JP2008519040A - ボルテゾミブ(ps−341)のリポソーム調合物 - Google Patents
ボルテゾミブ(ps−341)のリポソーム調合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008519040A JP2008519040A JP2007540070A JP2007540070A JP2008519040A JP 2008519040 A JP2008519040 A JP 2008519040A JP 2007540070 A JP2007540070 A JP 2007540070A JP 2007540070 A JP2007540070 A JP 2007540070A JP 2008519040 A JP2008519040 A JP 2008519040A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- liposome
- polyol
- liposomes
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 182
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 63
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 18
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 80
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- -1 boronic acid compound Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims abstract description 48
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 51
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 26
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 11
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 10
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 9
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 8
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical group [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000000185 1,3-diols Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims description 3
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 150000000180 1,2-diols Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 56
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 abstract description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 7
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 29
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 25
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 12
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 10
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 4
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 108010022579 ATP dependent 26S protease Proteins 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-BJUDXGSMSA-N Boron-10 Chemical compound [10B] ZOXJGFHDIHLPTG-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 3
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- KULQACNMKIDJNN-GASJEMHNSA-N (2r,3s,4r,5r)-1-aminohexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound NC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO KULQACNMKIDJNN-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 2
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 2
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical class C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- QZDADEXNHFXTHA-CERMHHMHSA-N (2r,3s,4r)-6-aminohexane-1,2,3,4,6-pentol Chemical compound NC(O)C[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO QZDADEXNHFXTHA-CERMHHMHSA-N 0.000 description 1
- IHUKVJKKTBLTEE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-acetamido-5-[[amino-(methylcarbamoylamino)methylidene]amino]-n-methylpentanamide Chemical compound CNC(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(C)=O)C(=O)NC IHUKVJKKTBLTEE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- NEZDNQCXEZDCBI-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylethyl 2,3-di(tetradecanoyloxy)propyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC NEZDNQCXEZDCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 108010002913 Asialoglycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039977 Regulator of chromosome condensation Human genes 0.000 description 1
- 101710150974 Regulator of chromosome condensation Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 101710097834 Thiol protease Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000035100 Threonine proteases Human genes 0.000 description 1
- 108091005501 Threonine proteases Proteins 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010441 alabaster Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- LDPIQRWHBLWKPR-UHFFFAOYSA-N aminoboronic acid Chemical compound NB(O)O LDPIQRWHBLWKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003012 bilayer membrane Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- 150000001784 cerebrosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007274 generation of a signal involved in cell-cell signaling Effects 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 210000003003 monocyte-macrophage precursor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 235000020095 red wine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- XRZSXZKAAVJHQX-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanesulfonate;2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound [Na+].CCS([O-])(=O)=O.OCCN1CCNCC1 XRZSXZKAAVJHQX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
リポソーム内に捕獲されたペプチドボロン酸プロテアソーム阻害剤化合物であるボルテゾミブを有するリポソームより構成されるリポソーム組成物が記載される。ボロン酸化合物は、リポソーム−捕獲されたポリオールとの相互作用後に、リポソーム内にボロン酸エステルの形態で捕獲される。一つの態様では、リポソームは親水性重合体連鎖の外部コーティングを有しそして患者において固体腫瘍を処置するために使用される。
Description
ここに記載される課題は、ペプチドボロン酸化合物、そして特にペプチドボロン酸化合物であるボルテゾミブ(bortezomib)を含んでなるリポソーム組成物に関する。
リポソーム、すなわち脂質二層小胞は、水相をカプセル化する同心的に配列された脂質二層よりなる球状小胞である。リポソームは水相にまたは脂質二層内に含有される治療および診断剤のための分配ビヒクルとして作用する。リポソーム−捕獲形態での薬品の分配は、薬品によるが、例えば、減じられた薬品毒性、変更された薬物動力学、または改良された薬品溶解性を包含する種々の利点を与えうる。リポソームは、親水性重合体連鎖の表面コーティング、いわゆるStealth(R)、または長−循環リポソームを包含するように調合される場合には、一部は単核性食細胞系統による減少したリポソームの除去による、長い血液循環寿命のさらなる利点を与える。リポソームが注射部位からそれらの所望する標的領域または細胞に到達するためにはしばしば長い寿命時間が必要である。
理想的には、そのようなリポソームは(i)高い充填効率で、(ii)捕獲される化合物の高い濃度において、そして(iii)安定な形態の、すなわち、貯蔵時にほとんど化合物の漏出がない、捕獲された治療または診断化合物を包含するように製造することができる。
捕獲しようとする化合物をリポソーム内に受動的に充填する条件下でのリポソームの製造方法は既知である。典型的には、乾燥脂質膜を水相媒体で水和して、リポソーム生成中に化合物を受動的に捕獲する多層小胞を生成する。化合物は乾燥脂質膜内に含まれる親油性化合物であってもよくまたは水和媒体内に含有される水溶性化合物であってもよい。水溶性化合物に関すると、この方法はどちらかと言えば劣悪なカプセル化効率を与え、そこでは典型的には最終的リポソーム懸濁液内の合計化合物の5〜20%だけがカプセル化された形態である。小胞がさらに処理される、すなわち、より小さくより均一な寸法のリポソームを製造するために押し出しにより処理される場合には、さらなる化合物が損失されうる。劣悪なカプセル化効率はリポソーム内に充填できる化合物の量を制限し、そして製造における化合物−回収費用を高くしうる。
溶媒注入方法および逆−蒸発相方式を包含する化合物−充填リポソームの種々の他の受動的捕獲方法が提案されていた(非特許文献1)。これらの方法は比較的劣悪な充填効率および/または困難な溶媒取扱い問題をこうむる傾向がある。
化合物を予め製造されたリポソームと共に、化合物が相対的に可溶性である高められた温度においてインキュベートし、化合物をこの温度においてリポソーム内で平衡させ、次にリポソームの温度を下げて化合物をリポソーム内で沈殿させることにより、化合物をリポソーム内に受動的に充填することも提案されていた。この方法は、受動的充填方法の特徴である比較的劣悪なカプセル化効率により制限される。また、化合物は高められた温度、例えば、体温、においてリポソームから急速に損失されうる。
内側−対−外側pHまたは電気化学的リポソーム勾配に対抗する化合物充填は、イオン化可能な化合物をリポソーム内に充填するために有用であることが証明されていた。理論的には、適切な勾配、例えば2〜4単位のpH勾配、を使用することにより、そして初期充填条件の適切な選択により、非常に高い充填効率が得られうる(非特許文献2)。この
方法では、リポソームからのイオン勾配の低下後にリポソームからの化合物漏出が続く。従って、イオン勾配が維持されている限りのみ化合物はリポソーム−カプセル化された形態で安定的に保たれうる。
方法では、リポソームからのイオン勾配の低下後にリポソームからの化合物漏出が続く。従って、イオン勾配が維持されている限りのみ化合物はリポソーム−カプセル化された形態で安定的に保たれうる。
