CN105055322A - 甲氨喋呤磷脂复合物、其纳米粒子及其靶向缓释制剂三者的制备方法 - Google Patents
甲氨喋呤磷脂复合物、其纳米粒子及其靶向缓释制剂三者的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105055322A CN105055322A CN201510555512.9A CN201510555512A CN105055322A CN 105055322 A CN105055322 A CN 105055322A CN 201510555512 A CN201510555512 A CN 201510555512A CN 105055322 A CN105055322 A CN 105055322A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methotrexate
- phosphatide complexes
- preparation
- organic solvent
- lecithin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及甲氨喋呤磷脂复合物的制备方法，将甲氨喋呤和卵磷脂溶解于有机溶剂A中，于20-40℃下进行混合反应，所述混合反应的时间为12-24h，将混合反应后的混合液中的有机溶剂A去除得干燥物，然后采用有机溶剂B对去除有机溶剂A后的干燥物进行纯化，获得所述甲氨喋呤磷脂复合物。本发明还涉及甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子的制备方法、以及甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂的制备方法。本发明制备获得的甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子粒径在100-500nm之间分布，稳定性好，具有较好的肿瘤靶向及缓释特性；本发明制备获得的甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂，具有靶向、长循环、低毒性和治疗效果好的优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药类抗肿瘤药物制剂和抗风湿药物领域，特别涉及甲氨喋呤磷脂复合物、其纳米粒子及其靶向缓释制剂三者的制备方法。
背景技术
甲氨喋呤(MTX)是一种叶酸类抗代谢药剂，能与肿瘤细胞表面的叶酸受体进行结合起到很好的靶向作用，常用于各种恶性肿瘤治疗，也是常用的抗风湿药物，MTX在药用上也有许多不利之处，治疗脑部肿瘤时很少量能通过血脑屏障，本品可增加肝肾功能毒性，由于药物作用机理是通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞DNA的合成，所以对正常的生物细胞也有药物作用，毒性反应较大。
经过修饰的纳米粒子作为药物载体进入体内，可以有效地减少人体网状内皮系统(RES)巨噬细胞的吞噬，作为纳米级的粒子能穿越细胞间隙，可通过人体最小的毛细血管及血脑屏障(BBB)，并被细胞组织吸收，纳米粒子药物载体可以控制药物在靶向部位控制释放、减少药物用量、增强药物疗效并降低药物毒性。同时，粒子系统可以避免药物活性丧失，有利于药物的贮藏和运输。因为纳米粒子的诸多优点，使其成为一种很有前途的药物新剂型。
目前通过透析法进行的自组装主要用于应用于疏水性药物制备成核壳结构的球形纳米粒子，由于透析法制备的纳米粒子粒径均匀，杂质较少，制备方法简单，应用越来越广泛；但对于亲水性较好的MTX，很难利用透析法与载体形成载药的粒子。
申请号为201310239345.8、名称为“一种甲氨喋呤靶向纳米粒缓释制剂及其制备方法”的中国专利申请公开了将甲氨蝶呤化学交联到高分子载体上，但该载体是MPEG-PLA，该制剂中的靶向纳米粒子粒径较大，一般大于200nm，属于实体粒子；专利申请号为201410181451.X、名称为“一种新的甲氨蝶呤靶向胶束制剂与制备方法”的中国专利申请公开了将MTX化学交联到双亲性分子DSPE-PEG上面，然后自组装形成胶束。
上述两个相关专利中的MTX都是与载体材料是通过化学键合制得的高分子化合物，制备过程复杂且成本较高，此外，其在药物申报规定的条例中属于一类新药的范围，申报新药的周期也很长。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种通过物理复合的方式将甲氨喋呤与载体结合、制备简单且成本低的甲氨喋呤磷脂复合物的制备方法，进一步提供一种甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子的制备方法，以及一种甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
甲氨喋呤磷脂复合物的制备方法，将甲氨喋呤和卵磷脂溶解于有机溶剂A中，于20-40℃下进行混合反应，所述混合反应的时间为12-24h，将混合反应后的混合液中的有机溶剂A去除，然后采用有机溶剂B对去除有机溶剂A后的混合液进行纯化，获得所述甲氨喋呤磷脂复合物，所述有机溶剂A为四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的一种或两种以上，所述有机溶剂B为氯仿和二氯甲烷中的一种或两种。
