BRPI0820532A2 - inibidores de beta-lactamase - Google Patents
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Abstract
INIBIDORES DE BETA-LACTAMASE. Divulgados aqui são ácidos <244>-aminoborónicos e seus derivados que agem como inibidores de beta-lactamases. Também divulgadas aqui são composições farmacêuticas compreendendo ácidos <244>-aminoborónicos e métodos de uso destes.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE BETA-LACTAMASE"
REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO
Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. N° 61/002.797, depositado em 13 de Novembro de 2007, que é incorporado por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente divulgação refere-se a ácidos α-aminoborônicos e seus derivados que agem como inibidores de enzimas beta-lactamase.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Antibióticos são os medicamentos mais eficazes para curar doenças infecciosas de bactérias clinicamente. Eles têm um amplo mercado quanto a suas vantagens de bom efeito antibacteriano, e efeito colateral limitado. Entre eles, antibióticos de beta-lactama (por exemplo, penicilinas, cefalosporinas, e carbapenemas) são amplamente usados porque eles um efeito bactericida muito forte (bloqueando-se a divisão celular) e toxicidade muito baixa.
Para agir contra a eficácia das várias beta-lactamas, bactérias evoluíram para produzir variantes de enzimas desativantes de beta-lactama chamadas beta-lactamases, e na capacidade para compartilhar esta ferramenta inter- e intra-espécies. A difusão rápida deste mecanismo de resistência bacteriana pode limitar severamente opções de tratamento com beta-lactama no hospital e na comunidade. Beta-lactamases são tipicamente a-grupadas em 4 classes: Ambler classes A, B, C, e D, com base em suas sequências de aminoácido. Enzimas nas classes A, C, e D são serina beta-lactamases de sítio ativo, enquanto enzimas de classe B, que são encontradas menos freqüentemente, são dependentes de Zn. Cefalosporinas e carbapenemas de geração mais nova foram desenvolvidas parcialmente com base em sua capacidade para evitar o efeito de desativação das variantes de beta-lactamase com base em serina iniciais. Entretanto, um surto recente em novas versões de beta-lactamases com base em serina - por exemplo enzimas Beta-Lactamase (ESBL) de Espectro Estendido de Classe A, car- bapenemases de Classe A (por exemplo KPC-2), cefalosporinases de Classe C mediadas por cromossomo e plasmídeo (AmpC, CMY1 etc.), e oxacili-nases de Classe D - começaram a diminuir a utilidade da família de antibiótico de beta-lactama, incluindo os medicamentos de beta-lactama de geração mais recente, levando a um sério problema médico. De fato, o número de beta-lactamases com base em serina catalogadas explodiu de menos que dez na década de 70 para mais de 300 variantes (ver, por exemplo, Jacoby & Bush1 "Amino Acid Sequences for TEM, SHV e OXA Extended-Spectrum and Inhibitor Resistant β-Lactamases", no site da internet de Lahey Clinic).
Os inibidores de beta-lactamase comercialmente disponíveis (ácido clavulânico, sulbactama, tazobactama) foram desenvolvidos para tratar as beta-lactamases que foram clinicamente relevantes na década de 70 e 80 (por exemplo penicilinases). Estes inibidores de enzima estão disponíveis apenas como combinações fixas com derivados de penicilina. Nenhuma combinação com cefalosporinas (ou carbapenemas) foi desenvolvida ou está clinicamente disponível. Este fato, combinado com o uso aumentado de cefalosporinas e carbapenemas de geração mais recente, está levando à seleção e difusão das novas variantes de beta-lactamase (ESBLs, carbapene-mases, oxacilinases de classe C, classe D, cromossômicas e mediadas por plasmídeo etc.). Embora mantendo boa atividade inibitória contra ESBLs, os inibidores de beta-lactamase mais antigos são basicamente ineficazes contra as novas carbapenemases de Classe A, contra as cefalosporinases de Classe C cromossômicas e mediadas por plasmídeo e contra muitas oxacilinases de Classe D. Para tratar esta vulnerabilidade terapêutica crescente, uma nova geração de inibidores de beta-lactamase deve ser desenvolvida com funcionalidade de espectro amplo. Os novos inibidores com base em ácido borônico descritos aqui tratam desta necessidade médica.
O uso de um composto de ácido borônico para inibir uma enzima beta-lactamase foi limitado. Por exemplo, a Patente U.S. N5 7.271.186 divulga inibidores de beta-lactamase que alvejam AmpC (da classe C). Ness et al (Biochemistry (2000) 39:5312-21) divulgam inibidores de beta-lactamase que alvejam TEM-1 (uma variante de TEM que não ESBL da classe A; uma de aproximadamente 140 variantes de beta-lactamase do tipo TEM conhecidas). Porque existem três classes moleculares principais de beta-lactamases com base em serina, e cada uma destas classes contém números significan-tes de variantes de beta-lactamase, a inibição de uma ou um pequeno número de beta-lactamases é improvável ser de valor terapêutico. Portanto, existe uma necessidade imperativa para desenvolver novos inibidores de beta-lactamase com funcionalidade de espectro amplo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um aspecto é para um composto da fórmula:
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em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, hete-roarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(b) grupo heteroarila substituído com de O a 3 substituintes sele- cionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(c) grupo heterocíclico substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilari- la, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido;
R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, he-terociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C6 compreende parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, amino- carbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, al-cóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido;
R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 substituintes em que um dos substituintes é um grupo hidroxila ou amino localizado na posição 2 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2, e em que os substituintes remanescentes são selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato, e tiol;
R4 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) alquila C1-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (b) cicloalquila C3-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hi-droxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, àlquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroari-la, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, amino-carbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido;
Rs é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, he-terociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcó-xi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxi-carbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido;
X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclica onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a dita cadeia contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou X1 e R1 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 3 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou alcóxi C1-C6;
Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carbonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Y1 e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3 a 12 átomos de carbono e, op- cionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S;
ou um sal destes;
contanto que, quando R1 for -C(O)R4, R2 é hidrogênio, R3 é um grupo fenila tendo dois substituintes consistindo em uma hidroxila na posição 5 2 e um ácido carboxílico na posição 3 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2, X1 e X2 são hidroxila ou Xi é hidroxila e X2 é substituído pelo oxigênio da hidroxila na posição orto de R3 tal que um anel de 6 membros é formado, e Y1 e Y2 são hidrogênio, R4 não é alquila C1 não-substituído.
Um outro aspecto é para uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um ou mais compostos debatidos acima; (b) um ou mais antibióticos de β-lactama; e (c) um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis.
Um outro aspecto é para uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um ou mais compostos debatidos acima; e (b) um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis.
Um aspecto adicional é para um método de tratar uma infecção bacteriana em um mamífero compreendendo administrar a um mamífero em necessidade deste:
(i) uma quantidade eficaz de um composto tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, hete-roarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(b) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes sele- cionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, al-cóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(c) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido;
R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C6 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, amino-carbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, hete-roarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol,
ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido;
R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 substituintes em que um dos substituintes é um grupo hidroxila ou amino localizado na posição 2 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2, e em que os substituintes remanescentes são selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato, e tiol; R4 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) alquila C1-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxi-Ia1 halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloal-cóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(b) cicloalquila C3-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hi-droxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa- rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilari-la, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido;
R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, hete-roarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido;
X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclica onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a dita cadeia contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou X1 e R1 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel con- tém 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 3 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou alcóxi C1-C6;
Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carboni-la, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Y1 e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3 a 12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S;
ou um sal destes; e
(ii) uma quantidade eficaz de um antibiótico de β-lactama.
Um outro aspecto é para um método de tratar uma infecção bac-teriana em um mamífero compreendendo administrar a um mamífero em necessidade deste uma quantidade eficaz de um composto tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, hete-roarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(b) grupo heteroarila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(c) grupo heterocíclico substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilari-la, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido;
R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C6 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, hete-roarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tio), ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido;
R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 substituintes em que um dos substituintes é um grupo hidroxila ou amino localizado na posição 2 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2, e em que os substituintes remanescentes são selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato, e tiol;
R4 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) alquila C1-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxi- la, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloal-cóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfi-do, e sulfóxido,
(b) cicloalquila C3-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hi-droxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilari-Ia1 heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido;
Rs é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, hete- roarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, al-cóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido;
X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclica onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N1 ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a dita cadeia contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou X1 e R1 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S1 e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 3 a 10 áto- mos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O1 N1 ou S1 e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou alcóxi C1-C6;
Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carbonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Y1 e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3 a 12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S; ou um sal destes.
Um outro aspecto é para um método de reduzir a resistência bacteriana a um antibiótico de β-lactama compreendendo contatar uma célula bacteriana tendo resistência a um antibiótico de β-lactama com uma quantidade eficaz de um inibidor de beta-lactamase com funcionalidade de espectro amplo tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, hete-roarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(b) grupo heteroarila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo- nila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(c) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, 5 alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido;
R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oximino em que qualquer um dos carbonos C1-C6 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, amino- carbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido
sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, hete- roarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, al-cóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-10 nila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido;
R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 substituintes em que um dos substituintes é um grupo hidroxila ou amino localizado na posição 2 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2, e em que os substituintes remanescentes são selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato, e tiol;
R4 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) alquila C1-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquiiheteroariia, cicloal-cóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grúpo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(b) cicloalquila C3-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hi-droxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquimia, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquiiheteroariia, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquiiheteroariia, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquiiheteroariia, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilari-la, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido;
R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tio), ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, al-cóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido;
X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quândo tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclica onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a dita cadeia contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou Xi e Ri juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 3 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou alcóxi C1-C6; Y1 e Υ2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carboni-la, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Y1 e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3 a 12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N1 ou S;
ou um sal destes.
Um aspecto adicional é para o uso de um inibidor de beta-Iactamase com funcionalidade de espectro amplo tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, hete-roarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(b) grupo heteroarila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(c) grupo heterocíclico substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilari- la, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido;
R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) aiquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: aiquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, he-terociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C6 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: aiquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, amino- carbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: aiquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, 30 guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, al-cóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido;
R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 substituintes em que um dos substituintes é um grupo hidroxila ou amino localizado na posição 2 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2, e em que os substituintes remanescentes são selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato, e tiol;
R4 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) alquila C1-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (b) cicloalquila C3-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hi-droxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, he-teroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroari-la, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, amino-carbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido;
R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, he-terociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcó-xi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxi-carbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilari-la, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido;
X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclica onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a dita cadeia contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou Xi e Ri juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 3 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou alcóxi C1-C6;
Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carbonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Y1 e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3 a 12 átomos de carbono e, op- cionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S;
ou um sal destes;
contanto que, quando R1 é -C(O)R4, R2 é hidrogênio, R3 é um grupo fenila tendo dois substituintes consistindo em uma hidroxila na posição 5 2 e um ácido carboxílico na posição 3 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2, X1 e X2 são hidroxila ou X1 é hidroxila e X2 é substituído pelo oxigênio da hidroxila na posição orto de R3 tal que um anel de 6 membros é formado, e Y1 e Y2 são hidrogênio, R4 não é alquila C1 não-substituído;
em combinação com um antibiótico de β-lactama na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana.
Um outro aspecto é para uma composição para o uso em combinação com um antibiótico de β-lactama em reduzir uma infecção bacteriana compreendendo:
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(b) grupo heteroarila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (c) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido;
R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila,
halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C6 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, al-cóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido;
R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 substituintes em que um dos substituintes é um grupo hidroxila ou amino localizado na posição 2 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2, e em que os substituintes remanescentes são selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato, e tiol;
R4 é selecionado do grupo consistindo em: (a) alquila C1-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloal- cóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfi-do, e sulfóxido,
(b) cicloalquila C3-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hi-droxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, he-teroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroari-la, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilari- la, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido;
R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, he-terociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, al-cóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido;
X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclica onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a dita cadeia contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou X1 e R1 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 3 a 10 áto-30 mos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou alcóxi C1-C6;
Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carboni-Ia1 alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Y1 e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3 a 12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S;
ou um sal destes;
contanto que, quando R1 é -C(O)R4, R2 é hidrogênio, R3 é um grupo fenila tendo dois substituintes consistindo em uma hidroxila na posição 2 e um ácido carboxílico na posição 3 em relação ao grupo contendo Y1 e 10 Y2, X1 e X2 são hidroxila ou X1 é hidroxila e X2 é substituído pelo oxigênio da hidroxila na posição orto de R3 tal que um anel de 6 membros é formado, e Y1 e Y2 são hidrogênio, R4 não é alquila C1 não-substituído.
Outros objetivos e vantagens tornar-se-ão evidentes àqueles habilitados na técnica em referência à descrição detalhada que em seguida continua.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1. Esquema sintético geral (esquema 1) para a síntese de ácidos α-amidoborônicos usando um éster isopropílico derivado de compostos de ácido 3-boronobenzóico.
Figura 2. Esquema sintético geral (esquema 2) para a síntese de ácidos α-amidoborônicos usando um éster terc-butílico derivado de compostos de ácido 3-boronobenzóico.
Figura 3. Equilíbrio entre a forma de cadeia aberta de ácido bo-rônico e a forma cíclica de éster borônico de compostos que possuem um grupo fenol na posição orto.
Figura 4. Estrutura de três antibióticos de beta-lactama, PZ-601, ME1036, e BAL30072.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Requerentes especificamente incorporam os conteúdos inteiros de todas as referências citadas nesta divulgação. Além disso, quando uma quantidade, concentração, ou outro valor ou parâmetro é dado como uma faixa, faixa preferida, ou uma lista de valores preferíveis superiores e valores preferíveis inferiores, isto deve ser entendido como especificamente divulgando todas as fainas formadas a partir de qualquer par de qualquer limite de faixa superior ou valor preferido e qualquer limite de faixa inferior ou valor preferido, não obstante de se as faixas são separadamente divulgadas. Onde uma faixa de valores numéricos é relatada aqui, a menos que de outro modo estabelecido, a faixa é intencionada a incluir os pontos finais desta, e todos os inteiros e frações dentro da faixa. Não é intencionado que o escopo da invenção seja limitado aos valores específicos relatados quando da definição de uma faixa.
A presente invenção geralmente refere-se a novos ácidos a-aminoborônicos e seus derivados que agem como inibidores de espectro amplo de enzimas beta-lactamase. Beta-lactamases hidrolisam antibióticos de beta-lactama, e são portanto uma causa importante de resistência de antibiótico de β-lactama. Os compostos da invenção recente, particularmente quando administrados em combinação com um antibiótico de β-lactama, superam este mecanismo de resistência e tornam as bactérias produtoras de beta-lactamase suscetíveis ao antibiótico de β-lactama. A presente invenção também refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção, ou sal deste, um antibiótico de beta-lactama opcional, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também refere-se a um método para tratar uma infecção bacteriana em um mamífero por administração de uma quantidade terapeuticamente aceitável das composições farmacêuticas anteriormente mencionadas. A presente invenção também refere-se a um método para aumentar a efetividade de um antibiótico de beta-lactama em mamíferos administrando-se uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção em combinação com uma quantidade eficaz de tal antibiótico de beta-lactama.
Definições
No contexto desta divulgação, vários termos devem ser utilizados.
Como usado aqui, o termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa dentro de 20%, preferivelmente dentro de 10%, e mais preferível- mente dentro de 5% de um valor ou faixa dado.
O termo "antibiótico" é usado aqui para descrever um composto ou composição que diminui a viabilidade de um microorganismo, ou que inibe o crescimento ou reprodução de um microorganismo. "Inibe o crescimento ou reprodução" significa aumentar o tempo de ciclo de geração em pelo menos 2 vezes, preferivelmente pelo menos 10 vezes, mais preferivelmente pelo menos 100 vezes, e o mais preferivelmente indefinidamente, como na morte de célula total. Como usado nesta divulgação, um antibiótico é intencionado ainda para incluir um agente antimicrobiano, bacteriostático, ou bactericida. Exemplos não limitantes de antibióticos úteis de acordo com este aspecto da invenção incluem penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídeos, sulfonamidas, macrolídeos, tetraciclinas, lincosides, quinolonas, cloranfeni-col, vancomicina, metronidazol, rifampina, isoniazid, espectinomicina, trime-toprim, sulfametoxazol, e outros.
