如环己基甲基。
任何上述基团(氢除外)都可用一个或多个选自以下的取代基取代：卤素(优选氟或氯)；羟基；低级烷基；低级烷氧基(如甲氧基或乙氧基)；酮基；醛；羧酸；酯；酰胺；碳酸酯或氨基甲酸酯；磺酸或磺酸酯；氰基；伯氨基、仲氨基或叔氨基；硝基；脒基和硫基或烷硫基。优选基团至多包括两个这样的取代基。
各种肽硼酸化合物在图1A-1Q中显示。图1A-1Q所示的R1、R2和R3的具体实例包括正丁基和新戊基(烷基)；苯基和吡唑基(芳基)；4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基、3-(硝基脒基)丙基和(1-环戊基-9-氰基)壬基(取代的烷基)；萘基甲基和苄基(芳烷基)；苄氧基(芳烷氧基)和吡咯烷(R2与邻近的氮原子形成杂环)。
一般来说，肽硼酸化合物可以是单肽、二肽、三肽或更高阶(higherorder)的肽化合物。其它肽硼酸化合物在美国专利第6,083,903号、第6,297,217号和第6,617,317号中描述，这些专利通过引用结合到本文中。
许多肽硼酸化合物缺乏容易电离的氨基，或者极性非常高，因此难以用上述常规的远程(remote)装载方法装载到脂质体中。因此，设计了一种肽硼酸化合物装载方法以提供脂质体制剂，其中肽硼酸化合物以肽硼酸酯的形式包载在脂质体中，现参考图2描述这种方法。
图2显示具有脂质双层膜的脂质体10，所述脂质双层膜由单实线12表示。可以理解的是，在多层脂质体中，脂质双层膜由多个脂质双层和居间的含水空间所构成。脂质体10悬浮在外部介质14中，所述外部介质的pH为约7.0或以下，在一个实施方案中，低于7.0，在其它实施方案中为约5.5-7.0之间，更通常为约6.0-7.0之间。脂质体10具有由脂质双层膜所界定的内部含水区室。包载在内部含水区室当中的是多元醇18，其实例在下文中给出。内部含水区室的pH优选为大于约7.0，更优选为约7.1-9.0之间，还更优选为约7.5至约8.5之间。
脂质体中还包载着肽硼酸化合物硼替佐米。应认识到，硼替佐米当以硼酸酯化合物的形式包载在脂质体中时是天然硼替佐米的修饰形式，因为硼替佐米上的一个或多个羟基部分已与多元醇共价反应形成酯键。本文提到的硼替佐米包括天然形式的硼替佐米和与多元醇反应后的修饰形式的硼替佐米。还应认识到，多元醇与硼替佐米反应后为修饰形式，因为多元醇上的一个或多个羟基除去了一个或多个氢原子。本文提到多元醇为具有超过一个羟基(-OH)的化合物，意指与肽硼酸化合物反应前的多元醇，因为反应后多元醇可能没有剩余的羟基、有一个剩余的羟基或有超过一个羟基。修饰的多元醇意指有至少一个氢原子从羟基中除去的多元醇。再参考图2，图中显示化合物硼替佐米在通过脂质双层膜之前在外部含水介质中。在外部含水介质中，因介质有弱酸性，该化合物不带电荷。该化合物在其不带电荷的状态下能自由渗透通过脂质双层。硼酸酯的形成使平衡发生偏移，造成更多的化合物从外部介质扩散通过脂质双层，导致化合物在脂质体中的积累。在另一个实施方案中，外部悬浮介质中较低的pH和脂质体内部稍高的pH连同脂质体内部的多元醇，促使药物累积到脂质体的内部含水区室中。化合物一旦到了脂质体内部，就与多元醇反应形成硼酸酯。硼酸酯基本上不能够通过脂质体双层，这样药物化合物就以由天然化合物和多元醇形成的硼酸酯的形式在脂质体的内部积累。
脂质体内部的多元醇浓度优选使得带电荷基团(例如羟基)的浓度大于硼酸化合物的浓度。例如在最终药物浓度为100mM的组合物中，聚合物带电荷基团的内部化合物浓度通常至少也有这么高。
多元醇以内部高/外部低的浓度存在，也就是说，脂质体脂质双层膜内外存在多元醇的浓度梯度。如果多元醇在外部体相(bulk phase)中大量存在，它会与外部介质中的肽硼酸化合物反应，而减慢化合物在脂质体内部的积累。因此，优选的是如下所述制备脂质体，使得组合物在体相(外部水相)中基本上没有多元醇。
上文提到，本文所用的多元醇意指具有超过一个羟基的化合物。设想了含有醇羟基的单体化合物和高分子化合物。多元醇可以是脂族化合物、环状二醇化合物、多酚等，其实例在下文中给出。
单体多元醇的非限制性实例包括糖、甘油、乙二醇、碳水化合物、氨基糖(特别是氨基山梨糖醇)、糖醇、脱氧山梨糖醇、葡糖酸、酒石酸、没食子酸等。简单的糖如麦芽糖、葡萄糖、核糖、果糖和山梨糖醇已知都能形成硼酸酯，它们的酯形成倾向按所列顺序递增(Myohanen，T.A.，Biochem J.，. 197(3)：683-688(1981))。1-氨基-2-脱氧山梨糖醇具有更高的硼酸酯形成倾向(Shiino，D.et al.，Biomatenals，15：121-128(1994))。还设想可用所列糖之间的反应性差异来制备具有包载强度梯度的脂质体制剂，从而精细调整药物释放特性。
高分子多元醇的非限制性实例包括乙烯醇和乙酰胺的共聚物、聚醚、聚乙二醇、聚酯、聚醇等。高分子多元醇的具体实例包括但不限于寡糖、多糖、聚甘油(Hebel，A.et al.，J Org.Chem.，67(26)：9452-9455(2002))、聚乙烯醇(Kitano，S.etal.，Makromol.Chem.Rapid Commun.， 12：227-233(1991))。多元醇聚合物是优选的捕集剂，因为它们在结合了一个或数个药物分子后，其性质如溶解性和通过双层脂质膜的能力不易发生改变。
多酚作为多元醇也是适合的，特别是带邻位二醇的多酚，如儿茶酚(儿茶素(cathechin)、黄烷醇(flavenol))。在一个实施方案中，设想绿茶多酚单独或以任何组合方式混合用作多元醇。在绿茶中发现了至少大约六种儿茶素(cathecin)，其中(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯含量丰富。来自红酒的多酚也适合。
优选的多元醇化合物是具有多个顺式1，2-和/或1，3-二醇基团的多元醇化合物。
为鉴定出合适的多元醇，将所选的多元醇(例如具有顺式1，2-和/或1，3-二醇官能度的多元醇)以所需的浓度和所选的pH(通常6-8左右)溶解于合适的溶剂(通常是水)中。将所选的硼酸化合物以对应于所需的脂质体包载浓度的浓度加入到溶解的多元醇中。经过合适的温育时间后，检查混合物是否形成硼酸酯，例如通过目测检查是否有沉淀物或通过分析技术来检查。在一个实施方案中，设想了硼酸酯沉淀物在脂质体内部的形成(弱酸盐沉淀物除外)。这一鉴定合适的多元醇的方法特别适合于高分子多元醇的鉴定。