本发明还提供甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子的制备方法，将上述的甲氨喋呤磷脂复合物与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇(DSPE-mPEG)或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸(DSPE-PEG-FA)或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-透明质酸(DSPE-HA)溶解于有机溶剂C中，然后将溶解后的混合液中的有机溶剂C去除，将去除有机溶剂C的混合液通过微孔滤膜，所述微孔滤膜的孔径为0.22μm，获得所述甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子，所述有机溶剂C为氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和丙酮中的一种或两种以上。
本发明还提供甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂的制备方法，于上述的甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子中加入防冻剂，冻干后获得所述甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂。
本发明的甲氨喋呤磷脂复合物及其纳米粒子的制备方法的有益效果在于：
制备获得的甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子以卵磷脂为载体，形状为球形，粒径在100-500nm之间分布，稳定性好，具有较好的肿瘤靶向及缓释特性，具有裸药所不具备的低毒性、长效性和高效性等优点。
本发明的甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂的制备方法的有益效果在于：
制备获得的甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂，以DSPE-mPEG或者DSPE-PEG-FA或者DSPE-HA为载体，易溶于生理盐水或者葡萄糖氯化钠注射液，适合作为静脉注射或者静脉推注，具有靶向、长循环、低毒性和治疗效果好的优点。
附图说明
图1为本发明实施例的甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子的30微米下扫描电镜图；
图2为本发明实施例的甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子的2微米下扫描电镜图；
图3为本发明实施例的甲氨喋呤磷脂复合物的红外光谱图；
图4为本发明实施例的甲氨喋呤磷脂复合物与甲氨喋呤的紫外吸收对比图谱。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图予以说明。
本发明的中英文名称对应如下：
甲氨喋呤：即MTX，分子式(希尔表示法)为C20H22N8O5；
聚乙二醇单甲醚：mPEG；
二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇单甲醚：DSPE-mPEG；
二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸：DSPE-PEG-FA；
二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-透明质酸：DSPE-HA。
本发明最关键的构思在于:以卵磷脂分子上带负电的极性磷酸根与甲氨喋呤带正电的胺基通过静电吸引的物理方式复合，以获得甲氨喋呤磷脂复合物，再以DSPE-PEG-FA或DSPE-mPEG或DSPE-HA的疏水性基团(DSPE)与甲氨喋呤磷脂复合物上的疏水性基团(两个疏水性长脂肪酸链)通过疏水作用力复合从而获得甲氨喋呤磷脂复合物和DSPE为内核，mPEG或者PEG-FA或者HA为壳的纳米粒子。
请参照图1以及图2，本发明的甲氨喋呤磷脂复合物的制备方法，将甲氨喋呤和卵磷脂溶解于有机溶剂A中，于20-40℃下进行混合反应，所述混合反应的时间为12-24h，将混合反应后的混合液中的有机溶剂A去除得到干燥物，然后采用有机溶剂B对此干燥物进行纯化，去除不溶物，获得所述甲氨喋呤磷脂复合物有机溶液，真空旋蒸去除有机溶剂B，得到甲氨喋呤磷脂复合物干燥品。所述有机溶剂A为四氢呋喃、二甲基甲酰胺和丙酮中的一种或两种以上，所述有机溶剂B为二氯甲烷和氯仿中的一种或两种。
进一步的，将获得的甲氨喋呤磷脂复合物依次进行纯化和干燥。
由上述描述可知，可将获得的甲氨喋呤磷脂复合物依次进行纯化和干燥，以获得固体状的甲氨喋呤磷脂复合物，便于转移和存放。
进一步的，所述甲氨蝶呤与卵磷脂的摩尔比为1:1-4。
由上述描述可知，当甲氨蝶呤与卵磷脂的摩尔比为1:1-4时，可以获得较好的复合率。
进一步的，所述卵磷脂为蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂。
由上述描述可知，优选的，卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