O termo "antibiótico de beta-lactama" é usado para designar compostos com propriedades antibióticas contendo uma funcionalidade de beta-lactama. Exemplos não limitantes de antibióticos de beta-lactama úteis de acordo com este aspecto da invenção incluem penicilinas, cefalosporinas, penemas, carbapenemas, e monobactamas. Antibióticos de beta-lactama são eficazes (na ausência de resistência) contra uma faixa ampla de infec-ções bacterianas. Estes incluem aqueles causados por bactérias tanto gram-positivas quanto gram-negativas, por exemplo, bactérias do gênero Staph-ylococcus (tais como Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis), Streptoeoeeus (tais como Streptoeoeeus agalaetine, Streptocoeeus pneumoniae e Streptoeoeeus faeealis), Micrococeus (tal como Micrococeus luteus), Bacillus (tal como Bacillus subtilis), Listerella (tal como Listerella monoeyto-genes), Eseheriehia (tal como Eseherichia coii), Klebsiella (tal como Klebsiel-la pneumoniae), Proteus (tais como Proteus mirabilis e Proteus vulgaris), Salmonella (tal como Salmonella typhosa), Shigella (tal como Shigella son-30 nei), Enterobaeter (tais como Enterobaeter aerogenes e Enterobaeter eloa-eae), Serratia (tal como Serratia mareeseens), Pseudomonas (tal como Pseudomonas aeruginosa), Aeinetobaeter (tal como Aeinetobaeter anitratus), Nocardia (tal como Nocardia autotrophica), e Mycobacterium (tal como My-cobacteríum fortuitum).
O termo "beta-lactamase" significa uma enzima produzida por uma bactéria que tem a capacidade para hidrolisar o anel de beta-lactama de antibióticos de beta-lactama. Tais enzimas são freqüentemente classificadas em 4 classes principais (Classes A1 B, C1 e D) de acordo com o assim chamado esquema de classificação Ambler, principalmente com base em homologia de proteína.
O termo "inibidores de beta-lactamase com funcionalidade de espectro amplo" como usado aqui refere-se à capacidade de um inibidor para inibir uma faixa ampla de enzimas beta-lactamase, abrangendo subtipos múltiplos de classes múltiplas (por exemplo numerosos subtipos de enzima tanto da Classe A de Ambler e Classe C de Ambler). Em algumas formas de realização, enzima(s) beta-lactamase de pelo menos duas classes de enzimas beta-lactamase são inibidas por um composto divulgado aqui, com formas de realização preferidas sendo aquelas onde a(s) enzima(s) beta-lactamase de mais do que duas classes de enzimas beta-lactamase são inibidas por um composto divulgado aqui.
O termo "compreendendo" é intencionado a incluir formas de realização abrangidas pelos termos "consistindo essencialmente em" e "consistindo em". Similarmente, o termo "consistindo essencialmente em" é intencionado a incluir formas de realização abrangidas pelo termo "consistindo em".
Os termos "quantidade eficaz", "quantidade terapeuticamente eficaz", e "período de tempo terapeuticamente eficaz" são usados para denotar tratamentos conhecidos em dosagens e durante períodos de tempo eficazes para mostrar um benefício significante ao paciente, isto é, cura de condições associadas com infecção bacteriana, e/ou resistência a medicamento bacteriano. Preferivelmente, tal administração deveria ser parenteral, oral, sublingual, transdérmica, tópica, intranasal, intratraqueal, ou intra-retal. Quando administrada sistemicamente, a composição terapêutica é preferivelmente administrada em uma dosagem suficiente para obter um nível san- guíneo de inibidor de pelo menos cerca de 100 μg/mL, mais preferivelmente cerca de 1 mg/mL, e ainda mais preferivelmente cerca de 10 mg/mL. Para a administração localizada, concentrações muito mais baixas do que esta podem ser eficazes, e concentrações muito mais altas podem ser toleradas.
O termo "mamífero" refere-se a um ser humano, um primata não humano, canino, felino, bovino, ovino, porcino, murino, ou outro mamífero veterinário ou laboratorial. Aqueles habilitados na técnica reconhecem que uma terapia que reduz a severidade de uma patologia em uma espécie de mamífero é preditivo do efeito da terapia em uma outra espécie de mamífero.
Definições Químicas
O termo alquila significa porções de cadeia alquila tanto reta quanto ramificada de 1 a 12 carbonos, preferivelmente de 1 a 8 átomos de carbono.
O termo alquenila significa porções alquenila tanto retas quanto ramificadas de 2 a 8 átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação dupla, e nenhuma ligação tripla, preferivelmente a porção alquenila tem uma ou duas ligações duplas. Tais porções alquenila podem existir nas conformações E ou Z; os compostos desta invenção incluem ambas as conformações.
O termo alquinila inclui porções alquinila tanto de cadeia reta quanto ramificada contendo 2 a 6 átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla, preferivelmente a porção alquinila tem uma ou duas ligações triplas.
O termo cicloalquila refere-se a um grupo hidrocarboneto alicíclico tendo 3 a 7 átomos de carbono.
O termo halogênio é definido como Cl, Br, F, e I.
Arila é definido como uma porção hidrocarboneto aromática selecionada do grupo: grupos fenila, a-naftila, β-naftila, bifenila, antrila, tetraidronaftila, fluorenila, indanila, bifenilenila, acenaftenila.
Heteroarila é definido como um sistema de anel heterocíclico a-romático (monocíciico ou bicíclico) onde as porções heteroarila são selecio- nadas de, mas não limitadas a: (1) furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pira-zina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1-metil-1,2,4-triazol, 1H-tetrazol, 1-metiltetrazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tia-diazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1-metil-1,2,3-triazol, benzoxazol, benzoti-azol, benzofurano, benzisoxazol, benzimidazol, N-metilbenzimidazol, aza-benzimidazol, indazol, quinazolina, quinolina, e isoquinolina; (2) um heteroci-clo aromático bicíclico onde um anel de fenila, piridina, pirimidina ou piridizi-na é: (a) fundido a um anel heterocíclico aromático de 6 membros (insaturado) tendo um átomo de nitrogênio; (b) fundido a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros (insaturado) tendo dois átomos de nitrogênio; (c) fundido a um anel heterocíclico aromático de 5 membros (insaturado) tendo um átomo de nitrogênio juntamente com um oxigênio ou um átomo de enxofre; ou (d) fundido a um anel heterocíclico aromático de 5 membros (insaturado) tendo um heteroátomo selecionado de O, N ou S.
Arilalquila é definido como aril-alquila C1-C6-. Porções arilalqui-Ia incluem benzila, 1-feniletila, 2-feniletila, 3-fenilpropila, 2-fenilpropila e semelhantes.
AIquiIariIa é definido como alquila arila C1-C6-
Heteroarilalquila é definido como heteroaril-alquila C1-C6-.
Alquilheteroarila é definido como alquila C1-C6-heteroarila~.
Heterociclila é definido como uma porção heterocíclica saturada ou parcialmente saturada selecionada de, mas não limitada a; aziridinila, azetidinila, 1,4-dioxanila, hexaidroazepinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, diidrobenzimidazolila, diidrobenzofuranila, diidrobenzotienila, diidrobenzoxazolila, diidrofuranila, diidroimidazolila, diidro-indolila, diidroisooxazolila, diidroisotiazolila, diidrooxadiazolila, diidrooxazolila, diidropirrazinila, diidropirazolila, diidropiridinila, diidropirimidinila, diidropir-rolila, diidroquinolinila, diidrotetrazolila, diidrotiadiazolila, diidrotiazolila, diidrotienila, diidrotriazolila, diidroazetidinila, diidro-1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidroquinolinila, e tetraidroisoquinolinila.
Alcóxi é definido como alquila C1-C6-0--. Cicloalcóxi é definido como cicloalquila C3-C7-0--.
Arilóxi é definido como aril-O-.
Heteroarilóxi é definido como heteroaril-O--.
Heterociclilóxi é definido como heterociclila C3-C7-0-.
Ácido sulfônico é definido como -SO3H.
Sulfato é definido como -OSO3H.
Amino é definido como -NH2.
Ciano é definido como -CN
Hidroxila é definido como -OH
Tiol é definido como -SH
Carboxila é definido como -CO2H.
Trialquilamônio é definido como (A1 )(A2)(A3)N+~ onde A1, A2 e A3 são independentemente alquila, cicloalquila, heterociclila e o nitrogênio é positivamente carregado.
Carbonila é definido como -C(O)- onde o carbono é opcionalmente substituído e também ligado ao restante da molécula.
Aminocarbonila é definido como -C(O)-N-, onde o carbono é opcionalmente substituído e o nitrogênio é ligado ao restante da molécula.
Oxicarbonila é definido como -C(O)-O-, onde o carbono é opcionalmente substituído e o oxigênio é ligado ao restante da molécula.
Aminossulfonila é definido como -S(O)2-N- onde o enxofre é opcionalmente substituído e o nitrogênio é ligado ao restante da molécula.
Sulfonila é definido como -S(O)2- onde o enxofre é ligado a um substituinte opcional e também ao restante da molécula.
Guanidino é definido como -N1(H)-C(NH)-N2(H)~ onde N1 é opcionalmente substituído e N2 é ligado ao restante da molécula.
Oxiimino é definido como (^N-O-A) onde o nitrogênio é ligado duplamente a um carbono que é ligado ao restante da molécula e A pode ser hidrogênio, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila.
Sulfido é definido como -S- onde o enxofre é ligado a um substituinte opcional e também ao restante da molécula. Sulfóxido é definido como -S(O)- onde o enxofre é ligado a um substituinte opcional e também ao restante da molécula.
Onde um grupo ou átomo é descrito como "opcionalmente substituído" um ou mais dos seguintes substituintes podem estar presentes neste grupo ou átomo: hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, amino, ácido sul-fônico, sulfato, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, arilacila, al-quilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, trialquilamônio. Substituintes opcionais podem ser ligados ao grupo ou átomo que eles substituem em uma variedade de modos, diretamente ou através de um grupo de conexão do qual os seguintes são exemplos: alquila, amina, amida, éster, éter, tioéter, sulfonamida, sulfamida, sulfóxido, uréia. Como apropriado um substituinte opcional por si só pode ser substituído ainda por um outro substituinte, o último sendo conectado diretamente ao primeiro ou através de um grupo de conexão tais como aqueles exemplificados acima.
Inibidores de beta-lactamase
A presente divulgação refere-se a compostos da fórmula I:
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(b) grupo heteroarila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, al- cóxi, alqueniia, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(c) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alqueniia, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido;
R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alqueniia, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino (em que qualquer um dos carbonos C1-C6 compreendem parte do dito grupo oxiimino), sulfido, e sulfóxido,
(b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alqueniia, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino (em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino), sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, hete-roarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino (em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino), sulfido, e sulfóxido;
R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 substituintes em que um dos substituintes é um grupo hidroxila ou amino localizado na posição 2 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2, e em que os substituintes remanescentes são selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato, e tiol;
R4 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) alquila C1-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituí- do com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxi-Ia1 halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, ariia, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino (em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino), sulfi-do, e sulfóxido,
(b) cicloalquila C3-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, amino-carbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino (em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino), sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino (em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino), sulfido, e sulfóxido;
R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino (em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino), sulfido, e sulfóxido,
(b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino (em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino), sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, hete-roarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, al-cóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino (em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino), sulfido, e sulfóxido;
X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclica onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a dita cadeia contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou X1 e Ri juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4Rs, alcóxi C1-C6, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 3 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou alcóxi C1-C6;
Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carboni-la, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Yi e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3 a 12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S.
Formas de realização preferidas são aqueles compostos da fórmula (I) em que Ri é -C(O)R4; R2 é hidrogênio; R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 2 a 4 substituintes em que um dos substituintes é um grupo hidroxila ou amino localizado na posição 2 em relação ao grupo contendo Yi e Y2, e um segundo substituinte é um grupo ácido carboxílico e em que os substituintes remanescentes são selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido;
R4 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) alquila C1-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino (em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino), sulfido, e sulfóxido,
(b) cicloalquila C3-C10 qualquer carbono do qual pode ser subs- tituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hi-droxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, he-teroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroari-Ia1 cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, amino-carbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino (em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino), sulfido, e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino (em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino), sulfido, e sulfóxido; X1 e Χ2 são hidroxila, ou quando tomados juntos Xi e X2 formam um éster de boro cíclico onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O1 N, ou S, ou X1 e R1 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, ou Xi e R3 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 3 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S e X2 é hidroxila;
Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carboni-la, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido.
Outras formas de realização preferidas são aqueles compostos da fórmula (I) em que R1 é -C(O)R4; R2 é hidrogênio; R3 é um grupo arila tendo uma hidroxila na posição 2 e um ácido carboxílico na posição 3 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é alquila C1-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalqui-la, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino (em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino), sulfido, e sulfóxido; X1 e X2 são hidroxila, ou X1 é hidroxila e X2 é substituído pelo oxigênio da hidroxila na posição orto de R3 tal que um anel de 6 membros é formado; e Y1 e Y2 são hidrogênio.
Outras formas de realização preferidas são aqueles compostos da fórmula (I) em que R1 é -C(O)R4; R2 é hidrogênio; R3 é um grupo arila tendo uma hidroxila na posição 2 e um ácido carboxílico na posição 3 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é cicloalquila C3-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfô- nico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alqueni-la, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilal-quila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino (em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino), sulfido, e sulfóxido; Xi e X2 são hidroxila, ou Xi é hidroxila e X2 é substituído pelo oxigênio da hidroxila na posição orto de R3 tal que um anel de 6 membros é formado; e Yi e Y2 são hidrogênio.
Outras formas de realização preferidas são aqueles compostos da fórmula (I) em que R1 é -C(O)R4; R2 é hidrogênio; R3 é um grupo arila tendo uma hidroxila na posição 2 e um ácido carboxílico na posição 3 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é arila ou heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido; X1 e X2 são hidroxila, ou X1 é hidroxila e X2 é substituído pelo oxigênio da hidroxila na posição orto de R3 tal que um anel de 6 membros é formado; e Y1 e Y2 são hidrogênio.
Outras formas de realização preferidas são aqueles compostos da fórmula (I) em que R1 é -C(O)R4; R2 é hidrogênio; R3 é um grupo arila tendo uma hidroxila na posição 2 e um ácido carboxílico na posição 3 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é um heterociclo substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino (em que qualquer um dos car- bonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino), sulfido, e sulfóxido; X1 e X2 são hidroxila, ou X1 é hidroxila e X2 é substituído pelo oxigênio da hidroxila na posição orto de R3 tal que um anel de 6 membros é formado; e Y1 e Y2 são hidrogênio.
Síntese do Inibidor de Beta-Lactamase
Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados u-sando as vias gerais representadas nas Figuras 1 e 2. Na Figura 1, o ácido borônico é primeiro convertido ao éster borônico quiral por reação com (+)-pinanodiol, e o grupo ácido carboxílico é subseqüentemente protegido como o éster isopropílico usando 2-iodopropano e carbonato de potássio em N1N-dimetilformamida (DMF). Na Figura 2, o grupo ácido carboxílico é primeiro protegido como o éster terc-butílico usando 2-metilpropeno na presença de ácido sulfúrico catalítico, e o ácido borônico depois é subseqüentemente convertido ao éster borônico quiral com (+)-pinanodiol. Em ambas as vias, a homologação usando (clorometil)lítio como descrito por Sadhu e Matteson1 Organometallics, 1985, 4, 1687-1689 fornece os ésteres benzilborônicos. A conversão aos intermediários de bis(trimetilsilyl)amina pode ser obtida usando as condições descritas por Schoichet et al, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 685-695. Estes intermediários depois podem ser convertidos à amida desejada por reação com um cloreto ácido ou outro éster ativo tal como aquele derivado da reação de um ácido carboxílico com cloroformiato de isobutila ou da reação de um ácido carboxílico com um agente de tetrametilurônio tal como hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU). A remoção dos grupos pinanodiol e a desproteção dos ácidos carboxílicos e grupos fenol pode ser realizada em uma etapa sob condições ácidas tais como HCI aquoso em dioxano ou BCI3OU BBr3 em diclorometano. Com base na literatura precedente, é considerado que os Requerentes obtêm predominantemente o enantiômero 1-(R), embora uma pessoa habilitada na técnica reconhecerá que quantidades menores do isômero 1-(S) podem estar presentes nos produtos de reação. Também, existe uma possibilidade que aqueles compostos que possuem um grupo hidróxi não posição orto no anel de arila de R3 pode existir como o ácido borônico livre ou como o éster de boronato cíclico, ou como uma mistura da forma cíclica e da forma de cadeia aberta como representado na Figura 3 (Strynadka et al. Bioche-mistry, 2000, 39(18), 5312-5321).
Administração de Inibidores de Beta-Lactamase
Inibidores de beta-lactamase podem ser administrados a pacientes em uma forma biologicamente compatível adequada para a administração farmacêutica in vivo, por exemplo, para aumentar a atividade antibacte-riana de antibióticos de beta-lactama. A administração de um inibidor de beta-lactamase como descrito aqui pode estar em qualquer forma farmacológi-ca incluindo uma quantidade terapeuticamente ativa de um inibidor de beta-lactamase sozinho ou em combinação com um carregador farmaceuticamen-te aceitável.
Uma quantidade terapeuticamente ativa de um inibidor de beta-lactamase pode variar de acordo com fatores tais como o estado da doença, idade, sexo, e peso do paciente, e a capacidade do inibidor de beta-lactamase para evocar uma resposta desejada no paciente. Regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta terapêutica ideal. Por exemplo, várias doses divididas podem ser administradas diariamente, ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida como indicado pelas exigências da situação terapêutica.
As composições terapêuticas ou farmacêuticas podem ser administradas por qualquer via adequada conhecida na técnica incluindo, por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular, transdérmica, intratecal, ou intracerebral ou administração a células em protocolos de tratamento ex vivo. A administração pode ser rápida como por injeção ou durante um período de tempo como por infusão lenta ou administração de formulação de liberação lenta.
Um inibidor de beta-lactamase também podem ser ligado ou conjugado com agentes que fornecem propriedades farmacêuticas ou far-macodinâmicas desejáveis. Por exemplo, um inibidor de beta-lactamase pode ser ligado a qualquer substância conhecida na técnica para promover a penetração ou transporte através da barreira sangue-cérebro tal como um anticorpo ao receptor de transferrina, e administrado por injeção intravenosa (ver, por exemplo, Friden PM etal., Science 259:373-77 (1993)). Além disso, um inibidor de beta-lactamase pode ser estavelmente ligado a um polímero tal como polietileno glicol para obter propriedades desejáveis de solubilida-de, estabilidade, meia-vida, e outras propriedades farmaceuticamente vantajosas (ver, por exemplo, Davis et al., Enzyme Eng. 4:169-73 (1978); Bur-nham NL1 Am. J. Hosp. Pharm. 51:210-18 (1994)).
Além disso, um inibidor de beta-lactamase pode estar em uma composição que ajuda na liberação no citosol de uma célula. Por exemplo, o inibidor de beta-lactamase pode ser conjugado com uma porção carregadora tal como um lipossomo que é capaz de liberar o inibidor de beta-lactamase no citosol de uma célula. Tais métodos são bem conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Amselem S etal., Chem. Phys. Lipids 64:219-37 (1993)). Alternativamente, um inibidor de beta-lactamase pode ser modificado para incluir peptídeos de trânsito específicos ou fundido a tais peptídeos de trânsito que são capazes de liberar seu inibidor de beta-lactamase em uma célula. Além disso, o inibidor de beta-lactamase pode ser liberado diretamente em uma célula por microinjeção.
As composições são usualmente utilizadas na forma de preparações farmacêuticas. Tais preparações são fabricadas em uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica. Uma preparação preferida utiliza um veículo de solução salina fisiológica, mas é considerado que outros carregadores farmaceuticamente aceitáveis tais como concentrações fisiológicas de outros sais não tóxicos, solução de glicose aquosa a cinco por cento, água estéril, ou semelhantes também podem ser usados. Como usado aqui, "carregador farmaceuticamente aceitável" inclui quaisquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retardadores de absorção, e semelhantes. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente padrão é incompatível com o composto ativo, o uso deste nas composições terapêuticas é considerado. Compostos ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições. Também pode ser desejável que um tampão adequado esteja presente na composição. Tais soluções, se desejado, podem ser liofilizadas e armazenadas em uma ampola estéril pronta para reconstituição pela adição de água estéril para a injeção pronta. O solvente primário pode ser aquoso ou alternativamente não aquoso. Um inibidor de beta-lactamase também pode ser incorporado em uma matriz biologica-mente compatível sólida ou semi-sólida que pode ser implantada em tecidos.
O carregador pode conter outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis para modificar ou manter o pH, osmolaridade, viscosidade, clareza, cor, esterilidade, estabilidade, taxa de dissolução, ou odor da formulação. Tais excipiente são aquelas substâncias usual e habitualmente utilizadas para formular dosagens para a administração parenteral na forma de dosagem unitária ou de dose múltipla ou para infusão direta por infusão contínua ou periódica.
Em alguns formas de realização, as composições farmacêuticas compreendem ainda uma quantidade eficaz de um antibiótico de beta-lactama. Antibióticos de β-lactama exemplares incluem penicilinas, cefalos-porinas, carbapenemas, monobactamas, monobactamas ligadas em ponte, ou uma combinação destes. Penicilinas incluem, mas não são limitadas a, penicilina benzatina, benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina, penicilina prócaí-na, oxacilina, meticilina, dicloxacilina, flucloxacilina, temocilina, amoxicilina, ampicilina, co-amoxiclav, azlocilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, pi-peracilina, apalcilina, hetacilina, bacampicilina, sulbenicilina, mecicilam, pevmecilinam, ciclacilina, talapicilina, aspoxicilina, cloxacilina, nafcilina, pi-vampicilina, ou uma combinação destes. Cefalosporinas incluem, mas não são limitadas a, cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxila, cefamandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizoxima, cefoxitina, cefacetrila, cefoti-am, cefotaxima, cefsulodina, cefoperazona, ceftizoxima, cefinenoxima, cefinetazol, cefaloglicina, cefonicid, cefodizima, cefpiroma, ceftazidima, ceftria-xona, cefpiramida, cefbuperazona, cefozopran, cefepim, cefoselis, ceflupre-nam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina, cefixima, ceftibuteno, cefdinir, cefpo- doxima axetila, cefpodoxima proxetila, cefteram pivoxila, cefetamet pivoxila, cefcapeno pivoxila, cefditoreno pivoxila, cefuroxima, cefuroxima axetila, lora-carbacef, latamoxef, cefalosporinas de Staphylococcus aureus resistente a anti-meticilina (MRSA) (por exemplo, ceftobiprol ou ceftarolina), ou uma combinação destes. Carbapenemas incluem, mas não são limitados a, imi-penem, meropenem, ertapenem, faropenem, doripenem, biapenem, panipe-nem, carbapenemas anti-MRSA (por exemplo, PZ-601 ou ME1036, ver Ex-pert Rev. Anti-lnfect. Ther. (2008) 6:39-49), ou uma combinação destes. Mo-nobactamas incluem, mas não são limitadas a, aztreonam, carumonam, BAL30072 (Basilea Pôster F1-1173, Ann. Interscience Conf. Antimicrob. Agents Chemother. (2008)), ou uma combinação destes. Ver a Figura 4 para estruturas de PZ-601, ME1036, e BAL30072.
Os inibidores de beta-lactamase ou seus sais farmaceuticamen-te aceitáveis podem ser administrados ao mesmo tempo como a dose de antibióticos de beta-lactama ou separadamente. Isto pode ser realizado na forma de uma mistura dos dois ingredientes ativos ou na forma de uma combinação farmacêutica dos dois ingredientes ativos separados.
A dosagem dos inibidores de beta-lactamase e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis pode variar dentro de limites amplos e naturalmente deve ser ajustada, em cada caso particular, às condições individuais e ao agente patogênico a ser controlado. Em geral, para o um uso no tratamento de infecções bacterianas, a dose diária pode estar entre 0,250 g e 10 g por dia, pela via oral em seres humanos, ou então entre 0,25 g e 10 g por dia pela via intramuscular ou intravenosa. Além disso, a razão do inibidor de beta-lactamase ou do sal farmaceuticamente aceitável deste para o antibiótico de beta-lactama também pode variar dentro de limites amplos e deveria ser ajustada, em cada caso particular, às condições individuais. Em geral, uma razão variando de cerca de 1:20 a cerca de 1:1 é recomendada.
A administração da dose pode ser repetida dependendo dos parâmetros farmacocinéticos da formulação de dosagem e da via de administração usada.
Ela também é fornecida contanto que certas formulações con- tendo um inibidor de beta-lactamase devam ser administradas oralmente. Tais formulações são preferivelmente encapsuladas e formuladas com carregadores adequados em formas de dosagem sólidas. Alguns exemplos de carregadores, excipientes, e diluentes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, gelatina, xarope, metil celulose, metil- e propilidroxibenzoatos, talco, estearato de magnésio, água, óleo mineral, e semelhantes. As formulações adicionalmente podem incluir agentes lubrificantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes preservantes, agentes adoçantes, ou a-gentes flavorizantes. As composições podem ser formuladas de modo a fornecer liberação rápida, prolongada, ou retardada dos ingredientes ativos depois da administração ao paciente utilizando-se procedimentos bem conhecidos na técnica. As formulações também podem conter substâncias que diminuem a degradação proteolítica e/ou substâncias que promovem a absorção tais como, por exemplo, agentes ativos de superfície.
É especialmente vantajoso formular composições parenterais na forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade da dosagem. Forma unitária de dosagem como usado aqui refere-se a unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias para os pacientes mamíferos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o carregador farmacêutico requerido. A especificação para as formas unitárias de dosagem são ditadas por e diretamente dependentes de (a) as características únicas do composto ativo e o efeito terapêutico particular a ser obtido e (b) as limitações inerentes na técnica de compor um tal composto ativo para o tratamento de sensibilidade em indivíduos. A dose específica pode ser facilmente calculada por uma pessoa de habilidade comum na técnica, por exemplo, de acordo com o peso corporal aproximado ou área da superfície corporal do paciente ou o volume do espaço corporal a ser ocupado. A dose também será calculada dependendo da via particular de administração selecionada. Outro refinamento dos cálculos necessários para determinar a dosagem apropriada para o tratamento é rotineiramente feito por aqueles de habilidade comum na técnica. Tais cálculos podem ser feitos sem experimentação indevida por uma pessoa habilitada na técnica à luz da atividade divulgada aqui em preparações de ensaio de células alvo. Dosagens exatas são determinadas em combinação com estudos de resposta de dose padrão. Será entendido que a quantidade da composição presentemente administrada será determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes incluindo a condição ou condições a serem tratadas; a escolha da composição a ser administrada; a idade, peso, e resposta do paciente individual; a severidade dos sintomas do paciente; e a via escolhida de administração.
Toxicidade e eficácia terapêutica de tais compostos podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, para determinar a LD50 (a dose letal para 50% da população) e a ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A razão de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e ela pode ser expressada como a razão LD50/ED50. Compostos que exibem grandes índices terapêuticos são preferidos. Embora os compostos que exibem efeitos colaterais tóxicos possam ser usados, cuidado deve ser tomado para designar um sistema de liberação que alveja tais compostos ao sítio do tecido afetado de modo a minimizar o dano potencial às células não infectadas e, deste modo, reduzir os efeitos colaterais.
Os dados obtidos dos ensaios de cultura celular e estudos em animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem para o uso em seres humanos. A dosagem de tais compostos encontra-se preferi-velmente dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem a ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem utilizada e da via de administração utilizada. Para qualquer composto usado nos métodos divulgados aqui, a dose terapeuticamente eficaz pode ser avaliada inicialmente a partir dos ensaios de cultura celular. Uma dose pode ser formulada em modelos animais para obter uma faixa de concentração plasmática circulante que in- clui a IC50 (isto é, a concentração do composto de teste que obtém uma ini-bição quase máxima de sintomas) como determinado na cultura celular. Tal informação pode ser usada para determinar mais exatamente doses úteis em seres humanos. Níveis no plasma podem ser medidos, por exemplo, por cromatografia líquida de alto desempenho.
Inibição do Crescimento Bacteriano
A presente divulgação também fornece métodos para inibir o crescimento bacteriano, por exemplo reduzindo-se a resistência bacteriana a um antibiótico de β-lactama, tais métodos compreendendo contatar uma cultura celular bacteriana, ou uma cultura celular bacterianamente infectada, tecido, ou organismo, com um inibidor de beta-lactamase descrito aqui. Pre-ferivelmente, as bactérias a serem inibidas por administração de um inibidor de beta-lactamase da invenção são bactérias que são resistentes a antibióticos de beta-lactama. Mais preferivelmente, as bactérias a serem inibidas são cepas positivas de beta-lactamase que são altamente resistentes a antibióticos de beta-lactama. Os termos "resistente" e "altamente resistente" são bem entendidos por aqueles de habilidade comum na técnica (ver, por e-xemplo, Payne et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38:767-772 (1994); Hanaki et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30:1120-1126 (1995)). Preferivelmente, cepas bacterianas altamente resistentes são aquelas contra as quais a MIC de meticilina é > 100 μg/mL. Preferivelmente, cepas bacterianas levemente resistentes são aquelas contra as quais a MIC de meticilina é > 25 μg/mL.
Estes métodos são úteis para inibir o crescimento bacteriano em uma variedade de contextos. Em certas formas de realização preferidas, o composto da invenção é administrado a uma cultura celular experimental in vitro para impedir o crescimento de bactérias resistentes a beta-lactama. Em certas outras formas de realização preferidas o composto da invenção é administrado a um mamífero, incluindo um ser humano, para impedir o crescimento de bactérias resistentes a beta-lactama in vivo. O método de acordo com esta forma de realização da invenção compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de beta-lactamase duran- te um período de tempo terapeuticamente eficaz a um mamífero, incluindo um ser humano. Preferivelmente, o inibidor de beta-lactamase é administrado na forma de uma composição farmacêutica como descrito supra. Em algumas formas de realização, um antibiótico de beta-lactama é co-administrado com o inibidor de beta-lactamase como descrito supra.
Ensaios para a inibição da atividade de beta-lactamase são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, a capacidade de um composto inibir a atividade de beta-lactamase em um ensaio de inibição de enzima padrão pode ser usada (ver, por exemplo, Page1 Biochem J. 295:295-304 (1993)) Beta-Iactamases para o uso em tais ensaios podem ser purificadas de fontes bacterianas ou, preferivelmente, são produzidas por técnicas de DNA re-combinante, visto que os genes e os clones de cDNA que codificam muitas beta-lactamases são conhecidos (ver, por exemplo, Cartwright & Waley, Bio-chem J. 221:505-12 (1984)). Alternativamente, a sensibilidade de bactérias conhecidas, ou engendradas, para produzir uma beta-lactamase para um inibidor pode ser determinada. Outros ensaios de inibição bacteriana incluem difusão em disco de ágar e diluição em ágar (ver, por exemplo, Traub & Le-onhard, Chemotherapy 43:159-67 (1997)). Assim, uma beta-lactamase pode ser inibida contatando-se a enzima beta-lactamase com uma quantidade eficaz de um composto inventivo ou contatando-se bactérias que produzem as enzimas beta-lactamase com uma quantidade eficaz de um tal composto de modo que a beta-lactamase nas bactérias seja contatada com o inibidor. O contato pode ocorrer in vitro ou in vivo. "Contato" significa que a beta-lactamase e o inibidor são unidos de modo que o inibidor possa ligar-se à beta-lactamase. Quantidades de um composto eficaz para inibir uma beta-lactamase podem ser determinadas empiricamente, e fazer tais determinações está dentro da habilidade na técnica. Inibição inclui tanto redução quanto eliminação da atividade de beta-lactamase. Exemplos
A divulgação aqui é definida ainda nos seguintes Exemplos. Deve ser entendido que estes Exemplos, embora indicando formas de realização preferidas, são fornecidos por via de ilustração apenas. A partir do deba- te acima e destes Exemplos, uma pessoa habilitada na técnica pode avaliar as características preferidas, e sem divergir do espírito e escopo desta, pode fazer várias mudanças e modificações para adaptá-la a vários usos e condições.
Exemplo 1
Ácido (1R)-1 -(2-tiofeno-2-il-acetilamino)-2-(2-hidróxi-3-carboxife-nil) etil-1-borônico
Etapa 1. Síntese de ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-Trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-benzóico. Uma solução de (+)-pinanodiol (17,4 g, 102,0 mmols) e ácido 3-borono-2-metoxibenzóico (20,0 g, 102,4 mmols) em tetraidrofurano (THF, 140 mL) foi agitada durante 15 h na temperatura ambiente. A solução foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi lavado com hexanos para fornecer 29,6 g (88%) do produto como um sólido branco lentamente cristalizante. ESI-MS m/z 331 (MH) +.
Etapa 2. Síntese de éster isopropílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9- Trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-benzóico. Uma solução de ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-benzóico (22,3 g, 67,6 mmols), 2-iodopropano (13,5 mL, 13,5 mmols) e carbonato de potássio (18,7 g, 13,5 mmols) em Ν,Ν-dimetilformamida (DMF, 337 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h. A reação foi extinta com água e extraída duas vezes com acetato de etila (EtOAc). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas (MgSO4) e concentradas a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em SiO2 usando um gradiente de 40% de diclorometano (DCM)/hexano para 90% de DCM/hexano para fornecer 20,3 g (81%) de produto como um sólido branco, lonização por eletropulverização-espectro de massa (ESI-MS) m/z 373 (MH)+.
Etapa 3. Síntese de éster isopropílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-Trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico. A uma solução de éster isopropílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo [6.1.1.02'6] dec-4-il)-benzóico (10,6 g, 28,49 mmols) e cloroiodo-metano (2,6 mL, 35,61 mmols) em THF (84 mL) a -100°C foi adicionado n- butillítio (n-BuLi, 2,5 M em hexanos, 14,2 mL, 35,50 mmols) durante 6 minutos. A solução foi acjitada a -100°C durante 45 min. A reação foi deixada a-quecer gradualmente enquanto agitando durante a noite. A reação foi extinta com água e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas (MgSO4) e concentradas a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em SiO2 usando um gradiente de 40% de DCM/hexano para 70% de DCM/hexano para fornecer 15,1 g (71%) de produto como um óleo incolor. ESI-MS m/z 387 (MH)+.
Etapa 4. Síntese de éster isopropílico do ácido (1R)-2-metóxi-3- [2-(2-Tiofen-2-il-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzóico. A uma solução de diclorometano anidro (2,2 mL, 34,5 mmol) em THF (77 mL) a -100°C foi adicionado n-BuLi (2,5M em hexanos, 10,4 mL, 25,8 mmols) durante 15 min. A solução foi agitada durante 30 min a -100°C ponto este em que o precipitado de LiCHCI2 microcristalino foi visível. Uma solução de éster isopropílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-ben-zóico (8,31 g, 21,5 mmols) em THF (16 mL) foi adicionada durante 5 min por seringa. A mistura foi agitada a -100°C durante 15 min, depois aquecida até 200°C e mantida durante 2 h. A solução depois foi esfriada até -78°C e uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (LHMDS, 1,0 M em THF, 25,8 mL, 25,8 mmols) foi adicionada durante 5 min. A reação foi deixada aquecer gradualmente enquanto agitando durante a noite. A mistura depois foi esfriada até -10°C e metanol anidro (1,04 mL, 25,8 mmols) foi adicionado. Esta foi agitada durante 45 min, depois o banho foi removido e a solução agitada na temperatura ambiente durante 1,25 h. Depois de resfriar até -78°C, cloreto de 2-tiofeneacetila (3,45 mL, 27,9 mmols) foi adicionado e a solução agitada a -78°C durante 1,5 h. Depois, o banho de resfriamento foi removido e a solução agitada na temperatura ambiente durante 1,5 h. A reação foi extinta com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, salmoura, secas (MgSO4) e concentradas a vácuo para fornecer um sólido amarelo claro como o produto bruto. O resí- duo foi submetido à cromatografia em SiO2 usando um gradiente de 15% de EtOAc/hexanos para 35% de EtOAc/hexanos para fornecer 2,17 g (20%) de produto como um sólido branco. ESI-MS m/z 540 (MH)+.
Etapa 5. Síntese de ácido (1R)-1-(2-tiofeno-2-il-acetilamino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil)etil-1-borônico. A uma solução de éster isopropílico do ácido (1 R)-2-metóxi-3-[2-(2-Tiofen-2-il-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo- [6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-benzóico, (1,16 g, 21,48 mmols) em 1,4-dioxano (22 mL) foram adicionados 22 mL de HCI 3 Ν. A mistura foi aquecida até 110°C e mantida durante 90 min. A solução foi esfriada e diluída com 20 mL de H2O e extraída duas vezes com éter dietílico (Et2O). A camada aquosa foi concentrada para fornecer um resíduo pegajoso como o produto bruto. O resíduo foi triturado com 5 mL de H2O para induzir a cristalização. Os sólidos foram lavados duas vezes com água e uma vez com éter dietílico e secos a vácuo para fornecer 250 mg (33%) do produto como pó branco. ESI-MS m/z 332 (MH-H20)+.
Exemplo 2
Ácido (1R)-1-(2-tiofeno-2-il-acetilamino)-2-(2-hidróxi-4-carboxife-nil) etil-1-borônico
Etapa 1, Síntese de ácido 4-Metóxi-3-(2,9,9-Trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-benzóico. Uma solução de (+)-pinanodiol (8,7, 51.0 mmols) e ácido 3-borono-4-metoxibenzóico (10,0 g, 51,2 mmols) em THF (70 mL) foi agitada durante 30 min na temperatura ambiente. A solução foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi lavado com hexanos para fornecer 15.1 g (89%) do produto como um sólido branco lentamente cristalizante.
ESI-MS m/z 331 (MH)+.
Etapa 2, Síntese de éster isopropílico do ácido 4-metóxi-3-(2,9,9-Trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-benzóico. Uma solução de ácido 4-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.O2 6]dec-4-il)-benzóico (15,0 g, 45,4 mmols), 2-iodopropano (9,1 mL, d = 1,7, 90,7 mmols) e carbonato de potássio (12,6 g, 90,7 mmols) em DMF (220 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h. A reação foi extinta com á-gua e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em SiO2 usando um gradiente de 40% de DCM/hexano para 90% de DCM/hexano para fornecer 13,5 g (80%) de produto como um sólido branco. ESI-MS m/z 373 (MH-C4H9)"1".
Etapa 3. Síntese de éster isopropílico do ácido 4-metóxi-3-(2,9,9- Trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico. A uma solução de éster isopropílico do ácido 4-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-benzóico (10,6, 28,49 mmols) e cloroiodome-tano (2,6 mL, 35,61 mmols) em THF (84 mL) a -100°C foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexanos, 14,2 mL, 35,61 mmols) durante 6 minutos. A solução foi agitada a -100°C durante 45 min, depois o banho foi removido e a solução agitada na temperatura ambiente durante 15 h. A reação foi extinta com á-gua e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em SiO2 usando um gradiente de 40% de DCM/hexano para 70% de DCM/hexano para fornecer 14,2 g (66%) de produto como um óleo incolor que continha 50% do éster isopropílico do ácido 4-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026Jdec-4-il)-benzóico de partida. ESI-MS m/z 387 (MH)+.
Etapa 4. Síntese de éster isopropílico do ácido (1R)-4-metóxi-3- [2-(2-Tiofen-2-il-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6] dec-4-il)-etil]-benzóico. A uma solução de diclorometano anidro (2,2 mL, 34,5 mmols) em THF (77 mL) a -100°C foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexanos, 10,4 mL, 25,8 mmols) durante 15 min. A solução foi agitada durante 30 min a -100°C ponto este em que o precipitado de LiCHCI2 microcristalino foi visível. Uma solução de éster isopropílico do ácido 4-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-ilmetil)-benzóico (8,31 g, 21,5 mmols) em THF (16 mL) foi adicionada durante 5 min por seringa. A mistura foi agitada a -100°C durante 15 min, depois aquecida até 0°C e mantida durante 1 h. A solução depois foi esfriada até -78°C e uma solução de LHMDS (1,0 M em THF1 25,8 mL, 25,8 mmols) foi adicionada durante 5 min. A reação foi deixada aquecer gradualmente enquanto agitando durante a noite. A mistura depois foi esfriada até -10°C e metanol anidro (1,04 mL, 25,7 mmols) foi adicionado. Esta foi agitada durante 45 min, depois o banho foi removido e a solução agitada na temperatura ambiente durante 1,25 h. Depois de resfriar até -78°C, cloreto de 2-tiofeneacetila (3,45 mL, 27,9 mmols) foi adicionado e a solução agitada a -78°C durante 15 min. O banho de resfriamento foi removido e a solução agitada na temperatura ambiente até a conclusão. A reação foi extinta com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, salmoura, secas (MgSO4) e concentradas a vácuo para fornecer um sólido amarelo como o produto bruto. O resíduo foi submetido à cromatografia em SiO2 usando um gradiente de 15% de EtOAc/hexano para 35% de EtOAc/hexano para fornecer 570 mg (5%) de produto como um sólido amarelo claro. ESI-MS m/z 540 (MH)+.
Etapa 5. Síntese de ácido (1R)-1-(2-tiofeno-2-il-acetilamino)-2-(6-hidróxi-3-carboxifenil)etil-1-borônico. A uma solução de éster isopropílico do ácido (1R)-4-Metóxi-3-[2-(2-Tiofen-2-il-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dio-xa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzóico (150 mg, 0,28 mmol) em DCM (2,5 mL) foram adicionados 2,2 mL de BBr3 1 M a -78°C. A reação foi deixada aquecer gradualmente enquanto agitando durante 18 h. A reação foi extinta com 10 mL de H2O. A solução foi extraída duas vezes com Et20. A camada aquosa foi concentrada para fornecer um resíduo pegajoso como o produto bruto. Ela foi purificada ainda por HPLC preparativa para fornecer 8 mg (8%) do produto como um pó branco-amarelado. ESI-MS m/z 332 (MH-H20)+.
Exemplo 3
Ácido (1 f?)-1 -(3-hidróxi-fenil)acetilamino-1 -(3-carbóxi-2-hidróxi) benzil-metil borônico
Etapa 1. Síntese de éster terc-butílico do ácido 3-Borono-2-metoxibenzóico. A uma solução de ácido 3-borono-2-metoxibenzóico (Com-bi-blocks, 5,0 g, 25,5 mmols) em 1,4-dioxano (30 mL) em um tubo selado foi adicionado H2SO4 conc. (1,5 mL). A solução foi esfriada até 0°C e um volume igual de 2-metilpropeno foi borbulhado. O tubo foi selado e deixado agitar na temperatura ambiente durante 18 h. A solução foi esfriada em um banho de gelo, o selo foi aberto e a solução agitada na temperatura ambiente durante 30 min. A solução foi basificada com NaHCC>3 aq. saturado e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5x), salmoura, secas (Na2S04) e concentradas a vácuo para fornecer 4,0 g (62%) do produto como um sólido branco. ESI-MS m/z 275 (M+Na)+.
Etapa 2. Síntese de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-benzóico. Uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-Borono-2-metoxibenzóico (4,0 g, 15,9 mmols), THF (21 mL), e (+)-pinanodiol (2,70 g, 15,9 mmols) foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A solução foi concentrada a vácuo, e o resíduo submetido à cromatografia em SiO2 com 6% de EtOAc/hexano para fornecer 5,0 g (86%) do produto como um sólido lentamente cristalizante. ESI-MS m/z 409 (M+Na)+.
Etapa 3. Síntese de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9, 9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6.1.1.02'6]dec-4-ilmetil)-benzóico. Uma solução de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6.1.1.02,6]dec-4-il)-benzóico (8,5 g, 22 mmols) e cloroiodometa-no (4,6 g, 26,4 mmols) em THF (65 mL) sob argônio foi esfriada até -100°C [MeOH, banho de lama N2 Iiq.]. n-BuLi (10,56 mL, 2,5 M em hexano, 26,4 mmol) foi adicionado às gotas durante um período de 10 minutos e a mistura foi agitada durante a noite. A reação foi extinta com H2O (100 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 75 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, e concentradas a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna cintilante em gel de sílica [Rf = 0,21, (DCM/Hexano, 70:30, v/v)] forneceu 8 g do composto resultante como um óleo incolor em 91% de rendimento. ESI-MS m/z 401 (MH)+.
Etapa 4. Síntese de éster benzílico do ácido (3-Benzilóxi-fenil)-acético. Uma mistura de ácido 3-hidroxifenilacético (14,65 g, 96 mmols), brometo de benzila (27,4 mL, 231 mmols), carbonato de potássio (39,9 g, 289 mmols) e dimetilformamida (DMF, 240 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi diluída com NaOH 1 N e extraí- da duas vezes com 50% de EtOAC/hexanos. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com NaOH 1 N1 água, salmoura, secas (Na2S04) e concentradas a vácuo para fornecer 28,2 g (92%) do produto como um óleo incolor que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS m/z 319 (MH)+.
Etapa 5. Síntese de ácido 3-Benziloxifenilacético. Uma solução de éster benzílico do ácido (3-benzilóxi-fenil)-acético (9,0 g, 27,1 mmols), NaOH 1 N (84 mL, 84 mmols) e metanol (84 mL) foi aquecida até 50°C e agitada durante a noite. Água foi adicionada e a mistura extraída duas vezes com Et20. A camada aquosa foi acidificada ao pH 1 com HCI concentrado. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e secos para fornecer 5,34 g (79%) do produto como um sólido branco. ESI-MS m/z 243 (MH)+.
Etapa 6. Síntese de cloreto de 3-Benziloxifenilacetila. Uma solução de ácido 3-benziloxifenilacético (2,75 g, 11,4 mmols) em cloreto de tionila (8,5 mL) foi submetida ao refluxo durante 45 minutos, e o cloreto de tionila em excesso foi removido por destilação em pressão atmosférica e depois o cloreto de tionila residual foi removido adicionando-se clorofórmio três vezes e concentrando-se a vácuo cada vez.
Etapa 7. Síntese de éster terc-butílico do ácido 3-[2-[2-(3-Benzi- lóxi-fen il)-acetilami no]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-d ioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico. A CH2CI2 anidro (1,25 mL, 19,49 mmols) em THF anidro (55 mL) sob argônio a -100°C [MeOH, banho de lama N2 liq.], n-BuLi (7,2 mL, 2,5 M em hexano, 17,99 mmols) foi adicionado às gotas e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Uma solução de THF (10 mL) de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo [6.1 1.026] dec-4-ilmetil)-benzóico (6,0 g, 14,99 mmols) foi adicionada durante um período de 20 minutos. Depois de 40 minutos o banho de resfriamento foi removido e a mistura aquecida lentamente até 0°C. Depois de 2 horas o frasco de reação foi esfriado até -78°C, LHMDS (16,5 mL, 1 M em THF, 16,5 mmols) foi adicionado lentamente e a solução resultante foi aquecida até a temperatura ambiente gradualmente enquanto agitando durante a noite. MeOH anidro (0,66 mL, 16,49 mmols) foi adicionado a -10° C, a reação agitada durante 1 h na mesma temperatura e depois durante 1 h na temperatura ambiente. Cloreto de 3-Benziloxifenilacetila (6,4 g, 24 mmols) foi adicionado a -78°C e a mistura foi agitada durante 40 minutos e deixada atingir a temperatura ambiente. Depois de 2,5 h a reação foi extinta com H2O (75 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 75 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, e concentradas a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna cintilante em gel de sílica [Rf = 0,45, (EtO-Ac/Hexano, 40:60, v/v)] forneceu 3,3 g do composto resultante como sólido amarelo claro em 33% de rendimento. ESI-MS m/z 654 (MH)+.
Etapa 8. Síntese de ácido (1R)-1-(3-hidróxi-fenil)acetilamino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metil-borônico. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-[2-[2-(3-Benzilóxi-fenil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico (250 mg, 0,38 mmol) em dioxano (4 mL), HCI 6 N (4 mL) foi adicionado às gotas a 110° C. Progresso da reação foi monitorado por LC/MS quanto ao desaparecimento do material de partida. Depois de 6 h H2O (25 mL) foi adicionado e a mistura extraída com Et2O (3 χ 20 mL). A solução aquosa foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa para fornecer 80 mg do composto resultante como um sólido branco em 58% de rendimento. ESI-MS m/z 342 (MH-H20)+.
Exemplo 4
Cloridreto do ácido (1R)-1-[3-(2-amino)-etóxi-fenil]acetilamino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metilborônico
Etapa 1. Síntese de éster terc-butílico do ácido 3-[2-[2-(3-Hidróxi-fenil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6] dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-[2-[2-(3-Benzilóxi-fenil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-tri-ciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico (1,24 g, 1,9 mmol) em MeOH (17 mL), Pd(OH)2 (380 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada sob atmosfera de H2 (45 psi) durante 5 h. A mistura de reação foi filtrada através de CELITE® (terra diatomácea) e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna cintilante em gel de sílica [Rf = 0,35, (EtOAc/Hexano, 40:60, v/v)] forneceu 0,6 g do fenol fenol resultante como um óleo incolor em 57% de rendimento. ESI-MS m/z 564 (MH)+.
Etapa 2. Síntese de éster terc-butílico do ácido 3-[2-{2-[3-(2-terc-Butoxica^onilamino-etóxi)-fenill-acetilamino}-2-trimetil-S.S-dioxa-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-[2-[2-(3-Hidróxi-fenil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico (280 mg, 0,5 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) sob argônio foi adicionado trifenil-fosfino (328 mg, 1,25 mmol) e N-boc-etanolamina (0,19 mL, 1,25 mmol) e a mistura esfriada até 0°C. Diisopropilazodicarboxilato (DIAD, 253 mg, 1,25 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura foi agitada durante 1 h. O banho de gelo foi removido e a reação agitada durante 4 h adicionais na temperatura ambiente. A reação foi extinta com H2O (10 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 25 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, e concentradas a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna cintilante em gel de sílica [Rf = 0,25, (EtOAc/Hexano, 40:60, v/v)] forneceu 180 mg do composto resultante como óleo incolor em 51% de rendimento. ESI-MS m/z 708 (MH)+.
Etapa 3. Síntese de cloridreto do ácido (1R)-1-[3-(2-amino)-etóxi-fenil]acetilamino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi)-benzil-metilborônico. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-[2-{2-[3-(2-terc-Butoxicarbonilamino-etóxi)-fenil]-acetilamino}-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-i etil]-2-metóxi-benzóico (180 mg, 0,25 mmol) em dioxano (3 mL), HCI 3 N (3 mL) foi adicionado às gotas a 110°C. Progresso da reação foi monitorado por LC/MS quanto ao desaparecimento do material de partida. Depois de 1 h, H2O (20 mL) foi adicionada e a mistura extraída com Et2O (3 χ 20 mL). A solução aquosa foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa para fornecer 15 mg do composto resultante como um sólido branco em 15% de rendimento. ESI-MS m/z 385 (MH-H2O)+.
Exemplo 5
Ácido (1R)-1-(4-Oxo-4-tiofen-2-il-butirilamino)-2-(2-hidróxi-3-car-boxifenil)etil-1 -borônico Etapa 1. Preparação de éster 4-Oxo-4-tiofen-2-il-butirílico do és-ter isobutílico do ácido carbônico. A uma solução de ácido 4-oxo-4-(tiofen-2-il)butanóico (2,57 g, 13,95 mmols) e 4-metilmorfolina (NMM, 1,7 mL, 15,4 mmols) em 14 mL de DCM a 0°C foi adicionado isobutilcloroformiato (1,8 5 mL, 13,95 mmols). A mistura foi agitada durante 45 min a 0°C para completar a preparação do anidrido misturado.
Etapa 2. Síntese de éster terc-butílico do ácido (1R)-2-metóxi-3-[2-(4-Oxo-4-tiofen-2-il-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo [6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzóico. A uma solução de diclorometano anidro (0,70 mL, 10,9 mmols) em THF (17 mL) a -100°C foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexanos, 3,4 mL, 8,4 mmols) durante 15 min. A solução foi agitada durante 30 min a -100°C ponto este em que o precipitado LiCHCI2 microcris-talino foi visível. Uma solução de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico(2,8 g, 7,0 mmols) em THF (6 mL) foi adicionado durante 5 min por seringa. A mistura foi agitada a -100°C durante 15 min, depois aquecida até 0°C e mantida durante 2 h. A solução depois foi esfriada até -78°C e uma solução de LHMDS (1,0 M em THF, 8,4 mL, 8,4 mmols) foi adicionada durante 5 min. A reação foi deixada aquecer gradualmente enquanto agitando durante a noite. A mistura depois foi esfriada até -10°C e metanol anidro (0,33 mL, 8,4 mmols) foi adicionado. Esta foi agitada durante 45 min, depois o banho foi removido e a solução agitada na temperatura ambiente durante 1,25 h. Depois de res-friar até -78°C, a solução de éster isobutílico do ácido carbônico 4-Oxo-4-tiofen-2-il-butirílico 0,5 M da Etapa 1 foi adicionada e a solução agitada a -78°C durante 15 min. O banho de resfriamento foi removido e a solução agitada na temperatura ambiente até a conclusão. A reação foi extinta com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, salmoura, secas (MgSO4) e concentradas a vácuo para fornecer um sólido amarelo como o produto bruto. O resíduo foi submetido à cromatografia em SiO2 usando um gradiente de 25% de EtO-Ac/hexanos a 40% de EtOAc/hexanos para fornecer 514 mg (12%) de produto como sólido branco. ESI-MS m/z 596 (MH)+. Etapa 3. Síntese de ácido (1R)-1-(4-Oxo-4-tiofen-2-il-butirila-mino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil)etil-1-borônico. A uma solução de éster terc-butílico do ácido (1 R)-2-metóxi-3-[2-(4-Oxo-4-tiofen-2-il-butirilamino)-2-(2,9, 9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-benzóico, (510 mg, 0,85 mmol) em 1,4-dioxano (9 mL) foi adicionado 9 mL de HCI 3 Ν. A mistura foi aquecida até 110°C e mantida durante 90 min. A solução foi esfriada e diluída com 15 mL de H2O1 e extraída duas vezes com Et2O. A camada a-quosa foi concentrada para fornecer um resíduo pegajoso como o produto bruto. O resíduo foi triturado com 5 mL de H2O para induzir a cristalização. Os sólidos foram lavados duas vezes com água e uma vez com Et2O e depois secos a vácuo para fornecer 120 mg (35%) do produto como um pó branco. ESI-MS m/z 374 (MH-H20)+.
Exemplo 6
Ácido (1R)-1-(2-acetilamino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil)-etil-1 -borônico
Etapa 1. Síntese de éster terc-butílico do ácido (1R)-2-metóxi-3-[2-(2-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-etil]-benzóico. A uma solução de diclorometano anidro (0,64 mL, 8,6 mmols) em THF (19 mL) a -100°C foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexanos, 2,7 mL, 6,3 mmols) durante 15 min. A solução foi agitada durante 30 min a -100°C ponto este em que o precipitado LiCHCI2 microcristalino foi visível. Uma solução de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico (2,1 g, 5,25 mmols) em THF (4 mL) foi adicionada durante 5 min por seringa. A mistura foi agitada a -100°C durante 15 min, depois aquecida até 0°C e mantida durante 2 h. A solução depois foi esfriada até -78°C e uma solução de LHMDS (1,0 M em THF1 5,3 mL, 5,3 mmols) foi adicionada durante 5 min. A reação foi deixada aquecer gradualmente enquanto agitando durante a noite. A mistura depois foi esfriada até -10°C e metanol anidro (0,26 mL, 5,3 mmols) foi adicionado. Esta foi agitada durante 45 min, depois o banho foi removido e a solução agitada na temperatura ambiente durante 1,25 h. Depois de resfriar até -78°C, cloreto de acetila(0,78 mL, 9,6 mmols) foi adicionado e a solução agitada a -78°C durante 1,5 h. Depois, o banho de resfriamento foi removido e a solução agitada na temperatura ambiente durante 1,5 h. A reação foi extinta com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, salmoura, secas (MgSO4) e concentradas a vácuo para fornecer um sólido amarelo claro como o produto bruto. O resíduo foi submetido à cromatografia em SiO2 usando um gradiente de 40% de EtOAc/ hexa-nos a 60% de EtOAc/hexanos para fornecer 562 mg (23%) de produto como um sólido branco. ESI-MS m/z 472 (MH)+.
Etapa 2. Síntese de ácido (1R)-1-(2-acetilamino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil)etil-1-borônico. A uma solução de éster terc-butílico do ácido (1R)-2-metóxi-3-[2-(2-h id rogenoacetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-d ioxa-4-bo-ra-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzóico, (370 mg, 0,78 mmol) em 1,4-dio-xano (8 ml) foi adicionado 8 mL de HCI 3 Ν. A mistura foi aquecida até 110°C e mantida durante 90 min. A solução foi esfriada e diluída por 8 mL de H2O e extraída duas vezes com Et2O. A camada aquosa foi concentrada para fornecer um resíduo pegajoso como o produto bruto. O resíduo foi purificada ainda por HPLC preparativa para fornecer 105 mg (50%) do produto como pó branco. ESI-MS m/z 250 (MH-H20)+.
Exemplo 7
Ácido (1 R)-1 -[3-(carboximetóxi)-fenil]acetilamino-(3-carbóxi-2-hidróxi) benzil-metilborônico
Etapa 1. Síntese de éster terc-butílico do ácido 3-[2-[2-(3-Carbamoil-metóxi-fenil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo [6.1.1.02·6] dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-[2-[2-(3-Hidróxi-fenil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-tri-ciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico (610 mg, 1,08 mmol), preparada como descrito no Exemplo 4, em DMF (5 mL) sob argônio foi adicionado K2CO3 (300 mg, 2,16 mmols). Depois de agitar durante 10 minutos, bro-moacetamida (300 mg, 2,16 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 7 h na temperatura ambiente. A reação foi extinta com H2O (20 mL) a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 35 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna cintilante em gel de sílica [Rf = 0,15, (EtO-Ac/Hexano, 80:20, v/v)] forneceu 309 mg do composto resultante como um óleo incolor em 46% de rendimento. ESI-MS m/z 621 (MH)+.
Etapa 2 Síntese de ácido (1R)-1-[3-(carboximetóxi)-fenil] aceti-lamino-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metilborônico. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-[2-[2-(3-Carbamoilmetóxi-fenil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico (70 mg, 0,11 mmol) em dioxano (3 mL), HCI 3 N (3 mL) foi adicionado às gotas a HO0C. Progresso da reação foi monitorado por LC/MS quanto ao desaparecimento do material de partida. Depois de 1 h H2O (20 mL) foi adicionado e a mistura extraída com EtaO (3 χ 20 mL). A solução aquosa foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa para fornecer 14 mg do composto resultante como um sólido branco em 29% de rendimento. ESI-MS m/z 400 (MH-H2Of.
Exemplo 8
Ácido (1R)-1-[(3-carbamoilmetóxi)-fenil]-acetilamino-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metilborônico
A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-[2-[2-(3-carbamoilmetóxi-fenil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo [6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico (500 mg, 0,8 mmol) em DCM (9 mL), preparado como descrito no Exemplo 7, BCI3 (4,8 mL, solução 1 M em DCM) foi adicionada às gotas a -78°C. A mistura foi agitada durante 1,5 h na mesma temperatura depois aquecida até temperatura ambiente. Depois de 4 h a reação foi extinta com água (70 mL) e a mistura extraída com Et2O (3 χ 40 mL). A solução aquosa foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa para fornecer 120 mg do composto resultante como um sólido branco em 37% de rendimento. ESI-MS m/z 399 (MH-H2O)+.
Exemplo 9
Ácido (1R)-1-(2-(4-bromo-tiofen-2-nil)acetilamino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil)etil-1-borônico
Etapa 1. Síntese de éster etílico do ácido [2-(4-Bromo-tiofen-2-il)-1-dimetilamino-vinil]-metoximetil-fosfínico. A uma suspensão de hidreto de sódio (852 mg, 60% de dispersão em óleo mineral, 22,2 mmols) em 34 mL de THF foi adicionado lentamente uma solução de difosfonato tetraetil dimetilaminometileno (6,92 g, 20,93 mmols) em 34 mL de THF. Depois de agitar 1 h, uma solução de 4-bromo-2-tiofeno carboxaldeído (4 g, 20,94 mmols) em 34 mL de THF foi adicionada. A mistura resultante foi aquecida no refluxo durante 1 h, depois esfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi particionada entre éter dietílico e água. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com HCI 1 N, água e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. O produto bruto foi purificado ainda por cromatografia em coluna cintilante em SiO2, eluindo com um gradiente de 15% de EtOAc/hexanos a 25% de EtOAc/hexanos para fornecer o composto do título de 2,4 g (31%) como um sólido amarelo claro. ESI-MS m/z 368 (MH)+.
Etapa 2. Síntese de ácido (4-Bromo-tiofen-2-in-acético.
Uma mistura de éster etílico do ácido [2-(4-Bromo-tiofen-2-il)-1- dimetilamino-vinil]-metoximetil-fosfínico (2,4 g, 6,51 mmol) e 42 mL de HCI 6 N foi aquecida no refluxo durante 2 h. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, água gelada foi adicionada e a mistura foi particionada entre éter dietílico e água. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes, salmoura, seca (MgSO4) e concentrada a vácuo para fornecer 1,30 g (91%) do composto do título.
Etapa 3. Síntese de cloreto de (4-Bromo-tiofen-2-il)-acetila. Uma solução de ácido 4-Bromo-tiofen-2-il)-acético (1,302 g, 5,9 mmol) em cloreto de tionila (6 mL) foi submetida ao refluxo durante 1 h. A solução foi esfriada e concentrada a vácuo para fornecer o cloreto ácido como um óleo verde escuro firme muito pegajoso.
Etapa 4. Síntese de ácido (1R)-1-(2-(4-bromotiofen-2-il) acetila-mino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil)etil-1-borônico. Este foi preparado como descrito no Exemplo 6 de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico e 2 eq de cloreto de 4-Bromo-tiofen-2-il)-acetila. O produto final foi purificado ainda por HPLC preparativa. ESI-MS m/z 410 (MH-H2O)+. Exemplo 10
Ácido (1R)-1-(2-fenilacetilamino)-2-(2-hidróxi-3-carbóxi-fenil)etil- 1-borônico
Preparado de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-ilmetil)-benzóico e 1,3 eq de cloreto de fenilacetila seguindo o procedimento descrito no Exemplo 6. O produto final foi purificado por HPLC preparativa. ESI-MS m/z 326 (MH-H20)+.
Exemplo 11
Ácido (1R)-1-(tiofeno-2-carbonil-amino)-2-(2-hidróxi-3-carboxife-nil) etil-1-borônico
Preparado de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico e 1,3 eq de cloreto de 2-tiofenecarbonila seguindo o procedimento descrito no Exemplo 6. O produto final foi purificado por HPLC preparativa. ESI-MS m/z 318 (MH-H2CO+.
Exemplo 12
Sal de formiato do ácido (1R, 2'S)-1-(2-amino-2-fenilacetila-mino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil)etil-1-borônico
Etapa 1. Síntese de éster [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ílico do ácido (S)-terc-Butoxicarbonilamino-fenil-acético.
A uma solução de L-Boc-a-fenilglicina (2,51 g, 10 mmols) em 16 mL de DCM a 0°C foi adicionado N-metilmorfolina (NMM, 1,65 mL, 15 mmols) seguido por hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra-metilurônio (HATU, 3,81 g, 10 mmols). A solução foi agitada durante 30 min a 0°C e depois 30 min na temperatura ambiente. A solução foi usada como é para a etapa de acilação.
Etapa 2. Síntese de éster terc-butílico do ácido 3-[2-(2-terc-Butoxica rbonilamino-2-fenil-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-tri-ciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico. A uma solução de DCM anidro (0,48 mL, 7,5 mmols) em THF (9 mL) a -100°C foi adicionado n-BuLi (2,5 M em THF, 2,4 mL, 6,0 mmols) durante 15 min. Depois de agitar durante 30 min a -100°C, uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-[2-(2-terc-Butoxicarbonilamino-2-fenil-acetiiamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-tri-ciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico (2,0 g, 5,0 mmols) em THF (4 mL) foi adicionada durante 4 min, e a transferência feita quantitativa com 2 5 mL de THF. A solução foi agitada durante 5 min a -100°C e depois 30 min a 0°C. Depois de resfriar até -78°C, LHMDS (1,0 M em THF, 6,0 mL, 6,0 mmols) foi adicionado e a solução deixada aquecer até a temperatura ambiente lentamente com agitação durante a noite. Depois de resfriar até -10°C, MeOH (0,245 mL, 6,0 mmols) foi adicionado e a solução agitada a -10°C 10 durante 1 h depois aquecida até a temperatura ambiente e mantida durante uma hora adicional. A solução depois foi esfriada até -10°C e a solução de éster [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ílico do ácido (S)-terc-Butoxicarboni-lamino-fenil-acético da Etapa 1 foi adicionada em uma porção. O banho de resfriamento foi removido e a solução deixada agitar durante a noite. A reação foi extinta com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCI 1 N, água, salmoura, secas (Na2S04) e concentradas a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica para fornecer 470 mg (14%) de produto como uma espuma amarela. ESI-MS m/z 663 (MH)+.
Etapa 3. Síntese de sal de formiato do ácido (1R, 2'S)-1-(2- amino-2-fenilacetilamino)-2-(2-hidróxi-3-caώoxifenil)-etil-1 -borônico. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-[2-(2-terc-Butoxicarbonilamino-2-fenil-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico (220 mg, 0,33 mmol) em DCM (1,0 mL) a -78°C foi adicionado BCI3 (1 M em DCM, 3,0 mL, 3,0 mmols). O banho de resfriamento foi removido e a solução agitada na temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi extinta com água e extraída três times com éter. A camada aquo-sa foi concentrada a vácuo, e o resíduo purificado por HPLC preparativa u-sando solventes tamponados com 0,1% de ácido fórmico para fornecer 19,4 30 mg (16%) do produto como um sólido branco. ESI-MS m/z 341 (MH-H20)+.
Exemplo 13
Ácido (1R)-1-Benzoilamino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metilbo- rônico
Etapa 1 Síntese de (1R)-1-benzoilamino-1-(3-terc-butoxicarbonil-2-metóxi) benzil-metilboronato. Preparado de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzóico e cloreto de benzoíla seguindo o procedimento descrito na Etapa 7 do E-xemplo 3. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna cintilante [Rf = 0,2, gel de sílica (EtOAc/Hexano, 30:70, v/v)] para fornecer um 30% de rendimento de produto. ESI-MS m/z 534 (MH)+.
Etapa 2. Síntese de ácido (1/?)-1-Benzoilamino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metilborônico. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-[2-Benzoilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico (330 mg, 0,62 mmol) em dioxano (6 mL), HCI 3 N (6 mL) foi adicionado às gotas a 110° C. Depois de 1 h H2O (40 mL) foi adicionado e a mistura extraída com Et2O (3 χ 30 mL). A solução aquosa foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa para fornecer 20 mg do composto resultante como um sólido branco em 10% de rendimento. ESI-MS m/z 312 (MH-H20)+.
Exemplo 14
Ácido (1R)-1-lsobutirilamino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metil- borônico
Etapa 1 Síntese de éster terc-butílico do ácido 3-[2-lsobuti-rilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-me-tóxi-benzóico. Preparado de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico e cloreto de isobutirila seguindo o procedimento descrito na Etapa 7 do Exemplo 3. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna cintilante [Rf = 0,25, gel de sílica (EtOAc/Hexano, 40:60, v/v)] para fornecer um 21% de rendimento de produto. ESI-MS m/z 500 (MH)+.
Etapa 2. Síntese de ácido (1R)-1-lsobutirilamino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metilborônico. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-[2-lsobutirilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico (225 mg, 0,45 mmol) em dioxano (5 mL), HCI 3 N (5 mL) foi adicionado às gotas a 110° C. Depois de 1 h H2O (40 mL) foi adicionado e a mistura extraída com Et2O (3 χ 30 mL). A solução aquosa foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa para fornecer 60 mg do composto resultante como um sólido branco em 48% de rendimento. ESI-MS m/z 278 (MH-H20)+.
Exemplo 15
Ácido (1R)-1-Ciclopentanocarbonilamino-(3-carbóxi-2-hidróxi) benzil-metilborônico
Etapa 1. Síntese de éster terc-butílico do ácido 3-[2-(Ciclo-pentanocarbonil-amino)-2-(219,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6] dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico. Preparado de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-ilmetil)-benzói-co e cloreto de ciclopentanocarbonila seguindo o procedimento descrito na Etapa 7 do Exemplo 3. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna cintilante [Rf = 0,15, gel de sílica (EtOAc/Hexano, 30:70, v/v)] para fornecer o produto em 25% de rendimento. ESI-MS m/z 526 (MH)+.
Etapa 2. Síntese de ácido (1R)-1-Ciclopentanocarbonilamino-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metilborônico. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-[2-(Ciclopentanocarbonil-amino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico (260 mg, 0,49 mmol) em dioxano (5 mL), HCI 3 N (5 mL) foi adicionado às gotas a 110°C. Depois de 1 h H2O (40 mL) foi adicionado e a mistura extraída com Et2O (3 χ 30 mL). A solução aquosa foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa para fornecer 40 mg do composto resultante como um sólido branco em 28% de rendimento. ESI-MS m/z 304 (MH-H20)+.
Exemplo 16
Ácido (1R)-1-(propionilamino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil)etil-1- borônico
Preparado de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico e 1,3 eq de brometo de propionila seguindo o procedimento descrito no Exemplo 6. O produto final foi purificado por preparativa. ESI-MS m/z 264 (MH-H20)+. Exemplo 17
Ácido (1R)-1 -(2-(2,5-dimetoxifenil)-acetilamino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil)etil-1 -borônico
Preparado de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-5 trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-ilmetil)-benzóico e 1,3 eq de 2,5-Dimetoxicloreto de fenilacetila seguindo o procedimento descrito no Exemplo 6. ESI-MS m/z 386 (MH-H2O)+.
Exemplo 18
Ácido (1 R)-1 -(2-(2,5-diidroxifenil)acetilamino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil)etil-1-borônico
Etapa 1. Síntese de éster terc-butílico do ácido (1R)-2-metóxi-3-[2-[2-(2,5-dimetoxifenil)acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo [6.1.1.02,6]dec-4-íl)-etil]-benzóico.
Preparado de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico e 1,3 eq de 2,5-Dimetoxicloreto de fenilacetila seguindo o procedimento descrito no E-xemplo 6. ESI-MS m/z 608 (MH)+.
Etapa 2. Síntese de ácido (1R)-1 -(2-(2,5-diidroxifenil) acetilami-no)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil)-etil-1-borônico. A uma solução de éster terc-butílico do ácido (1R)-2-metóxi-3-[2-[2-(2,5-dimetoxifenil)-acetilamino]-2-(2,9, 9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-benzóico (249 mg, 0,4 mmol) em DCM (4 mL), BBr3 (4,2 mL, solução 1 M em DCM) foi adicionado às gotas a -78°C. A mistura foi agitada enquanto a temperatura foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 4,5 h, a reação foi extinta com água (10 mL) e a mistura extraída com Et2O (3x10 mL). A solução aquosa foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa para fornecer 40 mg (26%) do produto como um sólido branco. ESI-MS m/z 358 (MH-H20)+.
Exemplo 19
Ácido (1R)-1-Hidroxiacetilamino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metil borônico
Etapa 1. Síntese de éster terc-butílico do ácido 3-[2-(2-acetóxi- acetilamino)-2-(2>9,9-trimetil-3,5-dioxa^-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec^-2-metóxi-benzóico.
Preparado de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-ilmetil)-benzóico e cloreto de acetoxiacetila seguindo o procedimento descrito na Etapa 7 do Exemplo 3. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna cintilante [Rf = 0,2, gel de sílica (EtOAc/Hexano, 40:60, v/v)] para fornecer o produto em 10% de rendimento. ESI-MS m/z 530 (MH)+.
Etapa 2. Síntese de ácido (1fi)-1-Hidroxiacetilamino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metilborônico. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-[2-(2-Acetóxi-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo [6.1.1.02'6]dec-4-il)-etíl]-2-metóxi-benzóico (80 mg, 0,15 mmol) em dioxano (2 ml), HCI 3 N (2 ml) foi adicionado às gotas a 110°C. Depois de 1 h H2O (20 ml) foi adicionado e a mistura extraída com Et2O (3 χ 30 ml). A solução aquosa foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa para fornecer 9 mg do composto resultante como um sólido branco em 22% de rendimento. ESI-MS m/z 266 (MH-H20)+.
Exemplo 20
Ácido (1R)-1 -Ciclopropanocarbonil-amino-1 -(3-carbóxi-2-hidróxi) benzil-metilborônico
Etapa 1. Síntese de éster terc-butílico do ácido 3-[2-(Ciclo-propanocarbonil-amino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02·6] dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico. Preparado de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-d ioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico e cloreto de ciclopropilcarbonila seguindo o procedimento descrito na Etapa 7 do Exemplo 3. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna cintilante [Rf = 0,16, gel de sílica (EtOAc/Hexano, 40:60, v/v)] para fornecer o produto em 22% de rendimento. ESI-MS m/z 498 (MH)+.
Etapa 2. Síntese de ácido (1R)-1-Ciclopropanocarbonilamino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metilborônico. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico (177 mg, 0,35 mmol) em dioxano (4 ml), HCI 3 N (4 ml) foi adicionado às gotas a 110° C. Depois de 1 h H2O (25 ml) foi adicionado e a mistura extraída com Et2O (3 χ 30 ml). A solução aquosa foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa para fornecer 20 mg do composto resultante como um sólido branco em 20% de rendimento. ESI-MS m/z 276 (MH-H2O)+. Exemplo 21
Ácido (1R)-1-Hexanoilamino-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metilbo- rônico
Etapa 1. Síntese de éster terc-butílico do ácido 3-[2-(Hexanoilamino)-2-(2l9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-eti
metóxi-benzóico. Preparado de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico e cloreto he-xanoíla seguindo o procedimento descrito na Etapa 7 do Exemplo 3. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna cintilante [Rf = 0,18, gel de sílica (EtOAc/Hexano, 40:60, v/v)] para fornecer o produto em 22% de rendimento. ESI-MS m/z 528 (MH)+.
Etapa 2. Síntese de ácido (1R)-1-Hexanoilamino-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metilborônico. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-[2-Hexanoilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico (175 mg, 0,33 mmol) em dioxano (4 ml), HCI 3 N (4 ml) foi adicionado às gotas a 110°C. Depois de 1 h H2O (25 ml) foi adicionado e a mistura extraída com Et2O (3x30 ml). A solução aquosa foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa para fornecer 14 mg do composto resultante como um sólido branco em 14% de rendimento. ESI-MS m/z 306 (MH-H20)+.
Exemplo 22
Ácido (1R)-1-(2-benziloxiacetilamino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenii) etil-1-borônico
Preparado de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico e 1,3 eq de cloreto benziloxiacetila seguindo o procedimento descrito no Exemplo 6. O produto final foi purificado por HPLC preparativa. ESI-MS m/z 356 (MH- Η20)+. Exemplo 23
Ácido (1R)-1 -(pentanoilamino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil)etil-1 - borônico
Preparado de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico e 1,3 eq de cloreto de valerila seguindo o procedimento descrito no Exemplo 6. O produto final foi purificado por HPLC preparativa. ESI-MS m/z 292 (MH-H2O)".
Exemplo 24
Ácido (1R)-1-(heptanoilamino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil)etil-1- borônico
Preparado de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico e 1,3 eq de cloreto de heptanoíla seguindo o procedimento descrito no Exemplo 6. O produto final foi purificado por HPLC preparativa. ESI-MS m/z 320 (MH-H20)+.
Exemplo 25
Ácido (1R)-1-(3,3-dimetil-butiril amino)-(3-carbóxi-2-hidróxi) ben-zil-metilborônico
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico e cloreto de 3,3-dimetilbutirila seguindo o procedimento descrito nas Etapas 7 e 8 do Exemplo 3. O produto final foi purificado por HPLC preparativa. ESI-MS m/z 306 (MH-H20)+.
Exemplo 26
Ácido (1R)-1-(4-fluorobenzoilamino)-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metilborônico
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico e cloreto 4-fluorobenzoíla seguindo o procedimento descrito nas Etapas 7 e 8 do Exemplo 3. O produto final foi purificado por HPLC preparativa. ESI-MS m/z 330 (MH-H20)+. Exemplo 27
Ácido (1 R)-1-(1-naftoil amino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil)etil-1-
borônico
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico e 1,3 eq de cloreto de 1-naftoíla seguindo o procedimento descrito no Exemplo 6. O produto final foi purificado por HPLC preparativa. ESI-MS m/z 362 (MH-H20)+.
Exemplo 28
Ácido (1R)-1-(3-hidroxibenzoil amino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil) etil-1-borônico
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico e 1,3 eq de cloreto de 3-metoxibenzoíla seguindo o procedimento descrito no Exemplo 18. O produto final foi purificado por HPLC preparativa. ESI-MS m/z 328 (MH-H20)+.
Exemplo 29
Ácido (1 R)-1 -(3-metoxibenzoil amino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil) etil-1-borônico
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3- (2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico e 1,3 eq de cloreto de 3-metoxibenzoíla seguindo o procedimento descrito no E-xemplo 6. O produto final foi purificado por HPLC preparativa. ESI-MS m/z 342 (MH-H20)+.
Exemplo 30
Ácido (1R)-1-(2-metilbenzoilamino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil) etil-1-borônico
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02'6]dec-4-ilmetil)-benzóico e 1,3 eq de cloreto de 2-metilbenzoíla após o procedimento descrita no Exemplo 6. O produto final foi purificado por HPLC preparativa. ESI-MS m/z 326 (MH-H20)+. Exemplo 31
Ácido (1R)-1-(6-Cloro-piridina-3-carbonil)-amino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi)-benzil-metilborônico
Etapa 1. Síntese do éster terc-butílico do ácido 3-[2-[(6-cloro-5 piridino-3-carbonil)-amino]-2-(2,919-trimetil-3,5-dioxa-bora-4-triciclo-[6,1,1,02'6] dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico.
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9)9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-tri-ciclo[6)1,1,02'6]dec-4-ilmetil)-benzóico e cloreto de 6-cloro-nicotinoíla seguindo o procedimento descrito na Etapa 7 do Exemplo 3. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna cintilante [Rf =0,18, gel de sílica (EtOAc/Hexano, 30:70, v/v)] para fornecer 24% de rendimento do produto. ESI-MS m/z 569 (MH)+.
Etapa 2. Síntese do ácido (1R)-1-(6-Cloro-piridino-3-carbonil)-amino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metilborônico.
A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-[2-[(6-Cloro- piridino-3-carbonil)-amino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02 6] dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico (400 mg, 0,7 mmol) em dioxano (9 mL), HCI 3 N (9 I) foi adicionado às gotas a 110°C. Depois de 1 hora, H2O (40 I) foi adicionado e a mistura extraída com Et2O (3 χ 40 I). A solução aquosa foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa para fornecer 9 mg de composto resultante como um sólido branco em 4% de rendimento. ESI-MS m/z 347 (MH-H20)+.
Exemplo 32
Ácido (1R)-1-(4-Cloro-benzoil)-amino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi) benzil-metilborônico
Etapa 1. Síntese do éster terc-butílico do ácido 3-[2-(4-cloro-benzoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02'6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico.
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02'6]-dec-4-ilmetil)-benzóico e cloreto de 4-cloro-benzoíla seguindo o procedimento descrito na Etapa 7 do Exemplo 3. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna cinti- lante [Rf = 0.33, gel de sílica (EtOAc/Hexano, 30:70, v/v)] para fornecer 28% de rendimento de produto. ESI-MS m/z 568 (MH)+.
Etapa 2. Ácido (1R)-1-(4-Cloro-benzoil)-amino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metil borônico.
A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-[2-(4-Cloro- benzoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02'6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico (640 mg, 1,12 mmol) em dioxano (11 I), HCI 3 N (11 I) foi adicionado às gotas a 110°C. Depois de 1 hora, H2O (25 I) foi adicionado e a mistura extraída com Et2O (3 χ 400 I). A solução aquosa foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC analítico para fornecer 13 mg de composto resultante como um sólido branco em 3% de rendimento. ESI-MS m/z 346 (MH-H20)+.
Exemplo 33
Ácido (1R)-1 -(4-Metoxibenzoil)-am ino-1 -(3-ca rbóxi-2-h id róxi) benzil-metil-borônico
Etapa 1. Síntese do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-[2-(4-metoxibenzoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6,1,1,02'6]dec-4-il)-etil]-benzóico.
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02'6]dec-4-ilmetil)-benzóico e cloreto de 4-metoxibenzoíla seguindo o procedimento descrito na Etapa 7 do Exemplo 3. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna cintilante [Rf = 0,22, gel de sílica (EtOAc/Hexano, 40:60, v/v)] para fornecer 26% de rendimento de produto. ESI-MS m/z 564 (MH)+.
Etapa 2. Ácido (1f?)-1-(4-Metoxibenzoil)-amino-1-(3-carbóxi-2- hidróxi)benzil-metil borônico.
A uma solução de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-[2-(4-metoxibenzoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6,1,1,02,6]dec-4-il)-etil]-benzóico (225 mg, 0,4 mmol) em dioxano (4 I), HCI 3 N (4 I) foi adicionado às gotas a 110°C. Depois de 1 hora, H2O (25 I) foi adicionado e a mistura extraída com Et2O (3 χ 30 I). A solução aquosa foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC analítica para fornecer 16 mg de composto re- sultante como um sólido branco em 11% de rendimento. ESI-MS m/z 342 (MH-H20)+.
Exemplo 34
Ácido (1R)-1-(2-metoxibenzoilamino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil) etil-1-borônico
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico e 1,3 eq de cloreto de 2-metoxibenzoíla seguindo o procedimento descrito no E-xemplo 6. O produto final foi purificado por HPLC preparativa. ESI-MS m/z 342 (MH-H20)+.
Exemplo 35
Ácido (1R)-1-(2-hidroxibenzoilamino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil) etil-1-borônico
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9l9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico e 1.3 eq of 2-metoxibenzoil cloreto seguindo o procedimento descrito no Exemplo 18. O produto final foi purificado por HPLC preparativa. ESI-MS m/z 328 (MH-H2(D)+.
Exemplo 36
Ácido (1R)-1-(4-Hidroxibenzoil)-amino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi) ben- zil-metilborônico
A uma solução de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-[2-(4-metoxibenzoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6I1,1)02,6]dec-4-il)-etil]-benzóico (225 mg, 0,4 mmol), preparado como descrito no Exemplo 33, em DCM (9 I), BBr3 (2,4 I, 1M solução em DCM) foi adicionado às gotas a -78°C. A mistura foi agitada durante 2 horas na mesma temperatura depois aquecida até temperatura ambiente. Depois de 4 horas a reação foi extinta com água (50 I) e a mistura extraída com Et2O (3 χ 40 I). A solução aquosa foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa para fornecer 15 mg do composto resultante como um sólido branco em 11% de rendimento. ESI-MS m/z 328 (MH-H20)+.
Exemplo 37 Ácido (1R)-1-(2-acetamidoacetilamino)-2-(2-hidróxi-3-carboxife-nil) etil-1-borônico
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02'6]dec-4-ilmetil)-benzóico e 2 eq de N-acetilglicina seguindo o procedimento descrito nas etapas 1, 2 e 3 do Exemplo 12 enquanto a temperatura de reação foi mantida a -78°C durante 2 horas na Etapa 3. O produto final foi purificado por HPLC preparativa. ESI-MS m/z 307 (MH-H20)+.
Exemplo 38
Sal de formiato do ácido (1R)-1-(3-aminopropanoilamino)-2-(2- hidróxi-3-carboxifenil)etil-1-borônico
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-d ioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico e 2 eq de Boc-beta-alanina seguindo o procedimento descrito nas etapas 1, 2 e 3 do Exemplo 12 exceto que a temperatura de reação para a Etapa 3 foi deixada aquecer gradualmente de -78°C até -30°C durante 2 horas antes da extinção. O produto final foi obtido depois da purificação através de HPLC preparativa usando solventes tamponados com ácido fórmico a 0,1%. ESI-MS m/z 279 (MH-H20)+.
Exemplo 39
Sal de formiato do ácido (1f?)-1-(2-amino-tiazol-4-il)-acetilamino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metilborônico
Etapa 1. Síntese do éster metílico do ácido [2-(tritil-amino)-tiazol- 4-il]-acético.
Uma solução de ácido metil-2-amino-4-tiazolacético (3,0g, 17,4 mmols), diisopropiletilamina (3.0 I, 17,2 mmols), e cloreto de tritila (5,3 g, 19,0 mmols) em 70 I de DCM foi agitada durante 4 dias. Água foi adicionada, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma vez com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas duas vezes com água, salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada a vácuo. O produto bruto foi submetido à cromatografia em SiO2 usando um gradiente de 10% de EtO-Ac/hexano a 40% de EtOAc/hexano para fornecer 6,45 g (89%) do produto do título como um sólido branco.
Etapa 2. Síntese do ácido [2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-acético. Uma solução de éster metílico do ácido [2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-acético (3,0 g, 7,25 mmols), metanol (50 I) e 1 N de NaOH aquoso (20 I) foi agitada na temperatura ambiente durante 23 horas. Durante este tempo a solução passou de uma pasta fluida para homogênea. Água foi adicionada e a solução extraída duas vezes com Et2O. A camada aquosa foi acidificada ao pH 1 com HCI 3 N resultando em um precipitado branco. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com água e secada a vácuo para fornecer 2,32 g (80%) do produto do título como um sólido branco.
Etapa 3. Síntese do éster terc-butílico do ácido 3-[2-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6,1,1,02'6] dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico.
A CH2CI2 anidro (1,4 I, 21,8 mmols) em THF anidro (53 I) sob argônio a -100°C [MeOH, liq. N2 banho de lama], n-BuLi (8,1 I, 2,5 M em hexa-no, 22,2 mmols) foi adicionado às gotas e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Uma solução THF (12 I) do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02f3]dec-4-ilmetil)-benzóico (6,73 g, 16.81 mmols) foi adicionada durante um período de 20 minutos. Depois de 40 minutos o banho de resfriamento foi removido e a mistura aquecida lentamente até 0°C. Depois de 2 horas o frasco de reação foi esfriado até -78°C, LHMDS (18,5 I, 1M em THF, 18,5 mmols) foi adicionado lentamente e a solução resultante foi aquecida até a temperatura ambiente gradualmente enquanto agitando durante a noite. MeOH anidro (0,75 I, 16,49 mmols) foi adicionado a -10°C, e a reação foi agitada durante 1 hora na mesma temperatura e depois por 1 hora na temperatura ambiente. Neste estágio, o LCMS indicou a formação de éster terc-butílico do intermediário de ácido 2-metóxi-3-[2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02,6]dec-4-il)-2-(trimetilsila-nil-amino)-etil]-benzóico.
Em um frasco de fundo redondo seco sob argônio separado con- tendo o ácido [2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-acético, DCM seco (50 I) foi adicionado. O conteúdo do frasco foi esfriado até 0°C. NMM (1,6 I, 15,12 mmol) foi adicionado seguido por HATU (4,1 g, 10,8 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos a 0°C e depois 1 hora na temperatura ambiente. Nesta mistura de reação foi adicionado 30 I da solução da Etapa 1 às gotas a -20°C. O banho de resfriamento foi removido e a reação agitada na temperatura ambiente. Depois de 2 horas, a reação foi extinta com H2O (75 I) e a fase aquo-sa foi extraída com EtOAc (3 χ 75 I), as camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, e concentradas a vácuo. A purificação por cromato-grafia em coluna cintilante em gel de sílica [Rf = 0,5, (EtOAc/Hexano, 60:40, v/v)] forneceu 0,88 g do composto resultante como um sólido amarelo claro em 19% de rendimento. ESI-MS m/z 812 (MH)+.
Etapa 4. Síntese do sal de formiato do ácido (1R)-1-(2-amino-tiazol-4-il)-acetilamino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metilborônico.
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,102,6}dec-4-il)-2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-acetilamino}-etil)-benzóico e BCI3, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 8. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa u-sando solventes tamponados com ácido fórmico para fornecer 10 mg de composto resultante como um sólido branco em 5% de rendimento. ESI-MS m/z 348 (MH-H20)+.
Exemplo 40
Ácido (1R)-1-(Pirazol-1-il-acetilamino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil) etil-1-borônico
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimeti I-3,5-d ioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico e 2 eq de ácido 2-(1H-pirazol-1-il)acético seguindo o procedimento descrito nas etapas 1, 2 e 3 do Exemplo 12 enquanto a temperatura de reação foi mantida a -78°C por 2 horas na Etapa 3. O produto final foi obtido depois da purificação por HPLC preparativa. ESI-MS m/z 316 (MH-H2O)+.
Exemplo 41
Sal de formiato do ácido (1R)-1-(2-aminoacetilamino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil)etil-1-borônico
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3- (2,9,9-trimetil-3,5-dioxa^-bora-triciclo[6J,1,026]dec-4-ilmetil)-benzóico e 2 eq de Boc-glicina seguindo o procedimento descrito no Exemplo 12, exceto que a temperatura de reação para a Etapa 3 foi deixada aquecer gradualmente de -78°C para -30°C durante 2 horas antes da extinção. O produto final foi obtido depois de purificação por HPLC preparativa usando solventes tamponados com ácido fórmico a 0,1%. ESI-MS m/z 265 (MH-H20)+.
Exemplo 42
Formiato do ácido (1R)-1-(3-aminometil)-benzoilamino-1-(3-car-bóxi-2-hidróxi)benzil-metil borônico
Etapa 1. Síntese do éster terc-butílico do ácido 3-[2-[3-(terc- Butoxicarbonilamino-metil)-benzoilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02,6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico.
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico e áci-do 3-(terc-Butoxicarbonilaminometil)-benzóico seguindo o procedimento descrito na Etapa 3 do Exemplo 39. O produto bruto foi purificado por croma-tografia em coluna cintilante [Rf = 0,26, gel de sílica (EtOAc/Hexano, 30:70, v/v)] para fornecer 22% de rendimento do produto. ESI-MS m/z 663 (MH)+. Etapa 2. Síntese do formiato do ácido (1R)-1-(3-aminometil)-benzoilamino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metil borônico. Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 3-[2-[3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-benzoilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-d ioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02,6]dec-4-il)-eti l]-2-metóxi-ben-zóico e BCI3, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 8. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa usando solventes tamponados com ácido fórmico a 0,1% para fornecer 10 mg de um composto resultante como um sólido branco em 4% de rendimento. ESI-MS m/z 341 (MH-H2O)+.
Exemplo 43
Ácido (1R)-1-(2,6-Diclorobenzoil)-amino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi) benzil-metilborônico
Etapa 1. Síntese do éster terc-butílico do ácido 3-[2-(2,6-ci- clorobenzoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6,1,1,02,6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico. Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-d ioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02,6]dec-4-i Imeti I)-benzóico e cloreto de 2,6-dicloro-benzoíla seguindo o procedimento descrito na Etapa 7 do Exemplo 3. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna cintilante [Rf = 0,33, gel de sílica (EtOAc/Hexano, 30:70, v/v)] para fornecer 17% de rendimento do produto. ESI-MS m/z 603 (MH)+.
Etapa 2. Síntese do ácido (1R)-1-(2,6-dicloro-benzoil)-amino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metil borônico.
A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-[2-(2,6-di-clorobenzoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6,1,1,02,6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico (350 mg, 0,58 mmol) em DCM (9 I), BCI3 (3,5 I, solução 1 M em DCM) foi adicionado às gotas a -78°C. A mistura foi agitada durante 2 horas na mesma temperatura e depois aquecida até temperatura ambiente. Depois de 4 horas, a reação foi extinta com água (50 I) e a mistura extraída com EÍ20 (3 χ 40 I). A solução aquosa foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa para fornecer 6 mg do composto resultante como um sólido branco em 4% de rendimento. ESI-MS m/z 381 (MH-H20)+.
Exemplo 44
Ácido (1R)-1 -(1 -metil-3-fenil-1 H-pirazol-5-carbonil-amino)-2-(2-hidróxi-3-carboxifenil)etil-1-borônico
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3- (2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02,6]dec-4-ilmetil)-benzóico é 1,3 eq de cloreto de 1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-carbonila seguindo o procedimento descrito no Exemplo 18 exceto que BCI3 foi usado no lugar de BBr3 e a temperatura de reação para a etapa final foi deixada aquecer gradualmente de -78°C até -30°C durante 2 horas antes da extinção. O produto final foi purificado ainda por HPLC preparativa. ESI-MS m/z 392 (MH-H20)+.
Exemplo 45
Ácido (1 R)-1 -(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetilamino)-2-(2-hidróxi- 3-carboxifenil)etil-1-borônico
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3- (2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,026]dec-4-ilmetil)-benzóico e 2 eq de N-ftaloilglicina seguindo o procedimento descrito no Exemplo 12 en- quanto a temperatura de reação foi mantida a -78 0C por 2 horas na Etapa 3. O produto final foi purificado ainda por HPLC preparativa. ESI-MS m/z 395 (MH-H20)+. Exemplo 46
Ácido (1 R)-1-(isoxazol-5-carbonil-amino)-2-(2-hidróxi-3-carboxi- fenil) etil-1-borônico
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02'6]dec-4-ilmetil)-benzóico e 1,3 eq de isoxazol cloreto de 5-carbonila seguindo o procedimento descrito no Exemplo 18 exceto que BCI3 foi usado no lugar de BBr3 e a temperatura de reação foi mantida a -78°C por 2 hora para a etapa final. O produto final foi purificado por HPLC preparativa. ESI-MS m/z 303 (MH-H20)+.
Exemplo 47
Ácido (1R)-1-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoil]-amino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metilborônico
Etapa 1. Síntese do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-[2-[3-(S-metil-[1,2,4]oxadiazol-S-iO-benzoilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02,6]dec-4-il)-etil]-benzóico.
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02'6]dec-4-ilmetil)-benzóico e ácido 3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzóico seguindo o procedimento descrito na Etapa 1 do Exemplo 39. O produto bruto foi purificado por cromatogra-fia em coluna cintilante [Rf = 0,23, gel de sílica (EtOAc/Hexano, 40:60, v/v)] para fornecer 15% de rendimento do produto. ESI-MS m/z 616 (MH)+.
Etapa 2. Ácido (1R)-1-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoila- mino]-1-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metilborônico.
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-[2-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02,6ldec-4-il)-etil]-benzóico e BCI3, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 8. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 8 mg do composto resultante como um sólido branco em 3% de rendimento. ESI-MS m/z 394 (MH-H20)+. Exemplo 48
Ácido (1R)-1 -(6-morfolin-4-il-piridino-3-carbonil)-amino-1 -(3-car-bóxi-2-hidróxi)benzil-metilborônico
Etapa 1. Síntese do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-[2-[(6-morfolin-4-il-piridino-3-carbonil)-amino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02,6]dec-4-il)-etil]-benzóico.
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02'6]dec-4-ilmetil)-benzóico e cloreto de 6-morfolin-4-il-nicotinoíla seguindo o procedimento descrito na Etapa 7 do Exemplo 3. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna cintilante [Rf = 0,21, gel de sílica (EtOAc/Hexano, 70:30, v/v)] para fornecer 27% de rendimento de produto. ESI-MS m/z 620 (MH)+.
Etapa 2. Ácido (1R)-1-(6-morfolin-4-il-piridino-3-carbonil)-amino- 1-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metilborônico.
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-[2- [(6-morfolin-4-il-piridino-3-carbonil)-amino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02'6]dec-4-il)-etil]-benzóico e BCb, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 8. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 80 mg do composto resultante como um sólido branco em 30% de rendimento. ESI-MS m/z 398 (MH-H20)+.
Exemplo 49
Ácido (1R)-1-(1-acetil-piperidino-4-carbonil)-amino-1-(3-carbóxi- 2-hidróxi)benzil-metilborônico
Etapa 1. Síntese do éster terc-butílico do ácido 3-[2-[(1-acetil-piperidino-4-carbonil)-amino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02 6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico. Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 2-metóxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo [6,1,1,02·6] dec-4-ilmetil)-benzóico e ácido 1-acetil-piperidino-4-carboxílico seguindo o procedimento descrito na Etapa 7 do Exemplo 3. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna cintilante [Rf = 0,12, gel de sílica (MeOH/CH2CI2, 2:98, v/v)] para fornecer 18% de rendimento do produto. ESI-MS m/z 583(MH)+. Etapa 2. Ácido (1R)-1-(1-acetil-piperidino-4-carbonil)-amino-1-(3-carbóxi-2-hidróxi)benzil-metilborônico.
Preparado a partir do éster terc-butílico do ácido 3-[2-[(1-AcetiI-piperidino-4-carbonil)-amino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1,1,02,6]dec-4-il)-etil]-2-metóxi-benzóico e BCI3l seguindo o procedimento descrito no Exemplo 8. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 58 mg do composto resultante como um sólido branco em 25% de rendimento. ESI-MS m/z 361 (MH-H2O)+.
Os compostos exemplares da presente invenção são mostrados na Tabela 1 junto com respectivos pesos moleculares (MW) e resultados analíticos espectrais de massa com ionização por eletropulverização de baixa resolução (Espec. de Massa com ESI).
Tabela 1. Exemplos dos compostos da presente invenção.
<table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table>
Exemplo 50
Método Experimental para Ensaios de Enzima B-Lactamase
Isolamento de β-lactamases. Extratos de β-lactamase brutos foram preparados a partir de 20 ml de culturas noturnas com agitação. Células de Escherichia coli contendo SHV-5 ou CTXM-15, células de Enterobacter cloacae contendo P99, e células de Klebsiella pneumoniae contendo KPC-2 foram diluídas ainda 10 vezes e cultivadas em fase de meio-log (OD a 600 nm, 5-8) em caldo de Mueller-Hinton II (MH-II) a 37°C. As células foram pe-Ietizadas a 5000 g, lavadas e recolocadas em suspensão em 2 mL de PBS no pH 7,0. As β-lactamases foram extraídas por quatro ciclos de congelamento e descongelamento seguido por centrifugação. A atividade de β-lactamase nos extratos foi medida com a cefalosporina cromogênica nitroce-fin. A quantidade de proteína em cada preparação de β-lactamase foi deter- minada pelo ensaio de ácido bicinconínico (BCA).
Inibição de β-lactamase. Para determinar o nível de inibição de enzimas β-lactamase, compostos foram diluídos em PBS no pH 7,0 para produzir concentrações entre 100 e 0,005 μΜ em placas microtituladoras.
Um volume igual de estoque de enzima diluída foi adicionado, e as placas foram incubadas a 37°C durante 10 min. A solução de nitrocefm depois foi dispensada como substrato em cada reservatório em uma concentração final de 100 μΜ, e as placas foram imediatamente lidas com o programa cinético a 486 nm durante 10 min no SPECTRAMAX® Plus384 (espectrofotômetro de microplaca de alta produtividade; Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA). Taxas máximas de metabolismo depois foram comparadas àqueles nos reservatórios de controle (sem inibidores), e as porcentagens de inibição da enzima foram calculadas para cada concentração de inibidor. A concentração de inibidor necessária para reduzir a taxa inicial de hidrólise do substrato em 50% (IC50) foi calculada como a atividade residual de β-lactamase em 486 nm usando o software SoftMax Pro 5.0 (Molecular Devices Corp.).
Usando a metodologia descrita acima, exemplos da presente invenção foram avaliados quanto a sua capacidade para inibir as enzimas β-lactamase. Os resultados destes ensaios são resumidos na Tabela 2 para enzimas representativas através de diferentes subtipos (note que SHV-5 e CTXM-15 exemplificam diferentes subclasses de Beta Lactamases de Espectro Estendido de Classe A de Ambler, KPC-2 exemplifica carbapenema-ses de Classe A, e P99 representa AmpC cromossômico de Classe C), onde A representa uma IC50 de > 1 μΜ, B representa uma IC50 de 0,1 a 1 μΜ, C representa uma IC50 de 0,01 a 0,1 μΜ, e D representa uma IC50 de < 0,01 μΜ. NT = Não testado.
Tabela 2. Inibição de diversas β-lactamases por compostos de exemplo da presente invenção.
<table>table see original document page 103</column></row><table> Continuação
<table>table see original document page 104</column></row><table>
Exemplo 51 Ensaios Antibacterianos In vitro de Inibição de β-Lactamase
Para determinar a capacidade dos compostos de teste para po-tenciar a inibição do crescimento de cepas bacterianas que produzem enzimas beta-lactamase, ensaios de triagem clássicos com base em célula foram utilizados. Quatro cepas de bactérias que produzem enzimas beta-lactamase foram usadas: K. pneumoniae que expressa a Beta-Lactamase de Espectro Estendido de Classe A (ESBL) CTX-M-15, E. coli que expressa o ESBL SHV-5 de Classe a, E. cloacae que expressa o P99+ de Classe C, e K. pneumoniae que expressa a carbapenemase KPC-2 de Classe A. De modo a avaliar a capacidade dos compostos de teste para inibir a atividade de beta-lactamase, Requerentes usaram uma modificação do ensaio de micro-diluição de caldo. O ensaio foi conduzido em Caldo de Mueller Hinton Ajustado com Cátion (CAMHB, BD # 212322, BD Diagnostic Systems, Sparks, MD). Cepas de bactérias foram cultivadas durante 3 a 5 horas em caldo de CAMBH. Todas as quatro cepas foram cultivadas na presença de 50 pg/mL de ampicilina para garantir que a resistência seja mantida. Enquanto isso, os compostos de teste foram diluídos em DMSO a um estoque de 0,1 mg/mL. Os compostos foram adicionados a uma placa microtituladora e foram diluídos em diluições seriais de 2 vezes em CAMHB em uma faixa de concentração final de 8 pg/mL a 0,015 pg/ml. Uma sobreposição de CAMHB contendo uma cefalosporina foi adicionada aos compostos em uma concentração estática final de 8 pg/ml. Ceftazidima (CAZ, Sigma# C3809-1G, Sigma-AIdrich, St. Louis, MO) foi usada como o antibiótico parceiro para K. pneumoniae que expressa ESBL CTX-M-15 de Classe A de Ambler (MIC sozinho = 128 μg/ml), E. coli que expressa ESBL SHV-5 de Classe A (MIC sozinho > 1024 μg/mL), K. pneumoniae que expressa carbapenemase KPC-2 de Classe A de Ambler (MIC sozinho = 32 μg/mL), e E. cloacae que expressa P99+ AmpC de Classe C (MIC sozinho = 128 Mg/mL). A titulação dos compostos de teste com leitura de MIC indica a concentração de artigo de teste necessária para inibir suficientemente a atividade de enzima beta Iactamase e proteger a atividade antibacteriana intrínseca da cefalosporina. Cada um destas placas de composto são fabricadas em quadruplicata, uma para cada cepa de bactérias. Além da titulação dos compostos de teste as MICs de um painel de cefalosporinas também é testada para garantir que as cepas estejam se comportando de forma constante de teste em teste. Uma vez que o composto de teste e cefalosporina são adicionados as placas podem ser inoculadas. Os inóculos são conduzidos de acordo com o método de microdiluição de caldo de CLSI. Depois da inoculação as placas são incubadas durante 16 a 20 horas a 37°C depois que a Concentração Inibitória Mínima (MIC) do composto de teste é determinada visualmente.
Usando a metodologia descrita acima, exemplos da presente invenção foram avaliados quanto à sua capacidade para inibir o crescimento de bactérias produtoras de β-lactamase na presença de um antibiótico de β-lactama. Resultados representativos são mostrados na Tabela 3 onde A representa uma MIC > 8 μg/mL, B representa uma MIC entre 1 e 8 μg /mL, e C representa uma MIC de < 1 μg /mL. NT = Não testado.
Tabela 3. Inibição de espectro amplo do crescimento bacteriano. MIC dos compostos do exemplo da invenção na presença de uma quantidade fixa (8 μg/mL) de antibiótico de β-lactama Ceftazidima.
<table>table see original document page 106</column></row><table> Continuação
<table>table see original document page 107</column></row><table>
Claims (28)
1. Composto da fórmula: <formula>formula see original document page 108</formula> em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, hete-roarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (b) grupo heteroarila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminucarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (c) grupo heterocíclico substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido; R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente subs- tituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, he-terociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcó-xi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxi-carbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C6 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hi-droxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilari-Ia1 heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 subs-tituintes em que um dos substituintes é um grupo hidroxila ou amino localizado na posição 2 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2, e em que os substituintes remanescentes são selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato, e tiol; R4 é selecionado do grupo consistindo em: (a) alquila C1-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (b) cicloalquila C3-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, hete-roarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcó- xi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxi-carbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfi-do, e sulfóxido, (b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hi-droxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, he-teroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilari- la, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, al-cóxi C1-C6, ou quando tomados juntos Xi e X2 formam um éster de boro cíclico onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclica onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O1 N, ou S, ou quando tomados juntos Xi e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a dita cadeia contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou Xi e Ri juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4Rs, alcóxi C1-C6, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 3 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou alcóxi C1-C6; Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carbonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Y1 e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3 a 12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S; ou um sal destes; contanto que, quando R1 for -C(O)R4, R2 é hidrogênio, R3 é um grupo fenila tendo dois substituintes consistindo em uma hidroxila na posição 2 e um ácido carboxílico na posição 3 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2, X1 e X2 são hidroxila ou Xi é hidroxila e X2 é substituído pelo oxigênio da hidroxila na posição orto de R3 tal que um anel de 6 membros é formado, e Y1 e Y2 são hidrogênio, R4 não é alquila C1 não-substituído.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é -C(O)R4; R2 é hidrogênio; R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 2 a 4 substituintes em que um dos substituintes é um grupo hidroxila ou amino localizado na posição 2 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2, e um segundo substituinte é um grupo ácido carboxílico e em que os substituintes remanescentes são selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogê-nio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicar-bonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido; R4 é selecionado do grupo consistindo em: (a) alquila C1-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (b) cicloalquila C3-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, hete-roarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; X1 e X2 são hidroxila, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou X1 e R1 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 2 a 10 á-tomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, ou Xi e R3 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 3 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S e X2 é hidroxila; Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carboni-Ia1 alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido; ou um sal destes; contanto que, quando R3 for um grupo fenila tendo dois substituintes consistindo em uma hidroxila na posição 2 e um ácido carboxílico na posição 3 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2, X1 e X2 são hidroxila ou X1 é hidroxila e X2 é substituído pelo oxigênio da hidroxila na posição orto de R3 tal que um anel de 6 membros é formado, e Y1 e Y2 são hidrogênio, R4 não é alquila C1 não-substituído.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é -C(O)R4; R2 é hidrogênio; R3 é um grupo arila tendo uma hidroxila na posição 2 e um ácido carboxílico na posição 3 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é alquila C1-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; X1 e X2 são hidroxila, ou X1 é hidroxila e X2 é substituído pelo oxigênio da hidroxila na posição orto de R3 tal que um anel de 6 membros é formado; e Y1 e Y2 são hidrogênio; ou um sal destes; contanto que, quando R3 for um grupo fenila tendo dois substituintes consistindo em uma hidroxila na posição 2 e um ácido carboxílico na posição 3 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2, e X1 e X2 são hidroxila ou X1 é hidroxila e X2 é substituído pelo oxigênio da hidroxila na posição orto de R3 tal que um anel de 6 membros é formado, R4 não é alquila C1 não-substituído.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é - C(O)R4; R2 é hidrogênio; R3 é um grupo ariia tendo uma hidroxila na posição 2 e um ácido carboxílico na posição 3 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é cicloalquila C3-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, he-terociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcó-xi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxi-carbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; X1 e X2 são hidroxila, ou X1 é hidroxila e X2 é substituído pelo oxigênio da hidroxila na posição orto de R3 tal que um anel de 6 membros é formado; e Y1 e Y2 são hidrogênio; ou um sal destes.
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é -C(O)R4; R2 é hidrogênio; R3 é um grupo arila tendo uma hidroxila na posição 2 e um ácido carboxílico na posição 3 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é arila ou heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido; X1 e X2 são hidroxila, ou X1 é hidroxila e X2 é substituído pelo oxigênio da hidroxila na posição orto de R3 tal que um anel de 6 membros é formado; e Y1 e Y2 são hidrogênio; ou um sal destes.
6. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é -C(O)R4; R2 é hidrogênio; R3 é um grupo arila tendo uma hidroxila na posição 2 e um ácido carboxílico na posição 3 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é um heterociclo substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, al- quenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, hete-roarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; X1 e X2 são hidroxila, ou X1 é hidroxila e X2 é substituído pelo oxigênio da hidroxila na posição orto de R3 tal que um anel de 6 membros é formado; e Y1 e Y2 são hidrogênio; ou um sal destes.
7. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o composto é <formula>formula see original document page 118</formula> <formula>formula see original document page 119</formula> <formula>formula see original document page 120</formula> <formula>formula see original document page 121</formula> <formula>formula see original document page 122</formula> <formula>formula see original document page 123</formula> <formula>formula see original document page 124</formula> ou um sal destes.
8. Composição farmacêutica compreendendo: (a) um ou mais compostos de acordo com a reivindicação 1; (b) um ou mais antibióticos de β-lactama; e (c) um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que o antibiótico de β-lactama é uma penicilina, cefalosporina, carbape-nema, monobactam, monobactam ligado em ponte, ou combinação destes.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que a penicilina é penicilina benzatina, benzilpenicilina, fenoximatüpenici-lina, penicilina procaína, oxacilina, meticilina, dicloxacilina, flucloxacilina, te-mocilina, amoxicilina, ampicilina, co-amoxiclav, azlocilina, carbenicilina, ti-carcilina, mezlocilina, piperacilina, apalcilina, hetacilina, bacampicilina, sul-benicilina, mecicilam, pevmecilinam, ciclacilina, talapicilina, aspoxicilina, clo-xacilina, nafcilina, pivampicilina, ou uma combinação destes.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que a cefalosporina é cefalotina, cefaioridina, cefaclor, cefadroxila, cefa-mandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizoxima, cefoxitina, cefacetrila, cefotiam, cefotaxima, cefsulodina, cefoperazona, ceftizoxima, cefinenoxima, cefinetazol, cefaloglicina, cefonicid, cefodizima, cefpiroma, ceftazidima, cef-triaxona, cefpiramida, cefbuperazona, cefozopran, cefepim, cefoselis, ceflu-prenam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina, cefixima, ceftibuteno, cefdinir, cefpodoxima axetila, cefpodoxima proxetila, cefteram pivoxila, cefetamet pi-voxila, cefcapeno pivoxila, cefditoreno pivoxila, cefuroxima, cefuroxima axetila, loracarbacef, latamoxef, ou uma combinação destes.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que a cefalosporina é uma cefalosporina anti-MRSA.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, em que a cefalosporina anti-MRSA é ceftobiprol, ceftarolina, ou uma combinação destes.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que o carbapenema é imipenem, meropenem, ertapenem, faropenem, doripenem, biapenem, panipenem, ou uma combinação destes.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que o carbapenema é um carbapenema anti-MRSA.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, em que o carbapenema anti-MRSA é PZ-601 ou ME1036.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que o monobactam é aztreonam, carumonam, BAL30072, ou uma combinação destes.
18. Composição farmacêutica compreendendo: (a) um ou mais compostos de acordo com a reivindicação 1; e (b) um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8 ou 18, compreendendo mais do que um antibiótico de beta-lactama.
20. Método de tratar uma infecção bacteriana em um mamífero compreendendo administrar a um mamífero em necessidade deste: (i) uma quantidade eficaz de um composto tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 125</formula> em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes selecio- nados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, al-cóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (b) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (c) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido; R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C6 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hi- droxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, he-teroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroari-Ia1 cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, amino-carbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 subs- tituintes em que um dos substituintes é um grupo hidroxila ou amino localizado na posição 2 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2, e em que os substituintes remanescentes são selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfôni-co, sulfato, e tiol; R4 é selecionado do grupo consistindo em: (a) alquila C1-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituido com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloal-cóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (b) cicloalquila C3-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila; heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa- rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilari-la, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, he- teroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroari-la, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, amino-carbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, çarboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclica onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a dita cadeia contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou X1 e R1 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou Xi e R3 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 3 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou alcóxi C1-C6; Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carboni-la, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Y1 e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3 a 12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N1 ou S; ou um sal destes; e (ii) uma quantidade eficaz de um antibiótico de β-lactama.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que o mamífero é um ser humano.
22. Método de tratar uma infecção bacteriana em um mamífero compreendendo administrar a um mamífero em necessidade deste uma quantidade eficaz de um composto tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 131</formula> em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, al-cóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (b) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (c) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido; R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C6 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcional- mente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, he-teroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroari-la, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, amino-carbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 substituintes em que um dos substituintes é um grupo hidroxila ou amino locali- zado na posição 2 em relação ao grupo contendo Yi e Y2, e em que os subs-tituintes remanescentes são selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, car-bonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfôni-co, sulfato, e tiol; R4 é selecionado do grupo consistindo em: (a) alquila C1-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloal-cóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (b) cicloalquila C3-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo- nila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilari-la, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroari- la, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, amino-carbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclica onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a dita cadeia contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou Xi e Ri juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 3 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou alcóxi C1-C6; Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carboni-la, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Y1 e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3 a 12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S; ou um sal destes.
23. Método de reduzir resistência bacteriana a um antibiótico de β-lactama compreendendo contatar uma célula bacteriana tendo resistência a um antibiótico de β-lactama com uma quantidade eficaz de um inibidor de beta-lactamase com funcionalidade de espectro amplo tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 137</formula> em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa- rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (b) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (c) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido; R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C6 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, amino- carbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 substituintes em que um dos substituintes é um grupo hidroxila ou amino localizado na posição 2 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2, e em que os substituintes remanescentes são selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, car- bonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfôni-co, sulfato, e tiol; R4 é selecionado do grupo consistindo em: (a) alquila C1-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxi-la, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (b) cicloalquila C3-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilari-la, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclica onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N1 ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a dita cadeia contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S1 ou Xi e R1 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 3 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou alcóxi C1-C6; Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carboni-la, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Y1 e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3 a 12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S; ou um sal destes.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, compreendendo ainda contatar a célula bacteriana com uma quantidade eficaz de um antibiótico de β-lactama.
25. Método de acordo com a reivindicação 23, em que o contato da célula bacteriana ocorre in vivo.
26. Método de acordo com a reivindicação 23, em que o contato da célula bacteriana ocorre in vitro.
27. Uso de um inibidor de beta-lactamase com funcionalidade de espectro amplo tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 143</formula> em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, al- cóxi, alquenila, alquinila, ariia, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (b) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (c) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido; R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1 C6 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, he- teroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroari-la, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, amino-carbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 substituintes em que um dos substituintes é um grupo hidroxila ou amino localizado na posição 2 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2, e em que os subs- tituintes remanescentes são selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, car-bonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato, e tiol; R4 é selecionado do grupo consistindo em: (a) alquila C1-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloal-cóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (b) cicloalquila C3-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilari-la, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (b) cicloalquila C3-G7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, amino- carbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimirio em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grtipo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclica onde a dita ca- deia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quando tomados juntos Xi e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a dita cadeia contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou Xi e Ri juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 3 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou alcóxi C1-C6; Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carboni-la, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroarilóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Y1 e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3 a 12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S; ou um sal destes; contanto que, quando R1 for -C(O)R4, R2 é hidrogênio, R3 é um grupo fenila tendo dois substituintes consistindo em uma hidroxila na posição 2 e um ácido carboxílico na posição 3 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2, X1 e X2 são hidroxila ou X1 é hidroxila e X2 é substituído pelo oxigênio da hidroxila na posição orto de R3 tal que um anel de 6 membros é formado, e Y1 e Y2 são hidrogênio, R4 não é alquila C1 não-substituído; em combinação com um antibiótico de β-lactama na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana.
28. Composição para o uso em combinação com um antibiótico de β-lactarna em reduzir uma infecção bacteriana compreendendo: <formula>formula see original document page 149</formula> em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, al-cóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (b) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (c) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido; R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloal cóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C6 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser subs- tituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hi-droxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, he-teroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, amino-carbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecio- nados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 subs-tituintes em que unri dos substituintes é um grupo hidroxila ou amino localizado na posição 2 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2, e em que os substituintes remanescentes são selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, car-bonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfôni-co, sulfato, e tiol; R4 é selecionado do grupo consistindo em: (a) alquila C1-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (b) cicloalquila C3-C10 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, amino- carbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroariialquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-riióxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroariialquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroariialquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) alquila C1-C6 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroariialquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos C1-C10 compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (b) cicloalquila C3-C7 qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcional- mente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, he-teroarila, heterociciila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroari-Ia1 cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, amino-carbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociciila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociciila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido, e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituídos: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociciila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, oxiimino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico exceto o único ligado ao restante da molécula compreendem parte do dito grupo oxiimino, sulfido, e sulfóxido; X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S1 ou quando tomados juntos Xi e X2 formam uma amida de boro cíclica onde a dita cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N1 ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a dita cadeia contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou X1 e R1 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N1 ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, alcóxi C1-C6, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o dito anel contém 3 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou alcóxi C1-C6; Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carboni-la, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Yi e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3 a 12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S; ou um sal destes; contanto que, quando R1 for -C(O)R4, R2 é hidrogênio, R3 é um grupo fenila tendo dois substituintes consistindo em uma hidroxila na posição 2 e um ácido carboxílico na posição 3 em relação ao grupo contendo Y1 e Y2, X1 e X2 são hidroxila ou X1 é hidroxila e X2 é substituído pelo oxigênio da hidroxila na posição orto de R3 tal que um anel de 6 membros é formado e Y1 e Y2 são hidrogênio, R4 não é alquila C1 não-substituído.
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