组合物中的脂质体主要由囊泡形成脂质所组成。这种囊泡形成脂质是能在水中自发形成为双层囊泡的脂质(例如磷脂)，其疏水部分与双层膜的内部疏水区域接触，而其头基团部分朝向膜的外部极性表面。能够稳定掺入到脂质双层中的脂质如胆固醇及其各种类似物也可用于脂质体中。囊泡形成脂质优选是具有两条烃链的(通常是酰基链)和头基团(极性或非极性)的脂质。有多种合成的囊泡形成脂质和天然的囊泡形成脂质，包括磷脂，如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰肌醇和神经鞘髓磷脂，其中两条烃链通常长度约为14-22个碳原子，且具有程度不等的不饱和度。上述的其脂族链具有程度不等的饱和度的脂质和磷脂可市售获得，或者可按照公开发表的方法制备。其它合适的脂质包括糖酯、脑苷脂和固醇如胆固醇。
可选择囊泡形成脂质，以获得指定程度的流动性或刚性，来控制脂质体在血清中的稳定性和/或控制脂质体中的包载物质的释放速度。具有刚性更强的脂质双层或者说液晶双层的脂质体，可通过掺入相对刚性的脂质，例如具有相对较高的相变温度(如最高达60℃)的脂质来获得。刚性即饱和的脂质给脂质双层赋予更高的膜刚性。其它的脂质成分如胆固醇也已知能给脂质双层结构赋予膜刚性。另一方面，通过掺入相对流动的脂质来获得脂质流动性，通常是掺入其脂质相具有相对较低的液体-液晶相变温度(例如为室温或低于室温)的脂质。
脂质体可任选包括共价连接到亲水性聚合物的囊泡形成脂质。将这种聚合物衍生化的脂质包括在磷脂组合物中，可在脂质体周围形成由亲水性聚合物链组成的表面覆层，这在例如美国专利第5,013,556号中已有描述。与缺乏由亲水性聚合物链组成的表面覆层的脂质体相比，这种覆层能有效增加脂质体的体内血液循环寿命。由甲氧基(聚乙二醇)(mPEG)和磷脂酰乙醇胺(例如二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)或二油酰基磷脂酰乙醇胺)构成的聚合物衍生化脂质可获自AvantiPolar Lipids，Inc(Alabaster，AL)，其中mPEG可有不同的分子量(350、550、750、1000、2000、3000、5000道尔顿)。mPEG-神经酰胺脂聚合物(lipopolymer)也可购自Avanti Polar Lipids，Inc。脂质-聚合物缀合物的制备在文献中也有描述，参见美国专利第5,631,018号、第6,586,001号和第5,013,556号；Zalipsky，S.et al.，Bioconjugate Chem.，8：111(1997)；Zalipsky，S.et al.，Meth.Enzymol.， 387：50(2004)。这些脂聚合物可制备成高纯度的完好(well-defined)、均匀的材料，其分子量分散度极低(Zalipsky，S.et al.，Bioconjugate Chem.， 8：111(1997)；Wong，J.et al.，Science， 275：820(1997))。脂聚合物还可以是美国专利第6,586,001号中描述的“中性”脂聚合物，如聚合物-二硬脂酰基缀合物，该专利通过引用结合到本文中。
当将脂质-聚合物缀合物包括在脂质体中时，通常将1-20摩尔百分比的脂质-聚合物缀合物掺入到总脂质混合物中(参见例如美国专利第5,013,556号)。
脂质体还可另外包括经修饰包括了配体的脂聚合物，从而形成脂质-聚合物-配体缀合物，在本文中也称为“脂聚合物-配体缀合物”。配体可以是治疗性分子，如在体内具有活性的药物或生物分子；诊断性分子，如造影剂或生物分子；或者对结合伴侣(binding partner)、优选细胞表面上的结合伴侣具有结合亲和性的靶向分子。优选的配体对细胞的表面具有结合亲和性，能促进脂质体通过内在化作用进入细胞的细胞质中。包括这种脂聚合物-配体的脂质体中存在的配体在脂质体表面向外定向，因此可供与其关联受体发生相互作用。
用以将配体连接到脂聚合物的方法是公知的，其中聚合物可进行官能化，以便随后与选定的配体进行反应。(美国专利第6,180,134号；Zalipsky，S.et al.，FEBS Lett.， 353：71(1994)；Zalipsky，S.et al.，Bioconjugate Chem.， 4：296(1993)；Zalipsky，S.et al.，J.Control.Rel.，39：153(1996)；Zalipsky，S.et al.，Bioconjugate Chem.， 8(2)：111(1997)；Zalipsky，S.et al.，Meth.Enzymol.， 387：50(2004))。官能化的聚合物-脂质缀合物也可市售获得，如末端官能化PEG-脂质缀合物(Avanti PolarLipids，Inc.)。配体与聚合物之间的键可以是稳定的共价键，或者是可释放的键，能响应刺激如pH的变化或还原剂的存在而裂解。
配体可以是对细胞受体或对在血液中循环的病原体具有结合亲和性的分子。配体也可以是治疗性或诊断性分子，特别是当以游离形式给予时具有较短的血液循环寿命的分子。在一个实施方案中，配体是生物配体，优选对细胞受体具有结合亲和性的配体。示例性的生物配体是对以下物质的受体具有结合亲和性的分子：CD4、叶酸、胰岛素、LDL、维生素、转铁蛋白、脱唾液酸糖蛋白、选择蛋白(如E、L和P选择蛋白)、Flk-1，2、FGF、EGF、整联蛋白(特别是α4β1、αvβ3、αvβ1、αvβ5、αvβ6整联蛋白)、HER2及其它物质。优选的配体包括蛋白质和肽，包括抗体和抗体片断如F(ab′)2、F(ab)2、Fab′、Fab、Fv(由重链和轻链的可变区组成的片断)和scFv(其中轻链和重链的可变区通过肽接头连接而成的重组单链多肽分子)等等。配体还可以是小分子模拟肽(peptidomimetic)。应认识到，细胞表面受体或其片断可充当配体。其它的示例性靶向配体包括但不限于维生素分子(例如生物素、叶酸、氰钴胺素)、寡肽、寡糖。其它的示例性配体在美国专利第6,214,388号、第6,316,024号、第6,056,973号、第6,043,094号中给出，这些专利通过引用结合到本文中。
B. 脂质体制剂的制备
通过脂质体包载的多元醇上的羟基官能度与硼替佐米之间形成硼酸酯，使化合物硼替佐米在脂质体内部得到积累和包载。简言之，将多元醇置于在脂质体内部，使硼替佐米扩散通过脂质体脂质双层膜，该化合物与被包载的多元醇反应形成硼酸酯化合物，从而使硼替佐米(以修饰形式)包载在脂质体中。
在一个实施方案中，这个过程由pH驱动，其中脂质体外部较低的pH(例如pH 6-7)和脂质体内部稍高的pH(pH 7.5-8.5)加上多元醇的存在，促使化合物的积累和装载。在这个实施方案中，通过配制具有内部较高/外部较低的多元醇梯度的脂质体来制备组合物。将如上所述选定的多元醇以如上所述确定的所需浓度制备其水溶液。优选多元醇溶液的粘度适合于下文描述的脂质水化作用。多元醇水溶液的pH优选大于约7.0。