本发明的甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子的制备方法，将上述的甲氨喋呤磷脂复合物与DSPE-PEG-FA或DSPE-mPEG或者DSPE-HA溶解于有机溶剂C中，然后将此有机溶液缓慢加入到纯净水中并伴随超声分散，搅拌5-12h去除有机溶剂C，或者转移至截留分子量为1000-10000的透析袋中，然后置于去离子水中进行透析去除有机溶剂C；将去除有机溶剂C的混合液通过微孔滤膜，所述微孔滤膜的孔径为0.22μm，以便能达到除菌的效果，获得所述甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子溶液，所述有机溶剂C为二甲基亚砜，氯仿，二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和丙酮中的一种或两种以上。
从上述描述可知，本发明的甲氨喋呤磷脂复合物及其纳米粒子的制备方法的有益效果在于：
制备获得的甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子以卵磷脂为载体，形状为球形，粒径在100-500nm之间分布，稳定性好，具有较好的肿瘤靶向及缓释特性，具有裸药所不具备的低毒性、长效性和高效性等优点。
进一步的，所述DSPE-PEG-FA或DSPE-mPEG或DSPE-HA占所述甲氨喋呤磷脂复合物的质量的5-50％。
由上述描述可知，当DSPE-PEG-FA或DSPE-mPEG或DSPE-HA占所述甲氨喋呤磷脂复合物的质量少于5％时其粒径较大，不均匀；大于50％载药量较小，成本较高。
进一步的，有机溶剂C的去除方法为：将溶解后的混合液转移至截留分子量为1000-10000的透析袋中，然后置于去离子水中进行透析；或者将溶解后的混合液加入至纯水中，然后进行超声分散，继续搅拌5-12h。
由上述描述可知，可采用透析或者超声分散的方法来去除混合液中的有机溶剂。
本发明的甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂的制备方法，于上述的甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子中加入防冻剂，冻干后获得所述甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂。
从上述描述可知，本发明的甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂的制备方法的有益效果在于：
制备获得的甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂，易溶于生理盐水或者葡萄糖氯化钠注射液，适合作为静脉注射或者静脉推注，具有靶向、长循环、低毒性和治疗效果好的优点。
进一步的，所述防冻剂为右旋糖酐、葡萄糖和氯化钠中的一种或两种以上。
本发明的实施例一为：
本实施例的甲氨喋呤磷脂复合物的制备方法，将甲氨喋呤和卵磷脂溶解于有机溶剂A中，于20℃下进行混合反应，所述混合反应的时间为12h，将混合反应后的混合液中的有机溶剂A真空旋蒸去除，然后采用有机溶剂B对去除有机溶剂A后的干燥品进行纯化和进一步干燥，获得所述甲氨喋呤磷脂复合物，所述有机溶剂A为四氢呋喃、二甲基甲酰胺和丙酮中的一种或两种以上，所述有机溶剂B为二氯甲烷，氯仿的一种或两种混合物。所述混合反应采用水浴方式进行。将获得的甲氨喋呤磷脂复合物依次进行纯化和干燥。所述甲氨蝶呤与卵磷脂的摩尔比为1:1。所述卵磷脂为蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂。
本实施例的甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子的制备方法，将上述的甲氨喋呤磷脂复合物与DSPE-PEG-FA或DSPE-mPEG或DSPE-HA溶解于有机溶剂C中，然后将溶解后混合液中的有机溶剂C去除，将去除有机溶剂C的混合液通过微孔滤膜，所述微孔滤膜的孔径为0.22μm，获得所述甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子，所述有机溶剂C为二甲基亚砜、氯仿，二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和丙酮中的一种或两种以上。所述DSPE-PEG-FA或DSPE-mPEG或DSPE-HA占所述甲氨喋呤磷脂复合物质量的5％。有机溶剂C的去除方法为：将溶解后的有机混合液转移至截留分子量为1000的透析袋中，然后置于去离子水中进行透析；或者将溶解后的混合液加入至纯水中，然后进行超声分散，继续搅拌8h。
本实施例的甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂的制备方法，于上述的甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子溶液中加入防冻剂，冻干后获得所述甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂。所述冻干剂为右旋糖酐。
本发明的实施例二为：
