CN109045272A - 一种硼替佐米磷脂复合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
一种硼替佐米磷脂复合物及其制备方法与应用，涉及医药类抗肿瘤药物制剂。硼替佐米磷脂复合物由硼替佐米和卵磷脂组成。硼替佐米磷脂复合物在制备硼替佐米磷脂复合物缓释制剂中应用，所述硼替佐米磷脂复合物缓释制剂用于静脉注射或者静脉推注。将硼替佐米磷脂复合物溶解于第三有机溶剂中，然后将溶解后的硼替佐米磷脂复合物混合液中的第三有机溶剂去除，超声分散获得硼替佐米磷脂复合物纳米粒子混合液，所得硼替佐米磷脂复合物纳米粒子混合液通过微孔滤膜后，即得硼替佐米磷脂纳米粒子缓释制剂。
Description
技术领域
本发明涉及医药类抗肿瘤药物制剂，尤其是涉及一种硼替佐米磷脂复合物及其制备方法与应用。
背景技术
硼替佐米，商品名万珂，是由美国制药公司研发的新型抗肿瘤药物，该药是全球第一个合成的26s蛋白酶抑制制剂，通过阻断胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞死亡，2003年5月，硼替佐米获得美国药品与食品管理局批准在美国上市，用于难治性、复发性多发性骨髓瘤的治疗，由于硼替佐米对初治多发性骨髓瘤也具有显著疗效，目前已成为多发性骨髓瘤的首选治疗药物，但同时药物毒副作用也相对明显。
磷脂是可溶于油相和可分散于水相的两亲性分子，在其结构中含有极性和非极性的基团，是含磷酸根的脂类物质的总称，据研究表明，磷脂可以被整合到细胞膜中以取代细胞膜磷脂从而影响膜的流动性。研究中表明，大豆卵磷脂在动物实验中使用给定剂量时尚未发现任何急性或慢性的反应，并且无免疫毒性、无致畸效应和心脏毒性。而且，德国癌症研究中心的Heidelberg等人研究表明，大豆卵磷脂不属于致癌性级别的物质，是一种被FDA认证的无明显致癌性的物质。
药物-磷脂复合技术为在体内生物作用效果差的药物提供了一种有效提高生物利用度的方法，这项技术在结构上以卵磷脂包裹药物有效活性成分提高了药物的膜渗透性和水油分配系数，系统地提高了药物的生物利用度，实现了药物的高效利用和生物学性质改善，与普通纯药相比，制成磷脂复合物纳米粒显著增加了药物的稳定性、载药量和药物传递效率。
在纳米科学技术发展中，纳米药物传递载体都是规模最大，技术最先进、最接近产业化、最有前景的研究领域之一。由于纳米尺寸效应和巨大表面积比，纳米药物传递载体可以高度负载药物、改善药物溶解性、有效保护药物、提高生物利用度、靶向运输药物至特定部位、缓慢释放药物。
经过修饰的纳米粒子作为药物载体进入体内，可有效地减少人体网状内皮系统(RES)巨噬细胞的吞噬，作为纳米级的粒子能穿越细胞间隙，可通过人体最小的毛细血管及血脑屏障(BBB)，并被细胞组织吸收，纳米粒子药物载体可以控制药物在靶向部位控制释放、减少药物用量、增强药物疗效并降低药物毒性。同时，粒子系统可以避免药物活性丧失，有利于药物的贮藏和运输。因为纳米粒子的诸多优点，使其成为一种很有前途的药物新剂型。
申请号为201310423853.1，名称为“硼替佐米冻干组合物及其制备方法”的中国专利申请公开了一种硼替佐米组合物，质量更好、稳定性更强，但制作过程复杂，没有显示出较强疗效。
申请专利号为CN201510962973.8，名称为“一种硼替佐米注射剂及其制备方法”公开了一种硼替佐米注射剂及其制备方法，利用添加磷脂、胆酸钠、甘露醇和叔丁醇增加了硼替佐米的稳定性和药物溶解度，但没有体现出药物生物利用度，载药量和药物传递效率低。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种硼替佐米磷脂复合物。
本发明的第二目的在于提供一种硼替佐米磷脂复合物的制备方法。