将多元醇水溶液用于干脂质膜的水化，所述干脂质膜从囊泡形成脂质、非囊泡形成脂质(如胆固醇、DOPE等)、脂聚合物(如mPEG-DSPE)和任何其它所需脂质双层成分混合而成的所需混合物制备得到。干脂质膜这样制备：将选定的脂质溶于合适的溶剂(通常是挥发性有机溶剂)中，然后蒸发溶剂而留下干燥的膜。将脂质膜用含有多元醇、pH调整至大于约7.0的溶液水化，形成脂质体。
实施例1描述了由脂质即鸡蛋磷脂酰胆碱(PC)、胆固醇(CHOL)和聚乙二醇衍生化的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)组成的脂质体的制备。将各脂质以10∶5∶1的PC∶CHOL∶PEG-DSPE摩尔比溶于氯仿中，然后蒸发溶剂形成脂质膜。将脂质膜用聚乙烯醇的水溶液(pH7.5)水化，形成多元醇包载于其中的脂质体。
脂质体形成后，可将脂质体筛分，获得尺寸范围基本均匀的脂质体群体，所述尺寸范围通常约为0.01-0.5微米，优选0.03-0.40微米。REV和MLV的一个有效筛分方法涉及使脂质体的含水悬浮液挤出通过一系列的聚碳酸酯膜，所述聚碳酸酯膜具有选定的统一孔径大小，范围在0.03-0.2微米，通常0.05、0.08、0.1或0.2微米。膜的孔径大小大体上对应于挤出通过该膜而产生的脂质体的最大尺寸，特别是在两次或更多次挤出通过相同的膜进行制备的情况下。也可用均质方法将脂质体向下筛分至100nm或以下的大小(Martin，F.J.，in SPECIALIZED DRUG DELIVERY  SYSTEMS-MANUFACTURING AND PRODUCTION TECHNOLOGY，P Tyle，Ed，Marcel Dekker，New York，pp 267-316(1990))。
筛分后，通过合适的技术如渗滤、透析、离心、尺寸排阻层析或离子交换将未被包封的体相多元醇除去，以获得在内部多元醇浓度高且优选在外部极少有或没有多元醇的脂质体的悬浮液。同样在脂质体形成后，通过滴定、透析等将脂质体的外相调至pH小于约7.0。
然后将硼替佐米加入到脂质体分散液中，以便主动装载到脂质体中。假设包封效率为100％，即所有加入的化合物最终都以硼酸酯的形式装载到脂质体中的情况，则所加入的硼替佐米的量可由所要包封的药物的总量来确定。
将化合物与脂质体分散液的混合物在如下条件下温育，该条件使得脂质体摄入化合物硼替佐米至化合物浓度高出体相介质中的化合物浓度数倍，浓度的高出可例如由脂质体中形成沉淀物来证明。沉淀物可例如通过标准的电子显微镜术或X射线衍射技术来确认。通常，温育在高温下进行，优选为脂质体脂质的主相变温度Tm或以上。例如对于Tm为55℃的高相变脂质，温育可在约55-70℃、更优选60-70℃下进行。取决于温育温度，温育时间可从一小时或以下到长达12小时或以上。
在这一温育步骤结束时，可对悬浮液作进一步的处理，例如用任何上述的用以将游离聚合物从包载着多元醇的初始脂质体分散液中除去的方法来处理，以除去游离的(非包封的)化合物。
实施例2描述了包含由硼替佐米和多元醇形成的硼酸酯化合物的脂质体的制备方法，其中多元醇是山梨糖醇。在这个实施例中，制备了由鸡蛋PC和胆固醇组成的薄脂质膜。将该脂质膜用山梨糖醇水溶液水化，形成山梨糖醇包载在内部含水区室中的脂质体。未包载的山梨糖醇通过合适的技术如透析、离心、尺寸排阻层析或离子交换除去，以获得在内部多元醇浓度高且优选在外部极少有或没有多元醇的脂质体的悬浮液。然后，将硼替佐米加入到外部介质中。处于未电离状态的化合物能自由渗透通过脂质体脂质双层。化合物一旦到了脂质体内部，就与被包载的多元醇反应形成硼酸酯，将平衡偏移向更多的药物能通过脂质双层。这样，化合物就在脂质体中积累和稳定地包载在其中。
包括脂质-聚合物-配体靶向缀合物的脂质体制剂可通过多种方法来制备。有一种方法涉及到制备脂质囊泡，所述脂质囊泡包含末端官能化的脂质-聚合物衍生物，即其中游离聚合物末端具有反应性或“活化”的脂质-聚合物缀合物(参见例如美国专利第6,326,353号和第6,132,763号)。将这种活化的缀合物包括在脂质体组合物中，使活化聚合物末端在脂质体形成后与靶向配体反应。在另一个方法中，脂质-聚合物-配体缀合物在脂质体形成时被包括在脂质组合物中(参见例如美国专利第6,224,903号、第5,620,689号)。在又一个方法中，将脂质-聚合物-配体缀合物的胶束溶液与脂质体的悬浮液一起温育，脂质-聚合物-配体缀合物被插入到预先形成的脂质体中(参见例如美国专利第6,056,973号和第6,316,024号)。
III.使用方法
在一个实施方案中，使用具有以硼酸酯形式包载的硼替佐米的脂质体制剂，来治疗荷肿瘤患者。在肽硼酸化合物包括硼的同位素的实施方案中，脂质体制剂可用于硼中子捕获疗法。现对这些示例性用途进行描述。
A. 肿瘤治疗
硼酸化合物属于称之为蛋白酶体抑制剂的这类药物。蛋白酶体抑制剂通过其抑制细胞蛋白酶体活性的能力来诱导细胞的凋亡。更具体的说，在真核细胞中，遍在蛋白-蛋白酶体途径是胞内蛋白质降解的主要途径。蛋白质首先通过多遍在蛋白链的连接而成为蛋白酶解的目标，然后被蛋白酶体快速降解成小肽，遍在蛋白释放出来再循环利用。这一协调的蛋白酶解途径依赖于遍在蛋白缀合体系和26S蛋白酶体的协同活性。26S蛋白酶体是大的(1500-2000kDa)多亚单位复合体，存在于真核细胞的细胞核和细胞质中。这一复合体的催化核心称之为20S蛋白酶体，是由四个含α和β亚单位的七聚体环组成的圆柱状结构。蛋白酶体是苏氨酸蛋白酶，β亚单位的N末端苏氨酸提供攻击靶蛋白质中肽键的羰基的亲核体。至少有三种不同的蛋白酶解活性与蛋白酶体有关：糜蛋白酶解、胰蛋白酶和肽酰谷氨酰肽水解。识别和结合多遍在蛋白化底物的能力由能结合20S蛋白酶体的每个末端的19S(PA700)亚单位赋予。这些辅助亚单位将底物解折叠并输送到20S催化复合体，同时除去连接的遍在蛋白分子。26S蛋白酶体的装配和蛋白质底物的降解都依赖于ATP(Almond，Leukemia，16：433(2002))。
遍在蛋白-蛋白酶体体系通过蛋白质的协调和时序降解调节许多细胞过程。通过控制许多关键细胞蛋白质的水平，蛋白酶体充当着细胞生长和凋亡的调节者，其活性的破坏对细胞周期具有极大的影响。例如，缺陷性凋亡与几种疾病的发病机理有关，这些疾病包括某些癌症如B细胞慢性淋巴细胞性白血病，其中存在着休眠肿瘤细胞的积累。
蛋白酶体抑制剂作为一类化合物一般是通过抑制蛋白酶体对蛋白质的降解起作用的。这一类化合物包括肽醛、肽乙烯砜，它们通过结合和直接抑制蛋白酶体的20S核心中的活性位点来起作用。但是，肽醛和肽乙烯砜以不可逆的方式结合20S核心颗粒，以至于它们除去时蛋白酶解活性也不能得到恢复。相反，肽硼酸化合物能使蛋白酶体受到稳定的抑制，但能缓慢地从蛋白酶体解离下来。肽硼酸化合物比其肽醛类似物更强效，并以更具特异性的方式其作用，因为硼和硫之间的相互作用弱意味着肽硼酸酯不会抑制硫醇蛋白酶(Richardson，P.G.et al.，Cancer Control.，10(5)：361(2003))。