本实施例的甲氨喋呤磷脂复合物的制备方法，将甲氨喋呤和卵磷脂溶解于有机溶剂A中，于40℃下进行混合反应，所述混合反应的时间为12h，将混合反应后的混合液中的有机溶剂A通过真空旋蒸去除，然后采用有机溶剂B对去除有机溶剂A后的干燥品进行纯化并进一步干燥，获得所述甲氨喋呤磷脂复合物，所述有机溶剂A为四氢呋喃、二甲基甲酰胺和丙酮中的一种或两种以上，所述有机溶剂B为氯仿，二氯甲烷中的一种或两种。所述混合反应采用水浴方式进行。将获得的甲氨喋呤磷脂复合物依次进行纯化和干燥。所述甲氨蝶呤与卵磷脂的摩尔比为1:4。所述卵磷脂为蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂。
本实施例的甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子的制备方法，将上述的甲氨喋呤磷脂复合物与DSPE-PEG-FA或DSPE-mPEG或DSPE-HA溶解于有机溶剂C中，然后将溶解后的混合液中的有机溶剂C去除，将去除有机溶剂C的混合液通过微孔滤膜，所述微孔滤膜的孔径为0.22μm，获得所述甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子溶液，所述有机溶剂C为二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和丙酮中的一种或两种以上。所述DSPE-PEG-FA或DSPE-mPEG或DSPE-HA占所述甲氨喋呤磷脂复合物的质量的50％。有机溶剂C的去除方法为：将溶解后的混有机溶液转移至截留分子量为10000的透析袋中，然后置于去离子水中进行透析；或者将溶解后的混合液加入至纯水中，然后进行超声分散，继续搅拌12h。
本实施例的甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂的制备方法，于上述的甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子溶液中加入防冻剂，冻干后获得所述甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂。所述冻干剂为右旋糖酐。
本发明的实施例三为：
本实施例的甲氨喋呤磷脂复合物的制备方法，将甲氨喋呤和卵磷脂溶解于有机溶剂A中，于30℃下进行混合反应，所述混合反应的时间为24h，将混合反应后的混合液中的有机溶剂A通过真空旋蒸去除，然后采用有机溶剂B对去除有机溶剂A后的干燥品进行纯化和干燥，获得所述甲氨喋呤磷脂复合物，所述有机溶剂A为四氢呋喃、二甲基甲酰胺和丙酮中的一种或两种以上，所述有机溶剂B为氯仿和二氯甲烷中的一种或两种。所述混合反应采用水浴方式进行。将获得的甲氨喋呤磷脂复合物依次进行纯化和干燥。所述甲氨蝶呤与卵磷脂的摩尔比为1:2。所述卵磷脂为蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂。
本实施例的甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子的制备方法，将上述的甲氨喋呤磷脂复合物与DSPE-PEG-FA或DSPE-mPEG或DSPE-HA溶解于有机溶剂C中，然后将溶解后的混合液中的有机溶剂C去除，将去除有机溶剂C的混合液通过微孔滤膜，所述微孔滤膜的孔径0.22μm，获得所述甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子，所述有机溶剂C为二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和丙酮中的一种或两种以上。所述DSPE-PEG-FA或DSPE-mPEG或DSPE-HA占所述甲氨喋呤磷脂复合物的质量的25％。有机溶剂C的去除方法为：将溶解后的混合液转移至截留分子量为5000的透析袋中，然后置于去离子水中进行透析；或者将溶解后的混合液加入至纯水中，然后进行超声分散，继续搅拌12h。
本实施例的甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂的制备方法，于上述的甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子中加入防冻剂，冻干后获得所述甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂。所述冻干剂为右旋糖酐。
本发明的实例四为：
秤取大豆卵磷脂和甲氨蝶砱(摩尔比为：4：1)，置于圆底烧杯中，加入适量四氢呋喃溶解，25℃水浴反应12h，真空旋蒸除去反应溶剂四氢呋喃，再加入适量的二氯甲烷纯化，过滤收集溶液，旋蒸干燥得甲氨蝶砱磷脂复合物；
请参照图3、图4可知甲氨喋呤磷脂复合物的理化表征，图3为本发明实施例的甲氨喋呤磷脂复合物的红外光谱图；图4为本发明实施例的甲氨喋呤磷脂复合物与甲氨喋呤的紫外吸收对比图谱。
将甲氨喋呤磷脂复合物和DSPE-PEG-FA溶解于二甲基甲酰胺中，作为油相缓慢加入到水相中，超声5分钟后搅拌5h去除有机溶剂，后用0.22微米的微孔滤膜过滤，得到MTX磷脂复合物纳米粒子溶液；加入低分子右旋糖酐适量使其最终浓度为2％，冻干得到甲氨蝶砱磷脂复合物纳米粒子靶向缓释制剂。
请参照图1和图2，图1为本发明实施例的甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子的30微米下扫描电镜图；图2为本发明实施例的甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子的2微米下扫描电镜图；利用本法制备的MTX磷脂复合物纳米粒子平均粒径为250nm，载药量为20％。