本发明的第三目的在于提供一种硼替佐米磷脂复合物在制备硼替佐米磷脂复合物缓释制剂中应用。
本发明的中英文名称对应如下：
硼替佐米：即BTZ，分子式(希尔表示法)为C19H25BN4O4
所述硼替佐米磷脂复合物由硼替佐米和卵磷脂组成，所述硼替佐米与卵磷脂的摩尔比为1︰(1～4)。
所述卵磷脂可采用蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂等中的一种。
所述硼替佐米磷脂复合物的制备方法，具体步骤如下：
将硼替佐米和卵磷脂溶解于第一有机溶剂中混合反应，将混合反应后的混合液中的第一有机溶剂去除，然后采用第二有机溶剂对去除第一有机溶剂后的混合液进行纯化、干燥，即得硼替佐米磷脂复合物。
所述第一有机溶剂可选自四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮等中的至少一种；所述第二有机溶剂可选自氯仿、二氯甲烷等中的一种或两种；所述混合反应的温度可为20～50℃，混合反应的时间可为4～12h。
所述硼替佐米磷脂复合物可在制备硼替佐米磷脂复合物缓释制剂中应用，所述硼替佐米磷脂复合物缓释制剂可用于静脉注射或者静脉推注。
所述硼替佐米磷脂复合物缓释制剂的制备方法如下：
将硼替佐米磷脂复合物溶解于第三有机溶剂中，然后将溶解后的硼替佐米磷脂复合物混合液中的第三有机溶剂去除，超声分散获得硼替佐米磷脂复合物纳米粒子混合液，所得硼替佐米磷脂复合物纳米粒子混合液通过微孔滤膜后，即得硼替佐米磷脂纳米粒子缓释制剂。
所述第三有机溶剂可选自氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮等中的至少一种。第三有机溶剂的去除方法可为：将溶解后的混合液转移至截留分子量为1000～10000的透析袋中，然后置于去离子水中进行透析；或将溶解后的混合液加入纯净水中，然后超声分散，搅拌，所述超声的功率可为70～200W，搅拌的时间可为5～12h；所述微孔滤膜的孔径可为0.22μm。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明提供一种通过物理复合的方式将硼替佐米与载体结合、制备方法简单。本发明制备的硼替佐米磷脂复合物纳米粒子以卵磷脂为载体，形貌为球形，粒径在40～500nm之间分布，稳定性好，具有较好载药量和药物传递效率，提高肿瘤部位的药物聚积量，提高生物相容性及缓释特性，具有裸药所不具备的低毒性、长效性和高效性等优点。制备获得的硼替佐米磷脂复合物纳米粒子缓释制剂，适合作为静脉注射或者静脉推注，具有长循环、低毒性和治疗效果好的优点。
附图说明
图1为实施例的硼替佐米磷脂复合物纳米粒子的粒径。
图2为实施例的硼替佐米磷脂复合物纳米粒子的电位图。
图3为实施例的硼替佐米磷脂复合物纳米粒子的30μm下透射电镜图。
图4为实施例的硼替佐米磷脂复合物及其对照物的红外光谱图。
图5为实施例的硼替佐米复合物与裸药硼替佐米和对照物卵磷脂的紫外吸收对比图。
图6为实施例的硼替佐米磷脂复合物及其对照物的X射线衍射图谱。
具体实施方式
以下实施例将结合附图对本发明作进一步的说明。
本发明最关键的构思在于：以卵磷脂分子上带负电的极性磷酸根与硼替佐米带正电的胺基通过静电吸引的物理方式复合，以获得硼替佐米磷脂复合物。
所述硼替佐米磷脂复合物由硼替佐米和卵磷脂组成，所述硼替佐米与卵磷脂的摩尔比为1︰(1～4)。
所述卵磷脂可采用蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂等中的一种。
以下给出硼替佐米磷脂复合物的实施例。
实施例1
将硼替佐米和卵磷脂溶解于第一有机溶剂中混合反应，将混合反应后的混合液中的第一有机溶剂去除，然后采用第二有机溶剂对去除第一有机溶剂后的混合液进行纯化、干燥，即得硼替佐米磷脂复合物。所述第一有机溶剂为四氢呋喃；所述第二有机溶剂为氯仿；所述混合反应的温度为20℃，混合反应的时间为6h。