将多种肿瘤衍生的细胞系暴露于蛋白酶体抑制剂会引起细胞凋亡，可能是由于对几个途径，包括细胞周期调节蛋白、p53和核因子κB(NF-κB)的作用所致(Grimm，L.M.and Osborne，B.A.，Results Probl.Cell Differ.， 23：209-228(1999)；Orlowski，R.Z.，Cell Death Differ.，6(4)：303-313(1999))。许多旨在证明蛋白酶体抑制剂介导的细胞凋亡的初步研究使用了造血起源的细胞，包括成单核细胞(Imajoh-Ohmi，S.et al.，Biochem.Biophys.ResCommun.， 217(3)：1070-1077(1995))、T细胞和淋巴性白血病细胞(Shinohara，K.et al.，Biochem.J.， 317(Pt 2)：385-388(1996))、淋巴瘤细胞(Tanimoto，Y.et al.，J.Biochem(Tokyo)，121(3)：542-549(1997))和早幼粒细胞白血病细胞(Drexler，H. C.，Proc.Natl.Acad. Sci.U.S.A.， 94(3)：855-860(1997))。对蛋白酶体抑制剂的体内抗肿瘤活性的第一次证实使用了人淋巴瘤异种移植模型(Orlowski，R.Z.et al.，Cancer Res.， 58(19)：4342-4348(1998))。此外，蛋白酶体抑制剂据报告能诱导患者衍生的淋巴瘤(Orlowski，R.et al.，Cancer.Res.， 58：(19)：4342(1998))和白血病细胞(Masdehors，P.et al.，BrJ Haematol  105(3)：752-757(1999))的优先凋亡，并优先地抑制多发性骨髓瘤细胞的增殖(Hideshima，T.et al.，Cancer Res.， 61(7)：3071-3076(2001))，而对对照的非转化细胞相对没有伤害。因此，蛋白酶体抑制剂特别适用作患有难治性血液恶性肿瘤的患者的治疗药物。
在一个实施方案中，包含硼替佐米化合物(以与多元醇所成硼酸酯的形式包载)的脂质体制剂用于治疗癌症，更具体的说用于治疗癌症患者的肿瘤。
多发性骨髓瘤是不能治愈的恶性肿瘤，美国每年有大约15,000人被诊断患有此病(Richardson，P.G.et al.，Cancer Control. 10(5)：361(2003))。这是一种血液恶性肿瘤，其特征通常是克隆浆细胞在骨髓中的多个部位发生蓄积。大部分患者能对用化疗和放射进行的初步治疗作出响应，但是由于抗性肿瘤细胞的增殖，大多数患者最终还是会复发。在一个实施方案中，提供治疗多发性骨髓瘤的方法，其中将包含以硼酸酯形式包载的硼替佐米的脂质体制剂给予患多发性骨髓瘤的患者。
脂质体制剂在乳腺癌治疗上也有效，因为它能帮助克服癌细胞据以抵抗化疗作用的一些主要途径。例如，通过NF-κB这一凋亡调节物和p44/42促分裂原激活的蛋白激酶途径进行的信号转导，可能具有抗凋亡作用。蛋白酶体抑制剂由于阻断了这些途径，就能够激发细胞凋亡。因此，提供通过给予包含以硼酸酯形式包载在脂质体中的肽硼酸化合物的脂质体，来治疗具有乳腺癌的患者的方法。此外，由于已证实化疗药物如紫杉烷和蒽环霉素能激发一个或两个这些途径，将蛋白酶体抑制剂与常规的化疗药物联合使用，能起到增强药物(如紫杉醇和多柔比星)的抗肿瘤活性。因此，在另一个实施方案中，提供这样的治疗方法，其中将游离形式的或脂质体包载形式的化疗药物与脂质体包载的肽硼酸化合物(以修饰形式包载在脂质体中)联合给予。
脂质体制剂的剂量和给药方案须决定于所要治疗的癌症、癌症的阶段、患者的体形大小和健康状况及医护工作者显而易见的其它因素。此外，用蛋白酶体抑制剂硼替佐米Pyz-Phe-boroLeu(PS-341)进行的临床研究，能给合适的剂量和给药方案提供充分的指导。例如，如每周一次或两次静脉内给予，则实体瘤患者的最大耐受剂量是1.3mg/m2(Orlowski，R.Z.et al.，Breast Cancer Res.， 5：1-7(2003))。在另一个研究中，在3周周期的第1、4、8和11天以静脉内推注的形式给予的硼替佐米，显示最大耐受剂量为1.56mg/m2(Vorhees，P.M.et al.，Clinical Cancer Res.， 9：6316(2003))。
脂质体制剂通常胃肠外给予，优选静脉内给予。应认识到，制剂可包括任何必需的或适宜的药物赋形剂以促进递送。
在上述治疗方法中，蛋白酶体抑制剂是具有如下结构的硼替佐米(Pyz-Phe-boroLeu；Pyz：2，5-吡嗪羧酸；PS-341)：
Figure A20058004575500231
已证实硼替佐米对多种癌组织(包括乳腺、卵巢、前列腺、肺)和对各种肿瘤(如胰腺肿瘤、淋巴瘤和黑素瘤)具有活性。(Teicher，B.A.etal.，Clin.Cancer Res.， 5(9)：2638-2645(1999)；Adams，J.，Semin.Oncol.，28(6)：613-619(2001)；Orlowski，R.Z.and Dees，E.C Breast CancerRes.， 5(1)：1-7(2002)；Frankel et al.，Clin.Cancer Res.， 6(9)：3719-3728(2000)；Shah，S.A.et al.，J.Cell Biochem.， 82(1)：110-122(2001))。
B. 硼中子捕获疗法
在另一个方面，提供给予肿瘤硼-10同位素以进行硼中子捕获疗法(10B-NCT)的方法。用以治疗癌症的中子捕获疗法基于10B同位素与热中子(两者都相对无害)按以下方程式进行的相互作用：
10B+1n→7Li+4He+2.4MeV
反应导致限制在单个或相邻多个癌细胞的强烈电离辐射。因此，为成功进行治疗，需要给肿瘤传递足够量的硼-10同位素。本文描述的脂质体制剂提供了将带有10B同位素的肽硼酸化合物包载在脂质体中的方法。如上所讨论，带有10B同位素的肽硼酸化合物以修饰形式，通常以肽硼酸酯的形式包载在脂质体中。包含亲水性聚合物链表面覆层的脂质体能优先在肿瘤中积累，因为这种脂质体的血液循环寿命长(参见美国专利第5,013,556号、第5,213,804号)。装载着带有10B同位素的肽硼酸化合物的脂质体，通过两种独立的机制来根除肿瘤：一是脂质体在肿瘤中充当药物贮库而在肿瘤中逐渐释放出抗癌化合物，二是脂质体帮助在肿瘤中积累可观数量的硼-10同位素，有助于硼中子捕获疗法的功效。
