KR20100109901A - 베타-락타마제 억제제 - Google Patents
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Abstract
본원은 베타-락타마제 억제제로서 작용하는 알파-아미노보론산 및 그의 유도체를 개시한다. 본원은 또한 알파-아미노보론산을 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법을 개시한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 전체가 참고로 도입된 2007년 11월 13일에 출원된 미국 가출원 제61/002,797호의 이익을 청구한다.
본 발명은 베타-락타마제 효소의 억제제로서 작용하는 α-아미노보론산 및 그의 유도체에 관한 것이다.
항생제는 세균-감염성 질환을 임상적으로 치유하는데 가장 효과적인 약물이다. 이는 우수한 항균 효과 및 국한된 부작용의 이점으로 인해 폭넓은 시장성을 갖는다. 이들 중, 베타-락탐 항생제 (예를 들어, 페니실린, 세팔로스포린 및 카르바페넴)가 광범위하게 사용되는데, 이는 이들이 매우 강한 살균 효과 (세포 분열을 차단함으로써) 및 매우 낮은 독성을 가지기 때문이다.
다양한 베타-락탐의 효능에 대항하여, 세균은 진화하여 베타-락타마제라고 일컬어지는 베타-락탐을 불활성화시키는 효소의 변이체를 생성하고, 이러한 툴(tool)을 종간 및 종내 공유하는 능력을 야기한다. 세균성 저항성의 이러한 메카니즘의 빠른 확산은 병원 및 지역사회에서 베타-락탐 치료 선택권을 심하게 제한시킬 수 있다. 베타-락타마제는 통상적으로, 아미노산 서열에 근거하여 암블러(Ambler) 부류 A, B, C 및 D의 4개 부류로 나뉜다. 부류 A, C 및 D의 효소가 세린 활성-부위 베타-락타마제인 반면, 덜 자주 접하게 되는 부류 B 효소는 Zn-의존적이다. 초기 세린-기재 베타-락타마제 변이체의 불활성화 효과를 피하는 능력에 근거하여, 새로운 세대 세팔로스포린 및 카르바페넴이 부분적으로 개발되었다. 그러나, 최신 버전의 세린-기재 베타-락타마제 - 예를 들어, 부류 A 광범위 베타-락타마제 (ESBL) 효소, 부류 A 카르바페네마제 (예를 들어, KPC-2), 염색체 및 플라스미드 매개된 부류 C 세팔로스포리나제 (AmpC, CMY 등) 및 부류 D 옥사실리나제 - 의 최근 급격한 증가는 보다 최근 세대의 베타-락탐 약물을 비롯한 베타-락탐 항생제 군의 유용성을 감소시키기 시작하여 심각한 의료 문제를 야기한다. 실제로, 수많은 목록화된 세린-기재 베타-락타마제는 변이체가 1970년대 10개 미만에서 300개 초과까지 급증하였다 (예를 들어, Jacoby & Bush, "Amino Acid Sequences for TEM, SHV and OXA Extended-Spectrum and Inhibitor Resistant β-Lactamases", on the Lahey Clinic website 참조).
상업적으로 입수가능한 베타-락타마제 억제제 (클라불란산, 술박탐, 타조박탐)는 1970년대 및 1980년대에 임상적으로 당면한 베타-락타마제를 해결하기 위해 개발되었다 (예를 들어, 페니실리나제). 이러한 효소 억제제는 페니실린 유도체와의 고정된 조합물로서만 이용가능하다. 세팔로스포린 (또는 카르바페넴)과의 조합물은 개발되지 않았고 임상적으로 이용할 수 없었다. 이러한 사실은, 새로운 세대 세팔로스포린 및 카르바페넴의 사용 증가와 함께, 새로운 베타-락타마제 변이체 (ESBL, 카르바페네마제, 염색체 및 플라스미드-매개된 부류 C, 부류 D 옥사실리나제 등)의 선택 및 확산을 추진한다. 레거시(legacy) 베타-락타마제 억제제는 ESBL에 대해 우수한 억제 활성을 유지하는 반면, 신규 부류 A 카르바페네마제, 염색체 및 플라스미드-매개된 부류 C 세팔로스포리나제 및 다수의 부류 D 옥사실리나제에 대해서는 대체로 비효과적이다. 이러한 점점 증가하는 치료적 취약성을 해결하기 위해, 광범위한 기능성을 갖는 새로운 세대의 베타-락타마제 억제제가 개발되어야 한다. 본원에 기재된 신규한 보론산-기재 억제제는 이러한 의료적 요구를 해결한다.
베타-락타마제 효소를 억제하는 보론산 화합물의 용도는 제한적이다. 예를 들어, 미국 특허 제7,271,186호에는 AmpC (부류 C로부터의)를 표적으로 하는 베타-락타마제 억제제가 개시되어 있다. 문헌 [Ness et al. Biochemistry (2000) 39:5312-21]에는 TEM-1 (부류 A로부터의 비-ESBL TEM 변이체; 대략 140개의 공지된 TEM-유형 베타-락타마제 변이체 중 하나)을 표적으로 하는 베타-락타마제 억제제가 개시되어 있다. 3 종류의 주요 세린-기재 베타-락타마제 분자 부류가 있고, 이들 부류 각각은 상당수의 베타-락타마제 변이체를 함유하기 때문에, 하나 또는 소수의 베타-락타마제의 억제는 치료적으로 가치있지 않을 것이다. 따라서, 광범위한 기능성을 갖는 새로운 베타-락타마제 억제제의 개발이 필수적으로 요구된다.
발명의 요약
제1 측면은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염에 대한 것이다:
식 중,
R1은 -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5 또는 수소이거나, 또는
(a) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(b) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C6 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 치환기 중 하나가 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 존재하는 히드록실 또는 아미노기이고, 나머지 치환기들이 히드록실, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노카르보닐, 카르보닐, 아미노술포닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 구아니디노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐, 술폭시도, 술폰산, 술페이트 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
R4는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C10 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 히드록실, 할로겐, NR4R5, C1-C6 알콕시이거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 에스테르를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드-에스테르를 형성하거나, 또는 X1 및 R1은 함께, 2개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이거나, 또는 X1 및 R3은 함께, 3개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 카르보닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐 또는 술폭시도이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 취해져 3개 내지 12개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 구조를 형성하되;
단, R1이 -C(O)R4이고, R2가 수소이고, R3이 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에서 히드록실 및 3-위치에서 카르복실산으로 구성된 2개의 치환기를 갖는 페닐기이고, X1 및 X2가 히드록실이거나, 또는 X1이 히드록실이고 X2가 R3의 오르토-히드록실 산소로 대체되어 6-원의 고리를 형성하고, Y1 및 Y2가 수소인 경우, R4는 비치환된 C1 알킬이 아니다.
또다른 측면은 (a) 상기 논의된 1종 이상의 화합물; (b) 1종 이상의 β-락탐 항생제; 및 (c) 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 대한 것이다.
추가 측면은 (a) 상기 논의된 1종 이상의 화합물; 및 (b) 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 대한 것이다.
추가 측면은
(i) 하기 화학식을 갖는 유효량의 화합물 또는 그의 염:
(식 중,
R1은 -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5 또는 수소이거나, 또는
(a) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(b) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C6 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 치환기 중 하나가 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 존재하는 히드록실 또는 아미노기이고, 나머지 치환기들이 히드록실, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노카르보닐, 카르보닐, 아미노술포닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 구아니디노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐, 술폭시도, 술폰산, 술페이트 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
R4는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C10 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 히드록실, 할로겐, NR4R5, C1-C6 알콕시이거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 에스테르를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드-에스테르를 형성하거나, 또는 X1 및 R1은 함께, 2개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이거나, 또는 X1 및 R3은 함께, 3개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 카르보닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐 또는 술폭시도이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 취해져 3개 내지 12개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 구조를 형성함) 및
(ii) 유효량의 β-락탐 항생제
를 세균 감염의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 세균 감염을 치료하는 방법에 대한 것이다.
또다른 측면은 하기 화학식을 갖는 유효량의 화합물 또는 그의 염을 세균 감염의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 세균 감염을 치료하는 방법에 대한 것이다:
식 중,
R1은 -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5 또는 수소이거나, 또는
(a) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(b) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C6 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 치환기 중 하나가 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 존재하는 히드록실 또는 아미노기이고, 나머지 치환기들이 히드록실, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노카르보닐, 카르보닐, 아미노술포닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 구아니디노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐, 술폭시도, 술폰산, 술페이트 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
R4는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C10 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 히드록실, 할로겐, NR4R5, C1-C6 알콕시이거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 에스테르를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드-에스테르를 형성하거나, 또는 X1 및 R1은 함께, 2개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이거나, 또는 X1 및 R3은 함께, 3개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 카르보닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐 또는 술폭시도이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 취해져 3개 내지 12개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 구조를 형성한다.
추가 측면은 β-락탐 항생제에 대해 저항성을 갖는 세균 세포를, 광범위한 기능성을 갖는 유효량의 하기 화학식 또는 그의 염의 베타-락타마제 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는, β-락탐 항생제에 대한 세균 저항성을 감소시키는 방법에 대한 것이다:
식 중,
R1은 -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5 또는 수소이거나, 또는
(a) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(b) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C6 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 치환기 중 하나가 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 존재하는 히드록실 또는 아미노기이고, 나머지 치환기들이 히드록실, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노카르보닐, 카르보닐, 아미노술포닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 구아니디노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐, 술폭시도, 술폰산, 술페이트 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
R4는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C10 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 히드록실, 할로겐, NR4R5, C1-C6 알콕시이거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 에스테르를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드-에스테르를 형성하거나, 또는 X1 및 R1은 함께, 2개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이거나, 또는 X1 및 R3은 함께, 3개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 카르보닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐 또는 술폭시도이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 취해져 3개 내지 12개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 구조를 형성한다.
추가 측면은 세균 감염의 치료용 약제 제조에서의, β-락탐 항생제와 조합된 광범위한 기능성을 갖는 하기 화학식 또는 그의 염의 베타-락타마제 억제제의 용도에 대한 것이다:
식 중,
R1은 -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5 또는 수소이거나, 또는
(a) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(b) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C6 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 치환기 중 하나가 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 존재하는 히드록실 또는 아미노기이고, 나머지 치환기들이 히드록실, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노카르보닐, 카르보닐, 아미노술포닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 구아니디노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐, 술폭시도, 술폰산, 술페이트 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
R4는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C10 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 히드록실, 할로겐, NR4R5, C1-C6 알콕시이거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 에스테르를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드-에스테르를 형성하거나, 또는 X1 및 R1은 함께, 2개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이거나, 또는 X1 및 R3은 함께, 3개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 카르보닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐 또는 술폭시도이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 취해져 3개 내지 12개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 구조를 형성하되;
단, R1이 -C(O)R4이고, R2가 수소이고, R3이 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에서 히드록실 및 3-위치에서 카르복실산으로 구성된 2개의 치환기를 갖는 페닐기이고, X1 및 X2가 히드록실이거나, 또는 X1이 히드록실이고 X2가 R3의 오르토-히드록실 산소로 대체되어 6-원의 고리를 형성하고, Y1 및 Y2가 수소인 경우, R4는 비치환된 C1 알킬이 아니다.
또다른 측면은 하기 화학식 또는 그의 염을 포함하는, β-락탐 항생제와 조합하여 세균 감염을 감소시키는데 사용하기 위한 조성물에 대한 것이다:
식 중,
R1은 -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5 또는 수소이거나, 또는
(a) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(b) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C6 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 치환기 중 하나가 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 존재하는 히드록실 또는 아미노기이고, 나머지 치환기들이 히드록실, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노카르보닐, 카르보닐, 아미노술포닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 구아니디노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐, 술폭시도, 술폰산, 술페이트 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
R4는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C10 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 히드록실, 할로겐, NR4R5, C1-C6 알콕시이거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 에스테르를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드-에스테르를 형성하거나, 또는 X1 및 R1은 함께, 2개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이거나, 또는 X1 및 R3은 함께, 3개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 카르보닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐 또는 술폭시도이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 취해져 3개 내지 12개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 구조를 형성하되;
단, R1이 -C(O)R4이고, R2가 수소이고, R3이 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에서 히드록실 및 3-위치에서 카르복실산으로 구성된 2개의 치환기를 갖는 페닐기이고, X1 및 X2가 히드록실이거나, 또는 X1이 히드록실이고 X2가 R3의 오르토-히드록실 산소로 대체되어 6-원의 고리를 형성하고, Y1 및 Y2가 수소인 경우, R4는 비치환된 C1 알킬이 아니다.
다른 목적 및 이점은 본원 하기에 따른 상세한 설명을 참고로 당업자에게 명백할 것이다.
도 1. 3-보로노벤조산 화합물로부터 유도된 이소프로필 에스테르를 사용한, α-아미도보론산의 합성에 대한 일반적인 합성 반응식 (반응식 1).
도 2. 3-보로노벤조산 화합물로부터 유도된 tert-부틸 에스테르를 사용한, α-아미도보론산의 합성에 대한 일반적인 합성 반응식 (반응식 2).
도 3. 오르토-페놀기를 갖는 화합물의 보론산 개방쇄 형태와 보론산 에스테르 시클릭 형태 사이의 평형상태.
도 4. 3개의 베타-락탐 항생제 PZ-601, ME1036 및 BAL30072의 구조.
도 2. 3-보로노벤조산 화합물로부터 유도된 tert-부틸 에스테르를 사용한, α-아미도보론산의 합성에 대한 일반적인 합성 반응식 (반응식 2).
도 3. 오르토-페놀기를 갖는 화합물의 보론산 개방쇄 형태와 보론산 에스테르 시클릭 형태 사이의 평형상태.
도 4. 3개의 베타-락탐 항생제 PZ-601, ME1036 및 BAL30072의 구조.
발명의 상세한 설명
명세서는 구체적으로 본 개시내용에 인용된 모든 참조문헌의 내용 전부를 포함한다. 추가로, 양, 농도, 또는 다른 값 또는 파라미터가 범위, 바람직한 범위로, 또는 바람직한 상부 값 및 바람직한 하부 값의 목록으로 제시되는 경우, 이는 범위가 개별적으로 개시되든지 아니든지에 상관없이, 임의의 상한 범위 또는 바람직한 값 및 임의의 하한 범위 또는 바람직한 값의 임의의 한 쌍으로부터 형성되는 모든 범위를 구체적으로 개시하는 것으로 이해된다. 수치의 범위가 본원에서 인용되는 경우, 달리 언급되지 않는다면, 범위는 그의 최종점, 및 범위 내의 모든 정수 및 분수를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 범주는 범위를 한정하는 경우 인용된 특정 값으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 일반적으로 베타-락타마제 효소의 광범위한 억제제로서 작용하는 신규한 α-아미노보론산 및 그의 유도체에 관한 것이다. 베타-락타마제는 베타-락탐 항생제를 가수분해하며, 이에 따라 β-락탐 항생제 저항성의 중요한 원인이다. 최근 발명 화합물은, 특히 β-락탐 항생제와 조합하여 투여되는 경우, 이러한 저항성 메카니즘을 극복하여 베타-락타마제를 생성하는 세균이 β-락탐 항생제에 민감해지도록 한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 임의의 베타-락탐 항생제 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료적으로 허용되는 양의 상기 언급된 제약 조성물을 투여함으로써 포유동물에서 세균 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물을 유효량의 베타-락탐 항생제와 조합하여 투여함으로써 포유동물에서 상기 베타-락탐 항생제의 효능을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
정의
본 개시내용에서, 다수의 용어가 사용될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "약" 또는 "대략"은 제시된 값 또는 범위의 20％ 이내, 바람직하게는 10％ 이내, 보다 바람직하게는 5％ 이내를 의미한다.
용어 "항생제"는 본원에서 미생물의 생존력을 감소시키거나 또는 미생물의 성장 또는 번식을 억제하는 화합물 또는 조성물을 기재하기 위해 사용된다. "성장 또는 번식을 억제하다"는 전세포사에서와 같이, 생식 주기 시간을 적어도 2배, 바람직하게는 적어도 10배, 보다 바람직하게는 적어도 100배, 가장 바람직하게는 무한정 증가시키는 것을 의미한다. 본 개시내용에서 사용되는 항생제는 추가로 항균제, 정균제 또는 살균제를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 이러한 측면에 따라 유용한 항생제의 비제한적 예로는 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드, 술폰아미드, 마크롤라이드, 테트라시클린, 린코사이드, 퀴놀론, 클로람페니콜, 반코마이신, 메트로니다졸, 리팜핀, 이소니아지드, 스펙티노마이신, 트리메토프림, 술파메톡사졸 등이 포함된다.
용어 "베타-락탐 항생제"는 베타-락탐 관능기를 함유하는, 항생제 특성을 갖는 화합물을 명시하기 위해 사용된다. 본 발명의 이러한 측면에 따라 유용한 베타-락탐 항생제의 비제한적 예로는 페니실린, 세팔로스포린, 페넴, 카르바페넴 및 모노박탐이 포함된다. 베타-락탐 항생제는 광범위한 세균 감염에 대해 (내성 없이) 효과적이다. 이는 그램-양성 및 그램-음성 세균 둘 다, 예를 들어 스타필로코커스(Staphylococcus) 속 (예컨대, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 스타필로코커스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis)), 스트렙토코커스(Streptococcus) 속 (예컨대, 스트렙토코커스 아갈락틴(Streptococcus agalactine), 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae) 및 스트렙토코커스 파에칼리스(Streptococcus faecalis)), 마이크로코커스(Micrococcus) 속 (예컨대, 마이크로코커스 루테우스(Micrococcus luteus)), 바실루스(Bacillus) 속 (예컨대, 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis)), 리스테렐라(Listerella) 속 (예컨대, 리스테렐라 모노사이토게네스(Listerella monocytogenes)), 에스케리키아(Escherichia) 속 (예컨대, 에스케리키아 콜리(Escherichia coli)), 클레브시엘라(Klebsiella) 속 (예컨대, 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae)), 프로테우스(Proteus) 속 (예컨대, 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis) 및 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris)), 살모넬라(Salmonella) 속 (예컨대, 살모넬라 티포사(Salmonella typhosa)), 시겔라(Shigella) 속 (예컨대, 시겔라 소네이(Shigella sonnei)), 엔테로박터(Enterobacter) 속 (예컨대, 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes) 및 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae)), 세라티아(Serratia) 속 (예컨대, 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens)), 슈도모나스(Pseudomonas) 속 (예컨대, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)), 아시네토박터(Acinetobacter) 속 (예컨대, 아시네토박터 아니트라투스(Acinetobacter anitratus)), 노카르디아(Nocardia) 속 (예컨대, 노카르디아 아우토트로피카(Nocardia autotrophica)) 및 미코박테리움(Mycobacterium) 속 (예컨대, 미코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum))의 세균에 의해 유발되는 것을 포함한다.
용어 "베타-락타마제"는 베타-락탐 항생제의 베타-락탐 고리를 가수분해하는 능력을 가진, 세균에 의해 생성되는 효소를 의미한다. 이러한 효소는 흔히, 주로 단백질 상동성에 근거하여, 소위 암블러 분류도에 따라 4개의 주요 부류 (부류 A, B, C 및 D)로 분류된다.
본원에서 사용되는 용어 "광범위한 기능성을 갖는 베타-락타마제 억제제"는 여러 부류로부터의 다양한 아형 (예를 들어, 암블러 부류 A 및 암블러 부류 C 둘 다로부터의 수많은 효소 아형)에 걸친 광범위한 베타-락타마제 효소를 억제하는 억제제의 능력을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 베타-락타마제 효소 부류로부터의 베타-락타마제 효소(들)은 본원에 개시된 화합물에 의해 억제되며, 바람직한 실시양태는 3개 이상의 베타-락타마제 효소 부류로부터의 베타-락타마제 효소(들)이 본원에 개시된 화합물에 의해 억제되는 경우이다.
용어 "포함하는"은 용어 "주성분으로 하는" 및 "이루어진"이 포함된 실시양태를 포괄하는 것으로 의도된다. 유사하게, 용어 "주성분으로 하는"은 용어 "이루어진"이 포함된 실시양태를 포괄하는 것으로 의도된다.
용어 "유효량", "치료적 유효량" 및 "치료상 효과적인 기간"은 의미있는 환자 이점, 즉, 세균 감염과 관련된 상태의 치유 및/또는 세균성 약제내성을 보여주기에 효과적인 투여량으로 및 기간 동안의 공지된 치료를 나타내기 위해 사용된다. 바람직하게는, 이러한 투여는 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비강내, 기관내 또는 직장내이어야 한다. 전신으로 투여되는 경우, 치료 조성물은 바람직하게는, 약 100 μg/mL 이상, 보다 바람직하게는 약 1 mg/mL 이상, 보다 더 바람직하게는 약 10 mg/mL 이상의 혈중 억제제 수준을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 국소 투여의 경우에는, 상기보다 훨씬 낮은 농도가 효과적일 수 있으며, 훨씬 높은 농도는 내성이 생길 수 있다.
용어 "포유동물"은 인간, 비-인간 영장류, 개, 고양이, 소, 양, 돼지, 쥐, 또는 다른 수의용 또는 실험용 포유동물을 지칭한다. 당업자는 한 종의 포유동물에서 병리의 중증도를 감소시키는 치료법이 또다른 포유동물 종에서의 치료 효과의 전조가 된다는 사실을 인지할 것이다.
화학적 정의
알킬이란 용어는 1개 내지 12개 탄소, 바람직하게는 1개 내지 8개 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 알킬 잔기를 의미한다.
알케닐이란 용어는 1개 이상의 이중 결합을 함유하고 삼중 결합은 함유하지 않는, 2개 내지 8개 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 알케닐 잔기를 의미하며, 바람직하게는 알케닐 잔기는 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖는다. 이러한 알케닐 잔기는 E 또는 Z 입체형태로 존재할 수 있고, 본 발명의 화합물은 모든 입체형태를 포함한다.
알키닐이란 용어는 2개 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알키닐 잔기를 포함하며, 바람직하게는 알키닐 잔기는 1개 또는 2개의 삼중 결합을 갖는다.
시클로알킬이란 용어는 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 지환족 탄화수소 기를 지칭한다.
할로겐이란 용어는 Cl, Br, F 및 I로 정의된다.
아릴은 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 바이페닐, 안트릴, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐, 인다닐, 바이페닐레닐, 아세나프테닐 군으로부터 선택되는 방향족 탄화수소 잔기로 정의된다.
헤테로아릴은 방향족 헤테로시클릭 고리계 (모노시클릭 또는 바이시클릭)로 정의되며, 여기서, 헤테로아릴 잔기는 (1) 푸란, 티오펜, 인돌, 아자인돌, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피롤, N-메틸피롤, 피라졸, N-메틸피라졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1-메틸-1,2,4-트리아졸, 1H-테트라졸, 1-메틸테트라졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1-메틸-1,2,3-트리아졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 벤즈이속사졸, 벤즈이미다졸, N-메틸벤즈이미다졸, 아자벤즈이미다졸, 인다졸, 퀴나졸린, 퀴놀린 및 이소퀴놀린; (2) 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 피리디진 고리가 (a) 1개의 질소 원자를 갖는 6-원의 방향족 (불포화된) 헤테로시클릭 고리에 융합되거나; (b) 2개의 질소 원자를 갖는 5-원 또는 6-원의 방향족 (불포화된) 헤테로시클릭 고리에 융합되거나; (c) 1개의 질소 원자, 및 1개의 산소 또는 1개의 황 원자를 갖는 5-원의 방향족 (불포화된) 헤테로시클릭 고리에 융합되거나; 또는 (d) O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 5-원의 방향족 (불포화된) 헤테로시클릭 고리에 융합된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클로부터 선택되나 이에 제한되지는 않는다.
아릴알킬은 아릴-C1-C6알킬--로 정의된다. 아릴알킬 잔기로는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필 등이 포함된다.
알킬아릴은 C1-C6알킬-아릴--로 정의된다.
헤테로아릴알킬은 헤테로아릴-C1-C6알킬--로 정의된다.
알킬헤테로아릴은 C1-C6알킬-헤테로아릴--로 정의된다.
헤테로시클릴은 아지리디닐, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이속사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 디히드로-1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택되나 이에 제한되지는 않는, 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 잔기로 정의된다.
알콕시는 C1-C6알킬-O--로 정의된다.
시클로알콕시는 C3-C7시클로알킬-O--로 정의된다.
아릴옥시는 아릴-O--로 정의된다.
헤테로아릴옥시는 헤테로아릴-O--로 정의된다.
헤테로시클릴옥시는 C3-C7헤테로시클릴-O-로 정의된다.
술폰산은 --SO3H로 정의된다.
술페이트는 --OSO3H로 정의된다.
아미노는 --NH2로 정의된다.
시아노는 --CN으로 정의된다.
히드록실은 --OH로 정의된다.
티올은 --SH로 정의된다.
카르복실은 --CO2H로 정의된다.
트리알킬암모늄은 (A1)(A2)(A3)N+-- (식 중, A1, A2 및 A3은 독립적으로 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고, 질소는 양으로 하전됨)로 정의된다.
카르보닐은 --C(O)-- (식 중, 탄소는 임의로 치환되고, 또한 분자의 나머지에 부착됨)로 정의된다.
아미노카르보닐은 --C(O)-N-- (식 중, 탄소는 임의로 치환되고, 질소가 분자의 나머지에 부착됨)로 정의된다.
옥시카르보닐은 --C(O)-O-- (식 중, 탄소는 임의로 치환되고, 산소가 분자의 나머지에 부착됨)로 정의된다.
아미노술포닐은 --S(O)2-N-- (식 중, 황은 임의로 치환되고, 질소가 분자의 나머지에 부착됨)로 정의된다.
술포닐은 --S(O)2-- (식 중, 황은 임의의 치환기 및 또한 분자의 나머지에 결합됨)로 정의된다.
구아니디노는 --N1(H)-C(NH)-N2(H)-- (식 중, N1은 임의로 치환되고, N2는 분자의 나머지에 부착됨)로 정의된다.
옥시이미노는 (=N-O-A) (식 중, 질소는 분자의 나머지에 부착된 탄소에 이중 결합되고, A는 수소일 수 있거나, 또는 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴일 수 있음)로 정의된다.
술피도는 --S-- (식 중, 황은 임의의 치환기 및 또한 분자의 나머지에 결합됨)로 정의된다.
술폭시도는 --S(O)-- (식 중, 황은 임의의 치환기 및 또한 분자의 나머지에 결합됨)로 정의된다.
기 또는 원자가 "임의로 치환된"으로서 기재되는 경우, 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 아미노, 술폰산, 술페이트, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 트리알킬암모늄 치환기들 중 하나 이상이 상기 기 또는 원자 상에 존재할 수 있다. 임의의 치환기는 직접적으로 또는 그의 연결기를 통한 다양한 방식으로 기 또는 원자에 부착되어 이들을 치환시킬 수 있으며, 알킬, 아민, 아미드, 에스테르, 에테르, 티오에테르, 술폰아미드, 술프아미드, 술폭시드, 우레아가 연결기의 예이다. 적절한 경우, 임의의 치환기는 그 자체가 또다른 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 또다른 치환기는 상기 임의의 치환기에 직접적으로, 또는 상기 예시된 것과 같은 연결기를 통해 연결된다.
베타-
락타마제
억제제
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 I>
식 중,
R1은 -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5 또는 수소이거나, 또는
(a) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(b) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C6 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 치환기 중 하나가 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 존재하는 히드록실 또는 아미노기이고, 나머지 치환기들이 히드록실, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노카르보닐, 카르보닐, 아미노술포닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 구아니디노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐, 술폭시도, 술폰산, 술페이트 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
R4는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C10 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 히드록실, 할로겐, NR4R5, C1-C6 알콕시이거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 에스테르를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드-에스테르를 형성하거나, 또는 X1 및 R1은 함께, 2개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이거나, 또는 X1 및 R3은 함께, 3개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 카르보닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐 또는 술폭시도이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 취해져 3개 내지 12개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 구조를 형성한다.
바람직한 실시양태는
R1이 -C(O)R4이고;
R2가 수소이고;
R3이 치환기 중 하나가 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 존재하는 히드록실 또는 아미노기이고, 제2 치환기가 카르복실산기이고, 나머지 치환기들이 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
R4가
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C10 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 및 X2가 히드록실이거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2가 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 에스테르를 형성하거나, 또는 X1 및 R1이 함께, 2개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2가 히드록실이거나, 또는 X1 및 R3이 함께, 3개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2가 히드록실이고;
Y1 및 Y2가 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 카르보닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐 또는 술폭시도인 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 실시양태는 R1이 -C(O)R4이고; R2가 수소이고; R3이 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 히드록실 및 3-위치에 카르복실산을 갖는 아릴기이고; R4가 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬이고; X1 및 X2가 히드록실이거나, 또는 X1이 히드록실이고 X2가 R3의 오르토-히드록실 산소로 대체되어 6-원의 고리를 형성하고; Y1 및 Y2가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 실시양태는 R1이 -C(O)R4이고; R2가 수소이고; R3이 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 히드록실 및 3-위치에 카르복실산을 갖는 아릴기이고; R4가 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C10 시클로알킬이고; X1 및 X2가 히드록실이거나, 또는 X1이 히드록실이고 X2가 R3의 오르토-히드록실 산소로 대체되어 6-원의 고리를 형성하고; Y1 및 Y2가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 실시양태는 R1이 -C(O)R4이고; R2가 수소이고; R3이 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 히드록실 및 3-위치에 카르복실산을 갖는 아릴기이고; R4가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; X1 및 X2가 히드록실이거나, 또는 X1이 히드록실이고 X2가 R3의 오르토-히드록실 산소로 대체되어 6-원의 고리를 형성하고; Y1 및 Y2가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 실시양태는 R1이 -C(O)R4이고; R2가 수소이고; R3이 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 히드록실 및 3-위치에 카르복실산을 갖는 아릴기이고; R4가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클이고; X1 및 X2가 히드록실이거나, 또는 X1이 히드록실이고 X2가 R3의 오르토-히드록실 산소로 대체되어 6-원의 고리를 형성하고; Y1 및 Y2가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
베타-
락타마제
억제제의 합성
본 발명의 화합물은 도 1 및 2에 도시된 일반적 경로를 사용하여 합성할 수 있다. 도 1에서, 보론산을 먼저 (+)-피난디올과 반응시켜 키랄 보론산 에스테르로 전환시킨 다음, N,N-디메틸포름아미드 (DMF)에서 2-요오도프로판 및 탄산칼륨을 사용하여 카르복실산기를 이소프로필 에스테르로서 보호한다. 도 2에서는, 촉매량의 황산의 존재하에 2-메틸프로펜을 사용하여 카르복실산기를 먼저 tert-부틸 에스테르로서 보호한 다음, 보론산을 (+)-피난디올과 반응시켜 키랄 보론산 에스테르로 전환시킨다. 두 경로에서, 문헌 [Sadhu and Matteson, Organometallics, 1985, 4, 1687-1689]에 기재된 바와 같이 (클로로메틸)리튬을 사용하여 동족화시켜 벤질보론산 에스테르를 수득한다. 비스(트리메틸실릴)아민 중간체로의 전환은 문헌 [Schoichet et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 685-695]에 기재된 조건을 사용하여 달성할 수 있다. 이어서, 상기 중간체를 산 클로라이드 또는 다른 활성 에스테르, 예컨대 카르복실산과 이소부틸 클로로포르메이트와의 반응 또는 카르복실산과 테트라메틸우로늄 시약 (예컨대, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU))과의 반응으로부터 유래된 것과 반응시켜 목적하는 아미드로 전환시킬 수 있다. 피난디올기의 제거, 및 카르복실산 및 페놀기의 탈보호는 산성 조건, 예컨대 디옥산 중의 수성 HCl 하에서 또는 디클로로메탄 중의 BCl3 또는 BBr3 하에서 1-단계로 달성할 수 있다. 선행 문헌에 기초하여, 출원인은 주로 1-(R) 거울상이성질체를 얻을 것으로 추측하지만, 당업자는 소량의 1-(S) 이성질체가 반응 생성물로 제공될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, R3의 아릴 고리 상에 오르토-히드록시기를 갖는 화합물은 유리 보론산 또는 시클릭 보로네이트 에스테르로서, 또는 도 3에 도시된 바와 같이 시클릭 형태 및 개방쇄 형태의 혼합물로서 존재할 가능성이 있다 (문헌 [Strynadka et al. Biochemistry, 2000, 39(18), 5312-5321]).
베타-
락타마제
억제제의 투여
베타-락타마제 억제제는, 예를 들어 베타-락탐 항생제의 항균 활성을 증가시키기 위해 생체내 제약 투여에 대해 적합한 생물학적으로 상용가능한 형태로 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 베타-락타마제 억제제의 투여는 치료적 활성량의 베타-락타마제 억제제를 단독으로, 또는 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 임의의 약리 형태로일 수 있다.
베타-락타마제 억제제의 치료적 활성량은 대상체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 대상체에서 목적하는 반응을 이끌어내는 베타-락타마제 억제제의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 투여 계획은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조절될 수 있다. 예를 들어, 다수의 분할 투여량으로 매일 투여될 수 있거나, 또는 투여량은 치료 상황의 긴박한 필요성의 조짐이 보이는 경우 상대적으로 감소될 수 있다.
치료 또는 제약 조성물은 예를 들어 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 경막내 또는 뇌내, 또는 생체외 치료 프로토콜로 세포에의 투여를 비롯한, 당업계에 공지된 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 주사에 의해서와 같이 고속일 수 있거나, 저속 주입에 의해서와 같이 일정 시간에 걸쳐 이루어질 수 있거나 또는 지연 방출 제제의 투여일 수 있다.
베타-락타마제 억제제는 또한 바람직한 제약 또는 약역학 특성을 제공하는 작용제와 결합되거나 컨쥬게이션될 수 있다. 예를 들어, 베타-락타마제 억제제는 혈뇌 장벽에의 침투 또는 수송을 촉진시키는 것으로 당업계에 공지된 특정 물질, 예컨대 트랜스페린 수용체에 대한 항체와 커플링될 수 있고, 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Friden PM et al., Science 259:373-77 (1993)] 참조). 추가로, 베타-락타마제 억제제는 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜에 안정하게 결합하여 바람직한 용해도, 안정성, 반감기 특성 및 기타 제약적으로 유리한 특성을 획득할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Davis et al., Enzyme Eng. 4:169-73 (1978)]; [Burnham NL, Am. J. Hosp. Pharm. 51:210-18 (1994)] 참조).
추가로, 베타-락타마제 억제제는 세포의 세포질 내로의 전달을 보조하는 조성물일 수 있다. 예를 들어, 베타-락타마제 억제제는 캐리어 잔기, 예컨대 세포의 세포질 내로 베타-락타마제 억제제를 전달할 수 있는 리포솜과 컨쥬게이션될 수 있다. 이러한 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Amselem S et al., Chem. Phys. Lipids 64:219-37 (1993)] 참조). 별법으로, 베타-락타마제 억제제는 세포 내로 베타-락타마제 억제제를 전달할 수 있는 특정 전이 펩티드를 포함하도록 변형될 수 있거나 또는 상기 전이 펩티드에 융합될 수 있다. 또한, 베타-락타마제 억제제는 미세주입에 의해 세포 내로 직접적으로 전달될 수 있다.
조성물은 일반적으로 제약 제제 형태로 사용된다. 이러한 제제는 제약 분야에 익히 공지된 방식으로 제조된다. 한 바람직한 제제는 생리 식염수의 비히클을 사용하지만, 기타 제약상 허용되는 담체, 예컨대 생리적 농도의 다른 무독성 염, 5％ 글루코스 수용액, 멸균수 등이 또한 사용될 수 있을 것으로 고려된다. 본원에서 사용되는 "제약상 허용되는 담체"로는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장성 작용제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 제약적으로 활성인 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 용도는 당업계에 익히 공지되어 있다. 임의의 표준 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 상용적이지 않는 범위를 제외하고는, 치료 조성물에서의 그의 용도가 고려된다. 추가의 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다. 적합한 완충액이 조성물 중에 존재하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 상기 용액은, 필요한 경우 동결건조되고, 신속한 주사를 위해 멸균수를 첨가함으로써 재구성될 준비가 된 멸균 앰플 안에 저장될 수 있다. 주요 용매는 수성 또는 다르게는 비-수성일 수 있다. 베타-락타마제 억제제는 또한, 조직 안에 삽입될 수 있는 생물학적으로 상용가능한 고체 또는 반고체 매트릭스 내에 혼입될 수 있다.
담체는 제제의 pH, 오스몰농도, 점도, 투명도, 색, 무균성, 안정성, 용해 속도 또는 향을 개질시키거나 유지시키기 위해 다른 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 단위 투여 또는 다중 투여 형태로의 비경구 투여용, 또는 연속 또는 주기적 주입에 의한 직접 주입용 투여량의 제제화에 대해 일반적으로 및 통상적으로 사용되는 물질이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유효량의 베타-락탐 항생제를 추가로 포함한다. 예시적인 β-락탐 항생제로는 페니실린, 세팔로스포린, 카르바페넴, 모노박탐, 가교된 모노박탐, 또는 이들의 조합이 포함된다. 페니실린은 벤자틴 페니실린, 벤질페니실린, 페녹시메틸페니실린, 프로카인 페니실린, 옥사실린, 메티실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 테모실린, 아목시실린, 암피실린, 코-아목시클라브, 아즐로실린, 카르베니실린, 티카르실린, 메즐로실린, 피페라실린, 아팔실린, 헤타실린, 바캄피실린, 술베니실린, 메시실람, 페브메실리남, 시클라실린, 탈라피실린, 아스폭시실린, 클록사실린, 나프실린, 피밤피실린, 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 세팔로스포린은 세팔로틴, 세팔로리딘, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세팔렉신, 세프라딘, 세프티족심, 세폭시틴, 세파세트릴, 세포티암, 세포탁심, 세프술로딘, 세포페라존, 세프티족심, 세피네녹심, 세피네타졸, 세팔로글리신, 세포니시드, 세포디짐, 세프피롬, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프피라미드, 세프부페라존, 세포조프란, 세페핌, 세포셀리스, 세플루프레남, 세푸조남, 세프피미졸, 세프클리딘, 세픽심, 세프티부텐, 세프디니르, 세프포독심 악세틸, 세프포독심 프록세틸, 세프테람 피복실, 세페타메트 피복실, 세프카펜 피복실, 세프디토렌 피복실, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 로라카르바세프, 라타목세프, 항-메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스 (MRSA) 세팔로스포린 (예를 들어, 세프토비프롤 또는 세프타롤린), 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 카르바페넴은 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 파로페넴, 도리페넴, 비아페넴, 파니페넴, 항-MRSA 카르바페넴 (예를 들어, PZ-601 또는 ME1036, 문헌 [Expert Rev. Anti-Infect. Ther. (2008) 6:39-49] 참조), 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 모노박탐은 아즈트레오남, 카루모남, BAL30072 (문헌 [Basilea Poster F1-1173, Ann. Interscience Conf. Antimicrob. Agents Chemother. (2008)]), 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. PZ-601, ME1036 및 BAL30072의 구조에 대해서는 도 4를 참조한다.
베타-락타마제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 일정량의 베타-락탐 항생제와 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 이는 2종의 활성 성분의 혼합물 형태로, 또는 2종의 개별적 활성 성분의 제약 조합물 형태로 수행될 수 있다.
베타-락타마제 억제제 및 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은 폭넓은 한도 내에서 달라질 수 있으며, 당연히, 각 특정 사례에서, 개별적 증상 및 제어될 병원체에 맞추어야 한다. 통상적으로, 세균 감염의 치료에서 사용하는 경우, 일일 투여량은 인간에서 경구 경로에 의해 0.250 g/일 내지 10 g/일일 수 있거나, 또는 근육내 또는 정맥내 경로에 의해 0.25 g/일 내지 10 g/일일 수 있다. 추가로, 베타-락타마제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 베타-락탐 항생제의 비율 또한 폭넓은 한도 내에서 달라질 수 있으며, 각 특정 사례에서, 개별적 증상에 맞추어야 한다. 통상적으로, 약 1:20 내지 약 1:1의 비가 권장된다.
투여량의 투여는 투여 제제의 약동학적 파라미터 및 사용되는 투여 경로에 따라 반복될 수 있다.
또한, 베타-락타마제 억제제를 함유하는 특정 제제는 경구로 투여되는 것으로 규정되어 있다. 이러한 제제는 바람직하게는 캡슐화되고, 적합한 담체와 함께 고체 투여 형태로 제제화된다. 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 몇몇 예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 규산칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 젤라틴, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 마그네슘, 스테아레이트, 물, 광유 등이 포함된다. 제제는 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 보존제, 감미제 또는 향미제를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 당업계에 익히 공지된 절차를 사용하여, 환자에게 투여 후 활성 성분의 고속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 제제는 또한 단백질분해 열화를 감소시키는 물질 및/또는 흡수를 촉진시키는 물질 (예를 들어, 계면활성제)을 함유할 수 있다.
비경구 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 단위 투여 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 단위 투여 형태는 치료될 포유류 대상체에 대해 단일 투여로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 요망되는 치료 효과를 야기하도록 계산된 소정량의 활성 화합물을 필요한 제약 담체와 함께 함유한다. 단위 투여 형태에 대한 규격은 (a) 활성 화합물의 독특한 특성 및 달성될 특정 치료 효과 및 (b) 개체에서 감수성의 치료에 대한 상기 활성 화합물의 배합 분야에서의 고유한 제한에 의해 결정되고, 전적으로 이에 의존적이다. 특정 투여량은, 예를 들어 환자의 대략적인 체중 또는 체표면적, 또는 점유될 체적 공간에 따라 당업자에 의해 쉽게 계산될 수 있다. 투여량은 또한 선택되는 특정 투여 경로에 따라 계산될 것이다. 치료에 대해 적절한 투여량을 결정하는데 필수적인 계산의 추가 세분은 당업자에 의해 관례대로 이루어진다. 이러한 계산은 표적 세포의 분석용 표본에서 본원에 개시된 활성에 비추어 과도한 실험 없이 당업자에 의해 완료될 수 있다. 정확한 투여량은 표준 용량-반응 연구와 관련하여 결정된다. 실제로 투여되는 조성물의 양은 치료될 증상(들); 투여될 조성물의 선택; 개별적 환자의 연령, 체중 및 반응; 환자 증상의 중증도; 및 선택된 투여 경로를 비롯한 관련 상황에 비추어 개업의가 결정할 것으로 이해될 것이다.
상기 화합물의 독성 및 치료 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서, 예를 들어 LD50 (모집단의 50％에 대한 치사량) 및 ED50 (모집단의 50％에서의 치료적 유효량)의 측정에 대한 표준 제약 절차에 의해 측정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 투여비는 치료 지표이고, 이는 LD50/ED50 비로 표현될 수 있다. 큰 치료 지표를 나타내는 화합물이 바람직하다. 유해한 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있지만, 주의할 것은 감염되지 않은 세포에의 잠재적 손상을 최소화시키기 위해 그러한 화합물을 영향을 받는 조직 부위에 표적화시키는 전달 시스템을 고안하고, 이로써 부작용을 줄이도록 해야 한다.
세포 배양물 분석 및 동물 연구로부터 얻은 데이타는 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 제제화하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물의 투여량은 바람직하게는, 독성이 거의 없거나 또는 전혀 없이 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 달라질 수 있다. 본원에 개시된 방법에서 사용되는 임의의 화합물에 대해, 치료적 유효량은 먼저 세포 배양물 분석으로부터 평가될 수 있다. 투여량은 세포 배양물에서 측정된 바와 같은 IC50 (즉, 증상의 1/2-최대 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 제제화될 수 있다. 이러한 정보를 사용하여 인간에서의 유용한 투여량을 보다 정확하게 결정할 수 있다. 혈장 수준은 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정할 수 있다.
세균 성장의 억제
본 발명은 또한 세균 세포 배양물, 또는 세균 감염된 세포 배양물, 조직 또는 유기체를 본원에 기재된 베타-락타마제 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는, 예를 들어 β-락탐 항생제에 대한 세균 저항성을 감소시킴으로써 세균 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 베타-락타마제 억제제를 투여함으로써 억제되는 세균은 베타-락탐 항생제에 대해 저항적인 세균이다. 보다 바람직하게는, 억제되는 세균은 베타-락탐 항생제에 대해 고도로 저항적인 베타-락타마제 양성 균주이다. 용어 "저항적인" 및 "고도로 저항적인"은 당업자에 의해 잘 이해된다 (예를 들어, 문헌 [Payne et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38:767-772 (1994)]; [Hanaki et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30:1120-1126 (1995)] 참조). 바람직하게는, 고도로 저항적인 세균 균주는 메티실린의 MIC가 >100 μg/mL인 것에 대한 균주이다. 바람직하게는, 약간 저항적인 세균 균주는 메티실린의 MIC가 >25 μg/mL인 것에 대한 균주이다.
이러한 방법은 다양한 맥락에서 세균 성장을 억제하는데 유용하다. 바람직한 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 시험관내 실험 세포 배양물에 투여하여 베타-락탐 저항적 세균의 성장을 방지한다. 다른 바람직한 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 인간을 비롯한 포유동물에 투여하여 생체내 베타-락탐 저항적 세균의 성장을 방지한다. 본 발명의 이러한 실시양태에 따른 방법은 치료적 유효량의 베타-락타마제 억제제를 치료상 효과적인 기간 동안 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 베타-락타마제 억제제는 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 베타-락탐 항생제는 상기 기재된 바와 같은 베타-락타마제 억제제와 공동-투여된다.
베타-락타마제의 활성 억제에 대한 분석은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 표준 효소 억제 분석에서 베타-락타마제 활성을 억제하는 화합물의 능력을 사용할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Page, Biochem J. 295:295-304 (1993)] 참조). 상기 분석에서 사용하기 위한 베타-락타마제는 세균 공급원으로부터 정제될 수 있거나, 또는 바람직하게는, 다수의 베타-락타마제를 코딩하는 유전자 및 cDNA 클론이 알려져 있기 때문에 재조합 DNA 기술에 의해 생성된다 (예를 들어, 문헌 [Cartwright & Waley, Biochem J. 221:505-12 (1984)] 참조). 별법으로, 베타-락타마제를 생성하는 것으로 공지되어 있거나 또는 공학제조된 세균의 억제제에 대한 감수성을 측정할 수 있다. 다른 세균 억제 분석은 우무 디스크 확산(agar disk diffusion) 및 우무 희석(agar dilution)을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Traub & Leonhard, Chemotherapy 43:159-67 (1997)] 참조). 따라서, 베타-락타마제 효소를 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시키거나, 또는 베타-락타마제 효소를 생성하는 세균을 유효량의 상기 화합물과 접촉시켜 세균에서의 베타-락타마제가 억제제와 접촉되도록 함으로써 베타-락타마제를 억제할 수 있다. 접촉은 시험관내 또는 생체내에서 일어날 수 있다. "접촉시키는"은 억제제가 베타-락타마제에 결합할 수 있도록 베타-락타마제 및 억제제를 합치는 것을 의미한다. 베타-락타마제를 억제하는데 효과적인 화합물의 양은 경험적으로 결정될 수 있고, 그러한 결정은 당업계의 기술 내에 있다. 억제는 베타-락타마제 활성의 감소 및 제거 둘 다를 포함한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 이 실시예는 바람직한 실시양태를 나타내지만, 단지 예시로써 제공되는 것으로 이해되어야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 당업자는 바람직한 특성을 확인할 수 있고, 이의 취지 및 범주에서 벗어나지 않으면서 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 다양하게 변화 및 변경시킬 수 있다.
실시예 1
(1R)-1-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
단계 1. 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-벤조산의 합성. 테트라히드로푸란 (THF, 140 mL) 중 (+)-피난디올 (17.4 g, 102.0 mmole) 및 3-보로노-2-메톡시벤조산 (20.0 g, 102.4 mmole)의 용액을 주변 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 헥산으로 세척하여 천천히 결정화되는 백색 고체로서 생성물을 29.6 g (88％) 수득하였다. ESI-MS m/z 331 (MH)+.
단계 2. 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-벤조산 이소프로필 에스테르의 합성. N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 337 mL) 중 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-벤조산 (22.3 g, 67.6 mmole), 2-요오도프로판 (13.5 mL, 13.5 mmole) 및 탄산칼륨 (18.7 g, 13.5 mmole)의 용액을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 40％ 디클로로메탄 (DCM)/헥산 → 90％ DCM/헥산의 구배를 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래프하여 백색 고체로서 생성물을 20.3 g (81％) 수득하였다. 전기분무 이온화-질량 스펙트럼 (ESI-MS) m/z 373 (MH)+.
단계 3. 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 이소프로필 에스테르의 합성. -100℃의 THF (84 mL) 중 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-벤조산 이소프로필 에스테르 (10.6 g, 28.49 mmole) 및 클로로요오도메탄 (2.6 mL, 35.61 mmole)의 용액에 n-부틸리튬 (n-BuLi, 헥산 중의 2.5 M, 14.2 mL, 35.50 mmole)을 6분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 용액을 -100℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 밤새 교반하면서 서서히 가온하였다. 물을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 40％ DCM/헥산 → 70％ DCM/헥산의 구배를 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래프하여 무색 오일로서 생성물을 15.1 g (71％) 수득하였다. ESI-MS m/z 387 (MH)+.
단계 4. (1R)-2-메톡시-3-[2-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-벤조산 이소프로필 에스테르의 합성. -100℃의 THF (77 mL) 중 무수 디클로로메탄 (2.2 mL, 34.5 mmole)의 용액에 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 10.4 mL, 25.8 mmole)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 용액을 -100℃에서 30분 동안 교반한 후에 미정질 LiCHCl2 침전물이 눈에 보였다. THF (16 mL) 중 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 이소프로필 에스테르 (8.31 g, 21.5 mmole)의 용액을 시린지로 5분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 -100℃에서 15분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고 2시간 동안 유지하였다. 이어서, 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (LHMDS, THF 중의 1.0 M, 25.8 mL, 25.8 mmole)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하면서 서서히 가온하였다. 이어서, 상기 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 무수 메탄올 (1.04 mL, 25.8 mmole)을 첨가하였다. 이를 45분 동안 교반한 다음, 배스를 제거하고 상기 용액을 주변 온도에서 1.25시간 동안 교반하였다. -78℃로 냉각시킨 후, 2-티오펜아세틸 클로라이드 (3.45 mL, 27.9 mmole)를 첨가하고 상기 용액을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 냉각 배스를 제거하고 상기 용액을 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축시켜 조 생성물로서 담황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 15％ EtOAc/헥산 → 35％ EtOAc/헥산의 구배를 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래프하여 백색 고체로서 생성물을 2.17 g (20％) 수득하였다. ESI-MS m/z 540 (MH)+.
단계 5. (1R)-1-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산의 합성. 1,4-디옥산 (22 mL) 중 (1R)-2-메톡시-3-[2-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-벤조산 이소프로필 에스테르 (1.16 g, 21.48 mmole)의 용액에 3 N HCl 22 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃로 가열하고 90분 동안 유지하였다. 상기 용액을 냉각시키고, H2O 20 mL로 희석하고, 디에틸 에테르 (Et2O)로 2회 추출하였다. 수성층을 농축시켜 끈적한 잔류물을 조 생성물로서 수득하였다. 상기 잔류물을 H2O 5 mL로 연화처리하여 결정화를 유도하였다. 고체를 물로 2회 및 디에틸 에테르로 1회 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 분말로서 생성물을 250 mg (33％) 수득하였다. ESI-MS m/z 332 (MH-H2O)+.
실시예 2
(1R)-1-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-2-(2-히드록시-4-카르복시페닐)에틸-1-보론산
단계 1. 4-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-벤조산의 합성. THF (70 mL) 중 (+)-피난디올 (8.7 g, 51.0 mmole) 및 3-보로노-4-메톡시벤조산 (10.0 g, 51.2 mmole)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 헥산으로 세척하여 천천히 결정화되는 백색 고체로서 생성물을 15.1 g (89％) 수득하였다. ESI-MS m/z 331 (MH)+.
단계 2. 4-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-벤조산 이소프로필 에스테르의 합성. DMF (220 mL) 중 4-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-벤조산 (15.0 g, 45.4 mmole), 2-요오도프로판 (9.1 mL, d=1.7, 90.7 mmole) 및 탄산칼륨 (12.6 g, 90.7 mmole)의 용액을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 40％ DCM/헥산 → 90％ DCM/헥산의 구배를 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래프하여 백색 고체로서 생성물을 13.5 g (80％) 수득하였다. ESI-MS m/z 373 (MH-C4H9)+.
단계 3. 4-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 이소프로필 에스테르의 합성. -100℃의 THF (84 mL) 중 4-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-벤조산 이소프로필 에스테르 (10.6 g, 28.49 mmole) 및 클로로요오도메탄 (2.6 mL, 35.61 mmole)의 용액에 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 14.2 mL, 35.61 mmole)를 6분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 용액을 -100℃에서 45분 동안 교반한 다음 배스를 제거하고, 상기 용액을 주변 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 40％ DCM/헥산 → 70％ DCM/헥산의 구배를 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래프하여 무색 오일로서 생성물을 14.2 g (66％) 수득하였고, 이는 출발 4-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-벤조산 이소프로필 에스테르를 50％ 함유하였다. ESI-MS m/z 387 (MH)+.
단계 4. (1R)-4-메톡시-3-[2-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-벤조산 이소프로필 에스테르의 합성. -100℃의 THF (77 mL) 중 무수 디클로로메탄 (2.2 mL, 34.5 mmole)의 용액에 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 10.4 mL, 25.8 mmole)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 용액을 -100℃에서 30분 동안 교반한 후에 미정질 LiCHCl2 침전물이 눈에 보였다. THF (16 mL) 중 4-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 이소프로필 에스테르 (8.31 g, 21.5 mmole)의 용액을 시린지로 5분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 -100℃에서 15분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고 LHMDS 용액 (THF 중의 1.0 M, 25.8 mL, 25.8 mmole)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하면서 서서히 가온하였다. 이어서, 상기 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 무수 메탄올 (1.04 mL, 25.7 mmole)을 첨가하였다. 이를 45분 동안 교반한 다음, 배스를 제거하고 상기 용액을 주변 온도에서 1.25시간 동안 교반하였다. -78℃로 냉각시킨 후, 2-티오펜아세틸 클로라이드 (3.45 mL, 27.9 mmole)를 첨가하고 상기 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 냉각 배스를 제거하고 상기 용액을 반응이 완료될 때까지 주변 온도에서 교반하였다. 물을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축시켜 조 생성물로서 황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 15％ EtOAc/헥산 → 35％ EtOAc/헥산의 구배를 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래프하여 담황색 고체로서 생성물을 570 mg (5％) 수득하였다. ESI-MS m/z 540 (MH)+.
단계 5. (1R)-1-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-2-(6-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산의 합성. DCM (2.5 mL) 중 (1R)-4-메톡시-3-[2-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-벤조산 이소프로필 에스테르 (150 mg, 0.28 mmole)의 용액에 -78℃에서 1 M BBr3 2.2 mL를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하면서 서서히 가온하였다. H2O 10 mL를 사용하여 반응물을 켄칭시켰다. 상기 용액을 Et2O로 2회 추출하였다. 수성층을 농축시켜 끈적한 잔류물을 조 생성물로서 수득하였다. 이를 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 회백색 분말로서 생성물을 8 mg (8％) 수득하였다. ESI-MS m/z 332 (MH-H2O)+.
실시예 3
(1R)-1-(3-히드록시-페닐)아세틸아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸 보론산
단계 1. 3-보로노-2-메톡시벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. 씰링된 튜브 안의 1,4-디옥산 (30 mL) 중 3-보로노-2-메톡시벤조산 (콤비-블록(Combi-block), 5.0 g, 25.5 mmole)의 용액에 농축된 H2SO4 (1.5 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 동일한 부피의 2-메틸프로펜을 버블링시켰다. 튜브를 씰링한 다음 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아이스 배스로 냉각시키고, 개방시킨 다음 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 포화된 수성 NaHCO3을 사용하여 염기성화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 (5x) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 생성물을 4.0 g (62％) 수득하였다. ESI-MS m/z 275 (M+Na)+.
단계 2. 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. 3-보로노-2-메톡시벤조산 tert-부틸 에스테르 (4.0 g, 15.9 mmole), THF (21 mL) 및 (+)-피난디올 (2.70 g, 15.9 mmole)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 6％ EtOAc/헥산으로 SiO2 상에서 크로마토그래프하여 천천히 결정화되는 고체로서 생성물을 5.0 g (86％) 수득하였다. ESI-MS m/z 409 (M+Na)+.
단계 3. 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. 아르곤 하의 THF (65 mL) 중 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-벤조산 tert-부틸 에스테르 (8.5 g, 22 mmol) 및 클로로요오도메탄 (4.6 g, 26.4 mmol)의 용액을 -100℃로 냉각시켰다 [MeOH, 액체 N2 슬러시 배스]. n-BuLi (10.56 mL, 헥산 중의 2.5 M, 26.4 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. H2O (100 mL)를 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 수성상을 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [Rf = 0.21 (DCM/헥산, 70:30, v/v)]에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 무색 오일로서 8 g 수득하였다 (91％ 수율). ESI-MS m/z 401 (MH)+.
단계 4. (3-벤질옥시-페닐)-아세트산 벤질 에스테르의 합성. 3-히드록시페닐아세트산 (14.65 g, 96 mmole), 벤질 브로마이드 (27.4 mL, 231 mmole), 탄산칼륨 (39.9 g, 289 mmole) 및 디메틸포름아미드 (DMF, 240 mL)의 혼합물을 주변 온도에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N NaOH로 희석하고, 50％ EtOAC/헥산으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 1 N NaOH, 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에 농축시켜 무색 오일로서 생성물을 28.2 g (92％) 수득하였고, 이를 더이상 정제하지 않고 사용하였다. ESI-MS m/z 319 (MH)+.
단계 5. 3-벤질옥시페닐아세트산의 합성. (3-벤질옥시-페닐)-아세트산 벤질 에스테르 (9.0 g, 27.1 mmole), 1 N NaOH (84 mL, 84 mmole) 및 메탄올 (84 mL)의 용액을 50℃로 가열한 다음 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 Et2O로 2회 추출하였다. 수성층을 농축된 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 백색 고체로서 생성물을 5.34 g (79％) 수득하였다. ESI-MS m/z 243 (MH)+.
단계 6. 3-벤질옥시페닐아세틸 클로라이드의 합성. 티오닐 클로라이드 (8.5 mL) 중 3-벤질옥시페닐아세트산 (2.75 g, 11.4 mmole)의 용액을 45분 동안 환류하고, 과잉의 티오닐 클로라이드를 대기압에서 증류에 의해 제거한 다음, 클로로포름을 3회 첨가하고 매회 진공하에 농축시켜 잔류 티오닐 클로라이드를 제거하였다.
단계 7. 3-[2-[2-(3-벤질옥시-페닐)-아세틸아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. -100℃ [MeOH, 액체 N2 슬러시 배스]의 아르곤 하의 무수 THF (55 mL) 중 무수 CH2Cl2 (1.25 mL, 19.49 mmol)에 n-BuLi (7.2 mL, 헥산 중의 2.5 M, 17.99 mmol)를 적가하고 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 (6.0 g, 14.99 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 40분 후 냉각 배스를 제거하고, 상기 혼합물을 0℃로 서서히 가온하였다. 2시간 후, 반응 플라스크를 -78℃로 냉각시키고 LHMDS (16.5 mL, THF 중의 1 M, 16.5 mmol)를 천천히 첨가한 다음, 생성된 용액을 밤새 교반하면서 실온으로 서서히 가온하였다. -10℃에서 무수 MeOH (0.66 mL, 16.49 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 3-벤질옥시페닐아세틸 클로라이드 (6.4 g, 24 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 40분 동안 교반한 다음 실온이 되도록 하였다. 2.5시간 후 H2O (75 mL)를 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 수성상을 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [Rf = 0.45 (EtOAc/헥산, 40:60, v/v)]에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 담황색 고체로서 3.3 g 수득하였다 (33％ 수율). ESI-MS m/z 654 (MH)+.
단계 8. (1R)-1-(3-히드록시-페닐)아세틸아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸 보론산의 합성. 디옥산 (4 mL) 중 3-[2-[2-(3-벤질옥시-페닐)-아세틸아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 0.38 mmol)의 용액에 110℃에서 6 N HCl (4 mL)을 적가하였다. 반응 경과는 출발 물질의 소실에 대해 LC/MS로 모니터링하였다. 6시간 후, H2O (25 mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 Et2O (3 x 20 mL)로 추출하였다. 수용액을 진공하에 농축시킨 다음 분취용 HPLC에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 백색 고체로서 80 mg 수득하였다 (58％ 수율). ESI-MS m/z 342 (MH-H2O)+.
실시예 4
(1R)-1-[3-(2-아미노)-에톡시-페닐]아세틸아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산 히드로클로라이드
단계 1. 3-[2-[2-(3-히드록시-페닐)-아세틸아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. MeOH (17 mL) 중 3-[2-[2-(3-벤질옥시-페닐)-아세틸아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 (1.24 g, 1.9 mmol)의 용액에 Pd(OH)2 (380 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 H2 (45 psi) 분위기 하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(CELITE; 등록상표) (규조토)를 통해 여과한 다음 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [Rf = 0.35 (EtOAc/헥산, 40:60, v/v)]에 의해 정제하여 최종 페놀을 무색 오일로서 0.6 g 수득하였다 (57％ 수율). ESI-MS m/z 564 (MH)+.
단계 2. 3-[2-{2-[3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시)-페닐]-아세틸아미노}-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. 아르곤 하의 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 3-[2-[2-(3-히드록시-페닐)-아세틸아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 (280 mg, 0.5 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (328 mg, 1.25 mmol) 및 N-boc-에탄올아민 (0.19 mL, 1.25 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디이소프로필아조디카르복실레이트 (DIAD, 253 mg, 1.25 mmol)를 적가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 아이스 배스를 제거하고 반응물을 실온에서 4시간 동안 더 교반하였다. H2O (10 mL)를 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 수성상을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [Rf = 0.25 (EtOAc/헥산, 40:60, v/v)]에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 무색 오일로서 180 mg 수득하였다 (51％ 수율). ESI-MS m/z 708 (MH)+.
단계 3. (1R)-1-[3-(2-아미노)-에톡시-페닐]아세틸아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산 히드로클로라이드의 합성. 디옥산 (3 mL) 중 3-[2-{2-[3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시)-페닐]-아세틸아미노}-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 (180 mg, 0.25 mmol)의 용액에 3 N HCl (3 mL)을 110℃에서 적가하였다. 반응 경과는 출발 물질의 소실에 대해 LC/MS로 모니터링하였다. 1시간 후, H2O (20 mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 Et2O (3 x 20 mL)로 추출하였다. 수용액을 진공하에 농축시킨 다음 분취용 HPLC에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 백색 고체로서 15 mg 수득하였다 (15％ 수율). ESI-MS m/z 385 (MH-H2O)+.
실시예 5
(1R)-1-(4-옥소-4-티오펜-2-일-부티릴아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
단계 1. 탄산 이소부틸 에스테르 4-옥소-4-티오펜-2-일-부티릴 에스테르의 제조. 0℃의 DCM 14 mL 중 4-옥소-4-(티오펜-2-일)부탄산 (2.57 g, 13.95 mmole) 및 4-메틸모르폴린 (NMM, 1.7 mL, 15.4 mmole)의 용액에 이소부틸클로로포르메이트 (1.8 mL, 13.95 mmole)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하여 혼합된 무수물의 제조를 완료하였다.
단계 2. (1R)-2-메톡시-3-[2-(4-옥소-4-티오펜-2-일-부티릴아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. -100℃의 THF (17 mL) 중 무수 디클로로메탄 (0.70 mL, 10.9 mmole)의 용액에 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 3.4 mL, 8.4 mmole)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 용액을 -100℃에서 30분 동안 교반한 후에 미정질 LiCHCl2 침전물이 눈에 보였다. THF (6 mL) 중 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 (2.8 g, 7.0 mmole)의 용액을 시린지로 5분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 -100℃에서 15분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고 2시간 동안 유지하였다. 이어서, 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고 LHMDS 용액 (THF 중의 1.0 M, 8.4 mL, 8.4 mmole)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하면서 서서히 가온하였다. 이어서, 상기 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 무수 메탄올 (0.33 mL, 8.4 mmole)을 첨가하였다. 이를 45분 동안 교반한 다음, 배스를 제거하고 상기 용액을 주변 온도에서 1.25시간 동안 교반하였다. -78℃로 냉각시킨 후, 단계 1로부터의 0.5 M 탄산 이소부틸 에스테르 4-옥소-4-티오펜-2-일-부티릴 용액을 첨가하고 상기 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 냉각 배스를 제거하고 상기 용액을 주변 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축시켜 조 생성물로서 황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 25％ EtOAc/헥산 → 40％ EtOAc/헥산의 구배를 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래프하여 백색 고체로서 생성물을 514 mg (12％) 수득하였다. ESI-MS m/z 596 (MH)+.
단계 3. (1R)-1-(4-옥소-4-티오펜-2-일-부티릴아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산의 합성. 1,4-디옥산 (9 mL) 중 (1R)-2-메톡시-3-[2-(4-옥소-4-티오펜-2-일-부티릴아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르 (510 mg, 0.85 mmole)의 용액에 3 N HCl 9 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃로 가열하고 90분 동안 유지하였다. 상기 용액을 냉각시키고, H2O 15 mL로 희석하고, Et2O로 2회 추출하였다. 수성층을 농축시켜 끈적한 잔류물을 조 생성물로서 수득하였다. 상기 잔류물을 H2O 5 mL로 연화처리하여 결정화를 유도하였다. 고체를 물로 2회 및 Et2O로 1회 세척한 다음 진공하에 건조시켜 백색 분말로서 생성물을 120 mg (35％) 수득하였다. ESI-MS m/z 374 (MH-H2O)+.
실시예 6
(1R)-1-(2-아세틸아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
단계 1. (1R)-2-메톡시-3-[2-(2-아세틸아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. -100℃의 THF (19 mL) 중 무수 디클로로메탄 (0.64 mL, 8.6 mmole)의 용액에 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 2.7 mL, 6.3 mmole)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 용액을 -100℃에서 30분 동안 교반한 후에 미정질 LiCHCl2 침전물이 눈에 보였다. THF (4 mL) 중 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 5.25 mmole)의 용액을 시린지로 5분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 -100℃에서 15분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고 2시간 동안 유지하였다. 이어서, 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고 LHMDS 용액 (THF 중의 1.0 M, 5.3 mL, 5.3 mmole)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하면서 서서히 가온하였다. 이어서, 상기 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 무수 메탄올 (0.26 mL, 5.3 mmole)을 첨가하였다. 이를 45분 동안 교반한 다음, 배스를 제거하고 상기 용액을 주변 온도에서 1.25시간 동안 교반하였다. -78℃로 냉각시킨 후, 아세틸 클로라이드 (0.78 mL, 9.6 mmole)를 첨가하고 상기 용액을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 냉각 배스를 제거하고 상기 용액을 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축시켜 조 생성물로서 담황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 40％ EtOAc/헥산 → 60％ EtOAc/헥산의 구배를 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래프하여 백색 고체로서 생성물을 562 mg (23％) 수득하였다. ESI-MS m/z 472 (MH)+.
단계 2. (1R)-1-(2-아세틸아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산의 합성. 1,4-디옥산 (8 mL) 중 (1R)-2-메톡시-3-[2-(2-히드로겐아세틸아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르 (370 mg, 0.78 mmole)의 용액에 3 N HCl 8 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃로 가열하고 90분 동안 유지하였다. 상기 용액을 냉각시키고, H2O 8 mL로 희석하고, Et2O로 2회 추출하였다. 수성층을 농축시켜 끈적한 잔류물을 조 생성물로서 수득하였다. 상기 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 백색 분말로서 생성물을 105 mg (50％) 수득하였다. ESI-MS m/z 250 (MH-H2O)+.
실시예 7
(1R)-1-[3-(카르복시메톡시)-페닐]아세틸아미노-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산
단계 1. 3-[2-[2-(3-카르바모일메톡시-페닐)-아세틸아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. 아르곤 하의 DMF (5 mL) 중 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조된 3-[2-[2-(3-히드록시-페닐)-아세틸아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 (610 mg, 1.08 mmol)의 용액에 K2CO3 (300 mg, 2.16 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 브로모아세트아미드 (300 mg, 2.16 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. H2O (20 mL)를 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 수성상을 EtOAc (3 x 35 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [Rf = 0.15 (EtOAc/헥산, 80:20, v/v)]에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 무색 오일로서 309 mg 수득하였다 (46％ 수율). ESI-MS m/z 621 (MH)+.
단계 2. (1R)-1-[3-(카르복시메톡시)-페닐]아세틸아미노-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산의 합성. 디옥산 (3 mL) 중 3-[2-[2-(3-카르바모일메톡시-페닐)-아세틸아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02, 6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 (70 mg, 0.11 mmol)의 용액에 3 N HCl (3 mL)을 110℃에서 적가하였다. 반응 경과는 출발 물질의 소실에 대해 LC/MS로 모니터링하였다. 1시간 후, H2O (20 mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 Et2O (3 x 20 mL)로 추출하였다. 수용액을 진공하에 농축시킨 다음 분취용 HPLC에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 백색 고체로서 14 mg 수득하였다 (29％ 수율). ESI-MS m/z 400 (MH-H2O)+.
실시예 8
(1R)-1-[(3-카르바모일메톡시)-페닐]-아세틸아미노-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산
DCM (9 mL) 중 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조된 3-[2-[2-(3-카르바모일메톡시-페닐)-아세틸아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 0.8 mmol)의 용액에 BCl3 (4.8 mL, DCM 중의 1 M 용액)을 -78℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 4시간 후, 물 (70 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고 상기 혼합물을 Et2O (3 x 40 mL)로 추출하였다. 수용액을 진공하에 농축시킨 다음 분취용 HPLC에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 백색 고체로서 120 mg 수득하였다 (37％ 수율). ESI-MS m/z 399 (MH-H2O)+.
실시예 9
(1R)-1-(2-(4-브로모-티오펜-2-일)아세틸아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
단계 1. [2-(4-브로모-티오펜-2-일)-1-디메틸아미노-비닐]-메톡시메틸-포스핀산 에틸 에스테르의 합성. THF 34 mL 중 수소화나트륨 (852 mg, 60％ 광유 분산액, 22.2 mmol)의 현탁액에 THF 34 mL 중 테트라에틸 디메틸아미노메틸렌 디포스포네이트 (6.92 g, 20.93 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, THF 34 mL 중 4-브로모-2-티오펜 카르복스알데히드 (4 g, 20.94 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열한 다음 주변 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 1 N HCl, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 조 생성물을 15％ EtOAc/헥산 → 25％ EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 SiO2 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 2.4 g (31％) 수득하였다. ESI-MS m/z 368 (MH)+.
단계 2. (4-브로모-티오펜-2-일)-아세트산의 합성. [2-(4-브로모-티오펜-2-일)-1-디메틸아미노-비닐]-메톡시메틸-포스핀산 에틸 에스테르 (2.4 g, 6.51 mmol) 및 6 N HCl 42 mL의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후 빙수를 첨가하고, 상기 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 2회 세척한 다음 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 1.30 g (91％) 수득하였다.
단계 3. (4-브로모-티오펜-2-일)-아세틸 클로라이드의 합성. 티오닐 클로라이드 (6 mL) 중 (4-브로모-티오펜-2-일)-아세트산 (1.302 g, 5.9 mmole)의 용액을 1시간 동안 환류하였다. 상기 용액을 냉각시킨 다음 진공하에 농축시켜 산 클로라이드를 매우 끈적한 경질의 진녹색 오일로서 수득하였다.
단계 4. (1R)-1-(2-(4-브로모티오펜-2-일)아세틸아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산의 합성. 이는 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 2 당량의 (4-브로모-티오펜-2-일)-아세틸 클로라이드로부터 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하였다. ESI-MS m/z 410 (MH-H2O)+.
실시예 10
(1R)-1-(2-페닐아세틸아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
실시예 6에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 1.3 당량의 페닐아세틸 클로라이드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. ESI-MS m/z 326 (MH-H2O)+.
실시예 11
(1R)-1-(티오펜-2-카르보닐-아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
실시예 6에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 1.3 당량의 2-티오펜카르보닐 클로라이드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. ESI-MS m/z 318 (MH-H2O)+.
실시예 12
(1R,2'S)-1-(2-아미노-2-페닐아세틸아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산 포르메이트 염
단계 1. (S)-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐-아세트산 [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 에스테르의 합성. 0℃의 DCM 16 mL 중 L-Boc-α-페닐글리신 (2.51 g, 10 mmole)의 용액에 N-메틸모르폴린 (NMM, 1.65 mL, 15 mmole)을 첨가한 다음 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 3.81 g, 10 mmole)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 아실화 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2. 3-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-페닐-아세틸아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. -100℃의 THF (9 mL) 중 무수 DCM (0.48 mL, 7.5 mmole)의 용액에 n-BuLi (THF 중의 2.5 M, 2.4 mL, 6.0 mmole)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. -100℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (4 mL) 중 3-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-페닐-아세틸아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 (2.0 g, 5.0 mmole)의 용액을 4분에 걸쳐 첨가하고, 이동은 양적으로 THF 2 mL로 행하였다. 상기 용액을 -100℃에서 5분 동안 교반한 다음 0℃에서 30분 동안 교반하였다. -78℃로 냉각시킨 후 LHMDS (THF 중의 1.0 M, 6.0 mL, 6.0 mmole)를 첨가하고, 상기 용액을 밤새 교반하면서 실온으로 서서히 가온하였다. -10℃로 냉각시킨 후 MeOH (0.245 mL, 6.0 mmole)를 첨가하고, 상기 용액을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고 추가 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 상기 용액을 -10℃로 냉각시킨 다음 단계 1로부터의 (S)-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐-아세트산 [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 에스테르 용액을 한번에 첨가하였다. 냉각 배스를 제거하고 상기 용액을 밤새 교반하였다. 물을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 1 N HCl, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 생성물을 황색 포말체로서 470 mg (14％) 수득하였다. ESI-MS m/z 663 (MH)+.
단계 3. (1R,2'S)-1-(2-아미노-2-페닐아세틸아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산 포르메이트 염의 합성. -78℃의 DCM (1.0 mL) 중 3-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-페닐-아세틸아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 (220 mg, 0.33 mmole)의 용액에 BCl3 (DCM 중의 1 M, 3.0 mL, 3.0 mmole)을 첨가하였다. 냉각 배스를 제거하고 상기 용액을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 에테르로 3회 추출하였다. 수성층을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 0.1％ 포름산으로 완충된 용매를 사용한 분취용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 19.4 mg (16％) 수득하였다. ESI-MS m/z 341 (MH-H2O)+.
실시예 13
(1R)-1-벤조일아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산
단계 1. (1R)-1-벤조일아미노-1-(3-tert-부톡시카르보닐-2-메톡시)벤질-메틸보로네이트의 합성. 실시예 3의 단계 7에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 벤조일 클로라이드로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [Rf = 0.2, 실리카 겔 (EtOAc/헥산, 30:70, v/v)]에 의해 정제하여 생성물을 30％의 수율로 수득하였다. ESI-MS m/z 534 (MH)+.
단계 2. (1R)-1-벤조일아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산의 합성. 디옥산 (6 mL) 중 3-[2-벤조일아미노-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 (330 mg, 0.62 mmol)의 용액에 3 N HCl (6 mL)을 110℃에서 적가하였다. 1시간 후에 H2O (40 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 Et2O (3 x 30 mL)로 추출하였다. 수용액을 진공하에 농축시킨 다음 분취용 HPLC에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 백색 고체로서 20 mg 수득하였다 (10％ 수율). ESI-MS m/z 312 (MH-H2O)+.
실시예 14
(1R)-1-이소부티릴아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산
단계 1. 3-[2-이소부티릴아미노-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. 실시예 3의 단계 7에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 이소부티릴 클로라이드로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [Rf = 0.25, 실리카 겔 (EtOAc/헥산, 40:60, v/v)]에 의해 정제하여 생성물을 21％의 수율로 수득하였다. ESI-MS m/z 500 (MH)+.
단계 2. (1R)-1-이소부티릴아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산의 합성. 디옥산 (5 mL) 중 3-[2-이소부티릴아미노-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 (225 mg, 0.45 mmol)의 용액에 3 N HCl (5 mL)을 110℃에서 적가하였다. 1시간 후에 H2O (40 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 Et2O (3 x 30 mL)로 추출하였다. 수용액을 진공하에 농축시킨 다음 분취용 HPLC에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 백색 고체로서 60 mg 수득하였다 (48％ 수율). ESI-MS m/z 278 (MH-H2O)+.
실시예 15
(1R)-1-시클로펜탄카르보닐아미노-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산
단계 1. 3-[2-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. 실시예 3의 단계 7에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 시클로펜탄카르보닐 클로라이드로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [Rf = 0.15, 실리카 겔 (EtOAc/헥산, 30:70, v/v)]에 의해 정제하여 생성물을 25％의 수율로 수득하였다. ESI-MS m/z 526 (MH)+.
단계 2. (1R)-1-시클로펜탄카르보닐아미노-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산의 합성. 디옥산 (5 mL) 중 3-[2-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 (260 mg, 0.49 mmol)의 용액에 3 N HCl (5 mL)을 110℃에서 적가하였다. 1시간 후에 H2O (40 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 Et2O (3 x 30 mL)로 추출하였다. 수용액을 진공하에 농축시킨 다음 분취용 HPLC에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 백색 고체로서 40 mg 수득하였다 (28％ 수율). ESI-MS m/z 304 (MH-H2O)+.
실시예 16
(1R)-1-(프로피오닐아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
실시예 6에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 1.3 당량의 프로피오닐 브로마이드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. ESI-MS m/z 264 (MH-H2O)+.
실시예 17
(1R)-1-(2-(2,5-디메톡시페닐)-아세틸아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
실시예 6에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 1.3 당량의 2,5-디메톡시페닐아세틸 클로라이드로부터 제조하였다. ESI-MS m/z 386 (MH-H2O)+.
실시예 18
(1R)-1-(2-(2,5-디히드록시페닐)아세틸아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
단계 1. (1R)-2-메톡시-3-[2-[2-(2,5-디메톡시페닐)아세틸아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. 실시예 6에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 1.3 당량의 2,5-디메톡시페닐아세틸 클로라이드로부터 제조하였다. ESI-MS m/z 608 (MH)+.
단계 2. (1R)-1-(2-(2,5-디히드록시페닐)아세틸아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산의 합성. DCM (4 mL) 중 (1R)-2-메톡시-3-[2-[2-(2,5-디메톡시페닐)아세틸아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르 (249 mg, 0.4 mmol)의 용액에 BBr3 (4.2 mL, DCM 중의 1 M 용액)을 -78℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 온도를 주변 온도로 서서히 가온하면서 교반하였다. 4.5시간 후, 물 (10 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고 상기 혼합물을 Et2O (3 x 10 mL)로 추출하였다. 수용액을 진공하에 농축시킨 다음 분취용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 40 mg (26％) 수득하였다. ESI-MS m/z 358 (MH-H2O)+.
실시예 19
(1R)-1-히드록시아세틸아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸 보론산
단계 1. 3-[2-(2-아세톡시-아세틸아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. 실시예 3의 단계 7에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 아세톡시아세틸 클로라이드로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [Rf = 0.2, 실리카 겔 (EtOAc/헥산, 40:60, v/v)]에 의해 정제하여 생성물을 10％의 수율로 수득하였다. ESI-MS m/z 530 (MH)+.
단계 2. (1R)-1-히드록시아세틸아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산의 합성. 디옥산 (2 ml) 중 3-[2-(2-아세톡시-아세틸아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 (80 mg, 0.15 mmol)의 용액에 3 N HCl (2 ml)을 110℃에서 적가하였다. 1시간 후에 H2O (20 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 Et2O (3 x 30 ml)로 추출하였다. 수용액을 진공하에 농축시킨 다음 분취용 HPLC에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 백색 고체로서 9 mg 수득하였다 (22％ 수율). ESI-MS m/z 266 (MH-H2O)+.
실시예 20
(1R)-1-시클로프로판카르보닐-아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산
단계 1. 3-[2-(시클로프로판카르보닐-아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. 실시예 3의 단계 7에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 시클로프로필카르보닐 클로라이드로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [Rf = 0.16, 실리카 겔 (EtOAc/헥산, 40:60, v/v)]에 의해 정제하여 생성물을 22％의 수율로 수득하였다. ESI-MS m/z 498 (MH)+.
단계 2. (1R)-1-시클로프로판카르보닐아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산의 합성. 디옥산 (4 ml) 중 3-[2-(시클로프로판카르보닐-아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 (177 mg, 0.35 mmol)의 용액에 3 N HCl (4 ml)을 110℃에서 적가하였다. 1시간 후에 H2O (25 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 Et2O (3 x 30 ml)로 추출하였다. 수용액을 진공하에 농축시킨 다음 분취용 HPLC에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 백색 고체로서 20 mg 수득하였다 (20％ 수율). ESI-MS m/z 276 (MH-H2O)+.
실시예 21
(1R)-1-헥사노일아미노-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산
단계 1. 3-[2-(헥사노일아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. 실시예 3의 단계 7에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 헥사노일 클로라이드로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [Rf = 0.18, 실리카 겔 (EtOAc/헥산, 40:60, v/v)]에 의해 정제하여 생성물을 22％의 수율로 수득하였다. ESI-MS m/z 528 (MH)+.
단계 2. (1R)-1-헥사노일아미노-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산의 합성. 디옥산 (4 ml) 중 3-[2-헥사노일아미노-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 (175 mg, 0.33 mmol)의 용액에 3 N HCl (4 ml)을 110℃에서 적가하였다. 1시간 후에 H2O (25 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 Et2O (3 x 30 ml)로 추출하였다. 수용액을 진공하에 농축시킨 다음 분취용 HPLC에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 백색 고체로서 14 mg 수득하였다 (14％ 수율). ESI-MS m/z 306 (MH-H2O)+.
실시예 22
(1R)-1-(2-벤질옥시아세틸아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
실시예 6에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 1.3 당량의 벤질옥시아세틸 클로라이드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. ESI-MS m/z 356 (MH-H2O)+.
실시예 23
(1R)-1-(펜타노일아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
실시예 6에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 1.3 당량의 발레릴 클로라이드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. ESI-MS m/z 292 (MH-H2O)+.
실시예 24
(1R)-1-(헵타노일아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
실시예 6에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 1.3 당량의 헵타노일 클로라이드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. ESI-MS m/z 320 (MH-H2O)+.
실시예 25
(1R)-1-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산
실시예 3의 단계 7 및 8에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 3,3-디메틸부티릴 클로라이드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. ESI-MS m/z 306 (MH-H2O)+.
실시예 26
(1R)-1-(4-플루오로벤조일아미노)-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산
실시예 3의 단계 7 및 8에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 4-플루오로벤조일 클로라이드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. ESI-MS m/z 330 (MH-H2O)+.
실시예 27
(1R)-1-(1-나프토일아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
실시예 6에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 1.3 당량의 1-나프토일 클로라이드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. ESI-MS m/z 362 (MH-H2O)+.
실시예 28
(1R)-1-(3-히드록시벤조일아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
실시예 18에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 1.3 당량의 3-메톡시벤조일 클로라이드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. ESI-MS m/z 328 (MH-H2O)+.
실시예 29
(1R)-1-(3-메톡시벤조일아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
실시예 6에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 1.3 당량의 3-메톡시벤조일 클로라이드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. ESI-MS m/z 342 (MH-H2O)+.
실시예 30
(1R)-1-(2-메틸벤조일아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
실시예 6에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 1.3 당량의 2-메틸벤조일 클로라이드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. ESI-MS m/z 326 (MH-H2O)+.
실시예 31
(1R)-1-(6-클로로-피리딘-3-카르보닐)-아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산
단계 1. 3-[2-[(6-클로로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. 실시예 3의 단계 7에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 6-클로로-니코티노일 클로라이드로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [Rf = 0.18, 실리카 겔 (EtOAc/헥산, 30:70, v/v)]에 의해 정제하여 생성물을 24％의 수율로 수득하였다. ESI-MS m/z 569 (MH)+.
단계 2. (1R)-1-(6-클로로-피리딘-3-카르보닐)-아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산의 합성. 디옥산 (9 mL) 중 3-[2-[(6-클로로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 (400 mg, 0.7 mmol)의 용액에 3 N HCl (9 mL)을 110℃에서 적가하였다. 1시간 후에 H2O (40 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 Et2O (3 x 40 mL)로 추출하였다. 수용액을 진공하에 농축시킨 다음 분취용 HPLC에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 백색 고체로서 9 mg 수득하였다 (4％ 수율). ESI-MS m/z 347 (MH-H2O)+.
실시예 32
(1R)-1-(4-클로로-벤조일)-아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산
단계 1. 3-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. 실시예 3의 단계 7에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [Rf = 0.33, 실리카 겔 (EtOAc/헥산, 30:70, v/v)]에 의해 정제하여 생성물을 28％의 수율로 수득하였다. ESI-MS m/z 568 (MH)+.
단계 2. (1R)-1-(4-클로로-벤조일)-아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸 보론산의 합성. 디옥산 (11 ml) 중 3-[2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 (640 mg, 1.12 mmol)의 용액에 3 N HCl (11 ml)을 110℃에서 적가하였다. 1시간 후에 H2O (25 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 Et2O (3 x 400 ml)로 추출하였다. 수용액을 진공하에 농축시킨 다음 분석용 HPLC에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 백색 고체로서 13 mg 수득하였다 (3％ 수율). ESI-MS m/z 346 (MH-H2O)+.
실시예 33
(1R)-1-(4-메톡시벤조일)-아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산
단계 1. 2-메톡시-3-[2-(4-메톡시벤조일아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. 실시예 3의 단계 7에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 4-메톡시벤조일 클로라이드로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [Rf = 0.22, 실리카 겔 (EtOAc/헥산, 40:60, v/v)]에 의해 정제하여 생성물을 26％의 수율로 수득하였다. ESI-MS m/z 564 (MH)+.
단계 2. (1R)-1-(4-메톡시벤조일)-아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸 보론산의 합성. 디옥산 (4 ml) 중 2-메톡시-3-[2-(4-메톡시벤조일아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르 (225 mg, 0.4 mmol)의 용액에 3 N HCl (4 ml)을 110℃에서 적가하였다. 1시간 후에 H2O (25 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 Et2O (3 x 30 ml)로 추출하였다. 수용액을 진공하에 농축시킨 다음 분석용 HPLC에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 백색 고체로서 16 mg 수득하였다 (11％ 수율). ESI-MS m/z 342 (MH-H2O)+.
실시예 34
(1R)-1-(2-메톡시벤조일아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
실시예 6에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 1.3 당량의 2-메톡시벤조일 클로라이드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. ESI-MS m/z 342 (MH-H2O)+.
실시예 35
(1R)-1-(2-히드록시벤조일아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
실시예 18에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 1.3 당량의 2-메톡시벤조일 클로라이드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. ESI-MS m/z 328 (MH-H2O)+.
실시예 36
(1R)-1-(4-히드록시벤조일)-아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산
DCM (9 mL) 중 실시예 33에 기재된 바와 같이 제조된 2-메톡시-3-[2-(4-메톡시벤조일아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르 (225 mg, 0.4 mmol)의 용액에 BBr3 (2.4 mL, DCM 중의 1 M 용액)을 -78℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 4시간 후, 물 (50 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고 상기 혼합물을 Et2O (3 x 40 mL)로 추출하였다. 수용액을 진공하에 농축시킨 다음 분취용 HPLC에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 백색 고체로서 15 mg 수득하였다 (11％ 수율). ESI-MS m/z 328 (MH-H2O)+.
실시예 37
(1R)-1-(2-아세트아미도아세틸아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
단계 3에서 반응 온도를 2시간 동안 -78℃로 유지하면서, 실시예 12의 단계 1, 2 및 3에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 2 당량의 N-아세틸글리신으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. ESI-MS m/z 307 (MH-H2O)+.
실시예 38
(1R)-1-(3-아미노프로파노일아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산 포르메이트 염
단계 3에서 반응 온도를 2시간에 걸쳐 -78℃에서 -30℃로 서서히 가온한 후에 켄칭시키는 것을 제외하고는, 실시예 12의 단계 1, 2 및 3에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 2 당량의 Boc-베타-알라닌으로부터 제조하였다. 0.1％ 포름산으로 완충된 용매를 사용한 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 최종 생성물을 수득하였다. ESI-MS m/z 279 (MH-H2O)+.
실시예 39
(1R)-1-(2-아미노-티아졸-4-일)-아세틸아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산 포르메이트 염
단계 1. [2-(트리틸-아미노)-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르의 합성. DCM 70 mL 중 메틸-2-아미노-4-티아졸아세트산 (3.0 g, 17.4 mmole), 디이소프로필에틸아민 (3.0 mL, 17.2 mmole) 및 트리틸 클로라이드 (5.3 g, 19.0 mmole)의 용액을 4일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 1회 추출하였다. 유기층을 합하고, 물로 2회 세척한 다음 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 10％ EtOAc/헥산 → 40％ EtOAc/헥산의 구배를 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래프하여 표제 생성물을 백색 고체로서 6.45 g (89％) 수득하였다.
단계 2. [2-(트리틸-아미노)-티아졸-4-일]-아세트산의 합성. [2-(트리틸-아미노)-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (3.0 g, 7.25 mmole), 메탄올 (50 mL) 및 1 N 수성 NaOH (20 mL)의 용액을 주변 온도에서 23시간 동안 교반하였다. 상기 시간 동안, 용액은 슬러리 상태에서부터 균질하게 변하였다. 물을 첨가하고, 상기 용액을 Et2O로 2회 추출하였다. 수성층을 3 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켜 백색 침전물을 생성하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 2.32 g (80％) 수득하였다.
단계 3. 3-[2-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-아세틸아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. -100℃ [MeOH, 액체 N2 슬러시 배스]의 아르곤 하의 무수 THF (53 mL) 중 무수 CH2Cl2 (1.4 mL, 21.8 mmol)에 n-BuLi (8.1 mL, 헥산 중의 2.5 M, 22.2 mmol)를 적가하고 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF (12 mL) 중 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 (6.73 g, 16.81 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 40분 후 냉각 배스를 제거하고, 상기 혼합물을 0℃로 서서히 가온하였다. 2시간 후, 반응 플라스크를 -78℃로 냉각시키고 LHMDS (18.5 mL, THF 중의 1 M, 18.5 mmol)를 천천히 첨가한 다음, 생성된 용액을 밤새 교반하면서 실온으로 서서히 가온하였다. -10℃에서 무수 MeOH (0.75 mL, 16.49 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 단계에서, LCMS는 2-메톡시-3-[2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-2-(트리메틸실라닐-아미노)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르 중간체의 형성을 나타냈다.
[2-(트리틸-아미노)-티아졸-4-일]-아세트산을 함유하는 별도의 아르곤 하의 둥근 바닥 건조 플라스크에 무수 DCM (50 ml)을 첨가하였다. 플라스크 안의 내용물을 0℃로 냉각시켰다. NMM (1.6 mL, 15.12 mmol)을 첨가한 다음 HATU (4.1 g, 10.8 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 단계 1로부터의 용액 30 mL를 -20℃에서 적가하였다. 냉각 배스를 제거하고 반응물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후에 H2O (75 mL)를 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 수성상을 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [Rf = 0.5 (EtOAc/헥산, 60:40, v/v)]에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 담황색 고체로서 0.88 g 수득하였다 (19％ 수율). ESI-MS m/z 812 (MH)+.
단계 4. (1R)-1-(2-아미노-티아졸-4-일)-아세틸아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산 포르메이트 염의 합성. 실시예 8에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-2-{2-[2-(트리틸-아미노)-티아졸-4-일]-아세틸아미노}-에틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 BCl3으로부터 제조하였다. 조 생성물을 포름산으로 완충된 용매를 사용한 분취용 HPLC에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 백색 고체로서 10 mg 수득하였다 (5％ 수율). ESI-MS m/z 348 (MH-H2O)+.
실시예 40
(1R)-1-(피라졸-1-일-아세틸아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
단계 3에서 반응 온도를 2시간 동안 -78℃에서 유지하면서, 실시예 12의 단계 1, 2 및 3에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 2 당량의 2-(1H-피라졸-1-일)아세트산으로부터 제조하였다. 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 최종 생성물을 수득하였다. ESI-MS m/z 316 (MH-H2O)+.
실시예 41
(1R)-1-(2-아미노아세틸아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산 포르메이트 염
단계 3에서 반응 온도를 2시간에 걸쳐 -78℃에서 -30℃로 서서히 가온한 후에 켄칭시키는 것을 제외하고는, 실시예 12에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 2 당량의 Boc-글리신으로부터 제조하였다. 0.1％ 포름산으로 완충된 용매를 사용한 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 최종 생성물을 수득하였다. ESI-MS m/z 265 (MH-H2O)+.
실시예 42
(1R)-1-(3-아미노메틸)-벤조일아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸 보론산 포르메이트
단계 1. 3-[2-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤조일아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. 실시예 39의 단계 3에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-벤조산으로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [Rf = 0.26, 실리카 겔 (EtOAc/헥산, 30:70, v/v)]에 의해 정제하여 생성물을 22％의 수율로 수득하였다. ESI-MS m/z 663 (MH)+.
단계 2. (1R)-1-(3-아미노메틸)-벤조일아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸 보론산 포르메이트의 합성. 실시예 8에 기재된 절차에 따라 3-[2-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤조일아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 BCl3으로부터 제조하였다. 조 생성물을 0.1％ 포름산으로 완충된 용매를 사용한 분취용 HPLC에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 백색 고체로서 10 mg 수득하였다 (4％ 수율). ESI-MS m/z 341 (MH-H2O)+.
실시예 43
(1R)-1-(2,6-디클로로벤조일)-아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산
단계 1. 3-[2-(2,6-디클로로벤조일아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. 실시예 3의 단계 7에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [Rf = 0.33, 실리카 겔 (EtOAc/헥산, 30:70, v/v)]에 의해 정제하여 생성물을 17％의 수율로 수득하였다. ESI-MS m/z 603 (MH)+.
단계 2. (1R)-1-(2,6-디클로로-벤조일)-아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸 보론산의 합성. DCM (9 mL) 중 3-[2-(2,6-디클로로벤조일아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 (350 mg, 0.58 mmol)의 용액에 BCl3 (3.5 mL, DCM 중의 1 M 용액)을 -78℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 4시간 후에 물 (50 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 상기 혼합물을 Et2O (3 x 40 mL)로 추출하였다. 수용액을 진공하에 농축시키고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 백색 고체로서 6 mg 수득하였다 (4％ 수율). ESI-MS m/z 381 (MH-H2O)+.
실시예 44
(1R)-1-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카르보닐-아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
BBr3 대신에 BCl3을 사용하고, 최종 단계에서의 반응 온도를 2시간에 걸쳐 -78℃에서 -30℃로 서서히 가온한 후에 켄칭시키는 것을 제외하고는, 실시예 18에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 1.3 당량의 1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하였다. ESI-MS m/z 392 (MH-H2O)+.
실시예 45
(1R)-1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세틸아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
단계 3에서 반응 온도를 2시간 동안 -78℃에서 유지하면서, 실시예 12에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 2 당량의 N-프탈로일글리신으로부터 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하였다. ESI-MS m/z 395 (MH-H2O)+.
실시예 46
(1R)-1-(이속사졸-5-카르보닐-아미노)-2-(2-히드록시-3-카르복시페닐)에틸-1-보론산
BBr3 대신에 BCl3을 사용하고, 최종 단계에서 반응 온도를 2시간 동안 -78℃에서 유지하는 것을 제외하고는, 실시예 18에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 1.3 당량의 이속사졸 5-카르보닐 클로라이드로부터 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. ESI-MS m/z 303 (MH-H2O)+.
실시예 47
(1R)-1-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조일]-아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산
단계 1. 2-메톡시-3-[2-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조일아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. 실시예 39의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산으로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [Rf = 0.23, 실리카 겔 (EtOAc/헥산, 40:60, v/v)]에 의해 정제하여 생성물을 15％의 수율로 수득하였다. ESI-MS m/z 616 (MH)+.
단계 2. (1R)-1-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조일아미노]-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산의 합성. 실시예 8에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-[2-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조일아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 BCl3으로부터 제조하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 백색 고체로서 8 mg 수득하였다 (3％ 수율). ESI-MS m/z 394 (MH-H2O)+.
실시예 48
(1R)-1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-카르보닐)-아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산
단계 1. 2-메톡시-3-[2-[(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. 실시예 3의 단계 7에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 6-모르폴린-4-일-니코티노일 클로라이드로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [Rf = 0.21, 실리카 겔 (EtOAc/헥산, 70:30, v/v)]에 의해 정제하여 생성물을 27％의 수율로 수득하였다. ESI-MS m/z 620 (MH)+.
단계 2. (1R)-1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-카르보닐)-아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산의 합성. 실시예 8에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-[2-[(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 BCl3으로부터 제조하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 백색 고체로서 80 mg 수득하였다 (30％ 수율). ESI-MS m/z 398 (MH-H2O)+.
실시예 49
(1R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카르보닐)-아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산
단계 1. 3-[2-[(1-아세틸-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성. 실시예 3의 단계 7에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 1-아세틸-피페리딘-4-카르복실산으로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [Rf = 0.12, 실리카 겔 (MeOH/CH2Cl2, 2:98, v/v)]에 의해 정제하여 생성물을 18％의 수율로 수득하였다. ESI-MS m/z 583 (MH)+.
단계 2. (1R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카르보닐)-아미노-1-(3-카르복시-2-히드록시)벤질-메틸보론산의 합성. 실시예 8에 기재된 절차에 따라 3-[2-[(1-아세틸-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 BCl3으로부터 제조하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 최종 결과의 화합물을 백색 고체로서 58 mg 수득하였다 (25％ 수율). ESI-MS m/z 361 (MH-H2O)+.
본 발명의 예시적 화합물은 각각의 분자량 (MW) 및 저분해능 전기분무 이온화 질량 스펙트럼 (ESI Mass Spec) 분석 결과와 함께 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
실시예 50
β-락타마제 효소 분석에 대한 실험 방법
β-락타마제의 단리. 20 ml의 밤새 진탕시킨 배양물로부터 조 β-락타마제 추출물을 조제하였다. SHV-5 또는 CTXM-15를 함유하는 에스케리키아 콜리 세포, P99를 함유하는 엔테로박터 클로아카에 세포 및 KPC-2를 함유하는 클레브시엘라 뉴모니아에 세포를 추가로 10배 희석하고, 37℃에서 뮐러-힌톤 II(Mueller-Hinton II) (MH-II) 브로스에서 중간-대수기(mid-log phase) (600 nm에서 OD, .5-.8)로 성장시켰다. 세포를 5000 g으로 펠렛화하고, 세척한 다음 PBS (pH 7.0) 2 mL에 재현탁시켰다. 동결 및 해동 주기를 4회 반복한 다음 원심분리하여 β-락타마제를 추출하였다. 추출물에서의 β-락타마제 활성은 발색성(chromogenic) 세팔로스포린 니트로세핀을 사용하여 측정하였다. 바이신코닌산 (BCA) 분석에 의해 각 β-락타마제 제제 중의 단백질의 양을 측정하였다.
β-락타마제의 억제. β-락타마제 효소의 억제 수준을 측정하기 위해, 화합물을 마이크로티터 플레이트에서 100 내지 0.005 μM의 농도가 얻어지도록 PBS (pH 7.0)로 희석하였다. 동일한 부피의 희석된 효소 원액을 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 10분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 니트로세핀 용액을 100 μM의 최종 농도로 각 웰에 기질로서 분배하고, 플레이트를 스펙트라맥스(SPECTRAMAX; 등록상표) 플러스384 (고처리량의 마이크로플레이트 분광광도계; 캘리포니아주 써니베일에 소재한 몰레큘라 디바이스즈 코포레이션(Molecular Devices Corp.)사) 상에서 10분 동안 486 nm에서 역학 프로그램으로 즉시 판독하였다. 이어서, 대사의 최대 속도를 대조군 웰 (억제제 없음)에서의 속도와 비교하고, 억제제의 각 농도에 대해 효소 억제율(％)을 계산하였다. 기질의 초기 가수분해 속도를 50％ 감소시키는데 요구되는 억제제의 농도 (IC50)를 소프트맥스 프로(SoftMax Pro) 5.0 소프트웨어 (몰레큘라 디바이스즈 코포레이션사)를 사용하여 486 nm에서 β-락타마제의 잔류 활성으로서 계산하였다.
상기 기재된 방법론을 사용하여, 본 발명의 실시예 화합물을 β-락타마제 효소를 억제하는 그의 능력에 대해 평가하였다. 이 분석 결과는 여러 아형에 걸친 대표적 효소 (주: SHV-5 및 CTXM-15는 암블러 부류 A 광범위 베타 락타마제의 상이한 하위부류의 예이고, KPC-2는 부류 A 카르바페네마제의 예이고, P99는 염색체 부류 C AmpC를 나타냄)에 대해 표 2에 요약하였고, 여기서, A는 1 μM 초과의 IC50을 나타내고, B는 0.1 내지 1 μM의 IC50을 나타내고, C는 0.01 내지 0.1 μM의 IC50을 나타내고, D는 0.01 μM 미만의 IC50을 나타낸다. NT = 시험되지 않음.
[표 2]
실시예 51
β-락타마제 억제의 시험관내 항균 분석
베타-락타마제 효소를 생성하는 세균 균주의 성장을 억제할 수 있는 시험 화합물의 능력을 측정하기 위해, 전형적인 세포-기재 스크리닝 분석법을 사용하였다. 베타-락타마제 효소를 생성하는 4 종류의 세균 균주를 사용하였다: 부류 A 광범위 베타-락타마제 (ESBL) CTX-M-15를 발현하는 클레브시엘라 뉴모니아에, 부류 A ESBL SHV-5를 발현하는 에스케리키아 콜리, 부류 C P99+를 발현하는 엔테로박터 클로아카에 및 부류 A 카르바페네마제 KPC-2를 발현하는 클레브시엘라 뉴모니아에. 베타-락타마제 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 평가하기 위해, 출원인은 브로스 미세희석 분석을 변형시켜 사용하였다. 분석은 양이온 조절된 뮐러 힌톤 브로스(Cation Adjusted Mueller Hinton Broth: CAMHB, BD # 212322, 메릴랜드주 스팍스에 소재한 비디 디아그노스틱 시스템즈(BD Diagnostic Systems)사)에서 수행하였다. 세균 균주를 CAMHB 브로스에서 3 내지 5시간 동안 성장시켰다. 4종의 모든 균주를 50 μg/mL 암피실린의 존재하에 성장시켜 저항성이 확실히 유지되도록 하였다. 그 사이에, 시험 화합물을 DMSO에서 0.1 mg/mL 원액으로 희석하였다. 화합물을 마이크로티터 플레이트에 첨가하고, CAMHB에서 2배 계열 희석으로 8 μg/mL 내지 0.015 μg/ml의 최종 농도 범위로 희석하였다. 세팔로스포린을 함유하는 CAMHB의 오버레이(overlay)를 8 μg/ml의 최종 고정 농도로 화합물에 첨가하였다. 암블러 부류 A ESBL CTX-M-15를 발현하는 클레브시엘라 뉴모니아에 (단독으로의 MIC = 128 μg/ml), 부류 A ESBL SHV-5를 발현하는 에스케리키아 콜리 (단독으로의 MIC >1024 μg/mL), 암블러 부류 A 카르바페네마제 KPC-2를 발현하는 클레브시엘라 뉴모니아에 (단독으로의 MIC = 32 μg/mL) 및 부류 C P99+ AmpC를 발현하는 엔테로박터 클로아카에 (단독으로의 MIC = 128 μg/mL)에 대한 파트너 항생제로서 세프타지딤 (CAZ, 시그마(Sigma)# C3809-1G, 미주리주 세인트 루이스에 소재한 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)사)을 사용하였다. MIC 판독정보로의 시험 화합물의 적정은 베타-락타마제 효소 활성을 충분히 억제하고 세팔로스포린의 내인성 항균 활성을 보호하는데 요구되는 시험 항목의 농도를 나타낸다. 이들 화합물 플레이트 각각은 각 세균 균주에 대해 하나씩, 4중으로 제조되었다. 시험 화합물의 적정 이외에, 세팔로스포린 패널의 MIC 또한 시험하여 균주가 시험 내내 일관되게 반응하도록 보장하였다. 시험 화합물 및 세팔로스포린을 첨가한 후 플레이트는 접종될 수 있었다. 접종원은 CLSI 브로스 미세희석법에 따라 수행하였다. 접종 후, 플레이트를 37℃에서 16 내지 20시간 동안 인큐베이션시킨 다음, 시험 화합물의 최소 억제 농도 (MIC)를 가시적으로 측정하였다.
상기 기재된 방법론을 사용하여, 본 발명의 실시예 화합물을 β-락탐 항생제의 존재하에 β-락타마제를 생성하는 세균의 성장을 억제하는 그의 능력에 대해 평가하였다. 대표적 결과는 표 3에 나타냈으며, 여기서, A는 8 μg/mL 초과의 MIC를 나타내고, B는 1 내지 8 μg/mL의 MIC를 나타내고, C는 1 μg/mL 미만의 MIC를 나타낸다. NT = 시험되지 않음.
[표 3]
Claims (28)
- 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염:
식 중,
R1은 -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5 또는 수소이거나, 또는
(a) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(b) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C6 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 치환기 중 하나가 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 존재하는 히드록실 또는 아미노기이고, 나머지 치환기들이 히드록실, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노카르보닐, 카르보닐, 아미노술포닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 구아니디노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐, 술폭시도, 술폰산, 술페이트 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
R4는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C10 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 히드록실, 할로겐, NR4R5, C1-C6 알콕시이거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 에스테르를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드-에스테르를 형성하거나, 또는 X1 및 R1은 함께, 2개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이거나, 또는 X1 및 R3은 함께, 3개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 카르보닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐 또는 술폭시도이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 취해져 3개 내지 12개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 구조를 형성하되;
단, R1이 -C(O)R4이고, R2가 수소이고, R3이 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에서 히드록실 및 3-위치에서 카르복실산으로 구성된 2개의 치환기를 갖는 페닐기이고, X1 및 X2가 히드록실이거나, 또는 X1이 히드록실이고 X2가 R3의 오르토-히드록실 산소로 대체되어 6-원의 고리를 형성하고, Y1 및 Y2가 수소인 경우, R4는 비치환된 C1 알킬이 아니다. - 제1항에 있어서,
R1이 -C(O)R4이고;
R2가 수소이고;
R3이 치환기 중 하나가 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 존재하는 히드록실 또는 아미노기이고, 제2 치환기가 카르복실산기이고, 나머지 치환기들이 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
R4가
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C10 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 및 X2가 히드록실이거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2가 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 에스테르를 형성하거나, 또는 X1 및 R1이 함께, 2개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2가 히드록실이거나, 또는 X1 및 R3이 함께, 3개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2가 히드록실이고;
Y1 및 Y2가 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 카르보닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐 또는 술폭시도이되;
단, R3이 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에서 히드록실 및 3-위치에서 카르복실산으로 구성된 2개의 치환기를 갖는 페닐기이고, X1 및 X2가 히드록실이거나, 또는 X1이 히드록실이고 X2가 R3의 오르토-히드록실 산소로 대체되어 6-원의 고리를 형성하고, Y1 및 Y2가 수소인 경우, R4는 비치환된 C1 알킬이 아닌 화합물 또는 그의 염. - 제2항에 있어서, R1이 -C(O)R4이고; R2가 수소이고; R3이 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 히드록실 및 3-위치에 카르복실산을 갖는 아릴기이고; R4가 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬이고; X1 및 X2가 히드록실이거나, 또는 X1이 히드록실이고 X2가 R3의 오르토-히드록실 산소로 대체되어 6-원의 고리를 형성하고; Y1 및 Y2가 수소이되; 단, R3이 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에서 히드록실 및 3-위치에서 카르복실산으로 구성된 2개의 치환기를 갖는 페닐기이고, X1 및 X2가 히드록실이거나, 또는 X1이 히드록실이고 X2가 R3의 오르토-히드록실 산소로 대체되어 6-원의 고리를 형성하는 경우, R4는 비치환된 C1 알킬이 아닌 화합물 또는 그의 염.
- 제2항에 있어서, R1이 -C(O)R4이고; R2가 수소이고; R3이 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 히드록실 및 3-위치에 카르복실산을 갖는 아릴기이고; R4가 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C10 시클로알킬이고; X1 및 X2가 히드록실이거나, 또는 X1이 히드록실이고 X2가 R3의 오르토-히드록실 산소로 대체되어 6-원의 고리를 형성하고; Y1 및 Y2가 수소인 화합물 또는 그의 염.
- 제2항에 있어서, R1이 -C(O)R4이고; R2가 수소이고; R3이 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 히드록실 및 3-위치에 카르복실산을 갖는 아릴기이고; R4가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; X1 및 X2가 히드록실이거나, 또는 X1이 히드록실이고 X2가 R3의 오르토-히드록실 산소로 대체되어 6-원의 고리를 형성하고; Y1 및 Y2가 수소인 화합물 또는 그의 염.
- 제2항에 있어서, R1이 -C(O)R4이고; R2가 수소이고; R3이 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 히드록실 및 3-위치에 카르복실산을 갖는 아릴기이고; R4가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클이고; X1 및 X2가 히드록실이거나, 또는 X1이 히드록실이고 X2가 R3의 오르토-히드록실 산소로 대체되어 6-원의 고리를 형성하고; Y1 및 Y2가 수소인 화합물 또는 그의 염.
- 제2항에 있어서,
, 또는
그의 염인 화합물. - (a) 제1항의 1종 이상의 화합물;
(b) 1종 이상의 β-락탐 항생제; 및
(c) 1종 이상의 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 제약 조성물. - 제8항에 있어서, β-락탐 항생제가 페니실린, 세팔로스포린, 카르바페넴, 모노박탐, 가교된 모노박탐, 또는 이들의 조합인 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 페니실린이 벤자틴 페니실린, 벤질페니실린, 페녹시메틸페니실린, 프로카인 페니실린, 옥사실린, 메티실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 테모실린, 아목시실린, 암피실린, 코-아목시클라브, 아즐로실린, 카르베니실린, 티카르실린, 메즐로실린, 피페라실린, 아팔실린, 헤타실린, 바캄피실린, 술베니실린, 메시실람, 페브메실리남, 시클라실린, 탈라피실린, 아스폭시실린, 클록사실린, 나프실린, 피밤피실린, 또는 이들의 조합인 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 세팔로스포린이 세팔로틴, 세팔로리딘, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세팔렉신, 세프라딘, 세프티족심, 세폭시틴, 세파세트릴, 세포티암, 세포탁심, 세프술로딘, 세포페라존, 세프티족심, 세피네녹심, 세피네타졸, 세팔로글리신, 세포니시드, 세포디짐, 세프피롬, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프피라미드, 세프부페라존, 세포조프란, 세페핌, 세포셀리스, 세플루프레남, 세푸조남, 세프피미졸, 세프클리딘, 세픽심, 세프티부텐, 세프디니르, 세프포독심 악세틸, 세프포독심 프록세틸, 세프테람 피복실, 세페타메트 피복실, 세프카펜 피복실, 세프디토렌 피복실, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 로라카르바세프, 라타목세프, 또는 이들의 조합인 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 세팔로스포린이 항-MRSA 세팔로스포린인 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 항-MRSA 세팔로스포린이 세프토비프롤, 세프타롤린, 또는 이들의 조합인 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 카르바페넴이 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 파로페넴, 도리페넴, 비아페넴, 파니페넴, 또는 이들의 조합인 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 카르바페넴이 항-MRSA 카르바페넴인 제약 조성물.
- 제15항에 있어서, 항-MRSA 카르바페넴이 PZ-601 또는 ME1036인 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 모노박탐이 아즈트레오남, 카루모남, BAL30072, 또는 이들의 조합인 제약 조성물.
- (a) 제1항의 1종 이상의 화합물; 및
(b) 1종 이상의 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 제약 조성물. - 제8항 또는 제18항에 있어서, 1종 초과의 베타-락탐 항생제를 포함하는 제약 조성물.
- (i) 하기 화학식을 갖는 유효량의 화합물 또는 그의 염:
(식 중,
R1은 -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5 또는 수소이거나, 또는
(a) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(b) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C6 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 치환기 중 하나가 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 존재하는 히드록실 또는 아미노기이고, 나머지 치환기들이 히드록실, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노카르보닐, 카르보닐, 아미노술포닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 구아니디노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐, 술폭시도, 술폰산, 술페이트 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
R4는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C10 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 히드록실, 할로겐, NR4R5, C1-C6 알콕시이거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 에스테르를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드-에스테르를 형성하거나, 또는 X1 및 R1은 함께, 2개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이거나, 또는 X1 및 R3은 함께, 3개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 카르보닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐 또는 술폭시도이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 취해져 3개 내지 12개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 구조를 형성함) 및
(ii) 유효량의 β-락탐 항생제
를 세균 감염의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 세균 감염을 치료하는 방법. - 제20항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
- 하기 화학식을 갖는 유효량의 화합물 또는 그의 염을 세균 감염의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 세균 감염을 치료하는 방법:
식 중,
R1은 -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5 또는 수소이거나, 또는
(a) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(b) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C6 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 치환기 중 하나가 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 존재하는 히드록실 또는 아미노기이고, 나머지 치환기들이 히드록실, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노카르보닐, 카르보닐, 아미노술포닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 구아니디노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐, 술폭시도, 술폰산, 술페이트 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
R4는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C10 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 히드록실, 할로겐, NR4R5, C1-C6 알콕시이거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 에스테르를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드-에스테르를 형성하거나, 또는 X1 및 R1은 함께, 2개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이거나, 또는 X1 및 R3은 함께, 3개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 카르보닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐 또는 술폭시도이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 취해져 3개 내지 12개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 구조를 형성한다. - β-락탐 항생제에 대해 저항성을 갖는 세균 세포를, 광범위한 기능성을 갖는 유효량의 하기 화학식 또는 그의 염의 베타-락타마제 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는, β-락탐 항생제에 대한 세균 저항성을 감소시키는 방법:
식 중,
R1은 -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5 또는 수소이거나, 또는
(a) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(b) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C6 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 치환기 중 하나가 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 존재하는 히드록실 또는 아미노기이고, 나머지 치환기들이 히드록실, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노카르보닐, 카르보닐, 아미노술포닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 구아니디노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐, 술폭시도, 술폰산, 술페이트 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
R4는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C10 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 히드록실, 할로겐, NR4R5, C1-C6 알콕시이거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 에스테르를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드-에스테르를 형성하거나, 또는 X1 및 R1은 함께, 2개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이거나, 또는 X1 및 R3은 함께, 3개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 카르보닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐 또는 술폭시도이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 취해져 3개 내지 12개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 구조를 형성한다. - 제23항에 있어서, 세균 세포를 유효량의 β-락탐 항생제와 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제23항에 있어서, 세균 세포의 접촉이 생체내에서 일어나는 방법.
- 제23항에 있어서, 세균 세포의 접촉이 시험관내에서 일어나는 방법.
- 세균 감염의 치료용 약제 제조에서의, β-락탐 항생제와 조합된 광범위한 기능성을 갖는 하기 화학식 또는 그의 염의 베타-락타마제 억제제의 용도:
식 중,
R1은 -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5 또는 수소이거나, 또는
(a) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(b) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C6 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 치환기 중 하나가 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 존재하는 히드록실 또는 아미노기이고, 나머지 치환기들이 히드록실, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노카르보닐, 카르보닐, 아미노술포닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 구아니디노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐, 술폭시도, 술폰산, 술페이트 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
R4는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C10 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 히드록실, 할로겐, NR4R5, C1-C6 알콕시이거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 에스테르를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드-에스테르를 형성하거나, 또는 X1 및 R1은 함께, 2개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이거나, 또는 X1 및 R3은 함께, 3개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 카르보닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐 또는 술폭시도이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 취해져 3개 내지 12개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 구조를 형성하되;
단, R1이 -C(O)R4이고, R2가 수소이고, R3이 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에서 히드록실 및 3-위치에서 카르복실산으로 구성된 2개의 치환기를 갖는 페닐기이고, X1 및 X2가 히드록실이거나, 또는 X1이 히드록실이고 X2가 R3의 오르토-히드록실 산소로 대체되어 6-원의 고리를 형성하고, Y1 및 Y2가 수소인 경우, R4는 비치환된 C1 알킬이 아니다. - 하기 화학식 또는 그의 염을 포함하는, β-락탐 항생제와 조합하여 세균 감염을 감소시키는데 사용하기 위한 조성물:
식 중,
R1은 -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5 또는 수소이거나, 또는
(a) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(b) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C6 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 치환기 중 하나가 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에 존재하는 히드록실 또는 아미노기이고, 나머지 치환기들이 히드록실, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노카르보닐, 카르보닐, 아미노술포닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 구아니디노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐, 술폭시도, 술폰산, 술페이트 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
R4는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C10 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소이거나, 또는
(a) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (임의의 C1-C10 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
(b) 임의의 탄소가 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 시클로알킬기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
(c) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기,
(d) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기 및
(e) 히드록실, 할로겐, 카르복실, 시아노, 티올, 술폰산, 술페이트, 및 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노술포닐, 술포닐, 구아니디노, 옥시이미노 (분자의 나머지에 부착된 탄소 이외의 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소는 상기 옥시이미노기의 부분을 구성함), 술피도 및 술폭시도로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 히드록실, 할로겐, NR4R5, C1-C6 알콕시이거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 에스테르를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄 또는 고리가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드를 형성하거나, 또는 함께 취해지는 경우 X1 및 X2는 쇄가 2개 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보론 아미드-에스테르를 형성하거나, 또는 X1 및 R1은 함께, 2개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이거나, 또는 X1 및 R3은 함께, 3개 내지 10개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성하고 X2는 히드록실, 할로겐, NR4R5 또는 C1-C6 알콕시이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 카르보닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 술피도, 술포닐 또는 술폭시도이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 취해져 3개 내지 12개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S일 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 구조를 형성하되;
단, R1이 -C(O)R4이고, R2가 수소이고, R3이 Y1 및 Y2를 함유하는 기에 대해 2-위치에서 히드록실 및 3-위치에서 카르복실산으로 구성된 2개의 치환기를 갖는 페닐기이고, X1 및 X2가 히드록실이거나, 또는 X1이 히드록실이고 X2가 R3의 오르토-히드록실 산소로 대체되어 6-원의 고리를 형성하고, Y1 및 Y2가 수소인 경우, R4는 비치환된 C1 알킬이 아니다.
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