实施例2
将硼替佐米和卵磷脂溶解于第一有机溶剂中混合反应，将混合反应后的混合液中的第一有机溶剂去除，然后采用第二有机溶剂对去除第一有机溶剂后的混合液进行纯化、干燥，即得硼替佐米磷脂复合物。所述第一有机溶剂选自二甲基亚砜和二甲基甲酰胺；所述第二有机溶剂选自氯仿和二氯甲烷；所述混合反应的温度为35℃，混合反应的时间为12h。
实施例3
将硼替佐米和卵磷脂溶解于第一有机溶剂中混合反应，将混合反应后的混合液中的第一有机溶剂去除，然后采用第二有机溶剂对去除第一有机溶剂后的混合液进行纯化、干燥，即得硼替佐米磷脂复合物。所述第一有机溶剂选自甲醇、乙腈和丙酮；所述第二有机溶剂为二氯甲烷；所述混合反应的温度为30℃，混合反应的时间为8h。
实施例4
将硼替佐米和卵磷脂溶解于第一有机溶剂中混合反应，将混合反应后的混合液中的第一有机溶剂去除，然后采用第二有机溶剂对去除第一有机溶剂后的混合液进行纯化、干燥，即得硼替佐米磷脂复合物。所述第一有机溶剂选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；所述第二有机溶剂为氯仿；所述混合反应的温度为50℃，混合反应的时间为4h。
以下给出硼替佐米磷脂纳米粒子缓释制剂的实施例。
实施例5
将硼替佐米磷脂复合物溶解于第三有机溶剂中，然后将溶解后的硼替佐米磷脂复合物混合液中的第三有机溶剂去除，超声分散获得硼替佐米磷脂复合物纳米粒子混合液，所得硼替佐米磷脂复合物纳米粒子混合液通过微孔滤膜后，即得硼替佐米磷脂纳米粒子缓释制剂。所述第三有机溶剂为氯仿。第三有机溶剂的去除方法可为：将溶解后的混合液转移至截留分子量为1800的透析袋中，然后置于去离子水中进行透析；或将溶解后的混合液加入纯净水中，然后超声分散，搅拌，所述超声的功率为120W，搅拌的时间为5h；所述微孔滤膜的孔径为0.22μm。
实施例6
将硼替佐米磷脂复合物溶解于第三有机溶剂中，然后将溶解后的硼替佐米磷脂复合物混合液中的第三有机溶剂去除，超声分散获得硼替佐米磷脂复合物纳米粒子混合液，所得硼替佐米磷脂复合物纳米粒子混合液通过微孔滤膜后，即得硼替佐米磷脂纳米粒子缓释制剂。所述第三有机溶剂为氯仿和二甲基甲酰胺。第三有机溶剂的去除方法可为：将溶解后的混合液转移至截留分子量为5000的透析袋中，然后置于去离子水中进行透析；或将溶解后的混合液加入纯净水中，然后超声分散，搅拌，所述超声的功率为70W，搅拌的时间为12h；所述微孔滤膜的孔径为0.22μm。
实施例7
将硼替佐米磷脂复合物溶解于第三有机溶剂中，然后将溶解后的硼替佐米磷脂复合物混合液中的第三有机溶剂去除，超声分散获得硼替佐米磷脂复合物纳米粒子混合液，所得硼替佐米磷脂复合物纳米粒子混合液通过微孔滤膜后，即得硼替佐米磷脂纳米粒子缓释制剂。所述第三有机溶剂为氯仿、二甲基甲酰胺和丙酮。第三有机溶剂的去除方法可为：将溶解后的混合液转移至截留分子量为1000的透析袋中，然后置于去离子水中进行透析；或将溶解后的混合液加入纯净水中，然后超声分散，搅拌，所述超声的功率为180W，搅拌的时间为9h；所述微孔滤膜的孔径为0.22μm。
实施例8
将硼替佐米磷脂复合物溶解于第三有机溶剂中，然后将溶解后的硼替佐米磷脂复合物混合液中的第三有机溶剂去除，超声分散获得硼替佐米磷脂复合物纳米粒子混合液，所得硼替佐米磷脂复合物纳米粒子混合液通过微孔滤膜后，即得硼替佐米磷脂纳米粒子缓释制剂。所述第三有机溶剂为二氯甲烷和二甲基乙酰胺。第三有机溶剂的去除方法可为：将溶解后的混合液转移至截留分子量为10000的透析袋中，然后置于去离子水中进行透析；或将溶解后的混合液加入纯净水中，然后超声分散，搅拌，所述超声的功率为150W，搅拌的时间为5h；所述微孔滤膜的孔径为0.22μm。
制备获得的硼替佐米磷脂复合物纳米粒子以卵磷脂为载体，形状为球形，粒径在40～500nm之间分布，稳定性好，具有较好的缓释特性，具有裸药所不具备的低毒性、长效性和高效性等优点。
制备获得的硼替佐米磷脂复合物纳米粒子缓释制剂，适合作为静脉注射或者静脉推注，具有生物相容性高、长循环、低毒性和治疗效果好的优点。
图1和2分别为硼替佐米磷脂复合物纳米粒子的粒径分布和Zeta电位分布图，图3是硼替佐米磷脂复合物透射电镜图，可以看出，硼替佐米磷脂复合物纳米粒子为球形；图4和5是硼替佐米磷脂复合物傅里叶变换红外表征图谱和硼替佐米与硼替佐米磷脂复合物紫外吸收对比图。图6是硼替佐米磷脂复合物X射线衍射图谱。
综上所述，本发明提供的硼替佐米磷脂复合物及其纳米粒子的制备方法，制备获得的硼替佐米磷脂复合物纳米粒子粒径在100～500nm之间分布，稳定性好，具有较好的缓释特性，具有裸药所不具备的低毒性、长效性和高效性等优点；本发明的硼替佐米磷脂复合物缓释制剂的制备方法，制备获得的硼替佐米磷脂复合物缓释制剂，适合作为静脉注射或者静脉推注，具有靶向、长循环、低毒性和治疗效果好的优点。
Claims (10)
1.一种硼替佐米磷脂复合物，其特征在于由硼替佐米和卵磷脂组成，所述硼替佐米与卵磷脂的摩尔比为1︰(1～4)。
2.如权利要求1所述一种硼替佐米磷脂复合物，其特征在于所述卵磷脂采用蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂中的一种。
3.如权利要求1和2所述硼替佐米磷脂复合物的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
将硼替佐米和卵磷脂溶解于第一有机溶剂中混合反应，将混合反应后的混合液中的第一有机溶剂去除，然后采用第二有机溶剂对去除第一有机溶剂后的混合液进行纯化、干燥，即得硼替佐米磷脂复合物。
4.如权利要求3所述硼替佐米磷脂复合物的制备方法，其特征在于所述第一有机溶剂选自四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮中的至少一种。
5.如权利要求3所述硼替佐米磷脂复合物的制备方法，其特征在于所述第二有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷中的一种或两种。
6.如权利要求3所述硼替佐米磷脂复合物的制备方法，其特征在于所述混合反应的温度为20～50℃，混合反应的时间为4～12h。
7.如权利要求1和2所述硼替佐米磷脂复合物在制备硼替佐米磷脂复合物缓释制剂中应用。
8.如权利要求7所述应用，其特征在于所述硼替佐米磷脂复合物缓释制剂用于静脉注射或者静脉推注。
9.如权利要求7所述应用，其特征在于所述硼替佐米磷脂复合物缓释制剂的制备方法如下：
将硼替佐米磷脂复合物溶解于第三有机溶剂中，然后将溶解后的硼替佐米磷脂复合物混合液中的第三有机溶剂去除，超声分散获得硼替佐米磷脂复合物纳米粒子混合液，所得硼替佐米磷脂复合物纳米粒子混合液通过微孔滤膜后，即得硼替佐米磷脂纳米粒子缓释制剂。
10.如权利要求9所述应用，其特征在于所述第三有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮中的至少一种；第三有机溶剂的去除方法为：将溶解后的混合液转移至截留分子量为1000～10000的透析袋中，然后置于去离子水中进行透析；或将溶解后的混合液加入纯净水中，然后超声分散，搅拌，所述超声的功率为70～200W，搅拌的时间为5～12h；所述微孔滤膜的孔径为0.22μm。
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