本发明的实例五为：
秤取大豆卵磷脂和甲氨蝶砱(摩尔比为：3：1)，置于圆底烧杯中，加入适量四氢呋喃溶解，40℃水浴反应10h，真空旋蒸除去反应溶剂四氢呋喃，再加入适量的二氯甲烷纯化，过滤收集溶液，真空旋蒸干燥得甲氨蝶砱磷脂复合物；
请参照图3、图4可知甲氨喋呤磷脂复合物的理化表征，图3为本发明实施例的甲氨喋呤磷脂复合物的红外光谱图；图4为本发明实施例的甲氨喋呤磷脂复合物与甲氨喋呤的紫外吸收对比图谱。
将甲氨蝶砱磷脂复合物和DSPE-mPEG溶解于二甲基甲酰胺中，作为油相缓慢加入到水相中，超声5分钟后搅拌5h去除有机溶剂，后用0.22微米的微孔滤膜过滤，得到甲氨蝶砱磷脂复合物纳米粒子溶液；加入低分子右旋糖酐适量使其最终浓度为2％，冻干得到甲氨蝶砱磷脂复合物纳米粒子靶向缓释制剂。
请参照图1和图2，利用本法制备的甲氨蝶砱磷脂复合物纳米粒子平均粒径为300nm，载药量为22％。
本发明的实例六为：
秤取大豆卵磷脂和甲氨蝶砱(摩尔比为2：1)，置于圆底烧杯中，加入适量四氢呋喃溶解，30℃水浴反应16h，真空旋蒸除去反应溶剂四氢呋喃，再加入适量的二氯甲烷洗涤，过滤收集溶液，真空旋蒸干燥得甲氨蝶砱磷脂复合物；
请参照图3、图4可知甲氨喋呤磷脂复合物的理化表征，图3为本发明实施例的甲氨喋呤磷脂复合物的红外光谱图；图4为本发明实施例的甲氨喋呤磷脂复合物与甲氨喋呤的紫外吸收对比图谱。
将甲氨喋呤磷脂复合物和DSPE-HA溶解于二甲基甲酰胺中，然后转移截留分子量为3000的透析袋中，置于去离子水中透析6h，最后用0.22微米的微孔滤膜过滤，得到甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子溶液；加入低分子右旋糖酐适量使其最终浓度为2％，冻干得到甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子靶向缓释制剂。
请参照图1和图2，利用本法制备的甲氨喋呤复合物纳米粒子平均粒径为260nm，载药量为26％。
本发明的实例七为：
秤取大豆卵磷脂和甲氨蝶砱(摩尔比为：3：1)，置于圆底烧杯中，加入适量四氢呋喃溶解，40℃水浴反应14h，真空旋蒸除去反应溶剂四氢呋喃，再加入适量的二氯甲烷纯化，过滤收集溶液，真空旋蒸干燥得甲氨喋呤磷脂复合物；
请参照图3、图4可知甲氨喋呤磷脂复合物的理化表征，图3为本发明实施例的甲氨喋呤磷脂复合物的红外光谱图；图4为本发明实施例的甲氨喋呤磷脂复合物与甲氨喋呤的紫外吸收对比图谱。
将甲氨喋呤磷脂复合物和DSPE-PEG-FA溶解于二甲基亚砜中，然后缓慢加入到水相中，并伴随着超声5分钟，继续搅拌6h去除有机溶剂，最后用0.22微米的微孔滤膜过滤，得到甲氨蝶砱磷脂复合物纳米粒子溶液；在其中加入葡萄糖适量使其最终浓度为2％，冻干得到甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子靶向缓释制剂。
请参照图1和图2，利用本法制备的甲氨蝶砱磷脂复合物纳米粒子平均粒径为280nm，载药量为23％。
上述实施例中，所述的DSPE-PEG-FA制备方法如下：首先FA(叶酸)用N,N'-二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺活化，活化后的FA，与DSPE-PEG-NH2在氮气存在的情况下反应制得。
综上所述，本发明提供的甲氨喋呤磷脂复合物及其纳米粒子的制备方法，制备获得的甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子粒径在100-500nm之间分布，稳定性好，具有较好的肿瘤靶向及缓释特性，具有裸药所不具备的低毒性、长效性和高效性等优点；本发明的甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂的制备方法，制备获得的甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂，适合作为静脉注射或者静脉推注，具有靶向、长循环、低毒性和治疗效果好的优点。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (9)
1.甲氨喋呤磷脂复合物的制备方法，其特征在于，将甲氨喋呤和卵磷脂溶解于有机溶剂A中，于20-40℃下进行混合反应，所述混合反应的时间为12-24h，将混合反应后的混合液中的有机溶剂A去除，然后采用有机溶剂B对去除有机溶剂A后的混合液进行纯化，获得所述甲氨喋呤磷脂复合物，所述有机溶剂A为四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的一种或两种以上，所述有机溶剂B为氯仿和二氯甲烷中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的甲氨喋呤磷脂复合物的制备方法，其特征在于，将获得的甲氨喋呤磷脂复合物依次进行纯化和干燥。
3.根据权利要求1所述的甲氨喋呤磷脂复合物的制备方法，其特征在于，所述甲氨蝶呤与卵磷脂的摩尔比为1:1-4。
4.根据权利要求1所述的甲氨喋呤磷脂复合物的制备方法，其特征在于，所述卵磷脂为蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂。
5.甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子的制备方法，其特征在于，将上述的甲氨喋呤磷脂复合物与DSPE-PEG-FA或DSPE-mPEG或DSPE-HA溶解于有机溶剂C中，然后将溶解后的混合液中的有机溶剂C去除，将去除有机溶剂C的混合液通过微孔滤膜，所述微孔滤膜的孔径为0.22μm，获得所述甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子，所述有机溶剂C为氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和丙酮中的一种或两种以上。
6.根据权利要求5所述的甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述DSPE-PEG-FA或DSPE-mPEG或DSPE-HA占所述甲氨喋呤磷脂复合物的质量的5-50％。
7.根据权利要求5所述的甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子的制备方法，其特征在于，有机溶剂C的去除方法为：将溶解后的混合液转移至截留分子量为1000-10000的透析袋中，然后置于去离子水中进行透析；或者将溶解后的混合液加入至纯净水中，然后进行超声分散，搅拌5-12h。
8.甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂的制备方法，其特征在于，于权利要求6-8任意一项所述的甲氨喋呤磷脂复合物纳米粒子中加入防冻剂，冻干后获得所述甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂。
9.根据权利要求8所述的甲氨喋呤磷脂复合物靶向缓释制剂的制备方法，其特征在于，所述防冻剂为右旋糖酐、葡萄糖和氯化钠中的一种或两种以上。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510555512.9A CN105055322A (zh) | 2015-09-02 | 2015-09-02 | 甲氨喋呤磷脂复合物、其纳米粒子及其靶向缓释制剂三者的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510555512.9A CN105055322A (zh) | 2015-09-02 | 2015-09-02 | 甲氨喋呤磷脂复合物、其纳米粒子及其靶向缓释制剂三者的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105055322A true CN105055322A (zh) | 2015-11-18 |
Family
ID=54485009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510555512.9A Pending CN105055322A (zh) | 2015-09-02 | 2015-09-02 | 甲氨喋呤磷脂复合物、其纳米粒子及其靶向缓释制剂三者的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105055322A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105832705A (zh) * | 2016-05-05 | 2016-08-10 | 中国药科大学 | 一种特异加速肿瘤细胞凋亡及疗效自监测的智能纳米粒 |
| CN108066321A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-05-25 | 昌吉市威特医用材料科技有限公司 | 一种多西紫杉醇复合缓释剂及其制备方法 |
| CN109045272A (zh) * | 2018-08-01 | 2018-12-21 | 厦门市壳聚糖生物科技有限公司 | 一种硼替佐米磷脂复合物及其制备方法与应用 |
| CN112773728A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-05-11 | 江西科技师范大学 | 一种纳米包裹白藜芦醇的复合物及其制备方法和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008114274A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Fresenius Kabi Onclology Ltd. | Proliposomal and liposomal compositions |
| CN104706595A (zh) * | 2013-12-16 | 2015-06-17 | 厦门市壳聚糖生物科技有限公司 | 一种肿瘤靶向丝裂霉素c类脂质体及其制备方法 |
-
2015
- 2015-09-02 CN CN201510555512.9A patent/CN105055322A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008114274A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Fresenius Kabi Onclology Ltd. | Proliposomal and liposomal compositions |
| CN104706595A (zh) * | 2013-12-16 | 2015-06-17 | 厦门市壳聚糖生物科技有限公司 | 一种肿瘤靶向丝裂霉素c类脂质体及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 梅兴国，等: "《微载体药物递送系统》", 30 November 2009, 华中科技大学出版社 * |
| 王宝娟，等: "甲氨蝶呤磷脂复合物的制备及体外透皮考察", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105832705A (zh) * | 2016-05-05 | 2016-08-10 | 中国药科大学 | 一种特异加速肿瘤细胞凋亡及疗效自监测的智能纳米粒 |
| CN108066321A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-05-25 | 昌吉市威特医用材料科技有限公司 | 一种多西紫杉醇复合缓释剂及其制备方法 |
| CN108066321B (zh) * | 2017-12-28 | 2020-11-06 | 昌吉市威特医用材料科技有限公司 | 一种多西紫杉醇复合缓释剂及其制备方法 |
| CN109045272A (zh) * | 2018-08-01 | 2018-12-21 | 厦门市壳聚糖生物科技有限公司 | 一种硼替佐米磷脂复合物及其制备方法与应用 |
| CN112773728A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-05-11 | 江西科技师范大学 | 一种纳米包裹白藜芦醇的复合物及其制备方法和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101926775B (zh) | 包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂的制备和应用方法 | |
| CN105055322A (zh) | 甲氨喋呤磷脂复合物、其纳米粒子及其靶向缓释制剂三者的制备方法 | |
| JP2005525815A5 (zh) | ||
| CN101984958B (zh) | 纳米级阿苯达唑微粉及其制备方法 | |
| CN110408047B (zh) | 纳米配位聚合物及其制备方法和应用 | |
| CN103396521B (zh) | 两亲性β-环糊精星型聚合物的合成及其胶束化应用 | |
| CN102596178A (zh) | 具有磺丁基醚环糊精盐内水相的脂质体 | |
| CN102871966A (zh) | 用于改善雷帕霉素生物利用度的纳米载药颗粒及其制备方法 | |
| CN105708847A (zh) | 人参皂苷多组分共载靶向纳米体系的制备方法及其应用 | |
| CN111632032A (zh) | 一种天然小分子共组装纳米药物传输系统及其制备方法与应用 | |
| CN101780042A (zh) | 一种紫杉醇纳米靶向缓释长循环脂质体及其制备方法 | |
| CN102772802A (zh) | 壳聚糖和聚乙二醇联合修饰的齐墩果酸纳米脂质体及其制备方法 | |
| CN102600082A (zh) | 一种肿瘤靶向纳米制剂的制备方法 | |
| CN103316352A (zh) | 氧化石墨烯纳米药物载体、抗肿瘤药物及其制备方法 | |
| CN103228296B (zh) | 苯达莫司汀阴离子-阳离子型环聚糖组合物 | |
| CN103301073B (zh) | 一种甲氨喋呤靶向纳米粒缓释制剂及其制备方法 | |
| Feng et al. | Phenylboronic acid‐functionalized F127‐oligochitosan conjugate micelles for doxorubicin encapsulation | |
| Liu et al. | A pH-responsive supramolecular drug delivery system constructed by cationic pillar [5] arene for enhancing antitumor activity | |
| CN106176602A (zh) | 一种靶向作用于胃癌组织的多西紫杉醇壳聚糖纳米胶束及制备方法和应用 | |
| CN103933016B (zh) | 一种辣椒碱三元纳米胶束及其制法和用途 | |
| CN104434792A (zh) | 聚合物胶束及其制备方法和抗肿瘤药物组合物、制剂及其制备方法 | |
| CN105919935A (zh) | 索拉非尼药物脂质纳米混悬剂及其制备方法 | |
| CN102973525B (zh) | 一种担载蒽环类抗肿瘤抗生素的纳米胶束制剂及制备方法 | |
| CN103919738B (zh) | 一种甲氨喋呤前药及其胶束制剂和制备方法 | |
| CN104490772A (zh) | 一种肝靶向紫杉醇纳米混悬剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20151118 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |