CN101861324A - β-内酰胺酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了α-氨基硼酸及其衍生物，它们可用作β-内酰胺酶的抑制剂。本申请也公开了含有α-氨基硼酸的药用组合物及其应用方法。
Description
与相关申请的交互参考
本申请要求提交于2007年11月13日的美国临时申请号61/002,797的权益，该申请的全部内容引入本文作为参考。
发明领域
本公开涉及α-氨基硼酸及其衍生物，它们作为β-内酰胺酶抑制剂。
发明背景
抗生素是临床上治疗细菌感染性疾病的最有效的药物。由于它们具有良好的抗菌作用和有限的副作用，所以市场前景广阔。其中，β-内酰胺抗生素(例如，青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类)具有广泛的用途，因为它们具有非常强的杀菌作用(通过阻断细胞分化)和非常低的毒性。
为了对抗β-内酰胺类的效能，细菌通过进化产生了β-内酰胺失活酶的变种，称为β-内酰胺酶类，并且产生了共享该tool物种间和物种内的性能。该细菌耐药性机制的快速传播严重地限制了β-内酰胺在医院和社区中的治疗方案。β-内酰胺酶类根据其氨基酸序列通常分为4类：Ambler A、B、C和D类。A、C和D类酶为活性-位点丝氨酸β-内酰胺酶，其中B类酶为Zn-依赖性的，很少能遇到。较新一代的头孢菌素类和碳青霉烯类部分根据其规避早期丝氨酸类β-内酰胺酶变种的失活作用的能力进行了研发。然而，最近涌现的丝氨酸类β-内酰胺酶新变种(例如A类广谱β-内酰胺酶(ESBL)酶，A类碳青霉烯酶(例如KPC-2)，染色体和质粒介导的C类头孢菌素酶(AmpC，CMY等)和D类苯唑西林酶)已经开始降低了β-内酰胺抗生素家族的效用，包括较新一代β-内酰胺药物，导致了严重的药物问题。的确，多种编目的丝氨酸类β-内酰胺酶类自20世纪70年代的不到10种激增到超过300个变种(参见，例如，“TEM、SHV and OXA的广谱氨基酸序列以及对抗β-内酰胺酶的抑制剂(Amino Acid Sequences for TEM，SHVand OXA Extended-Spectrum and Inhibitor Resistantβ-Lactamases)”，在Lahey Clinic网址上)。
开发了商业化的β-内酰胺酶抑制剂(克拉维酸，舒巴坦，它唑巴坦)以满足在二十世纪70和80年代中临床上具有相关性的β-内酰胺酶类的需求(例如青霉素酶类)。这些酶抑制剂仅仅适合用于与青霉素衍生物的固定组合产品。与头孢菌素类(或碳青霉烯类)的组合产品尚未开发出来，或者没有临床可用的产品。这个事实(与较新一代头孢菌素类和碳青霉烯类的组合)驱动了新的β-内酰胺酶变种(ESBLs，碳青霉烯酶，染色体和制粒介导的C类，D类苯唑西林酶等)的选择和传播。尽管保持了对ESBLs的良好抑制活性，但是传统β-内酰胺酶抑制剂对新的A类碳青霉烯酶、染色体和质粒介导的C类头孢菌素酶和多种D类苯唑西林酶基本无效。为了解决该逐渐呈现的治疗弱点，必须开发具有广谱功能的新一代β-内酰胺酶抑制剂。本文中所述的新的硼酸类抑制剂满足了该医学需求。
硼酸化合物抑制β-内酰胺酶的用途是有限的。例如，美国专利号7,271,186公开了靶向AmpC(C类)的β-内酰胺酶抑制剂。Ness等(Biochemistry(2000)39：5312-21)公开了靶向TEM-1(源自A类的非-ESBLTEM变种；约140种已知TEM-类β-内酰胺酶变种之一)的β-内酰胺酶抑制剂。因为存在三种主要的分子类别的丝氨酸类β-内酰胺酶并且这些类别的每一种均含有大量的β-内酰胺酶变种，一种或少数β-内酰胺酶的抑制可能不具有治疗价值。因此，迫切需要开发新的具有广谱功能的β-内酰胺酶抑制剂。
发明概述
一方面为下式化合物：
其中：
R1为-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-C(O)OR4、-S(O)2R4、-C(＝NR4R5)R4、-C(＝NR4R5)NR4R5、氢，或者选自下列基团：
(a)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥(sulfido)和亚砜(sulfoxido)，
(b)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜；
R2为氢，或者选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R3为被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基，其中取代基之一为位于相对于含有Y1和Y2基团的2位的羟基或氨基，其中其余的取代基选自下列基团：羟基、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫桥、磺酰基、亚砜、磺酸、硫酸酯和硫醇；
R4选自下列基团：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R5为氢，或者选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
X1和X2独立为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或者当X1和X2一起时形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，且X2为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或者X1和R3一起形成环，其中所述环含有3-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，X2为羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立为氢、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫桥、磺酰基或亚砜，或Y1和Y2一起形成含有3-12个碳原子的环状结构，它任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子；
或其盐；
前提是，当R1为-C(O)R4，R2为氢，R3为具有两个取代基的苯基，所述取代基包括位于2位的羟基和位于3位的羧酸，所述位置相对于含有Y1和Y2的基团而言，X1和X2为羟基，或X1为羟基并且X2被R3的邻-羟基氧代替从而形成6-元环，Y1和Y2为氢，R4不为未取代的C1烷基。
另一方面为药用组合物，它包含：(a)一或多种所述化合物；(b)一或多种β-内酰胺抗生素；和(c)一或多种可药用的载体。
另一方面为药用组合物，它包含：(a)一或多种所述化合物；和(b)一或多种可药用的载体。
另一方面为治疗哺乳动物细菌感染的方法，该方法包括给予需要该治疗的哺乳动物：
(i)有效量的下式化合物：
其中R1为-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-C(O)OR4、-S(O)2R4、-C(＝NR4R5)R4、-C(＝NR4R5)NR4R5、氢，或者选自下列基团：
(a)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(b)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜；
R2为氢，或者选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R3为被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基，其中取代基之一为位于2位的羟基或氨基，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言，其中其余的取代基选自下列基团：羟基、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫桥、磺酰基、亚砜、磺酸、硫酸酯和硫醇；
R4选自下列基团：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R5为氢，或者选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
X1和X2独立为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或者当X1和X2一起时形成环状硼酯(其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，或者当X1和X2一起时形成环状硼酰胺(其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，或者当X1和X2一起时形成环状硼酰胺-酯(其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，或X1和R1一起形成环(其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，且X2为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或X1和R3一起形成环，其中所述环含有3-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，且X2为羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立为氢、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫桥、磺酰基、或亚砜，或者Y1和Y2一起形成含有3-12个碳原子的环状结构，它任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子；
或其盐；和
(ii)有效量的β-内酰胺抗生素。
另一方面为治疗哺乳动物细菌感染的方法，该方法包括给予需要该治疗的哺乳动物治疗有效量的下式化合物：
其中：
R1为-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-C(O)OR4、-S(O)2R4、-C(＝NR4R5)R4、-C(＝NR4R5)NR4R5、氢，或者选自下列基团：
(a)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(b)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜；
R2为氢，或者选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R3为被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基，其中取代基之一为位于2位的羟基或氨基，所述位置相对于含有Y1和Y2的基团而言，其中其余的取代基选自下列基团：羟基、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫桥、磺酰基、亚砜、磺酸、硫酸酯和硫羟；
R4选自下列基团：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R5为氢或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
X1和X2独立为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或者当X1和X2一起时形成环状硼酯(其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺(其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺-酯(其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，或X1和R1一起形成环(其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，且X2为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或者X1和R3一起形成环(其中所述环含有3-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，且X2为羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立为氢、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫桥、磺酰基或亚砜，或Y1和Y2一起形成含有3-12个碳原子的环状结构，它任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子；
或其盐.
另一方面为降低细菌对β-内酰胺抗生素的耐药性的方法，该方法包括使得对β-内酰胺抗生素有耐药性的细菌细胞与有效量的具有广谱功能的β-内酰胺酶抑制剂接触，该抑制剂具有下式结构：
其中：
R1为-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-C(O)OR4、-S(O)2R4、-C(＝NR4R5)R4、-C(＝NR4R5)NR4R5、氢，或者选自下列基团：
(a)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(b)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜；
R2为氢，或者选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R3为被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基，其中取代基之一为位于2位的羟基或氨基，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言，其中其余的取代基选自下列基团：羟基、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫桥、磺酰基、亚砜、磺酸、硫酸酯和硫醇；
R4选自下列基团：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R5为氢或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
X1和X2独立为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或当X1和X2一起时形成环状硼酯(其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺(其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺-酯(其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，或X1和R1一起形成环(其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，且X2为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或X1和R3一起形成环(其中所述环含有3-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，且X2为羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立为氢、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫桥、磺酰基或亚砜，或Y1和Y2一起形成含有3-12个碳原子的环状结构，它任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子；
或其盐。
另一方面为具有广谱功能的β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺抗生素组合在生产用于治疗细菌感染的药物中的用途，该抑制剂具有下列结构：
其中：
R1为-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-C(O)OR4、-S(O)2R4、-C(＝NR4R5)R4、-C(＝NR4R5)NR4R5、氢，或者选自下列基团：
(a)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(b)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜；
R2为氢，或者选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R3为被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基，其中取代基之一为位于2位的羟基或氨基，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言，其中其余的取代基选自下列基团：羟基、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫桥、磺酰基、亚砜、磺酸、硫酸酯和硫醇；
R4选自下列基团：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R5为氢或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
X1和X2独立为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或当X1和X2一起时形成环状硼酯(其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺(其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺-酯(其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，或X1和R1一起形成环(其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，且X2为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或X1和R3一起形成环(其中所述环含有3-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，且X2为羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立为氢、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫桥、磺酰基或亚砜，或Y1和Y2一起形成含有3-12个碳原子的环状结构，它任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子；
或其盐；
前提是，当R1为-C(O)R4，R2为氢，R3为具有两个取代基的苯基，所述取代基包括位于2位的羟基和位于3位的羧酸，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言，X1和X2为羟基，或X1为羟基并且X2被R3的邻-羟基氧代替从而形成6-元环，Y1和Y2为氢，R4不为未取代的C1烷基。
另一方面为与β-内酰胺抗生素组合应用的组合物在减轻细菌感染中的用途，该组合物包含下式化合物：
其中：
R1为-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-C(O)OR4、-S(O)2R4、-C(＝NR4R5)R4、-C(＝NR4R5)NR4R5、氢，或者选自下列基团：
(a)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(b)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜；
R2为氢或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R3为被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基，其中取代基之一为位于2位的羟基或氨基，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言，其中其余的取代基选自下列基团：羟基、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫桥、磺酰基、亚砜、磺酸、硫酸酯和硫羟；
R4选自下列基团：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R5为氢或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
X1和X2独立为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或当X1和X2一起时形成环状硼酯(其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺(其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺-酯(其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，或X1和R1一起形成环(其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，且X2为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或X1和R3一起形成环(其中所述环含有3-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，且X2为羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立为氢、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫桥、磺酰基或亚砜，或Y1和Y2一起形成含有3-12个碳原子的环状结构，它任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子；
或其盐；
前提是，当R1为-C(O)R4，R2为氢，R3为具有两个取代基的苯基，所述取代基包括位于2位的羟基和位于3位的羧酸，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言，X1和X2为羟基，或X1为羟基并且X2被R3的邻-羟基氧取代从而形成6-元环，Y1和Y2为氢，R4不为未取代的C1烷基。
参考下文中的详述，其它目的和优点对于本领域技术人员而言是显而易见的。
附图说明
图1.采用衍生自3-二羟硼基(borono)苯甲酸化合物的异丙基酯合成α-酰氨基硼酸的通用合成流程(流程1)。
图2.采用衍生自3-二羟硼基(borono)苯甲酸化合物的叔-丁基酯合成α-酰氨基硼酸的通用合成流程(流程2)。
图3.具有邻-酚基团的化合物的硼酸开链形式与硼酸酯环状形式之间的平衡。
图4.三种β-内酰胺抗生素PZ-601、ME1036和BAL30072的结构。
发明详述
本申请人特别引入了本公开中所有引用文献的全部内容。另外，当给出量、浓度或其它值或参数的范围、优选范围或优选值的上限和下限时，这可以理解为特别公开了使用的范围，该范围形成自任何成对的任何范围的上限或优选值和任何范围的下限或优选值，无论范围是否是分别公开的。当本文引用数值范围时，除非另有说明，该范围应当包括其端点和该范围内所有的整数和分数。当定义了一个范围时，本发明不应当仅限于所述特定值。
本发明通常涉及新的作为广谱β-内酰胺酶抑制剂的α-氨基硼酸及其衍生物。β-内酰胺酶能够水解β-内酰胺抗生素，因此是产生β-内酰胺抗生素耐药性的重要原因。特别是当其与β-内酰胺抗生素组合给药时，本发明化合物能够克服该耐药机制，使得β-内酰胺酶产生菌对β-内酰胺抗生素敏感。本发明也涉及药用组合物，它包含本发明化合物或其盐、任选的β-内酰胺抗生素和可药用的赋形剂。本发明也涉及通过给予治疗可接受量的前述药用组合物治疗哺乳动物细菌感染的方法。本发明也涉及通过给予有效量的本发明化合物以及与之组合应用的有效量的此类β-内酰胺抗生素从而在哺乳动物中提高β-内酰胺抗生素有效性的方法。
定义
在本公开中，采用多种术语。
本文中使用的术语“约”是指在给定值或范围的20％之内，优选在10％内，更优选在5％内。
本文中使用的术语“抗生素”用于描述能够降低微生物生存能力或能够抑制微生物生长或繁殖的化合物或组合物。“抑制生长或繁殖”是指繁殖周期增加至少2倍，优选至少10倍，更优选至少100倍，最优选无穷大，如同细胞死亡。本公开所使用的抗生素还应当包括抗菌剂、抑菌剂或杀菌剂。本发明该方面使用的抗生素的非限定性实例包括青霉素类、头孢菌素类、氨基糖甙类、磺酰胺类、大环内酯类、四环素类、林克酰胺类(lincosides)、喹诺酮类、氯霉素、万古霉素、甲硝哒唑、利福平、异烟肼、大观霉素(spectiomycin)、甲氧苄氨嘧啶、磺胺甲噁唑等。
术语“β-内酰胺抗生素”是指含有β-内酰胺官能团具有抗生素特性的化合物。本发明该方面采用的β-内酰胺抗生素的非限定性实例包括青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类、碳青霉烯类和单内酰环类(monobactams)。β-内酰胺抗生素能够有效(在没有耐药性存在下)对抗各种细菌感染。这些包括由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌所引起的感染，例如，葡萄球菌属细菌(例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis))、链球菌属(例如无乳链球菌(Streptococcus agalactine)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和粪链球菌(Streptococcus faecalis))、微球菌属(例如藤黄微球菌(Micrococcus luteus))、杆菌属(例如枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis))、李斯特属(Listerella)(例如产单核细胞李斯特菌(Listerella monocytogenes))、埃希氏菌属(例如大肠杆菌(Escherichia coli))、克雷伯菌属(Klebsiella)(例如肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae))、变形杆菌属(例如奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)和普通变形杆菌(Proteusvulgaris))、沙门氏菌属(例如伤寒沙氏杆菌(Salmonella typhosa))、志贺氏菌属(例如宋内氏志贺氏菌(Shigella sonnei))、肠杆菌属(例如产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)和阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae))、沙雷氏菌属(例如粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens))、假单胞菌属(例如绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))、不动杆菌属(例如无硝不动杆菌(Acinetobacteranitratus))、诺卡氏菌属(例如自营诺卡菌(Nocardia autotrophica))和分支杆菌属(例如偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum))。
术语“β-内酰胺酶”是指细菌产生的酶，它能够水解β-内酰胺抗生素的β-内酰胺环。根据所谓Ambler分类系统，此类酶基于蛋白的同源性通常分为4个主要大类(A、B、C和D类)。
本文中使用的术语“具有广谱功能的β-内酰胺酶抑制剂”是指能够抑制范围较宽的β-内酰胺酶的抑制剂的能力，从多个类别跨越到多种亚型(例如自Ambler A类和Ambler C类到多种酶亚型)。在某些实施方案中，至少两类β-内酰胺酶的β-内酰胺酶可以被本文所公开的化合物抑制，在优选的实施方案中，两类以上的β-内酰胺酶被本文所公开的化合物抑制。
术语“包含”应当包括术语“基本上由......组成的”和“由......组成的”所涵盖的实施方案。同样，术语“基本上由......组成的”应当包括术语“由......组成的”所涵盖的实施方案。
术语“有效量”、“治疗有效量”和“治疗有效时间”是指对患者显示明确疗效的已知治疗剂量和有效时间段，也就是说，与细菌感染有关的疾病和/或细菌耐药性的治愈。优选此类给药可以是经胃肠外、口服、舌下、透皮、局部、鼻腔内或直肠内实施。当全身给药时，治疗组合物优选以足以使得抑制剂的血液水平达到至少约100μg/mL的剂量给药，更优选达到约1mg/mL，还更优选约10mg/mL。对于局部给药而言，较该浓度更低的浓度也是有效的，更高的浓度也可以耐受。
术语“哺乳动物”是指人类、非人类灵长类、犬类、猫科动物、牛科动物、绵羊、猪、鼠科动物或其它兽医或实验室动物。本领域技术人员可以理解，减轻一种哺乳动物病理严重程度的治疗预期对另一种哺乳动物的治疗也有效。
化学定义
术语烷基是指1-12个碳原子的直链和支链烷基部分，优选1-8个碳原子。
术语链烯基是指具有2-8个碳原子并含有至少一个双键不含三键的直链和支链链烯基部分，优选链烯基部分具有1或2个双键。此类链烯基部分可以存在E或Z构象；本发明化合物包括这两种构象。
术语炔基包括含有2-6个碳原子并含有至少一个三键的直链和支链炔基部分，优选炔基具有1或2个三键。
术语环烷基是指具有3-7个碳原子的脂环族烃基。
术语卤素是指Cl、Br、F和I。
芳基是指芳族烃基，它选自苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、联亚苯基、苊基。
杂芳基是指芳族杂环系统(单环或双环)，其中杂芳基选自(但不限于)：(1)呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-三唑、1-甲基-1，2，3-三唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和异喹啉；(2)双环芳族杂环，其中苯基、吡啶、嘧啶或哒嗪(pyridizine)环为：(a)与具有一个氮原子的6-元芳族(不饱和的)杂环稠合；(b)与具有2个氮原子的5或6-元芳族(不饱和的)杂环稠合；(c)与具有一个氮原子以及一个氧原子或一个硫原子的5-元芳族(不饱和的)杂环稠合；或(d)与具有一个选自O、N或S的杂原子的5-元芳族(不饱和的)杂环稠合。
芳基烷基是指芳基-C1-C6烷基-。芳基烷基包括苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。
烷基芳基是指C1-C6烷基-芳基-。
杂芳基烷基是指杂芳基-C1-C6烷基-。
烷基杂芳基是指C1-C6烷基-杂芳基-。
杂环基是指饱和的或部分饱和的杂环基，它选自(但不限于)：氮杂环丙基、氮杂环丁基、1，4-二氧杂环己基、六氢氮杂
基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁基、二氢-1，4-二氧杂环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。
烷氧基是指C1-C6烷基-O-。
环烷氧基是指C3-C7环烷基-O-。
芳基氧基是指芳基-O-。
杂芳基氧基是指杂芳基-O-。
杂环基氧基是指C3-C7杂环基-O-。
磺酸是指-SO3H。
硫酸酯是指-OSO3H。
氨基是指-NH2。
氰基是指-CN。
羟基是指-OH。
硫醇是指-SH。
羧基是指-CO2H。
三烷基铵是指(A1)(A2)(A3)N+-，其中A1、A2和A3独立为烷基、环烷基、杂环基，氮携有正电荷。
羰基是指-C(O)-，其中碳任选被取代并与分子的其余部分相连。
氨基羰基是指-C(O)-N-，其中碳任选被取代并且氮与分子的其余部分相连。
氧基羰基是指-C(O)-O-，其中碳任选被取代并且氧与分子的其余部分相连。
氨基磺酰基是指-S(O)2-N-，其中硫任选被取代并且氮与分子的其余部分相连。
磺酰基是指-S(O)2-，其中硫与任选的取代基结合，也与分子的其余部分结合。
胍基是指-N1(H)-C(NH)-N2(H)-，其中N1任选被取代，N2与分子的其余部分相连。
氧基亚氨基是指(＝N-O-A)，其中氮与碳双键结合，该碳与分子的其余部分相连，A可以是氢，可以是任选取代的：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基。
硫桥是指-S-，其中硫与任选的取代基结合，也与分子的其余部分结合。
亚砜是指-S(O)-，其中硫与任选的取代基结合，也与分子的其余部分结合。
当基团或原子被描述为“任选取代的”时，一或多个下列取代基可以存在于该基团或原子上：羟基、卤素、羧基、氰基、硫醇、氨基、磺酸、硫酸酯、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、三烷基铵。任选的取代基可以与该基团或原子相连，可以直接相连或者通过连接基团相连，包括下列实例：烷基、胺、酰胺、酯、醚、硫醚、磺酰胺(sulfonamide)、磺酰胺(sulfamide)、亚砜、脲。因为适当的任选取代基自身可以被其它取代基进一步取代，后者可以直接与前者相连，或者通过连接基团(例如上面举例说明的那些基团)相连。
β-内酰胺酶抑制剂
本公开涉及式I化合物：
其中：
R1为-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-C(O)OR4、-S(O)2R4、-C(＝NR4R5)R4、-C(＝NR4R5)NR4R5、氢，或者选自下列基团：
(a)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(b)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜；
R2为氢或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中上述任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亚氨基)、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基)、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基)、硫桥和亚砜；
R3为被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基，其中取代基之一为位于2位的羟基或氨基，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言，其中其余的取代基选自下列基团：羟基、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫桥、磺酰基、亚砜、磺酸、硫酸酯和硫羟；
R4选自下列基团：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基)、硫桥和亚砜，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基)、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基)、硫桥和亚砜；
R5为氢或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基)、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基)、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基)、硫桥和亚砜；
X1和X2独立为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或者当X1和X2一起时形成环状硼酯(其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺(其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺-酯(其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，或X1和R1一起形成环(其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，且X2为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或X1和R3一起形成环(其中所述环含有3-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，且X2为羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立为氢、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫桥、磺酰基或亚砜，或Y1和Y2一起形成含有3-12个碳原子的环状结构，它任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子。
优选的实施方案为那些其中基团如下所定义的式(I)化合物：R1为-C(O)R4；R2为氢；R3为被2-4个取代基取代的芳基或杂芳基，其中取代基之一为位于2位的羟基或氨基，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言，其中第二个取代基为羧酸基团，其中其余的取代基选自下列基团：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜；
R4选自下列基团：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基)、硫桥和亚砜，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基)、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基)、硫桥和亚砜；
X1和X2为羟基，或者当X1和X2一起时形成环状硼酯(其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，或X1和R1一起形成环(其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，且X2为羟基，或X1和R3一起形成环(其中所述环含有3-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子)，且X2为羟基；
Y1和Y2独立为氢、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫桥、磺酰基或亚砜。
另一个优选的实施方案为那些其中基团如下所定义的式(I)化合物：R1为-C(O)R4；R2为氢；R3为具有2位羟基和3位羧酸的芳基，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言；R4为C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基)、硫桥和亚砜；X1和X2为羟基，或X1为羟基并且X2被R3的邻-羟基氧代替从而形成6-元环；Y1和Y2为氢。
另一个优选的实施方案为那些其中基团如下所定义的式(I)化合物：R1为-C(O)R4；R2为氢；R3为具有2位羟基和3位羧酸的芳基，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言；R4为C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基)、硫桥和亚砜；X1和X2为羟基，或X1为羟基并且X2被R3的邻-羟基氧代替从而形成6-元环；Y1和Y2为氢。
另一个优选的实施方案为那些其中基团如下所定义的式(I)化合物：R1为-C(O)R4；R2为氢；R3为具有2位羟基和3位羧酸的芳基，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言；R4为被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基或杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜；X1和X2为羟基，或X1为羟基并且X2被R3的邻-羟基氧代替从而形成6-元环；Y1和Y2为氢。
另一个优选的实施方案为那些其中基团如下所定义的式(I)化合物：R1为-C(O)R4，R2为氢；R3为具有2位羟基和3位羧酸的芳基，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言；R4为被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基)、硫桥和亚砜；X1和X2为羟基，或X1为羟基并且X2被R3的邻-羟基氧代替从而形成6-元环；Y1和Y2为氢。
β-内酰胺酶抑制剂的合成
本发明化合物可以采用图1和2中描述的通用路线合成。在图1中，首先通过与(+)-蒎烷二醇反应将硼酸转化为手性硼酸酯，随后在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中采用2-碘丙烷和碳酸钾将羧酸基团保护为异丙基酯。在图2中，首先在催化硫酸的存在下，采用2-甲基丙烯将羧酸基团保护为叔-丁基酯，然后采用(+)-蒎烷二醇将硼酸转化为手性硼酸酯。在两个途径中，采用(氯代甲基)锂的同系化反应(描述于Sadhu和Matteson，Organometallics，1985，4，1687-1689)获得硼酸苄基酯。向二(三甲基甲硅烷基)胺中间体的转化可以采用下面文献中所述条件完成：Schoichet等，J.Am.Chem.Soc.2003，125，685-695。然后，通过与酰氯或其它活性酯的反应，可以将这些中间体转化为需要的酰胺，所述酯例如可以通过羧酸与氯代甲酸异丁基酯的反应获得，或者可以通过羧酸与四甲基脲鎓试剂例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲鎓(HATU)的反应获得。蒎烷二醇基团的除去以及羧酸和酚基团的去保护可以在酸性条件下一步完成，例如含水HCl的二氧六环溶液或者BCl3或BBr3的二氯甲烷溶液。尽管本领域技术人员可以理解，在反应产物中可能存在较少量的1-(S)异构体，但是根据文献方法，本申请者可以获得占优势的1-(R)对映体。同样，如图3所示，这些在R3的芳基环上具有邻-羟基基团的化合物可以以游离羧酸存在，或者以环状硼酸酯的形式存在，或者以环状形式和开链形式的混合物存在(Strynadka等Biochemistry，2000，39(18)，5312-5321)。
β-内酰胺酶抑制剂的给药
β-内酰胺酶抑制剂可以以适合于药物体内给药的生物学相容形式给药于个体，例如，用于增加β-内酰胺抗生素的抗菌活性。本文中所述β-内酰胺酶抑制剂的给药可以以任何药理学形式给药，该形式可以单独包含治疗活性量的β-内酰胺酶抑制剂，或者还含有与之组合的可药用载体。
治疗活性量的β-内酰胺酶抑制剂可以根据下列因素改变：例如疾病状况，个体的年龄、性别和重量，能够在个体中引起需要的响应的β-内酰胺酶抑制剂的性能。可以对剂量方案进行调节以提供最佳治疗响应。例如，每天可以给予多个分剂量，或者剂量可以根据根据治疗情况的需要按比例降低。
治疗或药用组合物可以通过任何本领域中已知的适宜途径给药，包括例如通过静脉内、皮下、肌内、透皮、鞘内、脑内给药，或者，可以通过体外治疗方案给药于细胞。给药可以通过注射或缓慢输液一段时间快速进行，或者通过缓释制剂给药。
β-内酰胺酶抑制剂也可以与能够提供理想制药或药效学特性的成分连接或共轭。例如，β-内酰胺酶抑制剂可以与任何本领域已知的物质偶合以促进其渗透或传递通过血脑屏障，所述物质例如铁传递蛋白受体的抗体，通过静脉注射给药(参见，例如，Friden PM等，Science 259：373-77(1993))。另外，β-内酰胺酶抑制剂可以与聚合物(例如聚乙二醇)稳定地连接以获得理想的溶解度、稳定性、半衰期特性和其它有益的药物特性(参见，例如，Davis等，Enzyme Eng.4：169-73(1978)；Burnham NL，Am.J.Hosp.Pharm.51：210-18(1994))。
另外，β-内酰胺酶抑制剂可以存在于组合物中，该组合物有助于其传递到细胞的胞液中。例如，β-内酰胺酶抑制剂可以与载体(脂质体)共轭，该载体能够将β-内酰胺酶抑制剂传递到细胞的胞液中。该方法在本领域中是众所周知的(参见，例如，Amselem S等，Chem.Phys.Lipids 64：219-37(1993))。或者，可以对β-内酰胺酶抑制剂修饰，使其包含特定转运肽，或者使其与此类转运肽稠合，所述转运肽能够将其β-内酰胺酶抑制剂传递至细胞中。另外，β-内酰胺酶抑制剂可以通过微注射直接传递到细胞中。
组合物通常以药物制剂的形式应用。此类制剂可以根据制药领域中众所周知的方法制备。一种优选的制剂可以利用生理盐水溶液作为载体，但是也可以使用其它可药用载体，例如生理学浓度的其它无毒盐，5％的葡萄糖水溶液，无菌水等。本文中使用的“可药用载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、抗菌和抗真菌成分、等渗和延缓吸收的成分等。用于药物活性物质的此类介质和成分的用途在本领域中是已知的。除非任何标准介质或成分与活性化合物不相容，否则预期其可以用于治疗组合物中。补充的活性化合物也可以结合到组合物中。组合物中也可以存在适当的缓冲剂。如果需要，可以将此类溶液冷冻干燥，储存在无菌安瓿中，在注射前通过加入无菌水重构。基本溶剂可以是水性的，或者可以是非水性的。β-内酰胺酶抑制剂也可以结合到固体或半固体生物学相容基质中，它可以植入组织中。
载体可以含有其它可药用赋形剂，用于改善或保持制剂的pH、渗透压、粘度、澄明度、色泽、无菌性、稳定性、溶出速率或气味。此类赋形剂是那些通常和常规应用于胃肠外给药制剂的那些物质，该制剂可以是单位剂量形式或分剂量形式，通过连续或定期输液直接输注。
在某些实施方案中，药用组合物还可以含有有效量的β-内酰胺抗生素。示例性的β-内酰胺抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环酰胺类、桥连的单环酰胺类或其组合。青霉素类包括但不限于苄星青霉素、苄基青霉素、苯氧基甲基青霉素、普鲁卡因青霉素、苯唑西林、甲氧苯青霉素、双氯青霉素、氟氯西林、替莫西林、羟氨苄青霉素、氨苄青霉素、阿莫克拉(co-amoxiclav)、阿洛西林、羧苄青霉素、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、海它西林、巴氨西林、磺苄西林、mecicilam、匹美西林、环己西林、酞氨西林(talapicillin)、阿扑西林、邻氯西林、萘夫西林、匹氨西林或其组合。头孢菌素类包括但不限于头孢噻吩、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢赛曲、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟(cefinenoxime)、头孢美唑、头孢来星、头孢尼西、头孢地嗪、头孢匹罗、头孢它啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢瑞南、头孢唑南、头孢咪唑、头胞利定、头孢克肟、头孢布坦、头孢地尼、头孢泊肟乙酰氧乙酯(cefpodoxime axetil)、头孢泊肟酯、头孢特仑新戊酯、头孢它美酯、头孢卡品酯、头孢妥仑匹酯、头孢呋辛酯、头孢呋新乙酰氧乙酯、氯碳头孢(loracarbacef)、拉它头孢、抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)头孢菌素类(例如，ceftobiprole或ceftaroline)或其组合。碳青霉烯类包括但不限于亚胺培南、美罗培南、厄它培南(ertapenem)、法罗培南、多尼培南(doripenem)、比阿培南、帕尼培南、抗-MRSA碳青霉烯类(例如，PZ-601或ME1036，参见Expert Rev.Anti-Infect.Ther.(2008)6：39-49)或其组合。单环酰胺类包括但不限于氨曲南、卡芦莫南、BAL30072(Basilea Poster F1-1173，Ann.Interscience Conf.Antimicrob.Agents Chemother.(2008))或其组合。参见图4所示PZ-601、ME1036和BAL30072的结构。
β-内酰胺酶抑制剂或其可药用盐可以与β-内酰胺抗生素同时给药，或者分别给药。可以以两种活性成分的混合物的形式实施，或者以两种不同活性成分的药物组合产品的形式实施。
β-内酰胺酶抑制剂及其可药用盐的剂量可以在较宽的范围内变化，在各个具体情况下，可以根据个体状况和待控制致病因素而调整。通常，在用于治疗细菌感染的情况下，日剂量可以为每天0.250g-10g，通过口服途径给予人类，或者为每天0.25g-10g，通过肌内或静脉内途径给药。另外，在各个具体情况下，β-内酰胺酶抑制剂或其可药用盐与β-内酰胺抗生素的比例也可以在较宽的范围内根据个体情况调整。通常，推荐的比例范围为约1∶20至约1∶1。
根据制剂的药动学参数和采用的给药途径，可以重复给予剂量。
也可以提供用于口服给药的含有β-内酰胺酶抑制剂的某些制剂。此类制剂优选包囊，采用适当的载体制成固体剂型。适当的载体、赋形剂和稀释剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、明胶、糖浆、甲基纤维素、甲基-和丙基羟基苯甲酸酯、滑石粉、硬脂酸镁、水、矿物油等。制剂还可以包括润滑剂、润湿剂、乳化剂和混悬剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。可以制备组合物从而在采用本领域已知的方法给药于患者后使得活性成分速释、缓释或延释。制剂也可以含有能够降低蛋白水解降解的物质和/或能够促进吸收的物质(例如表面活性剂)。
制成单位剂型的胃肠外组合物特别有益于方便给药和剂量的均匀。本文中使用的单位剂型是指物理离散单位，适合作为单一剂量用于治疗哺乳动物个体；每一个单位含有计算好的预定量的活性化合物和需要的药用载体从而产生需要的治疗效果。单位剂型的规格取决于和直接有赖于：(a)活性化合物的特性和需要获得的特殊治疗效果，和(b)组合此类活性化合物在个体治疗灵敏度领域的固有的限度。本领域技术人员可以根据例如患者的大约体重或体表面积或者身体空间占有体积计算具体剂量。也可以根据选择的特定给药途径计算剂量。确定用于治疗的适宜剂量所必须的其它改进的计算方法通常由本领域技术人员决定。在靶细胞实验制备中，本领域技术人员可以无需过多实验根据本文中公开的活性确定此类计算方法。根据标准剂量-响应研究可以确定精确剂量。可以理解，实际给药的组合物的量由执业医师根据相关情况确定，包括待治疗的病症；给药组合物的选择；个体患者的年龄、体重和响应；患者症状的严重性；选择的给药途径。
通过标准药物方法可以在细胞培养或实验动物中确定此类化合物的毒性和治疗效能，例如，确定LD50(使得群体死亡达50％的剂量)和ED50(在50％的群体中产生治疗效果的剂量)。在毒性和治疗效果之间的剂量比例为治疗指数，它可以表示为LD50/ED50的比值。优选具有较大治疗指数的化合物。当采用具有毒性副作用的化合物时，需要谨慎地设计传递系统将此类化合物靶向感染组织的位点从而尽可能减轻对未感染细胞的可能的损害，从而降低副作用。
可以采用获自细胞培养实验和动物实验的数据确定人用剂量的范围。此类化合物的剂量优选在循环浓度的范围内，它包括ED50并且毒性很小或无毒性。剂量可以在该范围内变化，取决于使用的剂型和采用的给药途径。对于本公开方法中使用的任何化合物而言，治疗有效剂量在开始时可以自细胞培养实验中估算。剂量可以在动物模型中制定以达到循环血浆浓度范围，它包括在细胞培养中测定的IC50(即，能够使得症状达到半数最大抑制的实验化合物的浓度)。此类信息可以用于更精确地测定人用剂量。血浆水平可以通过例如高效液相色谱测定。
细菌生长的抑制
本公开也提供了抑制细菌生长的方法，例如通过降低细菌对β-内酰胺抗生素的耐药性，此类方法包括使得细菌细胞培养物或细菌感染细胞培养物、组织或器官与本文中所述的β-内酰胺酶抑制剂接触。优选可以通过给予本发明β-内酰胺酶抑制剂抑制的细菌为对β-内酰胺抗生素具有耐药性的细菌。更优选，待抑制的细菌为β-内酰胺酶阳性菌株，它们对β-内酰胺抗生素具有高度耐药性。本领域技术人员可以理解术语“耐药性”和“高度耐药性”的含义(参见，例如，Payne等，Antimicrobial Agents andChemotherapy 38：767-772(1994)；Hanaki等，Antimicrobial Agents andChemotherapy 30：1120-1126(1995))。优选高度耐药性菌株为那些对甲氧西林的MIC＞100μg/mL的菌株。优选轻度耐药性菌株为那些对甲氧西林的MIC＞25μg/mL的菌株。
这些方法可以在各种情况下用于抑制细菌生长。在某些优选的实施方案中，本发明化合物在体外给予实验细胞培养物以防止β-内酰胺耐药性细菌的生长。在某些其它优选的实施方案中，本发明化合物可以给药于哺乳动物(包括人类)以防止β-内酰胺耐药性细菌在体内的生长。本发明该实施方案的方法包括在治疗有效时间内给予哺乳动物(包括人类)治疗有效量的β-内酰胺酶抑制剂。优选β-内酰胺酶抑制剂以前文中所述药用组合物的形式给药。在某些实施方案中，β-内酰胺抗生素与前述β-内酰胺酶抑制剂联合给药。
用于β-内酰胺酶活性抑制的实验是本领域技术人员所熟知的。例如，可以在标准酶抑制实验中测定化合物抑制β-内酰胺酶活性的能力(参见，例如，Page，Biochem J.295：295-304(1993))。在此类实验中使用的β-内酰胺酶可以自细菌来源纯化，或者，优选通过重组DNA技术制备，因为用于多种β-内酰胺酶编码的基因和cDNA克隆是已知的(参见，例如，Cartwright& Waley，Biochem J.221：505-12(1984))。或者，可以测定已知的或基因改造的能够产生β-内酰胺酶的细菌对抑制剂的敏感性。其它细菌抑制实验包括琼脂盘扩散和琼脂稀释实验(参见，例如，Traub & Leonhard，Chemotherapy 43：159-67(1997))。因此，通过使得β-内酰胺酶与有效量的本发明化合物接触，或者通过使得能够产生β-内酰胺酶的细菌与有效量的此类化合物接触，从而使得细菌中的β-内酰胺酶与抑制剂接触，可以抑制β-内酰胺酶。所述接触可以在体外或体内进行。“接触”是指使得β-内酰胺酶和抑制剂混合一起从而使得抑制剂能够与β-内酰胺酶结合。能够有效抑制β-内酰胺酶的化合物的量可以根据经验确定，该确定的方法在本领域技术人员的知识范围内。抑制包括降低和消除β-内酰胺酶的活性。
实施例
本公开在下列实施例中进一步明确。可以理解，当阐明优选的实施方案时，这些实施例仅仅用于说明。根据上述讨论和这些实施例，本领域技术人员可以确定优选的特征，并且在不背离其精神和范围前提下，可以进行各种改变和修改以使其适合各种用途和情况。
实施例1
(1R)-1-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
步骤1.2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-苯甲酸。将(+)-蒎烷二醇(17.4g，102.0mmol)和3-二羟硼基-2-甲氧基苯甲酸(20.0g，102.4mmol)的四氢呋喃(THF，140mL)溶液于室温下搅拌15h。将溶液真空浓缩，残留物用己烷洗涤，获得29.6g(88％)产物，为缓慢结晶的白色固体。ESI-MS m/z 331(MH)+。
步骤2.2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-苯甲酸异丙基酯的合成。将2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-苯甲酸(22.3g，67.6mmol)、2-碘丙烷(13.5ml，13.5mmol)和碳酸钾(18.7g，13.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF，337mL)于室温下搅拌18h。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物经二氧化硅色谱纯化，采用40％二氯甲烷(DCM)/己烷-90％DCM/己烷梯度洗脱，获得20.3g(81％)产物，为白色固体。电喷雾离子化-质谱(ESI-MS)m/z 373(MH)+。
步骤3.2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸异丙基酯的合成。于-100℃，6分钟内，向2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-苯甲酸异丙基酯(10.6g，28.49mmol)和氯代碘甲烷(2.6ml，35.61mmol)的THF(84mL)的溶液中加入正丁基锂(n-BuLi，2.5M的己烷溶液，14.2ml，35.50mmol)。将溶液于-100℃搅拌45分钟。将反应物逐步温热并搅拌过夜。反应物用水淬灭，采用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物经二氧化硅色谱纯化，采用40％DCM/己烷-70％DCM/己烷梯度洗脱，获得15.1g(71％)产物，为无色油状物。ESI-MS m/z 387(MH)+.
步骤4.(1R)-2-甲氧基-3-[2-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸异丙基酯的合成。于-100℃，15分钟内，向无水二氯甲烷(2.2ml，34.5mmol)的THF(77mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，10.4ml，25.8mmol)。将溶液于-100℃搅拌，此时可以观察到微晶LiCHCl2沉淀物。5分钟内通过注射器加入2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸异丙基酯(8.31g，21.5mmol)的THF(16mL)溶液。将混合物于-100℃搅拌15分钟，然后温热至0℃并保持2h。然后将溶液冷却至-78℃，5分钟内加入二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(LHMDS，1.0M的THF溶液，25.8ml，25.8mmol)溶液。将反应物逐步温热并搅拌过夜。然后将混合物冷却至-10℃，加入无水甲醇(1.04ml，25.8mmol)。将其搅拌45分钟，然后撤去冰浴，将溶液于室温下搅拌1.25h。冷却至-78℃后，加入2-噻吩乙酰氯(3.45ml，27.9mmol)，将溶液于-78℃搅拌1.5h。然后，撤去冷浴，将溶液于室温下搅拌1.5h。反应物用水淬灭，用EtOAc萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得为浅黄色固体的粗品产物。残留物经二氧化硅色谱纯化，采用15％EtOAc/己烷-35％EtOAc/己烷梯度洗脱，获得2.17g(20％)产物，为白色固体。ESI-MS m/z 540(MH)+。
步骤5.(1R)-1-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸的合成。向(1R)-2-甲氧基-3-[2-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环-[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸异丙基酯(1.16g，21.48mmol)的1，4-二氧六环(22mL)溶液中加入22mL的3N HCl。将混合物加热至110℃并保持90min。将溶液冷却并采用20mL H2O稀释，用乙醚萃取二次(Et2O)。浓缩水层获得粘性残留物，为粗品产物。残留物采用5mL H2O研磨诱导结晶。固体采用水洗涤二次，用乙醚洗涤一次，真空干燥，获得250mg(33％)产物，为白色粉末。ESI-MS m/z 332(MH-H2O)+。
实施例2
(1R)-1-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(2-羟基-4-羧基苯基)乙基-1-硼酸
步骤14-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-苯甲酸的合成。将(+)-蒎烷二醇(8.7，51.0mmol)和3-二羟硼基-4-甲氧基苯甲酸(10.0g，51.2mmol)的THF(70mL)溶液于室温下搅拌30min。将溶液真空浓缩，残留物用己烷洗涤，获得15.1g(89％)产物，为缓慢结晶的白色固体。ESI-MS m/z 331(MH)+。
步骤24-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-苯甲酸异丙基酯的合成。将4-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-苯甲酸(15.0g，45.4mmol)、2-碘丙烷(9.1ml，d＝1.7，90.7mmol)和碳酸钾(12.6g，90.7mmol)的DMF(220mL)溶液于室温下搅拌18h。反应物用水淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物经二氧化硅色谱纯化，采用40％DCM/己烷-90％DCM/己烷梯度洗脱，获得13.5g(80％)产物，为白色固体。ESI-MS m/z 373(MH-C4H9)+。
步骤3.4-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸异丙基酯的合成。于-100℃，6分钟内向4-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-苯甲酸异丙基酯(10.6，28.49mmol)和氯代碘甲烷(2.6ml，35.61mmol)的THF(84mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，14.2ml，35.61mmol)。将溶液于-100℃搅拌45min，然后撤去冷浴，将溶液于室温下搅拌15h。反应物用水淬灭，用EtOAc萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残留物经二氧化硅色谱纯化，采用40％DCM/己烷-70％DCM/己烷梯度洗脱，获得14.2g(66％)产物，为无色油状物，它含有50％的原料4-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-苯甲酸异丙基酯。ESI-MS m/z 387(MH)+。
步骤4.(1R)-4-甲氧基-3-[2-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸异丙基酯的合成。于-100℃，15分钟内向无水二氯甲烷(2.2ml，34.5mmol)的THF(77mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，10.4ml，25.8mmol)。将溶液于-100℃搅拌30分钟，此时可以观察到微晶LiCHCl2沉淀物。5分钟内通过注射器加入4-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸异丙基酯(8.31g，21.5mmol)的THF(16mL)溶液。将混合物于-100℃搅拌15min，然后温热至0℃并保持1h。然后将溶液冷却至-78℃，5分钟内加入LHMDS(1.0M的THF溶液，25.8ml，25.8mmol)。将反应物逐步温热并搅拌过夜。然后将混合物冷却至-10℃，加入无水甲醇(1.04ml，25.7mmol)。将其搅拌45min，然后撤去冷浴，将溶液于室温下搅拌1.25h。冷却至-78℃后，加入2-噻吩乙酰氯(3.45ml，27.9mmol)，将溶液于-78℃搅拌15min。撤去冷浴，将溶液于室温下搅拌直到反应完成。反应物用水淬灭，用EtOAc萃取两次。合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得黄色固体，为粗品产物。残留物经二氧化硅色谱纯化，采用15％EtOAc/己烷-35％EtOAc/己烷梯度洗脱，获得570mg(5％)产物，为浅黄色固体。ESI-MS m/z 540(MH)+。
步骤5.(1R)-1-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(6-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸的合成。于-78℃，向(1R)-4-甲氧基-3-[2-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸异丙基酯(150mg，0.28mmol)的DCM(2.5mL)溶液中加入2.2mL的1MBBr3。将反应物逐步温热并搅拌18h。反应物采用10mL的H2O淬灭。将溶液采用Et2O萃取二次。浓缩水层，获得粘性残留物，为粗品产物。将其通过制备性HPLC进一步纯化，获得8mg(8％)产物，为灰白色粉末。ESI-MS m/z 332(MH-H2O)+。
实施例3
(1R)-1-(3-羟基-苯基)乙酰基氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸
步骤1.3-二羟硼基-2-甲氧基苯甲酸叔-丁基酯的合成。向密封试管中的3-二羟硼基-2-甲氧基苯甲酸(Combi-构建模块，5.0g，25.5mmol)的1，4-二氧六环(30mL)溶液中加入conc.H2SO4(1.5mL)。将溶液冷却至0℃，加入等体积的2-甲基丙烯。将试管密封，将其于室温下搅拌18h。将溶液冷却并在冰浴中稀释，打开密封，将溶液于室温下搅拌30min。将溶液采用饱和的aq.NaHCO3碱化，用EtOAc萃取两次。合并的有机层用水(5×)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，获得4.0g(62％)产物，为白色固体。ESI-MSm/z 275(M+Na)+。
步骤2.2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-苯甲酸叔-丁基酯的合成。将3-二羟硼基-2-甲氧基苯甲酸叔-丁基酯(4.0g，15.9mmol)、THF(21mL)和(+)-蒎烷二醇(2.70g，15.9mmol)的溶液于室温下搅拌1h。将溶液真空浓缩，残留物经二氧化硅色谱纯化，采用6％EtOAc/己烷洗脱，获得5.0g(86％)产物，为缓慢结晶的固体。ESI-MS m/z409(M+Na)+。
步骤3.2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯的合成。将2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-苯甲酸叔-丁基酯(8.5g，22mmol)和氯代碘甲烷(4.6g，26.4mmol)的THF(65mL)溶液在氩气中冷却至-100℃[MeOH，liq.N2浴]。10分钟内滴加n-BuLi(10.56ml，2.5M的己烷溶液，26.4mmol)，将混合物搅拌过夜。反应物用H2O(100mL)淬灭，水相用EtOAc萃取(3×75mL)，合并的有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。经硅胶柱色谱纯化[Rf＝0.21，(DCM/己烷，70∶30，v/v)]获得8g生成的化合物，为无色油状物，收率91％。ESI-MS m/z 401(MH)+。
步骤4.(3-苄基氧基-苯基)-乙酸苄基酯的合成。将3-羟基苯基乙酸(14.65g，96mmol)、苄基溴(27.4ml，231mmol)、碳酸钾(39.9g，289mmol)和二甲基甲酰胺(DMF，240mL)的混合物于室温下搅拌3天。反应混合物用1N NaOH稀释，用50％EtOAC/己烷萃取两次。合并的有机层采用1NNaOH、水、盐水洗涤二次，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，获得28.2g(92％)产物，为无色油状物，它无需进一步纯化可以直接使用。ESI-MS m/z319(MH)+。
步骤5.3-苄基氧基苯基乙酸的合成。将(3-苄基氧基-苯基)-乙酸苄基酯(9.0g，27.1mmol)、1N NaOH(84ml，84mmol)和甲醇(84mL)溶液加热至50℃并搅拌过夜。加入水，混合物用Et2O萃取二次。水层采用浓盐酸酸化至pH 1。沉淀的固体通过过滤收集，用水洗涤，干燥，获得5.34g(79％)产物，为白色固体。ESI-MS m/z 243(MH)+。
步骤6.3-苄基氧基苯基乙酰氯的合成。将3-苄基氧基苯基乙酸(2.75g，11.4mmol)的亚硫酰氯(8.5mL)溶液回流45分钟，通过于大气压下蒸馏除去过量的亚硫酰氯，然后通过三次加入氯仿除去残留的亚硫酰氯，每次真空浓缩。
步骤7.3-[2-[2-(3-苄基氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。在氩气环境中，于-100℃[MeOH，liq.N2浴]，向无水CH2Cl2(1.25ml，19.49mmol)的无水THF(55mL)溶液中滴加n-BuLi(7.2ml，2.5M的己烷溶液，17.99mmol)，将混合物搅拌30分钟。20分钟内，加入2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯(6.0g，14.99mmol)的THF(10mL)溶液。40分钟后，撤去冷浴，将混合物缓慢温热至0℃。2小时后，将反应烧瓶冷却至-78℃，缓慢加入LHMDS(16.5ml，1M的THF溶液，16.5mmol)，将获得的溶液逐步温热至室温并搅拌过夜。于-10℃加入无水MeOH(0.66ml，16.49mmol)，将反应物于相同温度下搅拌1h，然后于室温下搅拌1h。于-78℃加入3-苄基氧基苯基乙酰氯(6.4g，24mmol)，将混合物搅拌40分钟，使其达到室温。2.5h后，反应物采用H2O(75mL)淬灭，水相用EtOAc萃取(3×75mL)，合并的有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。经硅胶柱色谱纯化[Rf＝0.45，(EtOAc/己烷，40∶60，v/v)]，获得3.3生成的化合物，为浅黄色固体，收率33％。ESI-MSm/z 654(MH)+。
步骤8.(1R)-1-(3-羟基-苯基)乙酰基氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸的合成。于110℃，向3-[2-[2-(3-苄基氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(250mg，0.38mmol)的二氧六环(4mL)溶液中滴加6N HCl(4mL)。通过LC/MS监测反应进程，观察原料是否消失。6h后，加入H2O(25mL)，反应物用Et2O萃取(3×20mL)。将水溶液真空浓缩，通过制备性HPLC纯化，获得80mg生成的化合物，为白色固体，收率58％。ESI-MS m/z342(MH-H2O)+。
实施例4
(1R)-1-[3-(2-氨基)-乙氧基-苯基]乙酰基氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸盐酸盐
步骤1.3-[2-[2-(3-羟基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。向3-[2-[2-(3-苄基氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(1.24g，1.9mmol)的MeOH(17mL)溶液中加入Pd(OH)2(380mg)，将混合物在H2(45psi)环境中搅拌5h。反应混合物通过(硅藻土)过滤并真空浓缩。经硅胶柱色谱纯化[Rf＝0.35，(EtOAc/己烷，40∶60，v/v)]获得0.6g生成的酚，为无色油状物，收率57％。ESI-MS m/z 564(MH)+。
步骤2.3-[2-{2-[3-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。在氩气环境中，向3-[2-[2-(3-羟基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(280mg，0.5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三苯膦(328mg，1.25mmol)和N-boc-乙醇胺(0.19ml，1.25mmol)，将混合物冷却至0℃。滴加偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD，253mg，1.25mmol)，将混合物搅拌1h。撤去冰浴，将反应物于室温下再搅拌4h。反应物用水(10mL)淬灭，水相用EtOAc萃取(3×25mL)，合并的有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。经硅胶柱色谱纯化[Rf＝0.25，(EtOAc/己烷，40∶60，v/v)]，获得180mg生成的化合物，为无色油状物，收率51％。ESI-MS m/z 708(MH)+。
步骤3.(1R)-1-[3-(2-氨基)-乙氧基-苯基]乙酰基氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸盐酸盐的合成。于110℃，向3-[2-{2-[3-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(180mg，0.25mmol)的二氧六环(3mL)溶液中滴加3N HCl(3mL)。通过LC/MS监测反应进程，观察原料是否消失。1h后，加入H2O(20mL)，混合物采用Et2O萃取(3×20mL)。将水溶液真空浓缩，通过制备性HPLC纯化，获得15mg生成的化合物，为白色固体，收率15％。ESI-MS m/z 385(MH-H2O)+。
实施例5
(1R)-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基-丁酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
步骤1.碳酸异丁基酯4-氧代-4-噻吩-2-基-丁酰基酯的制备。于0℃，向4-氧代-4-(噻吩-2-基)丁酸(2.57g，13.95mmol)和4-甲基吗啉(NMM，1.7ml，15.4mmol)的14mL的DCM溶液中加入氯代甲酸异丁基酯(1.8ml，13.95mmol)。将混合物于0℃搅拌45min完成该混合的酸酐的制备。
步骤2.(1R)-2-甲氧基-3-[2-(4-氧代-4-噻吩-2-基-丁酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔-丁基酯的合成。于-100℃，15分钟内向无水二氯甲烷(0.70ml，10.9mmol)的THF(17mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，3.4ml，8.4mmol)。将溶液于-100℃搅拌30min，此时可以观察到微晶LiCHCl2沉淀物。5分钟内通过注射器加入2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯(2.8g，7.0mmol)的THF(6mL)溶液。将混合物于-100℃搅拌15min，然后温热至0℃并保持2h。然后将溶液冷却至-78℃，5分钟内加入LHMDS(1.0M的THF溶液，8.4ml，8.4mmol)。将反应物逐步温热并搅拌过夜。然后将混合物冷却至-10℃，加入无水甲醇(0.33ml，8.4mmol)。将其搅拌45min，然后撤去冷浴，将溶液于室温下搅拌1.25h。冷却至-78℃后，加入获自步骤1的0.5M碳酸异丁基酯4-氧代-4-噻吩-2-基-丁酰基酯溶液，将溶液于-78℃搅拌15min。撤去冷浴，将溶液于室温下搅拌直到反应完成。反应物用水淬灭，用EtOAc萃取两次。合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得黄色固体，为粗品产物。残留物经二氧化硅色谱纯化，采用25％EtOAc/己烷-40％EtOAc/己烷梯度洗脱，获得514mg(12％)产物，为白色固体。ESI-MS m/z 596(MH)+。
步骤3.(1R)-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基-丁酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸的合成。向(1R)-2-甲氧基-3-[2-(4-氧代-4-噻吩-2-基-丁酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔-丁基酯(510mg，0.85mmol)的1，4-二氧六环(9mL)溶液中加入9mL的3N HCl。将混合物加热至110℃并保持90min。将溶液冷却并采用15mL的H2O稀释，用Et2O萃取二次。浓缩水层，获得粘性残留物，为粗品产物。残留物采用5mL H2O研磨诱导结晶。固体用水洗涤二次，用Et2O洗涤一次，然后真空干燥，获得120mg(35％)产物，为白色粉末。ESI-MS m/z374(MH-H2O)+。
实施例6
(1R)-1-(2-乙酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
步骤1.(1R)-2-甲氧基-3-[2-(2-乙酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁基酯的合成。于-100℃，15分钟内向无水二氯甲烷(0.64ml，8.6mmol)的THF(19mL)的溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，2.7ml，6.3mmol)。将溶液于-100℃搅拌30min，此时观察到微晶LiCHCl2沉淀物。5分钟内通过注射器加入2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯(2.1g，5.25mmol)的THF(4mL)溶液。将混合物于-100℃搅拌15min，然后温热至0℃并保持2h。然后将溶液冷却至-78℃，5分钟内加入LHMDS(1.0M的THF溶液，5.3ml，5.3mmol)。将反应物逐步温热并搅拌过夜。然后将混合物冷却至-10℃，加入无水甲醇(0.26ml，5.3mmol)。将其搅拌45min，然后撤去冷浴，将溶液于室温下搅拌1.25h。冷却至-78℃后，加入乙酰氯(0.78ml，9.6mmol)，将溶液于-78℃搅拌1.5h。然后撤去冷浴，将溶液于室温下搅拌1.5h。反应物用水淬灭，用EtOAc萃取两次。合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得浅黄色固体，为粗品产物。残留物经二氧化硅色谱纯化，采用40％EtOAc/己烷-60％EtOAc/己烷梯度洗脱，获得562mg(23％)产物，为白色固体。ESI-MS m/z472(MH)+。
步骤2.(1R)-1-(2-乙酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸的合成。向(1R)-2-甲氧基-3-[2-(2-氢乙酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁基酯(370mg，0.78mmol)的1，4-二氧六环(8mL)溶液中加入8mL的3N HCl。将混合物加热至110℃并保持90min。将溶液冷却并采用8mL H2O稀释，用Et2O萃取二次。浓缩水层，获得粘性残留物，为粗品产物。残留物通过制备性HPLC进一步纯化，获得105mg(50％)产物，为白色粉末。ESI-MS m/z 250(MH-H2O)+。
实施例7
(1R)-1-[3-(羧基甲氧基)-苯基]乙酰基氨基-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸
步骤1.3-[2-[2-(3-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。在氩气环境中，向实施例4制备的3-[2-[2-(3-羟基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(610mg，1.08mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(300mg，2.16mmol)。搅拌10分钟后，加入溴代乙酰胺(300mg，2.16mmol)，将混合物于室温下搅拌7h。反应物用水淬灭(20mL)，水相用EtOAc萃取(3×35mL)，合并的有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。经硅胶柱色谱纯化[Rf＝0.15(EtOAc/己烷，80∶20，v/v)]，获得309mg生成的化合物，为无色油状物，收率46％。ESI-MS m/z 621(MH)+。
步骤2.(1R)-1-[3-(羧基甲氧基)-苯基]乙酰基氨基-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸的合成。于110℃，向3-[2-[2-(3-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(70mg，0.11mmol)的二氧六环(3mL)溶液中滴加3N HCl(3mL)。通过LC/MS监测反应进程，观察原料是否消失。1h后，加入H2O(20mL)，混合物采用Et2O萃取(3×20mL)。将水溶液真空浓缩，通过制备性HPLC纯化，获得14mg生成的化合物，为白色固体，收率29％。ESI-MS m/z 400(MH-H2O)+。
实施例8
(1R)-1-[(3-氨基甲酰基甲氧基)-苯基]-乙酰基氨基-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸
于-78℃，向根据实施例7所述制备的3-[2-[2-(3-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(500mg，0.8mmol)的DCM(9mL)溶液中滴加BCl3(4.8ml，1M的DCM溶液)。将混合物于相同温度下搅拌1.5h，然后温热至室温。4h后，反应物用水(70mL)淬灭，混合物采用Et2O萃取二次(3×40mL)。将水溶液真空浓缩，通过制备性HPLC纯化，获得120mg生成的化合物，为白色固体，收率37％。ESI-MS m/z 399(MH-H2O)+。
实施例9
(1R)-1-(2-(4-溴-噻吩-2-基)乙酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
步骤1.[2-(4-溴-噻吩-2-基)-1-二甲基氨基-乙烯基]-甲氧基甲基-膦酸乙基酯的合成。向氢化钠(852mg，60％矿物油分散液，22.2mmol)的34mLTHF悬浮液中缓慢加入四乙基二甲基氨基亚甲基二膦酸酯(6.92g，20.93mmol)的34mL THF溶液。搅拌1h后，加入4-溴-2-噻吩甲醛(4g，20.94mmol)的34mL的THF溶液。将获得的混合物于回流下加热1h，然后冷却至室温。将反应混合物在乙醚和水之间分配。有机层采用1N HCl、水和盐水顺序洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗品产物经快速二氧化硅柱色谱纯化，采用15％EtOAc/己烷-25％EtOAc/己烷梯度洗脱，获得目标化合物2.4g(31％)，为浅黄色固体。ESI-MS m/z 368(MH)+。
步骤2.(4-溴-噻吩-2-基)-乙酸的合成。将[2-(4-溴-噻吩-2-基)-1-二甲基氨基-乙烯基]-甲氧基甲基-膦酸乙基酯(2.4g，6.51mmol)和42mL的6N HCl的混合物于回流下加热2h。冷却至室温后，加入冰水，将混合物在乙醚和水之间分配。有机层采用水洗涤二次，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得1.30g(91％)目标化合物。
步骤3.(4-溴-噻吩-2-基)-乙酰氯的合成，将4-溴-噻吩-2-基)-乙酸(1.302g，5.9mmol)的亚硫酰氯(6mL)溶液回流1h。将溶液冷却并真空浓缩，获得酰氯，为非常粘硬的深绿色油状物。
步骤4.(1R)-1-(2-(4-溴噻吩-2-基)乙酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸的合成。根据实施例6所述方法，自2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和2eq的4-溴-噻吩-2-基)-乙酰氯制备目标化合物。终产物通过制备性HPLC进一步纯化。ESI-MS m/z 410(MH-H2O)+。
实施例10
(1R)-1-(2-苯基乙酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
根据实施例6所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的苯基乙酰氯制备。终产物通过制备性HPLC纯化。ESI-MS m/z 326(MH-H2O)+。
实施例11
(1R)-1-(噻吩-2-羰基-氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
根据实施例6所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的2-噻吩碳酰氯制备。终产物通过制备性HPLC纯化。ESI-MS m/z 318(MH-H2O)+。
实施例12
(1R，2’S)-1-(2-氨基-2-苯基乙酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸甲酸盐
步骤1.(S)-叔-丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基酯的合成。于0℃，向L-Boc-α-苯基甘氨酸(2.51g，10mmol)的16mL DCM溶液中加入N-甲基吗啉(NMM，1.65ml，15mmol)，随后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲鎓(HATU，3.81g，10mmol)。将溶液于0℃搅拌30min，然后于室温下搅拌30min。将溶液直接用于酰化步骤。
步骤2.3-[2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。于-100℃，15分钟内向无水DCM(0.48ml，7.5mmol)的THF(9mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的THF溶液，2.4ml，6.0mmol)。于-100℃搅拌30min，4分钟内加入3-[2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(2.0g，5.0mmol)的THF(4mL)溶液，采用2mL THF定量转移。将溶液于-100℃搅拌5min，然后于0℃搅拌30min。冷却至-78℃后，加入LHMDS(1.0M的THF溶液，6.0ml，6.0mmol)，将溶液缓慢温热至室温并搅拌过夜。冷却至-10℃后，加入MeOH(0.245ml，6.0mmol)，将溶液于-10℃搅拌1h，然后温热至室温并再保持1小时。然后将溶液冷却至-10℃，向溶液中一次性加入获自步骤1的(S)-叔-丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基酯。撤去冷浴，将溶液搅拌过夜。反应物用水淬灭，用EtOAc萃取两次。合并的有机层采用1N HCl、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残留物经硅胶色谱纯化，获得470mg(14％)产物，为黄色泡沫状物。ESI-MS m/z 663(MH)+。
步骤3.(1R，2’S)-1-(2-氨基-2-苯基乙酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸甲酸酯的合成。于-78℃，向3-[2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1，02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(220mg，0.33mmol)的DCM(1.0mL)溶液中加入BCl3(1M的DCM溶液，3.0ml，3.0mmol)。撤去冷浴，将溶液于室温下搅拌3h。反应物用水淬灭，用乙醚萃取三次。真空浓缩水层，残留物通过制备性HPLC纯化，采用0.1％甲酸缓冲的溶剂洗脱，获得19.4mg(16％)产物，为白色固体。ESI-MS m/z 341(MH-H2O)+。
实施例13
(1R)-1-苯甲酰基氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸
步骤1.(1R)-1-苯甲酰基氨基-1-(3-叔-丁氧基羰基-2-甲氧基)苄基-甲基硼酸酯的合成。根据实施例3步骤7中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和苯甲酰氯制备。粗品产物经快速色谱纯化[Rf＝0.2，硅胶(EtOAc/己烷，30∶70，v/v)]，获得产物，收率30％。ESI-MS m/z 534(MH)+。
步骤2.(1R)-1-苯甲酰基氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸的合成。于110℃，向3-[2-苯甲酰基氨基-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(330mg，0.62mmol)的二氧六环(6mL)溶液中滴加3N HCl(6mL)。1h后，加入H2O(40mL)，混合物采用Et2O萃取(3×30mL)。将水溶液真空浓缩，通过制备性HPLC纯化，获得20mg生成的化合物，为白色固体，收率10％。ESI-MS m/z312(MH-H2O)+。
实施例14
(1R)-1-异丁酰基氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸
步骤1.3-[2-异丁酰基氨基-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。根据实施例3步骤7中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和异丁酰氯制备。粗品产物经快速色谱纯化[Rf＝0.25，硅胶(EtOAc/己烷，40∶60，v/v)]，获得产物，收率21％。ESI-MS m/z 500(MH)+。
步骤2.(1R)-1-异丁酰基氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸的合成。于110℃，向3-[2-异丁酰基氨基-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(225mg，0.45mmol)的二氧六环(5mL)溶液中滴加3N HCl(5mL)。1h后，加入H2O(40mL)，混合物采用Et2O萃取(3×30mL)。将水溶液真空浓缩，通过制备性HPLC纯化，获得60mg生成的化合物，为白色固体，收率48％。ESI-MS m/z278(MH-H2O)+。
实施例15
(1R)-1-环戊烷羰基氨基-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸
步骤1.3-[2-(环戊烷羰基-氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。根据实施例3步骤7中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和环戊烷碳酰氯制备。粗品产物经快速色谱纯化[Rf＝0.15，硅胶(EtOAc/己烷，30∶70，v/v)]，获得产物，收率25％。ESI-MS m/z 526(MH)+
步骤2.(1R)-1-环戊烷羰基氨基-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸的合成。于110℃，向3-[2-(环戊烷羰基-氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(260mg，0.49mmol)的二氧六环(5mL)溶液中滴加3N HCl(5mL)。1h后，加入H2O(40mL)，混合物采用Et2O萃取(3×30mL)。将水溶液真空浓缩，通过制备性HPLC纯化，获得40mg生成的化合物，为白色固体，收率28％。ESI-MS m/z304(MH-H2O)+。
实施例16
(1R)-1-(丙酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
根据实施例6中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的丙酰基溴制备。终产物通过制备性纯化。ESI-MS m/z 264(MH-H2O)+。
实施例17
(1R)-1-(2-(2，5-二甲氧基苯基)-乙酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
根据实施例6中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的2，5-二甲氧基苯基乙酰氯制备。ESI-MS m/z 386(MH-H2O)+。
实施例18
(1R)-1-(2-(2，5-二羟基苯基)乙酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
步骤1.(1R)-2-甲氧基-3-[2-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁基酯的合成。根据实施例6中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的2，5-二甲氧基苯基乙酰氯制备。ESI-MS m/z 608(MH)+。
步骤2.(1R)-1-(2-(2，5-二羟基苯基)乙酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸的合成。于-78℃，向(1R)-2-甲氧基-3-[2-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔-丁基酯(249mg，0.4mmol)的DCM(4mL)溶液中滴加BBr3(4.2ml，1M的DCM溶液)。搅拌混合物同时将温度缓慢温热至室温。4.5h后，反应物用水(10mL)淬灭，混合物采用Et2O萃取(3×10mL)。将水溶液真空浓缩，通过制备性HPLC纯化，获得40mg(26％)产物，为白色固体。ESI-MS m/z 358(MH-H2O)+。
实施例19
(1R)-1-羟基乙酰基氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸
步骤1.3-[2-(2-乙酰氧基-乙酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。根据实施例3步骤7中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和乙酰氧基乙酰氯制备。粗品产物经快速色谱纯化[Rf＝0.2，硅胶(EtOAc/己烷，40∶60，v/v)]，获得产物，收率10％。ESI-MS m/z 530(MH)+。
步骤2.(1R)-1-羟基乙酰基氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸的合成。于110℃，向3-[2-(2-乙酰氧基-乙酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(80mg，0.15mmol)的二氧六环(2mL)溶液中滴加3N HCl(2mL)。1h后，加入H2O(20mL)，混合物采用Et2O萃取(3×30mL)。将水溶液真空浓缩，通过制备性HPLC纯化，获得9mg生成的化合物，为白色固体，收率22％。ESI-MS m/z 266(MH-H2O)+。
实施例20
(1R)-1-环丙烷羰基-氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸
步骤1.3-[2-(环丙烷羰基-氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。根据实施例3步骤7中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和环丙基碳酰氯制备。粗品产物经快速色谱纯化[Rf＝0.16，硅胶(EtOAc/己烷，40∶60，v/v)]，获得产物，收率22％。ESI-MS m/z 498(MH)+。
步骤2.(1R)-1-环丙烷羰基氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸的合成。于110℃，向3-[2-(环丙烷羰基-氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(177mg，0.35mmol)的二氧六环(4mL)溶液中滴加3N HCl(4mL)。1h后，加入H2O(25mL)，混合物采用Et2O萃取(3×30mL)。将水溶液真空浓缩，通过制备性HPLC纯化，获得20mg生成的化合物，为白色固体，收率20％。ESI-MS m/z 276(MH-H2O)+。
实施例21
(1R)-1-己酰基氨基-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸
步骤1.3-[2-(己酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。根据实施例3步骤7中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和己酰氯。粗品产物经快速色谱纯化[Rf＝0.18，硅胶(EtOAc/己烷，40∶60，v/v)]获得产物，收率22％。ESI-MSm/z 528(MH)+。
步骤2.(1R)-1-己酰基氨基-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸的合成。于110℃，向3-[2-己酰基氨基-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(175mg，0.33mmol)的二氧六环(4mL)溶液中滴加3N HCl(4mL)。1h后，加入H2O(25mL)，混合物采用Et2O萃取(3×30mL)。将水溶液真空浓缩，通过制备性HPLC纯化，获得14mg生成的化合物，为白色固体，收率14％。ESI-MS m/z306(MH-H2O)+。
实施例22
(1R)-1-(2-苄基氧基乙酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
根据实施例6中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的苄基氧基乙酰氯终产物。通过制备性HPLC纯化。ESI-MS m/z 356(MH-H2O)+。
实施例23
(1R)-1-(戊酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
根据实施例6中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq戊酰氯制备。终产物通过制备性HPLC纯化。ESI-MS m/z 292(MH-H2O)+。
实施例24
(1R)-1-(己酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
根据实施例6中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的己酰氯终产物制备。通过制备性HPLC纯化。ESI-MS m/z 320(MH-H2O)+。
实施例25
(1R)-1-(3，3-二甲基-丁酰基氨基)-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸
根据实施例3步骤7和8中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和3，3-二甲基丁酰氯制备。终产物通过制备性HPLC纯化。ESI-MS m/z306(MH-H2O)+。
实施例26
(1R)-1-(4-氟苯甲酰基氨基)-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸
根据实施例3步骤7和8中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和4-氟苯甲酰氯制备。终产物通过制备性HPLC纯化。ESI-MS m/z 330(MH-H2O)+。
实施例27
(1R)-1-(1-萘酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
根据实施例6中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的1-萘酰氯制备。终产物通过制备性HPLC纯化。ESI-MS m/z 362(MH-H2O)+。
实施例28
(1R)-1-(3-羟基苯甲酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
根据实施18中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的3-甲氧基苯甲酰氯制备。终产物通过制备性HPLC纯化。ESI-MS m/z 328(MH-H2O)+。
实施例29
(1R)-1-(3-甲氧基苯甲酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
根据实施例6中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的3-甲氧基苯甲酰氯制备。终产物通过制备性HPLC纯化。ESI-MS m/z 342(MH-H2O)+。
实施例30
(1R)-1-(2-甲基苯甲酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
根据实施例6中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的2-甲基苯甲酰氯制备。终产物通过制备性HPLC纯化。ESI-MS m/z 326(MH-H2O)+。
实施例31
(1R)-1-(6-氯代-吡啶-3-羰基)-氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸
步骤13-[2-[(6-氯代-吡啶-3-羰基)-氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。根据实施例3步骤7中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和6-氯代-烟酰氯制备。粗品产物经快速色谱纯化[Rf＝0.18，硅胶(EtOAc/己烷，30∶70，v/v)]，获得产物，收率24％。ESI-MS m/z 569(MH)+。
步骤2.(1R)-1-(6-氯代-吡啶-3-羰基)-氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸的合成。于110℃，向3-[2-[(6-氯代-吡啶-3-羰基)-氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(400mg，0.7mmol)的二氧六环(9mL)溶液中滴加3N HCl(9mL)。1h后，加入H2O(40mL)，混合物采用Et2O萃取(3×40mL)。将水溶液真空浓缩，通过制备性HPLC纯化，获得9mg生成的化合物，为白色固体，收率4％。ESI-MS m/z 347(MH-H2O)+。
实施例32
(1R)-1-(4-氯代-苯甲酰基)-氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸
步骤13-[2-(4-氯代-苯甲酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。根据实施例3步骤7中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和4-氯代-苯甲酰氯制备。粗品产物经快速色谱纯化[Rf＝0.33，硅胶(EtOAc/己烷，30∶70，v/v)]，获得产物，收率28％。ESI-MS m/z 568(MH)+。
步骤2.(1R)-1-(4-氯代-苯甲酰基)-氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸。于110℃，向3-[2-(4-氯代-苯甲酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(640mg，1.12mmol)的二氧六环(11mL)溶液中滴加3N HCl(11mL)。1hr后，加入H2O(25mL)，混合物采用Et2O萃取(3×400mL)。将水溶液真空浓缩，经分析性HPLC纯化，获得13mg生成的化合物，为白色固体，收率3％。ESI-MS m/z 346(MH-H2O)+。
实施例33
(1R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸
步骤1.2-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯甲酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔-丁基酯的合成。根据实施例3步骤7中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和4-甲氧基苯甲酰氯制备。粗品产物经快速色谱纯化[Rf＝0.22，硅胶(EtOAc/己烷，40∶60，v/v)]，获得26％。ESI-MS m/z 564(MH)+。
步骤2.(1R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸。于110℃，向2-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯甲酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔-丁基酯(225mg，0.4mmol)的二氧六环(4mL)溶液中滴加3N HCl(4mL)。1hr后，加入H2O(25mL)，混合物采用Et2O萃取(3×30mL)。将水溶液真空浓缩，经分析性HPLC纯化，获16mg生成的化合物，为白色固体，收率11％。ESI-MSm/z 342(MH-H2O)+。
实施例34
(1R)-1-(2-甲氧基苯甲酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
根据实施例6中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的2-甲氧基苯甲酰氯制备。终产物通过制备性HPLC纯化。ESI-MS m/z 342(MH-H2O)+。
实施例35
(1R)-1-(2-羟基苯甲酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
根据实施18中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的2-甲氧基苯甲酰氯制备。终产物通过制备性HPLC纯化。ESI-MS m/z 328(MH-H2O)+。
实施例36
(1R)-1-(4-羟基苯甲酰基)-氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸
于-78℃，向根据实施例33所述方法制备的2-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯甲酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔-丁基酯(225mg，0.4mmol)的DCM(9mL)溶液中滴加BBr3(2.4ml，1M的DCM溶液)。将混合物于相同温度下搅拌2h，然后温热至室温。4h后，反应物用水(50mL)淬灭，混合物采用Et2O萃取(3×40mL)。将水溶液真空浓缩，通过制备性HPLC纯化，获得15mg生成的化合物，为白色固体，收率11％。ESI-MS m/z 328(MH-H2O)+。
实施例37
(1R)-1-(2-乙酰氨基乙酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
根据实施例12步骤1、2和3中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和2eq的N-乙酰基甘氨酸制备，同时在步骤3中将反应温度保持在-78℃2h。终产物通过制备性HPLC纯化。ESI-MS m/z 307(MH-H2O)+。
实施例38
(1R)-1-(3-氨基丙酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸甲酸酯
根据实施例12步骤1、2和3中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和2eq的Boc-β-丙氨酸制备，但是步骤3的反应温度在2小时内自-78℃逐渐温热至-30℃，然后淬灭。通过制备性HPLC纯化，采用0.1％甲酸缓冲的溶剂洗脱，获得终产物。ESI-MS m/z 279(MH-H2O)+。
实施例39
(1R)-1-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酰基氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸甲酸酯
步骤1.[2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-4-基]-乙酸甲酯的合成。将甲基-2-氨基-4-噻唑乙酸(3.0g，17.4mmol)、二异丙基乙基胺(3.0ml，17.2mmol)和三苯甲基氯(5.3g，19.0mmol)的70mL DCM溶液搅拌4天。加入水，分层，水层采用DCM萃取一次。合并有机层，采用水、盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗品产物经二氧化硅色谱纯化，采用10％EtOAc/己烷-40％EtOAc/己烷梯度洗脱，获得6.45g(89％)目标产物，为白色固体。
步骤2.[2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-4-基]-乙酸的合成。将[2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-4-基]-乙酸甲酯(3.0g，7.25mmol)、甲醇(50mL)和1N NaOH水溶液(20mL)的溶液于室温下搅拌23h。在此期间，溶液自浆状物变成均匀物。加入水，将溶液采用Et2O萃取二次。水层采用3N HCl酸化至pH 1，产生白色沉淀物。过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥，获得2.32g(80％)目标产物，为白色固体。
步骤3.3-[2-[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。在氩气环境中，于-100℃[MeOH，liq.N2浴]，向无水CH2Cl2(1.4ml，21.8mmol)的无水THF(53mL)溶液中滴加n-BuLi(8.1ml，2.5M的己烷溶液，22.2mmol)，将混合物搅拌30分钟。20分钟内，加入2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯(6.73g，16.81mmol)的THF(12mL)溶液。40分钟后撤去冷浴，将混合物缓慢温热至0℃。2小时后，将反应烧瓶冷却至-78℃，缓慢加入LHMDS(18.5ml，1M的THF溶液，18.5mmol)，将获得的溶液逐渐温热至室温并搅拌过夜。于-10℃加入无水MeOH(0.75ml，16.49mmol)，将反应物于相同温度下搅拌1h，然后于室温下搅拌1h。在此阶段，LCMS显示形成2-甲氧基-3-[2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-2-(三甲基硅烷基-氨基)-乙基]-苯甲酸叔-丁基酯中间体。
在氩气环境中，向各个干燥的圆底烧瓶中的[2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-4-基]-乙酸中加入DCM(50mL)。然后将烧瓶中的内容物冷却至0℃。加入NMM(1.6ml，15.12mmol)，随后加入HATU(4.1g，10.8mmol)。将混合物于0℃搅拌30min，然后于室温下搅拌1hr。于-20℃，向该反应混合物中滴加30mL的获自步骤1的溶液。撤去冷浴，将反应物于室温下搅拌。2h后，反应物用水淬灭(75mL)，水相用EtOAc萃取(3×75mL)，合并的有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。经硅胶柱色谱纯化[Rf＝0.5，(EtOAc/己烷，60∶40，v/v)]，获得0.88g生成的化合物，为浅黄色固体，收率19％。ESI-MSm/z 812(MH)+。
步骤4.(1R)-1-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酰基氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸甲酸酯的合成。根据实施例8中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-2-{2-[2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-4-基]-乙酰基氨基}-乙基)-苯甲酸叔-丁基酯和BCl3制备。粗品产物通过制备性HPLC纯化，采用甲酸缓冲的溶剂洗脱，获得10mg生成的化合物，为白色固体，收率5％。ESI-MS m/z 348(MH-H2O)+。
实施例40
(1R)-1-(吡唑-1-基-乙酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
根据实施例12步骤1、2和3中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和2eq的2-(1H-吡唑-1-基)乙酸制备，同时在步骤3中将反应温度保持在-78℃2h。经制备性HPLC纯化后，获得终产物。ESI-MS m/z 316(MH-H2O)+。
实施例41
(1R)-1-(2-氨基乙酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸甲酸酯
根据实施例12中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和2eq的Boc-甘氨酸制备，但是在步骤3中将反应温度在2小时内自-78℃逐渐温热至-30℃，然后淬灭。经制备性HPLC纯化后，采用0.1％甲酸缓冲的溶剂洗脱，获得终产物。ESI-MS m/z 265(MH-H2O)+。
实施例42
(1R)-1-(3-氨基甲基)-苯甲酰基氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸甲酸盐
步骤13-[2-[3-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。根据实施例39步骤3中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和3-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-苯甲酸制备。粗品产物经快速色谱纯化[Rf＝0.26，硅胶(EtOAc/己烷，30∶70，v/v)]，获得产物，收率22％。ESI-MS m/z663(MH)+。
步骤2.(1R)-1-(3-氨基甲基)-苯甲酰基氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸甲酸盐的合成。根据实施例8中所述方法，采用3-[2-[3-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯和BCl3制备。粗品产物通过制备性HPLC纯化，采用0.1％甲酸缓冲的溶剂洗脱，获得10mg生成的化合物，为白色固体，收率4％。ESI-MS m/z 341(MH-H2O)+。
实施例43
(1R)-1-(2，6-二氯代苯甲酰基)-氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸
步骤13-[2-(2，6-二氯代苯甲酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。根据实施例3步骤7中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和2，6-二氯代苯甲酰氯制备。粗品产物经快速色谱纯化[Rf＝0.33，硅胶(EtOAc/己烷，30∶70，v/v)]，获得产物，收率17％。ESI-MS m/z 603(MH)+。
步骤2.(1R)-1-(2，6-二氯代-苯甲酰基)-氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸的合成。于-78℃，向3-[2-(2，6-二氯代苯甲酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(350mg，0.58mmol)的DCM(9mL)溶液中滴加BCl3(3.5ml，1M的DCM溶液)，将混合物于相同温度下搅拌2h，然后温热至室温。4h后，反应物用水(50mL)淬灭，混合物采用Et2O萃取(3×40mL)。将水溶液真空浓缩，通过制备性HPLC纯化，获得6mg生成的化合物，为白色固体，收率4％。ESI-MS m/z 381(MH-H2O)+。
实施例44
(1R)-1-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-羰基-氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
根据实施例18中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-碳酰氯制备，但采用BCl3代替BBr3，在最后步骤中反应温度在2小时内自-78℃逐步温热至-30℃，然后淬灭。终产物通过制备性HPLC进一步纯化。ESI-MS m/z 392(MH-H2O)+
实施例45
(1R)-1-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰基氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
根据实施例12中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和2eq的N-邻苯二甲酰基甘氨酸制备，同时在步骤3中将反应温度在2h内保持在-78℃。终产物通过制备性HPLC进一步纯化。ESI-MS m/z 395(MH-H2O)+。
实施例46
(1R)-1-(异噁唑-5-羰基-氨基)-2-(2-羟基-3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
根据实施例18中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的异噁唑5-碳酰氯制备，但是采用BCl3代替BBr3，在最后步骤中将反应温度保持在-78℃2h。终产物通过制备性HPLC纯化。ESI-MS m/z 303(MH-H2O)+。
实施例47
(1R)-1-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基]-氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸
步骤1.2-甲氧基-3-[2-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔-丁基酯的合成。根据实施例39步骤1中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酸制备。粗品产物经快速色谱纯化[Rf＝0.23，硅胶(EtOAc/己烷，40∶60，v/v)]，获得产物，收率15％。ESI-MS m/z 616(MH)+。
步骤2.(1R)-1-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基氨基]-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸。根据实施例8中所述方法，采用2-甲氧基-3-[2-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔-丁基酯和BCl3制备。粗品产物通过制备性HPLC纯化，获得8mg生成的化合物，为白色固体，收率3％。ESI-MS m/z 394(MH-H2O)+。
实施例48
(1R)-1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸
步骤1.2-甲氧基-3-[2-[(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔-丁基酯的合成。根据实施例3步骤7中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和6-吗啉-4-基-烟酰氯制备。粗品产物经快速色谱纯化[Rf＝0.21，硅胶(EtOAc/己烷，70∶30，v/v)]，获得产物，收率27％。ESI-MS m/z 620(MH)+。
步骤2.(1R)-1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸。根据实施例8中所述方法，采用2-甲氧基-3-[2-[(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔-丁基酯和BCl3制备。粗品产物通过制备性HPLC纯化，获得80mg生成的化合物，为白色固体，收率30％。ESI-MS m/z398(MH-H2O)+。
实施例49
(1R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸
步骤1.3-[2-[(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。根据实施例3步骤7中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1-乙酰基-哌啶-4-甲酸制备。粗品产物经快速色谱纯化[Rf＝0.12，硅胶(MeOH/CH2Cl2，2∶98，v/v)]，获得产物，收率18％。ESI-MS m/z 583(MH)+。
步骤2.(1R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-氨基-1-(3-羧基-2-羟基)苄基-甲基硼酸。根据实施例8中所述方法，采用3-[2-[(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯和BCl3制备。粗品产物通过制备性HPLC纯化，获得58mg生成的化合物，为白色固体，收率25％。ESI-MS m/z361(MH-H2O)+。
表1中列示了本发明的示例性化合物以及各自的分子量(MW)和低分辨率的电喷雾离子化质谱分析结果(ESI质谱)。
表1.本发明示例性化合物。
实施例50
β-内酰胺酶分析的实验方法
β-内酰胺酶的分离。粗品β-内酰胺酶提取物可以自20mL震荡过夜培养物制备。将含有SHV-5或CTXM-15的大肠杆菌细胞、含有P99的阴沟肠杆菌细胞和含有KPC-2的肺炎克雷伯菌细胞进一步稀释10倍，于37℃在Mueller-Hinton II(MH-II)肉汤中生长到中-对数期(OD于600nm，5-.8)。将细胞以5000g沉淀，洗涤并分散于2mL PBS pH 7.0。β-内酰胺酶通过冷冻和融化的四次循环并离心提取。提取物中的β-内酰胺酶活性采用产色头孢硝噻吩(cephalosporin nitrocefin)测定。每一个β-内酰胺酶制品中的蛋白量可以通过联喹啉甲酸(bicinchoninic acid)(BCA)分析测定。
β-内酰胺酶的抑制。为了测定β-内酰胺酶的抑制水平，将化合物在PBS(pH 7.0)中稀释，使得微量板中的浓度在100-0.005μM之间。加入等体积的稀释的酶储备液，将板于37℃温育10分钟。然后将硝噻吩溶液作为底物分散在每一个孔中，终浓度为100μM，将板立即在
Plus384上采用动力学程序于486nm读数10分钟(高通量微孔板分光光度计；Molecular Devices Corp.，Sunnyvale，CA)。然后将最大代谢率与对照孔(无抑制剂)中的最大代谢率比较，计算每一个浓度的抑制剂的酶抑制百分率。将底物最初水解率降低达50％所需要的抑制剂的浓度(IC50)计算为β-内酰胺酶的剩余活性，采用SoftMax Pro 5.0软件(Molecular Devices Corp.)于486nm计算。
采用上述方法，可以根据其抑制β-内酰胺酶的能力评价本发明的实施例。对典型酶的不同亚型的这些分析结果总结于表2(注意：SHV-5和CTXM-15举例说明了不同亚型的Ambler A类广谱β内酰胺酶，KPC-2举例说明A类碳青霉烯酶，P99代表染色体C类AmpC)，在表中A代表IC50＞1μM，B代表IC50为0.1-1μM，C代表IC50为0.01-0.1μM，D代表IC50＜0.01μM。NT＝没有测定。
表2.本发明实施例化合物对不同β-内酰胺酶的抑制
| 实施例 | SHV-5IC50范围 | CTXM-15IC50范围 | P99AmpC IC50范围 | KPC-2IC50范围 |
| 1 | D | D | D | D |
| 2 | C | B | B | NT |
| 3 | D | D | D | NT |
| 4 | D | D | D | NT |
| 5 | D | D | D | NT |
| 6 | B | D | C | NT |
| 7 | D | D | D | NT |
| 8 | D | D | D | NT |
| 9 | D | D | D | NT |
| 10 | D | D | D | NT |
| 11 | C | D | D | NT |
| 12 | B | C | B | NT |
| 13 | C | C | D | NT |
| 14 | B | C | D | NT |
| 实施例 | SHV-5IC50范围 | CTXM-15IC50范围 | P99AmpC IC50范围 | KPC-2IC50范围 |
| 15 | B | C | D | NT |
| 16 | B | C | C | C |
| 17 | D | D | D | D |
| 18 | D | D | D | D |
| 19 | B | C | B | C |
| 20 | B | D | D | C |
| 21 | D | D | D | D |
| 22 | D | D | C | D |
| 23 | C | D | C | D |
| 24 | D | D | D | C |
| 25 | C | C | C | C |
| 26 | C | D | D | D |
| 27 | C | D | D | D |
| 28 | C | D | D | C |
| 29 | C | D | D | D |
| 30 | C | D | D | D |
| 31 | D | D | D | D |
| 32 | C | D | D | D |
| 33 | B | D | D | D |
| 34 | B | D | D | C |
| 35 | C | D | D | C |
| 36 | B | D | D | D |
| 实施例 | SHV-5IC50范围 | CTXM-15IC50范围 | P99AmpC IC50范围 | KPC-2IC50范围 |
| 37 | C | C | C | C |
| 38 | A | B | B | B |
| 39 | D | D | D | B |
| 40 | C | C | C | C |
| 41 | A | B | A | C |
| 42 | B | D | D | C |
| 43 | A | C | D | C |
| 44 | D | D | D | C |
| 45 | D | D | D | D |
| 46 | D | D | D | C |
| 47 | C | D | D | D |
| 48 | B | D | C | D |
实施例51
β-内酰胺酶抑制的体外抗菌实验
采用标准细胞筛选分析，测定实验化合物加强抑制产β-内酰胺酶菌株生长的能力。采用四种产β-内酰胺酶菌株：肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)表达A类广谱β-内酰胺酶(ESBL)CTX-M-15，大肠杆菌(E.coli)表达A类ESBL SHV-5，阴沟肠杆菌(E.cloacae)表达C类P99+，肺炎克雷伯菌表达A类碳青霉烯酶KPC-2。为了评价实验化合物抑制β-内酰胺酶活性的能力，本申请人采用改良的肉汤微量稀释法实验。该实验在阳离子调整的米勒顿肉汤(Cation Adjusted Mueller Hinton Broth)(CAMHB，BD # 212322，BDDiagnostic Systems，Sparks，MD)中进行。菌株在CAMBH肉汤中生长3-5小时。所有四类菌株在50μg/mL氨苄西林存在下生长以保证耐药性的维持。在此期间，将实验化合物在DMSO中稀释至0.1mg/mL作为储备液。将化合物加至微量板中，在CAMHB中2倍系列稀释，终浓度范围为8μg/mL至0.015μg/ml。将含有头孢菌素的CAMHB涂层加至最终静态浓度为8μg/ml的化合物中。采用头孢它啶(CAZ，Sigma# C3809-1G，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)作为配对抗生素，用于肺炎克雷伯菌表达的A类ESBL CTX-M-15(单独的MIC＝128μg/ml)，大肠杆菌表达A类ESBLSHV-5(单独的MIC＞1024μg/mL)，肺炎克雷伯菌表达的Ambler A类碳青霉烯酶KPC-2(单独的MIC＝32μg/mL)，阴沟肠杆菌表达的C类P99+AmpC(单独的MIC＝128μg/mL)。具有MIC读数的实验化合物的滴定度说明了所需要的实验物的浓度，该浓度足以抑制β内酰胺酶活性并能够保护头孢菌素的内在抗菌活性。一式四份制备每一个这些化合物的板，每个对应于一个菌株。除了实验化合物的滴定外，也对各组头孢菌素类的MICs进行了实验以保证实验之间菌株的行为一致。一旦实验化合物和头孢菌素加入后，将板立即接种。接种根据CLSI肉汤微量稀释法进行。接种后，将板于37℃温育16-20小时，然后目视测定实验化合物的最小抑制浓度(MIC)。
采用上述方法，可以根据其在β-内酰胺抗生素存在下抑制产β-内酰胺酶细菌的能力评价本发明的实施例化合物。表3显示了具有代表性的结果，其中A代表MIC＞8μg/mL，B代表MIC在1-8μg/mL之间，C代表MIC＜1μg/mL。NT＝没有测试。
表3.细菌生长的广谱抑制。在固定量(8μg/mL)的头孢它啶β-内酰胺抗生素存在下，本发明实施例化合物的MIC。
| 实施例 | 大肠杆菌SHV-5+8μg/mL CAZ | 肺炎克雷伯菌CTX-M-15+8μg/mLCAZ | 阴沟肠杆菌P99AmpC+8μg/mL CAZ | 肺炎克雷伯菌KPC-2+8μg/mLCAZ |
| 1 | C | C | B | C |
| 2 | B | B | A | NT |
| 3 | B | C | B | C |
| 4 | C | C | C | C |
| 5 | B | C | C | C |
| 6 | B | C | B | C |
| 7 | C | C | B | C |
| 8 | B | C | B | C |
| 9 | C | C | B | C |
| 10 | C | C | C | C |
| 11 | B | C | C | C |
| 12 | B | C | B | C |
| 13 | B | C | C | C |
| 14 | B | C | C | C |
| 实施例 | 大肠杆菌SHV-5+8μg/mL CAZ | 肺炎克雷伯菌CTX-M-15+8μg/mLCAZ | 阴沟肠杆菌P99AmpC+8μg/mL CAZ | 肺炎克雷伯菌KPC-2+8μg/mLCAZ |
| 15 | B | C | C | C |
| 16 | B | C | C | C |
| 17 | A | C | C | B |
| 18 | B | C | B | B |
| 19 | A | C | B | C |
| 20 | B | C | C | C |
| 21 | C | C | B | C |
| 22 | B | C | B | C |
| 23 | C | C | C | C |
| 24 | B | C | B | C |
| 25 | B | C | B | C |
| 26 | B | C | C | C |
| 27 | B | B | B | C |
| 28 | B | C | B | C |
| 29 | C | C | B | C |
| 30 | B | B | B | C |
| 31 | B | C | B | C |
| 32 | B | B | B | C |
| 33 | B | B | B | C |
| 34 | A | B | B | C |
| 35 | B | B | B | C |
| 36 | B | C | C | C |
| 37 | B | C | C | C |
| 实施例 | 大肠杆菌SHV-5+8μg/mL CAZ | 肺炎克雷伯菌CTX-M-15+8μg/mLCAZ | 阴沟肠杆菌P99AmpC+8μg/mL CAZ | 肺炎克雷伯菌KPC-2+8μg/mLCAZ |
| 38 | A | A | B | C |
| 39 | C | C | C | C |
| 40 | B | C | B | C |
| 41 | A | A | A | C |
| 42 | B | B | C | C |
| 43 | A | A | B | A |
| 44 | A | A | B | B |
| 45 | B | B | B | C |
| 46 | B | C | C | C |
| 47 | A | A | B | B |
| 48 | A | B | B | C |
Claims (28)
1.下式化合物或其盐：
其中：
R1为-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-C(O)OR4、-S(O)2R4、-C(＝NR4R5)R4、-C(＝NR4R5)NR4R5、氢，或者选自下列基团：
(a)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(b)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜；
R2为氢或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R3为被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基，其中取代基之一为位于2位的羟基或氨基，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言，其中其余的取代基选自下列基团：羟基、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫桥、磺酰基、亚砜、磺酸、硫酸酯和硫羟；
R4选自下列基团：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R5为氢或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
X1和X2独立为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或当X1和X2一起时形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，且X2为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或X1和R3一起形成环，其中所述环含有3-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，且X2为羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立为氢、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫桥、磺酰基或亚砜，或Y1和Y2一起形成含有3-12个碳原子的环状结构，它任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子；
前提是，当R1为-C(O)R4，R2为氢，R3为具有两个取代基的苯基，上述取代基包括位于2位的羟基和位于3位的羧酸，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言，且X1和X2为羟基或X1为羟基并且X2被R3的邻-羟基氧代替从而形成6-元环，Y1和Y2为氢，R4不为未取代的C1烷基。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为-C(O)R4；R2为氢；R3为被2-4个取代基取代的芳基或杂芳基，其中取代基之一为位于2位的羟基或氨基，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言，第二个取代基为羧酸基团，其中其余的取代基选自下列基团：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜；
R4选自下列基团：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
X1和X2为羟基，或当X1和X2一起时形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，且X2为羟基，或X1和R3一起形成环，其中所述环含有3-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，且X2为羟基；
Y1和Y2独立为氢、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫桥、磺酰基或亚砜；
前提是，当R3为具有两个取代基的苯基，上述取代基包括位于2位的羟基和位于3位的羧酸，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言，且X1和X2为羟基或X1为羟基并且X2被R3的邻-羟基氧代替从而形成6-元环，Y1和Y2为氢，R4不为未取代的C1烷基。
3.权利要求2的化合物或其盐，其中R1为-C(O)R4；R2为氢；R3为具有2位羟基和3位羧酸的芳基，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言；R4为C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；X1和X2为羟基或X1为羟基并且X2被R3的邻-羟基氧代替从而形成6-元环；Y1和Y2为氢；
前提是，当R3为具有两个取代基的苯基，所述取代基包括位于2位的羟基和位于3位的羧酸，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言，且X1和X2为羟基或X1为羟基并且X2被R3的邻-羟基氧代替从而形成6-元环，R4不为未取代的C1烷基。
4.权利要求2的化合物或其盐，其中R1为-C(O)R4；R2为氢；R3为具有2位羟基和3位羧酸的芳基，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言；R4为C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；X1和X2为羟基或X1为羟基并且X2被R3的邻-羟基氧代替从而形成6-元环；Y1和Y2为氢。
5.权利要求2的化合物或其盐，其中R1为-C(O)R4；R2为氢；R3为具有2位羟基和3位羧酸的芳基，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言；R4为被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基或杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜；X1和X2为羟基或X1为羟基并且X2被R3的邻-羟基氧代替从而形成6-元环；Y1和Y2为氢。
6.权利要求2的化合物或其盐，其中R1为-C(O)R4；R2为氢；R3为具有2位羟基和3位羧酸的芳基，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言；R4为被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；X1和X2为羟基或X1为羟基并且X2被R3的邻-羟基氧代替从而形成6-元环；Y1和Y2为氢。
7.权利要求2的化合物或其盐，其中所述化合物为：
8.药用组合物，该药用组合物包含：
(a)权利要求1的一或多种化合物；
(b)一或多种β-内酰胺抗生素；和
(c)一或多种可药用的载体。
9.权利要求8的药用组合物，其中所述β-内酰胺抗生素为青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环内酰胺类、桥连单环内酰胺类或其组合。
10.权利要求9的药用组合物，其中青霉素类为苄星青霉素、苄基青霉素、苯氧基甲基青霉素、普鲁卡因青霉素、苯唑西林、甲氧苯青霉素、双氯青霉素、氟氯西林、替莫西林、羟氨苄青霉素、氨苄青霉素、阿莫克拉、阿洛西林、羧苄青霉素、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、海它西林、巴氨西林、磺苄西林、mecicilam、匹美西林、环己西林、酞氨西林、阿扑西林、邻氯西林、萘夫西林、匹氨西林或其组合。
11.权利要求9的药用组合物，其中头孢菌素类为头孢噻吩、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢赛曲、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢来星、头孢尼西、头孢地嗪、头孢匹罗、头孢它啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢瑞南、头孢唑南、头孢咪唑、头胞利定、头孢克肟、头孢布坦、头孢地尼、头孢泊肟乙酰氧乙酯、头孢泊肟酯、头孢特仑新戊酯、头孢它美酯、头孢卡品酯、头孢妥仑匹酯、头孢呋辛酯、头孢呋新乙酰氧乙酯、氯碳头孢、拉它头孢或其组合。
12.权利要求9的药用组合物，其中头孢菌素类为抗-MRSA的头孢菌素类。
13.权利要求12的药用组合物，其中抗-MRSA的头孢菌素类为ceftobiprole、ceftaroline或其组合。
14.权利要求9的药用组合物，其中碳青霉烯类为亚胺培南、美罗培南、厄它培南、法罗培南、多尼培南、比阿培南、帕尼培南或其组合。
15.权利要求9的药用组合物，其中碳青霉烯类为抗-MRSA碳青霉烯类。
16.权利要求15的药用组合物，其中抗-MRSA碳青霉烯类为PZ-601或ME1036。
17.权利要求9的药用组合物，其中单环酰胺类为氨曲南、卡芦莫南、BAL30072或其组合。
18.药用组合物，该药用组合物包含：
(a)权利要求1的一或多种化合物；和
(b)一或多种可药用的载体。
19.权利要求8或18的药用组合物，该组合物包含一种以上的β-内酰胺抗生素。
20.治疗哺乳动物细菌感染的方法，该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物：
(i)有效量的下式化合物或其盐：
其中：
R1为-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-C(O)OR4、-S(O)2R4、-C(＝NR4R5)R4、-C(＝NR4R5)NR4R5、氢，或者选自下列基团：
(a)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(b)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜；
R2为氢或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R3为被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基，其中取代基之一为位于2位的羟基或氨基，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言，其中其余的取代基选自下列基团：羟基、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫桥、磺酰基、亚砜、磺酸、硫酸酯和硫羟；
R4选自下列基团：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R5为氢或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
X1和X2独立为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或当X1和X2一起时形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，且X2为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或X1和R3一起形成环，其中所述环含有3-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，且X2为羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立为氢、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫桥、磺酰基或亚砜，或Y1和Y2一起形成含有3-12个碳原子的环状结构，它任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子；
(ii)有效量的β-内酰胺抗生素。
21.权利要求20的方法，其中所述哺乳动物为人类。
22.治疗哺乳动物细菌感染的方法，该方法包括给予需要该治疗的哺乳动物治疗有效量的下式化合物或其盐：
其中：
R1为-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-C(O)OR4、-S(O)2R4、-C(＝NR4R5)R4、-C(＝NR4R5)NR4R5、氢，或选自下列基团：
(a)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(b)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜；
R2为氢或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R3为被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基，其中取代基之一为位于2位的羟基或氨基，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言，其中其余的取代基选自下列基团：羟基、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫桥、磺酰基、亚砜、磺酸、硫酸酯和硫羟；
R4选自下列基团：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R5为氢或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
X1和X2独立为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或当X1和X2一起时形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，且X2为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或X1和R3一起形成环，其中所述环含有3-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，且X2为羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立为氢、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫桥、磺酰基或亚砜，或Y1和Y2一起时形成含有3-12个碳原子的环状结构，它任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子。
23.降低细菌对β-内酰胺抗生素耐药性的方法，该方法包括使得对β-内酰胺抗生素有耐药性的细菌细胞与有效量的具有广谱功能的β-内酰胺酶抑制剂接触，所述抑制剂具有下式结构：
其中：
R1为-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-C(O)OR4、-S(O)2R4、-C(＝NR4R5)R4、-C(＝NR4R5)NR4R5、氢，或选自下列基团：
(a)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(b)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜；
R2为氢或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R3为被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基，其中取代基之一为位于2位的羟基或氨基，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言，其中其余的取代基选自下列基团：羟基、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫桥、磺酰基、亚砜、磺酸、硫酸酯和硫羟；
R4选自下列基团：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R5为氢或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
X1和X2独立为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或当X1和X2一起时形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，且X2为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或X1和R3一起形成环，其中所述环含有3-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，且X2为羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立为氢、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫桥、磺酰基或亚砜，或Y1和Y2一起形成含有3-12个碳原子的环状结构，它任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子；
或其盐。
24.权利要求23的方法，该方法该包括使得细菌细胞与有效量的β-内酰胺抗生素接触。
25.权利要求23的方法，其中所述细菌细胞的接触在体内进行。
26.权利要求23的方法，其中所述细菌细胞的接触在体外进行。
27.具有广谱功能的β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺抗生素组合在生产用于治疗细菌感染的药物中的用途，所述抑制剂具有下式结构：
其中：
R1为-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-C(O)OR4、-S(O)2R4、-C(＝NR4R5)R4、-C(＝NR4R5)NR4R5、氢，或选自下列基团：
(a)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(b)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜；
R2为氢或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R3为被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基，其中取代基之一为位于2位的羟基或氨基，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言，其中其余的取代基选自下列基团：羟基、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫桥、磺酰基、亚砜、磺酸、硫酸酯和硫羟；
R4选自下列基团：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R5为氢或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
X1和X2独立为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或当X1和X2一起时形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，且X2为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或X1和R3一起形成环，其中所述环含有3-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，且X2为羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立为氢、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫桥、磺酰基或亚砜，或Y1和Y2一起形成含有3-12个碳原子的环状结构，它任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子；
或其盐；
前提是，当R1为-C(O)R4；R2为氢；R3为具有两个取代基的苯基，所述取代基包括位于2位的羟基和位于3位的羧酸，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言；X1和X2为羟基或X1为羟基并且X2被R3的邻-羟基氧代替从而形成6-元环，Y1和Y2为氢，R4不为未取代的C1烷基。
28.与β-内酰胺抗生素组合用于减轻细菌感染的组合物，该组合物包含：
其中：
R1为-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-C(O)OR4、-S(O)2R4、-C(＝NR4R5)R4、-C(＝NR4R5)NR4R5、氢，或选自下列基团：
(a)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(b)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜；
R2为氢或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R3为被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基，其中取代基之一为位于2位的羟基或氨基，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言，其中其余的取代基选自下列基团：羟基、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫桥、磺酰基、亚砜、磺酸、硫酸酯和硫羟；
R4选自下列基团：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
R5为氢或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，
(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，
(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和
(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；
X1和X2独立为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或当X1和X2一起时形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或当X1和X2一起时形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，且X2为羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或X1和R3一起形成环，其中所述环含有3-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，且X2为羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立为氢、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫桥、磺酰基或亚砜，或Y1和Y2一起形成含有3-12个碳原子的环状结构，它任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子；
或其盐；
前提是，当R1为-C(O)R4；R2为氢；R3为具有两个取代基的苯基，所述取代基包括位于2位的羟基和位于3位的羧酸，该位置相对于含有Y1和Y2的基团而言，且X1和X2为羟基或X1为羟基并且X2被R3的邻-羟基氧代替形成6-元环，Y1和Y2为氢，R4不为未取代的C1烷基。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20101013 |