CN106536529A - 硼酸衍生物及其治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本文公开了抗微生物化合物组合物、药物组合物及其用途和制备。一些实施方案涉及硼酸衍生物及其作为治疗剂的用途。

Description

硼酸衍生物及其治疗用途
背景
发明领域
本发明涉及化学和药物领域。更具体地，本发明涉及硼酸抗微生物化合物、组合物、其制备以及其作为治疗剂的用途。
相关技术描述
在过去的半世纪中，抗生素是治疗传染性疾病的有效工具。从开发抗生素治疗至二十世纪八十年代末，在发达国家中几乎完全控制了细菌感染。然而，响应于使用抗生素的压力，多种抗性机制已变得普遍并且威胁到抗菌治疗的临床效用。抗生素抗性菌株的增加在主要医院和护理中心已尤为普遍。抗性菌株增加的后果包括更高的发病率和死亡率、更长期的患者住院治疗和治疗费用的增加。
多种细菌已进化出β-内酰胺去活性酶，即对抗多种β-内酰胺抗生素的功效的β-内酰胺酶。基于β-内酰胺酶的氨基酸序列可将其分成4类，即，Ambler类A、B、C和D。在A、C和D类中的酶包括活性位点丝氨酸β-内酰胺酶，并且较低频率遇到的B类酶是Zn-依赖性的。这些酶催化β-内酰胺抗生素的化学降解，使其失去活性。一些β-内酰胺酶可在多种细菌菌株和物种之内和之间转移。细菌抗性的快速扩散和多重抗性菌株的进化严重限制了β-内酰胺治疗选择的可用性。
D类β-内酰胺酶表达细菌菌株，例如鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的增加成为了新出现的多重耐药性威胁。鲍氏不动杆菌菌株表达A、C和D类β-内酰胺酶。D类β-内酰胺酶，例如OXA家族对破坏碳青霉烯型的β-内酰胺抗生素(例如，亚胺培南，Merck’s的活性碳青霉烯组分)尤其有效(Montefour,K.等.Crit.Care Nurse 2008,28,15；Perez,F.等.Expert Rev.Anti Infect.Ther.2008,6,269；Bou,G.；Martinez-Beltran,J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,40,428.2006,50,2280；Bou,G.等,J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,44,1556)。这对将该类药物有效用于治疗和预防细菌感染施加了紧迫威胁。事实上，分类的基于丝氨酸的β-内酰胺酶的数量已从二十世纪七十年代的少于10种激增到超过300种变体。这些问题促进了五“代”头孢菌素类的开发。当最初投放到临床实践时，广谱头孢菌素类抵抗了通过普遍的A类β-内酰胺酶、TEM-1和SHV-1的水解。然而，由于TEM-1和SHV-1中单个氨基酸取代的进化而产生的抗性菌株的发展导致出现了广谱β-内酰胺酶(ESBL)表型。
近来进化出新型的β-内酰胺酶，其使碳青霉烯类抗微生物剂(包括亚胺培南、比阿培南、多利培南、美罗培南和厄他培南以及其他β-内酰胺抗生素)水解。这些碳青霉烯酶属于分子A、B和D类。KPC型的A类碳青霉烯酶主要在肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)中，然而现在也在其他肠杆菌(Enterobacteriaceae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和鲍氏不动杆菌中有报导。1996年在北卡罗来纳州第一次记载了KPC碳青霉烯酶，但从此以后在美国广泛传播。尤其是在纽约市区域已成为问题，在该区域已报导了若干在主要医院内的扩散和患者发病率的报告。近来还在法国、希腊、瑞典、英国报导了这些酶，并且近来报导了在德国突然爆发。用碳青霉烯类治疗抗性菌株可与差的预后相关。
锌依赖的B类metallo-β-内酰胺酶主要是由VIM、IMP和NDM型表示。产生IMP和产生VIM的肺炎克雷伯氏菌分别在二十世纪九十年代的日本和2001年的南欧首次观察到。IMP阳性菌株在日本保持频发，并且其还引起中国和澳大利亚的医院爆发。然而产生IMP的肠杆菌在世界其余地方的传播似乎稍微有所限制。产生VIM的肠杆菌在地中海国家可频繁地被分离，达到希腊的传染比例。产生VIM的菌株保持低的在北欧和美国的分离。完全相反地，产生NDM的肺炎克雷伯氏菌分离菌的特性是从它们的中心(印度次大陆)，快速传播至西欧、北美、澳大利亚和远东。而且，NDM基因已扩散至除了肺炎克雷伯氏菌之外的多种物种。
质粒表达的D类碳青霉烯酶属于OXA-48类型。2001年在土耳其首次检测到产生OXA-48的肺炎克雷伯氏菌。中东和北非仍然是感染的主要中心。然而，最近在印度、塞内加尔和阿根廷的产生OXA-48型的有机体的分离显示出全球扩张的可能性。OXA-48在除了肺炎克雷伯氏菌之外的细菌中的分离强调了OXA-48扩散的潜力。
用碳青霉烯类处理产生任何一种这些碳青霉烯酶的菌株可与差的预后相关。
β-内酰胺酶介导的对碳青霉烯类的抗性的另一机制涉及与β-内酰胺酶的超生产结合的渗透性或流出机制的组合。一个实例是，与ampCβ-内酰胺酶的超生产结合的孔蛋白的损失导致铜绿假单胞菌中对亚胺培南的抗性。与ampCβ-内酰胺酶的超生产结合的流出泵的过表达还可导致对诸如美罗培南的碳青霉烯类的抗性。
因此，需要改善的β-内酰胺酶抑制剂。
概述
本文所公开的一些实施方案包括具有式(I)结构的化合物：
或其药物可接受的盐，其中：
A选自C3-10碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基；
Xa为-C(ReRf)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)7-或-NR1-；
Ra选自-H、卤素、任选取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任选取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、CN、任选取代的-S(O)-C1-6烷基、任选取代的-S(O)2-C1-6烷基和羧酸电子等排体；
Rb选自-H、卤素、任选取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、、任选取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、任选取代的-S(O)-C1-6烷基、任选取代的-S(O)2-C1-6烷基和羧酸电子等排体，以及
Rc选自-OH、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2和-N(OR3)R2，或者
Rb和Rc连同介于中间的原子一起形成5-8元硼酯环，其任选地包含另外的1-3个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子；
Rd选自-OH、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2和-N(OR3)R2，或者
当Rb不与Rc一起形成5-8元硼酯环时，则任选地Rc和Rd连同介于中间的原子一起形成5-15元硼酯环或酰胺环，其任选地包含另外的1-3个选自O、S和N的杂原子；
Y选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CH2-和-NR2-；
G选自-NR1R2、-N3、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-SR3、-OR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(＝NOR3)-X、C(＝NOR3)-Z、-C(O)OR3、-C(O)NR1(OR3)、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R5、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(＝NR1)R5、-C(＝NR1)NR2R1a、-NR1CR5(＝NR2)、-NR1C(＝NR2)NR1aR2a、-CN、被一个或多个R10任选取代的C1-10烷基、被一个或多个R10任选取代的C2-10烯基、被一个或多个R10任选取代的C2-10炔基、被一个或多个R10任选取代的C3-7碳环基、被一个或多个R10任选取代的3-10元杂环基、被一个或多个R10任选取代的C6-10芳基、被一个或多个R10任选取代的5-10元杂芳基、被一个或多个R10任选取代的C1-6亚烷基-C3-7碳环基、被一个或多个R10任选取代的C1-6亚烷基-3-10元杂环基、被一个或多个R10任选取代的C1-6亚烷基-C6-10芳基和被一个或多个R10任选取代的C1-6亚烷基-5-10元杂芳基；
Re和Rf各自独立地选自H、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-NR1C(O)R5、-NR1S(O)2R3、-C(O)R5、-C(O)OR3、烷基芳基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的-O-C6-10芳基、-CN、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的-O-杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、-S(O)R3、-S(O)2R3、-R1-O-C(O)OR3、或Re和Rf连同与其连接的碳一起形成C3-8环烷基或4-8元杂环基；
R7存在1至5次并且各个R7独立地选自-H、-OH、卤素、-CH3、-CF3、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基、5-10元杂环基、芳基、3-10元杂芳基、氰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、芳氧基、氢硫基(巯基)和-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’，或者
两个相邻的R7与任何介于中间的原子一起形成5-10元杂芳基；
m和p独立地为0至3；
Y’选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR5R6-和-NR1-；
M’选自-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R5；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；NR1R2；-SO3R3；-CN；被0-2个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的C3-10环烷基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的C6-10芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的5至10元杂芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被0-2个取代基任选取代的4至10元杂环基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；
X为氢或任选取代的C1-9烷基；
Z选自任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
R选自-H、-C1-9烷基、-CR5R6OC(O)C1-9烷基、-CR5R6OC(O)OC1-9烷基、CR6R7OC(O)C6-10芳基、CR6R7OC(O)OC6-10芳基和
各个R1、R2、R1a和R2a独立地选自-H、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；
R3为氢、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C1-10烷基-COOH、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；
各个R5、R6、R8和R9独立地选自-H、-OH、-NH2、任选取代的烷氧基、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；
各个n独立地为0-3。
各个R10独立地为-(CH2)0-6R11；以及
各个R11独立地选自C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C1-C6杂烷基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C3-C7碳环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C3-C7-碳环基-C1-C6-烷基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的3-10元杂环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的3-10元杂环基-C1-C6-烷基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的芳基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的芳基(C1-C6)烷基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的5-10元杂芳基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的5-10元杂芳基(C1-C6)烷基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C1-6亚烷基-C3-7碳环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C1-6亚烷基-3-10元杂环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C1-6亚烷基-C6-10芳基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C1-6亚烷基-5-10元杂芳基；卤素；氰基；羟基；C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(醚)；芳氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；氨基；氨基(C1-C6)烷基；硝基；O-氨甲酰基；N-氨甲酰基；O-硫代氨甲酰基；N-硫代氨甲酰基；C-酰氨基；N-酰氨基；S-亚磺酰氨基；N-亚磺酰氨基；C-羧基；O-羧基；酰基；氰酸酯；异氰酸酯；氰硫基；异氰硫基；磺酰基；氧代；-OR3；-C1-6亚烷基-COOR3；-SR3；C(O)NR1R2；-NR1R2；-NR1(CH2)0-4COR5；-NR1(CH2)0-4C(＝NR2)R5；-NR1-CH-[(CH2)0-4-NR1aR2a]2；-NR1-(CH2)1-5-R3；-NR1(CH2)1-4-NR1aR2a；-N[(CH2)1-4-NR1R2]2；-S(CH2)0-4C(＝NR1)R5；-S(CH2)1-4-R3；-S(CH2)0-4-NR1R2；-S-CH-[(CH2)0-4-NR1R2]2；-S[(CH2)1-4-NR1R2]2；-S(CH2)0-4-3-10元杂环基；-S(CH2)0-4-3-10元杂环基-NR1R2；-S(CH2)0-4-5-10元杂芳基-NR1R2；-S(O)2NR1R2；以及-O-C1-6亚烷基-NR1R2。
本文公开的一些实施方案包括具有式I-1或式I-2结构的化合物：
或其药物可接受的盐。
本文公开的一些实施方案包括具有式I-3或式I-4结构的化合物：
或其药物可接受的盐，其中：
Y选自-S-、-O-、-CH2-和-NH-；
n为0-3；
G选自-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R2a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R5；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR5)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；被0-2个取代基任选取代的C6-10芳基，所述取代基选自Cl-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的5-10元杂芳基，所述取代基选自Cl-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被0-2个取代基任选取代的5-10元杂环基，所述取代基选自Cl-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；
J、L和M各自独立地选自CR7和N；
R选自-H、-C1-9烷基、-CR5R6OC(O)C1-9烷基、-CR5R6OC(O)OC1-9烷基和
R1、R2、R3、R5和R6各自独立地选自-H和-C1-4烷基；以及
R7选自-H、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基和卤素。
一些实施方案涉及化学复合物，其包含单糖或单糖衍生物与本文所述的具有式(I)结构的化合物之间的复合物。
本文所公开的其他实施方案包括药物组合物，其包含治疗有效量的本文所公开的化合物和药物可接受的赋形剂。
本文所公开的其他实施方案包括治疗或预防细菌感染的方法，其包括向有需要的对象施用本文所公开的化合物。
详述
在一些实施方案中，提供了包含硼酸部分的化合物，作为抗微生物剂和/或作为抗微生物剂的增效剂。这些化合物的多种实施方案包括具有上述式I结构的化合物或其药物可接受的盐。
在式(I)的一些实施方案中，G选自-NR1R2、-N3、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-SR3、-OR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(＝NOR3)-X、C(＝NOR3)-Z、-C(O)OR3、-C(O)NR1(OR3)、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R5、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(＝NR1)R5、-C(＝NR1)NR2R1a、-NR1CR5(＝NR2)、-NR1C(＝NR2)NR1aR2a、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C1-6亚烷基-C3-7碳环基、任选取代的C1-6亚烷基-5-10元杂环基、任选取代的C1-6亚烷基-C6-10芳基和任选取代的C1-6亚烷基-5-10元杂芳基；
R7存在1至5次，并且各个R7独立地选自-H、-OH、卤素、-CF3、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基、5-10元杂环基、芳基、5-10元杂芳基、氰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、芳氧基、氢硫基(巯基)和-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’；
M’选自-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R5；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；被0-2个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的C3-10环烷基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的C6-10芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的5至10元杂芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被0-2个取代基任选取代的4至10元杂环基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；
R选自-H、-C1-9烷基、-CR5R6OC(O)C1-9烷基、-CR5R6OC(O)OC1-9烷基和
各个R1、R2、R1a和R2a独立地选自-H、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；以及
各个R5、R6、R8和R9独立地选自-H、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；
在式(I)的一些实施方案中，G可以选自-NR1R2、-N3、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-SR3、-OR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(＝NOR3)-X、C(＝NOR3)-Z、-C(O)OR3、-C(O)NR1(OR3)、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R5、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(＝NR1)R5、-C(＝NR1)NR2R1a、-NR1CR5(＝NR2)、-NR1C(＝NR2)NR1aR2a、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基。
在式(I)的一些实施方案中，各个R11可以独立地选自C1-C6烷基；卤代C1-6烷基；-OR3；-C1-6亚烷基-COOR3；-SR3；卤素；-CO-C1-4烷基；C(O)NR1R2；-NR1R2；-NR1(CH2)0-4COR5；-NR1(CH2)0-4C(＝NR2)R5；-NR1-CH-[(CH2)0-4-NR1aR2a]2；-NR1-(CH2)1-5-R3；-NR1(CH2)1-4-NR1aR2a；-N[(CH2)1-4-NR1R2]2；-S(CH2)0-4C(＝NR1)R5；-S(CH2)1-4-R3；-S(CH2)0-4-NR1R2；-S-CH-[(CH2)0-4-NR1R2]2；-S[(CH2)1-4-NR1R2]2；-S(CH2)0-4-3-10元杂环基；-S(CH2)0-4-3-10元杂环基-NR1R2；-S(CH2)0-4-5-10元杂芳基-NR1R2；-S(O)2NR1R2；以及-O-C1-6亚烷基-NR1R2；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C3-7碳环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的3-10元杂环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的6至10元芳基；以及被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的5-10元杂芳基。
在式(I)的一些实施方案中，A可选自苯基、联苯基、萘基、菲基、蒽基、四氢化萘基、芴基、茚基、二氢茚基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基和噻吩基。在式(I)的一些实施方案中，A可为苯基。
在式(I)的一些实施方案中，Rb在Xa与环A的连接点的邻位位置与环A连接。
在一些实施方案中，Y可为-CH2-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-S-。在一些实施方案中，Y可为-CH2-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-NH-或-S-。
在一些实施方案中，Y可为-CH2-、-O-、-S-或-NH-。
在一些实施方案中，Y可为-CH2-、-O-或-S-。
在一些实施方案中，Y可为-O-或-S-。
在一些实施方案中，Rd为-OH。
在一些实施方案中，Xa为-CH2-。
在一些实施方案中，Ra选自-H、卤素、任选取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任选取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、CN、任选取代的-S(O)-C1-6烷基和任选取代的-S(O)2-C1-6烷基。
在一些实施方案中，Ra为羧酸电子等排体。
在一些实施方案中，Rb选自-H、卤素、任选取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任选取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、任选取代的-S(O)-C1-6烷基和任选取代的-S(O)2-C1-6烷基。
在一些实施方案中，Rb为-OH。
在一些实施方案中，Rb为羧酸电子等排体。
在一些实施方案中，Rc为-OH。
式(I)的化合物或其药物可接受的盐的一些实施方案可具有式(I’)结构：
在式(I)、(I’)、(I-1)或(I-2)的一些实施方案中，R8为H并且R9为H。
式(I)的化合物或其药物可接受的盐的一些实施方案可具有式(I-3)结构或式(I-4)结构：
其中J、L和M各自独立地选自CR7和N。
在式(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)的一些实施方案中，两个相邻的R7与任何介于中间的原子一起可以形成5-8元杂芳基环。在一些实施方案中，两个相邻的R7与任何介于中间的原子一起形成咪唑环。
式(I)或式(I-1)的化合物或其药物可接受的盐的一些实施方案可具有以下如式(Ia)结构所示的立体化学：
式(I)或式(I-1)的化合物或其药物可接受的盐的一些实施方案可具有以下如式(Ib)结构所示的立体化学：
式(I)或式(I-2)的化合物或其药物可接受的盐的一些实施方案可具有以下如式(Ic)结构所示的立体化学：
式(I)或式(I-2)的化合物或其药物可接受的盐的一些实施方案可具有以下如式(Id)结构所示的立体化学：
在一些实施方案中，n为0或1。
在一些实施方案中，Y选自-S-、-O-、-CH2-和-NH-；G选自-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R2a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R5；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR5)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；被0-2个取代基任选取代的C6-10芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-C1-6亚烷基-COOR3、-SR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的5-10元杂芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-C1-6亚烷基-COOR3、-SR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被0-2个取代基任选取代的5-10元杂环基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-C1-6亚烷基-COOR3、-SR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；R选自-H、-Cl-9烷基、-CR5R6OC(O)Cl-9烷基和各个R1、R2、R1a、R2a、R3、R5和R6独立地选自-H和-C1-4烷基；以及R7选自-H、-C1-4烷基、-OH、-OCl-4烷基、-SCl-4烷基和卤素。
在一些实施方案中，Y为O或S；G选自苯基、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、异噁唑、异噻唑、吡啶、氮杂环丁烷、吡嗪、嘧啶、哒嗪和吡嗪，其各自被0-2个取代基任选取代，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；G中的R1、R2和R5独立地选自-H和-C1-4烷基；以及J、L和M为CR7。
在一些实施方案中，Y为-O-或-S-；G选自苯基、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、异噁唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂环丁烷和吡嗪，其各自被0-2个取代基任选取代，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-C1-6亚烷基-COOR3、-SR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5，其中G中的R1、R2和R5独立地选自-H和-C1-4烷基；以及J、L和M为CR7。
在一些实施方案中，当Y为-NR1时，则G不可以为-C(O)NR1R2或-C(O)OR3。
在一些实施方案中，n可为0或1。在一些此类实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n可为1。在一些实施方案中，n可为2。在一些实施方案中，n可为3。
式(I)的一些实施方案可具有式(Ie)结构
或其药物可接受的盐，其中n为0；R7选自H、F、Cl、-CH3、-CF3和-Y’-(CH2)pM’；以及p为0或1。
式(I)的一些实施方案可以具有式(If)的结构：
或其药物可接受的盐，
其中n为0；
R7选自H、F、Cl、-CH3、-CF3和-Y’-(CH2)pM’；以及
p为0或1。
在一些实施方案中，G可以是被一个或多个R10任选取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，G可以是被一个或多个R10任选取代的噻二唑。在一些实施方案中，G可以是被一个或多个R10任选取代的噻唑。在一些实施方案中，G可以是被一个或多个R10任选取代的咪唑。在一些实施方案中，G可以是被一个或多个R10任选取代的三唑。在一些实施方案中，G可以是被一个或多个R10任选取代的3-10元杂环基。在一些实施方案中，G可以是被一个或多个R10任选取代的氮杂环丁烷。在一些实施方案中，G可以是在一些实施方案中，G可以是被一个或多个R10任选取代的哌嗪。在一些实施方案中，G可以是在一些实施方案中，G可以是-CONH2。在一些实施方案中，G可以是-CN。在一些实施方案中，G可以是-C1-4烷基。在一些实施方案中，G可以是-CH3。
在一些实施方案中，R10为R11。在一些实施方案中，R10为-CH2R11、-(CH2)2R11、-(CH2)3R11或-(CH2)4R11。在一些实施方案中，R10为-CH2R11。在一些实施方案中，R10为-(CH2)2R11。在一些实施方案中，R10为-(CH2)3R11。在一些实施方案中，R10为-(CH2)4R11。
在一些此类实施方案中，G为噻二唑。在其他实施方案中，G为被-NR1R2或-NR1C(O)R5任选取代的噻二唑，其中R1和R5独立地为H或-C1-4烷基。在其他实施方案中，G为被NR1R2任选取代的三唑，其中R1、R2和R5独立地为H或-C1-4烷基。在其他实施方案中，G为被甲基任选取代的四唑。在另外其他实施方案中，G为吡啶、噻唑或苯基。在其他实施方案中，G为任选取代的氮杂环丁烷。在一些实施方案中，G为任选取代的吡啶。在其他实施方案中，G为任选取代的噻唑。在另外其他实施方案中，G为任选取代的苯基。在一些实施方案中，G为被-C1-6亚烷基-COOH任选取代的三唑。在一些实施方案中，G为被-(CH2)3-COOH任选取代的三唑。
在一些实施方案中，Y为S；n为1或2；G为-C(O)NR1R2或-C(＝NR1)R5；以及J、L和M为CR7。在一些此类实施方案中，R7为H。在其他实施方案中，R1为H并且R2为H。在一些实施方案中，R1为C1-4烷基并且R2为C1-4烷基。
在一些实施方案中，Y为-CH2-；n为0至2；G为-C(O)NR1R2；以及J、L和M为CR7。
式(I)的一些实施方案可以具有式(Ig)或(Ih)的结构：
或其药物可接受的盐，其中n为0：
各个Z1、Z2、Z3和Z4独立地选自N、NR12、O、S和CR12，条件是选择Z1至Z4以形成五元芳族环；
各个R12独立地为H或(CH2)0-5R11；以及
各个R11独立地选自C1-C6烷基；卤代C1-6烷基；-OR3；-C1-6亚烷基-COOR3；-SR3；卤素；-CO-C1-4烷基；C(O)NR1R2；-NR1R2；-NR1(CH2)0-4COR5；-NR1(CH2)0-4C(＝NR2)R5；-NR1-CH-[(CH2)0-4-NR1aR2a]2；-NR1-(CH2)1-5-R3；-NR1(CH2)1-4-NR1aR2a；-N[(CH2)1-4-NR1R2]2；-S(CH2)0-4C(＝NR1)R5；-S(CH2)1-4-R3；-S(CH2)0-4-NR1R2；-S-CH-[(CH2)0-4-NR1R2]2；-S[(CH2)1-4-NR1R2]2；-S(CH2)0-4-3-10元杂环基；-S(CH2)0-4-3-10元杂环基-NR1R2；-S(CH2)0-4-5-10元杂芳基-NR1R2；-S(O)2NR1R2；以及-O-C1-6亚烷基-NR1R2；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C3-7碳环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的3-10元杂环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的6至10元芳基；以及被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，Z1可以是S。在一些实施方案中，Z2和Z3可独立地为N、NR12或CR12。在一些实施方案中，Z4可以是N或CR12。在一些实施方案中，可选择Z1至Z4以形成选自 的五元芳族环。
在一些实施方案中，R12可以是H。在一些实施方案中，R12可以是R11。在一些实施方案中，R12可以是-CH2-R11。在一些实施方案中，R12可以是-(CH2)2-R11。在一些实施方案中，R12可以是-(CH2)3-R11。在一些实施方案中，R12可以是-(CH2)4-R11。
在一些实施方案中，R11可以是-CF3、CHF2或CH2F。在一些实施方案中，R11可以是CF3。在一些实施方案中，R11可以是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R11可以是CH3。在一些实施方案中，R11可以是被3-10元杂环基任选取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R11可以是-CH2-哌嗪。在一些实施方案中，R11可以是任选取代的C1-6亚烷基-3-10元杂环基。在一些实施方案中，R11可以是被一个或多个NH2任选取代的氮杂环丁烷。在一些实施方案中，R11可以是在一些实施方案中，R11可以是-(CH2)0-4NR1R2。在一些实施方案中，R11可以是NH2、-CH2NH2或-(CH2)4NH2。
在一些实施方案中，R11可以是NR1R2，R1为H，并且R2为任选取代的-C1-4烷基或任选取代的3-8元杂环基。在一些实施方案中，R2可以是氮杂环丁烷。在一些实施方案中，R2可以是在一些实施方案中，R11可以是在一些实施方案中，R2可以是-(CH2)2-哌嗪。在一些实施方案中，R2可以是吡咯烷。在一些实施方案中，R2可以是-(CH2)2-NH2或-(CH2)3-NH2。
在一些实施方案中，R11可以是-C(O)NR1R2。在一些实施方案中，R11可以是-CONH2。在一些实施方案中，R11可以是-NR1C(O)R5。在一些实施方案中，R11可以是-NHCOH或-NHCOCH3。在一些实施方案中，R11可以是-N((CH2)0-4-NR1R2)2。在一些实施方案中，R11可以是-N((CH2)2-NH2)2。在一些实施方案中，R11可以是-NR1-CH-[(CH2)0-4-NR1aR2a]2。在一些实施方案中，R11可以是-NHCH(CH2-NH2)2。在一些实施方案中，R11可以是-NH(CH2)1-4-NR1R2。在一些实施方案中，R11可以是-NH(CH2)2-NH-氮杂环丁烷。在一些实施方案中，R11可以是-NR1(CH2)0-4C(＝NR1)R5。在一些实施方案中，R11可以是-NHC(＝NH)NH2。在一些实施方案中，R11可以是-S(CH2)0-4C(＝NR1)R5。在一些实施方案中，R11可以是-SCH2C(＝NH)NH2。在一些实施方案中，R11可以是-S(CH2)0-4-3-10元杂环基。在一些实施方案中，R11可以是-S(CH2)2-哌嗪。在一些实施方案中，R11可以是-S(O)2NR1R2。在一些实施方案中，R11可以是-S(O)2NH2。在一些实施方案中，R11可以是-S(CH2)0-4-NR1R2。在一些实施方案中，R11可以是-S(CH2)2NH2或-S(CH2)3NH2。在一些实施方案中，R11可以是-SR3。在一些实施方案中，R11可以是氮杂环丁烷或哌啶。在一些实施方案中，R11可以是-S(CH2)1-4-3-10元杂环基。在一些实施方案中，R11可以是-S(CH2)2-吗啉。在一些实施方案中，R11可以是-S(CH2)1-4-R3。在一些实施方案中，R11可以是-S(CH2)0-4-5-10元杂芳基-NH2。在一些实施方案中，R11可以是在一些实施方案中，R11可以是-OR3。在一些实施方案中，R11可以是-O(CH2)0-4-NR1R2。在一些实施方案中，R11可以是-O(CH2)2NH2。
在一些实施方案中，R7选自-H、-OH、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、卤素、-CF3和氰基。在其他实施方案中，R7选自F、Cl、Me、-CF3、-SMe和-OMe。在一些实施方案中，R7为H。在其他实施方案中，R7为F。在一些实施方案中，R7为-OMe。在一些实施方案中，R7为-SMe。在一些实施方案中，R7为-S(O)Me。在一些实施方案中，R7独立地选自-OH、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基和卤素。在一些实施方案中，R7存在1至3次并且各个R7为三唑。
在一些实施方案中，R7存在1至3次并且各个R7独立地为-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’；m和p独立地为0至3；Y’选自-S-、-O-和-NR1-；M’选自NR1R2、-SO3R3、-CN、-C(O)NR1R2；被1-2个取代基任选取代的-C1-4烷基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被1-2个取代基任选取代的C3-10环烷基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被1-2个取代基任选取代的C6-10芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被1-2个取代基任选取代的5至10元杂芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被1-2个取代基任选取代的4至10元杂环基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5。
在一些实施方案中，R7存在一次。在一些实施方案中，R7存在两次。在一些实施方案中，R7存在三次。
在一些实施方案中，Y’为O。在一些实施方案中，Y’为NH。在一些实施方案中，p为0、1或2。
在一些实施方案中，M’为环丙基、-SO3CH3、SCH3、-NH2或–CN。在一些实施方案中，M’为被0-2个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5。在一些实施方案中，M’为CHF2、CF3、(CH2)2F或(CH2)2OCH3。在一些实施方案中，M’为CH3、CH2CH3或CH(CH3)2CH2CH(CH3)2。在一些实施方案中，M’为C(O)NR1R2。在一些实施方案中，R1为H并且R1为氮杂环丁烷。在一些实施方案中，R7为在一些实施方案中，R7为-O(CH2)CONH2。在一些实施方案中，M’为5至10元杂芳基。在一些实施方案中，M’为噻二唑。
在一些实施方案中，R7存在1至3次，并且各个R7独立地选自-OH、卤素、-CF3、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基、5-10元杂环基、芳基、5-10元杂芳基、氰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、芳氧基、氢硫基(巯基)和-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’；m和p独立地为0至3；Y’选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR5R6-和-NR1-；M’选自-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R5；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；被0-2个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的C3-10环烷基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的C6-10芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的5至10元杂芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被0-2个取代基任选取代的4至10元杂环基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；并且条件是所述化合物不具有选自以下的结构：
或其药物可接受的盐。
在一些实施方案中，R7独立地选自-OH、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基和卤素；并且条件是所述化合物不具有选自以下的结构：
或其药物可接受的盐。
在一些实施方案中，Ra可为C(O)OH。在一些实施方案中，Ra可为C(O)OR，并且R可为-CR5R6OC(O)C1-9烷基或-CR5R6OC(O)OC1-9烷基。在一些实施方案中，R可为-CH2OC(O)OCH(CH3)2。在一些实施方案中，R可为-CH2OC(O)OC(CH3)3。在一些实施方案中，R可为-CH2OC(O)OC(CH2)2CH3。在一些实施方案中，R可为-CH2OC(O)OCH(CH2CH3)2。在一些实施方案中，R可为-CH2C(O)OCH2CH3。在一些实施方案中，R可为
对于式(I)的一些实施方案，M’选自-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；被0-2个取代基任选取代的芳基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的杂芳基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被0-2个取代基任选取代的杂环基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5。
本文所述的化合物的一些具体实施方案具有以下结构：
本文所述的化合物的一些具体实施方案具有以下结构：
或其药物可接受的盐。
本文所述的化合物的一些具体实施方案具有以下结构：
或其药物可接受的盐。
本文所述的化合物的一些具体实施方案具有以下结构：
或其药物可接受的盐。
在一些实施方案中，本文所述的化合物不具有选自以下的结构：
或其药物可接受的盐。
任何上述化合物的一些实施方案包括前药(例如，前药酯)、代谢物、立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物和这些化合物的药物可接受的盐。
在一些实施方案中，单糖或单糖衍生物为葡甲胺。
当本文所公开的化合物具有至少一个手性中心时，其可作为单独的对映异构体和非对映异构体存在或作为此类异构体的混合物(包括外消旋体)存在。通过应用多种本领域的从业者所熟知的方法来实现分离单独的异构体或选择性合成单独的异构体。除非另有指出，所有此类异构体及其混合物都包含在本文所公开的化合物的范围内。此外，本文所公开的化合物可以以一种或多种结晶形式或非晶形式存在。除非另有指出，所有此类形式(包括任何多晶形式)都包括在本文所公开的化合物的范围内。此外，一些本文所公开的化合物可与水形成溶剂化物(即，水合物)或者与常见有机溶剂形成溶剂化物。除非另有指出，此类溶剂化物包括在本文所公开的化合物的范围内。
技术人员应认识到，本文所述的一些结构可为化合物的共振形式或互变异构体，其可由其他化学结构清楚地表示，即使在动力学上亦如此；技术人员认识到，此类结构可仅仅表示此类化合物很小一部分的样品。尽管本文并未表示出此类共振形式或互变异构体，但是认为此类化合物在所述结构的范围内。
同位素可在所述化合物中存在。在化合物结构中所表示的各个化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中氢原子可明确地公开或理解为在化合物中存在。氢原子可存在于化合物的任何位置，该氢原子可为氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，本文所提及的化合物包括所有潜在的同位素形式，除非上下文另有明确规定。
在一些实施方案中，由于硼酯易于交换，因此本文所述的化合物可转化成替代形式或者与替代形式平衡地存在。因此，在一些实施方案中，本文所述的化合物可与这些形式的一种或多种相结合地存在。例如，如下所示，本文所公开的化合物可以根据介质以环状形式(如式I的环状硼酸单酯)存在或以非环状形式(如式I.1的硼酸)存在(Biochemistry，2000，39，5312-21)，或可作为这两种形式的混合物存在。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以下列形式存在：如下所示的，如式(C)的环状二聚体形式或如式(D)的环状三聚体形式、如式(E)的环状四聚体形式，或非环状二聚体、三聚体或四聚体形式等。在一些实施方案中，在式C、D和E中X’为-Y-(CR8R9)n-G。在一些实施方案中，在式C、D和E中X’可为-Y-CH2-G。
定义
“前药”是指在体内转化为母体药物的试剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下，其可以比母体药物更容易施用。例如其可通过口服施用而是生物可利用的，然而母体不能。前药还可具有相比母体药物更高的在药物组合物中的溶解性。前药的一个实例(但不限定)可以是作为酯(“前药”)施用的化合物，以利于传输穿过水溶解性对流动性不利的细胞膜，但是其随后一旦进入到水溶解性有利的细胞内部，则被代谢水解为羧酸，即活性实体。前药的另一实例可以是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，在此所述肽被代谢以揭露活性部分。例如，在Design of Prodrugs，(由H.Bundgaard编著，Elsevier，1985)中描述了选择和制备适合的前药衍生物的常规程序，其据此通过引用整体并入本文。
术语“前体药物(pro-drug)酯”是指本文所公开的化合物的衍生物，其通过添加若干形成酯的基团(其在生理条件下水解)中的任一种而形成。前体药物酯基团的实例包括新戊酰氧甲基(pivoyloxymethyl)、乙酰氧基甲基、酞基、二氢茚基和甲氧基甲基以及本领域已知的其他此类基团，包括(5-R-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。前体药物酯基的其他实例可见于以下：例如，T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel DeliverySystems”中,第14卷,A.C.S.Symposium Series,American Chemical Society(1975)；和“Bioreversible Carriers in Drug Design：Theory and Application”,由E.B.Roche编著,Pergamon Press：New York,14-21(1987)(提供适于用作含羧基化合物的前药的酯的实例)。上述参考的每一篇通过引用整体并入本文。
本文所公开的化合物的“代谢物”包括通过将化合物引入生物环境而产生的活性物质。
“溶剂化物”是指由溶剂与本文所述的化合物、代谢物或其盐相互作用而形成的化合物。适合的溶剂化物为药物可接受的包括水合物的溶剂化物。
术语“药物可接受的盐”是指保留化合物的生物效果和性质的盐，其不是生物地用于药物中或者用于药物中不是不良的。在许多情况下，由于氨基和/或羧基或与其相似的基团存在，本文的化合物能够形成酸式盐和/或碱式盐。可以用无机酸和有机酸形成药物可接受的酸加成盐。可衍生出盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生出盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可以用无机碱和有机碱形成药物可接受的碱加成盐。可衍生出盐的无机碱包括，例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；尤其优选为铵、钾、钠、钙和镁盐。可衍生出盐的有机碱包括，例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱离子交换树脂等，具体地例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多此类盐为本领域所知，如1987年9月11日公开的Johnston等的WO 87/05297中所描述(通过引用整体并入本文)。
如本文所使用，“Ca至Cb”或“Ca-b”(其中“a”和“b”为整数)是指指定基团中碳原子的数目。即，该基团可包含“a”至“b”个(包括a和b)碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”或“C1-4烷基”基团是指所有含1至4个碳的烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。
本文所使用的术语“卤素”或“卤代”意指元素周期表中第7列的放射稳定的原子中的任何一种，例如氟、氯、溴或碘，优选为氟和氯。
如本文所使用，“烷基”是指完全饱和(即，不包含双键或三键)的直烃链或支化烃链。烷基可含有1至20个碳原子(每当其出现在本文中时，诸如“1至20”的数值范围是指在给定范围内的各个整数；例如，“1至20个碳原子”意指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至并包括20个碳原子组成(尽管本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“烷基”)。烷基还可为含1至9个碳原子的中等尺寸烷基。烷基也可为含1至4个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可指定为“C1-4烷基”或相似指定。仅通过实例，“C1-4烷基”表明在烷基链中有一至四个碳原子，即，该烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但决不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
如本文所使用，“烷氧基”是指式-OR，其中R为上述定义的烷基，例如“C1-9烷氧基”，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
如本文所使用，“烷硫基”是指式-SR，其中R为上述定义的烷基，例如“C1-9烷硫基”等，包括但不限于甲基巯基、乙基巯基、正丙基巯基、1-甲基乙基巯基(异丙基巯基)、正丁基巯基、异丁基巯基、仲丁基巯基、叔丁基巯基等。
如本文所使用，“烯基”是指包含一个或多个双键的直烃链或支化烃链。烯基可含有2至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“烯基”。烯基还可为含2至9个碳原子的中等尺寸烯基。烯基也可为含2至4个碳原子的低级烯基。化合物的烯基可指定为“C2-4烯基”或相似指定。仅通过实例，“C2-4烯基”表明在烯基链中有二至四个碳原子，即，该烯基链选自乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2-二烯基和丁-1,2-二烯-4-基。典型的烯基包括，但决不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。
如本文所使用，“炔基”是指包含一个或多个三键的直烃链或支化烃链。炔基可含有2至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“炔基”。炔基还可为含2至9个碳原子的中等尺寸炔基。炔基也可为含2至4个碳原子的低级炔基。化合物的炔基可指定为“C2-4炔基”或相似指定。仅通过实例，“C2-4炔基”表明在炔基链中有二至四个碳原子，即，炔基链选自乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基和2-丁炔基。典型的炔基包括，但决不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基等。
如本文所使用，“杂烷基”是指包含一个或多个杂原子的直烃链或支化烃链，所述杂原子即链的主链中除了碳以外的元素，包括但不限于，氮、氧和硫。杂烷基可含有1至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“杂烷基”。杂烷基还可为含1至9个碳原子的中等尺寸杂烷基。杂烷基也可为含1至4个碳原子的低级杂烷基。化合物的杂烷基可指定为“C1-4杂烷基”或相似指定。杂烷基可包含一个或多个杂原子。仅通过实例，“C1-4杂烷基”表明在杂烷基链中有一至四个碳原子并且在链的主链中另外有一个或多个杂原子。
术语“芳族”是指具有共轭π电子系统的环或环系统，并且其包含碳环芳族基团(例如，苯基)和杂环芳族基团(例如，吡啶)。该术语包括单环或稠合环多环(即，共用相邻原子对的环)基团，条件是整个环系统是芳族的。
如本文所使用，“芳基”是指在环主链上仅包含碳的芳族环或环系统(即，共用两个相邻碳原子的两个或多个稠合环)。当芳基为环系统时，系统中的每个环是芳族的。芳基可含有6至18个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“芳基”。在一些实施方案中，芳基含有6至10个碳原子。芳基可指定为“C6-10芳基”、“C6或C10芳基”或相似指定。芳基的实例包括但不限于，苯基、萘基、薁基和蒽基。
如本文所使用，“芳氧基”和“芳硫基”是指RO-和RS-，其中R为上述定义的芳基，例如“C6-10芳氧基”或“C6-10芳硫基”等，包括但不限于苯氧基。
“芳烷基”或“芳基烷基”为经由亚烷基连接的作为取代基的芳基，例如“C7-14芳烷基”等，包括但不限于苄基、2-苯乙基、3-苯丙基和萘基烷基。在一些情况下，亚烷基为低级亚烷基(即，C1-4亚烷基)。
如本文所使用，“杂芳基”是指在环主链中包含一个或多个杂原子的芳族环或环系统(即，共用两个相邻原子的两个或多个稠合环)，所述杂原子即除了碳以外的元素，包括但不限于，氮、氧和硫。当杂芳基为环系统时，该系统中的每个环是芳族的。杂芳基可含有5-18个环成员(即，构成环主链的原子数目，包括碳原子和杂原子)，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“杂芳基”。在一些实施方案中，杂芳基含有5至10个环成员或5至7个环成员。杂芳基可指定为“5-7元杂芳基”、“5-10元杂芳基”或相似指定。杂芳基环的实例包括但不限于，呋喃基、噻吩基、酞嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基和苯并噻吩基。
“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”为经由亚烷基连接的作为取代基的杂芳基。实例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基和咪唑基烷基。在一些情况下，亚烷基为低级亚烷基(即，C1-4亚烷基)。
如本文所使用，“碳环基”意指在环系统主链中仅包含碳原子的非芳族环或环系统。当碳环基为环系统时，两个或多个环以稠合、桥接或螺连接方式接合在一起。碳环基可具有任何饱和度，条件是环系统中的至少一个环不是芳族的。因此，碳环基包括环烷基、环烯基和环炔基。碳环基可含有3至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“碳环基”。碳环基还可为含3至10个碳原子的中等尺寸碳环基。碳环基也可为含3至6个碳原子的碳环基。碳环基可指定为“C3-6碳环基”或相似指定。碳环基环的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,3-二氢-茚、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基和螺[4.4]壬基。
“(碳环基)烷基”为经由亚烷基连接的作为取代基的碳环基，例如“C4-10(碳环基)烷基”等，包括但不限于，环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基乙基、环丙基异丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。在一些情况下，亚烷基为低级亚烷基。
如本文所使用，“环烷基”意指完全饱和的碳环基环或环系统。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所使用，“环烯基”意指含至少一个双键的碳环基环或环系统，其中环系统中的环均不是芳族的。实例为环己烯基。
如本文所使用，“杂环基”意指在环主链中包含至少一个杂原子的非芳族环或环系统。杂环基可以以稠合、桥接或螺连接的方式接合在一起。杂环基可具有任何饱和度，条件是环系统中的至少一个环不是芳族的。杂原子可以在环系统中的非芳族环或芳族环中存在。杂环基可含有3至20个环成员(即，构成环主链的原子数目，包括碳原子和杂原子)，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“杂环基”。杂环基还可为含3至10个环成员的中等尺寸杂环基。杂环基也可为含3至6个环成员的杂环基。杂环基可指定为“3-6元杂环基”或相似指定。在优选的六元单环杂环基中，杂原子选自O、N或S中的一种直至三种，并且在优选的五元单环杂环基中，杂原子选自一个或两个O、N或S中的杂原子。杂环基环的实例包括但不限于，氮杂基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、哌啶基、哌嗪基、二氧代哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷酮基(pyrrolidionyl)、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、1,3-二噁英基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁英基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫杂环己基、1,4-氧硫杂环己二烯基、1,4-氧硫杂环己基、2H-1,2-噁嗪基、三噁烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧杂环戊烯基(1,3-dioxolyl)、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫杂环戊二烯基(1,3-dithiolyl)、1,3-二硫戊环基(1,3-dithiolanyl)、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑啉基、噻唑烷基、1,3-氧硫杂环戊基(1,3-oxathiolanyl)、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢-1,4-噻嗪基、硫代吗啉基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基和四氢喹啉。
“(杂环基)烷基”为经由亚烷基连接的作为取代基的杂环基。实例包括但不限于，咪唑啉基甲基和二氢吲哚基乙基。
如本文所使用，“酰基”是指-C(＝O)R，其中R为本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。
“O-羧基”是指“-OC(＝O)R”基团，其中R选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“C-羧基”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。非限制性实例包括羧基(即，-C(＝O)OH)。
“氰基”是指“-CN”基团。
“氰酰基”是指“-OCN”基团。
“异氰酰基”是指“-NCO”基团。
“氰硫基”是指“-SCN”基团。
“异氰硫基”是指“-NCS”基团。
“亚硫酰基”是指“-S(＝O)R”基团，其中R选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“磺酰基”是指“-SO2R”基团，其中R选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“S-亚磺酰氨基”是指“-SO2NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“N-亚磺酰氨基”是指“-N(RA)SO2RB”基团，其中RA和Rb各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“O-氨甲酰基”是指“-OC(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“N-氨甲酰基”是指“-N(RA)OC(＝O)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“O-硫代氨甲酰基”是指“-OC(＝S)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“N-硫代氨甲酰基”是指“-N(RA)OC(＝S)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“C-酰氨基”是指“-C(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“N-酰氨基”是指“-N(RA)C(＝O)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“氨基”是指“-NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“氨基烷基”基团是指经由亚烷基连接的氨基。
“烷氧基烷基”基团是指经由亚烷基连接的烷氧基，例如“C2-8烷氧基烷基”等。
如本文所使用，取代的基团是从未取代的母体基团衍生而来，在未取代的母体基团中一个或多个氢原子会交换为另外的原子或基团。除非另有指出，当基团视为被“取代”时，其意指该基团被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、C3-C7-碳环基-C1-C6-烷基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂环基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂环基-C1-C6-烷基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、芳基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、芳基(C1-C6)烷基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂芳基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(即，醚)、芳氧基、氢硫基(巯基)、卤代(C1-C6)烷基(例如，-CF3)、卤代(C1-C6)烷氧基(例如，-OCF3)、C1-C6烷硫基、芳硫基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、硝基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、酰基、氰酰基、异氰酰基、氰硫基、异氰硫基、亚硫酰基、磺酰基和氧代(＝O)。每当将基团描述为“任选取代”时，则该基团可被上述取代基取代。
在一些实施方案中，取代的基团被一个或多个单独且独立地选自C1-C4烷基、氨基、羟基和卤素的取代基取代。
应理解，根据上下文，某些自由基命名惯例可包括单自由基或双自由基。例如，当取代基与分子的其余部分需要两个连接点时，应理解的是，该取代基为双自由基。例如，需要两个连接点的认定为烷基的取代基包括诸如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等的双自由基。其他的自由基命名惯例清楚地表明该自由基为诸如“亚烷基”或“亚烯基”的双自由基。
如本文所使用，“亚烷基”意指仅包含碳和氢，经由两个连接点与分子的其余部分连接的完全饱和的支链或直链双自由基化学基团(即，烷二基(alkanediyl))。亚烷基可含有1至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语亚烷基。亚烷基还可为含1至9个碳原子的中等尺寸亚烷基。亚烷基也可为含1至4个碳原子的低级亚烷基。亚烷基可指定为“C1-4亚烷基”或相似指定。仅通过实例，“C1-4亚烷基”表明在亚烷基链中有一至四个碳原子，即，亚烷基链选自亚甲基、亚乙基、乙烷-1,1-二基、亚丙基、丙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、1-甲基-亚乙基、亚丁基、丁烷-1,1-二基、丁烷-2,2-二基、2-甲基-丙烷-1,1-二基、1-甲基-亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、1,2-二甲基-亚乙基和1-乙基-亚乙基。
如本文所使用，“亚烯基”意指仅包含碳和氢并且包含至少一个碳-碳双键，经由两个连接点与分子的其余部分连接的直链或支链双自由基化学基团。亚烯基可含有2至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语亚烯基。亚烯基还可为含2至9个碳原子的中等尺寸亚烯基。亚烯基也可为含2至4个碳原子的低级亚烯基。亚烯基可指定为“C2-4亚烯基”或相似指定。仅通过实例，“C2-4亚烯基”表明在亚烯基链中有二至四个碳原子，即，亚烯基链选自亚乙烯基、乙烯-1,1-二基、亚丙烯基、丙烯-1,1-二基、丙-2-烯-1,1-二基、1-甲基-亚乙烯基、亚丁-1-烯基、亚丁-2-烯基、亚丁-1,3-二烯基、丁烯-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,1-二基、丁-2-烯-1,1-二基、丁-3-烯-1,1-二基、1-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、2-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、1-乙基-亚乙烯基、1,2-二甲基-亚乙烯基、1-甲基-亚丙烯基、2-甲基-亚丙烯基、3-甲基-亚丙烯基、2-甲基-丙烯-1,1-二基和2,2-二甲基-乙烯-1,1-二基。
术语“试剂”或“测试试剂”包括任何物质、分子、元素、化合物、实体或其组合。其包括但不限于，例如蛋白质、多肽、肽或模拟物、小有机分子、多糖、多核苷酸等。其可为天然产物、合成的化合物或化学化合物，或两种或更多种物质的组合。除非另有指定，本文中术语“试剂”、“物质”和“化合物”可互换使用。
术语“类似物”在本文用于指结构上类似于参考分子但其已通过靶向和受控方式用替代取代基替换参考分子的特定取代基来进行修饰的分子。与参考分子相比，本领域技术人员可预期类似物表现出相同、相似或提高的效用。类似物的合成和筛选，以鉴定具有提高的特性(例如对靶分子的较高结合亲和力)的已知化合物的变体，是药物化学中熟知的方法。
术语“哺乳动物”以其通常的生物意义使用。因此，其具体包括但不限于，灵长类，包括类人猿(黑猩猩、猿、猴)和人类，牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、大鼠和小鼠并且还包括许多其他物种。
术语“微生物感染”是指病原微生物侵袭宿主生物体，不论生物体是脊椎动物、无脊椎动物、鱼、植物、鸟或哺乳动物。这包括通常在哺乳动物或其他生物体的身体内或身体上存在的微生物的过度生长。更普遍地，微生物感染可为微生物群体的存在损害宿主哺乳动物的任何情形。因此，当过量的微生物群体在哺乳动物的身体内或身体上存在时，或当微生物群体存在的影响在损害哺乳动物的细胞或其他组织时，哺乳动物“经受”微生物感染。具体地，该描述适用于细菌感染。注意，优选实施方案的化合物还可用于治疗细胞培养物或其他培养基或无生命表面或物体的微生物生长或污染，并且本文任何内容都不应将优选实施方案限于仅仅治疗高级生物体，除了在权利要求书中明确地这样指定之外。
术语“药物可接受的载体”或“药物可接受的赋形剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药物活性物质的此类介质和试剂的用途是本领域熟知的。除了任何常规介质或试剂与活性成分不相容的情况之外，预期了其在治疗性组合物中的用途。此外，可包括多种佐剂，例如本领域常用的佐剂。描述了对于在药物组合物中包含各种组分的考虑，例如在Gilman等(编著)(1990)；Goodman和Gilman：The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，Pergamon Press中描述，其通过引用整体并入本文。
如本文所使用的“对象”，意指人或非人哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、奶牛、绵羊、猪、山羊、非人灵长类或鸟(例如鸡)，以及任何其他脊椎动物或无脊椎动物。
如本文所使用的“有效量”或“治疗有效量”是指这样的治疗剂的量：其在一定程度上会有效减轻疾病或病况的一种或多种症状，或者降低其发作的可能性，并且还包括治愈疾病或病况。“治愈”意指消除疾病或病况的症状；然而，即使在得到治愈之后，也可存在某些长期或永久性影响(例如大范围组织损伤)。
如本文所使用的“治疗(treat、treatment或treating)”是指为了预防性和/或治疗性目的而施用药物组合物。术语“预防性治疗”是指对还没有表现出疾病或病况的症状、但是易患有特定疾病或病况或另外存在特定疾病或病况的风险的对象进行治疗，由此该治疗降低了患者发展疾病或病况的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经患有疾病或病况的对象施用治疗。
如本文所使用的“单糖”是指通式为Cx(H2O)x的化学化合物，其中x为3至10。单糖的实例包括但不限于葡萄糖(右旋糖)、阿拉伯糖、甘露醇、果糖(左旋糖)和半乳糖。如本文所使用的“单糖衍生物”是指其中一个或多个-OH基团可被在上文“取代”的定义中所述的取代基替换的单糖。在一些单糖衍生物中，在单糖上的一个或多个-OH基团可被一个或多个-NH2或-NH-CH3基团替换。单糖衍生物的一个实例包括葡甲胺。单糖衍生物的其他实例可包括氨基醇。
如本文所使用，“电子等排体”为具有不同的分子式但是表现出相同或相似的性质的不同的化合物。例如，四唑是羧酸的电子等排体，因为其模拟羧酸的性质，即使这两者具有差异很大的分子式。四唑是羧酸的许多种可能的电子等排替换物之一。其他可预期的羧酸电子等排体包括-COOH、-SO3H、-SO2HNR9、-PO2(R9)2、-PO3(R9)2、-CONHNHSO2R9、-COHNSO2R9和-CONR9CN。此外，羧酸电子等排体可包括5-7元碳环或杂环，所述杂环包含在任何化学稳定氧化态下的CH2、O、S或N的任何组合，其中所述环结构的任何原子在一个或多个位置处被任选取代。以下结构为可预期的碳环和杂环电子等排体的非限制性实例。所述环结构的原子可在一个或多个位置被R9任选取代。
还应预期，当将化学取代基加至羧酸电子等排体时，化合物保留羧酸电子等排体的性质。预期，当羧酸电子等排体被一个或多个选自R9的部分任选取代时，该取代不能消除化合物的羧酸电子等排性质。还应预期，如果一个或多个R9取代基会破坏化合物的羧酸电子等排性质，则不允许此类取代基位于碳环或杂环羧酸电子等排体上的使化合物的羧酸电子等排性质保持或为完整的一个或多个原子处。还预期了在本说明书中未具体例示或描述的其他羧酸电子等排体。
制备方法
可通过以下所描述的方法，或通过对这些方法的修改来合成本文所公开的化合物。本领域技术人员已知的修改方法的方式包括，尤其是温度、溶剂、试剂等。通常，在制备本文所公开的化合物的任何一种方法中，保护所涉及的任何分子的敏感基团或反应性基团是有必要和/或期望的。这可以通过常规的保护基团来实现，例如以下所描述的那些保护基团：Protective Groups in Organic Chemistry(由J.F.W.McOmie编著，Plenum Press，1973)；和P.G.M.Green，T.W.Wutts，Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)Wiley，New York(1999)，两者据此通过引用整体并入本文。在随后方便的阶段，可使用本领域已知的方法脱除保护基团。用于合成适用的化合物的合成化学转化为本领域已知的，并且包括例如以下所描述的那些合成化学转化：R.Larock，Comprehensive OrganicTransformationss，VCH Publishers，1989，或L.Paquette编著，Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1995，两者据此通过引用整体并入本文。本文所示的和所述的途径仅仅是说明性的而非意在(也不应被解释为)以任何方式限制权利要求书的范围。本领域技术人员应能够认识到对公开合成法的修改并且基于本文公开内容可设计出替代途径；所有此类修改和替代途径都在权利要求书的范围内。
在以下的方案中，为了与必需合成步骤的相容性以及引入和去保护步骤与总合成方案的相容性，选择了氧原子的保护基团(P.G.M.Green,T.W.Wutts,Protecting Groupsin Organic Synthesis(第3版)Wiley,New York(1999))。描述了对硼酸衍生物特异的保护基团和/或立体导向基团的处理，如在最近的硼酸化学的综述：D.G.Hall(编著),BoronicAcids.Preparation and Application in Organic Synthesis and Medicine,Wiley VCH(2005)以及在早期的综述：Matteson,D.S.(1988)。Asymmetric synthesis with boronicesters.Accounts of Chemical Research,21(8),294-300,和Matteson,D.S.(1989).Tetrahedron,45(7),1859-1885)中描述，所有上述内容通过引用整体并入本文。在后者的综述文章中还描述了在硼酸酯旁立体选择性插入卤代次甲基官能团的方法，其在以下合成方案中被使用。
除了标准的酸催化去保护之外，在本文所公开的化合物的制备中，还可使用特定的脱除硼酸保护基团和/或立体导向基团的方法，如使用氟化物的方法(Yuen,A.K.L.,&Hutton,C.A.(2005).Tetrahedron Letters,46(46),7899-7903-通过引用整体并入本文)或使用高碘酸盐氧化的方法(Coutts,S.J.,等(1994).Tetrahedron Letters,35(29),5109-5112-通过引用整体并入本文)。
在使用蒎烷二醇或其他基于二醇的手性助剂用于立体定向引入新手性中心的策略中，硼中间体的化学过程的早期阶段可在手性硼酸酯上进行，或者将非手性硼酸盐/硼酸酯中间体用于早期阶段，接着在需要立体选择的步骤之前与手性二醇进行酯基转移。
式I化合物的合成
提供了以下实例方案用于指导读者，并且其共同表示制备本文所涵盖的化合物的实例方法。此外，根据以下反应方案和实施例，制备本文所述的化合物的其他方法对于本领域的普通技术人员而言是容易显而易见的。除非另有指出，所有变量如上文所定义。
如方案1中所述，可由式III的关键中间体制备得出式Ia的R为H的化合物，其可由已知的反应进行组装(Boronic Acids:Preparations and Applications in OrganicSynthesis,Medicine and Materials,D.G.Hall编著,Wiley-VCH,Weinheim,2011)。
方案1
此类式III的关键中间体(其中X＝Cl并且R’和R”为烷基)可通过早期所描述的方法进行制备(WO09064414，WO10130708)。在替代的顺序中，可由式IV的化合物通过同素化获得式III的化合物(其中X＝Cl并且R’为BOC并且R”为叔丁基，或者R’和R”被一起保护成为异亚丙基(isopropylidine)或成为被单独保护或以环形式一起保护的任何其他基团)，以通过Matteson反应条件产生具有良好的立体控制的氯亚甲基加成产物(WO0946098)。与方案1的氯代化合物相似地，可利用二溴甲烷获得式III的X为溴的化合物(J.Am.Chem.Soc.1990,112,3964-969)。对式III的X为Cl或Br的卤代衍生物进行立体定向性取代形成硫醚(WO04064755)、醚(WO12067664)、胺(J.Organomet.Chem.1979,170,259-64)或乙酸酯(Tetrahedron 2005,61,4427-4536)，以产生式II的化合物。在替代的方法中，可经由硫醇中间体通过烷基化或芳基化引入多种G基团来获得式II的Y为S的化合物。还可经由烷基或硫代亚甲基硼酸酯与取代的苄基卤化物反应而获得此类化合物(US6586615)。
式IV的Matteson反应前体可通过钯介导的蒎烷二醇二硼酸酯的偶联由相应的式V的适当保护的苄基醇(J.Am.Chem.Soc.2011,133,409-411)或苄基溴化物(TetrahedronLetters 2003,44,233-235；J.Am.Chem.Soc.,2010,132,11825-11827)而获得。可由市售的水杨酸衍生物借助若干早期已知的方法(WO0458679)用常规的保护基团得到式V的化合物，所述保护基团如下所描述：Protective Groups in Organic Chemistry(J.F.W.McOmie编著,Plenum,1973)；和Protecting Groups in Organic Synthesis P.G.M.Wutts,T.W.Green,Wiley,New York,1999。式V的X为甲基的化合物可很容易地转化为相应的苄基溴化物(Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,34-346)用于硼化反应以产生IV。
通过与稀释的HCl加热，可实现式II化合物的蒎烷酯和水杨酸保护基团的同时去保护，提供期望的结构I的化合物。还可通过用BCl3或BBr3进行处理实现这种转化(WO09064414)。或者，通过在存在稀释的酸的情况下用异丁基硼酸进行酯基转移(WO09064413)，或者经由其他已知的方法(J.Org.Chem.(2010),75,468-471)，可实现去保护。
在上述顺序之后，可经由IV的(-)-蒎烷二醇取代的中间体获得式Ib的化合物。
在以下方案1a中示出了一个制备式Ia的化合物的示例性但非限制性的一般合成方案。Ia-1的起始化合物可为水杨酸衍生物，其中Y’可为-OH、卤素、-CH3、卤素取代的-CH3或受保护的羟基；并且J、L、M可为CR7或N。式Ia-1的化合物首先可用保护基团进行处理，然后进行卤化以形成式Ia-3的苄基卤化物化合物。然后式Ia-3(例如，溴化物)的卤素可与双(频哪醇基)二硼反应以产生式Ia-4的硼酸酯化合物。式Ia-4的化合物进行同素化以产生式Ia-5的化合物(其中X’为卤素)。然后多种类型的硫醇、胺、醇和其他前体可与式Ia-5的化合物反应以取代卤素X’并形成式Ia-6的化合物。然后式Ia-6的化合物可进行蒎烷酯和水杨酸保护基团的去保护以提供式Ia的R为H的化合物。
方案1a
可用以下说明的一般合成方案1b制备式(I-1)的Y为-CH2-的化合物。式I-1a的起始化合物可为水杨酸衍生物。式I-1b的化合物可用保护基团处理，然后进行交叉偶联反应以形成式I-1c的乙烯基化合物。可将式I-1c的双键转化为式I-1d的醛。然后式I-1d的醛化合物进行Wittig反应以产生式I-1e的化合物，然后其与硼化试剂反应以形成式I-1f的频哪醇硼酸酯。在式I-1e中由Wittig试剂加入的G’基团，可为任何适于与Wittig试剂的带负电荷碳偶联的基团。G’基团的实例可包括但不限于，-COOR1、-C(O)R1、酰胺和C1-9烷基。在一些实施方案中，G’可为-C(O)OC(CH3)3。式I-1f的硼酸酯化合物可与蒎烷二醇反应以产生式I-1g的蒎烷二醇甲基硼酸酯化合物。在一些实施方案中，式I-1g的化合物可进行蒎烷酯和水杨酸保护基团的去保护以提供式I-1的化合物，并且G’可为式I-1的化合物中的最终G基团(即G’和G相同)。
在一些替代实施方案中，在去除G’基团上的保护基团后，式I-1g的化合物可与不同类型的硫醇、胺和醇前体反应，以便用G基团(如本文所定义)替换G’基团以形成式I-1h的化合物。然后式I-1h的化合物可进行蒎烷酯和水杨酸保护基团的去保护以提供式I-1的化合物。
方案1b
前药的合成
式I的R为前药部分的化合物可以通过不同羧酸前药的多种已知的方法合成(Prodrugs:Challenges and Rewards,V.J.Stella等编著,Springer,New York,2007)。这些前药包括但不限于取代的或未取代的烷基酯、(酰氧基)烷基(Synthesis 2012,44,207)、[(烷氧基羰基)氧基]甲基酯(WO10097675)或(氧代二氧杂环戊烯基)甲基酯(J.Med.Chem.1996,39,323-338)。可以由式I的R＝H的化合物通过用酸处理，或在醇(ROH)存在的中性条件(例如碳化二亚胺偶联)中处理，或者经由在适当的碱存在时与RX(其中X为离去基团)的碱促进的酯化来获得此类前药。
下列方案2a中示出了制备所述前药的一个示例性但非限制性的一般合成方案。式Ia的R为氢的硼酸可与氯/溴取代的前药部分反应以形成式If的前药。前药部分RIf的实例可以为-C1-9烷基、-CR1R2OC(O)C1-9烷基、-CR1R2OC(O)OC1-9烷基、-CR1R2OC(O)C1-9芳基、-CR1R2OC(O)OC1-9芳基和
方案2a
或者，式VI的硼酸酯或相应的四氟化硼酸盐(Chem.Rev.2008,108,288-325)还可用于引入前药并将其转化为最终前药(方案2b)。可以由式II的化合物通过OR’的选择性去保护获得此类羧酸(VI)。还可以在式V的R’为R的化合物的顺序早期引入前药基团。仅仅当酯在脱除苯酚保护基团和硼酸酯基团的最终去保护条件下稳定时，此类在早期中间体中引入前药的顺序才是可行的。
方案2b
邻位羧酸酯取代的化合物的合成
如方案3中所示，可以制备式VII的化合物，以获得式Ia的M为CR7的化合物。此类式VII的中间体可由VIII合成，其中VIII的X’被取代成为溴亚甲基或三氟甲烷磺酸酯或溴代或碘代官能团。可以在钯催化反应条件下，利用期望的对映异构体纯的蒎烷二醇酯的二硼酸酯，将其中X’被取代成为-CH2Br的式VIII的化合物转化为VII(Tetrahedron Lett.,2003,44,233–235)。通过利用溴亚甲基硼酸酯的Reformatsky试剂(J.Org.Chem.,2013,78,8250–8266；Chem Lett.,1993,845-848.)，或通过亚甲基二硼酸酯的反应(Org.Lett.2011,13,3368–3371)，可以将式VIII的中间体(其中X＝Br、I、OTf)转化为VII。可利用VIII的衍生物(其中X’＝-CHO并且Z’＝F)，通过取代相应的F基团以引入多种包含OR或SR’的R7基团(Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,1925-1944)。通过一步转化(TetrahedronLett.,1984,25,1103-1104)或两步转化，经由还原和卤化物形成，可以将VIII的此类苯甲醛衍生物转化为溴代甲基中间体。可以由适当保护的商品化2,5-羟基-苯甲酸衍生物获得其中X’被溴代或碘代基团取代的化合物(J.Med.Chem.,2003,46,3437-3440)。还可以通过早期描述的方法(WO12106995)，经由羧化式IX的衍生物(其中Z’为氟、OR”’或SR”’)来制备VIII的中间体。
方案3
在下列方案3a中示出了制备式VII的邻位羧酸酯取代的化合物的一个示例性但非限制性的一般合成方案。式VII-1的起始化合物可由受保护的苯酚衍生物制备得到，其中X3a可以为C1-4烷基、-OR1或卤素；并且R3a可为适合的羟基保护基团，并且R3b可为适合的羧基保护基团。可以通过式VII-1的苯酚衍生物的羧化来制备式VII-2的化合物。保护式VII-2上的羧基基团。然后式VII-2的化合物可以在X3a处与硼化试剂反应以形成式VII-3的蒎烷二醇甲基硼酸酯化合物。然后式VII-3的硼酯进行同素化反应以产生式VII-4的化合物。然后多种类型的硫醇、胺、醇和其他前体可以与式VII-4的化合物反应以取代卤素并形成式VII-5的化合物。然后式VII-5的化合物进行蒎烷酯和水杨酸保护基团的去保护以提供式VII的化合物。
方案3a
在另一示例性合成方案3b中，可以由式VII-6的水杨酸衍生物制备式VII-2的X3a为-CH2OH基团的化合物。式VII-6的化合物经碱性条件下的二烯丙基化，接着经热克莱森重排(Org.React.1975,22,1–252)和酯水解，产生式VII-7的化合物。此类化合物进行双键的异构化以产生苯乙烯基衍生物，可以氧化苯乙烯基双键以形成式VII-8的醛。式VII-8的化合物中的卤素基团X3b可以被多种R7基团替换以形成式VII-9的化合物，然后其进行还原以将醛基转化为式VII-2的羟基。式VII-2的化合物可进一步进行上述方案3a中所列的步骤以形成邻位羧酸酯取代的式VII的化合物。
方案3b
方案3c示出了制备式VII的化合物的一个示例性但非限制性的一般合成方案。式VII-2的化合物，X3a可以是-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-OR1或卤素；R3a可以是适合的羟基保护基团；并且R3b可以是适合的羧基保护基团。可以由式VII-1a的化合物通过羧化步骤和之后的卤化步骤，或者通过卤化步骤和之后的羧化步骤来制备式VII-2的化合物。然后式VII-2的化合物可以进行硼化以形成如以上方案3a所示的式VII-3的化合物。
方案3c
施用以及药物组合物
化合物以治疗有效剂量施用。然而对于本文所述的化合物仍待最优化人剂量水平，通常，日剂量可以为约0.25mg/kg体重至约120mg/kg体重或更多，约0.5mg/kg体重或更少至约70mg/kg体重，约1.0mg/kg体重至约50mg/kg体重，或约1.5mg/kg体重至约10mg/kg体重。因此，向70kg的人施用，剂量范围可以为每天约17mg至每天约8000mg，每天约35mg或更少至每天约7000mg或更多，每天约70mg至每天约6000mg，每天约100mg至每天约5000mg，或每天约200mg至每天约3000mg。当然，活性化合物的施用量取决于待治疗的对象和疾病状态、痛苦的严重程度、施用的方式和时间表以及处方医师的判断。
可以通过任何一种可接受的具有类似效用的试剂的施用方式来施用本文所公开的化合物或其药物可接受的盐，所述施用方式包括但不限于，口服、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮肤、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内施用。在治疗作为优选实施方案的对象的适应症时，口服和肠胃外施用是常用的。
可以将上述有用的化合物配制成用于治疗这些病况的药物组合物。使用标准药物制剂技术，例如以下所公开的技术：Remington的The Science and Practice ofPharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins(2005)，通过引用整体并入。因此，一些实施方案包括以下药物组合物，其包含：(a)安全且治疗有效量的本文所述的化合物(包括对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物及其溶剂化物)，或其药物可接受的盐；以及(b)药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
除了所选的上述有用的化合物之外，一些实施方案包括含药物可接受的载体的组合物。术语“药物可接受的载体”或“药物可接受的赋形剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂在药物活性物质中的用途是本领域熟知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，可以预期其在治疗性组合物的用途。此外，可以包括例如本领域常用的多种佐剂。描述了在药物组合物中包含各种组分的考虑，例如，在Gilman等(编著)(1990)；Goodman和Gilman的：ThePharmacological Basis of Therapeutics，第8版，Pergamon Press中描述，其通过引用整体并入本文。
可以用作药物可接受的载体或其组分的物质的一些实例为：糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，例如TWEENS；润湿剂，如月桂硫酸钠；着色剂；调味剂；制片试剂，稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；以及磷酸盐缓冲溶液。
与主题化合物结合使用的药物可接受的载体的选择基本上由该化合物的施用方式确定。
优选以单位剂型提供本文所述的组合物。如本文所使用，“单位剂型”是根据良好的医疗实践，包含适用于向动物(优选哺乳动物对象)施用的化合物的量，且单一剂量的组合物。然而，单一或单位剂型的制备并不意味着以每天一次或每疗程一次施用该剂型。预期此类剂型以每天一次、两次、三次或更多次施用，并且可以以输注一段时间施用(例如，约30分钟至约2-6小时)，或以连续输注施用，并且可以在疗程期间给药一次以上，然而并没有特别排除单次施用。技术人员应认识到，制剂并没有特别考虑整个疗程，并且将此类决定留给治疗领域的技术人员，而不是制剂领域的技术人员。
上述有用的组合物可以处于用于多种施用途经的多种适合的形式，例如用于口服、鼻、直肠、局部(包括经皮肤)、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌内或其他胃肠外施用途经。技术人员应认识到，口服组合物和鼻用组合物包括通过吸入施用并利用可用方法学获得的组合物。根据期望的具体施用途经，可以使用多种本领域所熟知的药物可接受的载体。药物可接受的载体包括，例如，固体或液体填充剂、稀释剂、助溶剂、表面活性剂和封装物质。可以包括任选的药物活性材料，其基本上不干扰化合物的抑制活性。与化合物结合使用的载体的量足以提供对应施用每单位剂量化合物的材料的实际用量。在以下参考中描述了获得用于本文所述方法的剂型的技术和组合物，所有参考通过引用并入本文：Modern Pharmaceutics，第4版，第9章和第10章(Banker和Rhodes编著，2002)；Lieberman等，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(1989)；以及Ansel，Introduction toPharmaceutica Dosage Forms第8版(2004)。
可以使用多种口服剂型，其包括此类固体形式，如片剂、胶囊、颗粒和散装粉末。片剂可以为压缩的、片剂研碎的、肠溶包衣的、糖包衣的、薄膜包衣的或多重压缩的，其包含适合的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和融化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒重组的溶液和/或悬浮液、和由泡腾颗粒重组的泡腾制剂，其包含适合的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、融化剂、着色剂和调味剂。
适用于制备经口施用的单位剂型的药物可接受的载体是本领域所熟知的。片剂通常包含常规的药物相容的作为惰性稀释剂的佐剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉，明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉，海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。诸如二氧化硅的助流剂可以用于改善粉末混合物的流动特性。为了外观可以添加着色剂，例如FD&C染料。甜味剂和调味剂对于咀嚼片是有用的佐剂，例如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷和果味调料。胶囊通常包含一种或多种上文公开的固体稀释剂。载体组分的选择取决于次要考虑，如味道、成本和储存稳定性，其不是关键的，并且本领域技术人员可以容易地获得。
口服组合物还包括液体溶液、乳液、悬浮液等。适用于制备此类组合物的药物可接受的载体是本领域所熟知的。用于糖浆剂、酏剂、乳液和悬浮液的载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；而典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物也可以包含例如上文公开的甜味剂、调味剂和着色剂中的一种或多种组分。
此类组合物还可以通过常规方法进行包衣，通常使用pH依赖性或时间依赖性包衣，使得主题化合物释放在胃肠道中所期望的局部应用附近，或者在不同的时间释放以延长期望的作用。此类剂型通常包括但不限于，邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂包衣、蜡类和虫胶中的一种或多种。
本文所述的组合物可以任选包括其他药物活性物。
用于实现全身递送主题化合物的其他组合物包括舌下、颊部和鼻剂型。此类组合物通常包含一种或多种可溶填充剂物质，例如蔗糖、山梨醇和甘露醇；以及粘合剂，例如阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可包括上文所公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
配制了配制为局部眼应用的液体组合物，使得其可以向眼睛局部施用。应当尽可能使舒适感最大化，但有时出于配制考虑(例如药物稳定性)可能无法达到最佳舒适感。在不能将舒适感最大化的情况下，应当配制液体，使得该液体对局部眼应用的患者而言是可容忍的。另外，眼可接受的液体应当被包装成单次使用，或包含防腐剂以预防经多次使用的污染。
对于眼应用，通常用生理盐水溶液作为主要媒介物制备溶液或药物。应当优选地用适当的缓冲系统使眼溶液保持舒适的pH。制剂还可以包含常规的药物可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可用于本文所公开的药物组合物的防腐剂包括但不限于，苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞。有用的表面活性剂为，例如Tween80。同样地，多种有用的媒介物也可用于本文所公开的眼制剂中。这些媒介物包括但不限于，聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯化水。
需要或方便时可添加张力调节剂。它们包括但不限于，盐(尤其是氯化钠、氯化钾)、甘露醇和甘油，或任何其他适合的眼可接受的张力调节剂。
可以使用多种用于调节pH的缓冲液和方法，只要所得的制剂是眼可接受的。对于许多组合物，pH为4至9。因此，缓冲液包括乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。根据需要，可用酸或碱调节这些制剂的pH。
类似地，眼可接受的抗氧化剂包括但不限于，焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基羟基茴香醚和丁基羟基甲苯。
可包含在眼制剂中的其他赋形剂组分为螯合剂。有用的螯合剂为依地酸二钠，但是也可用其他螯合试剂代替或与其结合。
对于局部应用，使用包含本文所公开的化合物的乳膏剂、软膏剂、胶、溶液或悬浮液等。通常局部制剂可包含药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐剂系统和软化剂。
对于静脉内施用，可将本文所述的化合物和组合物溶解或分散在药物可接受的稀释剂(例如盐水或葡萄糖溶液)中。还可包含适合的赋形剂以达到期望的pH，其包括但不限于NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。在多种实施方案中，最终组合物的pH为2至8，或优选4至7。抗氧化剂赋形剂可包含亚硫酸氢钠、丙酮合亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、硫脲和EDTA。最终静脉内组合物中存在的适合的赋形剂的其他非限制性实例可包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和诸如葡萄糖、甘露醇和葡聚糖的碳水化合物。其他可以接受的赋形剂在以下中有所描述：Powell等，Compendium of Excipients for ParenteralFormulations,PDA J Pharm Sci and Tech 1998,52 238-311和Nema等，Excipients andTheir Role in Approved Injectable Products:Current Usage and FutureDirections,PDA J Pharm Sci and Tech 2011,65 287-332，两者通过引用整体并入本文。还可包含抗微生物试剂以获得抑制细菌的或抑制真菌的溶液，其包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。
可以以一种或多种固体形式向护理人员提供用于静脉内施用的组合物，所述固体在施用之前可以立即用适合的稀释剂，例如无菌水、盐水或葡萄糖水溶液进行重组。在其他的实施方案中，以准备好进行胃肠外施用的溶液形式提供组合物。在另外的其他实施方案中，以在施用之前需进一步稀释的溶液提供组合物。在包括施用本文所述的化合物与其他试剂的组合的实施方案中，该组合可以作为混合物向护理人员提供，或护理人员可在施用之前混合两种试剂，或可单独施用两种试剂。
本文所述的活性化合物的实际剂量取决于具体化合物和待治疗的病况；适当的剂量的选择是在技术人员的知识范围内的。
本文所述的一些硼酸衍生物可形成寡聚物，例如二聚体、三聚体或四聚体。为了阻止硼酸衍生物形成此类寡聚物，一些实施方案包含含有阻止或限制寡聚物形成的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该赋形剂可以为单糖或单糖衍生物。在一个实施方案中，所述赋形剂为葡甲胺。其他赋形剂包括但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)、L-赖氨酸和吡啶-2-甲醇。
本文所述的一些实施方案涉及在单糖或单糖衍生物与本文所述的式(I)化合物之间形成的化学复合物。在一些实施方案中，两种组分间的相互作用有助于增加式(I)化合物的稳定性和/或溶解性。
更普遍地，在一些实施方案中单糖或单糖衍生物可以与任何包含硼酸酯部分的化合物形成化学复合物。在一些实施方案中，包含硼酸酯部分的化合物可以为本文所述的硼酸衍生物，例如本文所述的式(I)化合物。在其他实施方案中，包含硼酸酯部分的化合物可以为任何其他的包含硼酸酯的化合物，例如，已知的含硼酸酯药物试剂。在一些其他实施方案中，用于形成稳定复合物的单糖或单糖衍生物可以为葡甲胺。
在一些实施方案中，在药物组合物中包含葡甲胺会阻止或减少在药物施用的期望pH范围内形成寡聚物。在一些实施方案中，组合物的pH可以为约5至约9，约6至8，约6至约7.5，约7.1至约7.3，或约7.1至约7.2。在一些实施方案中，组合物的pH可以为约7.0-7.3。在一些实施方案中、组合物的pH可以为约6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7和7.8。在一些实施方案中，组合物的pH可以为约7.1。在一些实施方案中，组合物的pH可以为约7.2。
以单体形式存在的硼酸衍生物的量可以根据溶液的pH、组合物中包含的阻止寡聚物的赋形剂和赋形剂的量进行改变。在一些实施方案中，基于组合物中硼酸衍生物的总量，单体形式的百分比可以大于85重量％、大于88重量％、大于90重量％、大于92重量％、大于95重量％、大于97重量％。在一些实施方案中，基于组合物中硼酸衍生物的总量，单体形式的百分比可以大于96重量％。在一些实施方案中，基于组合物中硼酸衍生物的总量，单体形式的百分比可以大于97重量％。
治疗方法
本发明的一些实施方案包括用包含本文所述化合物的化合物和组合物治疗细菌感染的方法。一些方法包括向有需要的对象施用本文所述的化合物、组合物、药物组合物。在一些实施方案中，对象可以为动物，例如哺乳动物(包括人)。在一些实施方案中，细菌感染包括本文所述的细菌。从上述中应认识到，治疗细菌感染的方法包括在有细菌感染风险的对象中预防细菌感染的方法。
在一些实施方案中，对象是人。
其他实施方案包括向有需要的对象施用化合物的组合。组合可包含本文所述的化合物、组合物、药物组合物与另外的药物。
一些实施方案包括共施用本文所述的化合物、组合物和/或药物组合物与另外的药物。“共施用”意指在患者的血流中可以同时存在两种或更多种试剂，无论其实际上是何时或如何被施用。在一个实施方案中，同时施用试剂。在一个此类实施方案中，通过将试剂合并在单一剂型中来实现组合施用。在其他实施方案中，相继施用试剂。在一个实施方案中，通过相同途径施用试剂，例如口服。在另一个实施方案中，通过不同途径施用试剂，例如一种是口服施用而另一种是静脉内施用。
另外的药物的实例包括抗细菌试剂、抗真菌试剂、抗病毒试剂、抗炎试剂和抗过敏试剂。
优选的实施方案包括本文所述的化合物、组合物或药物组合物与诸如β-内酰胺的抗细菌试剂的组合。此类β-内酰胺的实例包括阿莫西林、氨苄西林(例如匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧苄西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄基青霉素(G)、氯甲西林、苄星苄基青霉素、普鲁卡因苄基青霉素、阿度西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、苄星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(例如双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、法罗培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲秦、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢他啶、头孢克洛、头孢孟多、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑南、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地秦、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻林、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢吡普、头孢洛林、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、氨曲南、替吉莫南和卡芦莫南。
优选的实施方案包括诸如头孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南、替比培南、艾帕培南和帕尼培南的β-内酰胺。在一些实施方案中，β-内酰胺可以是替比培南或艾帕培南。在一些实施方案中，β-内酰胺可以是替比培南。
另外的优选实施方案包括诸如氨曲南、替吉莫南和卡芦莫南的β-内酰胺。
一些实施方案包括本文所述的化合物、组合物和/或药物组合物与另外的试剂的组合，其中该另外的试剂包括单酰胺菌素。单酰胺菌素的实施包括氨曲南、替吉莫南、诺卡菌素A、卡芦莫南和烟草野火菌毒素。在一些此类实施方案中，该化合物、组合物和/或药物组合物包含A、C或D类β-内酰胺酶抑制剂。一些实施方案包括共施用本文所述的化合物、组合物或药物组合物与一种或多种另外的试剂。
一些实施方案包括本文所述的化合物、组合物和/或药物组合物与另外的试剂的组合，其中该另外的试剂包括B类β内酰胺酶抑制剂。B类β内酰胺酶抑制剂的实例包括ME1071(Yoshikazu Ishii等，“In Vitro Potentiation of Carbapenems with ME1071,aNovel Metallo-β-Lactamase Inhibitor,against Metallo-β-lactamase ProducingPseudomonas aeruginosa Clinical Isolates.”Antimicrob.Agents Chemother.doi:10.1128/AAC.01397-09(2010年7月))。一些实施方案包括共施用本文所述的化合物、组合物或药物组合物与一种或多种另外的试剂。
一些实施方案包括本文所述的化合物、组合物和/或药物组合物与另外的试剂的组合，其中该另外的试剂包含一种或多种包括A、B、C或D类β内酰胺酶抑制剂的试剂。一些实施方案包括共施用本文所述的化合物、组合物或药物组合物与一种或多种另外的试剂。
适应症
包含本文所述化合物的化合物和组合物可用于治疗细菌感染。可用本文所述的化合物、组合物和方法治疗的细菌感染可以包括广泛的细菌。生物体实例包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧细菌和厌氧细菌，例如葡萄球菌(Staphylococcus)、乳酸杆菌(Lactobacillus)、链球菌(Streptococcus)、八叠球菌(Sarcina)、埃希氏菌(Escherichia)、肠杆菌(Enterobacter)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、假单胞菌(Pseudomonas)、不动杆菌(Acinetobacter)、分枝杆菌(Mycobacterium)、变形杆菌(Proteus)、弯曲杆菌(Campylobacter)、柠檬酸杆菌(Citrobacter)、奈瑟氏菌(Nisseria)、芽孢杆菌(Baccillus)、拟杆菌(Bacteroides)、消化球菌(Peptococcus)、梭状芽孢杆菌(Clostridium)、沙门菌(Salmonella)、志贺菌(Shigella)、沙雷菌(Serratia)、嗜血杆菌(Haemophilus)、布鲁氏菌(Brucella)和其他生物体。
细菌感染的更多实例包括铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门菌(Salmonellaenteritidis)、痢疾志贺菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigella flexneri)、宋内氏志贺菌(Shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷菌(Serratia marcescens)、土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providenciaalcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)、假结核病耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中间耶尔森菌(Yersinia intermedia)、百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特菌(Bordetella parapertussis)、支气管炎博德特菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血性嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血性嗜血杆菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德菌(Pasteurella haemolytica)、粘膜炎布兰汉球菌(Branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、结肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、博氏疏螺旋体菌(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血性弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、金氏杆菌(Kingella)、摩拉克氏菌(Moraxella)、阴道加德那菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、拟杆菌3452A同源组(Bacteroides 3452A homology group)、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、细胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒状杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生性葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)。
以下实施例将进一步描述本发明，并且其仅仅用于示例性说明的目的，而不应当认为是限制。
实施例
实施例1：(R)-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2] 氧杂硼杂己环-8-甲酸(1)
步骤1：化合物1B的合成
向化合物1A(100g，0.657mol)在THF(400mL)中的溶液加入Boc2O(573g，2.63mol)，DMAP(24g，0.197mol)和tBuOH(800mL)。将所得的溶液在60℃下搅拌6小时，然后真空浓缩。残余物经快速柱层析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化，以产生无色油状的标题化合物1B(85.9g，42.5％收率)。
步骤2：化合物1C的合成
向化合物1B(44.3g，144mmol)和NBS(28.1g，158mmol)在CCl4(400mL)中的溶液加入BPO(3.5g，14.4mmol)。将所得的混合物在80℃下回流15小时。将固体过滤掉并且将滤液在真空中浓缩。用己烷重结晶残余物以提供白色固体的标题化合物1C(32.0g，57.6％收率)。
步骤3：化合物1D的合成
将化合物1C(47.5g，123mmol)、双(蒎烷二醇基)二硼(39.9g，112mmol)、KOAc(32.9g，336mmol)和PdCl2(dppf)(4.5g，5.6mmol)在二氧六环(500mL)中的混合物脱气三次并用氮气冲洗。将该混合物在95℃下搅拌8小时。在浓缩至干燥之后，将残余物经柱层析法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化，以产生呈浅黄色油状的标题化合物1D(40g，59％收率)。
步骤4：化合物1E的合成
在氮气下于-100℃，向CH2Cl2(4.2mL，65.8mmol)在THF(160mL)中的溶液沿着瓶的内壁缓慢加入2.5M的正丁基锂的己烷溶液(18.4mL，46.0mmol)，保持温度在-90℃以下。将反应混合物在-100℃下再搅拌30分钟，然后在-90℃加入步骤3的化合物1D(16.0g，32.9mmol)的THF溶液(30mL)，然后使反应升温至室温并搅拌16h。将反应直接在真空中浓缩至干燥，然后层析分离(100％己烷～20％EtOAc-己烷)以获得呈浅黄色油状的标题化合物1E(15.0g，85％收率)。
步骤5：1F的合成
在室温下，向化合物1E(113mg，0.21mmol)和2-巯基-1,3,4-噻二唑(32mg，0.27mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液加入三乙胺(42mg，0.42mmol)。在搅拌2小时之后，用DCM稀释反应并用稀HCl水溶液和水洗涤。在浓缩之后，获得呈浅黄色油状的标题化合物1F(132mg)，其用于下一步骤而不需进一步纯化。
步骤6：(R)-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(1)的合成
向TFA(6mL)和三乙基硅烷(1mL)的混合物加入化合物1F(127mg，粗品)。将所得的溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩至干燥。残余物经反相制备-HPLC纯化以提供白色固体的1(43.2mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.28(s,1H),7.76(d,1H,J＝8.0Hz),7.35(d,1H,J＝7.6Hz),6.94(dd,1H,J＝8.0,8.0Hz),3.80-3.90(m,1H),3.25–3.30(m,1H),3.08(dd,1H,J＝2.8,16Hz)。
(C11H9BN2O4S2)的MS计算值：308
MS(ESI，正离子)实测值:(M+1)：309
MS(ESI，负离子)实测值:(M+H2O-1)：325
实施例2：(R)-3-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1, 2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(2)
与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用4H-1,2,4-三唑-3-硫醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑制备(R)-3-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(2)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(bs,1H),7.73(d,1H,J＝7.6Hz),7.31(d,1H,J＝7.6Hz),6.91(dd,1H,J＝7.6,7.6Hz),3.82(s,1H),3.22(dd,1H,J＝5.2,15.6Hz),2.98(dd,1H,J＝2.8,15.6Hz)。
(C11H10BN3O4S)的MS计算值：291
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：292
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：290
实施例3：(R)-3-(2-氨基-2-氧代乙基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2] 氧杂硼杂己环-8-甲酸(3)
与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用2-巯基乙酰胺替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑制备(R)-3-(2-氨基-2-氧代乙基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(3)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(dd,1H,J＝1.6,8.0Hz),7.30(m,1H),6.90(dd,1H,J＝7.6,8.0Hz),3.35(d,1H,J＝13.6Hz),3.35(d,1H,J＝14.0Hz),3.07(dd,1H,J＝5.2,15.6Hz),2.75(dd,1H,J＝7.6,15.6Hz),2.53(dd,1H,J＝5.2,7.6Hz)。
(C11H12BNO5S)的MS计算值：281
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：282
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：280
实施例4：(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并 [e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(4)
与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(4)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(d,1H,J＝8.0Hz),7.34(d,1H,J＝7.6Hz),6.96(dd,1H,J＝7.6,7.6Hz),3.69(S,1H),3.23(dd,1H,J＝5.6,16Hz),3.02(d,1H,J＝16Hz)。
(C11H10BN3O4S2)的MS计算值：323
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：324
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：322
实施例5：(R)-2-羟基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫代)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1, 2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(5)
与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用1-甲基-1H-四唑-5-硫醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物5。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70–7.78(m,1H),7.22–7.33(m,1H),6.78–6.90(m,1H),3.82–3.88(m,4H),3.08–3.20(m,2H)。
(C11H11BN4O4S)的MS计算值：306
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：307
MS(ESI，负离子)实测值：(M+H2O-1)：323
实施例6：(R)-2-羟基-3-(苯基硫代)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环- 8-甲酸(6)
与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用苯硫酚替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物6。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70–7.81(m,1H),7.07–7.42(m,4H),6.75–6.95(m,2H),2.72–3.24(m,3H)。
(C15H13BO4S)的MS计算值：300
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：301
MS(ESI，负离子)实测值：(M+H2O-1)：317
实施例7：(R)-3-(5-乙酰氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H- 苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(7)
与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用N-(5-巯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物7。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(d,1H,J＝7.6Hz),7.34(d,1H,J＝7.6Hz),6.94(dd,1H,J＝7.6,7.6Hz),3.76(s,1H),3.03–3.30(m,2H),2.20(s,3H)。
(C13H12BN3O5S2)的MS计算值：365
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：366
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：364
实施例8：(R)-2-羟基-3-(吡啶-3-基硫代)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂 己环-8-甲酸(8)
与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用吡啶-3-硫醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80–8.80(m,3H),7.55–7.70(m,2H),7.19–7.32(m,1H),6.74–6.85(m,1H),2.48–3.16(m,3H)。
(C14H12BNO4S)的MS计算值：301
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：302
MS(ESI，负离子)实测值：(M+H2O-1)：318
实施例9：(R)-3-(3-氨基-3-氧代丙基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2] 氧杂硼杂己环-8-甲酸(9)
与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用3-巯基丙酰胺替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物9。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.69–7.74(m,1H),7.30–7.35(m,1H),6.77–6.83(m,1H),2.40–3.10(m,7H)。
(C12H14BNO5S)的MS计算值：295
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：296
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：294
实施例10：(R)-2-羟基-3-(1-亚氨基乙基硫代)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂 硼杂己环-8-甲酸(10)
与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用硫代乙酰胺替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物10。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.0(bs,1H),7.81(d,1H,J＝8.0Hz),7.31(d,1H,J＝7.6Hz),6.94(dd,1H,J＝8.0,8.0Hz),3.30(s,1H),2.90–3.12(m,2H),2.30(s,3H)。
(C11H12BNO4S)的MS计算值：265
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：266
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：264
实施例11：(R)-2-羟基-3-(噻唑-2-基硫代)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼 杂己环-8-甲酸(11)
与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用噻唑-2-硫醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物11。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(d,0.5H,J＝4.0Hz),7.60–7.65(m,1.5H),4.78–7.50(m,1H),7.23(d,1H,J＝7.6Hz),6.84(dd,1H,J＝8.0,16.0Hz),3.79–3.90(m,1H),3.15–3.36(m,1H),2.89–2.95(m,1H)。
(C12H10BNO4S2)的MS计算值：307
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：308
MS(ESI，负离子)实测值：(M-H2O-1)：290
实施例12：(R)-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1, 2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(12)
与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用1H-1,2,3-三唑-4-硫醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物12。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.79(s,1H),7.78(dd,1H,J＝0.8,8.0Hz),7.33(d,1H,J＝7.6Hz),6.92(dd,1H,J＝8.0,8.0Hz),3.67(t,1H,J＝4.4Hz),3.23(dd,1H,J＝5.2,15.2Hz),2.95(dd,1H,J＝3.6,15.2Hz)。
(C11H10BN3O4S)的MS计算值：291
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：292
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：290
实施例13：(R)-3-(苄氧基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环- 8-甲酸(13)
与实施例1(步骤1-5)所描述的程序相似，用苄醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备(R)-3-(苄氧基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(13)，以便用EP1550657中所描述的程序得到苄基化的产物。
按照实施例19的步骤7中所描述的程序，由异丁基硼酸完成最终的去保护(步骤6)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74(d,1H,J＝8.0Hz),7.05–7.37(m,6H),6.84(dd,1H,J＝4.0,4.0Hz),4.26–4.60(m,2H),3.55(t,1H,J＝6.4Hz),2.94–3.05(m,2H)。
(C16H15BO5)的MS计算值：298
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：299
实施例14：(R)-3-(4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯 并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(14)
与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物14。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),7.78(dd,1H,J＝0.8,8.0Hz),7.33(d,1H,J＝7.6Hz),6.92(dd,1H,J＝8.0,8.0Hz),3.77(t,1H,J＝4.4Hz),3.23(dd,1H,J＝5.2,15.2Hz)。
(C11H11BN4O4S)的MS计算值：306
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：307
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：305
实施例15：(R)-2-羟基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-3,4-二氢-2H-苯 并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(15)
与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物15。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),7.76(d,1H),7.33(d,1H),6.92(t,1H),3.92(dd,1H),3.52(s,3H),3.25(dd,1H),3.05(dd,1H)。
(C12H12BN3O4S)的MS计算值：305
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：306
实施例16：(R)-2-羟基-3-(甲基硫代)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己 环-8-甲酸(16)
与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用甲基硫醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物16。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73(d,1H),7.33(d,1H),6.82(t,1H),2.85–3.00(m,2H),2.49(m,1H),2.06(s,3H)。
(C10H11BO4S)的MS计算值：238
MS(ESI，负离子)实测值：(2M-1)：475
实施例17：(R)-2-羟基-3-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8- 甲酸(17)
与实施例1所描述的程序相似，用甲醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物17，同实施例19的步骤6。按照实施例19的步骤7中所述的程序，由异丁基硼酸完成去保护。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74(d,1H),7.34(d,1H),6.82(t,1H),3.38(s,1H),3.33(s,3H),2.95–3.20(m,2H)。
(C10H11BO5)的MS计算值：222
MS(ESI，负离子)实测值：(2M-1)：443
实施例18：(R)-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2] 氧杂硼杂己环-8-甲酸(18)
与实施例1所述的程序相似，用N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物18，同实施例19的步骤6。按照实施例19的步骤7中所描述的程序，由异丁基硼酸完成去保护。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73–7.78(m,1H),7.32–7.34(m,1H),6.77–6.89(m,1H),3.70–4.70(m,6H),2.90–3.20(m,2H)。
(C12H14BNO5)的MS计算值：263
MS(ESI，负离子)实测值：(2M-1)：525
实施例19：(R)-7-氟-2-羟基-3-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己 环-8-甲酸(19)
步骤1：19B的合成
在室温下，向2-溴-5-氟苯酚(19A)(13.5g，71mmol)和Boc2O(18.5g，85mmol)在DCM(300mL)中的溶液加入DMAP(439mg，3.6mmol)，将混合物在室温下搅拌0.5h，浓缩至干燥，并通过硅胶层析法纯化以提供化合物19B(20.1g，97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(m,1H),6.98(m,1H),6.89(m,1H),1.56(s,9H)。
步骤2：19C的合成
在-78℃下，向化合物19B(21.7g，74.6mmol)在THF(150mL)中的溶液加入新制备的LDA溶液(140mL，82.1mmol)，将混合物在-78℃下搅拌1h，然后缓慢升温至室温，用1N HCl(水溶液，200mL)淬灭，用EtOAc萃取，用水和卤水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液蒸发至干燥，以提供化合物19C(17.9g，83％)，其直接用于下一步骤而不需进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.23(s,1H),7.59(m,1H),6.53(m,1H),1.61(s,9H)。
步骤3：19D的合成
在室温下，向化合物19C(17.99g，62mmol)和Boc2O(20.2g，92.7mmol)在DCM(200mL)中的溶液加入DMAP(400mg，3.1mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜，蒸发至干燥，经硅胶层析法纯化以提供化合物19D(19.1g，79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(m,1H),6.93(m,1H),1.56(s,9H),9,1.52(s,9H)。
步骤4：19F的合成
在室温下向Zn粉(10.8g，166mmol)和化合物19E(WO2013/56163)(362mg，1.3mmol)在无水THF(60mL)中的混合物加入DIBAL-H(2mL，3mmol，1.5M在甲苯中)，混合物在室温下搅拌5min，然后将更多化合物19E(17.7g，65mmol)的无水THF溶液(60mL)在20min内逐滴加入到该混合物中，将反应混合物升温至50℃并在此温度下搅拌1h，然后将上层的澄清溶液转移至化合物19D(17.3g，44mmol)和Pd(t-Bu3P)2(558mg，1.1mmol)在THF(60mL)中的混合物中，在N2下将混合物于室温搅拌1h，浓缩，并直接经硅胶层析法纯化以提供标题化合物19F(18.5g，83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.39(m,1H),6.88-6.92(m,1H),4.25-4.27(m,1H),2.26-2.32(m,1H),2.20(m,3H),2.00-2.03(m,1H),1.81-1.88(m,2H),1.56(s,9H),1.54(s,9H),1.38(s,3H),1.27(s,3H),1.16-1.19(d,1H),0.82(s,3H)。
步骤5：19G的合成
在-100℃下，在1h内向DCM(4.73mL，73.4mmol)在无水THF(400mL)中的溶液逐滴加入n-BuLi(2.5M己烷液，21mL，51.2mmol)，将混合物在此温度下搅拌30min，然后将化合物19F(18.5g，36.7mmol)在无水THF(100mL)中的溶液于-100℃在30min内逐滴加入至此混合物中，将混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌过夜，蒸发至干燥，并经硅胶层析法纯化以提供标题化合物19G(16.3g，80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.39(m,1H),6.92-6.96(m,1H),4.35-4.37(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.13-3.19(m,1H),2.94-3.00(m,1H),2.33-2.36(m,1H),2.30-2.31(m,1H),2.18-2.20(m,1H),1.89-1.93(m,2H),1.56(s,9H),1.54(s,9H),1.38(s,3H),1.28(s,3H),1.08(d,1H),0.82(s,3H)。
步骤6：19H的合成
向化合物19G(490mg，0.89mmol)在DMF(6mL)中的溶液加入MeOH(43mg，1.33mmol)，接着加入K2CO3(490mg，3.55mmol)。将所得的混合物在50℃下搅拌1小时，然后用EtOAc/己烷稀释并用饱和NH4Cl和水洗涤。将有机层浓缩至干燥并经柱层析法(100％己烷～20％EtOAc-己烷)纯化以获得呈浅黄色油状的标题化合物19H(250mg，51％收率)。
(C29H42BFO8)的MS计算值：548
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：549
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：547
步骤7：19的合成
向化合物19H(240mg，0.44mmol)在THF(2mL)中的溶液加入异丁基硼酸(89mg，0.88mmol)，接着加入浓HCl(2mL)。将所得的溶液在室温下搅拌2小时，然后浓缩至干燥。残余物经制备-HPLC(C18，乙腈和水作为流动相，0.1％甲酸)纯化以获得白色固体的标题化合物19(50mg)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(dd,1H),6.56(dd,1H),3.36(s,3H),3.05(m,1H),2.92(m,2H)。
(C10H10BFO5)的MS计算值：240
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：241
实施例20：(R)-3-(4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢- 2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(20)
以实施例1的步骤5和6中所述的方法，利用4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，由19G(实施例19)制备化合物(20)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),7.14(dd,1H),6.57(dd,1H),3.70(s,1H),3.17(dd,1H),2.94(dd,1H)。
(C11H10BFN4O4S)的MS计算值：324
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：323
实施例21：(R)-(异丙氧基羰基氧基)甲基2-羟基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3- 基硫代)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸酯(21)
向酸15(0.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入氯甲基异丙基碳酸酯(1mmol)，接着加入K2CO3(0.75mmol)。将所得的混合物在50℃下搅拌18小时，使其达到室温并浓缩。残余物经制备-HPLC(C18，乙腈和水作为流动相，0.1％甲酸)纯化以获得标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),7.47(d,1H),7.22(d,1H),6.78(t,1H),5.89(dd,2H),3.70(m,1H),3.52(s,3H),3.17(dd,1H),2.93(dd,1H),1.28(d,6H)。
(C17H20BN3O7S)的MS计算值：421
MS(ESI，正离子)实测值：(M+Na)：444
实施例22：3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼 杂己环-8-甲酸(22)
步骤1：化合物22B的合成
在-10℃下，向TFAA(225mL)和TFA(370mL)的混合物缓慢加入化合物22A(45g，292mmol)，接着在1h内加入丙酮(60g，1.03mmol)的TFA溶液(77mL)。于-4℃搅拌3h之后，将溶液升温至室温并搅拌2天，然后在真空中浓缩至干燥。将残余物溶解在EtOAc中，用NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥。柱层析法(己烷/乙酸乙酯/DCM，v/v/v，20/1/20)产生了呈浅黄色油状的标题化合物22B(28g，49％收率)。
步骤2：化合物22C的合成
在-78℃下，向化合物22B(28g，144.2mmol)和三乙胺(73g，721mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液加入Tf2O(81.3g，288.4mmol，2当量)。将所得的混合物缓慢升温至0℃并在0℃下搅拌1小时，然后用水淬灭。用DCM萃取混合物并经Na2SO4干燥。在浓缩至干燥之后，残余物经柱层析法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/40)纯化以产生呈浅黄色油状的标题化合物22C(44g，94％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,1H),7.50(d,1H),7.17(t,1H),1.78(s,6H)。
步骤3：化合物22D的合成
将化合物22C(6.55g，20mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(3.22g，24mmol)、三乙胺(5.6mL，40mmol)和PdCl2(dppf)(820mg，1mmol)在2-丙醇(150mL)中的混合物脱气并且用氮气填充(3次)并回流15小时。冷却反应混合物并浓缩至干燥。残余物经柱层析法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/6至1/3)纯化以产生呈浅黄色固体的标题化合物22D(4.1g，75％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,1H),7.72(d,1H),7.18(t,1H),6.86(dd,1H),5.82(d,1H),5.39(d,1H),1.77(s,6H)。
步骤4：化合物22E的合成
在85℃下，向t-BuOH(160mL)加入PdCl2(MeCN)2(130mg，0.5mmol)和1,4-苯醌(2.5g，23mmol)，接着加入水(0.36mL，20mmol)和化合物22D(4.1g，20mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌约30分钟直到TLC显示22D消失。冷却反应混合物并浓缩至干燥。残余物经柱层析法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/3至1/2)纯化以产生黄色固体的标题化合物22E(3.15g，70％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),7.92(d,1H),7.42(d,1H),7.11(t,1H),3.73(s,1H),1.72(s,6H)。
步骤5：化合物22F的合成
向化合物22E(2.51g，11.4mmol)在THF(40mL)中的溶液加入(叔丁氧基羰基亚甲基)三苯基正膦(5.15g，13.7mmol)。将反应混合物回流1.5小时，然后冷却并浓缩至干燥。残余物经柱层析法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/40至1/20)纯化以产生黄色固体的标题化合物22F(2.73g，75％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,1H),7.39(d,1H),7.08(t,1H),6.92(m,1H),5.70(d,1H),3.47(dd,2H),1.73(s,6H),1.45(s,9H)。
步骤6：化合物22G的合成
向化合物22F(2.0g，6.3mmol)在THF(10mL)中的溶液加入双(频哪醇基)二硼(2.4g，9.4mmol)、4-甲基吡啶(58.7mg，0.63mmol)，接着加入CuSO4(16mg，0.063mmol)的水溶液(19mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干燥。残余物经柱层析法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/40至1/20)纯化以产生黄色固体的标题化合物22G(0.94g，33％)。
(C24H35BO7)的MS计算值：446
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：447
步骤7：化合物22H的合成
将化合物22G(720mg，1.6mmol)和(+)-蒎烷二醇(412mg，2.4mmol)在THF(15mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干燥。残余物经柱层析法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/40至1/20)纯化以产生黄色固体的标题化合物22H(756mg，95％)。
(C28H39BO7)的MS计算值：498
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：499
步骤8：化合物22I的合成
向化合物22H(756mg，1.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(10mL，90％水溶液)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩至干燥。残余物为黄色油状的标题化合物22I粗品(749mg)，其可以用于下一步骤而不需进一步纯化。
MS计算值(C24H31BO7)：442
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：443
步骤9：化合物22J的合成
向化合物22I(100mg，0.23mmol)在DMF(4.5mL)中的溶液加入CDI(48mg，0.30mmol)。将溶液在36℃下搅拌1小时然后冷却至室温。鼓入氨气。在室温2小时之后，将反应混合物浓缩并经柱层析法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/10至1/1)纯化以产生黄色固体的标题化合物22J(81mg，81％)。
(C24H32BNO6)的MS计算值：441
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：442
步骤10：化合物22的合成
向化合物22J(81mg，0.18mmol)和三乙基硅烷(0.7mL)的混合物加入TFA(6.5mL，90％水溶液)。将溶液在50℃下搅拌1.5小时然后冷却至室温。将反应混合物浓缩至干燥并经制备-HPLC(C18，乙腈和水作为流动相，0.1％甲酸)纯化以获得白色固体的标题化合物22(8.8mg)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(d,1H),7.33(d,1H),6.93(t,1H),2.86–2.99(m,2H),2.53–2.58(m,1H),2.22–2.28(m,1H),1.61–1.65(m,1H)。
(C11H12BNO5)的MS计算值：249
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：250
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：248
实施例23：(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢- 2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(23)
以实施例1的步骤5和6中所描述的方法，利用2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，由化合物19G(实施例19)制备化合物23。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15(dd,1H),6.61(dd,1H),3.56,(s,1H),3.16(dd,1H),2.94(dd,1H)。
(C11H9BFN3O4S2)的MS计算值：341
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：342
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：340
实施例24：(R)-7-氟-2-羟基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-3,4-二氢- 2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(24)
以实施例1的步骤5和6中所描述的方法，利用4-甲基-3-巯基-1,2,4-三唑，由化合物19G(实施例19)制备化合物24。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),7.13(dd,1H),6.57(dd,1H),3.78,(s,1H),3.57(s,3H),3.16(dd,1H),2.94(dd,1H)。
(C12H11BFN3O4S)的MS计算值：323
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：324
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：322
实施例25.(R)-3-(4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-2-羟基-7-(甲基硫代)-3, 4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(25)
步骤1：化合物25B的合成
向化合物25A(100g，0.64mol)和烯丙基溴(232g，1.92mol)在DMF(500mL)中的混合物加入K2CO3(265g，1.92mol)。将所得的混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空浓缩。残余物经快速柱层析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化以产生黄色油状的标题化合物25B(162g)。
步骤2：化合物25C的合成
在氮气下将化合物25B(162g，0.64mol)加热至200℃，持续8小时。柱层析法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)产生了黄色油状的标题化合物25C(153g)。
步骤3：化合物25D的合成
向25C(153g，0.64mol)在THF(1.2L)中的溶液加入Pd(PPh3)4(22g，19.2mmol)和吗啉(557g，6.4mmol)。所得的溶液在室温下搅拌两天。将反应混合物浓缩至干燥并且经柱层析法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/20～1/8)纯化以获得呈浅黄色油状的标题化合物25D。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ11.50(bs,1H),7.45–7.70(m,1H),7.25–7.31(m,1H),6.55–6.62(m,1H),5.93–6.01(m,1H),5.08(d,1H),3.38(s,2H)。
步骤4：化合物25E的合成
向化合物25D(95g，0.48mol)在THF(1.0L)中的溶液加入Boc2O(418g，1.92mol)、DMAP(2.9g，24mmol)和tBuOH(1.0L)。将所得的溶液在60℃下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。残余物经快速柱层析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化以产生呈浅黄色油状的标题化合物25E。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20–7.26(m,1H),6.92–6.97(m,1H),5.85–5.90(m,1H),5.05–5.11(m,2H),3.30(d,2H),1.57(s,9H),1.53(s,9H)。
步骤5：化合物25F的合成
在100℃下，将25E(109g，0.31mol)和PdCl2(MeCN)2(4.0g，15.5mmol)在甲苯(500mL)中的溶液加热3小时。在浓缩之后，残余物经快速柱层析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化以产生无色油状的标题化合物25F，其包含了一些Boc-耗尽的副产物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.49(m,1H),6.92–6.97(m,1H),6.34–6.39(m,1H),6.16–6.20(m,1H),1.87(d,3H),3.30(d,2H),1.57(s,9H),1.53(s,9H)。
步骤6：化合物25G的合成
在-78℃下，向25F(27g，77mmol，其包含一些Boc-耗尽的副产物)在MeOH(100mL)和DCM(500mL)中的溶液鼓入臭氧气体(由氧气原位产生)直至出现浅蓝色。鼓入氮气以去除蓝色，然后加入Me2S(50mL)。将所得的溶液缓慢升温至室温并过夜。在浓缩之后，残余物经柱层析法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/50～1/20)纯化以获得呈浅黄色油状的标题化合物25G(其包含一些Boc-耗尽的副产物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),7.95(dd,1H),7.14(dd,1H),1.59(s,9H),1.57(s,9H)。
步骤7：化合物25H的合成
向25G(19g，56mmol，其包含一些Boc-耗尽的副产物)在DMF(150mL)中的溶液加入NaSMe(11.8g，168mmol)。将所得的溶液在80℃下搅拌过夜，冷却至室温，浓缩至小体积，并用1N HCl溶液调节pH至5，用EtOAc萃取，用水和卤水洗涤，蒸发至干燥，残余物经柱层析法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/20～1/10)纯化以获得呈浅黄色油状的标题化合物25H。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.03(s,1H),10.14(s,1H),7.67(d,1H),6.79(d,1H),2.48(s,3H),1.65(s,9H)。
步骤8：化合物25I的合成
向化合物25H(9.0g，34mmol)在THF(50mL)中的溶液加入Boc2O(7.4g，34mol)、DMAP(210mg，1.7mmol)和tBuOH(50mL)。将所得的溶液在60℃下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。残余物经快速柱层析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化以产生呈浅黄色油状的标题化合物25I。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),7.82(d,1H),7.21(d,1H),2.52(s,3H),1.65(s,9H),1.61(s,9H)。
步骤9：化合物25J的合成
向化合物25I(2.95g，8.0mmol)在无水THF(30mL)中的溶液加入NaBH4(240mg，6.4mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌40分钟，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭。用EtOAc萃取反应混合物三次，在真空中浓缩之后，残余物经快速柱层析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/20～1/5)纯化以产生无色油状的标题化合物25J(1.5g，51％收率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,1H),7.20(d,1H),4.55(s,2H),2.47(s,3H),1.65(s,9H),1.61(s,9H)。
步骤10：化合物25K的合成
向化合物25J(1.5g，4.0mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入CBr4(1.99g，6.0mmol)，接着加入PPh3(1.57g，6.0mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌一小时，然后在真空中浓缩至干燥。残余物经快速柱层析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化以产生黄色固体的标题化合物25K。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,1H),7.13(d,1H),4.41(s,2H),2.46(s,3H),1.60(s,9H),1.55(s,9H)。
步骤11：化合物25L的合成
将化合物25K(1.4g，3.2mmol)、双(蒎烷二醇基)二硼(1.03g，2.88mmol)、PdCl2(dppf)(130mg，0.16mmol)和KOAc(940mg，9.6mmol)在二氧六环(10mL)中的混合物用氮气冲洗(3次)然后在100℃下搅拌10小时，然后在真空中浓缩至干燥。残余物经快速柱层析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化以产生呈浅黄色油状的标题化合物25L。
(C28H41BO7S)的MS计算值：532
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：533
步骤12：化合物25M的合成
在-100℃下，在氮气下，向CH2Cl2(0.18mL，2.9mmol)在THF(20mL)中的溶液沿着瓶的内壁缓慢加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(0.8mL，2.03mmol)，保持温度在-90℃以下。将反应混合物在-100℃下再搅拌30分钟，然后在-90℃下加入化合物25L(0.77g，1.45mmol)的THF溶液(10mL)，然后使反应升温至室温并搅拌16h。将反应直接在真空中浓缩至干燥并经柱层析法(100％己烷～20％EtOAc-己烷)纯化以获得呈浅黄色油状的标题化合物25M。
(C29H42BClO7S)的MS计算值：580
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：581
以实施例1的步骤5和6中所描述的方法，利用4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，由化合物25M制备化合物(25)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),7.15(d,1H),6.81(d,1H),3.74,(s,1H),3.18(dd,1H),2.94(dd,1H),2.35(s,3H)。
(C12H13BN4O4S2)的MS计算值：352
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：353
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：351
实施例26：(R)-3-(4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-2-羟基-7-甲氧基-3,4-二 氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(26)
步骤1：26B的合成
在0℃下，向2,6-二甲氧基苯甲酸(26A)(50g,0.275mol)在CHCl3(1L)中的溶液逐滴加入溴(14.4mL,0.263mol)。将反应混合物在25℃下搅拌30小时，然后浓缩至干燥。将残余物通过柱层析法(乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到呈白色固体状的化合物26B(32.5g,48％)。
步骤2：26C的合成
向化合物26B(32.5g,0.132mol)在THF(200mL)中的溶液加入Boc2O(114.7g,0.526mol)、DMAP(4.8g,0.04mol)和tBuOH(400mL)。将所得的溶液在60℃下搅拌6小时，然后在真空中浓缩。将残余物快速通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷)以得到相应的叔丁酯。向该酯和Boc2O(17g,0.078mol)在DCM(300mL)中的溶液加入DMAP(475mg,3.89mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩至干燥。将残余物通过柱层析法(乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到呈白色固体状的化合物26C(52.1g,98％)。
步骤3：26D的合成
在室温下，向Zn粉(20g,0.302mol)和化合物19E(100mg,0.37mmol)在无水THF(100mL)中的混合物加入DIBAL-H(2.45mL,6.05mmol,1.5M在甲苯中)。将混合物在室温下搅拌5min，然后经20min将含更多化合物19E(33g,0.121mol)的无水THF(100mL)溶液逐滴加入至混合物中。将反应混合物升温至50℃并且在该温度下搅拌1小时，然后在室温下沉降。在室温下于N2中将澄清溶液的上层转移至化合物26C(20g,50mmol)和Pd(t-Bu3P)2(917mg,1.79mmol)在THF(300mL)中的混合物。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物进行浓缩，并且通过柱层析法(乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到呈淡黄色固体状的化合物26D(21g,81％)。
步骤4：26E的合成
在-100℃(用液氮和甲醇冷却)下经1h向二氯甲烷(4.2mL,0.066mol)在无水THF(200mL)中的溶液沿着瓶壁逐滴加入正丁基锂(2.5M在己烷中，18.5mL,0.046mol)，同时保持内部温度低于-90℃。在加入之后，将混合物在-100℃下搅拌30min，然后在-100℃下经1h缓慢加入化合物26D(17g,0.033mol)在无水THF(60mL)中的溶液。将反应混合物经6小时的时间段缓慢升温至室温并且搅拌过夜。蒸发溶剂并且将残余物通过柱层析法(乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈淡黄色固体状的化合物26E(16.5g,88％)。
步骤5：26G的合成
与实施例1的步骤5所述的程序相似，用4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(26F)替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物26G。
步骤6：26的合成
与实施例1的步骤6所述的程序相似，由26G开始制备化合物26。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),6.65(d,1H),6.32(d,1H),3.84(s,3H),3.02(dd,2H),2.63(dd,1H)。
(C12H13BN4O5S)的MS计算值：336
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：337
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：335
实施例27：(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2-羟基-7-甲氧基-3,4-二 氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(27)
按照实施例26所述的程序制备化合物27，只是用5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.85(d,1H),6.25(d,1H),3.74(s,3H),3.05(dd,1H),2.85(dd,2H)。
(C12H12BN3O5S2)的MS计算值：353
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：354
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：352
实施例28：(R)-2-羟基-7-甲氧基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-3,4-二 氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(28)
按照实施例26所述的程序制备化合物28，只是用4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),7.05(d,1H),6.48(d,1H),3.85(m,1H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.15(dd,1H),2.85(dd,1H).
7.23(d,1H),6.78(d,1H),3.53(t,1H),3.21(dd,1H),2.95(dd,1H),2.45(s,3H)。
(C13H14BN3O5S)的MS计算值：335
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：336
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：N/A
实施例29：(R)-2-羟基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-7-(甲基硫代)-3, 4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(29)
按照实施例25所述的程序制备化合物29，只是用4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇替换4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),7.15(d,1H),6.82(d,1H),3.83(s,1H),3.53(s,3H),3.17(d,1H),2.96(d,1H),2.36(d,3H)。
(C13H14BN3O4S2)的MS计算值：351
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：352
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：N/A
实施例30：(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2-羟基-7-(甲基硫代)-3, 4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(30)
按照实施例25所述的程序制备化合物30，只是用5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇替换4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(d,1H),6.85(d,1H),3.65(s,1H),3.30(m,1H),2.95(d,1H),2.45(s,3H)。
(C12H12BN3O4S3)的MS计算值：369
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：370
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：368
实施例31：(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2-羟基-7-甲基-3,4-二氢- 2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(31)
步骤1：31C的合成
将化合物31A(84g,1.198mol)和化合物31B(87.5g,1.198mol)在苯(500mL)中的溶液在室温和N2下搅拌2h，然后在Dean-Stark装置中加热直到停止形成H2O(约2h)。将混合物冷却至室温。将混合物用水(500mL)洗涤并经MgSO4干燥，过滤并浓缩，并且将残余物进行蒸馏以得到化合物31C(45.76g,30％)。
步骤2：31E的合成
在室温下，向化合物31C(45.76g,0.366mol)和化合物31D(42.47g,0.366mol)在苯(800mL)中的溶液添加TsOH(1.39g,7.322mmol)，并且在室温和N2下搅拌72h。将混合物用水(500mL)洗涤并且经MgSO4干燥。将有机萃取物进行过滤和浓缩，通过硅胶层析法纯化以得到化合物31E(20g,32.5％)。
步骤3：31F的合成
在0℃下，向化合物31E(20g,119.048mmol)在AcOH(100ml)中的溶液逐滴添加Br2。将混合物在100℃和N2下搅拌24小时，冷却至室温并且浓缩。将残余物通过蒸馏进行纯化以得到化合物31F(20.3g,70％)。
步骤4：31G的合成
在室温下，向化合物31F(20g,81.6mmol)和Boc2O(17.8g,81.6mmol)在DCM(200mL)中的溶液添加DMAP(500mg,4.1mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，然后蒸发至干燥。将残余物通过硅胶层析法纯化以得到化合物31G(22g,78％)。
步骤5：31H的合成
在室温下，向31G(1.5g,4.35mmol)和Pd(PtBu3)2(66.7mg,0.13mmol)在THF(20mL)中的溶液添加19E的锌试剂(5.65mmol)(如实施例19的步骤4新鲜制备)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干燥。将粗产物通过硅胶层析法纯化以得到化合物31H(0.82g,40.2％)。
步骤6：31I的合成
在-100℃(用液氮和甲醇冷却)下，沿着烧瓶壁向三颈烧瓶中的二氯甲烷(0.304g,3.58mmol)在无水THF(20mL)中的溶液在0.5h内逐滴添加正丁基锂(1mL,2.5mmol)，同时保持烧瓶的内部温度低于-90℃。在添加之后，将混合物在该温度下搅拌30min，在-100℃下向该混合物于0.5h内逐滴添加化合物31H(0.82g,1.79mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。在添加之后，将混合物缓慢升温至室温并且搅拌过夜。将溶剂蒸发至干燥以得到残余物，所述残余物通过硅胶层析法(PE:EA,5:1)纯化以得到化合物31I(0.74g,81.6％)。
步骤7：31K的合成
在室温下，向化合物31I(0.3g,0.59mmol)和化合物31J(0.12mg,0.889mmol)在DCM/DMF(5mL/2mL)中的溶液添加TEA(0.12mg,1.19mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发至3mL，用EA萃取，用卤水洗涤，经NaSO4干燥，过滤。将滤液蒸发至干燥，通过硅胶层析法纯化以得到化合物31K(0.35g,97.8％)。
步骤8：31的合成
将化合物31K(200mg)在6N HCl/二氧六环(3mL/2mL)中的溶液在100℃下搅拌2h。然后将混合物蒸发至干燥并且通过制备-HPLC纯化以得到31(5.6mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04(d,1H),6.71(d,1H),3.57(t,1H),3.20(dd,1H),2.92(d,1H),2.37(m,3H)。
(C12H12BN3O4S2)的MS计算值：337
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：338
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：336
实施例32：(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2-羟基-5,7-二甲氧基-3, 4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(32)
步骤1：32B的合成(Can.J.Chem.,1989,67,335-344)
在0℃下，向化合物32A(5g,32.4mmol)在DCM(50mL)中的溶液逐滴添加Br2(10.4g,64.8mmol)在DCM(20mL)中的溶液，并且将混合物在0℃下搅拌1h。然后向混合物添加Na2S2O3(5.1g,32.4mmol)在水(20mL)中的溶液，并且用EtOAc萃取，用饱和NaHCO3和卤水洗涤。将萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到化合物32B(10g,99％)。
步骤2：32C的合成
在室温下，向化合物32B(10g,32.15mmol)和Boc2O(7g,32.15mmol)在DCM(100mL)中的溶液添加DMAP(196mg,1.61mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，然后蒸发至干燥。将粗产物通过硅胶层析法纯化以得到化合物32C(7.1g,65.3％)。
步骤3：32D的合成
在-78℃和N2下，向化合物32C(6.85g,16.63mmol)在无水THF(100mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(6.65mL,16.63mmol)。将混合物在-78℃下搅拌15min，然后升温至室温。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用0.5N HCl(50mL)和卤水洗涤，经NaSO4干燥。将有机萃取物进行过滤和浓缩以得到化合物32D(5.5g,99％)。
步骤4：32E的合成
在室温下，向化合物32D(5.5g,16.6mmol)和Boc2O(5.4g,24.8mmol)在DCM(100mL)中的溶液添加DMAP(202mg,1.66mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，然后蒸发至干燥。将粗产物通过硅胶层析法纯化以得到化合物32E(6.2g,85.6％)。
步骤5：32F的合成
在室温下，向化合物32E和Pd(PtBu3)2(40mg,0.45mmol)在THF(50mL)中的溶液添加19E的锌试剂(25.5mmol)(如实施例19的步骤4制备)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干燥。将粗产物通过硅胶层析法纯化以得到化合物32F(7.2g,78.3％)。
步骤6：32G的合成
在-100℃(用液氮和甲醇冷却)下，沿着烧瓶壁向三颈烧瓶中的二氯甲烷(1.1g,12.7mmol)在无水THF(50mL)中的溶液在0.5h内逐滴添加正丁基锂(3.6mL,8.88mmol)，同时保持烧瓶的内部温度低于-90℃。在添加之后，将混合物在该温度下搅拌30min，在-100℃下向该混合物于0.5h内逐滴添加化合物32F(3g,6.34mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。在添加之后，将混合物缓慢升温至室温并且搅拌过夜。将反应溶剂蒸发至干燥以得到残余物，所述残余物通过硅胶层析法(PE:EA,5:1)纯化以得到化合物32G(2.4g,72.7％)。
步骤7：32H的合成
在室温下，向化合物32G(1.2g,2.3mmol)和化合物31J(367mg,2.8mmol)在DCM/DMF(10mL/3mL)中的溶液添加TEA(349mg,3.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将混合物用EA萃取，用卤水洗涤，经NaSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过硅胶层析法纯化以得到化合物32H(210mg,16.5％)。
步骤8：32的合成
将化合物32H(210mg)在TFA(90％)/TES(5mL/1mL)中的溶液在室温下搅拌2h。然后将反应物蒸发至干燥并且通过制备-HPLC纯化以得到32(32mg,25.4％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ.6.26(s,1H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.54(s,1H),3.23(s,1H),2.75(dd,1H)。
(C13H14BN3O6S2)的MS计算值：383
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：384
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：382
实施例33：(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-5,7-二氟-2-羟基-3,4-二 氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(33)
按照实施例26所述的程序由2,4-二氟-6-羟基苯甲酸(WO2009129938)制备化合物33，只是用5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.55(t,1H),3.60(t,1H),3.21(dd,1H),2.95(dd,1H)。
(C11H8BF2N3O4S2)的MS计算值：359
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：360
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：358
实施例34：(3R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2-羟基-7-(甲基亚硫酰 基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(34)
步骤1：34A的合成
在室温下，向化合物25M(来自实施例25)(2.5g,4.69mmol)在DCM(100mL)中的溶液添加过硫酸氢钾(oxone)(14.4g,46.94mmol)。将混合物在35℃下搅拌48h，然后过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过硅胶层析法纯化以得到化合物34A(1g,38.9％)。
步骤2：34B的合成
在室温下，向化合物34A(210mg,0.35mmol)和化合物31J(71mg,0.53mmol)在DCM/DMF(2mL/1mL)中的溶液添加TEA(70mg,0.7mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物蒸发至1mL，用EA萃取，用卤水洗涤并经Na2SO4干燥。将有机萃取物进行过滤并蒸发至干燥，并且通过硅胶层析法纯化以得到化合物34B(150mg,61.5％)。
步骤3：34B的合成
将化合物34B(150mg)在90％TFA(3mL)水溶液中的溶液于室温下搅拌2h。然后将反应混合物蒸发至干燥并且通过制备-HPLC纯化以得到34(18mg,21.7％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(d,1H),7.60(d,1H),5.23(d,1H),3.72(s,1H),3.30(m,1H),3.15(d,1H),2.82(dd,3H)。
(C12H12BN3O5S3)的MS计算值：385
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：386
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：384
实施例35：(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2-羟基-7-(甲氧基甲基)- 3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(35)
步骤1：35A的合成
在室温下，向化合物31G(1.1g,3.19mmol)和BPO(0.077g,0.319mmol)在CCl4(100mL)中的溶液添加NBS(0.851g,4.78mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜，然后浓缩至干燥。将残余物通过硅胶层析法纯化以得到化合物35A(1.3g,97％)。
步骤2：35B的合成
将化合物35A(1.3g,3.081mmol)和MeONa(199mg,3.697mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在80℃下搅拌4h。然后将反应混合物蒸发至干燥，并且通过硅胶层析法纯化以得到化合物35B(700mg,60.9％)。
步骤3：35C的合成
在室温下，向化合物35B(0.7g,2.01mmol)和Pd(PtBu3)2(61.5mg,0.12mmol)在THF(20mL)中的溶液添加19E的锌试剂(3.01mmol)(如实施例19的步骤4新鲜制备)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干燥。将粗产物通过硅胶层析法纯化以得到化合物35C(600mg,61.2％)。
步骤4：35D的合成
在-100℃(用液氮和甲醇冷却)下，沿着烧瓶壁向三颈烧瓶中的二氯甲烷(0.209g,2.46mmol)在无水THF(10mL)中的溶液在0.5h内逐滴添加正丁基锂(0.74mL,1.84mmol)，同时保持烧瓶的内部温度低于-90℃。在添加之后，将混合物在该温度下搅拌30min，在-100℃下向该混合物于0.5h内逐滴添加化合物35C(0.6g,1.23mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。在添加之后，将混合物缓慢升温至室温并且搅拌过夜。将反应溶剂蒸发至干燥以得到残余物，所述残余物通过硅胶层析法(PE:EA,5:1)纯化以得到化合物35D(530mg,80.3％)。
步骤5：35E的合成
在室温下，向化合物35D(520mg,0.97mmol)和化合物31J(193.5mg,1.45mmol)在DCM/DMF(10mL/5mL)中的溶液添加TEA(0.3mg,1.94mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发至3mL。将反应物用EtOAc稀释，用卤水洗涤并经NaSO4干燥。将有机萃取物进行过滤，蒸发至干燥，并且通过硅胶层析法纯化以得到化合物35E(600mg,97.7％)。
步骤6：35的合成
将化合物35E(200mg)在6N HCl/二氧六环(4mL/2mL)中的溶液在100℃下搅拌2h。然后将反应混合物蒸发至干燥并且通过制备-HPLC纯化以得到35(17.1mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17(d,1H),6.99(d,1H),4.59(s,2H),3.59(t,1H),3.39(s,3H),3.22(dd,2H),2.93(dd,2H)。
(C13H14BN3O5S2)的MS计算值：367
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：368
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：366
实施例36：(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-7-氯-2-羟基-3,4-二氢- 2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(36)
步骤1：36B的合成
在室温下，向化合物36A(5g,24.1mol)和Boc2O(6.61g,31.33mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加DMAP(0.147g,1.205mol)。将混合物在室温下搅拌24h，并且浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶层析法纯化以得到化合物36B(7g,94.6％)。
步骤2：36C的合成
在-78℃下，向化合物36B(500mg,1.634mmol)在THF(5mL)中的溶液添加新鲜制备的LDA溶液(0.72mL,1.797mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h，然后缓慢升温至室温。然后将反应用1N HCl(水溶液，5mL)淬灭，用EtOAc萃取，用水和卤水洗涤并且经Na2SO4干燥。将萃取物进行过滤，并且将滤液蒸发至干燥以得到化合物36C(484mg,80.1％)。将粗产物未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤3：36D的合成
在室温下，向化合物36C(484mg,1.57mol)和Boc2O(445.6mg,2.044mol)在DCM(4mL)中的溶液添加DMAP(9.6mg,0.0786mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并且蒸发至干燥。将残余物通过硅胶层析法纯化以得到化合物36D(598.6mg,93.6％)。
步骤4：36E的合成
在室温下，向Zn粉(1.06g,16.3mol)和化合物19E(0.5g,0.00183mol)在无水THF(2mL)中的混合物添加DIBAL-H(0.217mL,0.325mmol,1.5M在甲苯中)，将混合物搅拌5min，然后将无水THF(18mL)中的更多化合物19E(1.274g,0.0047mol)在20min内逐滴加入混合物中。将反应混合物升温至50℃，并且在该温度下搅拌1h。将所得的上层澄清溶液转移至化合物36D(596mg,1.47mol)和Pd(t-Bu3P)2(74.98mg,0.15mmol)在THF(5mL)中的溶液。然后将混合物在室温和N2下搅拌1h并且浓缩。将粗产物直接通过硅胶层析法纯化以得到化合物36E(460mg,62.2％)。
步骤5：36F的合成
在-100℃(用液氮和甲醇冷却)下，沿着烧瓶壁向三颈烧瓶中的二氯甲烷(0.12mL,153mg,0.624mmol,2.0当量)在无水THF(4mL)中的溶液在1h内逐滴添加正丁基锂(2.5M在己烷中，0.54mL,1.35mmol,1.5当量)，同时保持烧瓶的内部温度低于-90℃。在添加之后，将混合物在该温度下搅拌30min。在-100℃下向混合物于1h内逐滴添加化合物36E(468mg,0.899mmol,1.0当量)在无水THF(8mL)中的溶液。在添加之后，将混合物缓慢升温至室温并且搅拌过夜。将反应溶剂蒸发至干燥以得到粗制化合物36F(440mg,85.9％)。
步骤6：36g的合成
向化合物36F(440mg,0.7732mmol)在DCM(5mL)/DMF(5mL)中的溶液添加5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇(113.12mg,0.85mol)、TEA(156.2mg,0.1.54mmol)，将混合物在室温下搅拌16h，然后在真空中浓缩。将残余物通过柱层析法(PE/EA,v/v,1/10～1/2)纯化以得到36G的化合物(369.6mg,71.7％)。
步骤7：36的合成
将化合物36G(369mg,0.554mmol)在TFA(90％)/TES(6mL/0.5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下蒸发至干燥。将残余的油状物通过制备-HPLC纯化以得到36的化合物(17.1mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(d,1H),6.81(d,1H),3.54(d,1H),3.30(dd,1H),2.93(dd,1H)。
(C11H9BClN3O4S2)的MS计算值：357
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：358
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：356
实施例37：(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-6,7-二氟-2-羟基-3,4-二 氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(37)
按照实施例38所述的程序由3,4-二氟苯酚开始制备化合物37。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15(t,1H),3.52(t,1H),3.25(dd,1H),2.85(dd,1H)。
(C11H8BF2N3O4S2)的MS计算值：359
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：360
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：358
实施例38：(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-5,6,7-三氟-2-羟基-3,4- 二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(38)
步骤1：38B的合成
在室温下，向化合物38A(6.5g,60.19mmol)在DCM(24mL)中的溶液添加Boc2O(6.5g,71.41mmol)和DMAP(6.5g,71.41mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应进行浓缩并且通过硅胶层析法纯化以得到化合物38B(3.3g,33.6％)。
步骤2：38C的合成
在-78℃下，向化合物38B(3.3g,13.3mmol)在THF(25mL)中的溶液添加新鲜制备的LDA溶液(5.85mL,14.6mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h，然后缓慢升温至室温。将反应用1N HCl(水溶液，5mL)淬灭，用EtOAc萃取，用水洗涤并且干燥。将萃取物进行过滤，并且将滤液蒸发至干燥以得到化合物38C(3.05g,92％)。将粗产物未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤3：38D的合成
在0℃和N2下，向化合物38C(3g,12.1mmol)和NBS(2.26g,12.70mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加DIA(0.34mL,2.42mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后用水、卤水洗涤，并且经Na2SO4干燥。将萃取物进行过滤并蒸发至干燥，并且将粗产物通过硅胶层析法纯化以得到化合物38D(4g,100％)。
步骤4：38E的合成
在室温下，向化合物38D(4g,12.23mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加Boc2O(3.47g,15.9mmol)和DMAP(75mg,0.61mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物进行浓缩并且通过硅胶层析法纯化以得到化合物38E(3.7g,71.0％)。
步骤5：38F的合成
在室温下，向化合物38E(303mg,0.71mmol)和Pd(PtBu3)2(18.1mg,0.04mmol)在无水THF(10mL)中的溶液添加19E的锌试剂(1.06mmol)(如实施例19的步骤4新鲜制备)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干燥。将粗产物通过硅胶层析法纯化以得到化合物38F(330mg,86.1％)。
步骤6：38G的合成
在-100℃(用液氮和甲醇冷却)下，沿着烧瓶壁向三颈烧瓶中的二氯甲烷(104mg,1.22mmol)在无水THF(3mL)中的溶液在0.5h内逐滴添加正丁基锂(0.37mL,0.92mmol)，同时保持烧瓶的内部温度低于-90℃。在添加之后，将混合物在该温度下搅拌30min，在-100℃下向该混合物于0.5h内逐滴添加化合物38F(330mg,0.61mmol)在无水THF(3mL)中的溶液。在添加之后，将混合物缓慢升温至室温并且搅拌过夜。将反应溶剂蒸发至干燥，将残余物溶于DCM中并且用水和卤水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到化合物38G(290mg,80.7％)。
步骤7：38H的合成
在室温下，向化合物38G(290mg,0.49mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加化合物31J(66mg,0.49mmol)和TEA(0.1mL,0.74mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。然后将混合物用DCM稀释，用水、卤水洗涤，并且经Na2SO4干燥。将萃取物进行过滤并蒸发至干燥，通过硅胶层析法纯化以得到化合物38H(114mg,33.7％)。
步骤8：38的合成
在室温下，向化合物38H(109mg,0.16mmol)在90％TFA(5mL)中的溶液添加TES(0.2mL)。将反应在室温下搅拌2h。然后将混合物蒸发至干燥并且通过制备-HPLC纯化以得到38(6.3mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.56(t,1H),3.30(s,1H),2.93(dd,1H)。
(C11H7BF3N3O4S2)的MS计算值：377
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：378
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：376
实施例39：(R)-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基硫代)-2-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H- 苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(39)
按照实施例26所述的程序制备化合物39，只是用1H-1,2,3-三唑-4-硫醇替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75(s,1H),7.02(d,1H),6.48(d,1H),3.85(s,3H),3.75(t,1H),3.15(dd,1H),2.70(dd,2H)。
(C12H12BN3O5S)的MS计算值：321
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：322
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：320
实施例40和41：(R)-3-(1-(3-羧基丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-2-羟基-7- 甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(40)和(R)-3-(4-(3-羧基丙 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-2-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂 己环-8-甲酸(41)
步骤1：40B的合成
向化合物40A(2g,19.78mmol)和TrCl(6.05g,22.76mmol)在DCM(20ml)中的溶液添加TEA(6.0g,59.34mmol)。将混合物在30℃下搅拌24h。将反应用水(20mL)淬灭，然后用DCM萃取。将萃取物用水、卤水洗涤，并且经Na2SO4干燥。将有机层进行过滤，蒸发至干燥，并且将粗产物通过硅胶层析法纯化以得到化合物40B(2.6g,38.8％)。
步骤2：40D和40E的合成
在N2下，向化合物40B(2.48g,7.23mmol)和化合物40C(2.62g,9.4mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加K2CO3(1.99g,14.46mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌24h。用己烷:EtOAc(1:1)混合物将反应物进行稀释，然后萃取。将混合物用水、卤水洗涤并且经Na2SO4干燥。将萃取物进行过滤并蒸发至干燥，通过硅胶层析法纯化以得到化合物40D(1.165g,36.4％)和化合物40E(0.98g,30.6％)。
步骤3：40F和40G的合成
将化合物40D(1.165g,2.6mmol)在90％TFA/TES(10mL/1mL)中的溶液在25℃下搅拌2h，蒸发至干燥，通过硅胶层析法纯化以得到化合物40F(550mg,98％)。
将化合物40E(0.98g,2.2mmol)在90％TFA/TES(10mL/1mL)中的溶液在25℃下搅拌2h，蒸发至干燥，通过硅胶层析法纯化以得到化合物40G(420mg,95.5％)。
步骤4：40H和40I的合成
向化合物40F(181mg,0.90mmol)和化合物26E(463mg,0.82mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加TEA(273mg,2.7mmol)。将混合物在25℃下搅拌24h，并且蒸发至干燥。将粗产物通过硅胶层析法纯化以得到化合物40H(330mg,55％)。
向化合物40G(168.5mg,0.84mmol)和化合物26E(430mg,0.76mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加TEA(254mg,2.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌24h，蒸发至干燥。将粗产物通过硅胶层析法纯化以得到化合物40I(201mg,39.8％)。
步骤5：40和41的合成
将化合物40H(325mg,0.45mmol)在3N HCl(3mL)和1,4-二氧六环(3mL)中的溶液在100℃下搅拌1h。然后将混合物蒸发至干燥并且通过制备-HPLC纯化以得到40(19.4mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(s,1H),7.01(d,1H),6.43(d,1H),4.02(t,2H),3.81(d,1H),3.79(s,3H),3.11(dd,1H),2.85(dd,1H),2.17(t,2H),2.02(t,2H)。
(C16H18BN3O7S)的MS计算值：407
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：408
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：406
将化合物40I(200mg,0.27mmol)在3N HCl(3mL)和1,4-二氧六环(3mL)中的溶液在100℃下搅拌1h。然后将混合物蒸发至干燥并且通过制备-HPLC纯化以得到41(39.4mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.07(s,1H),7.01(d,1H),6.43(d,1H),4.26(t,2H),3.74(s,3H),3.52(t,1H),3.05(dd,1H),2.80(dd,2H),2.30-2.09(m,4H)。
(C16H18BN3O7S)的MS计算值：407
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：408
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：406
实施例42：(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-6-氯-2-羟基-7-甲氧基-3, 4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(42)
步骤1：42A的合成
在室温下，向化合物26C(来自实施例26)(6g,14.93mmol)在CHCl3(100mL)中的溶液添加SO2Cl2(10g,74.63mmol)。将混合物在玻璃管反应器中于40℃下搅拌12h，然后冷却至室温。将沉淀产物过滤以得到纯的化合物42A(2.4g,57.4％)。
步骤2：42B的合成
在室温下，向化合物42A(2.4g,8.54mmol)和Boc2O(7.45g,34.16mmol)在叔-BuOH/THF(30mL/30mL)中的溶液添加DMAP(104mg,0.85mmol)。将反应在65℃下搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温并且蒸发至干燥。将残余物通过硅胶层析法纯化以得到化合物42B(3.4g,94.1％)。
步骤3：42C的合成
在室温下，向化合物42B(3.4g,7.78mmol)和Pd(PtBu3)2(400mg,0.78mmol)在THF(100mL)中的溶液添加19E的锌试剂(10.11mmol)(如实施例19的步骤4新鲜制备)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干燥。将粗产物通过硅胶层析法纯化以得到化合物42C(3.1g,72.3％)。
步骤4：42D的合成
在-100℃(用液氮和甲醇冷却)下，沿着烧瓶壁向三颈烧瓶中的二氯甲烷(0.96mg,11.25mmol)在无水THF(40mL)中的溶液在0.5h内逐滴添加正丁基锂(3.2mL,7.88mmol)，同时保持烧瓶的内部温度低于-90℃。在添加之后，将混合物在该温度下搅拌30min，在-100℃下向该混合物于0.5h内逐滴添加化合物42C(3.1g,5.63mmol)在无水THF(20mL)中的溶液。在添加之后，将混合物缓慢升温至室温并且搅拌过夜。将反应溶剂蒸发至干燥以得到残余物，所述残余物通过硅胶层析法(PE:EA,25:1)纯化以得到化合物42D(2.5g,74.2％)。
步骤5：42E的合成
在室温下，向化合物42D(400mg,0.67mmol)和化合物31J(133mg,1.0mmol)在DCM/DMF(3mL/1mL)中的溶液添加TEA(70mg,0.7mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后蒸发至1mL。然后将混合物用EtOAc萃取，用卤水洗涤并经Na2SO4干燥。将有机萃取物进行过滤并且蒸发至干燥。将所得的粗产物通过硅胶层析法纯化以得到化合物42E(330mg,70.8％)。
步骤6：42的合成
将化合物42E(200mg,0.287mmol)在TFA(90％水溶液)/TES(4mL/1mL)中的溶液在室温下搅拌2h。然后将反应蒸发至干燥。将粗产物通过制备-HPLC纯化以得到42(32mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(s,1H),3.82(s,3H),3.53(t,1H),3.14(dd,1H),2.88(dd,1H)。
(C12H11BClN3O5S2)的MS计算值：387
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：388
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：386
实施例43：(R)-3-(2-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基硫代)-2-羟基-7-甲氧 基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(43)
步骤1：43C的合成
在室温下，向化合物43A(6.5g,60.19mmol)在硫酸(24mL)中的溶液添加化合物43B(6.5g,71.41mmol)。将反应在110℃下搅拌1h。然后将混合物冷却至室温并且倾入冰水中，用氨中和。将所得的沉淀物进行过滤，用水冲洗并且在减压下干燥以得到化合物43C(3.3g,33.6％)。
步骤2：43D的合成
在室温下，向化合物43C(1g,6.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加AcSK(2.1g,18.33mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。然后将混合物进行浓缩，并且将粗产物通过硅胶层析法纯化以得到化合物43D(720mg,58.0％)。
步骤3：43E的合成
在室温下，向化合物43D(110mg,0.54mmol)在MeOH/水(2.5mL/5mL)中的溶液添加NaOH(43mg,1.08mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，并且在真空下去除MeOH。将水层冻干以得到化合物43E。将粗制43E未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤4：43F的合成
在室温下，向化合物43E和化合物26E(306mg,0.54mmol)在DCM/DMF(5mL/0.5mL)中的溶液添加TEA(0.11mL,0.81mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。然后将混合物用水、卤水洗涤并且经Na2SO4干燥。将萃取物进行过滤并且蒸发至干燥。将粗产物通过硅胶层析法纯化以得到化合物43F(245mg，65.6％，总共两步)。
步骤5：43的合成
在室温下，向化合物43F(214mg,0.31mmol)和i-BuB(OH)2(63.3mg,0.62mmol)在THF(3mL)中的溶液添加浓HCl(3mL)。将反应在室温下搅拌1h并且浓缩至干燥。将粗产物通过制备-HPLC纯化以得到43(10mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20-7.00(m,1H),6.50-6.45(m,1H),3.75(s,3H),3.15-2.50(m,6H),2.11(m,1H)。
(C14H16BN3O5S2)的MS计算值：381
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：382
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：N/A
实施例44：(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2,7-二羟基-3,4-二氢-2H- 苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(44)
步骤1：44B的合成
在-78℃下，向44A(10g,0.065mol)在DCM(300mL)中的溶液添加DIA(3.28g,0.033mol)和NBS(12.7g,0.071mol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩至干燥。将残余物在0℃下用1N HCl(500mL)稀释。将沉淀物进行过滤以得到呈白色固体状的化合物44B(10.5g,69.4％)。
步骤2：44C的合成
向化合物44B(10.5g,0.047mol)在THF(50mL)中的溶液添加Boc2O(61.8g,0.283mol)、DMAP(0.576g,0.005mol)和tBuOH(25mL)。将所得的溶液在60℃下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。然后将残余物通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/200～1/50)，以得到呈无色油状的化合物44C(17.1g,74％)。
步骤3：44D的合成
在室温下，向Zn粉(7.02g,0.107mol)和化合物19E(100mg,0.37mmol)在无水THF(60mL)中的混合物添加DIBAL-H(1.5mL,2.15mmol,1.5M在甲苯中)。将混合物在室温下搅拌5min，然后将更多化合物19E(12g,0.043mmol)的无水THF(60mL)溶液在20min内逐滴加入混合物中。将反应混合物升温至50℃并且在该温度下搅拌1小时，然后冷却至室温。在室温和N2下，将澄清溶液的上层转移至化合物44C(8.9g,18.2mmol)和Pd(tBu3P)2(279mg,5.46mmol)在THF(120mL)中的混合物。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物进行浓缩，并且通过柱层析法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/200～1/50)纯化以得到呈无色油状的化合物44D(9.5g,86％)。
步骤4：44E的合成
在-100℃(用液氮和甲醇冷却)下，沿着烧瓶壁向二氯甲烷(2.68g,0.032mol)在无水THF(100mL)中的溶液于1h内逐滴添加正丁基锂(2.5M在己烷中，7.6mL,0.019mol)，同时保持内部温度低于-90℃。在添加之后，将混合物在-100℃下搅拌30min，然后在-100℃下于1h内缓慢添加化合物44D(9.5g,0.016mol)在无水THF(60mL)中的溶液。将反应混合物在6小时的时间段内缓慢升温至室温并且搅拌过夜。蒸发溶剂并且将残余物通过柱层析法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/200～1/50)纯化以得到呈黄色油状的化合物44E(9.1g,88％)。
步骤5：44F的合成
向化合物44E(9.1g,0.014mol)在DMF(100mL)中的溶液添加5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇(31J)(2.1g,0.016mol)和TEA(2.06g,0.020mol)。将混合物在室温下搅拌16h，然后在真空中浓缩。将残余物通过柱层析法(乙酸乙酯/DCM，v/v,1/10～1/2)纯化以得到呈白色固体状的化合物44F(9.1g,87％)。
步骤6：44G的合成
向化合物44F(3g,4mmol)在无水THF(30mL)中的溶液添加吡咯烷(285mg,4mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，然后在真空中浓缩。将残余物通过柱层析法(乙酸乙酯/DCM，v/v,1/10～1/2)纯化以得到呈白色固体状的化合物44G(2.25g,87％)。
步骤7：44的合成
将化合物44G(170mg,0.263mmol)在TFA(90％)/TES(6mL/0.5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干燥。将残余的油状物通过制备-HPLC纯化以得到44(11mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17(t,1H),6.45(d,1H),3.65(m,1H),3.16(dd,1H),2.90(dd,1H)。
(C11H10BN3O5S2)的计算值：339
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：340
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：338
实施例45：(R)-7-氟-2-羟基-3-(噻唑-2-基硫代)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧 杂硼杂己环-8-甲酸(45)
按照实施例1的步骤5和6所述的方法在步骤5中利用2-硫醇由19G(实施例19)制备化合物(45)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(d,1H),7.52(d,1H),7.23(t,1H),6.53(t,1H),3.74(t,1H),3.43-3.23(m,1H),2.85-2.80(m,1H)。
(C12H9BFNO4S2)的MS计算值：325
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：326
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：324
实施例46：(R)-3-(氮杂环丁烷-3-基硫代)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e] [1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(46)
按照实施例1的步骤5和6所述的方法在步骤5中利用N-Boc-3-巯基-氮杂环丁烷由19G(实施例19)制备化合物(46)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.18-7.05(m,1H),6.52(q,1H),4.38-4.05(m,2H),4.03-3.92(m,1H),3.78-3.65(m,2H),3.15-2.63(m,2H),2.53-2.42(m,1H)。
(C12H13BFNO4S)的MS计算值：297
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：298
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：296
实施例47：(R)-2-羟基-7-甲氧基-3-(噻唑-2-基硫代)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1, 2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(47)
按照实施例26所述的程序制备化合物47，只是用2-巯基噻唑替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62(d,1H),7.52(d,1H),7.0(d,1H),6.42(d,1H),3.72(s,3H),3.2-3.0(m,2H),2.8(m,2H)。
(C13H12BNO5S2)的MS计算值：337
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：338
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：N/A
实施例48：(3R)-7-氟-2-羟基-3-(噻二唑-5-基硫烷基)-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂 硼杂己环-8-甲酸(48)
按照实施例1的步骤5和6所述的方法由19G(实施例19)制备化合物48，只是用5-巯基-1,2,3-噻二唑(US4758557)替换2-巯基-1,3,4-噻二唑。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.65(s,1H),7.22-7.15(m,1H),6.58-6.54(m,1H),3.30-3.05(m,3H)。
(C11H8BFN2O4S2)的MS计算值：326
MS(ESI，正离子)实测值：(2M+1):653
MS(ESI，负离子)实测值：(2M-1):651
实施例49：(3R)-3-(2-氨基-2-氧代-乙基)硫烷基-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-1,2- 苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(49)
按照实施例1的步骤5和6所述的方法由19G(实施例19)制备化合物49，只是用2-巯基乙酰胺(US4758557)替换2-巯基-1,3,4-噻二唑。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.07(m,1H),6.52(m,1H),3.58(m,1H),3.22–3.13(m,2H),2.99(m,1H),2.64(m,1H)。
(C11H11BFNO5S)的MS计算值：299
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：300
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：298
实施例50：(3R)-3-[2-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基硫烷基]-7-氟-2-羟基- 3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(50)
按照实施例43所述的方法制备化合物50，只是用实施例19的19G替换步骤4中的26E。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.28-7.20(m,1H),6.55-3.45(m,1H),3.60-1.77(m,7H)。
(C13H13BFN3O4S2)的MS计算值：369
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：370
实施例51：(3R)-3-(氰基甲基硫烷基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼 杂己环-8-甲酸(51)
按照实施例19所述的方法制备化合物51，用巯基乙腈钠盐(WO10135504)替换步骤6中的MeOH-碳酸钾。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.30-7.22(m,1H),6.50-6.35(m,1H),3.75-3.60(m,1H),3.22-3.13(m,2H),2.90(m,1H),2.64(m,1H)。
(C11H9BFNO4S)的MS计算值：281
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：282
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：280
实施例52：(3R)-3-(2-氨基噻唑-5-基)硫烷基-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-1,2-苯并 氧杂硼杂己环-8-甲酸(52)
按照实施例1的步骤5所述的方法由19G(实施例19)制备化合物49，只是用2-氨基噻唑-5-硫醇替换2-巯基-1,3,4-噻二唑。
按照实施例19的步骤7所述的程序通过异丁基硼酸来完成最终的去保护。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.31-6.96(m,2H),6.57-6.51(m,1H),3.13-2.77(m,3H)。
(C12H10BFN2O4S2)的MS计算值：340
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：341
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：339
实施例53：(3R)-3-(5-氨基甲酰基噻唑-2-基)硫烷基-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-1, 2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(53)
按照实施例1的步骤5和6所述的方法并且用2-硫烷基噻唑-5-甲酰胺替换2-巯基-1,3,4-噻二唑，由19G(实施例19)制备化合物53。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.25(s,1H),7.11(t,J＝7.2Hz,1H),6.59(t,J＝8.4Hz,1H),3.77-3.74(m,1H),3.21-3.16(m,1H),2.98-2.94(m,1H)。
(C13H10BFN2O5S2)的计算值：368
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：369
实施例54：(3R)-3-(4-氨基甲酰基噻唑-2-基)硫烷基-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-1, 2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(54)
按照实施例1的步骤5和6所述的方法由19G(实施例19)制备化合物54，只是用如Sanghvi等人，J.Heterocyclic Chem.,1988,25,(623-633)所述的2-硫烷基噻唑-4-甲酰胺替换2-巯基-1,3,4-噻二唑，所述参考文献通过引用整体并入本文。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.13(s,1H),7.11(t,J＝7.2Hz,1H),6.59(t,J＝8.8Hz,1H),3.81-3.80(m,1H),3.31-3.18(m,1H),2.98-2.94(m,1H)。
(C13H10BFN2O5S2)的MS计算值：368
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：369
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：367
实施例55：(3R)-7-氟-2-羟基-3-[[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]硫烷基]- 3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(55)
按照实施例1的步骤5所述的方法由19G(实施例19)制备化合物55，只是用如PCT公开WO 2010/030811,Wagman等人所述的5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇替换2-巯基-1,3,4-噻二唑，所述公开通过引用整体并入本文。
按照实施例19的步骤7所述的程序通过异丁基硼酸来完成最终的去保护。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.11(t,J＝7.2Hz,1H),6.58(t,J＝8.8Hz,1H),3.74-3.72(m,1H),3.23-3.18(m,1H),3.04-2.99(m,1H)。
(C12H7BF4N2O4S2)的MS计算值：394
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：395
实施例56：(3R)-3-(4-氨基甲酰基-2-甲基-吡唑-3-基)硫烷基-7-氟-2-羟基-3, 4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(56)
按照实施例1的步骤5和6所述的方法由19G(实施例19)制备化合物56，只是用1-甲基-5-硫烷基-吡唑-4-甲酰胺替换2-巯基-1,3,4-噻二唑。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.11-7.09(m,1H),6.52-6.47(m,1H),3.96-3.78(m,1H),3.39(s,3H),3.29-2.81(m,1H),0.84-0.81(m,1H)。
(C14H13BFN3O5S)的MS计算值：365
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：366
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：364
实施例57：(3R)-3-[5-(氨基甲基)噻唑-2-基]硫烷基-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-1, 2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(57)
按照实施例1的步骤5和6所述的方法并且在步骤5中用5-(氨基甲基)噻唑-2-硫醇替换2-巯基-1,3,4-噻二唑，由19G(实施例19)制备化合物57。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.77(s,1H),7.08(t,J＝8.4Hz,1H),6.55(t,J＝8.8Hz,1H),4.36-4.31(m,2H),3.76-3.74(m,1H),3.18-3.13(m,1H),2.96-2.91(m,1H)。
(C13H12BFN2O4S2)的MS计算值：354
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：355
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：353
实施例58：(3R)-7-氟-3-(5-甲酰氨基噻唑-2-基)硫烷基-2-羟基-3,4-二氢-1,2- 苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(58)
按照实施例1的步骤5所述的方法通过用5-氨基噻唑-2-硫醇(US2013/317021)替换2-巯基-1,3,4-噻二唑，然后如Katritzky,Synthesis,1995(5)；503-505所述的，将所得化合物用N-甲酰基苯并三唑甲酰化，由19G(实施例19)制备化合物58，所述参考文献通过引用整体并入本文。
通过实施例1的步骤6所述的方法来完成最终的去保护。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.27(s,1H),7.48(s,1H),7.11(t,J＝7.2Hz,1H),6.60(t,J＝8.4Hz,1H),3.89-3.87(m,1H),2.93-2.88(m,2H)。
(C13H10BFN2O5S2)的MS计算值：368
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：369
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：397
实施例59：(3R)-7-氟-2-羟基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫烷基)-3,4-二氢-1,2-苯 并氧杂硼杂己环-8-甲酸(59)
按照实施例1的步骤5和6所述的方法由19G(实施例19)制备化合物59，只是在步骤5中用1,3,4-噻二唑-2-硫醇替换2-巯基-1,3,4-噻二唑。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.23(s,1H),7.12(t,J＝7.2Hz,1H),6.57(t,J＝9.2Hz,1H),3.76(s,1H),3.21-2.95(m,2H)。
(C11H8BFN2O4S2)的MS计算值：326
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：327
实施例60：(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-(噻二唑-5-基硫烷基)-3,4-二氢-1,2-苯并 氧杂硼杂己环-8-甲酸(60)
按照实施例26所述的程序制备化合物60，只是用如第4758557号美国专利所述的5-巯基-1,2,3-噻二唑替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，所述专利通过引用整体并入本文。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.58(s,1H),7.19-7.06(m,1H),6.54-6.39(m,1H),3.85-3.30(m,3H),3.14-2.85(m,3H)。
(C12H11BN2O5S2)的MS计算值：338
MS(ESI，正离子)实测值：(2M+1):677
MS(ESI，负离子)实测值：(2M-1):675
实施例61：(3R)-3-(4-氨基甲酰基噻唑-2-基)硫烷基-2-羟基-7-甲氧基-3,4-二 氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(61)
按照实施例26所述的程序制备化合物61，只是用2-硫烷基噻唑-5-甲酰胺替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.11(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.31-3.29(m,2H),2.91-2.88(m,1H)。
(C14H13BN2O6S2)的MS计算值：380
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：381
实施例62：(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫烷基)-3,4-二氢-1, 2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(62)
按照实施例26所述的程序制备化合物62，只是用1,3,4-噻二唑-2-硫醇替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.10(s,1H),6.67(d,J＝8.1Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),3.57(s,3H),3.01-2.95(m,1H),2.75-2.66(m,2H)。
(C12H11BN2O5S2)的MS计算值：338
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1-H2O):321
实施例63：(3R)-3-[(5-乙酰氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]-2-羟基-7-甲氧 基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(63)
按照实施例26所述的程序制备化合物63，只是用如J.Med Chem.,1986,29,1488-1494所述的N-(5-硫烷基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，所述参考文献通过引用整体并入本文。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.46(d,J＝8Hz,1H),3.75(s,3H),3.62-3.60(m,1H),3.17-3.14(m,1H),2.89-2.85(m,1H),2.22(s,3H)。
(C14H14BN3O6S2)的MS计算值：395
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：396
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：394
实施例64：(3R)-3-[[4-氨基-5-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基]-2-羟基- 7-甲氧基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(64)
按照实施例26所述的程序制备化合物64，只是用如J.Med.Chem.,1971,14,335-338所述的4-氨基-5-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-3-硫醇替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，所述参考文献通过引用整体并入本文。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(d,J＝8.8Hz,1H),3.89-3.67(m,4H),3.19-3.13(m,1H),2.92-2.87(m,1H)。
(C13H12BF3N4O5S)的MS计算值：404
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：405
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：403
实施例65：(3R)-3-[1-(4,5-二氢噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫烷基-2-羟基- 7-甲氧基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(65)
按照实施例26所述的程序制备化合物65，只是用如J.Antibiot.,2006,59,241-247所述的1-(4,5-二氢噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-硫醇替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，所述参考文献通过引用整体并入本文。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ6.76(d,1H),6.25(d,1H),4.55(m,1H),4.30-4.15(m,2H),3.80-3.55(m,8H),3.28-3.15(m,2H),2.65-2.52(m,1H),2.56-2.44(m,1H)。
(C16H19BN2O5S2)的MS计算值：394
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：395
实施例66：(3R)-3-[[4-氨基-5-(氨基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基]-2-羟基- 7-甲氧基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(66)
按照实施例26所述的程序制备化合物66，只是用如J.Indian.Chem.Soc.,1984,61,713-714所述的4-氨基-5-(氨基甲基)-1,2,4-三唑-3-硫醇替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，所述参考文献通过引用整体并入本文。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(d,J＝7.6Hz,1H),4.32(s,2H),3.74-3.69(m,1H),3.61(m,3H),3.18-3.13(m,1H),2.90-2.86(m,1H)。
(C13H16BN5O5S)的MS计算值：365
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：366
实施例67：(3R)-3-[[5-(2-氨基-2-亚氨基-乙基)硫烷基-1,3,4-噻二唑-2-基]硫 烷基]-2-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(67)
按照实施例26所述的程序制备化合物67，只是用如第4971963号美国专利所述的2-[(5-硫烷基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]乙脒替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，所述专利通过引用整体并入本文。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.48(d,J＝8Hz,1H),4.36-4.31(m,2H),3.82(s,3H),3.76-3.69(m,1H),3.18-3.14(m,1H),2.94-2.89(m,1H)。
(C14H15BN4O5S3)的MS计算值：426
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：427
实施例68：(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-[[5-(2-哌嗪-1-基乙基硫烷基)-1,3,4-噻 二唑-2-基]硫烷基]-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(68)
如实施例107所述制备化合物68，只是用4-[2-[(5-硫烷基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯替换107B，所述4-[2-[(5-硫烷基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯如在实施例107的步骤1中由107A和4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(在PCT公开WO2013/64919中所述，通过引用整体并入本文)制备。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.71-3.53(m,3H),3.41(m,4H),3.27-3.14(m,7H),2.93-2.89(m,1H)。
(C18H23BN4O5S3)的MS计算值：482
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：483
实施例69：(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-噻唑-5-基硫烷基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂 硼杂己环-8-甲酸(69)
按照实施例26所述的程序制备化合物69，只是用如第5028601号美国专利所述的噻唑-5-硫醇替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，所述专利通过引用整体并入本文。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.91(s,1H),7.48(s,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.26(d,J＝8.4Hz,1H),3.74(s,3H),2.95-2.91(m,1H),2.59-2.15(m,2H)。
(C13H12BNO5S2)的MS计算值：337
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：338
实施例70：(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫烷基)-3,4-二氢- 1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(70)
按照实施例26所述的程序制备化合物70，只是用4H-1,2,4-三唑-3-硫醇替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.48(s,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),3.74(s,3H),3.68(s,1H),3.13-3.07(m,1H),2.82-2.78(m,1H)。
(C12H12BN3O5S)的计算值：321
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：322
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：320
实施例71：(3R)-3-[[4-氨基-5-(哌嗪-1-基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基]-2- 羟基-7-甲氧基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(71)
按照实施例26所述的程序制备化合物71，只是用4-[(4-氨基-5-硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇。如J.Indian.Chem.Soc.,1984,61,713-714所述由2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)乙酸制备硫醇中间体，然后用Boc基团再保护，所述参考文献通过引用整体并入本文。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.07(d,J＝8Hz,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),3.91-3.69(m,6H),3.31-3.17(m,5H),2.91-2.83(m,5H)。
(C17H23BN6O5S)的MS计算值：434
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：435
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：433
实施例72：(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-(2-哌嗪-1-基乙基硫烷基)-3,4-二氢-1,2- 苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(72)
按照实施例26所述的程序制备化合物72，只是用如PCT公开WO 2014/145686所述的2-哌嗪-1-基乙硫醇替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，所述公开通过引用整体并入本文。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.06-7.05(m,1H),6.43-6.42(m,1H),3.95-3.84(m,4H),3.62-3.11(m,6H),3.07-2.94(m,2H),2.93-2.44(m,6H)。
(C16H23BN2O5S)的MS计算值：366
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：367
实施例73：(3R)-3-[[4-(4-氨基丁基)-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基]-2-羟基-7-甲 氧基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(73)
按照实施例26所述的程序制备化合物73，只是用N-[4-(3-硫烷基-1,2,4-三唑-4-基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(如Chem.Pharm.Bull,1988,36,2968-2976所述由N-[4-(氨基氨基硫代甲酰基氨基)丁基]氨基甲酸叔丁酯开始制备，所述参考文献通过引用整体并入本文)替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇以外。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46(s,1H),6.54(d,J＝8Hz,1H),6.23(d,J＝8.4Hz,1H),3.81-3.70(m,2H),3.59(s,3H),3.15-3.03(m,2H),2.98-2.43(m,3H),1.63-1.28(m,4H)。
(C16H21BN4O5S)的MS计算值：392
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：393
实施例74：(3R)-3-[(3-氨基-1,2,4-噻二唑-5-基)硫烷基]-2-羟基-7-甲氧基-3, 4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(74)
按照实施例26所述的程序制备化合物74，只是用如Tetrahedron Lett.,2006,47,8039-8042所述的N-(5-硫烷基-1,2,4-噻二唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，所述文献通过引用整体并入本文。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.47(d,J＝8.8Hz,1H),3.82-3.76(m,4H),3.32-3.19(m,2H)。
(C12H12BN3O5S2)的MS计算值：353
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：354
实施例75：(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-(1,2,4-噻二唑-5-基硫烷基)-3,4-二氢-1, 2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(75)
按照实施例26所述的程序制备化合物75，只是用如PCT公开WO2005/26139所述的1,2,4-噻二唑-5-硫醇替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，所述公开通过引用整体并入本文。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.55(s,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.45(d,J＝8.8Hz,1H),3.82-3.74(m,4H),3.22-3.11(m,1H),2.91-2.86(m,1H)。
(C12H11BN2O5S2)的MS计算值：338
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：339
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：337
实施例76：(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-(1-氨磺酰基氮杂环丁烷-3-基)硫烷基-3, 4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(76)
按照实施例26所述的程序制备化合物76，只是用(4-硝基苯基)甲基N-(3-硫烷基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基氨基甲酸酯替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇。如PCT公开WO 2011/097958所述完成对硝基苄基氨基甲酸酯的去保护，所述公开通过引用整体并入本文。按照如实施例19的步骤7和实施例1的步骤6的程序连续地完成对76最终的去保护，并且分离为钠盐。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.73(d,J＝8.8Hz,1H),6.26(d,J＝8.4Hz,1H),3.93-3.92(m,2H),3.73-3.72(m,6H),3.53-3.51(m,2H),3.31-3.29(m,1H)。
(C13H17BN2O7S2)的MS计算值：388
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：389
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：387
实施例77：(3R)-3-(2-氨基噻唑-5-基)硫烷基-2-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢-1,2- 苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(77)
按照实施例26所述的程序制备化合物77，只是用如J.Med.Chem.,2004,47,1719-1728所述的2-氨基噻唑-5-硫醇替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，所述参考文献通过引用整体并入本文。
1H NMR(400MHz,CD3OD,异构体的混合物)δ7.30–7.15(m,1H),7.10–6.93(m,1H),6.45–6.41(m,1H),3.86–3.77(m,3H),3.38–3.33(m,1H),3.10–2.90(m,1H),2.80–2.65(m,1H)。
(C13H13BN2O5S2)的MS计算值：352
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：353
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：351
实施例78：(3R)-3-[[5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]硫烷 基]-2-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(78)
按照实施例96所述的程序制备化合物78，用N-(氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替换步骤1中的3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(96A)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.03(d,1H),6.48(d,1H),4.57(dd,1H),4.54(dd,1H),4.28(m,1H),4.20(dd,1H),4.15(dd,1H),3.78(s,3H),3.60(m,1H),3.15(dd,1H),2.85(dd,1H)。
(C15H17BN4O5S2)的MS计算值：408
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：409
实施例79：(3R)-7-(2-氨基乙氧基)-3-[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]- 2-羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(79)
步骤1：79A的合成
将化合物44G(305mg,0.472)和如J.Org.Chem.,1988,53,2226-2232(其通过引用整体并入本文)所述的N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(264mg,1.18mmol)、碳酸钾(228mg,1.65mmol)在DMF(2mL)中的溶液在35℃和氮气气氛下搅拌过夜。将所得的混合物进行过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱层析法纯化以得到化合物79A(175mg,47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.40(br.s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),4.46-4.35(m,1H),4.14-4.03(m,2H),3.66-3.64(m,2H),3.25-3.21(m,1H),3.20-3.17(m,1H),2.35-2.32(m,2H),2.29-2.27(m,2H),1.91-1.81(m,2H),1.53(s,9H),1.51(s,9H),1.43(s,9H),1.33(s,3H),1.31(s,3H),1.30-1.07(m,1H),0.85(s,3H)。
步骤2：79的合成
将79A(170mg,0.215mmol)在90％TFA/TES(v/v,6mL/0.5mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将混合物进行浓缩并且将残余物通过制备-HPLC纯化以得到79(22.1mg,27％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),5.55(m,2H),4.26-4.24(m,2H),3.55-3.53(m,1H),3.17-3.11(m,1H),2.91-2.86(m,1H)。
(C13H15BN4O5S2)的MS计算值：382
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：383
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：381
实施例80：(3R)-7-(2-氨基-2-氧代-乙氧基)-3-[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基) 硫烷基]-2-羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(80)
按照实施例79所述的程序制备化合物80，用2-溴乙酰胺替换步骤1中的N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.14(d,J＝8Hz,1H),6.50(d,J＝8Hz,1H),4.50(s,2H),3.57-3.55(m,1H),3.17-3.12(m,1H),2.91-2.86(m,1H)。
(C13H13BN4O6S2)的MS计算值：396
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：397
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：395
实施例81：(3R)-3-[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]-7-[2-(氮杂环丁烷- 3-基氨基)-2-氧代-乙氧基]-2-羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(81)
按照实施例79所述的程序制备化合物81，用3-[(2-溴乙酰基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替换步骤1中的N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(d,J＝8.8Hz,1H),4.73(s,2H),4.34-4.18(m,5H),3.59-3.57(m,1H),3.17-2.89(m,2H)。
(C16H18BN5O6S2)的MS计算值：451
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：452
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：450
实施例82：(3R)-3-[(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)硫烷基]-2-羟基-7-甲氧基- 3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(82)
按照实施例26所述的程序制备化合物82，只是用5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(d,J＝8.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.55-3.53(m,1H),3.08-3.03(m,1H),2.77-2.72(m,1H)。
(C12H13BN4O5S)的MS计算值：336
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：337
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：335
实施例83：(3R)-3-[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]-7-乙氧基-2-羟基-3, 4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(83)
步骤1：83B的合成
向化合物83A(如44G的制备，通过处理THF中的吡咯烷由44C合成)(150mg,0.386mmol)、碳酸钾(60mg,0.386mmol)在DMF(5mL)中的混合物添加碘乙烷(60mg,0.386mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。然后将混合物进行过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，用水和卤水洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，蒸发至干燥以得到化合物83B(160mg,99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48(d,J＝8.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),4.03(q,J＝6.8Hz,2H),1.54(s,9H),1.53(s,9H),1.37(t,J＝6.8Hz,3H)。
按照实施例26的步骤3-6所述的程序由83B在步骤2-5中制备化合物83，只是用5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.22(d,J＝8.4Hz,1H),3.97(q,J＝6.4Hz,2H),3.09-3.05(m,1H),2.84-2.76(m,2H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H)。
(C13H14BN3O5S2)的MS计算值：367
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：368
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：366
实施例84：(3R)-3-[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]-7-(二氟甲氧基)-2- 羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(84)
按照实施例83所述的程序制备化合物84，只是用溴(二氟)甲烷替换步骤1中的碘乙烷。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.08(d,1H),6.95-6.40(m,2H),3.53-3.42(m,1H),3.19-3.06(m,1H),2.93-2.85(m,1H)。
(C12H10BF2N3O5S2)的MS计算值：389
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1-H2O):372
实施例85：(3R)-2-羟基-7-异丙氧基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫烷基)-3,4-二氢- 1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(85)
按照实施例44的44G所述的程序制备化合物85A，只是在步骤5中用1,3,4-噻二唑-2-硫醇替换5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇(31J)。
步骤1：85B的合成：
按照实施例79的步骤1所述的程序由85A制备化合物85B，用2-碘丙烷替换N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯并且用叔丁醇钾替换碳酸钾。
步骤2：85的合成：
按照实施例79的步骤2所述的方法来完成85B至85的去保护。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.19(s,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.44(d,J＝8Hz,1H),4.51-4.47(m,1H),3.72-3.71(m,1H),3.18-3.14(m,1H),2.91-2.89(m,1H),1.25-1.23(m,6H)。
(C14H15BN2O5S2)的MS计算值：366
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：367
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：365
实施例86：(3R)-7-(氰基甲氧基)-2-羟基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫烷基)-3,4- 二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(86)
使用实施例85所述的相似方法制备化合物86，只是用2-溴乙腈替换步骤1中的2-碘丙烷并且用氢化钠替换叔丁醇钾。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.23(s,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(d,J＝8Hz,1H),4.92-4.89(m,2H),3.76-3.74(m,1H),3.31-3.17(m,1H),2.98-2.94(m,1H)。
(C13H10BN3O5S2)的MS计算值：363
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：364
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：362
实施例87：(3R)-7-(2-氟乙氧基)-2-羟基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫烷基)-3,4- 二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(87)
按照实施例83所述的程序制备化合物87，只是用1-溴-2-氟-乙烷替换步骤1中的碘乙烷并且在步骤4中用1,3,4-噻二唑-2-硫醇替换5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇(31J)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ9.23(s,1H),6.79(d,J＝8Hz,1H),6.35(d,J＝8Hz,1H),4.78-4.65(m,2H),4.24-4.14(m,2H),3.14-2.84(m,3H)。
(C13H12BFN2O5S2)的MS计算值：370
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：371
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：369
实施例88：(3R)-2-羟基-7-异丁氧基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫烷基)-3,4-二氢- 1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(88)
使用实施例85所述的相似方法制备化合物88，只是用1-溴-2-甲基-丙烷替换步骤1中的2-碘丙烷并且用KOH的DMSO溶液替换叔丁醇钾的DMF溶液。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.29(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(d,J＝8.4Hz,1H),3.71-3.67(m,3H),3.25-3.15(m,H),1.03-0.99(m,6H)。
(C15H17BN2O5S2)的MS计算值：380
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：381
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：379
实施例89：(3R)-2-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫烷基)- 3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(89)
使用实施例85所述的相似方法制备化合物89，只是用1-碘-2-甲氧基-乙烷替换步骤1中的2-碘丙烷。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.19(s,1H),7.01(d,J＝8Hz,1H),6.45(d,J＝8Hz,1H),4.07-4.04(m,2H),3.72-3.66(m,3H),338-3.31(m,3H),3.19-3.14(m,1H),2.92-2.90(m,1H)。
(C14H15BN2O6S2)的MS计算值：382
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：383
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：381
实施例90：(3R)-3-[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]-7-(2,2-二氟乙氧 基)-2-羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(90)
按照实施例83所述的程序制备化合物87，只是用2-溴-1,1-二氟-乙烷替换步骤1中的碘乙烷。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.05(d,1H),6.59-6.42(d,1H),6.35-5.86(m,1H),4.22-4.18(m,2H),3.54-3.42(m,1H),3.24-3.08(m,1H),2.95-2.79(m,1H)。
(C13H12BF2N3O5S2)的MS计算值：403
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):404
实施例91：(3R)-7-(2,2-二氟乙氧基)-2-羟基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫烷基)- 3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(91)
按照实施例83所述的程序制备化合物91，只是用2-溴-1,1-二氟-乙烷替换步骤1中的碘乙烷并且在步骤4中用1,3,4-噻二唑-2-硫醇替换5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇(31J)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.22(s,1H),7.03(d,J＝9Hz,1H),6.48(d,J＝8.1Hz,1H),6.08(dd,d,J＝55.5,4.2Hz,1H),4.21-4.11(m,2H),3.74-3.72(m,1H),3.24-3.14(m,1H),2.95-2.89(m,1H)。
(C13H11BF2N2O5S2)的MS计算值：388
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：389
实施例92：(3R)-7-(环丙基甲氧基)-2-羟基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫烷基)-3, 4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(92)
使用实施例85所述的相似方法制备化合物92，只是用溴甲基环丙烷替换步骤1中的2-碘丙烷。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.19(s,1H),6.98(d,J＝8Hz,1H),6.41(d,J＝8Hz,1H),3.82-3.71(m,3H),3.18-3.14(m,1H),2.92-2.87(m,1H),1.18-1.16(m,1H),0.56-0.29(m,4H)。
(C15H15BN2O5S2)的MS计算值：378
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：379
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：377
实施例93：(3R)-2-羟基-7-(1,3,4-噻二唑-2-基甲氧基)-3-(1,3,4-噻二唑-2-基 硫烷基)-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(93)
使用实施例85所述的相似方法制备化合物92，只是用2-(溴甲基)-1,3,4-噻二唑替换步骤1中的2-碘丙烷并且用碳酸铯替换叔丁醇钾。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.46(s,1H),9.21(s,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),5.52(m,2H),3.73(m,1H),3.18(dd,J＝15.6,4.4Hz,1H),2.93(dd,J＝15.6,2.8Hz,1H)。
(C14H11BN4O5S3)的MS计算值：422
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：423
实施例94：(3R)-7-(二氟甲氧基)-2-羟基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫烷基)-3,4- 二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(94)
按照实施例83所述的程序制备化合物94，只是用溴(二氟)甲烷替换步骤1中的碘乙烷并且在步骤4中用1,3,4-噻二唑-2-硫醇替换5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇(31J)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.22(s,1H),7.11-6.42(m,3H),3.35-2.85(m,3H)。
(C12H9BF2N2O5S2)的MS计算值：374
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：375
实施例95：(3R)-2-羟基-7-(2-甲基硫烷基乙氧基)-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫烷 基)-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(95)
使用实施例85所述的相似方法制备化合物92，只是用1-碘-2-甲基硫烷基-乙烷替换步骤1中的2-碘丙烷。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.29(s,1H),7.01(d,J＝8Hz,1H),6.45(d,J＝6.8Hz,1H),4.14-4.08(m,2H),3.74-3.72(m,1H),3.26-3.15(m,2H),2.81-2.77(m,2H),2.15-2.03(m,3H)。
(C14H15BN2O5S3)的MS计算值：398
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：399
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：397
实施例96：(3R)-3-[[5-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]硫烷基]- 2-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(96)
步骤1：96B的合成
向化合物96A(5.0g,29.03mmol)和TEA(5mL,35.87mmol)在乙醇(20mL)中的混合物添加CS2(2mL,33.10mmol)，同时保持20℃至25℃的温度。在搅拌1.5h之后，添加碘甲烷(2mL,32.11mmol)并且搅拌过夜。通过LCMS监测反应完成。在减压下去除溶剂。然后将残余物用乙酸乙酯和水稀释，收集有机相，干燥，在真空中浓缩以得到呈黄色固体状的化合物96B(8.1g,100％)。
步骤2：96C的合成
将化合物96B(8.1g,29.03mmol)、NH2NH2.H2O(4mL,82.46mmol)在乙醇(20mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。然后将残余物溶于乙酸乙酯中，并且将有机层用水洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩以得到呈白色固体状的化合物96C(6.2g,87％两步)。
步骤3：96D的合成
将化合物96C(6.2g,25.17mmol)、CS2(3mL,49.64mmol)、Na2CO3(1.4g,13.21mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。LC-MS分析显示原料的完全消耗。然后将混合物在减压下浓缩，并且将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥并且在真空中浓缩以得到呈白色固体状的化合物96D(4.0g,55％)。
步骤4：96E的合成
向化合物96D(1.021g,3.54mmol)和化合物26E(2.0g,3.54mmol)在DCM(10mL)中的混合物添加TEA(715.08mg,7.08mmol)，并且在室温下搅拌过夜。将反应物在减压下浓缩，并且将残余物通过柱层析法(PE/EA＝10:1至1:2)纯化以得到化合物96E(2.3g,79％)。
步骤5：96的合成
将化合物96E(1.2g,1.47mmol)在TFA/TES(v/v,6mL/2mL)中的溶液在30℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物溶于水中。将水溶液用乙醚(3x 10mL)洗涤并且冻干以得到呈白色固体状的96(82mg,14％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.05(d,J＝6.3Hz,1H),6.49(d,J＝6Hz,1H),4.86-4.59(m,2H),4.48-4.39(m,3H),3.76(s,3H),3.74(s,1H),3.16-3.12(m,1H),2.92-2.88(m,1H)。
(C15H17BN4O5S2)的MS计算值：408
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：409
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：407
实施例97：(3R)-3-[[5-(2-氨基乙基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]硫烷基]-2-羟 基-7-甲氧基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(97)
按照实施例96所述的程序制备化合物97，用如J.Org.Chem.,1997,62,411-416所述的N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯替换步骤1中的3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(96A)，所述参考文献通过引用整体并入本文。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.04(d,J＝8Hz,1H),6.47(d,J＝8Hz,1H),3.76(s,3H),3.75-3.55(m,3H),3.36-3.11(m,3H),2.88-2.85(m,1H)。
(C14H17BN4O5S2)的MS计算值：396
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：397
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：395
实施例98：(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-[[5-(2-哌嗪-1-基乙基氨基)-1,3,4-噻二 唑-2-基]硫烷基]-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(98)
按照实施例96所述的程序制备化合物98，用如第6395737号美国专利所述的4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯替换步骤1中的3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(96A)，所述参考文献通过引用整体并入本文。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.06(d,J＝8.8Hz,1H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),3.87(m,1H),3.77(s,3H),3.66–3.50(m,2H),3.44(m,2H),3.30–2.98(m,6H),2.89–2.58(m,4H)。
(C18H24BN5O5S2)的MS计算值：465
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：466
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：464
实施例99：(3R)-3-[[5-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]硫烷基]- 2-羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(99)
与实施例1(步骤1-6)所述的程序相似，用108C替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物99。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),4.64-4.60(m,1H),4.43-4.32(m,4H),3.85-3.84(m,1H),3.31-3.05(m,2H)。
(C14H15BN4O4S2)的MS计算值：378
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：379
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：377
实施例100：(3R)-3-[[5-(3-氨基丙基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]硫烷基]-2-羟 基-7-甲氧基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(100)
按照实施例96所述的程序制备化合物100，用如J.Org.Chem.,1997,62,411-416所述的N-(2-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯替换步骤1中的3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(96A)，所述参考文献通过引用整体并入本文。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.63(m,1H),3.60–3.50(m,1H),3.40–3.35(m,1H),3.14(dd,J＝15.6,4.8Hz,1H),3.07(t,J＝7.2Hz,2H),2.86(d,J＝15.6Hz,1H),2.19–2.00(m,2H)。
(C15H19BN4O5S2)的MS计算值：410
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：411
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：409
实施例101：(3R)-3-[[5-[双(2-氨基乙基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]硫烷基]- 2-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(101)
按照实施例96所述的程序制备化合物101，用如Org.Lett.,2000,2,2117–2120所述的N-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯替换步骤1中的3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(96A)，所述参考文献通过引用整体并入本文。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(d,J＝8.4Hz,1H),3.88–3.59(m,9H),3.83(s,3H),3.12(dd,J＝15.6,4.4Hz,1H),2.88(d,J＝15.6Hz,1H)。
(C16H22BN5O5S2)的MS计算值：439
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：440
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：438
实施例102：(3R)-3-[[5-[[2-氨基-1-(氨基甲基)乙基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2- 基]硫烷基]-2-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(102)
按照实施例96所述的程序制备化合物102，用如J.med.Chem.,2005,48,7781-7788所述的N-[2-氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯替换步骤1中的3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(96A)，所述参考文献通过引用整体并入本文。
1H NMR(400MHz,D2O)δ6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(d,J＝8.4Hz,1H),4.08(m,1H),3.73(s,3H),3.62(d,J＝2.0Hz,1H),3.15–2.96(m,5H),2.76(dd,J＝15.6,6.0Hz,1H)。
(C15H20BN5O5S2)的MS计算值：425
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：426
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：424
实施例103：(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-[[5-[[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4- 噻二唑-2-基]硫烷基]-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(103)
按照实施例96所述的程序制备化合物103，用如PCT公开WO2005/020975所述的(3S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换步骤1中的3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(96A)，所述公开通过引用整体并入本文。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),4.45(m,1H),3.76(s,3H),3.63–3.48(m,4H),3.40–3.35(m,1H),3.13(dd,J＝15.6,5.2Hz,1H),2.88(d,J＝14.4Hz,1H),2.42–2.38(m,1H),2.27–2.22(m,1H)。
(C16H19BN4O5S2)的MS计算值：422
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：423
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：421
实施例104：(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-[[5-(4-哌啶基氨基)-1,3,4-噻二唑-2- 基]硫烷基]-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(104)
按照实施例96所述的程序制备化合物104，用如PCT公开WO2006/115353所述的4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯替换步骤1中的3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(96A)，所述公开通过引用整体并入本文。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),3.95–3.90(m,1H),3.83(s,3H),3.77–3.73(m,1H),3.61–3.59(m,2H),3.23–3.10(m,3H),2.88(d,J＝15.2Hz,1H),2.41–2.26(m,2H),1.85–1.76(m,2H)。
(C17H21BN4O5S2)的MS计算值：436
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：437
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：435
实施例105：(3R)-3-[[5-[2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)乙基氨基]-1,3,4-噻二唑- 2-基]硫烷基]-2-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(105)
按照实施例96所述的程序制备化合物105，用如第5846965号美国专利所述的3-(2-氨基乙基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替换步骤1中的3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(96A)，所述专利通过引用整体并入本文。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),4.54–4.42(m,4H),3.76(s,3H),3.73–3.60(m,3H),3.39–3.36(m,2H),3.14(dd,J＝16.0,4.4Hz,1H),2.90(d,J＝15.6Hz,1H)。
(C17H22BN5O5S2)的MS计算值：451
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：452
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：450
实施例106：(3R)-3-[(5-胍基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]-2-羟基-7-甲氧基- 3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(106)
步骤1：106B的合成
通过用J.Med.Chem.,2008,51.3304–3312所述的N,N’-双(叔丁氧基羰基)-硫脲处理，由实施例27的倒数第二个前体制备化合物106B，所述参考文献通过引用整体并入本文。
步骤2：106的合成
将化合物106B在实施例1的步骤6所述的条件下进行去保护。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.05(d,1H),6.48(d,1H),3.76(s,3H),3.61(m,1H),3.17(dd,1H),2.90(dd,1H)。
(C13H14BN5O5S2)的MS计算值：395
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：396
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：394
实施例107：(3R)-3-[[5-(2-氨基乙基硫烷基)-1,3,4-噻二唑-2-基]硫烷基]-2- 羟基-7-甲氧基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(107)
步骤1：107B的合成
向化合物107A(1g,6.6mmol)在乙醇(10mL)中的溶液添加KOH(410mg,7.26mmol)。将所得的混合物在70℃下搅拌1h，然后将如J.Org.Chem.,1988,53,2226-2232所述的N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g,7.26mmol,1.1当量)添加至反应，所述参考文献通过引用整体并入本文。将混合物在70℃下再搅拌2h。将反应冷却至室温，通过硅藻土过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱层析法(EA/己烷＝1:3至1:1)纯化以得到化合物107B(1.63g,84％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.42(t,2H),3.15(t,2H),1.45(s,9H)。
按照实施例26所述的程序合成化合物107，只是用107B替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇。
1H NMR(300MHz,CD3OD+DMSO-d6)δ6.51(d,J＝8.1Hz,1H),6.07(d,J＝8.1Hz,1H),4.15(d,J＝6.9Hz,1H),3.55(s,3H),3.20-3.08(m,2H),3.04-2.92(m,1H),2.80-2.65(m,3H)。
(C14H16BN3O5S3)的MS计算值：413
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：414
实施例108：(3R)-3-[[5-(氮杂环丁烷-3-基硫烷基)-1,3,4-噻二唑-2-基]硫烷 基]-2-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(108)
步骤1：108B的合成
向化合物108A(2.0g,11.55mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加MsCl(1.455g,12.70mmol)，然后添加TEA(1.519g,15.01mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水淬灭并且用另外的二氯甲烷萃取。将有机层进行洗涤，干燥并且浓缩至干燥以得到呈白色固体状的化合物108B(2.8g,96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.22-5.18(m,1H),4.30-4.25(m,2H),4.12-4.08(m,2H),3.06(s,3H),1.45(s,9H)。
步骤2：108C的合成
向化合物108B(200mg,0.80mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加1,3,4-噻二唑-2,5-二硫醇(179mg,1.20mmol)和K2CO3(110mg,0.80mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应物加热至100℃持续2h。将混合物冷却至室温并且用柠檬酸水溶液酸化。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过柱层析法(PE/EA＝50:1至3:1)纯化以得到化合物108C(100mg,41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.32(br.s,1H),4.43(m,2H),4.30-4.27(m,1H),3.95-3.91(m,2H),1.45(s,9H)。
按照实施例26所述的程序合成化合物108，只是用108C替换步骤5中的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.78-4.63(m,1H),4.61-4.57(m,2H),4.46-4.38(m,2H),3.76(s,3H),3.59(s,1H),3.19-3.14(m,1H),2.95-2.91(m,1H)。
(C15H16BN3O5S3)的MS计算值：425
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：426
实施例109：(3R)-3-[[5-[2-氨基-1-(氨基甲基)乙基]硫烷基-1,3,4-噻二唑-2- 基]硫烷基]-2-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(109)
如实施例107所述制备化合物109，用N-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[(5-硫烷基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]丙基]氨基甲酸叔丁酯替换107B，如实施例107的步骤1由107A和N-[2-溴-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(描述于US 2011/257406中，通过引用整体并入本文)制备所述N-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[(5-硫烷基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]丙基]氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.06(d,J＝8Hz,1H),6.49(d,J＝8Hz,1H),4.25-3.98(m,1H),3.96-3.84(m,2H),3.78(s,3H),3.71-3.37(m,3H),3.31-2.93(m,2H)。
(C15H19BN4O5S3)的MS计算值：442
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：443
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：441
实施例110：(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-[[5-(2-吗啉代乙基硫烷基)-1,3,4-噻二 唑-2-基]硫烷基]-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(110)
如实施例107所述制备化合物110，用5-(2-吗啉代乙基硫烷基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇替换107B，如实施例107的步骤1由107A和4-(2-溴乙基)吗啉(描述于PCT公开WO 2013/160810中，通过引用整体并入本文)制备所述5-(2-吗啉代乙基硫烷基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.81-3.74(m,7H),3.64-3.53(m,6H),3.19-3.14(m,1H),2.95-2.91(m,1H)。
(C18H22BN3O6S3)的MS计算值：483
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：484
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：482
实施例111：(3R)-3-[[5-[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]-1,3,4-噻二唑- 2-基]硫烷基]-2-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(111)
如实施例107所述制备化合物111，用N-[5-[(5-硫烷基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯替换107B，如实施例107的步骤1由107A和N-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯制备所述N-[5-[(5-硫烷基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.46(d,J＝8.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.72-3.63(m,1H),3.30-3.12(m,1H),2.98-2.86(m,1H)。
(C14H12BN5O5S4)的MS计算值：469
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：470
实施例112：(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-[[5-(4-哌啶基硫烷基)-1,3,4-噻二唑-2- 基]硫烷基]-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(112)
如实施例107所述制备化合物112，用4-[(5-硫烷基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]哌啶-1-甲酸叔丁酯替换107B，如实施例107的步骤1由107A和4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯(描述于PCT公开WO 2004/084898中，通过引用整体并入本文)制备所述4-[(5-硫烷基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.8Hz,1H),4.01-3.97(m,1H),3.76-3.74(m,4H),3.51-3.46(m,2H),3.18-3.14(m,3H),2.95-2.81(m,1H),2.45-2.43(m,2H),2.09-1.98(m,2H)。
(C17H20BN3O5S3)的MS计算值：453
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：454
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：452
实施例113：(3R)-3-[[5-(3-氨基丙基硫烷基)-1,3,4-噻二唑-2-基]硫烷基]-2- 羟基-7-甲氧基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(113)
如实施例107所述制备化合物113，用N-[3-[(5-硫烷基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]丙基]氨基甲酸叔丁酯替换107B，如实施例107的步骤1由107A和3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基甲磺酸酯(描述于PCT公开WO2013166319中，通过引用整体并入本文)制备所述N-[3-[(5-硫烷基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]丙基]氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),3.76-3.73(m,4H),3.55-3.49(m,1H),3.30-3.18(m,4H),2.91-2.90(m,1H),2.27-2.22(m,2H)。
(C15H18BN3O5S3)的MS计算值：427
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：428
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：426
实施例114：(3R)-3-[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]-6-氟-2-羟基-7-甲 氧基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(114)
按照实施例38所述的程序制备化合物114，只是用4-氟-3-甲氧基苯酚替换3,4,5-三氟苯酚。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ6.93(d,1H),3.84(s,3H),3.52-3.48(m,1H),3.25-3.04(m,1H),2.83-2.76(m,1H)。
(C12H11BFN3O5S2)的MS计算值：371
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：372
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：370
实施例115：(3R)-3-[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]-2-羟基-4,8-二氢- 3H-氧杂硼杂己环并[6,5-f]苯并咪唑-9-甲酸(115)
步骤1：115B的合成
向如PCT公开WO 2009/134850(通过引用整体并入本文)所述的115A(3.0g,10.52mmol,1.0当量)在乙酸(30mL)中的溶液添加氢溴酸(30mL)。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。然后将混合物进行过滤并且将固体在真空下干燥以得到115B(3.2g,100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.01(s,1H),8.08(s,1H)。
按照实施例26的步骤2-6所述的方法在步骤2-6中形成115B的二-Boc保护的叔丁酯并且转化为115。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δδ9.11(s,1H),7.81(s.1H),5.48(s,1H),3.75(s,1H),3.45-3.05(m,2H)。
(C12H10BN5O4S2)的MS计算值：363
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：364
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：362
实施例116：(3R)-3-[[5-(2-氨基乙基硫烷基)-1,3,4-噻二唑-2-基]硫烷基]-2- 羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(116)
与实施例1(步骤1-6)所述的程序相似，用硫醇107B替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物116。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.79(d,J＝7.2Hz,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),3.88-3.87(m,1H),3.76-3.69(m,1H),3.46-3.08(m,5H)。
(C13H14BN3O4S3)的MS计算值：383
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：384
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：382
实施例117：(3R)-3-[[5-(2-氨基乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基]硫烷基]-2-羟基- 7-甲氧基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(117)
步骤1：117B的合成
向化合物117A(2.0g,12.4mmol)、KOH(1.40g,24.8mmol)在DMSO(12mL)中的混合物逐滴添加CS2(1mL,16.5mmol)。在搅拌1.5h之后，添加MeI(1mL,16.1mmol)并且再搅拌1.5h。然后将混合物蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯并且用水洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩以得到化合物117B(2.1g,67％)。
步骤2：117C的合成
在0℃下，向化合物117B(2.0g,7.96mmol)在EtOH(20mL)中的溶液添加N2H4.H2O(387mL,7.96mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。将反应用水淬灭并且用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，干燥，过滤并浓缩以得到化合物117C(2.06g,100％)。
步骤3：117D的合成
向化合物117C(58mg,0.247mmol)在乙醇(2mL)中的溶液添加CS2(18mL,0.796mmol,1.2当量)，然后添加Na2CO3(13mg,0.124mmol,0.5当量)。将所得的混合物加热至回流过夜。然后将混合物在压力下浓缩，并且将残余物溶于乙酸乙酯，用柠檬酸水溶液处理至pH3-5。将有机层用水洗涤，干燥，过滤并蒸发至干燥以得到化合物117D(50mg,73％)。
步骤4：117E的合成
向化合物117D(160mg,0.578mmol)和化合物5(330mg,0.58mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物添加TEA(240mL,1.733mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物进行浓缩并且将残余物通过柱层析法纯化以得到化合物117E(150mg,32％)。
步骤5：117的合成
将化合物117E(140mg,0.17mmol)在90％TFA/TES(v/v,5mL/0.6mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩。然后将残余物溶于水中并且用乙醚(3x 5mL)洗涤。将水层冻干以得到呈白色固体状的117(40mg,58％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.47(d,J＝8.4Hz,1H),4.81-4.79(m,2H),3.74(s,3H),3.58-3.52(m,3H),3.16-3.11(m,1H),2.91-2.86(m,1H)。
(C14H16BN3O6S2)的MS计算值：397
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：398
实施例118：(3R)-3-[[5-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]硫烷基]- 7-乙氧基-2-羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(118)
步骤1：118B的合成
向化合物118A(270mg,0.337mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加碘乙烷(105mg,0.674mmol)和t-BuOK(75mg,0.668mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌1h。将反应用水淬灭并且将水层用乙酸乙酯萃取。然后将有机层用卤水洗涤，干燥并且蒸发至干燥。将残余物通过制备-TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化以得到呈淡黄色固体状的化合物118B(80mg,29％)。
步骤2：118的合成
将化合物118B(75mg,0.09mmol)在90％TFA/TES(v/v,4mL/0.5mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物溶于水中。将水溶液用乙醚洗涤并且冻干以得到呈白色固体状的118(38mg,99％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.46(d,J＝8.4Hz,1H),4.68-4.61(m,2H),4.59-4.36(m,3H),4.03-3.97(m,2H),3.74-3.73(m,1H),3.16-3.14(m,1H),2.92-2.88(m,1H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
(C16H19BN4O5S2)的MS计算值：422
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：423
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：421
实施例119：(3R)-3-[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]-2-羟基-7-(三唑-1- 基)-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(119)
步骤1：119B的合成
将化合物119A(900mg,3.14mmol)、NaN3(406g,6.29mmol)、CuI(60mg,0.314mmol)、L-抗坏血酸钠(31mg,0.157mmol)和N,N’-二甲基乙二胺(42mg,0.471mmol)在EtOH:H2O(7:3,15mL)中的混合物在80℃和氮气气氛下搅拌2小时。在冷却之后，将混合物用乙酸乙酯稀释并且用0.1N HCl洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并且在真空中蒸发至干燥。将残余物通过柱层析法(EA/己烷＝1:15至1:10)纯化以得到化合物119B(730mg,92％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ11.61(s,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),6.65(d,J＝7.8Hz,1H),2.21(s,3H),1.63(s,9H)。
步骤2：化合物119C的合成
向化合物119B(7.0g,28.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液添加Boc2O(6.2g,28.1mmol)和DMAP(342mg,2.8mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌30分钟。然后将混合物进行浓缩并且将残余物通过柱层析法(PE/EA＝100:1至10:1)纯化以得到化合物119C(9.5g,93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),2.18(s,3H),1.57(s,9H),1.53(s,9H)。
步骤3：化合物119D的合成
将化合物119C(9.8g,28.05mmol)、NBS(5.0g,28.05mmol)、BPO(678mg,2.8mmol)在CCl4(100mL)中的搅拌混合物加热至回流持续12h。TLC分析显示原料未完全消耗，然后添加另一批NBS(5.0g,28.05mmol)和BPO(678mg,2.8mmol)。将混合物再搅拌12h。将混合物冷却并且过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱层析法(PE/EA＝100:1至10:1)纯化以得到纯的化合物119D(10g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(d,J＝6.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),4.40(s,2H),1.57(s,9H),1.53(s,9H)。
步骤4：化合物119E的合成
将化合物119D(10g,23.13mmol)、化合物双(蒎烷二醇基)二硼(9.94g,27.76mmol)、PdCl2(dppf)(944mg,1.15mmol)、KOAc(6.81g,69.39mmol)在二氧六环(100mL)中的搅拌混合物用氮气脱气。将所得的混合物加热至90℃过夜。然后将溶剂在减压下去除并且用水和乙酸乙酯稀释，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在真空中蒸发至干燥。将残余物通过柱层析法(PE/EA＝100:1至20:1)纯化以得到化合物119E(2.3g,15％两步)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.27-4.24(m,1H),2.30-2.27(m,1H),2.17(s,2H),2.01(t,J＝5.2Hz,1H),1.89-1.81(m,2H),1.57(s,9H),1.53(s,9H),1.37(s,3H),1.27(s,3H),1.17(d,J＝10.8Hz,1H),0.84(s,3H)。
步骤5：化合物119F的合成
将二氯甲烷(927mg,10.9mmol)在无水THF(50mL)中的溶液置于经吹扫并且维持在氮气的惰性气氛中的3颈圆底烧瓶中。将溶液冷却至-100℃并且沿着烧瓶壁在10分钟内缓慢添加n-BuLi(2.5M,3.1mL,7.85mmol)。在搅拌20分钟之后，在10分钟内逐滴添加化合物119E(2.3g,4.36mmol)的无水THF(30mL)溶液。将所得的混合物缓慢升温至室温并且在该温度下搅拌过夜。将混合物蒸发至干燥，并且将残余物溶于乙酸乙酯，用水、卤水洗涤并且在真空中干燥以得到粗制化合物119F(2.7g,100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),4.37(d,J＝8.4Hz,1H),3.65(t,J＝8.4Hz,1H),3.18-3.12(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.34-2.31(m,1H),2.21-2.17(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.91-1.85(m,2H),1.57(s,9H),1.53(s,9H),1.41(s,3H),1.31(s,3H),1.29-1.22(m,3H),1.08(d,1H),0.85(s,3H)。
步骤6：化合物119G的合成
向化合物119F(2.5g,4.34mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液添加化合物5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇(751mg,5.64mmol)和TEA(878mg,8.7mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌2h。然后将混合物用水淬灭，分离并且将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用卤水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到化合物119G(1.9g,65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),5.23(br.s,2H),4.32(d,J＝7.6Hz,1H),3.26-3.22(m,2H),2.90-2.82(m,1H),2.40-2.31(m,1H),2.30-2.04(m,1H),1.99-1.97(m,1H),1.86-1.84(m,2H),1.57(s,9H),1.52(s,9H),1.46(s,3H),1.43(d,J＝10.4Hz,1H),1.25(s,3H),0.85(s,3H)。
步骤7：化合物119H的合成
将化合物119G(1.9g,2.83mmol)、Boc2O(740mg,3.4mmol)、DMAP(35mg,0.283mmol)和TEA(572mg,5.66mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将混合物进行浓缩并且将残余物通过柱层析法(PE/EA＝10:1至3:1)纯化以得到化合物119H(1.9g,87％)。
步骤8：化合物119I的合成
将化合物119H(200mg,0.26mmol)、乙炔基三甲基硅烷(51mg,0.52mmol)、CuI(49mg,0.26mmol)在1,4-二氧六环(4mL)中的混合物在密封管中于80℃和氮气下搅拌过夜。将混合物进行过滤并且将滤液在减压下浓缩以得到粗制的119I(250mg)，其未经纯化直接用于下一步。
步骤9：化合物119J的合成
向化合物119I(250mg,0.26mmol)在THF(2mL)中的溶液添加TBAF(1.0M在THF中,1.04mL,1.04mmol)。将混合物在35℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物溶于乙酸乙酯中。然后将溶液用水洗涤，干燥并蒸发以得到粗制的119J(300mg)。
步骤10：化合物119的合成
将化合物119J(300mg,0.26mmol,1.0当量)在90％TFA/TES(v/v,5mL/1mL)中的溶液在30℃下搅拌1h。将混合物进行浓缩并且将残余物通过制备-HPLC纯化以得到119(14mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.18(s,1H),7.82(s,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),3.62-3.59(m,1H),3.28-3.25(m,1H),3.07-3.02(m,1H)。
(C13H11BN6O4S2)的MS计算值：390
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：391
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：389
实施例120：(3R)-3-[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫烷基]-2-羟基-7-(甲烷亚 磺酰氨基)-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸(120)
步骤1：化合物120A的合成
向化合物119H(500mg,0.65mmol)在甲醇(5mL)中的溶液添加10％Pd/C(25mg)。将反应混合物在氢气气氛和室温下搅拌过夜。将催化剂滤出并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱层析法纯化以得到化合物120A(317mg,66％)。
步骤2：化合物120B的合成
向化合物120A(150mg,0.2mmol)在吡啶(3mL)中的溶液添加MsCl(691mg,6.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物进行浓缩并且将残余物通过制备-HPLC纯化以得到120B(10mg,6％)。
步骤3：化合物120的合成
将化合物120B(225mg,0.27mmol,1.0当量)在90％TEA/TES(10mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将混合物进行浓缩并且将残余物通过制备-HPLC纯化以得到120(10mg,9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.31(d,J＝8Hz,1H),7.22(d,J＝8Hz,1H),3.67-3.66(m,1H),3.31-3.17(m,1H),3.03(s,3H),2.99-2.95(m,1H)。
(C12H13BN4O6S3)的MS计算值：416
MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：417
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：415
前药形成的一般程序(A)：
向62的钠盐(10mmol)(通过用1N NaOH处理62的MeCN-水溶液至pH 7.6-8并冻干来制备)在无水DMF(50mL)中的溶液添加前药前体(20mmol,2当量)，然后添加0.2当量碳酸钾。将混合物在50℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温，并且将DMF在减压下浓缩。将所得的混合物用300mL EtOAc稀释并且用0.2N HCl、水洗涤，干燥并浓缩。粗产物的制备-HPLC(C18，乙腈和水作为流动相，0.1％甲酸)和冻干法提供呈白色固体状的纯的前药。
前药形成的一般程序(B)：
向化合物62(1mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加前药前体(2mmol)，然后添加K2CO3(1.5mmol)。将所得的混合物在50℃下搅拌18h。将反应冷却至室温，并且将DMF在减压下浓缩。将所得的混合物用EtOAc稀释并且用0.2N HCl、水洗涤，干燥并浓缩。通过制备-HPLC(C18，乙腈和水作为流动相，0.1％甲酸)和冻干法纯化残余物得到呈白色固体状的前药。
实施例121：2-甲基丙酰氧基甲基(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基 硫烷基)-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸酯(121)
按照前药形成的程序A并使用氯甲基异丁酸酯作为前药前体来制备化合物121。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.20(s,1H),7.04(d,J＝9Hz,1H),6.42(d,J＝8.4Hz,1H),5.89(d,J＝6.3Hz,1H),5.81(d,J＝5.7Hz,1H),3.74-3.69(m,4H),3.15(dd,J＝15.3,5.1Hz,1H),2.89(dd,J＝15.6,2.7Hz,1H),2.69-2.60(m,1H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H)。
(C17H19BN2O7S2)的MS计算值：438
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：437
实施例122：异丙氧基羰基氧基甲基(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-(1,3,4-噻二唑-2- 基硫烷基)-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸酯(122)
按照前药形成的程序A并使用氯甲基异丙基碳酸酯作为前药前体来制备化合物122。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.21(s,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.42(d,J＝8.4Hz,1H),5.87(d,J＝5.7Hz,1H),5.81(d,J＝5.7Hz,1H),3.71-3.70(m,4H),3.35-3.30(m,1H),3.15(dd,J＝14.7,4.8Hz,1H),2.89(dd,J＝15.6,2.7Hz,1H),1.32(d,J＝6.3Hz,6H)。
(C17H19BN2O8S2)的MS计算值：454
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：453
实施例123：乙酰氧基甲基(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫烷 基)-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸酯(123)
按照前药形成的程序B并使用乙酸氯甲酯作为前药前体来制备化合物123。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.20(s,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.42(d,J＝8.1Hz,1H),5.87(d,J＝5.7Hz,1H),5.81(d,J＝6Hz,1H),3.72-3.71(m,4H),3.15(dd,J＝15.9,4.5Hz,1H),2.89(dd,J＝15.6,2.7Hz,1H),2.14(t,3H)。
(C15H15BN2O7S2)的MS计算值：410
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：409
实施例124：乙氧基羰基氧基甲基(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基 硫烷基)-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸酯(124)
按照前药形成的程序B并使用氯甲基乙基碳酸酯作为前药前体来制备化合物124。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.20(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(d,J＝8.7Hz,1H),5.87(q,J＝5.7Hz,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H).3.71-3.70(m,4H),3.15(dd,J＝15,3.9Hz,1H),2.89(dd,J＝15.6,2.7Hz,1H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
(C16H17BN2O8S2)的MS计算值：440
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：439
实施例125：2,2-二甲基丙酰氧基甲基(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-(1,3,4-噻二唑- 2-基硫烷基)-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸酯(125)
按照前药形成的程序B并使用三甲基乙酸氯甲酯作为前药前体来制备化合物125。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.22(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(d,J＝8.1Hz,1H),5.89(d,J＝5.7Hz,1H),5.82(d,J＝5.7Hz,1H),3.69-3.68(m,4H),3.15(dd,J＝15.6,4.8Hz,1H),2.89(dd,J＝15.6,2.7Hz,1H),1.23(s,9H)。
(C18H21BN2O7S2)的MS计算值：452
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：451
实施例126：丁酰氧基甲基(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫烷 基)-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸酯(126)
按照前药形成的程序A并使用丁酸氯甲酯作为前药前体来制备化合物126。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.20(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.43(d,J＝8.1Hz,1H),5.89(d,J＝5.7Hz,1H),5.82(d,J＝5.7Hz,1H),3.70-3.69(m,4H),3.15(dd,J＝12,4.8Hz,1H),2.89(dd,J＝15.6,2.7Hz,1H),2.42(t,J＝7.2Hz,2H),1.69(m,2H),0.97(t,J＝7.5Hz,3H)。
(C17H19BN2O7S2)的MS计算值：438
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：437
实施例127：丙酰氧基甲基(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫烷 基)-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸酯(127)
按照前药形成的程序B并使用丙酸氯甲酯作为前药前体来制备化合物127。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.19(s,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),6.43(d,J＝9.0Hz,1H),5.89(d,J＝5.7Hz,1H),5.82(d,J＝5.7Hz,1H),3.71-3.70(m,4H),3.15(dd,J＝15.6,4.5Hz,1H),2.89(dd,J＝15.6,2.7Hz,1H),2.46(q,J＝7.8Hz,2H),1.55(t,J＝7.2Hz,3H)。
(C16H17BN2O7S2)的MS计算值：424
MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：423
实施例128：NDM-1的碳青霉烯酶活性的抑制
以分光光度计测定抑制NDM-1的Ki值，使用亚胺培南作为所有化合物的底物或使用三种不同的碳青霉烯(亚胺培南、替比培南和比阿培南)。以1/512、1/256和1/64比率(分别对于亚胺培南、替比培南和比阿培南/美罗培南而言)稀释NDM-1制剂，并且在反应缓冲液(pH为7.0的50mM磷酸钠，0.1mg/ml牛血清白蛋白)中与多种浓度的β-内酰胺酶抑制剂(BLI)混合，并在37℃下孵育10min。加入100μM的底物并且在37℃下每隔1min记录294nm处的吸光分布，持续1h。通过Waley S G的方法(Biochem J.1982年9月1日；205(3)：631-3)计算Ki值。EDTA用作阳性对照。这些实验的结果示于表1中。这些实验表明若干种所述的化合物是NDM-1的有效抑制剂。
表1.BLI抑制NDM-1裂解碳青霉烯的活性(Ki,μM)
实施例129：VIM-1的活性的抑制
使用头孢硝噻吩(NCF)作为报告底物以分光光度计测定抑制VIM-1的IC50值。使携带pUCP24-VIM-1质粒的ECM6711菌株在37℃下生长以达到OD600＝0.6-0.8。细胞悬液以4000g离心10min，收集上清液，以1/64比率稀释，在反应缓冲液中与多种浓度的BLI混合，并在37℃下孵育10min。加入200μM NCF并在37℃下每隔30秒记录490nm处的吸光分布，持续30min。IC50值以使VIM-1上清液降解NCF的速度降低50％的BLI浓度计算。EDTA用作阳性对照。这些实验的结果示于表2中。这些实验表明若干种所描述的化合物为VIM-1的有效抑制剂。
表2.BLI抑制VIM-1裂解头孢硝噻吩的活性(IC50,μM)
实施例130：A、B和D类碳青霉烯酶的碳青霉烯酶活性的抑制
使用亚胺培南(对于NDM-1)或比阿培南(对于KPC-2和OXA-48)作为底物，以分光光度计测定抑制纯化的A(KPC-2)、B(NDM-1)和D(OXA-48)类碳青霉烯酶的Ki值。纯化的酶(对于KPC-2和OXA-48分别为6nM和145nM，NDM-1酶制剂的1/512)在反应缓冲液中与多种浓度的抑制剂混合，并在室温下孵育10min。加入100μM底物并且在37℃下每隔1min记录294nm处的吸光分布，持续1小时。通过Waley SG的方法(Biochem J.1982年9月1日；205(3)：631-3)计算Ki值。这些实验的结果示于表3中。这些实验表明所描述的化合物是对多类碳青霉烯酶具有活性的抑制剂。
表3.BLI抑制纯化的A、B和D类碳青霉烯酶裂解碳青霉烯的活性(Ki,μM)
对于几种化合物，测定对于KPC-2(表4)和OXA-48(表5)抑制多种碳青霉烯的Ki。
表4.BLI抑制KPC-2裂解碳青霉烯的活性(Ki,μM)
表5.BLI抑制OXA-48裂解碳青霉烯的活性(Ki,μM)
实施例131：多种β-内酰胺酶的活性的抑制
使用头孢硝噻吩作为报告底物以分光光度计测定抑制多种纯化的A、C和D类酶的Ki值。纯化的酶在反应缓冲液中与多种浓度的抑制剂混合，并在室温下孵育10min。加入头孢硝噻吩并每隔10秒记录490nm处的底物裂解分布，持续10min。这些实验的结果示于表6中。这些实验表明所描述的化合物是对多种β-内酰胺酶具有广谱活性的抑制剂。
表6.BLI抑制纯化的A、C和D类酶裂解头孢硝噻吩的活性(Ki，μM)
实施例132：亚胺培南通过化合物1对抗大肠杆菌菌株(表达克隆的NDM-1和VIM-1) 的增效
以降低对于大肠杆菌的工程化菌株(包含携带NDM-1或VIM-1基因的质粒)的亚胺培南MIC的能力，首先评估了化合物1的碳青霉烯增效(popentiation)活性。与单独包含载体质粒的菌株相比，表达NDM-1和VIM-1菌株增加了亚胺培南的MIC(表7)。在化合物1以固定的4μg/ml或8μg/ml存在的情况下，产生NDM-1和VIM-1的菌株的亚胺培南MIC降低至包含空载体的菌株的水平(表7)。
表7.对抗大肠杆菌菌株(表达克隆的NDM-1或VIM-1Metallo-β-内酰胺酶)的化合物1的亚胺培南增效活性
实施例133：碳青霉烯通过化合物1对抗临床分离株(表达多种A、B和D类碳青霉烯 酶)的增效
将表达A、B和D类碳青霉烯酶的临床分离株的组单独地或与其他β-内酰胺酶组合用于评估化合物1的碳青霉烯增效活性。单独地或在化合物1以固定的5μg/ml存在的情况下，在生长培养基中测定这些菌株的比阿培南、多利培南、亚胺培南和美罗培南的MIC。结果呈现在表8中。化合物1显著降低了所有表达多种碳青霉烯酶的菌株的碳青霉烯MIC。
表8.对抗临床分离株(表达A、B和D类碳青霉烯酶)的化合物1的碳青霉烯增效活性
实施例134：比阿培南对抗临床分离株(表达多种A、B和D类碳青霉烯酶)的增效
使用相同的临床菌株组评估其他两个化合物(化合物3和化合物4)的比阿培南增效活性。结果呈现在表9中。结果表明若干种化合物能够加强比阿培南对抗表达多种碳青霉烯酶的临床菌株。
表9.对抗临床分离株(表达A、B和D类碳青霉烯酶)的若干种BLI的比阿培南增效活性
实施例135.美罗培南和亚胺培南通过化合物14对抗肠杆菌科菌株(过表达多种碳 青霉烯酶)的增效
将更大的临床分离株(表达A和B类碳青霉烯酶)组单独地或与其他β-内酰胺酶组合用于评估化合物14的碳青霉烯增效活性。使用接合构建的同时表达A类和B类碳青霉烯酶的若干种菌株也包含在组中。单独地或在化合物14以固定的4μg/ml浓度存在的情况下，在生长培养基中测定这些菌株的亚胺培南和美罗培南的MIC。结果示于下列表10中。如表中所示，化合物14显著降低了表达多种碳青霉烯酶的菌株(包括那些同时表达A类和B类酶的菌株)的碳青霉烯MIC。
表10.对抗肠杆菌科菌株(产生多种碳青霉烯酶)的化合物14的美罗培南和亚胺培南增效活性
实施例136.美罗培南和亚胺培南通过化合物27对抗肠杆菌科菌株(过表达多种碳 青霉烯酶)的增效
将大的临床分离株(表达A、D和B类碳青霉烯酶)组单独地或与其他β-内酰胺酶(104菌株)组合用于评估化合物27的碳青霉烯增效活性。单独地或在化合物27以固定的4μg/ml浓度存在的情况下，在生长培养基中测定这些菌株的美罗培南、多利培南、厄他培南和头孢吡肟的MIC。结果示于下列表11中。如表中所示，化合物27显著降低了菌株(表达多种碳青霉烯酶)的抗生素MIC。
表11.对抗肠杆菌科菌株(产生多种碳青霉烯酶)的化合物27的抗生素增效活性
将最大的临床分离株(表达A、D和B类碳青霉烯酶)组单独地或与其他β-内酰胺酶组合(169种菌株)用于评估化合物97和62的碳青霉烯增效活性。单独地或在化合物97或62分别以固定的8μg/ml浓度存在的情况下，在生长培养基中测定这些菌株的美罗培南和替比培南的MIC。结果示于下列表12中。如表中所示，两种化合物显著降低了菌株(表达多种碳青霉烯酶)的抗生素MIC。
表12.对抗肠杆菌科菌株(产生多种碳青霉烯酶)的化合物97或62的各自的美罗培南或替比培南增效活性
实施例137：前药的血清稳定性
前药策略是实现或增加治疗药物的口服生物利用度的方法之一。将化合物62用作多种酯前药的模板。在前药分子被吸收进入全身循环之后，其应当在血液中水解以便释放活性形式。评估由大鼠和人血清对几种前药的水解。
对于所有的稳定性实验，在Eppendorf管中用大鼠或人血清处理测试化合物。通常，将980μl血清在37℃下预热2分钟，然后将20μl化合物(1mg/ml,50x)加入其中，以得到20μg/ml的最终浓度并且立即进行混合。测试平行复样。立即对管进行采样(100μl)，然后放回至37℃水浴中，将样品以指定次数提取并且直接转移至含有400μl沉淀剂溶液(4.00μg/mL的溶液，标准化合物，RPX7479，在10％水、45％甲醇和45％乙腈中)的Eppendorf管中。在涡旋30秒后，将管在微型离心机中以15K rpm离心10分钟。然后，将100μl上清液与600μl水结合并且注入LC-MS，所述LC-MS在具有10μL注射量的ACE 5 C182.1x100mm柱上使用含0.1％甲酸的水作为流动相A和含0.1％甲酸的甲醇作为流动相B，根据需要调节流速和梯度以得到所需的分辨率和运行时间。若需要，调节流动相的pH以改善层析。
前药消失的时间过程和该前药的活性形式出现的时间过程示于表13和表14中。所有所列前药的活性代谢物都是相应的母体药物。
表13.由人血清水解前药的时间过程
表14.由大鼠血清水解前药的时间过程
数据显示，不同前药的血清稳定性显著不同。化合物123在4小时实验的过程内显示为完全转化为活性代谢物。
实施例138：化合物62的前药的口服药代动力学
对化合物62的前药(包括化合物121、122、123、124、125、126和127)测试其口服药代动力学。对大鼠(n＝3/化合物)施用单口服剂量。以单剂量施用口服剂量。在至多24小时以指定次数从每只大鼠收集血浆(～0.3mL)样品。将血液样品在收集的5min之内以12000g离心5min以获得血浆。将血浆样品在-80℃下储存直到进行分析。使用WinNonlin分析数据并且将结果示于表15中。
表15.化合物62的前药的生物利用度
虽然参考实施方案和实施例描述了本发明，但是应理解，在不背离本发明的主旨的情况下，可以进行大量的各种修改。因此，仅由下列权利要求对本发明进行限制。

Claims (171)

1.具有式(I)结构的化合物：
或其药物可接受的盐，其中：
A选自C3-10碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基；
Xa为-C(ReRf)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR1-；
Ra选自-H、卤素、任选取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任选取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、CN、任选取代的-S(O)-C1-6烷基、任选取代的-S(O)2-C1-6烷基和羧酸电子等排体；
Rb选自-H、卤素、任选取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任选取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、任选取代的-S(O)-C1-6烷基、任选取代的-S(O)2-C1-6烷基和羧酸电子等排体，以及
Rc选自-OH、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2和-N(OR3)R2，或者
Rb和Rc连同介于中间的原子一起形成5-8元硼酯环，其任选地包含另外的1-3个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子；
Rd选自-OH、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2和-N(OR3)R2，或者
当Rb不与Rc一起形成5-8元硼酯环时，则任选地Rc和Rd连同介于中间的原子一起形成5-15元硼酯环或酰胺环，其任选地包含另外的1-3个选自O、S和N的杂原子；
Y选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CH2-和-NR2-；
G选自-NR1R2、-N3、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-SR3、-OR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(＝NOR3)-X、C(＝NOR3)-Z、-C(O)OR3、-C(O)NR1(OR3)、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R5、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(＝NR1)R5、-C(＝NR1)NR2R1a、-NR1CR5(＝NR2)、-NR1C(＝NR2)NR1aR2a、-CN、被一个或多个R10任选取代的C1-10烷基、被一个或多个R10任选取代的C2-10烯基、被一个或多个R10任选取代的C2-10炔基、被一个或多个R10任选取代的C3-7碳环基、被一个或多个R10任选取代的3-10元杂环基、被一个或多个R10任选取代的C6-10芳基、被一个或多个R10任选取代的5-10元杂芳基、被一个或多个R10任选取代的C1-6亚烷基-C3-7碳环基、被一个或多个R10任选取代的C1-6亚烷基-3-10元杂环基、被一个或多个R10任选取代的C1-6亚烷基-C6-10芳基和被一个或多个R10任选取代的C1-6亚烷基-5-10元杂芳基；
Re和Rf各自独立地选自-H、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-NR1C(O)R5、-NR1S(O)2R3、-C(O)R5、-C(O)OR3、烷基芳基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的-O-C6-10芳基、-CN、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的-O-杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、-S(O)R3、-S(O)2R3、-R1-O-C(O)OR3、或Re和Rf连同与其连接的碳一起形成C3-8环烷基或4-8元杂环基；
R7存在1至5次并且各个R7独立地选自-H、-OH、卤素、-CH3、-CF3、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基、3-10元杂环基、芳基、5-10元杂芳基、氰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、芳氧基、氢硫基(巯基)和-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’，或者
两个相邻的R7与任何介于中间的原子一起形成5-10元杂芳基；
m和p独立地为0至3；
Y’选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR5R6-和-NR1-；
M’选自-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R5；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；NR1R2；-SO3R3；-CN；被0-2个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的C3-10环烷基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的C6-10芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的5至10元杂芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被0-2个取代基任选取代的4至10元杂环基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；
X为氢或任选取代的C1-9烷基；
Z选自任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
R选自-H、-C1-9烷基、-CR5R6OC(O)C1-9烷基、-CR5R6OC(O)OC1-9烷基、CR6R7OC(O)C6-10芳基、CR6R7OC(O)OC6-10芳基和
各个R1、R2、R1a和R2a独立地选自-H、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；
R3为氢、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C1-10烷基-COOH、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；
各个R5、R6、R8和R9独立地选自-H、-OH、-NH2、任选取代的烷氧基、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；
各个n独立地为0-3。
各个R10独立地为-(CH2)0-6R11；以及
各个R11独立地选自C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C1-C6杂烷基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C3-C7碳环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C3-C7-碳环基-C1-C6-烷基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的3-10元杂环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的3-10元杂环基-C1-C6-烷基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的芳基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的芳基(C1-C6)烷基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的5-10元杂芳基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的5-10元杂芳基(C1-C6)烷基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C1-6亚烷基-C3-7碳环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C1-6亚烷基-3-10元杂环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C1-6亚烷基-C6-10芳基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C1-6亚烷基-5-10元杂芳基；卤素；氰基；羟基；C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(醚)；芳氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；氨基；氨基(C1-C6)烷基；硝基；O-氨甲酰基；N-氨甲酰基；O-硫代氨甲酰基；N-硫代氨甲酰基；C-酰氨基；N-酰氨基；S-亚磺酰氨基；N-亚磺酰氨基；C-羧基；O-羧基；酰基；氰酸酯；异氰酸酯；氰硫基；异氰硫基；磺酰基；氧代；-OR3；-C1-6亚烷基-COOR3；-SR3；C(O)NR1R2；-NR1R2；-NR1(CH2)0-4COR5；-NR1(CH2)0-4C(＝NR2)R5；-NR1-CH-[(CH2)0-4-NR1aR2a]2；-NR1-(CH2)1-5-R3；-NR1(CH2)1-4-NR1aR2a；-N[(CH2)1-4-NR1R2]2；-S(CH2)0-4C(＝NR1)R5；-S(CH2)1-4-R3；-S(CH2)0-4-NR1R2；-S-CH-[(CH2)0-4-NR1R2]2；-S[(CH2)1-4-NR1R2]2；-S(CH2)0-4-3-10元杂环基；-S(CH2)0-4-3-10元杂环基-NR1R2；-S(CH2)0-4-5-10元杂芳基-NR1R2；-S(O)2NR1R2；以及-O-C1-6亚烷基-NR1R2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
G选自-NR1R2、-N3、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-SR3、-OR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(＝NOR3)-X、C(＝NOR3)-Z、-C(O)OR3、-C(O)NR1(OR3)、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R5、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(＝NR1)R5、-C(＝NR1)NR2R1a、-NR1CR5(＝NR2)、-NR1C(＝NR2)NR1aR2a、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C1-6亚烷基-C3-7碳环基、任选取代的C1-6亚烷基-5-10元杂环基、任选取代的C1-6亚烷基-C6-10芳基和任选取代的C1-6亚烷基-5-10元杂芳基；
R7存在1至5次并且各个R7独立地选自-H、-OH、卤素、-CF3、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基、5-10元杂环基、芳基、5-10元杂芳基、氰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、芳氧基、氢硫基(巯基)和-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’；
M’选自-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R5；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；被0-2个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的C3-10环烷基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的C6-10芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的5至10元杂芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被0-2个取代基任选取代的4至10元杂环基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；
R选自-H、-C1-9烷基、-CR5R6OC(O)C1-9烷基、-CR5R6OC(O)OC1-9烷基和
各个R1、R2、R1a和R2a独立地选自-H、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；以及
各个R5、R6、R8和R9独立地选自-H、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中G选自-NR1R2、-N3、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-SR3、-OR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(＝NOR3)-X、C(＝NOR3)-Z、-C(O)OR3、-C(O)NR1(OR3)、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R5、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(＝NR1)R5、-C(＝NR1)NR2R1a、-NR1CR5(＝NR2)、-NR1C(＝NR2)NR1aR2a、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中各个R11独立地选自C1-C6烷基；卤代C1-6烷基；-OR3；-C1-6亚烷基-COOR3；-SR3；卤素；-CO-C1-4烷基；C(O)NR1R2；-NR1R2；-NR1(CH2)0- 4COR5；-NR1(CH2)0-4C(＝NR2)R5；-NR1-CH-[(CH2)0-4-NR1aR2a]2；-NR1-(CH2)1-5-R3；-NR1(CH2)1-4-NR1aR2a；-N[(CH2)1-4-NR1R2]2；-S(CH2)0-4C(＝NR1)R5；-S(CH2)1-4-R3；-S(CH2)0-4-NR1R2；-S-CH-[(CH2)0-4-NR1R2]2；-S[(CH2)1-4-NR1R2]2；-S(CH2)0-4-3-10元杂环基；-S(CH2)0-4-3-10元杂环基-NR1R2；-S(CH2)0-4-5-10元杂芳基-NR1R2；-S(O)2NR1R2；以及-O-C1-6亚烷基-NR1R2；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C3-7碳环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的3-10元杂环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的6至10元芳基；以及被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的5-10元杂芳基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Y为-CH2-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-NH-或-S-。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Rd为-OH。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Xa为-CH2-。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Ra选自-H、卤素、任选取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任选取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、CN、任选取代的-S(O)-C1-6烷基和任选取代的-S(O)2-C1-6烷基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Rb选自-H、卤素、任选取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任选取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、任选取代的-S(O)-C1-6烷基和任选取代的-S(O)2-C1-6烷基。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中Rb为-OH。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中Rc为-OH。
12.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其具有式(I’)的结构：
或其药物可接受的盐。
13.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其具有式(I-1)或式(I-2)的结构：
或其药物可接受的盐，其中：
J、L和M各自独立地选自CR7和N。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中两个相邻的R7与任何介于中间的原子一起形成5-8元杂芳基环。
15.如权利要求14所述的化合物，其中两个相邻的R7与任何介于中间的原子一起形成咪唑环。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R8为H并且R9为H。
17.如权利要求6至16中任一项所述的化合物，其中：
Y选自-S-、-O-、-CH2-和-NH-；
G选自-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R2a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R5；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR5)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；被0-2个取代基任选取代的C6-10芳基，所述取代基选自Cl-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的5-10元杂芳基，所述取代基选自Cl-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被0-2个取代基任选取代的5-10元杂环基，所述取代基选自Cl-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；
R选自-H、-C1-9烷基、-CR5R6OC(O)C1-9烷基和
各个R1、R2、R1a、R2a、R3、R5和R6独立地选自-H和-C1-4烷基；以及
R7选自-H、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基和卤素。
18.如权利要求6至16中任一项所述的化合物，其中：
Y选自-S-、-O-、-CH2-和-NH-；
G选自-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R2a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R5；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR5)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；被0-2个取代基任选取代的C6-10芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-C1-6亚烷基-COOR3、-SR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的5-10元杂芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-C1-6亚烷基-COOR3、-SR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被0-2个取代基任选取代的5-10元杂环基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-C1-6亚烷基-COOR3、-SR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；
R选自-H、-Cl-9烷基、-CR5R6OC(O)Cl-9烷基和
各个R1、R2、R1a、R2a、R3、R5和R6独立地选自-H和-C1-4烷基；以及
R7选自-H、-C1-4烷基、-OH、-OCl-4烷基、-SCl-4烷基和卤素。
19.如权利要求16至18中任一项所述的化合物，其具有式(Ia)的结构：
或其药物可接受的盐。
20.如权利要求16至18中任一项所述的化合物，其具有(Ib)的结构：
或其药物可接受的盐。
21.如权利要求16至18中任一项所述的化合物，其具有式(Ic)的结构
或其药物可接受的盐。
22.如权利要求16至18中任一项所述的化合物，其具有(Id)的结构
或其药物可接受的盐。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中Y为-CH2-、-O-或-S-。
24.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中Y为-O-或-S-。
25.如权利要求13至22中任一项所述的化合物，其中：
Y为-O-或-S-；
G选自苯基、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、异噁唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂环丁烷和吡嗪，其各自被0-2个取代基任选取代，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-C1-6亚烷基-COOR3、-SR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5，其中G中的R1、R2和R5独立地选自-H和-C1-4烷基；以及
J、L和M为CR7。
26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中n为0或1。
27.如权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中n为0。
28.如权利要求1至8和12至27中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(Ie)的结构：
或其药物可接受的盐，
其中n为0；
R7选自H、F、Cl、-CH3、-CF3和-Y’-(CH2)pM’；以及
p为0或1。
29.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(If)的结构：
或其药物可接受的盐，
其中n为0；
R7选自H、F、Cl、-CH3、-CF3和-Y’-(CH2)pM’；以及
p为0或1。
30.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为被一个或多个R10任选取代的5-10元杂芳基。
31.如权利要求30所述的化合物，其中G为被一个或多个R10任选取代的噻二唑。
32.如权利要求30所述的化合物，其中G为被一个或多个R10任选取代的噻唑。
33.如权利要求30所述的化合物，其中G为被一个或多个R10任选取代的咪唑。
34.如权利要求30所述的化合物，其中G为被一个或多个R10任选取代的三唑。
35.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为被一个或多个R10任选取代的3-10元杂环基。
36.如权利要求35所述的化合物，其中G为被一个或多个R10任选取代的氮杂环丁烷。
37.如权利要求36所述的化合物，其中G为
38.如权利要求35所述的化合物，其中G为被一个或多个R10任选取代的哌嗪。
39.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中R10为R11。
40.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中R10为CH2R11、(CH2)2R11、(CH2)3R11或(CH2)4R11。
41.如权利要求35所述的化合物，其中n为2并且G为
42.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为-CONH2。
43.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为-CN。
44.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为-CH3。
45.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为噻二唑。
46.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为被-NR1R2或-NR1C(O)R5任选取代的噻二唑，其中G中的Rl、R2和R5独立地为-H或-C1-4烷基。
47.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为被-NR1R2任选取代的三唑，其中G中的Rl和R2独立地为-H或-C1-4烷基。
48.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为被C1-4烷基任选取代的三唑。
49.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为被甲基任选取代的四唑。
50.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为被-C1-6亚烷基-COOH任选取代的三唑。
51.如权利要求50所述的化合物，其中G为被-(CH2)3-COOH任选取代的三唑。
52.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为吡啶。
53.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为噻唑。
54.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为苯基。
55.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为氮杂环丁烷。
56.如权利要求13至24中任一项所述的化合物，其中：
Y为-S-；
n为1或2；
G为-C(O)NR1R2；以及
J、L和M为CR7。
57.如权利要求13至23中任一项所述的化合物，其中：
Y为-CH2-；
n为0至2；
G为-C(O)NR1R2；以及
J、L和M为CR7。
58.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(Ig)或(Ih)的结构：
或其药物可接受的盐，其中n为0；
各个Z1、Z2、Z3和Z4独立地选自N、NR12、O、S和CR12，条件是选择Z1至Z4以形成五元芳族环；
各个R12独立地为H或(CH2)0-5R11；以及
各个R11独立地选自C1-C6烷基；卤代C1-6烷基；-OR3；-C1-6亚烷基-COOR3；-SR3；卤素；-CO-C1-4烷基；C(O)NR1R2；-NR1R2；-NR1(CH2)0-4COR5；-NR1(CH2)0-4C(＝NR2)R5；-NR1-CH-[(CH2)0-4-NR1aR2a]2；-NR1-(CH2)1-5-R3；-NR1(CH2)1-4-NR1aR2a；-N[(CH2)1-4-NR1R2]2；-S(CH2)0-4C(＝NR1)R5；-S(CH2)1-4-R3；-S(CH2)0-4-NR1R2；-S-CH-[(CH2)0-4-NR1R2]2；-S[(CH2)1-4-NR1R2]2；-S(CH2)0-4-3-10元杂环基；-S(CH2)0-4-3-10元杂环基-NR1R2；-S(CH2)0-4-5-10元杂芳基-NR1R2；-S(O)2NR1R2；以及-O-C1-6亚烷基-NR1R2；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C3-7碳环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的3-10元杂环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的6至10元芳基；以及被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的5-10元杂芳基。
59.如权利要求58所述的化合物，其中Z1为S。
60.如权利要求58或59所述的化合物，其中各个Z2和Z3独立地为N、NR12或CR12。
61.如权利要求58至60中任一项所述的化合物，其中Z4为N或CR12。
62.如权利要求58所述的化合物，其中选择Z1至Z4以形成选自 的五元芳族环。
63.如权利要求58至62中任一项所述的化合物，其中R12为H。
64.如权利要求58至62中任一项所述的化合物，其中R12为R11。
65.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R11为-CF3、CHF2或CH2F。
66.如权利要求65所述的化合物，其中R11为CF3。
67.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R11为C1-C6烷基。
68.如权利要求67所述的化合物，其中R11为CH3。
69.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R11为被3-10元杂环基任选取代的C1-4烷基。
70.如权利要求69所述的化合物，其中R11为-CH2-哌嗪。
71.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R11为任选取代的C1-6亚烷基-3-10元杂环基。
72.如权利要求71所述的化合物，其中R11为被一个或多个NH2任选取代的氮杂环丁烷。
73.如权利要求71所述的化合物，其中R11为
74.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R11为-(CH2)0-4NR1R2。
75.如权利要求74所述的化合物，其中R11为NH2、-CH2NH2或-(CH2)4NH2。
76.如权利要求74所述的化合物，其中R11为NR1R2，R1为H，并且R2为任选取代的-C1-4烷基或任选取代的3-8元杂环基。
77.如权利要求76所述的化合物，其中R2为氮杂环丁烷。
78.如权利要求76所述的化合物，其中R2为
79.如权利要求76所述的化合物，其中R11为
80.如权利要求76所述的化合物，其中R2为-(CH2)2-哌嗪。
81.如权利要求76所述的化合物，其中R2为吡咯烷。
82.如权利要求76所述的化合物，其中R2为-(CH2)2-NH2或-(CH2)3-NH2。
83.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R11为-C(O)NR1R2。
84.如权利要求83所述的化合物，其中R11为-CONH2。
85.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R11为-NR1C(O)R5。
86.如权利要求85所述的化合物，其中R11为-NHCOH或-NHCOCH3。
87.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R11为-N((CH2)0-4-NR1R2)2。
88.如权利要求87所述的化合物，其中R11为-N((CH2)2-NH2)2。
89.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R11为-NR1-CH-[(CH2)0-4-NR1aR2a]2。
90.如权利要求89所述的化合物，其中R11为-NHCH(CH2-NH2)2。
91.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R11为-NH(CH2)1-4-NR1R2。
92.如权利要求91所述的化合物，其中R11为-NH(CH2)2-NH-氮杂环丁烷。
93.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R11为-NR1(CH2)0-4C(＝NR2)R5。
94.如权利要求93所述的化合物，其中R11为-NHC(＝NH)NH2。
95.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R11为-S(CH2)0-4C(＝NR1)R5。
96.如权利要求95所述的化合物，其中R11为-SCH2C(＝NH)NH2。
97.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R11为-S(CH2)0-4-3-10元杂环基。
98.如权利要求97所述的化合物，其中R11为-S(CH2)2-哌嗪。
99.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R11为-S(O)2NR1R2。
100.如权利要求99所述的化合物，其中R11为-S(O)2NH2。
101.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R11为-S(CH2)0-4-NR1R2。
102.如权利要求101所述的化合物，其中R11为-S(CH2)2NH2或-S(CH2)3NH2。
103.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R11为-SR3。
104.如权利要求103所述的化合物，其中R3为氮杂环丁烷或哌啶。
105.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R11为-S(CH2)1-4-3-10元杂环基。
106.如权利要求105所述的化合物，其中R11为--S(CH2)2-吗啉。
107.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R11为-S(CH2)1-4-R3。
108.如权利要求107所述的化合物，其中R11为-S(CH2)0-4-5-10元杂芳基-NH2。
109.如权利要求108所述的化合物，其中R11为
110.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R11为-OR3。
111.如权利要求110所述的化合物，其中R11为-O(CH2)0-4-NR1R2。
112.如权利要求111所述的化合物，其中R11为-O(CH2)2NH2。
113.如权利要求1至112中任一项所述的化合物，其中R7选自-H、-OH、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、卤素、-CF3和氰基。
114.如权利要求1至112中任一项所述的化合物，其中R7选自F、Cl、Me、-CF3、SMe和-OMe。
115.如权利要求1至112中任一项所述的化合物，其中R7为H。
116.如权利要求1至112中任一项所述的化合物，其中R7为F。
117.如权利要求1至112中任一项所述的化合物，其中R7为-OMe。
118.如权利要求1至112中任一项所述的化合物，其中R7为-SMe。
119.如权利要求1至112中任一项所述的化合物，其中R7为-S(O)Me。
120.如权利要求1至112中任一项所述的化合物，其中R7存在1至3次并且各个R7为三唑。
121.如权利要求1至112中任一项所述的化合物，其中：
R7存在1至3次并且各个R7独立地为-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’；
m和p独立地为0至3；
Y’选自-S-、-O-和-NR1-；
M’选自NR1R2、-SO3R3、-CN、-C(O)NR1R2；被1-2个取代基任选取代的-C1-4烷基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被1-2个取代基任选取代的C3-10环烷基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被1-2个取代基任选取代的C6-10芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被1-2个取代基任选取代的5至10元杂芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被1-2个取代基任选取代的4至10元杂环基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5。
122.如权利要求121所述的化合物，其中R7存在一次。
123.如权利要求121所述的化合物，其中R7存在两次。
124.如权利要求121至123中任一项所述的化合物，其中Y’为O。
125.如权利要求121至123中任一项所述的化合物，其中Y’为NH。
126.如权利要求121至123中任一项所述的化合物，其中p为0、1或2。
127.如权利要求121至126中任一项所述的化合物，其中M’为环丙基、-SO3CH3、SCH3、-NH2或-CN。
128.如权利要求121至126中任一项所述的化合物，其中M’为被0-2个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5。
129.如权利要求128所述的化合物，其中M’为CHF2、CF3、(CH2)2F或(CH2)2OCH3。
130.如权利要求121至126中任一项所述的化合物，其中M’为CH3、CH2CH3或CH(CH3)2CH2CH(CH3)2。
131.如权利要求121至126中任一项所述的化合物，其中M’为C(O)NR1R2。
132.如权利要求131所述的化合物，其中R1为H并且R1为氮杂环丁烷。
133.如权利要求131所述的化合物，其中R7为
134.如权利要求131所述的化合物，其中R7为-O(CH2)CONH2。
135.如权利要求121至126中任一项所述的化合物，其中M’为5至10元杂芳基。
136.如权利要求135所述的化合物，其中M’为噻二唑。
137.如权利要求1至112中任一项所述的化合物，其中
R7存在1至3次，并且各个R7独立地选自-OH、卤素、-CF3、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基、5-10元杂环基、芳基、5-10元杂芳基、氰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、芳氧基、氢硫基(巯基)和-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’；
m和p独立地为0至3；
Y’选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR5R6-和-NR1-；
M’选自-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R5；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；被0-2个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的C3-10环烷基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的C6-10芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的5至10元杂芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被0-2个取代基任选取代的4至10元杂环基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及
条件是所述化合物不具有选自以下的结构：
或其药物可接受的盐。
138.如权利要求120所述的化合物，其中各个R7独立地选自-OH、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基和卤素。
139.如权利要求1至13和19至138中任一项所述的化合物，其中R为-CR5R6OC(O)C1-9烷基或-CR5R6OC(O)OC1-9烷基。
140.如权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中M’选自-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；被0-2个取代基任选取代的芳基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的杂芳基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被0-2个取代基任选取代的杂环基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5。
141.如权利要求1至140中任一项所述的化合物，其中R1为H并且R2为H。
142.如权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的结构：
或其药物可接受的盐。
143.如权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的结构：
或其药物可接受的盐。
144.如权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的结构：
或其药物可接受的盐。
145.如权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的结构：
或其药物可接受的盐。
146.如权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的结构：
或其药物可接受的盐。
147.如权利要求1所述的化合物，条件是所述化合物不具有选自以下的结构：
或其药物可接受的盐。
148.包含治疗有效量的权利要求1至147中任一项所述的化合物和药物可接受的赋形剂的药物组合物。
149.如权利要求148所述的组合物，其中所述赋形剂为单糖或单糖衍生物。
150.如权利要求149所述的组合物，其中所述单糖或单糖衍生物为葡甲胺。
151.如权利要求148至150中任一项所述的药物组合物，其还包含另外的药物。
152.如权利要求151所述的组合物，其中所述另外的药物选自抗细菌试剂、抗真菌试剂、抗病毒试剂、抗炎试剂和抗过敏试剂
153.如权利要求152所述的组合物，其中所述另外的药物为β-内酰胺抗细菌试剂。
154.如权利要求153所述的组合物，其中所述β-内酰胺抗细菌试剂选自阿莫西林、氨苄西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧苄西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄基青霉素(G)、氯甲西林、苄星苄基青霉素、普鲁卡因苄基青霉素、阿度西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、苄星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、法罗培南、头茂培南、阿祖培南、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲秦、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢他啶、头孢克洛、头孢孟多、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑南、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地秦、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻林、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢吡普、头孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。
155.如权利要求153所述的组合物，其中所述β-内酰胺抗细菌试剂选自头孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南、替比培南、艾帕培南或帕尼培南。
156.如权利要求153所述的组合物，其中所述β-内酰胺抗细菌试剂选自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN 2416或卡芦莫南。
157.治疗或预防细菌感染的方法，其包括向有需要的对象施用权利要求1至144中任一项所述的化合物。
158.如权利要求157所述的方法，其还包括向所述对象施用另外的药物。
159.如权利要求158所述的方法，其中所述另外的药物选自抗细菌试剂、抗真菌试剂、抗病毒试剂、抗炎试剂或抗过敏试剂。
160.如权利要求158所述的方法，其中所述另外的药物为β-内酰胺抗细菌试剂。
161.如权利要求160所述的方法，其中所述β-内酰胺抗细菌试剂选自阿莫西林、氨苄西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧苄西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄基青霉素(G)、氯甲西林、苄星苄基青霉素、普鲁卡因苄基青霉素、阿度西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、苄星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、法罗培南、头茂培南、阿祖培南、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲秦、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢孟多、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑南、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地秦、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻林、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢吡普、头孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。
162.如权利要求160所述的方法，其中所述β-内酰胺抗细菌试剂选自头孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南或帕尼培南。
163.如权利要求160所述的方法，其中所述β-内酰胺抗细菌试剂选自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN 2416或卡芦莫南。
164.如权利要求157至163中任一项所述的方法，其中所述对象为哺乳动物。
165.如权利要求164所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
166.如权利要求157至165中任一项所述的方法，其中所述感染包含选自以下的细菌：食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特菌(Bordetella para pertussis)、支气管炎博德特菌(Bordetella bronchiseptica)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德菌(Pasteurella haemolytica)、粘膜炎布兰汉球菌(Branhamella catarrhalis)、博氏疏螺旋体菌(Borrelia burgdorferi)、金氏杆菌(Kingella)、阴道加德那菌(Gardnerella vaginalis)、吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、拟杆菌属3452A同源组(Bacteroides 3452A homology group)、艰难梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、细胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒状杆菌(Corynebacteriumulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生性葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)。
167.如权利要求157至165中任一项所述的方法、其中所述感染包含选自以下的细菌：铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigellaflexneri)、宋内氏志贺菌(Shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷菌(Serratia marcescens)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)、假结核病耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中间耶尔森菌(Yersinia intermedia)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血性嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血性嗜血杆菌(Haemophilusparahaemolyticus)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacterfetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、结肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、摩拉克氏菌(Moraxella)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroideseggerthii)或内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)。
168.包含单糖或单糖衍生物与权利要求1至147中任一项所述的化合物的复合物的化学复合物。
169.如权利要求168所述的化学复合物，其中所述单糖或单糖衍生物为葡甲胺。
170.如权利要求168或169所述的化学复合物，其中
R7存在1至3次，并且各个R7独立地选自-OH、卤素、-CF3、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基、5-10元杂环基、芳基、5-10元杂芳基、氰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、芳氧基、氢硫基(巯基)和-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’；
m和p独立地为0至3；
Y’选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR5R6-和-NR1-；
M’选自-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R5；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；被0-2个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的C3-10环烷基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的C6-10芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的5至10元杂芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被0-2个取代基任选取代的4至10元杂环基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及
条件是所述化合物不具有选自以下的结构：
或其药物可接受的盐。
171.如权利要求168至170中任一项所述的化学复合物，条件是所述化合物不具有选自以下的结构：
或其药物可接受的盐。
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