化合物充填のためにアンモニウム塩勾配を使用することにより、この勾配安定性問題が処理され、そして少なくとも部分的には解決された(非特許文献3)。リポソーム内の蛋白質源として作用する過剰のアンモニウム塩は貯蔵中に損失されるプロトンを補充するための電池として機能するため、プロトン勾配の寿命を増加させ、そしてその結果としてリポソームからの漏出割合を減ずる。この方法はイオン化可能なアミン化合物に制限される。
イオン化可能な化合物に対する対イオンとして作用しそしてイオン化複合体およびそれとの沈殿を生成するためにイオン化可能な捕獲剤をリポソーム内に包含することによっても、勾配安定性問題が処理されていた(特許文献1)。少なくとも1個のカルボキシル基をリポソーム内部に含有する弱酸性化合物を充填および維持するための当該技術で記載されている別の方式は、塩析するかまたは化合物を沈殿させるリポソーム内にカチオンを含むことである(特許文献2)。
特許文献3は、アミノ酸またはペプチドのC−末端が例えばアミドまたはメチルエステルの如き非−酸性基に変更されそして変更されたアミノ酸またはペプチドがトランスメンブレンイオン勾配に対抗してリポソーム内に充填される捕獲されたアミノ酸またはペプチドを有するリポソームを記載している。変更されたアミノ酸またはペプチドは弱塩基として作用しそして化合物はリポソーム内に低い内部リポソームpHおよび高い外部リポソームpH勾配により駆動される。化合物は内部リポソーム空間に達するとプロテネートし(protenates)そしてリポソーム内にプロテネートされた形態で維持される。
治療用化合物をリポソーム内に充填するためのこれらの種々の方式にもかかわらず、ある種の化合物をリポソーム内に、特に臨床効果のための高い薬品対脂質比で充填することは依然として難しい。
ペプチドボロン酸化合物は、配列の酸性端部であるC−末端部にアミノボロン酸を含有する普通は短い2〜4アミノ酸ペプチド類の誘導体である(非特許文献4)。ボロン酸基と活性部位であるセリンまたはヒスチジン部分との間で安定な四面体ボレート複合体を形成する能力のために、ペプチドボロン酸類は強力なセリン−プロテアーゼ阻害剤である。ペプチドボロン酸類の配列を変えそして非天然アミノ酸基および他の置換基を導入することによりこの活性はしばしば強化されそして特定のプロテアーゼに対して高度に特異的にされる。これが、強力な抗ウイルス性(非特許文献5、非特許文献6、非特許文献7、非特許文献8)および細胞毒性活性を有するペプチドボロン酸類の選択をもたらした。(非特許文献9、非特許文献10、非特許文献11、非特許文献12、非特許文献13、非特許文献14、非特許文献15、非特許文献16、非特許文献17、非特許文献18、非特許文献19)。これらの誘導体は他の短いペプチド類と同じ問題、最も顕著には非常に速いクリアランスおよびインビボ標的部位に達するための無能性、をこうむる。
1種のそのような化合物はこれまでにPS−341(Velcade(R)、ミレニウム・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド(Millennium Pharmaceuticals,Inc)、ケンブリッジ、マサチュセッツ州)として知られているボルテゾミブである。ボルテゾミブはジペプチドボロン酸誘導体でありそして0.6nモル/LのKiを有する高度に選択的で、有効で、可逆的なプロテアソーム阻害剤として合成された(非特許文献20)。国立癌機構(National Cancer Institute)のインビトロスクリーンを用いると、ボルテゾミブはある範囲の腫瘍系統に対して細胞毒性を示し(非特許文献20)、そして人間の前立腺(非特許文献21、非特許文献22)および肺癌異種移植モデル(非特許文献23)において抗腫瘍活性を有していた。
ボルテゾミブをリポソーム担体内に捕獲することが望ましいであろう。しかしながら、どのようにしてこれらの比較的非−極性ジペプチド類を効率的に充填するかに関する難点がある。その構造および容易にイオン化可能なアミノ基の不存在から判断して、化合物は以上で論じたpH勾配またはアンモニウム勾配方法によりリポソーム内に蓄積しないようである。受動的なカプセル化は選択できるものであるが、化合物の非−極性を仮定するなら、それは脂質膜内を容易に通過しそしてその結果としてカプセル化された薬品が時間につれてそして希釈時に放出されるであろう。
関連技術の以上の例およびそれに関連する制限は説明用でありそして排他的でない。関連技術の他の制限は明細書を読み且つ図面を検討すると明らかになるであろう。
米国特許第6,110,491号明細書
米国特許第5,939,096号明細書
米国特許第5,380,531号明細書
Szoka,F.and Papahadjopoulos,D.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 75:4194−4198,(1978)
Nichols and Deamer,D.,Biochim.Biophys.Acta 455:269−171,(1976)
Haran,G.,et al.,Biochim.Biophys.Acta 1151:201−215,(1993)
Zembower et al.,Int.J.Pept.Protein Res.,47(5):405−413(1996)
Priestley,E.S.and Decicco,C.P.,Org.Lett.,2(20):3095−3097(2000)
Bukhtiyarova,M.et al.,Antivir.Chem.Chemother,.12(6):367−73(2001)
Archer,S.J.et al.,Chem.Biol.,9(1):79−92(2002)
Priestley,E.S.et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,12(21):3199−202(2002)
Teicher,B.A.et al.,Clin.Cancer Res.,5(9):2638−2645(1999)
Frankel et al.,Clin.Cancer Res.,6(9):3719−3728(2000)
Lightcap,E.S.et al.,Clin.Chem.,46(5):673−683(2000)
Adams,J.,Semin.Oncol.,28(6):613−619(2001)
Cusack,J.C.,Jr.et al.,Cancer Res.,61(9):3535−3540(2001)
Shah,S.A.et al.,J.Cell Biochem.,82(1):110−122(2001)
Adams,J.,Curr.Opin.Chem.Biol.,6(4):493−500(2002)
Orlowski,R.Z.and Dees,E.C.,Breast Cancer Res.,5(1):1−7(2002)
Orlowski,R.Z.et al.,J.Clin.Oncol.,20(22):4420−4427(2002)
Schenkein,D.,Clin.Lymphoma,3(1):49−55(2002)
Ling,Y.H.,et al.,Clin.Cancer Res.,9(3):1145−1154(2003)
Adams,et al.,Semin.Oncol.,28(6):613−619(2001)
Frankel et al.,Clin.Cancer Res.,6(9):3719−3728(2000)
DiPaola et al.,Hematol.Oncol.Clin.North Am.,15(3):509−524(2001)
Oyaizu et al.,Oncol.Rep.,8(4):825−829(2001)
要旨
従って、一面では、リポソーム内に安定的に捕獲されたペプチドボロン酸化合物であるボルテゾミブを含んでなるリポソーム組成物が提供される。
従って、一面では、リポソーム内に安定的に捕獲されたペプチドボロン酸化合物であるボルテゾミブを含んでなるリポソーム組成物が提供される。
別の面では、リポソーム内にペプチドボロン酸エステルの形態で捕獲されたボルテゾミブを有するリポソームの懸濁液が提供される。
一面では、ここに記載された課題は、小胞−形成性脂質より形成されるリポソーム、並びにこのリポソーム内に捕獲されている、ボルテゾミブおよびポリオールから製造されるボロン酸エステル化合物を含んでなる組成物に関する。
別の態様では、ポリオールはシス1,2−ジオールまたは1,3−ジオール官能基を有する化合物である。例示のポリオールはポリビニルアルコールである。別の例示のポリオールはカテコールである。他の例示のポリオールは単糖、二糖、オリゴ糖、および多糖である。単糖は、例えば、マルトース、グルコース、リボース、フルクトース、またはソルビトールでありうる。ポリオールはまたグリセロールもしくはポリグリセロールまたはアミノポリオール、例えばアミノソルビトールでありうる。特に、ビニルアルコールおよびビニルアミンの共重合体が意図される。
別の態様では、リポソームはより高い内部/より低い外部イオン勾配をさらに含んでなる。イオン勾配は、例えば、水素イオン(pH)勾配でありうる。イオン勾配が水素イオン勾配である場合には、リポソームの内部pHは約7.5〜8.5の間でありそしてリポソーム外部環境のpHは約6〜7の間でありうる。
別の態様では、リポソームは約1〜20モル%の間の親水性重合体で誘導化された疎水性部分をさらに含む。
リポソームが親水性重合体に共有結合された疎水性部分を含む態様では、好ましい重合体はポリエチレングリコールである。好ましい疎水性部分は脂質であり、そして好ましくは小胞−形成性脂質である。
別の面では、処置方法が提供される。この方法は、水溶液状のリポソームである内部に捕獲されたボルテゾミブおよびポリオールを反応させることにより製造されるボルテゾミブのボロン酸エステルを有するリポソームの懸濁液を製造し、そしてリポソームの懸濁液
を患者に投与することよりなる。
を患者に投与することよりなる。
一つの態様では、リポソームは注射により投与される。
さらに別の面では、放射線療法を受けている腫瘍がある患者において腫瘍組織を選択的に破壊する方法が開示される。この方法は、腫瘍がある患者に、ポリオールに共有結合されてペプチジルボロン酸エステル化合物およびホウ素の同位体を生成するボルテゾミブを有するリポソームを捕獲された形態で投与し、そして患者を中性子−放射線療法にかけることを含んでなる。
一つの態様では、ホウ素の同位体はボルテゾミブ化合物、例えば10Bである。
上記の例示された面および態様の他に、図面の参照および以下の記述の検討により、別の面および態様が明らかになるであろう。
図面の簡単な記述
図1A−1Qは種々のペプチドボロン酸化合物の構造を示す。
図1A−1Qは種々のペプチドボロン酸化合物の構造を示す。
図2は捕獲されたポリオールとの反応のためのより高い内部/より低い外部pH勾配に対抗するリポソーム内へのボルテゾミブの充填およびリポソーム内部のボロン酸エステル化合物の生成を説明する。
詳細な記述
I.定義
「ポリオール」は1個より多いヒドロキシル(−OH)基を有する化合物を意図する。
I.定義
「ポリオール」は1個より多いヒドロキシル(−OH)基を有する化合物を意図する。
「ペプチドボロン酸化合物」は形態
[式中、R1、R2、およびR3は同一または互いに異なりうる独立して選択される部分であり、そしてnは1〜8、好ましくは1〜4、である]
の化合物を意図する。例示の化合物は図1A〜1Qに示されている。
の化合物を意図する。例示の化合物は図1A〜1Qに示されている。
ボルテゾミブは化学名[(1R)−3−メチル−1−[[(2S)−1−オキソ−3−フェニル−2−[ピラジニルカルボニル)アミノ]プロプル]アミノ]ブチル]ボロン酸を有する単量体状ボロン酸化合物をさす。
「親水性重合体」はある量の水中溶解度を室温において有する重合体を意図する。例示の親水性重合体はポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリアスパルトアミドおよび親水性ペプチド配列を包含する。重合体はホモ重合体としてまたはブロックもしくは不規則的共重合体として使用することができる。好ましい親水性重合体連鎖は、好ましくは500〜10,000ダルトンの間の、より好ましくは750〜10,000ダルトンの間の、さらにより好ましくは750〜5000ダルトンの間の分子量を有するPEG連鎖としての、ポリエチレングリコール(PEG)である。
「より高い内部/より低い外部pH勾配」は、リポソームの内部(より高いpH)およびリポソームがその中に懸濁される外部媒体(より低いpH)の間のトランスメンブランpH勾配をさす。典型的には、内部リポソームpHは外部媒体pHより少なくとも1pH単位、そして好ましくは2〜4単位高い。
「捕獲されたリポソーム」はリポソームの中央の水性区画内に、リポソーム脂質二層間の水性空間の中に、または二層自体の中に封鎖された化合物をさす。
II.リポソーム調合物
一面では、本発明はリポソーム内に改変された形態でペプチドボロン酸化合物が捕獲されたボルテゾミブを有するリポソーム組成物を提供する。この章では、リポソーム組成物および製造方法が記載される。
一面では、本発明はリポソーム内に改変された形態でペプチドボロン酸化合物が捕獲されたボルテゾミブを有するリポソーム組成物を提供する。この章では、リポソーム組成物および製造方法が記載される。
A.リポソーム成分
上記のように、リポソーム調合物はボルテゾミブをボロン酸エステルの形態で含有するリポソームより構成される。ペプチドボロン酸化合物は、例えば、酸性のまたはC−末端であるペプチド配列の端部にα−アミノボロン酸を含有するペプチド類である。一般的に、ペプチドボロン酸化合物は形態:
上記のように、リポソーム調合物はボルテゾミブをボロン酸エステルの形態で含有するリポソームより構成される。ペプチドボロン酸化合物は、例えば、酸性のまたはC−末端であるペプチド配列の端部にα−アミノボロン酸を含有するペプチド類である。一般的に、ペプチドボロン酸化合物は形態:
[式中、R1、R2、およびR3は同一または互いに異なりうる独立して選択される部分であり、そしてnは1〜8、好ましくは1〜4である]
のものである。ボロン酸を側鎖として有するアスパラギン酸またはグルタミン酸基を有する化合物も意図される。
のものである。ボロン酸を側鎖として有するアスパラギン酸またはグルタミン酸基を有する化合物も意図される。
好ましくは、R1、R2、およびR3は水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、もしくは複素環から独立して選択されるか、またはR1、R2、およびR3のいずれかはペプチド骨格内の隣接窒素原子と共に複素環式環を形成しうる。アルコキシ、アラルキルおよびアラルコキシのアルキル部分を包含するアルキルは、好ましくは1〜10個、より好ましくは1〜6個の炭素原子のものでありそして線状もしくは分枝鎖状でありうる。アリールオキシ、アラルキルおよびアラルコキシのアリール部分を包含するアリールは好ましくは単核もしくは二核(すなわち、2個の縮合環)性であり、より好ましくは単核性、例えばベンジル、ベンジルオキシ、またはフェニルである。アリールはまたヘテロアリール、すなわち1個もしくはそれ以上の窒素、酸素、または硫黄原子を環内に有する芳香族環、例えばフリル、ピロール、ピリジン、ピラジン、またはインドール、も包含する。シクロアルキルは好ましくは3〜6個の炭素原子のものである。複素環は1個もしくはそれ以上の窒素、酸素、または硫黄原子を環内に有する非−芳香族環、好ましくは3〜6個の炭素原子を有する5−〜7−員環、をさす。そのような複素環は、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンを包含する。例えばシクロヘキシルメチルのように、シクロアルキルまたは複素環のいずれもアルキルと組み合わせることができる。
上記の基(水素を除外する)のいずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロまたはクロロ;ヒドロキシ;低級アルキル;低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ;ケト;アルデヒド;カルボン酸、エステル、アミド、カーボネート、またはカルバメート;スルホン酸もしくはエステル;シアノ;第一級、第二級、または第三級アミノ;ニトロ;アミジノ;およびチオまたはアルキルチオから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、基は多くとも2個のそのような置換基を包含する。
種々のペプチドボロン酸化合物は図1A〜1Qに示されている。図1A〜1Qに示されるR1、R2、およびR3の具体例はn−ブチル、イソブチル、およびネオペンチル(アルキル);フェニルまたはピラジル(アリール);4−((t−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル、3−(ニトロアミジノ)プロピル、および(1−シクロペンチル−9−シアノ)ノニル(置換されたアルキル);ナフチルメチルおよびベンジル(アラルキル);ベンジルオキシ(アラルコキシ);並びにピロリジン(R2が隣接窒素原子と共に複素環式環を形成する)を包含する。
一般的に、ペプチドボロン酸化合物はモノ−ペプチド、ジ−ペプチド、トリ−ペプチド、またはより高級なペプチド化合物でありうる。他のペプチドボロン酸化合物は、引用することにより本発明の内容となる米国特許第6,083,903号明細書、第6,297,217号明細書、第6,617,317号明細書に記載されている。
多くのペプチドボロン酸化合物は容易にイオン化可能なアミノ基を欠くか、または非常に極性であり、そしてそれ故、以上で論じられた従来の遠隔充填工程を用いてリポソーム内に充填することは難しい。それ故、図2に関連して以下で記載されるように、ペプチドボロン酸化合物がリポソーム内にペプチドボロン酸エステルの形態で捕獲されているリポソーム調合物を与えるためのペプチドボロン酸化合物に関する充填方法が設計されていた。
図2は1本の濃い線12により表示された脂質二層膜を有するリポソーム10を示す。多層リポソーム内では脂質二層膜は間に挟まる水性空間を有する複数の脂質二層から構成される。リポソーム10は外部媒体14の中に懸濁され、そこで外部媒体のpHは約7.0もしくはそれ以下、1つの態様では7.0以下、そして他の態様では約5.5〜7.0の間、より好ましくは約6.0〜7.0の間、である。リポソーム10は脂質二層膜により規定される内部水性区画16を有する。ポリオール18は内部水性区画内に捕獲されており、その例は以下に示される。内部水性区画のpHは好ましくは約7.0より大きく、より好ましくは約7.1〜9.0の間であり、さらにより好ましくは約7.5〜約8.5の間である。
ペプチドボロン酸化合物であるボルテゾミブもリポソーム内に捕獲される。ボルテゾミブ上の1個もしくはそれ以上のヒドロキシル部分はポリオールと共有反応してエステル結合を形成するため、ボルテゾミブはリポソーム内にボロン酸エステルの形態で捕獲される時には天然ボルテゾミブの改変された形態であることは認識されよう。ボルテゾミブに関するここでの言及は天然形態およびポリオールとの反応後の改変された形態の化合物を包含する。1個もしくはそれ以上の水素原子がポリオール上の1個もしくはそれ以上のヒドロキシル基から除去されるため、ボルテゾミブとの反応後のポリオールは改変された形態であることも認識されよう。1個より多いヒドロキシル(−OH)基を有する化合物としてのポリオールに関するここでの言及はペプチドボロン酸化合物との反応前のポリオールを意図し、その理由は反応後にポリオールは残存ヒドロキシル基を有していないか、1個の残存ヒドロキシル基もしくは1個より多いヒドロキシル基を有するからである。改変さ
れたポリオールは、ヒドロキシル基から除去された少なくとも1個の水素原子を有するポリオールを意図する。続けて図2に言及すると、化合物ボルテゾミブは、脂質二層膜を越える通過前に、外部水性媒体中に示されている。外部水性媒体の中では、微酸性媒体のために、化合物は変化しない。その未変化状態で、化合物は脂質二層を越えて自由に透過可能である。ボロン酸エステルの生成が平衡をずらして、追加の化合物を外部媒体から脂質二層を越えて透過させて、リポソーム内での化合物の蓄積をもたらす。別の態様では、外部懸濁液媒体中でのより低いpHおよびリポソーム内部上での幾分高いpHが、リポソーム内部のポリオールと組み合わされて、リポソームの水性内部区画中の薬品蓄積を誘発する。リポソーム内部では、化合物はポリオールと反応してボロン酸エステルを生成する。ボロン酸エステルは本質的にリポソーム二層を越えることができないため、薬品化合物は天然化合物およびポリオールから製造されるボロン酸エステルの形態でリポソーム内部に蓄積する。
れたポリオールは、ヒドロキシル基から除去された少なくとも1個の水素原子を有するポリオールを意図する。続けて図2に言及すると、化合物ボルテゾミブは、脂質二層膜を越える通過前に、外部水性媒体中に示されている。外部水性媒体の中では、微酸性媒体のために、化合物は変化しない。その未変化状態で、化合物は脂質二層を越えて自由に透過可能である。ボロン酸エステルの生成が平衡をずらして、追加の化合物を外部媒体から脂質二層を越えて透過させて、リポソーム内での化合物の蓄積をもたらす。別の態様では、外部懸濁液媒体中でのより低いpHおよびリポソーム内部上での幾分高いpHが、リポソーム内部のポリオールと組み合わされて、リポソームの水性内部区画中の薬品蓄積を誘発する。リポソーム内部では、化合物はポリオールと反応してボロン酸エステルを生成する。ボロン酸エステルは本質的にリポソーム二層を越えることができないため、薬品化合物は天然化合物およびポリオールから製造されるボロン酸エステルの形態でリポソーム内部に蓄積する。
リポソーム内部のポリオールの濃度は好ましくは、荷電された基、例えば、ヒドロキシル基の濃度がボロン酸化合物の濃度より高いようなものである。例えば、100mMの最終的薬品濃度を有する組成物では、重合体荷電基(polymer charged group)の内部化合物濃度は典型的には少なくともこれより大きい。
ポリオールは高い内部/低い外部濃度で存在し、すなわち、リポソーム脂質二層膜を越えるポリオールの濃度勾配がある。ポリオールが有意な量で外部バルク相の中に存在する場合には、ポリオールは外部媒体内のペプチドボロン酸化合物と反応して、リポソーム内部の化合物の蓄積を遅らす。それ故、以下に記載されているように、好ましくは、組成物がバルク相(外側の水相)の中にポリオールを実質的に含まないようにリポソームが製造される。
上記のように、ここで使用されるポリオールは1個より多いヒドロキシル基を有する化合物を意図する。アルコール系ヒドロキシル基を含有する単量体状および重合体状化合物が意図される。ポリオールは脂肪族化合物、環化合物ジオール、ポリフェノールなどであることができ、そして例は以下に示される。
単量体状ポリオール類の非限定例は糖類、グリセロール、グリコール類、炭水化物、アミノ−糖類(特にアミノ−ソルビトール)、糖−アルコール類、デオキシソルビトール、グルコン酸、酒石酸、没食子酸などを包含する。単糖類、例えばマルトース、グルコース、リボース、フルクトース、およびソルビトール、がボロン酸エステルを生成することは全て既知であり、挙げられた順序でエステル生成に関する増加傾向がある(Myohanen,T.A.,Biochem.J.,197(3):683−688(1981))。1−アミノ−2−デオキシソルビトールはボロン酸エステル生成に関するさらに高い傾向を有する(Shiino,D.et al.,Biomaterials,15:121−128(1994))。挙げられた糖類の間の反応性の差を用いて捕獲強度の勾配を有するように薬品放出特徴を微調整することができる。
重合体状ポリオール類の非限定例はビニルアルコールおよびビニルアミンの共重合体、ポリエーテル類、ポリグリコール類、ポリエステル類、ポリアルコール類などを包含する。重合体状ポリオール類の具体例はオリゴ糖類、多糖類、ポリグリセロール(Hebel,A.et al.,J.Org.Chem.,67(26):9452−9455(2002))、ポリ(ビニルアルコール)(Kitano,S.et al.,Makromol.Chem.Rapid Commun.,12:227−233(1991))を包含するが、それらに限定されない。ポリオール重合体が好ましい捕獲剤であり、その理由は1個もしくは数個の薬品分子の結合時にそれらはそれらの性質、例えばそれらの溶解度およびそれらが二層脂質膜を越える能力を変える傾向がないからである。
ポリフェノール類、特にオルトジオールを有するもの、例えばカテコール(カテキン類、フラベノール類)も適する。1つの態様では、緑茶ポリフェノール類が、単独でまたはいずれかの組み合わせで、ポリオールとしての使用が意図される。少なくとも6種のカテキン類が緑茶中で見出され、(−)−3−没食子酸エピガロカテキンが大量にある。赤ワインからのポリフェノール類も適する。
好ましいポリオール化合物は複数のシス1,2−および/または1,3−ジオール基を有するものである。
適するポリオールを同定するためには、選択されたポリオール、例えば、シス1,2−および/または1,3−ジオール官能基を有するものを適当な溶媒、典型的には水の中に所望する濃度においてそして典型的には約6〜8の選択されたpHにおいて溶解する。選択されたボロン酸化合物を溶解したポリオールに、所望するリポソーム−捕獲濃度に相当する濃度において加える。適当なインキュベーション時間後に、混合物をボロン酸エステル生成に関して、例えば沈澱の視覚的検査によりまたは分析技術により、検査する。1つの態様では、リポソームの内部の弱酸塩の沈殿を除いたボロン酸エステルの沈殿の生成が意図される。適するポリオールを同定するこの方法は重合体状ポリオール類の同定用に特に適する。
組成物内のリポソームは主として小胞−形成性脂質より構成される。そのような小胞−形成性脂質は、内部との接触時のその疎水性部分、二層膜の疎水性領域、および膜の外部の極性表面に向かって配向されたその頭部基部分を有する燐脂質により例示されるように、水中で瞬間的に二層小胞中に形成しうるものである。脂質二層内への安定な導入を可能な脂質、例えばコレステロールおよびその種々の同族体もリポソーム内で使用することができる。小胞−形成性脂質は好ましくは2つの炭化水素連鎖、典型的にはアシル連鎖、および極性もしくは非極性のいずれかである頭部基を有する脂質である。燐脂質を包含する種々の合成小胞−形成性脂質および天然−産出小胞−形成性脂質、例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジリノシトール、およびスフィンゴミエリンがあり、ここでは2つの炭化水素連鎖は典型的には約14−22の間の炭素長を有し、そして種々の飽和度を有する。脂肪族連鎖が種々の飽和度を有する上記の脂質および燐脂質は市販されているか、または公表された方法に従い製造することができる。他の適する脂質は糖脂質、セレブロシド類およびステロール類、例えばコレステロールを包含する。
特定された流動度もしくは硬度を得るように、血清中のリポソームの安定性を調節するように、および/またはリポソーム内部の捕獲された剤の放出速度を調節するように、小胞−形成性脂質を選択することができる。比較的硬い脂質、例えば60℃までの比較的高い相転移温度を有する脂質の導入によって、より硬い脂質二層または液体の結晶性二層を有するリポソームが得られる。硬い、すなわち、飽和した脂質は脂質二層内のより大きい膜硬度に寄与する。他の脂質成分、例えばコレステロールが脂質二層構造内の膜硬度に寄与することも知られている。他方で、相対的に流体の脂質、典型的には比較的低い液体対液体−結晶相転移温度、例えば室温もしくはそれより以下を有する脂質相を有するものの導入により脂質流動性が得られる。
リポソームは場合により親水性重合体に共有結合された小胞−形成性脂質を包含しうる。例えば米国特許第5,013,556号明細書に記載されているように、リポソーム組成物中におけるそのような重合体−誘導化脂質の包含がリポソーム周辺に親水性重合体連鎖の表面コーティングを形成する。親水性重合体連鎖の表面コーティングはそのようなコーティングを欠くリポソームと比べた時にリポソームのインビボ血液循環を増加させるのに有効である。メトキシ(ポリエチレングリコール)(mPEG)およびホスファチジルエタノールアミン(例えば、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、またはジオレオイルホスファチジルエタノールアミン)より構成される重合体−誘導化脂質は種々のmPEG分子量(350、550、750、1000、2000、3000、5000ダルトン)でアバンティ・ポラー・リピズ・インコーポレーテッド(Avanti Polar Lipids,Inc.)(アラバスター、アラバマ州)から得られうる。mPEG−セラミドのリポポリマーもアバンティ・ポラー・リピズ・インコーポレーテッドから購入することができる。脂質−重合体共役体の製造も文献に記載されており、米国特許第5,631,018号明細書、第6,586,001号明細書、および第5,013,556号明細書、Zalipsky,S.et al.,Bioconjugate Chem.,8:111(1997)、Zalipsky,S.et al.,Meth.Enzymol.,387:50(2004)を参照のこと。これらのリポポリマーは最少の分子量分散度を有する高純度の明確な均質物質として製造することができる(Zalipsky,S.et al.,Bioconjugate Chem.,8:111(1997)、Wong,J.et al.,Science,275:820(1997))。リポポリマーは「中性」リポポリマー、例えば引用することにより本発明の内容となる米国特許第6,586,001号明細書に記載されたような重合体−ジアステアロイル共役体でありうる。
脂質−重合体共役体がリポソーム内に包含される場合には、典型的には脂質−重合体共役体の1〜20モル%が全脂質混合物に導入される(例えば、米国特許第5,013,556号明細書参照)。
リポソームはさらに配位子を含んでここで「リポポリマー−配位子共役体」とも称する脂質−重合体−配位子共役体を生成するように改変されたリポポリマーも包含しうる。配位子は治療分子、例えばインビボ活性を有する薬品もしくは生物学的分子、診断分子、例えば対比剤もしくは生物学的分子、または結合相手、好ましくは細胞の表面上の結合相手、に対する結合親和力を有する標的分子でありうる。好ましい配位子は細胞の表面に対する結合親和力を有しそしてインターナリゼーションによる細胞の細胞質内へのリポソームの導入を促進させる。そのようなリポポリマー−配位子を含むリポソーム内に存在する配位子はリポソーム表面から外側に配向され、そしてその結果としてその同族受容体との相互作用に利用可能である。
配位子をリポポリマーに接触させる方法は既知であり、そこでは重合体をその後の選択された配位子との反応のために官能化することができる。(米国特許第6,180,134号明細書、Zalipsky,S.et al.,FEBS Lett.,353:71(1994)、Zalipsky,S.et al.,Bioconjugate Chem.,4:296(1993)、Zalipsky,S.et al.,J.Control.Rel.,39:153(1996)、Zalipsky,S.et al.,Bioconjugate Chem.,8(2):111(1997)、Zalipsky,S.et al.,Meth.Enzymol.,387:50(2004))。官能化重合体−脂質共役体、例えば端部−官能化PEG−脂質共役体も商業的に得られうる(アバンティ・ポラー・リピズ・インコーポレーテッド)。配位子および重合体の間の結合は安定な共有結合または例えばpHにおける変化もしくは還元剤の存在の如き刺激に応じて開裂する放出可能な結合でありうる。
配位子は細胞受容体に対するまたは血液中を循環する病原体に対する結合親和力を有する。配位子は治療または診断分子、特に遊離形態で投与される場合には短い血液循環寿命を有する分子でもありうる。1つの態様では、配位子は生物学的配位子であり、そして好
ましくは細胞受容体に対する結合親和力を有するものである。例示の生物学的配位子は、CD4、葉酸エステル、インスリン、LDL、ビタミン類、トランスフェリン、アシアログリコプロテイン、セレクチン類、例えばE、L、およびPセレクチン類、Flk−1,2、FGF、EGF、インテグリン類、特にα4β1αvβ3、αvβ1αvβ5、αvβ6インテグリン類、HER2などに関して受容体に対する結合親和力を有するものである。好ましい配位子は蛋白質およびペプチド類を包含し、抗体および抗体断片、例えばF(ab’)2、F(ab)2、Fab’、Fab、Fv(重いおよび軽い連鎖の可変性領域よりなる断片)、並びにscFv(軽いおよび重い可変性領域がペプチド結合基により連結されている組み換え一本鎖ポリペプチド分子)などを包含する。配位子は小分子ペプチド擬態でもありうる。細胞表面受容体またはその断片が配位子として機能しうることは理解されよう。他の例示の標的配位子はビタミン分子(例えば、ビオチン、葉酸エステル、シアノバラミン)、オリゴペプチド類、オリゴ糖類を包含するが、それらに限定されない。他の例示の配位子は引用することにより本発明の内容となる米国特許第6,214,388号明細書、第6,316,024号明細書、第6,056,973号明細書、第6,043,094号明細書に表示されている。
ましくは細胞受容体に対する結合親和力を有するものである。例示の生物学的配位子は、CD4、葉酸エステル、インスリン、LDL、ビタミン類、トランスフェリン、アシアログリコプロテイン、セレクチン類、例えばE、L、およびPセレクチン類、Flk−1,2、FGF、EGF、インテグリン類、特にα4β1αvβ3、αvβ1αvβ5、αvβ6インテグリン類、HER2などに関して受容体に対する結合親和力を有するものである。好ましい配位子は蛋白質およびペプチド類を包含し、抗体および抗体断片、例えばF(ab’)2、F(ab)2、Fab’、Fab、Fv(重いおよび軽い連鎖の可変性領域よりなる断片)、並びにscFv(軽いおよび重い可変性領域がペプチド結合基により連結されている組み換え一本鎖ポリペプチド分子)などを包含する。配位子は小分子ペプチド擬態でもありうる。細胞表面受容体またはその断片が配位子として機能しうることは理解されよう。他の例示の標的配位子はビタミン分子(例えば、ビオチン、葉酸エステル、シアノバラミン)、オリゴペプチド類、オリゴ糖類を包含するが、それらに限定されない。他の例示の配位子は引用することにより本発明の内容となる米国特許第6,214,388号明細書、第6,316,024号明細書、第6,056,973号明細書、第6,043,094号明細書に表示されている。
B.リポソーム調合物の製造
リポソーム−捕獲ポリオール上のヒドロキシル官能基およびボルテゾミブの間のボロン酸エステルの生成により、化合物ボルテゾミブがリポソーム内部に蓄積されそして捕獲される。簡単に述べると、ポリオールはリポソーム内部に配置され、ボルテゾミブはリポソーム脂質二層膜を越えて拡散され、化合物が捕獲されたポリオールと反応してボロン酸エステルを生成し、それによりボルテゾミブ(改変された形態)をリポソーム内に捕獲する。
リポソーム−捕獲ポリオール上のヒドロキシル官能基およびボルテゾミブの間のボロン酸エステルの生成により、化合物ボルテゾミブがリポソーム内部に蓄積されそして捕獲される。簡単に述べると、ポリオールはリポソーム内部に配置され、ボルテゾミブはリポソーム脂質二層膜を越えて拡散され、化合物が捕獲されたポリオールと反応してボロン酸エステルを生成し、それによりボルテゾミブ(改変された形態)をリポソーム内に捕獲する。
1つの態様では、この方法はpHにより駆動され、そこではリポソームの外側のより低いpH(例えばpH6〜7)およびリポソームの内部上のそれより幾分高いpH(pH7.5〜8.5)がポリオールの存在と組み合わされて、化合物の蓄積および充填を誘発する。この態様では、ポリオールのより高い内部/より低い外部勾配を有するリポソームを調合することにより組成物が製造される。上記のようにして選択されるポリオールの水溶液は上記のようにして決められる所望する濃度で製造される。ポリオール溶液が下記の脂質水和に適する粘度を有することが好ましい。ポリオール水溶液のpHは好ましくは約7.0より高い。
ポリオール水溶液は、小胞−形成性脂質、非−小胞−形成性脂質(例えばコレステロール、DOPEなど)、リポポリマー、例えばmPEG−DSPE、およびいずれかの他の所望する脂質二層成分の所望する混合物から製造される乾燥した脂質膜の水和のために使用される。乾燥した脂質膜は、選択された脂質を適当な溶媒、典型的には揮発性有機溶媒の中に溶解し、そして溶媒を蒸発させて乾燥した膜を残すことにより製造される。脂質膜を約7.0より高いpHに調節されたポリオールを含有する溶液で水和して、リポソームを生成する。
実施例1は、卵のホスファチジルコリン(PC)、コレステロール(CHOL)およびポリエチレングリコール誘導化ジアステアロールホスファチジルエタノールアミン(PEG−DSPE)より構成されたリポソームの製造を記載する。脂質を、10:5:1 PC:CHOL:PEG−DSPEのモル比で、クロロホルムの中に溶解しそして溶媒を蒸発させて脂質膜を形成する。脂質膜をポリビニルアルコールの水溶液、pH7.5で水和して、内部に捕獲されたポリオールを有するリポソームを生成する。
リポソーム生成後に、リポソームを寸法分類して、典型的には約0.01〜0.5ミクロンの間の、より好ましくは0.03〜0.40ミクロンの間の実質的に均質な寸法範囲
を有するリポソームの集団を得ることができる。REV類およびMLV類の1つの有効な寸法分類方法は、リポソームの水性懸濁液を0.03〜0.2ミクロンの範囲内の、典型的には0.05、0.08、0.1、または0.2ミクロンの選択された均一な孔寸法を有する一連のポリカーボネート膜を通して押し出すことを包含する。膜の孔寸法は、特に調合物が同じ膜を通して2回以上押し出される場合には、その膜を通す押し出しにより製造されるリポソームの最大寸法にほぼ相当する。ホモジェニゼーション方法もリポソームを100nmもしくはそれ以下の寸法に寸法減少するために有用である(Martin,F.J.,in SPECIALIZED DRUG DELIVERY SYSTEMS - MANUFACTURING AND PRODUCTION TECHNOLOGY,P.Tyle,Ed.,Marcel Dekker,New York,pp.267−316(1990))。
を有するリポソームの集団を得ることができる。REV類およびMLV類の1つの有効な寸法分類方法は、リポソームの水性懸濁液を0.03〜0.2ミクロンの範囲内の、典型的には0.05、0.08、0.1、または0.2ミクロンの選択された均一な孔寸法を有する一連のポリカーボネート膜を通して押し出すことを包含する。膜の孔寸法は、特に調合物が同じ膜を通して2回以上押し出される場合には、その膜を通す押し出しにより製造されるリポソームの最大寸法にほぼ相当する。ホモジェニゼーション方法もリポソームを100nmもしくはそれ以下の寸法に寸法減少するために有用である(Martin,F.J.,in SPECIALIZED DRUG DELIVERY SYSTEMS - MANUFACTURING AND PRODUCTION TECHNOLOGY,P.Tyle,Ed.,Marcel Dekker,New York,pp.267−316(1990))。
寸法分類後に、カプセル化されていないバルク相ポリオールを適当な技術、例えばダイアフイルトレーション(diafiltration)、透析、遠心、サイズ排除クロマトグラフィー、またはイオン交換により除去して内部の高いポリオール濃度および好ましくはほとんどないし全くない外部ポリオールを有するリポソームの懸濁液を得る。リポソーム生成後にも、リポソームの外部相を、滴定、透析などにより、約7.0より低いpHに調節する。
ボルテゾミブを次にリポソーム内への能動的充填のためにリポソーム分散液に加える。加えられるボルテゾミブの量は、100%カプセル化効率と仮定して、すなわち加えられる化合物の全てがリポソーム内にボロン酸エステルの形態で実際に充填される場合には、カプセル化される薬品の合計量から決めることができる。
例えばリポソーム内の沈殿の生成による証明として、化合物およびリポソーム分散液の混合物を、バルク媒体中の化合物の数倍である化合物濃度までのリポソームによる化合物の吸収を可能にする条件下で、インキュベートする。後者は、例えば、標準的な電子顕微鏡またはx−線回折技術により確認されうる。典型的には、インキュベーティングは高められた温度において、そして好ましくはリポソーム脂質の主な相転移温度Tmにおいてまたはそれ以上で行われる。55℃のTmを有する高い相転移脂質に関しては、インキュベーションは約55〜70℃の間、より好ましくは60〜70℃の間において行うことができる。インキュベーション時間は、インキュベーション温度によって、1時間以下ないし12時間以上の間において変動しうる。
このインキュベーション段階の終りに、懸濁液をさらに処理して、例えば、捕獲されたポリオールを含有する最初のリポソーム分散液から遊離重合体を除去するための上記の方法のいずれかを用いて、遊離(未カプセル化)化合物を除去することができる。
実施例2はボルテゾミブおよびポリオールを製造されるボロン酸エステル化合物を含んでなるリポソームの製造方法を記載しており、ここでポリオールはソルビトールである。この実施例では、卵のPCおよびコレステロールの薄い脂質膜が製造される。脂質膜をソルビトールの溶液で水和して内部水性区画内に捕獲されたソルビトールを有するリポソームを生成する。捕獲されていないソルビトールを適当な技術、例えば透析、遠心、サイズ排除クロマトグラフィー、またはイオン交換により除去して内部の高いポリオール濃度および好ましくはほとんどないし全くない外部ポリオールを有するリポソームの懸濁液を得る。次にボルテゾミブ化合物を外部媒体に加える。化合物はそのイオン化されない状態でリポソーム脂質二層を越えて自由に透過可能である。リポソーム内部では、化合物が捕獲されたポリオールと反応してボロン酸エステルを生成して、脂質二層を越えるさらなる薬品の通過に対して平衡をずらす。この方法で、化合物がリポソーム内に蓄積しそしてその中に安定的に捕獲される。
脂質−重合体−配位子標的共役体を含むリポソーム調合物は種々の方式により製造することができる。1つの方式は、端部−官能化された脂質−重合体誘導体、すなわち、遊離重合体端部が反応性であるかまたは「活性化されている」脂質−重合体共役体を包含する脂質小胞の製造を包括する(例えば、米国特許第6,326,353号明細書および第6,132,763号明細書)。そのような活性化された共役体はリポソーム組成物中に含まれそしてリポソーム生成後に活性化された重合体端部が標的配位子と反応する。別の方式では、リポソーム生成時に脂質−重合体−配位子共役体が脂質組成物中に含まれる(例えば、米国特許第6,224,903号明細書、第5,620,689号明細書参照)。さらに別の方式では、脂質−重合体−配位子共役体のミセル溶液をリポソームの懸濁液と共にインキュベートし、そして脂質−重合体−配位子共役体を予め製造されたリポソームに挿入する(例えば、米国特許第6,056,973号明細書、第6,316,024号明細書参照)。
III.使用方法
ボロン酸エステルの形態で捕獲されたボルテゾミブを有するリポソーム調合物を、1つの態様では、腫瘍のある患者の処置のために使用する。ペプチドボロン酸化合物がホウ素の同位体を含む態様では、リポソーム調合物をホウ素ニュートロン捕獲療法のために使用することができる。これらの例示の用途を次に記載する。
ボロン酸エステルの形態で捕獲されたボルテゾミブを有するリポソーム調合物を、1つの態様では、腫瘍のある患者の処置のために使用する。ペプチドボロン酸化合物がホウ素の同位体を含む態様では、リポソーム調合物をホウ素ニュートロン捕獲療法のために使用することができる。これらの例示の用途を次に記載する。
A.腫瘍処置
ボロン酸化合物はプロテアソーム阻害剤と称する薬品種の中にある。プロテアソーム阻害剤はそれらが細胞プロテアソーム活性を阻害する能力のために細胞のアポプトシスを誘発する。より具体的には、真核細胞内では、ユビキチン−プロテアソーム経路は細胞内蛋白質の蛋白質分解のための主要な経路である。蛋白質は最初はポリユビキノン連鎖の接触による蛋白質分解に標的が向けられ、そして次にプロテアソームによって小ペプチド類に急速に分解しそしてユビキチンが放出されそして再循環される。この整合する蛋白質分解経路はユビキチン−共役系統および26Sプロテアソームの相乗活性に依存する。26Sプロテアソームは真核細胞の核および細胞質内に存在する大きな(1500−2000kDa)複数−サブユニット複合体である。20Sプロテアソームと称するこの複合体の触媒芯はα−およびβ−サブユニットを含有する4個の七量体状の環よりなる円筒状構造である。プロテアソームは、標的蛋白質内のペプチド結合のカルボニル基を攻撃する求核試薬を与えるβ−サブユニットのN−末端スレオニンであるスレオニンプロテアーゼである。少なくとも3種の顕著な蛋白質分解活性であるキモトリプシン、トリプシンおよびペプチジルグルタミルはプロテアソームに関連する。ポリユビキチン化された基質を認識しそして結合する能力は19S(PA700)により与えられ、それは20Sプロテアソームの各端部に結合する。これらの補助的なサブユニットが基質を開きそしてそれらを20S触媒複合体に供給しながら、結合されたユビキチン分子を除去する。26Sプロテアソームの組立ておよび蛋白質基質の分解はATP−依存性である(Almond,Leukemia,16:433(2002))。
ボロン酸化合物はプロテアソーム阻害剤と称する薬品種の中にある。プロテアソーム阻害剤はそれらが細胞プロテアソーム活性を阻害する能力のために細胞のアポプトシスを誘発する。より具体的には、真核細胞内では、ユビキチン−プロテアソーム経路は細胞内蛋白質の蛋白質分解のための主要な経路である。蛋白質は最初はポリユビキノン連鎖の接触による蛋白質分解に標的が向けられ、そして次にプロテアソームによって小ペプチド類に急速に分解しそしてユビキチンが放出されそして再循環される。この整合する蛋白質分解経路はユビキチン−共役系統および26Sプロテアソームの相乗活性に依存する。26Sプロテアソームは真核細胞の核および細胞質内に存在する大きな(1500−2000kDa)複数−サブユニット複合体である。20Sプロテアソームと称するこの複合体の触媒芯はα−およびβ−サブユニットを含有する4個の七量体状の環よりなる円筒状構造である。プロテアソームは、標的蛋白質内のペプチド結合のカルボニル基を攻撃する求核試薬を与えるβ−サブユニットのN−末端スレオニンであるスレオニンプロテアーゼである。少なくとも3種の顕著な蛋白質分解活性であるキモトリプシン、トリプシンおよびペプチジルグルタミルはプロテアソームに関連する。ポリユビキチン化された基質を認識しそして結合する能力は19S(PA700)により与えられ、それは20Sプロテアソームの各端部に結合する。これらの補助的なサブユニットが基質を開きそしてそれらを20S触媒複合体に供給しながら、結合されたユビキチン分子を除去する。26Sプロテアソームの組立ておよび蛋白質基質の分解はATP−依存性である(Almond,Leukemia,16:433(2002))。
ユビキチン−プロテアソーム系統は多くの細胞工程を蛋白質の整合されそして一時的な分解により調節する。多くの重要な細胞蛋白質の水準を調節することにより、プロテアソームは細胞成長およびアポプトシスの調節剤として作用し、そしてその活性の停止は細胞サイクルに強い影響を有する。例えば、不完全なアポプトシスはある種の癌、例えばB細胞慢性リンパ性白血病を包含する数種の疾病の病因に関与する。
化合物種としてのプロテアソーム阻害剤は一般的に蛋白質分解をプロテアソームにより阻害することにより作用する。この種類はペプチドアルデヒド類、ペプチドビニルスルホン類を包含し、それらはプロテアソームの20S芯の中で活性部位と結合しそして直接阻
害することにより作用する。しかしながら、ペプチドアルデヒド類およびペプチドビニルスルホン類は20S芯粒子に不可逆的な方法で結合するため、蛋白質分解活性はそれらの除去で回復されえない。対照的に、ペプチドボロン酸化合物はプロテアソームの安定な阻害を与えるが、プロテアソームからゆっくり解離する。ペプチドボロン酸化合物はそれらのペプチドアルデヒド同族体より有効であり、そしてさらに具体的には、ホウ素と硫黄との間の弱い相互作用はペプチドボロン酸エステルがチオールプロテアーゼ類を阻害しないことを意味する点において作用する(Richardson,P.G.et al.,Cancer Control.,10(5):361(2003))。
害することにより作用する。しかしながら、ペプチドアルデヒド類およびペプチドビニルスルホン類は20S芯粒子に不可逆的な方法で結合するため、蛋白質分解活性はそれらの除去で回復されえない。対照的に、ペプチドボロン酸化合物はプロテアソームの安定な阻害を与えるが、プロテアソームからゆっくり解離する。ペプチドボロン酸化合物はそれらのペプチドアルデヒド同族体より有効であり、そしてさらに具体的には、ホウ素と硫黄との間の弱い相互作用はペプチドボロン酸エステルがチオールプロテアーゼ類を阻害しないことを意味する点において作用する(Richardson,P.G.et al.,Cancer Control.,10(5):361(2003))。
プロテアソーム阻害剤への種々の腫瘍−由来細胞系統の露呈が、細胞サイクル調節蛋白質、p53、および核因子カッパB(NF−κB)を包含する多分数種の経路に対する影響の結果として、アポプトシスを引き起こす(Grimm,L.M.and Osborne,B.A.,Results Probl.Cell Differ.,23:209−228(1999);Orlowski,R.Z.,Cell Death Differ.,6(4):303−313(1999))。プロテアソーム阻害剤が介在するアポプトシスを証明する初期の研究の多くは単芽球(Imajoh−Ohmi,S.et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,217(3):1070−1077(1995))、T−細胞およびリンパ性白血病細胞(Shinohara,K.et al.,J.Biochem.J.,317(Pt2):385−388(1996))、リンパ腫細胞(Tanimoto,Y. et al.,J.Biochem.(Tokyo),121(3):542−549(1997))、および前骨髄球白血病細胞(Drexler,H.C.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,94(3):855−860(1997))を包含する造血源の細胞を使用した。インビボ抗腫瘍活性の最初の呈示はヒトリンパ腫移植モデルを使用した(Orlowski,R.Z.et al.,Cancer Res.,58(19):4342−4348(1998))。さらに、対照の形質転換されなかった細胞の貧弱性と比べてプロテアソーム阻害剤は患者−由来リンパ腫(Orlowski,R.et al,Cancer,Res,58(19);4342(1998))および白血病細胞(Masdehors,P.et al.,Br J Haematol 105(3):752−757(1999))の好ましいアポプトシスを誘発しそして多発性骨髄細胞の増殖を優先的に阻害した(Hideshima,T.et al.,Cancer Res.,61(7):3071−3076(2001))ことが報告された。それ故、プロテアソーム阻害剤は治療しにくい血液学的悪性腫瘍のある患者における治療剤として特に有用である。
1つの態様では、ポリオールとのボロン酸エステルの形態で捕獲された化合物ボルテゾミブを含んでなるリポソーム調合物が癌の処置のために、そしてより特に癌患者における腫瘍の処置のために使用される。
多発性骨髄腫は、米国で毎年約15,000人の人間において診断される不治の悪性腫瘍である(Richardon,P.G.et al.,Cancer Control.10(5):361(2003))。それは、典型的には骨髄内の複数部位におけるクローン血漿細胞の蓄積により特徴づけられる血液学的悪性腫瘍である。患者の多くは化学療法および放射線を用いる初期処置に応答するが、ほとんどが最後には耐性腫瘍細胞の増殖のために逆戻りする。1つの態様では、ボロン酸エステルの形態で捕獲されたボルテゾミブを含んでなるリポソーム調合物が多発性骨髄腫に罹っている患者に投与される多発性骨髄腫の処置方法が提供される。
リポソーム調合物は、癌細胞が化学療法の作用に耐性である腫瘍経路の一部の克服を助けることにより、乳癌処置においても有効である。例えば、アポプトシスの調整剤である
NF−κBおよびp44/42マイトジェン−活性化蛋白質キナーゼ経路による信号発生は抗−アポプトシス性でありうる。プロテアソーム阻害剤がこれらの経路を遮断するため、化合物はアポプトシスを活性化しうる。それ故、リポソーム内に捕獲されたペプチドボロン酸化合物をボロン酸エステルの形態で含んでなるリポソームを投与することにより、乳癌を有する患者を処置する方法が提供される。さらに、例えばタキサン類(taxanes)およびアンスラシスリン類(anthracyclines)の如き化学療法剤がこれらの経路の一方または両方を活性化することが示されるため、従来の化学療法剤と組み合わされたプロテアソーム阻害剤の使用は例えばパクリタキセル(paclitaxel)およびドキソルビシン(doxorubicin)の如き薬品の抗腫瘍活性を増強するように作用する。それ故、別の態様では、遊離形態またはリポソーム−捕獲形態の化学療法剤がリポソーム−捕獲されたペプチドボロン酸化合物(改変された形態でリポソーム内に捕獲された)と組み合わされて投与される処置方法が提供される。
NF−κBおよびp44/42マイトジェン−活性化蛋白質キナーゼ経路による信号発生は抗−アポプトシス性でありうる。プロテアソーム阻害剤がこれらの経路を遮断するため、化合物はアポプトシスを活性化しうる。それ故、リポソーム内に捕獲されたペプチドボロン酸化合物をボロン酸エステルの形態で含んでなるリポソームを投与することにより、乳癌を有する患者を処置する方法が提供される。さらに、例えばタキサン類(taxanes)およびアンスラシスリン類(anthracyclines)の如き化学療法剤がこれらの経路の一方または両方を活性化することが示されるため、従来の化学療法剤と組み合わされたプロテアソーム阻害剤の使用は例えばパクリタキセル(paclitaxel)およびドキソルビシン(doxorubicin)の如き薬品の抗腫瘍活性を増強するように作用する。それ故、別の態様では、遊離形態またはリポソーム−捕獲形態の化学療法剤がリポソーム−捕獲されたペプチドボロン酸化合物(改変された形態でリポソーム内に捕獲された)と組み合わされて投与される処置方法が提供される。
リポソーム調合物に関する服用量および投薬処方は、処置される癌、癌の段階、患者のサイズおよび健康、並びに看護する医学的管理者に容易に明らかな他の因子に依存するであろう。さらに、プロテオソーム阻害剤ボルテゾミブであるPyz−Phe−boroLeu(PS−341)を用いる臨床研究が適切な薬用量および投薬処方に関する十分な指針を与える。例えば、週に1回または2回静脈内に与えられる場合には、固体腫瘍を有する患者における最大許容服用量は1.3mg/m2であった(Orlowski,R.Z.et al.,Breast Cancer Res.,5:1−7(2003))。別の研究では、3週間サイクルの1、4、8、および11日目に静脈内大型丸剤として与えられるボルテゾミブは1.56mg/m2の最大許容服用量を示唆した(Vorhees,P.M.et al.,Clinical Cancer Res.,9:6316(2003))。
リポソーム調合物は典型的には非経口的に投与され、静脈内投与が好ましい。調合物が分配を促進させるために必要なまたは望ましい製薬学的賦形剤を包含しうることは認識されよう。
上記の処置方法において、プロテオソーム阻害剤は構造:
を有するボルテゾミブ(Pyz−Phe−boroLeu;Pyz:2,5−ピラジンカルボン酸;PS−341)である。ボルテゾミブは乳房、卵巣、前立腺、肺を包含する種々の癌組織に対する、並びに例えば膵臓腫瘍、白血病および黒色腫の如き種々の腫瘍に対する活性を有することが知られる(Teicher,B.A.et al.,Clin.Cancer Res.,5(9):2638−2645(1999);Adams,J.,Semin.Oncol.,28(6):613−619(2001):Orlowski,R.Z.and Dees,E.C.,Breast Cancer Res.,5(1):1−7(2002);Frankel et al.,Clin.Cancer Res.,6(9):3719−3728(2000);Shah,S.A.et al.,J.Cell Biochem.,82(1):110−122(2001))。
B.ホウ素ニュートロン捕獲療法
別の面では、ホウ素−ニュートロン捕獲療法のための腫瘍に対するホウ素−10同位体(10B−NCT)を投与する方法が提供される。癌処置のためのニュートロン−捕獲療法は下記の式:
10B+1n→7Li+4He+2.4MeV
に従う、各々が比較的無毒である10B同位体と熱ニュートロンとの相互作用に基づく。この反応は、単一のまたは隣接する癌細胞を閉じ込める強いイオン化放射線を生ずる。それ故、成功を収める処置のためには、適量のホウ素−10同位体を腫瘍に分配することが望ましい。ここに記載されたリポソーム調合物はリポソーム内に10B同位体を有するペプチドボロン酸化合物を捕獲するための手段を提供する。10B同位体を有するペプチドボロン酸化合物はリポソーム内に改変された形態で、典型的には以上で論じられたペプチドボロン酸エステルとして、捕獲される。表面コーティングである親水性重合体連鎖を包含するリポソームが、そのようなリポソームの長い血液循環寿命のために、優先的に腫瘍内に蓄積する(米国特許第5,013,556号明細書、第5,213,804号明細書参照)。10B同位体を有するペプチドボロン酸化合物が充填されたリポソームは腫瘍を下記の2つの独立している機構により根絶させる:リポソームは腫瘍内で薬品受器として作用しそして腫瘍内で抗癌化合物を徐々に遊離させそしてリポソームは腫瘍内のかなり多い量のホウ素−10同位体を蓄積するように作用する。
別の面では、ホウ素−ニュートロン捕獲療法のための腫瘍に対するホウ素−10同位体(10B−NCT)を投与する方法が提供される。癌処置のためのニュートロン−捕獲療法は下記の式:
10B+1n→7Li+4He+2.4MeV
に従う、各々が比較的無毒である10B同位体と熱ニュートロンとの相互作用に基づく。この反応は、単一のまたは隣接する癌細胞を閉じ込める強いイオン化放射線を生ずる。それ故、成功を収める処置のためには、適量のホウ素−10同位体を腫瘍に分配することが望ましい。ここに記載されたリポソーム調合物はリポソーム内に10B同位体を有するペプチドボロン酸化合物を捕獲するための手段を提供する。10B同位体を有するペプチドボロン酸化合物はリポソーム内に改変された形態で、典型的には以上で論じられたペプチドボロン酸エステルとして、捕獲される。表面コーティングである親水性重合体連鎖を包含するリポソームが、そのようなリポソームの長い血液循環寿命のために、優先的に腫瘍内に蓄積する(米国特許第5,013,556号明細書、第5,213,804号明細書参照)。10B同位体を有するペプチドボロン酸化合物が充填されたリポソームは腫瘍を下記の2つの独立している機構により根絶させる:リポソームは腫瘍内で薬品受器として作用しそして腫瘍内で抗癌化合物を徐々に遊離させそしてリポソームは腫瘍内のかなり多い量のホウ素−10同位体を蓄積するように作用する。
前記から、意図する主題の種々の面および特徴が明らかである。ボロン酸エステルを生成するためのペプチドボロン酸化合物と会合した水溶性の脂質二層の不透過性ポリオール化合物を含んでなるリポソームが記載される。リポソームは、例えば、ポリオールをリポソームの内部水性区画内にカプセル化し、いずれかのカプセル化されていないポリオールを外部媒体から除去し、脂質二層の透過性ボロン酸化合物を加え、それが脂質二層膜の中を通過してポリオール上のヒドロキシル部分との可逆的エステル結合を生成することにより製造される。この方法で、通常は脂質二層を越えて自由透過性であるボロン酸化合物がリポソーム内にボロン酸エステル化合物の形態で安定的に捕獲される。リポソーム内のペプチドボロン酸化合物の蓄積はイオン勾配の不存在下で起きるが、所望によりイオン勾配が存在しうる。
IV.実施例
以下の実施例はここに記載された本発明をさらに説明するものでありそして本発明の範囲を限定することはどの点においても意図されない。
以下の実施例はここに記載された本発明をさらに説明するものでありそして本発明の範囲を限定することはどの点においても意図されない。
実施例1
ボルテゾミブが充填されたリポソーム
ポリビニルアルコール(分子量2,000;アルドリッヒ・コーポレーション(Aldrich Corporation)、ミルウォーキー、ウィスコンシン州)を水中に溶解しそして濃ポリビニルアルコール溶液を用いてpH7.4に調節する。卵のホスファチジルコリン、コレステロール、およびポリエチレングリコール−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(PEG−DSPE、PEG分子量2,000Da、アバンチ・ポラー・リピズ(Avanti Polar Lipids)、バーミンガム、アラバマ州)の10:5:1のモル比の混合物をクロロホルム中に溶解し、溶媒を真空中で蒸発させ、脂質膜をポリビニルアルコール溶液中で振りながらインキュベートし、そして脂質分散液を圧力下で0.2μmの孔寸法を有する2つの積層されたNucleopore(R)(プレサントン、カリフォルニア州)膜を通して押し出す。外部緩衝液を5mMのヒドロキシエチルピペラジン−エタンスルホン酸ナトリウム(HEPES)を含有する0.14M NaClとpH6.5においてSepharose CL−4B(ファーマシア(Pharmacia)、ピスカタウェイ、ニュージャージー州)上のゲルクロマトグラフィーを用いて交換し、同時に、捕獲されていないポリビニルアルコールを除去する。このようにして得られたリポソームに、ボルテゾミブを加える。混合物を一晩にわたり37℃において振りながらインキュベートし、Dowex(R) 50Wx4(シグマ・ケミカル・カンパニー(Sigma Chemical Co.)、セントルイス、ミズーリ州)で処理し、そしてNaCl−HEPES溶液と平衡化して捕獲されていないボルトゼミブ(bortozemib)を除去する。生じたリポソームを0.2μmフィルターを通す濾過により殺菌する。
ボルテゾミブが充填されたリポソーム
ポリビニルアルコール(分子量2,000;アルドリッヒ・コーポレーション(Aldrich Corporation)、ミルウォーキー、ウィスコンシン州)を水中に溶解しそして濃ポリビニルアルコール溶液を用いてpH7.4に調節する。卵のホスファチジルコリン、コレステロール、およびポリエチレングリコール−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(PEG−DSPE、PEG分子量2,000Da、アバンチ・ポラー・リピズ(Avanti Polar Lipids)、バーミンガム、アラバマ州)の10:5:1のモル比の混合物をクロロホルム中に溶解し、溶媒を真空中で蒸発させ、脂質膜をポリビニルアルコール溶液中で振りながらインキュベートし、そして脂質分散液を圧力下で0.2μmの孔寸法を有する2つの積層されたNucleopore(R)(プレサントン、カリフォルニア州)膜を通して押し出す。外部緩衝液を5mMのヒドロキシエチルピペラジン−エタンスルホン酸ナトリウム(HEPES)を含有する0.14M NaClとpH6.5においてSepharose CL−4B(ファーマシア(Pharmacia)、ピスカタウェイ、ニュージャージー州)上のゲルクロマトグラフィーを用いて交換し、同時に、捕獲されていないポリビニルアルコールを除去する。このようにして得られたリポソームに、ボルテゾミブを加える。混合物を一晩にわたり37℃において振りながらインキュベートし、Dowex(R) 50Wx4(シグマ・ケミカル・カンパニー(Sigma Chemical Co.)、セントルイス、ミズーリ州)で処理し、そしてNaCl−HEPES溶液と平衡化して捕獲されていないボルトゼミブ(bortozemib)を除去する。生じたリポソームを0.2μmフィルターを通す濾過により殺菌する。
実施例2
ボルテゾミブが充填されたリポソーム
ソルビトールを水中に溶解しそしてpHを7.4に調節する。卵のホスファチジルコリン、コレステロール、およびポリエチレングリコール−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(PEG−DSPE、PEG分子量2,000Da)の10:5:1のモル比の混合物をクロロホルム中に溶解しそして溶媒を真空下で蒸発させる。脂質膜をソルビトール溶液で水和しそして振りながらインキュベートしてリポソームを製造する。リポソームを圧力下で0.2μmの孔寸法を有する2つの積層されたNucleopore(R)(プレサントン、カリフォルニア州)膜を通して押し出す。外部緩衝液を処理して捕獲されていないソルビトールを除去する。ボルテゾミブを次にこの外部懸濁液媒体に加えそして混合物を一晩にわたり37℃において振りながらインキュベートする。捕獲されていないボルテゾミブを次に除去する。
ボルテゾミブが充填されたリポソーム
ソルビトールを水中に溶解しそしてpHを7.4に調節する。卵のホスファチジルコリン、コレステロール、およびポリエチレングリコール−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(PEG−DSPE、PEG分子量2,000Da)の10:5:1のモル比の混合物をクロロホルム中に溶解しそして溶媒を真空下で蒸発させる。脂質膜をソルビトール溶液で水和しそして振りながらインキュベートしてリポソームを製造する。リポソームを圧力下で0.2μmの孔寸法を有する2つの積層されたNucleopore(R)(プレサントン、カリフォルニア州)膜を通して押し出す。外部緩衝液を処理して捕獲されていないソルビトールを除去する。ボルテゾミブを次にこの外部懸濁液媒体に加えそして混合物を一晩にわたり37℃において振りながらインキュベートする。捕獲されていないボルテゾミブを次に除去する。
実施例3
リポソーム−捕獲されたボルテゾミブのインビトロ活性
多発性骨髄腫細胞をマイクロタイタープレート上で集密的に成長させる。細胞を実施例1に記載された通りにして製造されたリポソームと共にペプチドボロン酸化合物の種々の濃度においてインキュベートする。24時間のインキュベーション期間後に、細胞をアポプトシスに関して検査する。リポソーム調合物で処理した細胞は対照細胞より高いアポプトシスの発生があったことが見られる。
リポソーム−捕獲されたボルテゾミブのインビトロ活性
多発性骨髄腫細胞をマイクロタイタープレート上で集密的に成長させる。細胞を実施例1に記載された通りにして製造されたリポソームと共にペプチドボロン酸化合物の種々の濃度においてインキュベートする。24時間のインキュベーション期間後に、細胞をアポプトシスに関して検査する。リポソーム調合物で処理した細胞は対照細胞より高いアポプトシスの発生があったことが見られる。
実施例4
リポソーム−捕獲されたボルテゾミブのインビボ活性
実施例1に記載された通りにして製造されたリポソームを固体腫瘍のあるラットに静脈内大型丸剤服用量で投与する。腫瘍寸法は時間の関数として測定され、そしてリポソーム調合物で処理した動物に関して減少したことが見出られる。
リポソーム−捕獲されたボルテゾミブのインビボ活性
実施例1に記載された通りにして製造されたリポソームを固体腫瘍のあるラットに静脈内大型丸剤服用量で投与する。腫瘍寸法は時間の関数として測定され、そしてリポソーム調合物で処理した動物に関して減少したことが見出られる。
多くの例示の特徴および態様を以上で論じてきたが、当業者はそれらのある種の変更、交替、付加および細分組み合わせを認識するであろう。従って、添付された特許請求の範囲およびその後に導入される特許請求の範囲は全てのそのような変更、交替、付加および細分組み合わせをそれらの真の精神および範囲内に包含すると解釈することが意図される。
Claims (21)
- 小胞−形成性脂質より形成されるリポソーム、並びに
該リポソーム内に捕獲されている、ボルテゾミブ(bortezomib)およびポリオールから製造されるボロン酸エステル
を含んでなる組成物。 - 該ポリオールがシス1,2−ジオール官能基または1,3−ジオール官能基を有する化合物である請求項1の組成物。
- 該ポリオールがポリビニルアルコールである請求項1の組成物。
- 該ポリオールが単糖、二糖、オリゴ糖、または多糖である請求項1の組成物。
- 該ポリオールがマルトース、グルコース、リボース、フルクトース、およびソルビトールから選択される単糖である請求項4の組成物。
- 該ポリオールがグリセロールまたはポリグリセロールである請求項1の組成物。
- 該ポリオールがアミノポリオールである請求項1の組成物。
- 該アミノポリオールがアミノソルビトールである請求項7の組成物。
- 該アミノポリオールがビニルアルコールおよびビニルアミンの共重合体である請求項7の組成物。
- 該リポソームがより高い内部/より低い外部イオン勾配をさらに含んでなる請求項1の組成物。
- 該イオン勾配が水素イオン勾配である請求項10の組成物。
- 該水素イオン勾配が約7.5〜8.5の間の内部pHおよび約6〜7の間の外部pHを与える請求項11の組成物。
- 該リポソームが約1〜20モル%の間の親水性重合体で誘導化された疎水性部分をさらに含んでなる請求項1の組成物。
- 該親水性重合体で誘導化された疎水性部分がポリエチレングリコールで誘導化された疎水性部分である請求項13の組成物。
- 該疎水性部分が脂質である請求項14の組成物。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物を有するリポソームを含んでなる悪性腫瘍の処置において使用するための組成物。
- 該悪性腫瘍が血液学的悪性腫瘍である請求項16の組成物。
- 該組成物が注射により投与される請求項16の組成物。
- (i)請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物および(ii)ホウ素の同位体を
有するリポソームを含んでなる、放射線療法を受けている腫瘍がある患者において腫瘍組織を選択的に破壊する際に使用するための組成物。 - 該ホウ素の同位体がボルテゾミブ上にある請求項19の組成物。
- 該ホウ素の同位体が10Bである請求項19の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62521604P | 2004-11-05 | 2004-11-05 | |
PCT/US2005/039972 WO2006052733A1 (en) | 2004-11-05 | 2005-11-04 | Liposomal formulation of bortezomib (ps-341) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008519040A true JP2008519040A (ja) | 2008-06-05 |
Family
ID=35947260
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007540070A Withdrawn JP2008519040A (ja) | 2004-11-05 | 2005-11-04 | ボルテゾミブ(ps−341)のリポソーム調合物 |
JP2007540071A Withdrawn JP2008519041A (ja) | 2004-11-05 | 2005-11-04 | ペプチドボロン酸化合物のリポソーム調合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007540071A Withdrawn JP2008519041A (ja) | 2004-11-05 | 2005-11-04 | ペプチドボロン酸化合物のリポソーム調合物 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20060159736A1 (ja) |
EP (2) | EP1807053A1 (ja) |
JP (2) | JP2008519040A (ja) |
KR (2) | KR20070085644A (ja) |
CN (2) | CN101094649A (ja) |
AR (1) | AR051759A1 (ja) |
AU (2) | AU2005304881A1 (ja) |
BR (2) | BRPI0517668A (ja) |
CA (2) | CA2586354A1 (ja) |
CR (1) | CR9168A (ja) |
EA (1) | EA200701005A1 (ja) |
IL (1) | IL182967A0 (ja) |
MX (2) | MX2007005499A (ja) |
NI (1) | NI200700120A (ja) |
NO (1) | NO20072830L (ja) |
NZ (2) | NZ554951A (ja) |
PE (1) | PE20061135A1 (ja) |
TW (1) | TW200618820A (ja) |
UY (1) | UY29191A1 (ja) |
WO (2) | WO2006052734A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200705017B (ja) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1932517A3 (en) * | 2006-12-11 | 2008-07-16 | Universiteit Utrecht Holding B.V. | Liposomes containing a polyphenol derivative such as caffeic acid and a method of post-loading thereof |
WO2009047639A2 (en) * | 2007-07-23 | 2009-04-16 | Keimyung University Industry Academic Cooperation Foundation | Epicatechin deficient green tea |
US7442830B1 (en) | 2007-08-06 | 2008-10-28 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
EA028622B1 (ru) * | 2007-08-06 | 2017-12-29 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Ингибиторы протеасом |
AU2008288920A1 (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Alza Corporation | Liposome formulations of boronic acid compounds |
CA2697042A1 (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Alza Corporation | Liposome compositions for in vivo administration of boronic acid compounds |
NZ624122A (en) | 2008-06-17 | 2015-11-27 | Millennium Pharm Inc | Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof |
KR100918776B1 (ko) * | 2009-04-20 | 2009-09-24 | 계명대학교 산학협력단 | 폴리에틸렌 글리콜과 갈레이트 카테킨을 이용한 혈당상승 억제 조성물 |
CN102123698B (zh) | 2008-08-13 | 2016-06-22 | 加利福尼亚技术学院 | 载体纳米颗粒和相关的组合物、方法和系统 |
US8263578B2 (en) | 2010-03-18 | 2012-09-11 | Innopharma, Inc. | Stable bortezomib formulations |
WO2011116286A2 (en) * | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Innopharma, Llc | Stable bortezomib formulations |
PT2603514T (pt) | 2010-08-10 | 2018-11-09 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Derivados cíclicos de éster de ácido borónico e suas utilizações terapêuticas |
IT1403157B1 (it) | 2010-12-01 | 2013-10-04 | Elbi Int Spa | Macchina lavatrice con rilevazione delle vibrazioni della vasca o camera di lavaggio. |
AU2012223210B2 (en) * | 2011-03-02 | 2016-12-22 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Vesicle compositions |
CN102784114B (zh) * | 2011-05-14 | 2016-03-02 | 山东新时代药业有限公司 | 一种硼替佐米冻干粉针及其制备方法 |
KR20150095809A (ko) | 2012-12-12 | 2015-08-21 | 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 | 암 치료용 조성물 및 방법 |
WO2014107535A1 (en) | 2013-01-04 | 2014-07-10 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
US9241947B2 (en) | 2013-01-04 | 2016-01-26 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
US9132097B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-09-15 | California Institute Of Technology | Nanoparticles stabilized with nitrophenylboronic acid compositions |
US9468681B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-10-18 | California Institute Of Technology | Targeted nanoparticles |
US20160129117A1 (en) | 2013-07-03 | 2016-05-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel Boronic Acid Compound Preparation |
WO2015117136A1 (en) * | 2014-02-03 | 2015-08-06 | Ohio State Innovation Foundation | Boronic acid esters and pharmaceutical formulations thereof |
EP3139930B1 (en) | 2014-05-05 | 2024-08-14 | Melinta Therapeutics, Inc. | Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
ES2972939T3 (es) | 2014-05-05 | 2024-06-17 | Melinta Therapeutics Inc | Síntesis de sales de boronato |
CN106459096B (zh) | 2014-05-19 | 2019-03-08 | 莱姆派克斯制药公司 | 硼酸衍生物及其治疗用途 |
TN2016000492A1 (en) | 2014-05-20 | 2018-04-04 | Millennium Pharm Inc | Boron-containing proteasome inhibitors for use after primary cancer therapy. |
MX2016016666A (es) * | 2014-07-01 | 2017-08-08 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Derivados de acido boronico y usos terapeuticos de los mismos. |
US10662205B2 (en) | 2014-11-18 | 2020-05-26 | Qpex Biopharma, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
WO2016149393A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
CN107750156B (zh) * | 2015-05-04 | 2020-08-21 | 沃桑缇斯股份公司 | 用于制备跨膜pH梯度囊泡的方法 |
CN108135916B (zh) * | 2015-06-19 | 2022-01-28 | 北京科辉智药生物科技有限责任公司 | 手性特异性含硼化合物及其在治疗癌症或淀粉样变性中的应用 |
US10287401B2 (en) | 2015-07-01 | 2019-05-14 | California Institute Of Technology | Cationic mucic acid polymer-based delivery systems |
CN104958768A (zh) * | 2015-07-17 | 2015-10-07 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种葡聚糖-硼替佐米键合药及其制备方法 |
US11135309B2 (en) * | 2015-08-14 | 2021-10-05 | The Regents Of The University Of California | Poly(vinyl alcohol) nanocarriers |
WO2018005662A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
US10583083B1 (en) * | 2016-08-10 | 2020-03-10 | Verily Life Sciences Llc | ROS-responsive multilamellar liposomal vesicles for targeting inflammatory macrophages |
US10517823B1 (en) | 2016-08-10 | 2019-12-31 | Verily Life Sciences Llc | ROS—responsive liposomes for specific targeting |
JP2020500839A (ja) | 2016-10-20 | 2020-01-16 | ファイザー・インク | ペプチドボロン酸またはボロン酸エステル化合物を有する治療用粒子ならびにその作製および使用方法 |
US11964050B2 (en) * | 2017-07-24 | 2024-04-23 | Pharmosa Biopharm Inc. | Liposome compositions comprising weak acid drugs and uses thereof |
BR112020007138B1 (pt) | 2017-10-11 | 2023-03-21 | Qpex Biopharma, Inc | Derivados de ácido borônico, métodos de síntese, composição farmacêutica e uso dos mesmos |
EP3781576B1 (en) | 2018-04-20 | 2024-06-12 | Qpex Biopharma, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
CN110540547A (zh) * | 2018-05-28 | 2019-12-06 | 秦艳茹 | 一种肽硼酸酯类化合物的合成与用途 |
JP7483193B2 (ja) | 2018-06-13 | 2024-05-15 | カリフォルニア・インスティテュート・オブ・テクノロジー | 血脳バリアを越えるためのナノ粒子とそれを用いた治療法 |
CN109045272A (zh) * | 2018-08-01 | 2018-12-21 | 厦门市壳聚糖生物科技有限公司 | 一种硼替佐米磷脂复合物及其制备方法与应用 |
BR112021021875A2 (pt) * | 2019-05-14 | 2021-12-28 | Pharmosa Biopharm Inc | Composição farmacêutica e método de tratamento de hipertensão pulmonar |
EP4041246A4 (en) * | 2019-10-07 | 2023-11-01 | Cornell University | ANTIMICROBIAL AND ANTIVIRAL EFFECTS OF ALKYL-BORONIC ACIDS C2-C7 |
WO2022182993A1 (en) * | 2021-02-25 | 2022-09-01 | Ohio State Innovation Foundation | Liposomal formulations of boronic acid containing active agents |
CN112915094A (zh) * | 2021-03-26 | 2021-06-08 | 东南大学 | 一种硼替佐米脂质体制剂的制备方法 |
WO2023220641A2 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
WO2024097905A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Celgene Corporation | Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5736155A (en) * | 1984-08-08 | 1998-04-07 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
US5077056A (en) * | 1984-08-08 | 1991-12-31 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
US4885172A (en) * | 1985-06-26 | 1989-12-05 | The Liposome Company, Inc. | Composition for targeting, storing and loading of liposomes |
US5047245A (en) * | 1985-07-26 | 1991-09-10 | The Liposome Company, Inc. | Novel composition for targeting, storing and loading of liposomes |
US5252263A (en) * | 1986-06-16 | 1993-10-12 | The Liposome Company, Inc. | Induction of asymmetry in vesicles |
IL91664A (en) * | 1988-09-28 | 1993-05-13 | Yissum Res Dev Co | Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release |
US6132763A (en) * | 1988-10-20 | 2000-10-17 | Polymasc Pharmaceuticals Plc | Liposomes |
US5013556A (en) * | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5620689A (en) * | 1989-10-20 | 1997-04-15 | Sequus Pharmaceuuticals, Inc. | Liposomes for treatment of B-cell and T-cell disorders |
EP0555229B1 (en) * | 1990-07-31 | 1996-06-05 | The Liposome Company, Inc. | Accumulation of amino acids and peptides into liposomes |
US5395619A (en) * | 1993-03-03 | 1995-03-07 | Liposome Technology, Inc. | Lipid-polymer conjugates and liposomes |
US6326353B1 (en) * | 1993-03-23 | 2001-12-04 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced circulation effector composition and method |
US6180134B1 (en) * | 1993-03-23 | 2001-01-30 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced ciruclation effector composition and method |
US6083903A (en) * | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
US6214388B1 (en) * | 1994-11-09 | 2001-04-10 | The Regents Of The University Of California | Immunoliposomes that optimize internalization into target cells |
US5972379A (en) * | 1995-02-14 | 1999-10-26 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Liposome composition and method for administering a quinolone |
WO1996032930A1 (en) * | 1995-04-18 | 1996-10-24 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Liposome drug-loading method and composition |
EP0932390A1 (en) * | 1996-10-11 | 1999-08-04 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic liposome composition and method |
US6056973A (en) * | 1996-10-11 | 2000-05-02 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic liposome composition and method of preparation |
US6224903B1 (en) * | 1996-10-11 | 2001-05-01 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Polymer-lipid conjugate for fusion of target membranes |
WO1998017256A1 (en) * | 1996-10-22 | 1998-04-30 | Dmitri Kirpotin | Compound-loaded liposomes and methods for their preparation |
US6831057B2 (en) * | 1997-10-28 | 2004-12-14 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Use of NF-κB inhibition in combination therapy for cancer |
US6051251A (en) * | 1997-11-20 | 2000-04-18 | Alza Corporation | Liposome loading method using a boronic acid compound |
BR9914601A (pt) * | 1998-09-16 | 2001-10-23 | Alza Corp | Inibidor de topoisomerase capturado por lipossoma |
KR20070086708A (ko) * | 1999-07-14 | 2007-08-27 | 알자 코포레이션 | 중성 지질중합체 및 그를 함유하는 리포솜 조성물 |
WO2001035966A1 (en) * | 1999-11-19 | 2001-05-25 | Topgene, Inc. | Boron compounds and complexes as anti-inflammatory agents |
CA2435146C (en) * | 2001-01-25 | 2011-03-29 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Formulation of boronic acid compounds |
US20060084592A1 (en) * | 2002-09-09 | 2006-04-20 | Trigen Limited | Peptide boronic acid inhibitors |
AU2003291356A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-06-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions for treating cancer using proteasome inhibitors |
-
2005
- 2005-10-25 TW TW094137236A patent/TW200618820A/zh unknown
- 2005-11-02 PE PE2005001284A patent/PE20061135A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-04 EP EP05824137A patent/EP1807053A1/en not_active Withdrawn
- 2005-11-04 UY UY29191A patent/UY29191A1/es unknown
- 2005-11-04 MX MX2007005499A patent/MX2007005499A/es unknown
- 2005-11-04 EP EP05821699A patent/EP1807052A1/en not_active Withdrawn
- 2005-11-04 CN CNA2005800457618A patent/CN101094649A/zh active Pending
- 2005-11-04 CN CNA2005800457552A patent/CN101094648A/zh active Pending
- 2005-11-04 BR BRPI0517668-9A patent/BRPI0517668A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-11-04 NZ NZ554951A patent/NZ554951A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-11-04 CA CA002586354A patent/CA2586354A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-04 WO PCT/US2005/039973 patent/WO2006052734A1/en active Application Filing
- 2005-11-04 EA EA200701005A patent/EA200701005A1/ru unknown
- 2005-11-04 KR KR1020077012434A patent/KR20070085644A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-11-04 CA CA002586348A patent/CA2586348A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-04 AR ARP050104638A patent/AR051759A1/es unknown
- 2005-11-04 US US11/267,076 patent/US20060159736A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-04 BR BRPI0517061-3A patent/BRPI0517061A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-11-04 WO PCT/US2005/039972 patent/WO2006052733A1/en active Application Filing
- 2005-11-04 JP JP2007540070A patent/JP2008519040A/ja not_active Withdrawn
- 2005-11-04 US US11/267,794 patent/US20060153907A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-04 AU AU2005304881A patent/AU2005304881A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-04 MX MX2007005497A patent/MX2007005497A/es unknown
- 2005-11-04 KR KR1020077012432A patent/KR20070085642A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-11-04 AU AU2005304880A patent/AU2005304880A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-04 NZ NZ554950A patent/NZ554950A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-11-04 JP JP2007540071A patent/JP2008519041A/ja not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-05-03 IL IL182967A patent/IL182967A0/en unknown
- 2007-05-04 NI NI200700120A patent/NI200700120A/es unknown
- 2007-06-04 ZA ZA200705017A patent/ZA200705017B/xx unknown
- 2007-06-04 NO NO20072830A patent/NO20072830L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-06-05 CR CR9168A patent/CR9168A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA200701005A1 (ru) | 2007-10-26 |
CR9168A (es) | 2008-11-24 |
NO20072830L (no) | 2007-07-24 |
WO2006052734A1 (en) | 2006-05-18 |
NZ554951A (en) | 2010-12-24 |
KR20070085642A (ko) | 2007-08-27 |
EP1807053A1 (en) | 2007-07-18 |
US20060159736A1 (en) | 2006-07-20 |
CN101094649A (zh) | 2007-12-26 |
CA2586354A1 (en) | 2006-05-18 |
KR20070085644A (ko) | 2007-08-27 |
NI200700120A (es) | 2008-05-15 |
TW200618820A (en) | 2006-06-16 |
AR051759A1 (es) | 2007-02-07 |
WO2006052733A1 (en) | 2006-05-18 |
MX2007005497A (es) | 2007-09-21 |
CN101094648A (zh) | 2007-12-26 |
BRPI0517061A (pt) | 2008-09-30 |
AU2005304880A1 (en) | 2006-05-18 |
AU2005304881A1 (en) | 2006-05-18 |
ZA200705017B (en) | 2008-09-25 |
MX2007005499A (es) | 2007-09-21 |
US20060153907A1 (en) | 2006-07-13 |
IL182967A0 (en) | 2007-08-19 |
CA2586348A1 (en) | 2006-05-18 |
NZ554950A (en) | 2010-12-24 |
UY29191A1 (es) | 2006-01-31 |
PE20061135A1 (es) | 2006-10-20 |
EP1807052A1 (en) | 2007-07-18 |
JP2008519041A (ja) | 2008-06-05 |
BRPI0517668A (pt) | 2008-10-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2008519040A (ja) | ボルテゾミブ(ps−341)のリポソーム調合物 | |
US20090092661A1 (en) | Liposome compositions for in vivo administration of boronic acid compounds | |
US20090092662A1 (en) | Liposome formulations of boronic acid compounds | |
AU2005304914B2 (en) | Compositions and methods for stabilizing liposomal camptothecin formulations | |
ES2819059T3 (es) | Liposomas que encapsulan conjuntamente un bifosfonato y un agente anfipático | |
TWI678213B (zh) | 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080427 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081023 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20110113 |