由以上所述，所设想的本发明主题的各个方面和特征变得显而易见。已描述了包含水溶性的脂质双层不透性多元醇化合物及与之结合的肽硼酸化合物的脂质体，多元醇化合物与肽硼酸化合物的结合形成硼酸酯。例如这样制备脂质体：将多元醇包封在脂质体的内部含水区室中，从外部介质除去任何未包封的多元醇，加入脂质双层可渗透性硼酸化合物，其通过脂质双层膜与多元醇上的羟基部分形成可逆的酯键。这样，通常能自由渗透通过脂质双层的硼酸化合物以硼酸酯化合物的形式被稳定地包载在脂质体中。肽硼酸化合物向脂质体中的积累是在离子梯度不存在下发生的，但是如有需要也可存在离子梯度。
IV. 实施例
以下实施例进一步说明本文描述的本发明，但决不是意在限制本发明的范围。
实施例1
脂质体装载硼替佐米
将聚乙烯醇(分子量2,000，Aldrich Corporation，Milwaukee，WI)溶于水中，用浓聚乙烯醇溶液调至pH 7.4。将鸡蛋磷脂酰胆碱、胆固醇和聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE，PEG分子量2,000 Da，Avanti Polar Lipids，Birminghan，AL)以10∶5∶1的摩尔比混合而成的混合物溶于氯仿中，真空蒸发溶剂，将脂质膜在聚乙烯醇溶液中振摇下温育，使脂质分散液在压力下挤出通过2个孔径大小为0.2μm的堆积Nucleopore(Pleasanton，CA)膜。用Sepharose CL-4B(Pharmacia，Piscataway，NJ)凝胶色谱法，将外部缓冲液代换成0.14MNaCl(含5mM羟乙基哌嗪-乙磺酸钠(HEPES)，pH 6.5)，同时除去未包载的聚乙烯醇。向如此获得的脂质体加入硼替佐米。将混合物在37℃振摇下温育过夜，用Dowex5OW x 4(Sigma Chemical Co，StLouis，MO)处理，用NaCl-HEPES溶液平衡以除去没有被包封的硼替佐米。使所得脂质体滤过0.2μm过滤器进行除菌。
实施例2
脂质体装载硼替佐米
将山梨糖醇溶于水中，pH调至7.4。将鸡蛋磷脂酰胆碱、胆固醇和聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE，PEG分子量2,000Da)以10∶5∶1的摩尔比混合而成的混合物溶于氯仿中，真空蒸发溶剂。将脂质膜用山梨糖醇溶液水化，振摇下温育以形成脂质体。使脂质体在压力下挤出通过2个孔径大小为0.2μm的堆积Nucleopore(Pleasanton，CA)膜。处理外部溶液以除去任何未包载的山梨糖醇。接着将硼替佐米加入到外部悬浮介质中，所得混合物在37℃振摇下温育过夜。然后除去任何未包封的化合物。
实施例3
脂质体包载的硼替佐米的体外活性
使多发性骨髓瘤细胞在微量滴定板上生长至铺满。将细胞与按实施例1的描述以不同浓度肽硼酸化合物制备的脂质体一起温育。经过24小时温育后，检查细胞的凋亡情况。发现用脂质体制剂处理的细胞其凋亡发生率比对照细胞要高。
实施例4
脂质体包载的硼替佐米的体内活性
将按实施例1的描述制备的脂质体以静脉内推注剂量给予带有实体瘤的大鼠。将肿瘤大小作为时间的函数进行测量，发现用脂质体制剂处理的动物肿瘤大小减少。
虽然以上讨论了多个示例性方面和实施方案，但本领域技术人员会确认出这些方面和实施方案的修改、变换、附加和次组合方案。因此，所附权利要求书及其中的权利要求应意在被解释为包括落入权利要求书的真实精神和范围内的所有这些修改、变换、附加和次组合方案。

Claims (21)

1.一种组合物，所述组合物包含
由囊泡形成脂质所形成的脂质体，和
包载在所述脂质体中的由硼替佐米和多元醇制备而成的硼酸酯化合物。
2.权利要求1的组合物，其中所述多元醇是具有顺式1，2-二醇官能度或1，3-二醇官能度的化合物。
3.权利要求1的组合物，其中所述多元醇是聚乙烯醇。
4.权利要求1的组合物，其中所述多元醇是单糖、二糖、寡糖或多糖。
5.权利要求4的组合物，其中所述多元醇是选自麦芽糖、葡萄糖、核糖、果糖和山梨糖醇的单糖。
6.权利要求1的组合物，其中所述多元醇是甘油或聚甘油。
7.权利要求1的组合物，其中所述多元醇是氨基多元醇。
8.权利要求7的组合物，其中所述氨基多元醇是氨基山梨糖醇。
9.权利要求7的组合物，其中所述氨基多元醇是乙烯醇和乙烯胺的共聚物。
10.权利要求1的组合物，其中所述脂质体还具有内部较高/外部较低的离子梯度。
11.权利要求10的组合物，其中所述离子梯度是氢离子梯度。
12.权利要求11的组合物，其中所述氢离子梯度提供约7.5-8.5的内部pH和约6-7的外部pH。
13.权利要求1的组合物，其中所述脂质体还包含约1-20摩尔百分比的用亲水性聚合物衍生化的疏水部分。
14.权利要求13的组合物，其中所述用亲水性聚合物衍生化的疏水部分是用聚乙二醇衍生化的疏水部分。
15.权利要求14的组合物，其中所述疏水部分是脂质。
16.一种用于治疗恶性肿瘤的组合物，所述组合物包含具有权利要求1-15中任一项的组合物的脂质体。
17.权利要求16的组合物，其中所述恶性肿瘤是血液恶性肿瘤。
18.权利要求16的组合物，其中所述组合物通过注射给予。
19.一种在进行放射疗法的荷肿瘤患者中选择性破坏肿瘤组织的组合物，所述组合物包含具有(i)权利要求1-15中任一项的组合物和(ii)硼同位素的脂质体。
20.权利要求19的组合物，其中所述硼同位素在硼替佐米上。
21.权利要求19的组合物，其中所述硼同位素是10B。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102784114A (zh) * 2011-05-14 2012-11-21 山东新时代药业有限公司 一种硼替佐米冻干粉针及其制备方法
CN104958768A (zh) * 2015-07-17 2015-10-07 中国科学院长春应用化学研究所 一种葡聚糖-硼替佐米键合药及其制备方法
CN106536529A (zh) * 2014-07-01 2017-03-22 莱姆派克斯制药公司 硼酸衍生物及其治疗用途
CN108135916A (zh) * 2015-06-19 2018-06-08 翰林科学股份有限公司 手性特异性含硼化合物及其在治疗癌症或淀粉样变性中的应用
CN109045272A (zh) * 2018-08-01 2018-12-21 厦门市壳聚糖生物科技有限公司 一种硼替佐米磷脂复合物及其制备方法与应用
WO2019228299A1 (zh) * 2018-05-28 2019-12-05 江苏正大丰海制药有限公司 一种肽硼酸酯类化合物的合成与用途
CN112915094A (zh) * 2021-03-26 2021-06-08 东南大学 一种硼替佐米脂质体制剂的制备方法

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1932517A3 (en) * 2006-12-11 2008-07-16 Universiteit Utrecht Holding B.V. Liposomes containing a polyphenol derivative such as caffeic acid and a method of post-loading thereof
WO2009047639A2 (en) * 2007-07-23 2009-04-16 Keimyung University Industry Academic Cooperation Foundation Epicatechin deficient green tea
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
MY161991A (en) * 2007-08-06 2017-05-31 Millennium Pharm Inc Proteasome inhibitors
KR20100095507A (ko) * 2007-08-21 2010-08-31 알자 코퍼레이션 보론산 화합물의 생체내 투여를 위한 리포좀 조성물
MX2010002101A (es) * 2007-08-21 2010-03-26 Alza Corp Formulaciones de liposomas de compuestos de acido boronico.
MX2010013642A (es) 2008-06-17 2010-12-21 Millennium Pharm Inc Compuestos de ester boronato y composiciones farmaceuticas de los mismos.
KR100918776B1 (ko) * 2009-04-20 2009-09-24 계명대학교 산학협력단 폴리에틸렌 글리콜과 갈레이트 카테킨을 이용한 혈당상승 억제 조성물
JP5848127B2 (ja) 2008-08-13 2016-01-27 カリフォルニア インスティテュート オブ テクノロジー 担体ナノ粒子ならびに関連する組成物、方法およびシステム
US8263578B2 (en) 2010-03-18 2012-09-11 Innopharma, Inc. Stable bortezomib formulations
RU2529800C2 (ru) * 2010-03-18 2014-09-27 ИННОФАРМА, Инк. Стабильные составы бортезомиба
RS60310B1 (sr) 2010-08-10 2020-07-31 Rempex Pharmaceuticals Inc Ciklični derivati estra boronske kiseline, postupak za pripremu injihove terapeutske upotrebe
IT1403157B1 (it) 2010-12-01 2013-10-04 Elbi Int Spa Macchina lavatrice con rilevazione delle vibrazioni della vasca o camera di lavaggio.
AU2012223210B2 (en) * 2011-03-02 2016-12-22 Board Of Regents Of The University Of Texas System Vesicle compositions
AU2013360302C1 (en) 2012-12-12 2019-01-24 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Compositions and methods for treatment of cancer
US9642869B2 (en) 2013-01-04 2017-05-09 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9241947B2 (en) 2013-01-04 2016-01-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9132097B2 (en) 2013-03-01 2015-09-15 California Institute Of Technology Nanoparticles stabilized with nitrophenylboronic acid compositions
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
WO2015002078A1 (ja) 2013-07-03 2015-01-08 日本化薬株式会社 ボロン酸化合物の新規製剤
CN111116622A (zh) * 2014-02-03 2020-05-08 俄亥俄州创新基金会 硼酸酯和其药物制剂
EP3139930A4 (en) 2014-05-05 2018-01-17 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
HUE046836T2 (hu) 2014-05-05 2020-03-30 Rempex Pharmaceuticals Inc Boronát sók szintézise és alkalmazásuk
CN106459096B (zh) 2014-05-19 2019-03-08 莱姆派克斯制药公司 硼酸衍生物及其治疗用途
KR102509950B1 (ko) 2014-05-20 2023-03-14 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 일차 암 치료법 후 사용하기 위한 붕소-함유 프로테아좀 저해제
WO2016081297A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
US20180051041A1 (en) 2015-03-17 2018-02-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
JP6715265B2 (ja) * 2015-05-04 2020-07-01 フェルザンティス アーゲーＶｅｒｓａｎｔｉｓ Ａｇ 膜内外ｐＨ勾配ベシクルを調製する方法
WO2017003668A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 California Institute Of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
US11135309B2 (en) * 2015-08-14 2021-10-05 The Regents Of The University Of California Poly(vinyl alcohol) nanocarriers
EP3478693B1 (en) 2016-06-30 2021-07-21 Qpex Biopharma, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US10583083B1 (en) * 2016-08-10 2020-03-10 Verily Life Sciences Llc ROS-responsive multilamellar liposomal vesicles for targeting inflammatory macrophages
WO2018073790A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Pfizer Inc. Therapeutic particles with peptide boronic acid or boronate ester compounds and methods of making and using same
US11964050B2 (en) * 2017-07-24 2024-04-23 Pharmosa Biopharm Inc. Liposome compositions comprising weak acid drugs and uses thereof
IL273551B2 (en) 2017-10-11 2024-02-01 Qpex Biopharma Inc Boronic acid derivatives and their synthesis
EP4041246A4 (en) * 2019-10-07 2023-11-01 Cornell University ANTIMICROBIAL AND ANTIVIRAL EFFECTS OF ALKYL-BORONIC ACIDS C2-C7
US20240173374A1 (en) * 2021-02-25 2024-05-30 Ohio State Innovation Foundation Liposomal formulations of boronic acid containing active agents
WO2023220641A2 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to t cell therapy and production of same
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5736155A (en) * 1984-08-08 1998-04-07 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
US5077056A (en) * 1984-08-08 1991-12-31 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
US4885172A (en) * 1985-06-26 1989-12-05 The Liposome Company, Inc. Composition for targeting, storing and loading of liposomes
US5047245A (en) * 1985-07-26 1991-09-10 The Liposome Company, Inc. Novel composition for targeting, storing and loading of liposomes
US5252263A (en) * 1986-06-16 1993-10-12 The Liposome Company, Inc. Induction of asymmetry in vesicles
IL91664A (en) * 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
US6132763A (en) * 1988-10-20 2000-10-17 Polymasc Pharmaceuticals Plc Liposomes
US5013556A (en) * 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5620689A (en) * 1989-10-20 1997-04-15 Sequus Pharmaceuuticals, Inc. Liposomes for treatment of B-cell and T-cell disorders
AU660288B2 (en) * 1990-07-31 1995-06-22 Transave, Inc. Accumulation of amino acids and peptides into liposomes
US5395619A (en) * 1993-03-03 1995-03-07 Liposome Technology, Inc. Lipid-polymer conjugates and liposomes
US6180134B1 (en) * 1993-03-23 2001-01-30 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced ciruclation effector composition and method
US6326353B1 (en) * 1993-03-23 2001-12-04 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced circulation effector composition and method
US6083903A (en) * 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
US6214388B1 (en) * 1994-11-09 2001-04-10 The Regents Of The University Of California Immunoliposomes that optimize internalization into target cells
US5972379A (en) * 1995-02-14 1999-10-26 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Liposome composition and method for administering a quinolone
EP0825852B1 (en) * 1995-04-18 2004-07-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Liposome drug-loading method and composition
US6224903B1 (en) * 1996-10-11 2001-05-01 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Polymer-lipid conjugate for fusion of target membranes
US6056973A (en) * 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
WO1998016201A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method
WO1998017256A1 (en) * 1996-10-22 1998-04-30 Dmitri Kirpotin Compound-loaded liposomes and methods for their preparation
US6831057B2 (en) * 1997-10-28 2004-12-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Use of NF-κB inhibition in combination therapy for cancer
US6051251A (en) * 1997-11-20 2000-04-18 Alza Corporation Liposome loading method using a boronic acid compound
KR100679906B1 (ko) * 1998-09-16 2007-02-07 알자 코포레이션 리포솜-엔트랩된 토포이소머라제 억제제
CA2379060A1 (en) * 1999-07-14 2001-01-25 Alza Corporation Neutral lipopolymer and liposomal compositions containing same
AU1658401A (en) * 1999-11-19 2001-05-30 Topgene, Inc. Boron compounds and complexes as anti-inflammatory agents
EP3078667B1 (en) * 2001-01-25 2018-11-21 The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Formulation of boronic acid compounds
US20060084592A1 (en) * 2002-09-09 2006-04-20 Trigen Limited Peptide boronic acid inhibitors
CA2504933C (en) * 2002-11-06 2012-10-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for treating cancer using proteasome inhibitors

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102784114A (zh) * 2011-05-14 2012-11-21 山东新时代药业有限公司 一种硼替佐米冻干粉针及其制备方法
CN102784114B (zh) * 2011-05-14 2016-03-02 山东新时代药业有限公司 一种硼替佐米冻干粉针及其制备方法
CN106536529A (zh) * 2014-07-01 2017-03-22 莱姆派克斯制药公司 硼酸衍生物及其治疗用途
CN108135916A (zh) * 2015-06-19 2018-06-08 翰林科学股份有限公司 手性特异性含硼化合物及其在治疗癌症或淀粉样变性中的应用
CN104958768A (zh) * 2015-07-17 2015-10-07 中国科学院长春应用化学研究所 一种葡聚糖-硼替佐米键合药及其制备方法
WO2019228299A1 (zh) * 2018-05-28 2019-12-05 江苏正大丰海制药有限公司 一种肽硼酸酯类化合物的合成与用途
CN112384519A (zh) * 2018-05-28 2021-02-19 江苏正大丰海制药有限公司 一种肽硼酸酯类化合物的合成与用途
CN112384519B (zh) * 2018-05-28 2022-11-25 江苏正大丰海制药有限公司 一种肽硼酸酯类化合物的合成与用途
US11542283B2 (en) 2018-05-28 2023-01-03 Jiangsu Chia Tai Fenghai Pharmaceutical Co., Ltd. Synthesis of peptide borate ester compound and use thereof
CN109045272A (zh) * 2018-08-01 2018-12-21 厦门市壳聚糖生物科技有限公司 一种硼替佐米磷脂复合物及其制备方法与应用
CN112915094A (zh) * 2021-03-26 2021-06-08 东南大学 一种硼替佐米脂质体制剂的制备方法

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C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20071226

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned