CN102600082A - 一种肿瘤靶向纳米制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新型的基于核壳结构的纳米粒的肿瘤靶向纳米制剂的制备方法。以叶酸和聚乙二醇双修饰的壳聚糖为壳材料,采用同轴电喷射技术将小分子化疗药物药物包载在核内。较传统的制备方法,该方法制备周期短、方法简单,制备过程温和,克服了常规制备技术无法制备核壳结构的纳米粒的缺点。核壳结构的纳米粒避免了目前小分子化疗药物主要依靠与壳聚糖之间的物理作用吸附于纳米粒子表面,造成载药量和包封率低,药物易突释,血循环时间短,肿瘤组织药物摄入不足的缺点,并可通过恶性肿瘤普遍过度表达的叶酸受体介导,适用于多种肿瘤的靶向治疗。
Description
技术领域
本发明提供了一种基于高效包载小分子化疗药物的核壳纳米粒的肿瘤靶向制剂的制备方法。属于药物制剂的技术领域。
背景技术
构建靶向于肿瘤组织的药物制剂是靶向治疗肿瘤的关键。肿瘤靶向制剂分为被动靶向和主动靶向两大类,前者主要是借助于纳米尺度的递药载体实现,而后者则是通过肿瘤细胞膜表面的特异性受体介导。
纳米制剂实现被动靶向给药,与肿瘤组织的特殊形态密切相关。较正常组织,肿瘤组织周细胞减少,血管通透性增加,血管内皮间隙变大,通常为100~780nm,纳米制剂尺度恰好与之匹配,可经血管内皮的孔隙渗透至肿瘤组织间质中;而正常血管内皮间隙仅为5~10nm,通常的纳米制剂不能透过其间隙到达正常组织中,从而实现在肿瘤组织中被动靶向分布。又因肿瘤组织内未建立起正常的淋巴回流系统,组织间隙中的药物不能通过组织液回流至淋巴系统,从而药物可以不断在肿瘤组织中蓄积。 目前,纳米(nanoparticles)最能代表纳米尺度水平上的制剂的研究。
叶酸受体(Folate receptor,FR)在卵巢癌、肾癌、子宫内膜癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌和胰腺癌等多种肿瘤细胞膜表面过度表达,通常比正常细胞系高出20~200倍,且其表达水平与肿瘤组织的恶性程度及转移侵袭力呈正相关,因此,FR已成为肿瘤靶向治疗研究的新靶点。肿瘤细胞细胞可通过FR介导的内摄作用(folate receptors -mediated endocytosis)将叶酸(Folic acid,FA)吸收入胞内,正常组织中FR 主要定位于极化上皮尖端表面,且正常细胞多数以还原FA载体途径摄取FA,而FA结合物只能通过FR途径内化,因此,血循环中FA结合物无法与正常组织中FR受体接触,故不易对其造成损伤。FA作为靶向分子已成为介导制剂主动靶向肿瘤的研究热点之一。
构建药物制剂,首先要选择适合的载体材料。壳聚糖(chitosan,Chi)是由天然高分子甲壳素经脱乙酰基后得到的氨基多糖,具有良好的生物相容性和生物可降解性,富含的氨基具有很好的反应活性,便于修饰,如FA可通过以γ-羧基与其形成酰胺键而不改变FA的构象,因而不影响FR识别。值得注意的是,Chi在细胞内的酸性环境(pH~5)中易于溶解,可使包载的化疗药物迅速、完全地释放出来,即Chi纳米粒可实现pH触发药物释放(pH-triggered drug release),从而在肿瘤细胞内达到有效的杀伤浓度,有利于逆转肿瘤细胞的MDR。另一方面,Chi为聚阳离子,制成的纳米载体易与荷负电的生物膜表面类脂层发生静电吸附,可延长药物在吸收部位的保留时间,增强药物制剂透过生物膜的能力。
但Chi水溶性较差,制成的纳米粒易被网状内皮系统(RES)摄取而清除。在Chi纳米粒子表面结合亲水聚合物聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG),可提高载药系统的水溶性和体循环中的稳定性,从而逃脱RES的识别与清除,PEG修饰的Chi纳米粒子则因此被称为“隐形”的长循环粒子,在血循环中可稳定保留数小时。一旦被肿瘤细胞摄入后,方释放其包载的药物,维持有效的治疗浓度。
FA和Chi分子可分别连接在PEG的两端,合成FA和PEG双修饰的壳聚糖(FA-PEG-Chi),其中FA分子暴露在最外面,从而能最充分地接触肿瘤细胞,可更好地实现FR介导的主动靶向作用。
目前临床常用的化疗药物多为小分子药物,如紫杉醇、多西他赛、5-氟尿嘧啶、阿霉素、吉西他滨等。常规的离子凝胶法、微乳法、乳化溶剂扩散法、溶剂蒸发法等制备壳聚糖纳米粒子的方法更适合包裹一些亲水性大分子,如疫苗、多肽、蛋白、基因等,而小分子化疗药物主要依靠与壳聚糖之间的物理作用吸附于纳米粒子表面,载药量和包封率低,且药物易突释(burst release),血循环时间短,肿瘤组织的药物摄入不足。若制备出具有核壳结构的纳米粒子,将小分子化疗药物包载于内核中,即可克服以上的不足,提高药物包载效率,并有效降低突释,从而获得体循环长时间稳定的载药系统。但遗憾的是,常规制备技术无法制备核壳结构的纳米粒。
近年来出现的同轴电喷射(Coaxial electrospraying)技术可“一步式”稳定地制备具有完全核壳结构的纳米粒,已有采用该技术制备包载生物大分子药物的核壳纳米粒的研究报道,药物可实现零级释放,有效减少药物突释,同时载药量和药物包封率大为提高。较传统的制备方法,该技术制备周期短、方法简单,制备过程温和。虽然尚未见该技术用于包载小分子化疗药物的相关报道,但同轴电喷射技术直接将药物包载在纳米粒核内,可望成为制备高效包载小分子化疗药物的核壳纳米粒的有效方法。
综上所述,采用同轴电喷射技术构建基于高效包载小分子化疗药物的FA-PEG-Chi核壳结构纳米粒的肿瘤靶向制剂,可达到主动靶向和被动靶向的优势协同,选择性作用于肿瘤组织,可从根本上提高肿瘤化疗的效果。
发明内容
技术问题:本发明的目的在于提供一种纳米制剂的制备的方法,克服目前的小分子化疗药物纳米制剂载药量和包封率低,药物易突释,血循环时间短,肿瘤组织药物摄入不足的缺点,并通过恶性肿瘤普遍过度表达的叶酸受体介导,实现多种肿瘤的靶向治疗。
技术方案:本发明提供的一种肿瘤靶向纳米制剂的制备方法,该方法采用同轴电喷射技术将小分子化疗药物包载在纳米粒的核中,制成具有核壳结构的纳米粒,其制备方法包括以下步骤:
1.)核溶液和壳溶液的制备:核溶液和壳溶液的溶剂均是由乙酸、2, 2, 2-三氟乙醇和水以4:4:3体积比混合而成,其中核溶液中含小分子化疗药物和壳聚糖,小分子化疗药物的浓度为0.01%~5.0% w/v,壳聚糖的浓度为0.5%~2.0% w/v;壳溶液中含0.5~2.0% w/v的功能化修饰的壳聚糖;核溶液和壳溶液配制后,分别磁力搅拌2~4小时使成为均相溶液;
2.)核壳纳米粒的制备:核溶液和壳溶液分别受一台压力泵的推动,调节核溶液和壳溶液的推进速度比、电场强度和收集距离,在高压电场的作用下,将核溶液和壳溶液同轴喷射,制得核壳结构纳米粒,沉积在收集材料上;
3.)核壳纳米粒的后处理:将沉积有核壳纳米粒的收集材料放在真空干燥箱中60~80℃放置4~8小时,脱除其中的残留溶剂。
所述的小分子化疗药物包括紫杉醇、多西他赛、5-氟尿嘧啶、阿霉素、吉西他滨、氨甲喋呤、长春新碱、尼莫司汀、环磷酰胺或阿糖胞苷。
所述的功能化修饰的壳聚糖为叶酸和聚乙二醇双修饰的壳聚糖,聚乙二醇作为“连接臂”,叶酸和壳聚糖分子分别连接在其两端,叶酸分子暴露在最外面。
有益效果: 本发明提供的一种新型纳米制剂的制备方法,采用同轴电喷射技术制备核壳结构的纳米粒,以叶酸和聚乙二醇双修饰的壳聚糖(FA-PEG-Chi)为壳材料,将小分子化疗药物药物包载在核内。较传统的制备方法,该方法制备周期短、方法简单,制备过程温和,克服了常规制备技术无法制备核壳结构的纳米粒的缺点。核壳结构的纳米粒避免了目前小分子化疗药物主要依靠与壳聚糖之间的物理作用吸附于纳米粒子表面,造成载药量和包封率低,药物易突释,血循环时间短,肿瘤组织药物摄入不足的缺点,并可通过恶性肿瘤普遍过度表达的叶酸受体介导,适用于多种肿瘤的靶向治疗。
具体实施方式
该制剂是由具有核壳结构的纳米粒组成,采用同轴电喷射技术将小分子化疗药物被包载在纳米粒的核中,其制备方法包括以下步骤:
1.) 核溶液和壳溶液的制备:核溶液和壳溶液的溶剂均是由乙酸、2, 2, 2-三氟乙醇和水以4:4:3体积比混合而成,其中核溶液中含小分子化疗药物和壳聚糖,小分子化疗药物的浓度为0.01%~5.0%(w/v),壳聚糖的浓度为0.5%~2.0%(w/v);壳溶液中含0.5~2.0%(w/v)的功能化修饰的壳聚糖;核溶液和壳溶液配制后,分别磁力搅拌2~4小时使成为均相溶液;
2.)核壳纳米粒的制备:核溶液和壳溶液分别受一台压力泵的推动,调节核溶液和壳溶液的推进速度比、电场强度和收集距离,在高压电场的作用下,将核溶液和壳溶液同轴喷射,制得核壳结构纳米粒,沉积在收集纸上;
3.) 核壳纳米粒的后处理:将沉积有核壳纳米粒的收集纸放在真空干燥箱中60~80℃放置4~6小时,脱除其中的残留溶剂。
所述的小分子化疗药物包括紫杉醇、多西他赛、5-氟尿嘧啶、阿霉素、吉西他滨、氨甲喋呤、长春新碱、尼莫司汀、环磷酰胺或阿糖胞苷。
所述的功能化修饰的壳聚糖为叶酸和聚乙二醇双修饰的壳聚糖,聚乙二醇作为“连接臂”,叶酸和壳聚糖分子分别连接在其两端,叶酸分子暴露在最外面。
以下通过实施例进一步说明本发明,但本发明的权利要求不仅限于实施例。
实施例1:
核溶液和壳溶液的溶剂均是由乙酸、2, 2, 2-三氟乙醇和水以4:4:3体积比混合而成,其中核溶液中含吉西他滨和壳聚糖的浓度分别为0.03%和1.0%;壳溶液中含1.0%的FA-PEG-Chi。分别磁力搅拌2~4小时使成为均相溶液。
电场强度为10KV、核溶液和壳溶液的推进速度比为1:2.5、收集距离为15cm,将核溶液和壳溶液同轴喷射,制得核壳结构纳米粒,80℃真空干燥4小时脱除残留溶剂。所得纳米粒平均粒径为230±45nm,其中壳层平均厚度为60±17nm。
实施例2:
核溶液和壳溶液的溶剂均是由乙酸、2, 2, 2-三氟乙醇和水以4:4:3体积比混合而成,其中核溶液中含吉西他滨和壳聚糖的浓度分别为5.0%和2.0%;壳溶液中含2.0%的FA-PEG-Chi。分别磁力搅拌3小时使成为均相溶液。
电场强度为12KV、核溶液和壳溶液的推进速度比为1:2、收集距离为15cm,将核溶液和壳溶液同轴喷射,制得核壳结构纳米粒,80℃真空干燥4小时脱除残留溶剂。所得纳米粒平均粒径为350±30nm,其中壳层平均厚度为100±25nm。
实施例3:
核溶液和壳溶液的溶剂均是由乙酸、2, 2, 2-三氟乙醇和水以4:4:3体积比混合而成,其中核溶液中含吉西他滨和壳聚糖的浓度分别为1.0%和0.5%;壳溶液中含0.8%的FA-PEG-Chi。分别磁力搅拌3小时使成为均相溶液。
电场强度为10KV、核溶液和壳溶液的推进速度比为1:2、收集距离为20cm,将核溶液和壳溶液同轴喷射,制得核壳结构纳米粒,80℃真空干燥5小时脱除残留溶剂。所得纳米粒平均粒径为210±16nm,其中壳层平均厚度为55±15nm。
实施例4:
核溶液和壳溶液的溶剂均是由乙酸、2, 2, 2-三氟乙醇和水以4:4:3体积比混合而成,其中核溶液中含紫杉醇和壳聚糖的浓度分别为2.0%和0.5%;壳溶液中含1.5%的FA-PEG-Chi。分别磁力搅拌4小时使成为均相溶液。
电场强度为12KV、核溶液和壳溶液的推进速度比为1:2、收集距离为15cm,将核溶液和壳溶液同轴喷射,制得核壳结构纳米粒,80℃真空干燥4小时脱除残留溶剂。所得纳米粒平均粒径为300±65nm,其中壳层平均厚度为70±25nm。
实施例5:
核溶液和壳溶液的溶剂均是由乙酸、2, 2, 2-三氟乙醇和水以4:4:3体积比混合而成,其中核溶液中含紫杉醇和壳聚糖的浓度分别为0.02%和1.5%;壳溶液中含0.5%的FA-PEG-Chi。分别磁力搅拌2小时使成为均相溶液。
电场强度为12KV、核溶液和壳溶液的推进速度比为1:2、收集距离为15cm,将核溶液和壳溶液同轴喷射,制得核壳结构纳米粒,80℃真空干燥6小时脱除残留溶剂。所得纳米粒平均粒径为250±50nm,其中壳层平均厚度为60±25nm。
Claims (3)
1.一种肿瘤靶向纳米制剂的制备方法,其特征是该方法采用同轴电喷射技术将小分子化疗药物被包载在纳米粒的核中,制成具有核壳结构的纳米粒,其制备方法包括以下步骤:
1.)核溶液和壳溶液的制备:核溶液和壳溶液的溶剂均是由乙酸、2, 2, 2-三氟乙醇和水以4:4:3体积比混合而成,其中核溶液中含小分子化疗药物和壳聚糖,小分子化疗药物的浓度为0.01%~5.0% w/v,壳聚糖的浓度为0.5%~2.0% w/v;壳溶液中含0.5~2.0% w/v的功能化修饰的壳聚糖;核溶液和壳溶液配制后,分别磁力搅拌2~4小时使成为均相溶液;
2.)核壳纳米粒的制备:核溶液和壳溶液分别受一台压力泵的推动,调节核溶液和壳溶液的推进速度比、电场强度和收集距离,在高压电场的作用下,将核溶液和壳溶液同轴喷射,制得核壳结构纳米粒,沉积在收集材料上;
3.)核壳纳米粒的后处理:将沉积有核壳纳米粒的收集材料放在真空干燥箱中60~80℃放置4~6小时,脱除其中的残留溶剂。
2.如权利要求1所述的一种肿瘤靶向纳米制剂的制备方法,其特征是所述的小分子化疗药物包括紫杉醇、多西他赛、5-氟尿嘧啶、阿霉素、吉西他滨、氨甲喋呤、长春新碱、尼莫司汀、环磷酰胺或阿糖胞苷。
3.如权利要求1所述的一种肿瘤靶向纳米制剂的制备方法,其特征是所述的功能化修饰的壳聚糖为叶酸和聚乙二醇双修饰的壳聚糖,聚乙二醇作为“连接臂”,叶酸和壳聚糖分子分别连接在其两端,叶酸分子暴露在最外面。
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