KR102626967B1 - 보론산 유도체 및 이의 합성 - Google Patents

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세르쥬 헨리 보이어
후베르투스 제이.에이. 딜레만스
드 카스트로 안젤라 곤잘레스
브리스 안드레아스 에이치. 엠. 드
로랑 르포트
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Abstract

본 명세서에는 항균제 화합물, 조성물, 약제학적 조성물, 이들의 사용 방법 및 제조 방법이 개시되어 있다. 몇몇 실시형태는 보론산 유도체, 및 치료제, 예를 들어, β-락타마제 저해제(BLI)로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

보론산 유도체 및 이의 합성
임의의 우선권 출원에 대한 참조에 의한 원용
본 출원은 미국 가출원 제62/571149호(발명의 명칭: Boronic Acid Derivatives and Synthesis Thereof, 출원일: 2017년 10월 11일)의 유익을 주장하며, 이의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
연방 지원 연구개발에 관한 진술
본 발명은 미국 보건복지부에 의해 수여된 허가번호 HHSO100201600026C하의 정부 지원에 의해 이루어졌다. 정부는 본 발명에서 소정의 권리를 갖는다.
분야
본 출원은 화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 특히, 본 출원은 보론산 항균제 화합물, 조성물, 이들의 제법 및 치료제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
항생제는 지난 반세기 동안 감염성 질환의 치료에서 효과적인 툴이었다. 항생제 요법의 개발에서부터 1980년대 말까지, 개발도상국에서 박테리아 감염에 비해 거의 완전한 통제가 있었다. 그러나, 항생제 용법의 압력에 반응하여, 다중 내성 기전이 광범위하게 되어 있고, 항박테리아 요법의 임상적 이용을 위협하고 있다. 항생제 내성 균주의 증가는 주된 병원 및 케어 센터에서 특히 공통적이었다. 내성 균주의 증가의 결과는 더 높은 이환율 및 치사율, 더 긴 환자 입원 및 치료 비용의 증가를 포함한다.
각종 박테리아는 각종 β-락탐 항생제의 효능에 대항하는 β-락탐 불활성화 효소, 즉, β-락타마제를 발달시켜 왔다. β-락타마제는 그의 아미노산 서열에 기초하여 4개의 부류, 즉, A, B, C 및 D 앰블러 부류(Ambler class)로 그룹화될 수 있다. A, C 및 D 부류의 효소는 활성-부위 세린 β-락타마제를 포함하고, 덜 빈번하게 조우하게 되는 B 부류의 효소는 Zn-의존적이다. 이들 효소는 β-락탐 항생제의 화학적 열화를 촉매하여 이들을 비활성화시킨다. 몇몇 β-락타마제는 각종 박테리아 균주와 종 간에 그리고 그 내로 전이될 수 있다. 박테리아 내성의 신속한 확산 및 다중-내성 균주의 발달은 이용 가능한 β-락탐 치료 옵션을 심하게 제한한다.
D 부류의 β-락타마제-발현 박테리아 균주, 예컨대, 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)의 증가는 최근 생겨난 다제내성 위험으로 되어 왔다. 아시네토박터 바우마니 균주는 A, C 및 D 부류의 β-락타마제를 발현한다. D 부류의 β-락타마제, 예컨대, OXA 계열은 카바페넴 유형의 β-락탐 항생제, 예컨대, 이미페넴(imipenem), 머크의 Primaxin®의 활성 카바페넴(carbapenem) 성분을 파괴시키는데 있어서 특히 효과적이다(Montefour, K.; et al. Crit. Care Nurse 2008, 28, 15; Perez, F. et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008, 6, 269; Bou, G.; Martinez-Beltran, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 40, 428. 2006, 50, 2280; Bou, G. et al, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 1556). 이것은 박테리아 감염을 치료하고 예방하는 그 범주에서 약물의 효과적인 이용에 압력을 가하는 위험을 부여해왔다. 실제로 다수의 범주화된 세린-기반 β-락타마제는 1970년대의 10개 미만에서 300개를 넘는 변이체로 폭발적으로 증가하였다. 이들 쟁점은 5 "세대"의 세팔로스포린의 발달을 조성하였다. 임상 실시에서 초기 방출될 경우, 광범위 세팔로스포린은 널리 퍼져 있는 A 부류의 β-락타마제인, TEM-1 및 SHV-1에 의한 가수분해에 저항한다. 그러나, TEM-1 및 SHV-1에서의 단일 아미노산 치환의 발달에 의해 내성 균주의 발달은 광범위 β-락타마제(extended-spectrum β-lactamase: ESBL) 표현형의 출현을 초래하였다.
이미페넴, 바이아페넴(biapenem), 도리페넴(doripenem), 메로페넴(meropenem) 및 에르타페넴(ertapenem)뿐만 아니라 기타 β-락탐 항생제를 포함하는 항균제의 카바페넴 부류를 가수분해시키는 새로운 β-락타마제가 최근 개발되었다. 이들 카바페네마제는 A, B 및 D 분자 부류에 속한다. 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae)에서 대개 KPC-유형의 A 부류의 카바페네마제는 이제는 또한 다른 엔테로박테리아세애(Enterobacteriaceae), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 아시네토박터 바우마니에서 보고되었다. KPC 카바페네마제는 먼저 노쓰 캐롤라이나주에서 1996년에 기재되었지만, 그 이후로 미국에서 광범위하게 전파되었다. 이것은 뉴욕시 지역에서 특히 문제였으며, 여기서 주된 병원 내 확산 및 환자 이환율의 수개의 보고서가 보고되었다. 이들 효소는 또한 프랑스, 그리스, 스웨덴, 영국에서 최근 보고되었고, 독일에서의 발생이 최근 보고되었다. 카바페넴을 이용한 내성 균주의 치료는 불량한 성과와 연관될 수 있다.
아연-의존적 B 부류 메탈로-β-락타마제는 VIM, IMP 및 NDM 유형에 의해 주로 표현된다. IMP 및 VIM-생산 클레브시엘라 뉴모니애는 각각 1990년대에 일본에서 최초로, 그리고 2001년에서 남유럽에서 관찰되었다. IMP-양성 균주는 여전히 일본에서 빈번하게 남아 있고, 또한 중국 및 호주에서 병원내 발생을 일으켜 왔다. 그러나, 나머지 국가에서 IMP-생산 엔테로박테리아세애의 보급은 다소 제한된 것으로 보인다. VIM-생산 엔테로박테리아는 지중해 국가들에서 빈번하게 단리될 수 있고, 그리스에서의 급속한 확산에 이르고 있다. VIM-생산 균주의 단리는 북유럽 및 미국에서 여전히 낮게 남아 있다. 아주 대조적으로, NDM-생산 클레브시엘라 뉴모니애 단리물의 특징은 그들의 진원지인 인도 아대륙에서부터 서유럽, 북유럽, 호주 및 극동 지역으로 급속히 확산되어 왔다. 게다가, NDM 유전자는 클레브시엘라 뉴모니애 이외의 각종 종들로 신속하게 확산되어 왔다.
플라스미드-발현된 D 부류 카바페네마제는 OXA-48 유형에 속한다. OXA-48 생산 클레브시엘라 뉴모니애는 최초에 2001년에 터키에서 검출되었다. 중동 및 북아프리카는 여전히 감염의 주된 중심지이다. 그러나, 인디아, 세네갈 및 아르젠티나에서 OXA-48-유형 생산 유기체의 최근의 단리는 전세계적인 확산 가능성을 시사하고 있다. 클레브시엘라 뉴모니애 이외의 박테리아에서의 OXA-48의 단리는 OXA-48의 확산 잠재성을 분명히 보여준다.
이들 카바페네마제 중 어느 하나를 생산하는 균주를 카바페넴으로 처리하는 것은 불량한 성과와 연관될 수 있다.
카바페넴에 대한 β-락타마제 매개 내성의 다른 기전은 베타-락타마제의 과다 생산과 조합된 투과성 또는 유출 기전의 조합을 포함한다. 일례는 ampC 베타-락타마제의 과다 생산에 조합되는 포린의 소실이 슈도모나스 아에루기노사에서의 이미페넴에 대한 내성을 초래한다는 점이다. ampC β-락타마제의 과다생산과 조합된 유출 펌프 과발현은 또한 메로페넴 등과 같은 카바페넴에 대한 내성을 초래할 수 있다.
따라서, β-라타마제 저해제(BLI)의 효율적인 합성 방법에 대한 요구가 있다.
일 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 화학식 (A-I)의 화합물 을 보릴화제와 반응시켜 유기붕소 중간체를 형성하는 단계; 유기붕소 중간체를 화학식 (A-III)의 화합물 로 전환시키는 단계; 및 화학식 (A-III)의 화합물을 가수분해시켜 화학식 (I)의 화합물(여기서 R1은 카복실산 보호기임)을 형성하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 C1-6알킬이다.
몇몇 실시형태는 하기 화학식 (A-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로, 해당 방법은,
화학식 (A-I)의 화합물 을 보릴화제와 반응시켜 유기붕소 중간체를 형성하는 단계;
유기붕소 중간체를 하기 화학식 (A-III)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하되;
여기서, R1은 카복실산 보호기이다.
몇몇 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 화학식 (A-II)의 화합물 을 화학식 (A-III)의 화합물 로 전환시키는 단계; 및 화학식 (A-III)의 화합물을 가수분해시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 화학식 (A-II)의 화합물 과 1종 이상의 카이럴 보조제를 배합시켜 카이럴 복합체를 형성하는 단계; 카이럴 복합체를 사이클로프로필화제와 반응시켜 화학식 (III)의 화합물 을 형성하는 단계; 및 화학식 (A-III)의 화합물을 가수분해시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 유기붕소 중간체를 전환시키는 단계는 유기붕소 중간체를 사이클로프로필화제와 반응시키는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 유기붕소 중간체를 전환시키는 단계는 유기붕소 중간체와 1종 이상의 카이럴 보조제를 배합시켜 카이럴 복합체를 형성하는 단계 및 카이럴 복합체를 사이클로프로필화제와 반응시키는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태는 화학식 (A-II)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 화학식 (A-I)의 화합물을 보릴화제와 반응시켜 화학식 (A-II)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태는 화학식 (A-I)의 화합물 의 제조 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 화학식 (A-V)의 화합물 을 알킬화제와 반응시켜 화학식 (A-VI)의 화합물 을 형성하는 단계; 및 화학식 (A-VI)의 화합물을 화학식 (A-I)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태는 화학식 (A-I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 화학식 (A-V)의 화합물 을 알킬화제와 반응시켜 화학식 (A-VI')의 화합물 을 형성하는 단계, 및 화학식 (A-VI')의 화합물을 화학식 (A-I)의 화합물(여기서 R1은 카복실산 보호기임)로 전환시키는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태는 화학식 (A-I') 의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 해당 방법은,
화학식 (A-V)의 화합물 을 알킬화제와 반응시켜 화학식 (A-VI') 의 화합물을 형성하는 단계;
화학식 (A-VI')의 화합물을 화학식 (A-I)의 화합물로 전환시키는 단계, 및
화학식 (A-I)의 화합물을 가수분해시켜 화학식 (A-I')의 화합물을 형성하는 단계를 포함하되,
여기서:
R1은 카복실산 보호기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 C1-6알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-III)의 화합물의 가수분해는 염기를 이용해서 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염기는 NaOH이다.
몇몇 실시형태는 화학식 (A-IV)의 화합물 을 제조하는 방법에 관한 것으로, 을 염기로 가수분해시켜 화학식 (A-IV)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 의 가수분해는 고온에서 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 가수분해시키는 단계는 약 145℃에서 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염기는 NaOH이다.
몇몇 실시형태는 의 구조를 갖는 화합물에 관한 것으로, 여기서 R1은 카복실산 보호기이다. 몇몇 실시형태는 의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
몇몇 실시형태는 의 구조를 갖는 화합물에 관한 것으로, 여기서 R1은 카복실산 보호기이다. 몇몇 실시형태는 의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
몇몇 실시형태는 의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이되, 여기서 R1은 카복실산 보호기이다. 몇몇 실시형태는 의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
몇몇 실시형태는 의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이되, 여기서 R1은 카복실산 보호기이고, 각각의 R3은 선택적으로 치환된 C1-6알킬이거나, 또는 2개의 R3은 함께 선택적으로 치환된 C2-4 알킬렌 사슬이고 개재 원자(intervening atom)와 함께 선택적으로 치환된 5-7원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
몇몇 실시형태는 의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
몇몇 실시형태는 의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이되, 여기서 R1은 카복실산 보호기이다.
몇몇 실시형태는 의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
몇몇 실시형태는 의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
몇몇 실시형태는 의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
몇몇 실시형태는 의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
도 1은 각종 촉매 조합을 이용하는 보릴화 단계의 반응 수율을 나타낸 그래프이다.
화합물 A 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 국제 출원 PCT/US2017/039787(이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)에 기재되어 있다. 화합물 A는 β-락탐 항생제와 조합하여 사용될 경우 박테리아 감염에 효과적인 β-락타마제 저해제이다.
화합물 A 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 나트륨염)를 비롯한 화학식 (I)의 화합물의 합성 및 이 제조 시에 연루되는 반응 중간체가 몇몇 실시형태에 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 합성 방법은 고수율 및 높은 거울상선택성(enantioselectivity)을 달성할 수 있으며, 이는 표적 거울상이성질체성 이성질체(예컨대, 화합물 A 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 용이한 단리 및 고순도를 유발한다. 본 명세서에 기재된 제조 방법은 화학식 (I)의 화합물(예컨대, 화합물 A)에 대해서 고수율 및 높은 거울상이성질체과잉율(enantiomeric excess: e.e.)을 달성할 수 있다. 제조 방법에 사용되는 반응제는 화학식 (I)의 화합물을 비용-효율적인 방식으로 생성할 수 있고 대규모 합성에서 적용하는데 유리하다.
몇몇 실시형태는 화학식 (I)의 화합물(화합물 A) , 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로, 해당 방법은,
화학식 (A-I)의 화합물 을 보릴화제와 반응시켜 유기붕소 중간체를 형성하는 단계;
유기붕소 중간체를 화학식 (A-III)의 화합물 로 전환시키는 단계; 및
화학식 (A-III)의 화합물을 가수분해시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하되,
여기서:
R1은 카복실산 보호기이다.
몇몇 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로, 해당 방법은,
화학식 (A-II)의 화합물 을 화학식 (A-III)의 화합물 로 전환시키는 단계; 및
화학식 (A-III)의 화합물을 가수분해시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하되,
여기서:
R1은 카복실산 보호기이고;
Ra는 OH 또는 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법은,
화학식 (A-II)의 화합물 과 1종 이상의 카이럴 보조제를 배합시켜 화학식 (A-II') 을 갖는 카이럴 복합체를 형성하는 단계;
카이럴 복합체를 사이클로프로필화제와 반응시켜 화학식 (III)의 화합물 을 형성하는 단계; 및
화학식 (A-III)의 화합물을 가수분해시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하되,
여기서,
R1은 카복실산 보호기이고,
Ra는 OH 또는 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬이고,
Rc와 Rd는 임의의 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
몇몇 실시형태는 화학식 (A-II)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 화학식 (A-I)의 화합물을 보릴화제와 반응시켜 화학식 (A-II)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태는 화학식 (A-III)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 해당 방법은,
화학식 (A-II)의 화합물 과 1종 이상의 카이럴 보조제를 배합시켜 카이럴 복합체를 형성하는 단계, 및
카이럴 복합체를 사이클로프로필화제와 반응시켜 화학식 (III)의 화합물 을 형성하는 단계를 포함하되;
여기서:
R1은 카복실산 보호기이고,
Ra는 OH 또는 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬이다.
몇몇 실시형태는 하기 화학식 (A-I')의 화합물 의 제조 방법에 관한 것으로, 해당 방법은,
화학식 (A-V)의 화합물 을 알킬화제와 반응시켜 화학식 (A-VI') 의 화합물을 형성하는 단계;
화학식 (A-VI')의 화합물을 화학식 (A-I)의 화합물로 전환시키는 단계, 및
화학식 (A-I)의 화합물을 환원 및 가수분해시켜 화학식 (A-I')의 화합물을 형성하는 단계를 포함하되,
여기서 R1은 카복실산 보호기이다.
화학식 (I), (A-I), (A-II), (A-II'), (A-III), (A-IV), (A-V), (A-VI) 및 (A-VII')의 화합물에 대해서, R1은 카복실산 보호기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10아릴, 또는 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 C1-6 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 에틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
보릴화제는 보론 원자를 퓨란 고리에 도입하는데 적합한 임의의 보릴화제일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 보릴화제는 (R2O)2B-B(OR2)2이되, 여기서 각각의 R2는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-6알킬이거나, 또는 2개의 R2는 함께 선택적으로 치환된 C2-4 알킬렌 사슬이고, 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 5-7원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 보릴화제는 (HO)2B-B(OH)2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 보릴화제는 B2(Pin)2(비스(피나콜라토)다이보론), B2(Cat)2(비스(케토콜라토)다이보론) 및 B2neop2(비스(네오펜틸 글리콜라토)다이보론)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 보릴화제는 B2(Pin)2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 C1-6알킬이거나, 또는 2개의 R3은 함께 선택적으로 치환된 C2-4 알킬렌 사슬이고 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 5-7원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이거나, 또는 2개의 R3 은 함께 선택적으로-치환된 C2-3 알킬렌이고 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 C1-6 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 에틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 C1-4 알킬로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 2개의 R3은 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 2개의 R3은 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있고, 2개의 R3은 C2-3 알킬렌 사슬을 형성한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로사이클릴 고리는 1개 이상의 산소 원자를 함유한다.
몇몇 실시형태에 있어서, Ra는 OH이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Ra는 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Ra는 O-메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Ra는 O-에틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rc와 Rd는 임의의 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 몇몇 실시형태에 있어서, Rc와 Rd는 임의의 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 옥사아자보롤리딘을 형성한다. 몇몇 실시형태에 있어서, Rc와 Rd는 임의의 개재 원자와 함께 1개 이상의 O, S, N 또는 B 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 몇몇 실시형태에 있어서, Rc와 Rd는 임의의 개재 원자와 함께 B, N 및 O 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴 고리는 C1-4 알킬, C6-10 아릴, OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴 고리는 C1-4 알킬, C6-10 아릴, OH, 옥소, COOH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴 고리는 C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-I)의 화합물은 이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-II)의 화합물은 이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-III)의 화합물은 이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 알킬화제는 CH(OR3)2CH2X이고, X는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬화제는 CH(OEt)2CH2Br이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X는 Cl이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X는 Br이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-I) 및 (A-I')의 화합물의 제조 방법에 대해서, 알킬화제는 R4OOCCH2X이되, 여기서 R4는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고, X는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬화제는 MeOOCCH2Cl이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 C1-6 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X는 Cl이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X는 Br이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-I) 또는 (A-I')의 화합물의 제조 방법은 화학식 (A-IV)의 화합물 내 카복실산을 보호시켜 화학식 (A-V)의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-IV)의 화합물은 이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-V)의 화합물은 이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-VI)의 화합물은 이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-I')의 화합물의 제조 방법은 을 화학식 (A-IV)의 화합물 로 전환시키는 단계를 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-VI')의 화합물은 이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-VI')의 화합물을 화학식 (A-I)의 화합물로 전환시키는 단계는 화학식 (A-VI')의 화합물을 화학식 (A-VII')의 화합물 로 전환시키는 단계, 및 화학식 (A-VII')의 화합물을 환원 및 탈수시켜 화학식 (A-I)의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-VII')의 화합물은 이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-I)의 화합물과 보릴화제의 반응은 제1 촉매의 존재하에 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제1 촉매는 1종 이상의 Ni 촉매 전구체 및 1개 이상의 리간드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제1 촉매는 니켈 촉매 전구체와 1개 이상의 리간드를 배합함으로써 형성된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제1 촉매는 유기 용매(예컨대, 톨루엔, 자일렌, 또는 THF) 중에서 니켈 촉매 전구체와 1개 이상의 리간드를 배합함으로써 형성된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Ni 촉매 전구체는 NiCl2, Ni(Acac)2, Ni(COD)2, NiCl2(PPh3)2, NiCl2(PCy2Ph)2, NiCl2(PPh2CH2CH2PPh2), NiCl2(1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판), 및 NiCl2(1,3-비스(다이페닐포스피노)에탄)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, Ni 촉매 전구체는 NiCl2 또는 Ni(Acac)2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Ni 촉매 전구체는 NiCl2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 리간드는 단순배위자(monodentate) 또는 이좌배위자(bidentate)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 리간드는 지방족, 방향족, NHC 리간드, 포스파이트, 포스포르아미다이트 및 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 리간드는 NHC 리간드, 포스핀, 포스파이트, 포스포르아미다이트, 아민, 알코올, 아미노알코올, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 리간드는 아릴, 알킬 및/또는 헤테로아릴기로 선택적으로 치환된 아민이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 리간드는 NHC 리간드이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 리간드는 포스핀이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 리간드는 포스파이트이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 리간드는 포스포르아미다이트이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 리간드는 아민이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 리간드는 알코올이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 리간드는 아미노알코올이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 리간드 또는 촉매는 비스(다이-사이클로펜틸포스피늄)에틸 테트라플루오로보레이트, 4,5-비스(다이-tert-부틸포스피노)-9,9-다이메틸잔텐, 2,2'-비스(다이사이클로헥실포스파닐)-1,1'-바이페닐, 1,2-비스((다이-tert-부틸포스파네일)메틸)벤젠, 1,3-비스(1-아다만틸)이미다졸륨, 1,3-다이-tert-부틸이미다졸륨, 1,3-비스(2,6-다이아이소프로필-페닐)-4,5-다이하이드로이미다졸-2-일리덴, 1,3-비스(2,6-다이아이소프로필페닐)-1H-이미다졸-3-윰-2-아이드, P(옥틸)3, Dppf, DiPrf, dcype, JosiPhos 9-1, (S,S,R,R)-TangPhos,(S,S,R,R)-DuanPhos, DavePhos, P(tBu)3, XantPhos, (tBu)XantPhos, (R)-SegPhos, (R)-DM-SegPhos, (R)-MeOBIPHEP, (R,S)-BinaPhos, 바이나판, 포스포르아미다이트, (S)-SegphosRu(Oac)2, 트랜스-PdCl2(Pcy3)2, [Rh(S,S)EtDuPhos(COD)]Otf, (S)-자일릴판포스(XylylPhanePhos), (R)-C3-TunePhos, (R)-DTBM-Garphos, (R)-DMM-Garphos, (R,R,R)-Xyl-SKP, 티오-XantPhos, TaniaPhos, SPANPhos, 트리스(4-메톡시페닐)포스핀, 트리스(2,6-다이메톡시페닐) 포스핀, 트라이옥틸포스핀, 비스(다이사이클로헥실포스피노)메탄), DCYPE, 1,3-비스(다이사이클로헥실 포스피노)프로판, 1,2-비스(다이페닐포스피노)에탄, (R,R)-Dipamp, 비스(다이사이클로헥실 포스피노페닐) 에터, DPEPhos, 비스(2-다이페닐포스피노에틸) 페닐포스핀, 1,1,1-트리스(다이페닐 포스피노메틸)에탄, DPPF, 1,1'-페로센다이일-비스(다이사이클로헥실포스핀), DTBPF, DiPrF, 1-다이페닐포스피노-1'-(다이-부틸포스피노)페로센, HiersoPhos, iPr(NHC), SIMes, IMes 및 (1,3-비스[비스(o-메톡시페닐)포스피노]프로판으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 리간드는 P(옥틸)3, diPrf 또는 dcype이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 리간드는 비스(다이-사이클로펜틸포스피늄)에틸 테트라플루오로보레이트, 4,5-비스(다이-tert-부틸포스피노)-9,9-다이메틸잔텐, 2,2'-비스(다이사이클로헥실포스파닐)-1,1'-바이페닐, 1,2-비스((다이-tert-부틸포스파네일)메틸)벤젠, 1,3-비스(1-아다만틸)이미다졸륨, 1,3-다이-tert-부틸이미다졸륨, 1,3-비스(2,6-다이아이소프로필-페닐)-4,5-다이하이드로이미다졸-2-일리덴, 1,3-비스(2,6-다이아이소프로필페닐)-1H-이미다졸-3-윰-2-아이드, P(옥틸)3, Dppf, DiPrf, dcype, JosiPhos 9-1, (S,S,R,R)-TangPhos, (S,S,R,R)-DuanPhos, DavePhos, P(tBu)3, XantPhos, (tBu)XantPhos, (R)-SegPhos, (R)-DM-SegPhos, (R)-MeOBIPHEP, (R,S)-BinaPhos, 바이나판, 포스포르아미다이트, (S)-자일릴판포스, (R)-C3-TunePhos, (R)-DTBM-Garphos, (R)-DMM-Garphos, (R,R,R)-Xyl-SKP, 티오-XantPhos, TaniaPhos, SPANPhos, 트리스(4-메톡시페닐)포스핀, 트리스(2,6-다이메톡시페닐) 포스핀, 트라이옥틸포스핀, 비스(다이사이클로헥실포스피노)메탄), DCYPE, 1,3-비스(다이사이클로헥실 포스피노)프로판, 1,2-비스(다이페닐포스피노)에탄, (R,R)-Dipamp, 비스(다이사이클로헥실 포스피노페닐) 에터, DPEPhos, 비스(2-다이페닐포스피노에틸) 페닐포스핀, 1,1,1-트리스(다이페닐 포스피노메틸)에탄, DPPF, 1,1'-페로센다이일-비스(다이사이클로헥실포스핀), DTBPF, DiPrF, 1-다이페닐포스피노-1'-(다이-부틸포스피노)페로센, HiersoPhos, iPr(NHC), SIMes, IMes 및 (1,3-비스[비스(o-메톡시페닐)포스피노]프로판으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 리간드는 P(옥틸)3, diPrf 또는 dcype이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Ni 촉매 전구체의 양은 화학식 (A-I)의 화합물의 약 5 ㏖% 내지 약 25 ㏖%의 범위이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Ni 촉매 전구체의 양은 화학식 (A-I)의 화합물의 약 5㏖%, 10㏖%, 15㏖%, 20㏖%, 25㏖%, 30㏖%, 40㏖%, 50㏖%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Ni 촉매 전구체의 양은 화학식 (A-I)의 화합물의 약 1㏖%, 5㏖%, 10㏖%, 15㏖%, 20㏖%, 25㏖%, 30㏖%, 40㏖%, 50㏖% 초과이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Ni 촉매 전구체의 양은 화학식 (A-I)의 화합물의 약 5㏖%, 10㏖%, 15㏖%, 20㏖%, 25㏖%, 30㏖%, 40㏖%, 50㏖% 미만이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Ni 촉매 전구체의 양은 화학식 (A-I)의 화합물의 약 1 ㏖% 내지 약 20 ㏖%, 약 1㏖% 내지 약 30 ㏖%, 약 5 ㏖% 내지 약 20 ㏖%, 약 5 ㏖% 내지 30 ㏖%, 약 5 ㏖% 내지 약 40 ㏖%, 약 5㏖% 내지 약 50 ㏖%의 범위이다.
Ni 촉매 전구체에 대한 리간드의 비는 사용된 전구체 및 리간드의 유형에 좌우될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, Ni 촉매 전구체에 대한 리간드의 비는 약 0.5 대 약 5의 범위일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, Ni 촉매 전구체에 대한 리간드의 비는 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 또는 5일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, Ni 촉매 전구체에 대한 리간드의 비는 약 0.1 내지 10, 0.5 내지 5, 0.5 내지 3, 0.5 내지 2.5, 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 또는 1 내지 2.5의 범위일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, Ni 촉매 전구체에 대한 리간드의 비는 약 0.1, 0.5, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 3, 4, 5, 6 또는 10 초과일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, Ni 촉매 전구체에 대한 리간드의 비는 0.5, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 3, 4, 5, 6, 10 또는 20 미만일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-I)의 화합물과 보릴화제의 반응은 염기 시스템의 존재하에 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염기 시스템은 1종 이상의 무기 염기를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염기 시스템은 K2CO3, Cs2CO3, Li2CO3, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 염기 시스템은 시스템은 K2CO3와 Cs2CO3의 혼합물을 포함하되, K2CO3 대 Cs2CO3의 비는 약 5:1 내지 15:1의 범위이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염기 시스템은 K2CO3와 Cs2CO3의 혼합물을 포함하되, K2CO3 대 Cs2CO3의 비는 약 9:1이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-I)의 화합물과 보릴화제의 반응은 K2CO3 및 Cs2CO3의 존재하에 NiCl2 및 P(옥틸)3를 포함하는 촉매 시스템을 이용해서 수행되며, 여기서 K2CO3 대 Cs2CO3의 몰비는 9:1이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 니켈 전구체와 리간드를 배합시켜 제1 촉매를 제조하는 단계를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제1 촉매는 1종 이상의 유기 용매를 이용해서 제조된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-I)의 화합물과 보릴화제의 반응은 유기 용매 중에서 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유기 용매는 THF, CH2Cl2, 클로로벤젠, AcOEt 및 톨루엔으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유기 용매는 톨루엔 또는 THF이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-I)의 화합물과 보릴화제의 반응은 약 70℃ 내지 100℃의 범위의 온도에서 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-I)의 화합물과 보릴화제의 반응은 약 90℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로프로필기는 제2 촉매의 존재하에 유기붕소 중간체(예컨대, 화학식 (A-II)의 화합물)를 카베노이드 또는 다이아조메탄과 반응시킴으로써 도입된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로프로필기는 유기붕소 중간체(예컨대, 화학식 (A-II)의 화합물)를 다이아조메탄과 반응시킴으로써 도입된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유기붕소 중간체(예컨대, 화학식 (A-II)의 화합물) 내로의 사이클로프로필기의 도입은 제2 촉매의 존재하에 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로프로필기는 유기붕소 중간체(예컨대, 화학식 (A-II)의 화합물)를 시몬스 스미스 시약(Simmons Smith reagent)과 반응시킴으로써 도입된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로프로필기는 다이아조메탄을 이용해서 도입된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제2 촉매는 금속 촉매이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제2 촉매는 Pd 촉매, Cu 촉매, Zn 촉매, Fe 촉매, Mn 촉매, Rh 촉매, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제2 촉매는 Pd 촉매이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Pd 촉매는 Pd(II) 촉매이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Pd 촉매는 Pd(OAc)2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cu 촉매는 Cu(I) 촉매이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cu 촉매는 Cu(OTf), Cu(OtBu), 또는 CuCl/NaBArF이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 유기붕소 중간체(예컨대, 화학식 (A-II)의 화합물)와 보릴화제의 반응은 1종 이상의 카이럴 보조제의 존재하에 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 카이럴 보조제는 유기붕소 중간체와 배합하여 카이럴 복합체를 형성한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 카이럴 복합체는 화학식 (A-II')의 구조를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 카이럴 복합체는 사이클로프로필화제와 반응시켜 화학식 (A-III)의 화합물을 형성할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 카이럴 보조제는 모노 알코올, 다이올, 아미노 알코올, 다이아민, 및 하이드록실산 및 에스터로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 카이럴 보조제는 (R)-(+)-1-페닐에탄올, L-멘톨, (-)-보르네올(borneol), (4S, 5S)-2,2-다이메틸-α,α,α',α'-테트라페닐다이옥솔란-4,5-다이메탄올, (R)-(+)-1,1'-비스(2-나프톨), (R)-(-)-2-페닐글리시놀, (R)-(-)-2-아미노-1-페닐에탄올, (S,S)-(-)-2-아미노-1,2-다이페닐에탄올, (R)-(-)-2-피롤리딘메탄올, (R)-(+)-α,α,-다이페닐-2-피롤리딘메탄올, ((1R,2S)-(-)-에페드린, (1R, 2R)-(+)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민, (1R,2R)-(-)-N-p-토실-1,2,-다이페닐에틸렌다이아민, L-(+)-락트산, (R)-(-)-만델산, (-)-메틸 L-락테이트, L-(+)-타르타르산, L-(+)-타르타르산 다이메틸 에스터, ((1S,2S)-(+)-슈도에페드린, (1R,2S)-(-)-노르에페드린, (1R,2S)-(-)-N-메틸에페드린, (S)-2-(피롤리딘-2-일)프로판-2-올, N-메틸-D-글루카민, (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-나이트로페닐)-1,3-프로판다이올, 퀴닌 및 하이드로퀴닌으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 카이럴 보조제는 에페드린 또는 에페드린 유도체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 카이럴 보조제는 ((1S,2S)-(+)-슈도에페드린, (1R,2S)-(-)-노르에페드린, (1R,2S)-(-)-N-메틸에페드린, 및 이들의 임의의 조합물로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 카이럴 보조제는 (1S,2S)-(+)-슈도에페드린이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-III)의 화합물은 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 약 99% 초과의 거울상이성질체과잉율로 제조될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-III)의 화합물은 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 약 99% 미만의 거울상이성질체과잉율로 제조될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-III)의 화합물은 약 30% 내지 60%, 약 30% 내지 80%, 약 30% 내지 90%, 40% 내지 60%, 약 40% 내지 80%, 약 340% 내지 90%, 약 50% 내지 90%, 약 30% 내지 99%, 약 40% 내지 99% 또는 약 50% 내지 99%의 범위의 거울상이성질체과잉율로 제조될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A-III)의 화합물(예컨대, 화합물 3)의 합성은 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 95% 초과의 거울상이성질체과잉율로 달성될 수 있다.
이하의 반응식 A는 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물에 대한 합성 경로를 요약한다. R1은 카복실산 보호기이다. 단계 2의 반응 생성물은 거울상이성질체 정제 단계를 겪어 화학식 (A-III)의 화합물을 고순도로 생성할 수 있다. 정제는 크로마토그래피 또는 결정화를 이용해서 수행될 수 있다.
반응식 A
반응식 A에서, 단계 1 반응은 제1 촉매의 존재하에 수행될 수 있다. 제1 촉매는 금속 촉매 전구체와 1개 이상의 리간드를 배합함으로써 제조될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제1 촉매는 Ni 촉매 전구체와 1개 이상의 리간드를 배합함으로써 제조될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제1 촉매는 Ru 또는 Ni 촉매일 수 있다. 단계 1의 반응에서 이용된 리간드는 포스핀 리간드, 예컨대, P(옥틸)3, diPrf 또는 dcype일 수 있다. 단계 2 반응은 제2 촉매의 존재하에 수행될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제2 촉매는 금속 촉매 및 1종 이상의 카이럴 보조제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제2 촉매는 Pd 촉매 및 1종 이상의 카이럴 보조제, 예컨대, 에페드린 또는 에페드린 유도체(예컨대, ((1S,2S)-(+)-슈도에페드린)를 포함한다. 단계 2의 반응 생성물은 더욱 정제되어 화학식 (A-III)의 화합물을 고순도로 생성될 수 있다. 정제는 거울상이성질체를 분리하는데 적합한 크로마토그래피, 결정화 및 기타 정제 방법을 통해서 달성될 수 있다.
화합물 A 및 이의 염(예컨대, 나트륨염)은 이하에 나타낸 반응식 B를 사용해서 제조될 수 있다. 사이클로프로필화제는 CH2N2, Pd(OAc)2(카이럴 보조제와 또는 이것 없이) 또는 Et2Zn, CH2I2 및 DME일 수 있다.
반응식 B
2의 거울상선택성 사이클로프로판화는 양호한 입체조절을 가진 목적하는 표적 화합물로 직접 유도될 수 있다. 여기서 사용된 사이클로프로필화제는 금속 촉매 및 1종 이상의 카이럴 보조제와 함께 다이아조메탄을 포함할 수 있다. 몇몇 카이럴 보조제, 예컨대, 에페드린 또는 에페드린 유도체(예컨대, (1S, 2S)-(+)-슈도에페드린)는 사이클로프로판화 단계에서 높은 거울상선택성을 초래할 수 있다.
반응식 C
보릴화 단계는 유기붕소 중간체를 형성할 수 있고, 이는 그 후에 사이클로프로필화 반응에 사용될 수 있다. 반응식 C는 사이클로프로필화 단계를 겪기 전에 보레이트 중간체 및 후속의 반응의 비제한적인 예를 도시한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유기붕소 중간체 2(Ra는 OH 또는 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬임)는 1종 이상의 카이럴 보조제와 배합하여 카이럴 복합체 2'를 형성할 수 있다(Rc와 Rd는 임의의 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다). 몇몇 실시형태에 있어서, 카이럴 복합체는 사이클로프로필화 단계를 겪어 화학식 (A-III)의 화합물을 높은 거울상선택성으로 형성할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로프로판화 반응은 평행 장비에서 가능한 경우 수행될 수 있다. 결과는 (예컨대, 1H-NMR에 의한) 원래의 반응 생성물의 분석 및 화합물 3의 분석(예컨대, 카이럴 HPLC)에 의해 모니터링될 수 있다.
몇몇 실시형태는 화합물 A-II(예컨대, 화합물 2)의 합성에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 옥사보린, 예컨대, 화합물 2는 Ni 촉매를 이용해서 벤조퓨란의 C2-O 결합에 보론 삽입을 통해서 제조될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, JACS, 2016, 15315 및 Yorimitsu 등에 기재된 반응(둘 다 이들의 문헌의 전문이 참조에 의해 편입됨)은, 옥사보린, 예컨대, 화합물 2의 제조에 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물 2는 반응식 D에 나타낸 바와 같이 벤조퓨란 유도체 1로부터 제조될 수 있다.
반응식 D: 보릴화
몇몇 실시형태에 있어서, 반응식 D에 기재된 바와 같이 10% 촉매 로딩에서 Ni(COD)2 및 iPr-NHC 또는 dcype로부터 동소 생성된 촉매와의 반응은 40 내지 50%의 수율을 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 반응은 글러브박스에서 수행될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 반응은 글러브박스 외부에서 수행될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대과잉으로 사용되는 Cs2CO3은 K2CO3/Cs2CO3의 9:1 혼합물로 대체될 수 있었다. 몇몇 실시형태에 있어서, Ni(Acac)2 및 NiCl2는 또한 Ni 촉매 전구체로서 작용할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이 반응은 Ni(Acac)2 및 dcype를 사용해서 가능한 한 낮은 수분을 유지함으로써(건조된 CsCO3, 무수 용매, 등), 고수율(90% 초과)을 달성할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, K2CO3/Cs2CO3의 9:1 혼합물은 80% 초과의 수율(예컨대, 24시간 후의 85% 전환율)을 달성할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 아릴 에터에서의 C-O 결합의 절단 및 추가의 작용화(아릴화, 알킬화, 보릴화)는 Ni(문헌[JACS, 1979, 2246 및 JACS, 2016, 6711; JACS, 2017, 10347]에 기재된 바와 같음, 이들은 이들의 전문이 참조에 의해 편입됨), Ru(문헌[Ang Chem Int Ed, 2015, 9293]에 기재된 바와 같음, 이의 전문이 참조에 의해 편입됨), 및 Rh(문헌[JACS, 2015, 1593]에 기재된 바와 같음, 이의 전문이 참조에 의해 편입됨)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 다수의 금속 촉매로 달성될 수 있다. 모든 경우에, 단순배위자/이좌배위자 포스핀 또는 N-복소환식 카벤으로부터 선택된 범위의 리간드가 사용될 수 있다. 또한 첨가제는 문헌[Org Lett 2013, 6298](이의 전문이 참조에 의해 편입됨)에 기재된 바와 같이 수율을 증가시키는데 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적용 가능한 촉매 및 리간드는 Ni, Ru, Rh 촉매 및 기타 상업적으로 입수 가능한 리간드/촉매를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적용 가능한 촉매 및 리간드는 Ni일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상대적으로 값싼 촉매 및 높은 턴오버수(turnover number)를 갖는 리간드, 저비용 염기, 및 용이하게 입수 가능한 기타 시약이 본 명세서에 기재된 반응에서 사용될 수 있다. 예를 들어, NiCl2는 다른 금속 촉매와 비교할 때 값싼 촉매이고, 트라이옥틸포스핀은 다른 리간드와 비교할 때 저비용 리간드이다. NiCl2와 트라이옥틸포스핀의 조합이 고수율을 달성하기 위하여 본 명세서에 기재된 보릴화 반응에 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물 1을 화합물 2로 전환시키기 위한 촉매(반응식 D)는 적어도 90%의 수율을 달성할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 반응은 목적하는 화합물 2에 대해 적어도 50% 수율을 가질 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 적용 가능한 촉매는 표 1에 나타낸 리간드 또는 촉매를 포함할 수 있다. 반응용 촉매를 제조하기 위한 예시된 금속 전구체는 이하의 표에 나열되어 있다.
표 2a 및 표 2b는 포스핀(단순배위자 또는 이좌배위자, 지방족 또는 방향족), NHC 리간드, 포스파이트, 포스포르아미다이트, 아민을 포함하는 리간드의 몇몇 예를 나열한다(dcpe 및 NHC와 관련된 포스핀의 이하의 예 참조).
표 2a.
표 2b
리간드/촉매 이외에도, 염기, 용매, 온도 및 첨가제를 비롯한 몇몇 반응 파라미터가 또한 중요하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 반응은 톨루엔, THF, 다이옥산, 및 이들의 임의의 조합물로부터 선택된 유기 용매에서 수행될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 반응은 할라이드, C-O 결합 절단을 위하여 벤조퓨란을 활성화시키는 루이스산, 유기 염기를 사용할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 반응은 Cs2CO3를 사용할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 반응은 90% 단리 수율을 달성할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 반응은 약 1 ㏖% 촉매에 의한 것(또는 가능한 낮은 촉매 로딩)보다 80% 더 높은 수율을 가질 수 있다.
몇몇 실시형태는 의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
몇몇 실시형태는 의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염 또는 암모늄염으로부터 선택된다. 일 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염이다.
본 명세서에 개시된 화합물이 적어도 하나의 카이럴 중심을 가질 경우, 이들은 개별적인 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 또는 이러한 이성질체의 혼합물, 예컨대, 라세미체로서 존재할 수 있다. 개별적인 이성질체의 분리 또는 개별적인 이성질체의 선택적 합성은 당업계에서의 전문가에게 잘 알려진 각종 방법의 적용에 의해 달성된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 명세서에 개시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물은 하나 이상의 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 모든 형태는 임의의 다형체 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물의 일부는 물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용매화물은 본 명세서에 개시된 화합물의 범위 내에 포함된다.
당업자라면, 본 명세서에 기재된 일부 구조가 비록 동력학적일 때에도 기타 화학적 구조로 공정하게 나타낼 수 있는 화합물의 공명 형태 또는 호변이성질체일 수 있는 것을 인식할 것이고; 당업자라면 이러한 구조가 단지 이러한 화합물(들)의 샘플의 매우 작은 부분을 나타낼 수 있는 것을 인식한다. 이러한 화합물은, 이러한 공명 형태 또는 호변이성질체가 본 명세서에서 나타내지 않더라도 묘사된 구조의 범위 내인 것으로 간주된다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 그들의 전문이 참조에 의해 편입된다. 본 명세서에서 용어에 대한 정의가 복수개인 경우, 달리 기술되지 않는 한, 이 부문에서의 것이 우선한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 약제학에서 이용하기에 바람직하지 않거나 생물학적이지 않은, 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하는 염을 지칭한다. 많은 경우에, 본 명세서에 개시된 화합물은 아미노 및/또는 카복실기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성 가능하다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산과 함께 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 무기 염기 및 유기 염기를 사용해서 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 함유하는 염기를 포함하고; 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물을 무기 염기로 처리하면, 이 화합물로부터 불안정한 수소의 손실을 초래하여 Li+, Na+, K+, Mg2+ 및 Ca2+ 등과 같은 무기 양이온을 포함하는 염 형태를 부여한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 유래 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환식 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특별히 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 이러한 많은 염은, WO 87/05297호(Johnston 등, 공개일: 1987년 9월 11일)(이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같이, 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "Ca 내지 Cb" 또는 "Ca-b"(여기서 "a" 및 "b"는 정수임)는 특정 기 내의 탄소 원자의 개수를 지칭한다. 즉, 그 기는 "a" 내지 "b"개(둘 다 포함)의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 또는 "C1-4 알킬"기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)-, (CH3)2CHCH2- 및 (CH3)3C-를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 주기율표의 제7족의 방사능 안정한 원자들 중 어느 하나, 예컨대, 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드를 의미하며, 플루오린 및 염소가 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬"은 완전 포화된(즉, 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는) 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있다(여기서 이것이 출현할 때마다, "1 내지 20" 등과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 지칭한다; 예컨대, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등에서부터 20개까지의 탄소 원자를 포함하여 이루어질 수 있는 것을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우를 포함한다). 알킬기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킬일 수도 있다. 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킬일 수도 있다. 화합물의 알킬기는 "C1-4 알킬" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 알킬"은 알킬 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내며, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬기는, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만, 하등 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알콕시"란 화학식 -OR(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬임), 예컨대, "C1-9 알콕시"를 지칭하며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-뷰톡시, 아이소-뷰톡시, sec-뷰톡시 및 tert-뷰톡시 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬티오"란 화학식 -SR(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬임), 예컨대, "C1-9 알킬티오" 등을 지칭하며, 예를 들어, 메틸머캅토, 에틸머캅토, n-프로필머캅토, 1-메틸에틸머캅토(아이소프로필머캅토), n-부틸머캅토, 아이소-부틸머캅토, sec-부틸머캅토, tert-부틸머캅토 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알켄일"이란 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알켄일기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알켄일"의 경우를 포함한다. 알켄일기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알켄일일 수 있다 알켄일기는 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알켄일일 수도 있다. 화합물의 알켄일기는 "C2-4 알켄일" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C2-4 알켄일"은 알켄일 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내고, 즉, 알켄일 사슬은 에텐일, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 프로펜-3-일, 부텐-1-일, 부텐-2-일, 부텐-3-일, 부텐-4-일, 1-메틸-프로펜-1-일, 2-메틸-프로펜-1-일, 1-에틸-에텐-1-일, 2-메틸-프로펜-3-일, 뷰타-1,3-다이엔일, 뷰타-1,2, -다이엔일 및 뷰타-1,2-다이엔-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알켄일기는, 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일 및 헥센일 등을 포함하지만 이들로 하등 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킨일"이란 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킨일기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "알킨일"의 경우를 포함한다. 알킨일기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킨일일 수 있다. 알킨일기는 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킨일일 수도 있다. 화합물의 알킨일기는 "C2-4 알킨일" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C2-4 알킨일"은 알킨일 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내며, 즉, 알킨일 사슬은 에틴일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 부틴-1-일, 부틴-3-일, 부틴-4-일 및 2-부틴일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킨일기는 에틴일, 프로핀일, 부틴일, 펜틴일 및 헥신일 등을 포함하지만 이들로 하등 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "헤테로알킬"이란, 사슬 골격 내에 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 예컨대, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 탄소 이외의 원소를 함유하는 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 헤테로알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "헤테로알킬"의 경우를 포함한다. 헤테로알킬기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 헤테로알킬일 수 있다. 헤테로알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 헤테로알킬일 수도 있다. 헤테로알킬기는 "C1-4 헤테로알킬" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 헤테로알킬기는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 헤테로알킬"은 헤테로알킬 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있고 사슬의 골격 내에 추가로 하나 이상의 헤테로원자가 있다는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬렌"은 두 부착점을 통해서 분자의 나머지에 부착되는 단지 탄소와 수소를 함유하는 분지쇄 혹은 직쇄의 완전 포화된 다이-라디칼 화학적 기(즉, 알칸다이일)를 의미한다. 알킬렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 알킬렌의 경우를 포함한다. 알킬렌기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킬렌일 수도 있다. 알킬렌기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킬렌일 수도 있다. 알킬렌기는 "C1-4 알킬렌" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 알킬렌"은 알킬렌 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내며, 즉, 알킬렌 사슬은 메틸렌, 에틸렌, 에탄-1,1-다이일, 프로필렌, 프로판-1,1-다이일, 프로판-2,2-다이일, 1-메틸-에틸렌, 부틸렌, 부탄-1,1-다이일, 부탄-2,2-다이일, 2-메틸-프로판-1,1-다이일, 1-메틸-프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 1,2-다이메틸-에틸렌 및 1-에틸-에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알켄일렌"은, 단지 탄소와 수소를 함유하고 또한 두 부착점을 통해서 분자의 나머지에 부착되는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 다이-라디칼 화학기를 의미한다. 알켄일렌기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 알켄일렌의 경우를 포함한다. 알켄일렌기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알켄일렌일 수도 있다. 알켄일렌기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알켄일렌일 수도 있다. 알켄일렌기는 "C2-4 알켄일렌" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C2-4 알켄일렌"은 알킬렌 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내며, 즉, 알켄일렌 사슬은 에테닐렌, 에텐-1,1-다이일, 프로페닐렌, 프로펜-1,1-다이일, 프로프-2-엔-1,1-다이일, 1-메틸-에테닐렌, 뷰트-1-에닐렌, 뷰트-2-에닐렌, 뷰트-1,3-다이엔일렌, 부텐-1,1-다이일, 뷰트-1,3-다이엔-1,1-다이일, 뷰트-2-엔-1,1-다이일, 뷰트-3-엔-1,1-다이일, 1-메틸-프로프-2-엔-1,1-다이일, 2-메틸-프로프-2-엔-1,1-다이일, 1-에틸-에테닐렌, 1,2-다이메틸-에테닐렌, 1-메틸-프로페닐렌, 2-메틸-프로페닐렌, 3-메틸-프로페닐렌, 2-메틸-프로펜-1,1-다이일 및 2,2-다이메틸-에텐-1,1-다이일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"방향족"이란 용어는 공액 파이 전자계를 지니는 고리 또는 고리계를 지칭하며 탄소환식 방향족(예컨대, 페닐)과 복소환식(즉, 헤테로사이클릭) 방향족 기(예컨대, 피리딘)를 둘 다 포함한다. 이 용어는 전체 고리계가 방향족인 조건 하에 단환식 또는 축합고리 다환식(즉, 인접하는 원자들의 쌍을 공유하는 고리)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "아릴"이란 고리 골격 내에 단지 탄소를 함유하는 방향족 고리 또는 고리계(즉, 두 인접하는 탄소 원자를 공유하는 2개 이상의 축합고리)를 지칭한다. 아릴이 고리계인 경우, 해당 계 내의 모든 고리는 방향족이다. 아릴기는 6 내지 18개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "아릴"의 경우를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 지닌다. 아릴기는 "C6-10 아릴, " "C6 또는 C10 아릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 아릴기의 예는, 페닐, 나프틸, 아줄렌일 및 안트라센일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "아릴옥시" 및 "아릴티오"란 RO- 및 RS-(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 아릴)를 지칭하되, 예컨대, "C6-10 아릴옥시" 또는 "C6-10 아릴티오" 등이며, 예를 들어, 페닐옥시를 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 아릴기, 예컨대, "C7-14 아르알킬" 등이고, 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 및 나프틸알킬을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기(즉, C1-4 알킬렌기)이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 고리 골격 내에 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 탄소 이외의 원소를 함유하는 방향족고리 또는 고리계(즉, 두 이웃하는 원자를 공유하는 2개 이상의 축합고리)를 지칭한다. 헤테로아릴이 고리계인 경우, 해당 계 내의 모든 고리는 방향족이다. 헤테로아릴기는 5 내지 18개 고리원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하여 고리 골격을 구성하는 원자들의 개수)을 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로아릴"의 경우를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 5 내지 10개 고리원 또는 5 내지 7개 고리원을 지닌다. 헤테로아릴기는 "5 내지 7원 헤테로아릴", "5 내지 10원 헤테로아릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 헤테로아릴고리의 예는, 푸릴, 티엔일, 프탈라진일, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리미딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴 및 벤조티엔일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 헤테로아릴기이다. 그 예는 2-티엔일메틸, 3-티엔일메틸, 푸릴메틸, 티엔일에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 아이소옥사졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기(즉, C1-4 알킬렌기)이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "카보사이클릴"은 고리계 골격 내에 단지 탄소 원자만을 함유하는 비-방향족 환식 고리 또는 고리계를 의미한다. 카보사이클릴이 고리계인 경우, 2개 이상의 고리가 축합, 브리지 또는 스피로-연결된 방식으로 함께 접합되어 있을 수 있다. 카보사이클릴은 고리계 내의 적어도 하나의 고리가 방향족이 아닌 조건 하에 임의의 포화도를 지닐 수 있다. 따라서, 카보사이클릴은 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 사이클로알킨일을 포함한다. 카보사이클릴기는 3 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "카보사이클릴"의 경우도 포함한다. 카보사이클릴기는 또한 3 내지 10개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 카보사이클릴일 수 있다. 카보사이클릴기는 또한 3 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 카보사이클릴일 수도 있었다. 카보사이클릴기는 "C3-6 카보사이클릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수도 있다. 카보사이클릴고리의 예는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 2,3-다이하이드로-인덴, 바이사이클[2.2.2]옥탄일, 아다만틸, 및 스피로[4.4]노난일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"(카보사이클릴)알킬"은 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 카보사이클릴기, 예컨대 "C4-10 (카보사이클릴)알킬" 등이며, 예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필부틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로프로필아이소프로필, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸메틸 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 완전 포화된 카보사이클릴고리 또는 고리계를 의미한다. 그 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "사이클로알켄일"은 적어도 1개의 이중 결합을 지니는 카보사이클릴고리 또는 고리계를 의미하며, 여기서 고리계 내에 고리는 방향족이 아니다. 일례는 사이클로헥센일이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴"은 고리 골격 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 환식 고리 또는 고리계를 의미한다. 헤테로사이클릴은, 축합, 브리지 또는 스피로-연결된 방식으로 함께 접합될 수 있다. 헤테로사이클릴은 고리계 내의 적어도 하나의 고리가 방향족이 아닌 조건 하에 임의의 포화도를 지닐 수 있다. 헤테로원자(들)는 고리계 내에 비-방향족 또는 방향족 고리로 존재할 수 있다. 헤테로사이클릴기는 3 내지 20개의 고리원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 비롯하여 고리 골격을 구성하는 원자의 개수)을 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "헤테로사이클릴"의 경우를 포함한다. 헤테로사이클릴기는 또한 3 내지 10개의 고리원을 지니는 중간 크기 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 또한 3 내지 6개의 고리원을 지니는 헤테로사이클릴일 수도 있다. 고리 내 헤테로원자는 O, N, B 또는 S를 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴기는 "3 내지 6원 헤테로사이클릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 바람직한 6원 단환식 헤테로사이클릴에서, 헤테로원자(들)는 1 내지 3개의 O, N, B 또는 S로부터 선택되고, 바람직한 5원 단환식 헤테로사이클릴에서, 헤테로원자(들)는 O, N, B 또는 S로부터 선택된 1개 혹은 2개의 헤테로원자로부터 선택된다. 4, 5, 6, 7 또는 8개의 원자를 함유하는 단환식 헤테로사이클릴에 있어서, 헤테로원자(들)는 O, N 또는 S 중 1 내지 최대 3개까지 선택되고, 바람직한 5 또는 6원 단환식 헤테로사이클릴에 있어서, 헤테로원자(들)은 O, N, B 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로부터 선택된다. 헤테로사이클릴 고리의 예는 다이옥사보롤란, 나이트로보로롤란, 아자보롤란, 옥사보롤란, 옥사자보롤란, 아제핀일, 아크리딘일, 카바졸릴, 신놀린일, 다이옥솔란일, 이미다졸린일, 이미다졸린일, 몰폴린일, 옥시란일, 옥세판일, 티에판일, 피페리딘일, 피페라진일, 다이옥소피페라진일, 피롤리딘일, 피롤리돈일, 피롤리디온일, 4-피페리돈일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 1,3-다이옥신일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥신일, 1,4-다이옥산일, 1,3-옥사티안일, 1,4-옥사티인일, 1,4-옥사티안일, 2H-1,2-옥사진일, 트라이옥산일, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진일, 1,3-다이옥솔릴, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이티올릴, 1,3-다이티올란일, 아이소옥사졸린일, 아이소옥사졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 옥사졸리디논일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 1,3-옥사티올란일, 인돌린일, 아이소인돌린일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로-1,4-티아진일, 티아몰폴린일, 다이하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸린일 및 테트라하이드로퀴놀린을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"(헤테로사이클릴)알킬"은, 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 헤테로사이클릴기이다. 그 예는, 이미다졸린일메틸 및 인돌린일에틸을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "아실"은 -C(=O)R을 지칭하되, 여기서 R은 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴이다. 비제한적인 예는 폼일, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다.
"O-카복시"기는 "-OC(=O)R"기를 지칭하되, 여기서 R은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"C-카복시"기는 "-C(=O)OR"기를 지칭하되, 여기서 R은 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비제한적인 예는 카복실(즉, -C(=O)OH)을 포함한다.
"사이아노"기는 "-CN"기를 지칭한다.
"사이아나토"기는 "-OCN"기를 지칭한다.
"아이소사이아나토"기는 "-NCO"기를 지칭한다.
"티오사이아나토"기는 "-SCN"기를 지칭한다.
"아이소티오사이아나토"기는 "-NCS"기를 지칭한다.
"설피닐"기는 "-S(=O)R"기를 지칭하되, 여기서 R은 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"설포닐"기는 "-SO2R"기를 지칭하되, 여기서 R은 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"S-설폰아미도"기는 "-SO2NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-설폰아미도"기는 "-N(RA)SO2RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"O-카바밀"기는 "-OC(=O)NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-카바밀"기는 "-N(RA)C(=O)ORB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"O-티오카바밀"기는 "-OC(=S)NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-티오카바모일"기는 "-N(RA)C(=S)ORB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"C-아미도"기는 "-C(=O)NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-아미도"기는 "-N(RA)C(=O)RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"아미노"기는 "-NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비제한적인 예는 유리 아미노(즉, -NH2)를 포함한다.
"아미노알킬"기는 알킬렌기를 통해서 연결된 아미노기를 지칭한다.
"알콕시알킬"기는, "C2-8 알콕시알킬" 등과 같이, 알킬렌기를 통해서 연결된 알콕시기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 치환된 기는 다른 원자 또는 기에 대하여 하나 이상의 수소 원자의 교환이 행해진 미치환 모 기로부터 유래된다. 달리 나타내지 않는 한, 하나의 기가 "치환된" 것으로 간주될 경우, 그 기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 3-10 원 헤테로사이클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 3-10 원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬(즉, 에터), 아릴옥시, 설피드릴(머캅토), 할로(C1-C6)알킬(예컨대, -CF3), 할로(C1-C6)알콕시(예컨대, -OCF3), C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 나이트로, O-카밤일, N-카밤일, O-티오카밤일, N-티오카밤일, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아실, 사이아나토, 아이소사이아나토, 티오사이아나토, 아이소티오사이아나토, 설핀일, 설폰일, 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 하나의 기가 "선택적으로 치환된"으로 기재될 경우에는 언제나, 그 기는 상기 치환기들로 치환될 수 있다.
소정의 라디칼 명명 규칙은 정황에 따라서 모노-라디칼 혹은 다이-라디칼을 포함할 수 있는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 치환기가 분자의 나머지에 대해서 두 부착점을 요구할 경우, 그 치환기는 다이-라디칼임을 알 수 있다. 예를 들어, 두 부착점을 요구하는 알킬로서 식별되는 치환기는 다이-라디칼, 예컨대, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 등을 포함한다. 기타 라디칼 명명 규칙은 라디칼이 "알킬렌" 또는 "알켄일렌" 등과 같은 다이-라디칼인 것을 명확하게 나타낸다.
2개의 R기가 "이들이 부착되는 원자와 함께" 고리(예컨대, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리)를 형성한다라고 할 경우, 그 원자 및 2개의 R기의 집합적 단위가 인용된 고리인 것을 의미한다. 고리는 개별적으로 취해진 경우 각각의 R기의 정의에 의해 달리 제한되지 않는다. 예를 들어, 이하의 하위 구조가 존재하고:
R1 및 R2가 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 바와 같이 정의되거나, 또는 R1과 R2가 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로아릴을 형성할 경우, R1 및 R2는 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안적으로, 하위구조는 하기 구조를 갖는 것을 의미한다:
여기서 고리 A는 묘사된 질소를 함유하는 헤테로아릴 고리이다.
마찬가지로, 2개의 "인접한" R기가 "이들이 부착되는 원자와 함께" 고리를 형성한다라고 할 경우, 그 원자, 개재하는 결합, 및 2개의 R기의 집합적 단위가 인용된 고리인 것을 의미한다. 예를 들어, 이하의 하위구조가 존재하고:
R1 및 R2가 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1과 R2가 이들이 부착되는 원자들과 함께 아릴 또는 카보사이클릴을 형성할 경우, R1 및 R2는 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안적으로, 하위구조는 하기 구조를 갖는 것을 의미한다:
여기서 고리 A는 묘사된 이중 결합을 함유하는 아릴 고리 또는 카보사이클릴이다.
치환기가 다이-라디칼로 묘사된(즉, 분자의 나머지에 대해서 2개의 부착점을 가질) 때는 언제든지, 그 치환기가 달리 표시되지 않는 한 임의의 방향성 형태로 부착될 수 있는 것임을 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어, -AE- 또는 로서 묘사된 치환기는 A가 분자의 가장 우측 부착점에 부착되는 경우뿐만 아니라 A가 분자의 가장 좌측 부착점에 부착되도록 배향되는 치환기를 포함한다.
보호기
몇몇 상황에서, 화학적 반응은 다작용성 화합물에서 하나의 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 필요가 있을 수 있다. 이러한 선택성을 달성하는데 유용한 이러한 하나의 방법은 다작용성 화합물 내 하나 이상의 반응성 부위를 보호기로 일시적으로 차단하는 것이다. 이러한 방법은 흔히 작용기를 "보호하는" 것이라 지칭된다. 많은 보호기가 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed. (John Wiley & Sons, Inc. 1999)](이의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 편입됨); 문헌[Wutz et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Ed. (John Wiley & Sons, Inc. 2007)](이의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 편입됨) 참조. 다작용성 화합물 내 하나 초과의 반응성 부위가 보호를 필요로 할 경우 또는 하나 초과의 보호된 작용기를 가질 화합물이 제조될 경우, 직교(orthogonal) 보호기를 사용하는 것이 중요하다. 보호기는 이것이 선택적 제거에 민감하다면 직교하는 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 목적하는 반응에서 하나 이상의 작용기의 간섭을 방지하기 위하여 하나 이상의 작용기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 작용기, 예컨대, 아민, 카복실산 및/또는 하이드록실기를 보호하는 것이 필요할 수 있다.
카복실산에 대한 적합한 보호기는 에스터, 예컨대, 촉매에 의해 절단 가능한 에스터, 예를 들어, 헵틸, 2-N-(모폴리노)에틸, 콜린, (메톡시에톡시)에틸, 메톡시에틸; 알킬 에스터, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 노닐, 데카닐, 및 이들의 입체형태 이성질체; 치환된 메틸 에스터, 예컨대, 9-플루오레닐메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 메톡시에톡시메틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 페닐아세톡시메틸, 트라이아이소프로필실릴메틸, 사이아노메틸, 아세톨, 페노아실, p-브로모페나실, α-메틸페나실, p-메톡시페나실, 데실, 카보아미도메틸, p-아조벤젠카복스아미도메틸, N-프탈리디미도메틸; 2-치환된 에틸 에스터, 예컨대, 2,2,2-트라이클로로에틸, 2-할로에틸, ω-클로로알킬, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-메틸티오에틸, 1,3-디아티안일-2-메틸, 2-(p-나이트로페닐설페닐)에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(2'-피리딜)에틸, 2-(p-메톡시페닐)에틸, 2-(다이페닐포스피노)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 2-(4-아세틸-2-나이트로페닐)에틸, 2-사이아노에틸, 3-메틸-3-펜틸, 다이사이클로프로필메틸, 2,4-다이메틸-3-펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 알릴, meth알릴, 2-메틸부트-e-엔-2-일, 3-메틸부트-2-(프레닐), 3-부텐-1-일, 4-(트라이메틸실릴)-2-부텐-1-일, 신나밀, α-메틸신나밀, 프로프-2-이닐, 페닐; 2,6-다이알킬페닐 에스터, 예컨대, 2,6-다이메틸페닐, 2,6-다이아이소프로필페닐, 2,6-다이-t-부틸-4-메틸페닐, 2,6-다이-t-부틸-4-메톡시페닐, p-(메틸티오)페닐, 펜타플루오로페닐, 벤질; 치환된 벤질 에스터, 예컨대, 트라이페닐메틸, 다이페닐메틸, 비스(o-미트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸, 2-(9,10-다이옥소)안트릴메틸, 5-다이벤조수베릴, 1-피레네일메틸, 2-(트라이플루오로메틸)-6-크로모닐메틸, 2,4,6-트라이메틸벤질, p-브로모벤질, o-나이트로벤질, p-나이트로벤질, p-메톡시벤질, 2,6-다이메톡시벤질, 4-(메틸설피닐)벤질, 4-설포벤질, 4-아지도메톡시벤질, 4-{N-[1-(4,4-다이메틸-2,6-다이옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노}벤질, 피페로닐, 4-피콜릴, 중합체 지지된 p-벤질; 실릴 에스터, 예컨대, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, t-부틸다이메틸실릴, i-프로필다이메틸실릴, 페닐다이메틸실릴, 다이-t-부틸메틸실릴, 트라이아이소프로필실릴; 활성화 에스터, 예컨대, 티올 에스터; 옥사졸; 2-알킬-1,3-옥사졸린; 4-알킬-5-옥소-1,3-옥사졸리딘; 2,2-비스트라이플루오로메틸-4-알킬-5-옥소-1,3-옥사졸리딘; 5-알킬-4-옥소-1,3-다이옥솔란; 다이옥사논; 오쏘 에스터; 펜타아미노코발트(III) 착물; 및 스타닐 에스터, 예컨대, 트라이에틸스타닐 및 트라이-n-부틸스타닐; 아마이드, 예컨대, N,N-다이메틸, 피롤리딘일, 피페리딘일, 5,6-다이하이드로페난트리딘일, o-나이트로아닐라이드, N-7-나이트로인돌릴, N-8-나이트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 2-(2-아미노페닐)아세트알데하이드 다이메틸 아세탈 아마이드, 및 중합체 지지된 p-벤젠설폰아마이드; 하이드라자이드, 예컨대, N-페닐, N,N'다이아이소프로필; 및 테트라알킬암모늄염, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 노닐, 데카닐, 및 이들의 배위 이성질체를 포함한다.
실시예
실시예 1
에틸 6-플루오로벤조퓨란-7-카복실레이트의 합성
벤조퓨란 1은 화합물 A를 제조하기 위한 중간체이고, 반응식 1A에 나타낸 바와 같이 3개 단계에서 합성되었다. 메탄설폰산에 의한 에탄올 중 6-플루오로-살리실산(1a)의 피셔 에스터화는 서서히(2 내지 3일) 진행되어 우수한 수율로 1b를 제공하였다. 이어서, 페놀기를 100℃에서 DMF 중 t-BuOK의 존재하에 브로모아세트알데하이드 다이에틸 아세탈로 알킬화되어 벤조퓨란 전구체 1c를 정량적 수율로 제공하였다. 이어서, 폐환이 90℃에서 다이클로로에탄 중 Amberlyst 15(설폰산 수지)로 달성되어 목적하는 벤조퓨란 1을 40 내지 45%의 전체 수율로 제공하였다.
반응식 1A
에틸 6-플루오로-살리실레이트 1b의 합성:
메탄설폰산(20.8㎖, 0.32 ㏖)을 실온에서 EtOH(350㎖) 중 하이드록시산 1a(50g, 0.32㏖)의 용액에 첨가하였다. 맑은 페일(pale) 오렌지색 용액을 환류하에 가열하였다. 3일 환원 후에, HPLC는 93.5% 전환율을 나타낸다. EtOH를 증류제거하고(200㎖), 신선한 EtOH(200㎖)로 대체하였다. 90℃에서 추가로 24시간 후에, HPLC는 96.1% 전환율을 나타낸다. 냉각된 반응 혼합물의 pH는 4N NaOH(80㎖)로 7.0으로 상승되었고, EtOH의 대부분이 진공하에 제거되었다. 잔류 불균질 이상성(biphasic) 혼합물을 에틸 아세테이트(250㎖) 및 물(100㎖)에 장입하였다. 층들을 분리시키고, 유기상을 물(100㎖)로 세척하고, 이어서 건조상태로 농축시키고, 헵탄(100㎖)과 공비혼합하고, 고진공하에 건조시켜 54.9g의 화합물 1b(93% 수율)를 제공하였다. 생성물은 정제 없이 사용되었다.
벤조퓨란 전구체 1c:
고체　t-BuOK(43.5g, 0.39㏖)를 DMF(220㎖) 중 페놀 1b(54.9g, 0.3㏖)의 용액에 실온에서(24 내지 61℃의 발열) 첨가하였다. 일단 온도가 감소하기 시작하면, 알킬화제(50㎖, 0.33㏖, 1.1 eq)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 100℃에서 24시간 동안 교반 후,　HPLC는 약 7.5%의 남아있는 출발 물질을 나타낸다. 더욱 알킬화제(5㎖, 30 m㏖, 0.1 eq)를 첨가하였다. 100℃에서 추가로 24시간 교반 후에, HPLC는 단지 2.4%의 남아있는 출발 물질을 나타낸다. 냉각된 흑색 반응 혼합물을 물(250㎖)로 급랭시키고, MTBE(250㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고 유기상을 물(2×250㎖)로 세척하였다. MTBE 용액을 실리카 플러그(9g)를 통과시키고 이 플러그를 MTBE(2×20㎖)로 세척하였다. 합한 여과액을 감압하에 농축시켜 흑색 오일 91g(101% 수율)을 제공하였다.
벤조퓨란 1의 합성:
Amberlyst 15(A15) 수지(1.78g, 20 wt%)를 다이클로로에탄(89㎖) 중 다이에틸 아세탈 1c(8.9g, 30 m㏖)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 90℃에서 3일 후에, HPLC는 단지 2.5%의 출발 물질을 나타낸다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 수지를 여과제거하고 다이클로로에탄으로 헹구었다. 여과액을 건조 상태로 농축시켰다. 헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트의 구배를 이용해서 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 흑색 오일을 정제시켜 페일 오렌지색 오일 3.049g(49% 수율)을 제공하였다.
실시예 2.
벤조퓨란 1f'는 반응식 1B에 나타낸 바와 같이 단지 2회의 단리로 6개 단계에서 합성하였다. 2,6-다이플루오로벤조산의 수산화나트륨-매개 플루오린화물 대체는 145℃에서 우수한 수율로 진행되었고, 조질의 6-플루오로살리실산 1b'을 환류하에 에탄올 중 메탄설폰산에 의해 에틸 에스터 1c'로 전환시켰다. 이어서, 페놀 모이어티는, tBuOK-매개 칼륨 페녹사이드를 메틸 클로로아세테이트와 반응시키고 나서 메틸 에스터의 동소 선택적 비누화에 의해 2-단계 원 팟(one pot) 절차에서 알킬화시켜 물로부터 결정화 후에 3개 단계에 대해서 75% 전체 수율로 페녹시아세트산 1d'을 제공하였다. 카복실산은 염화옥살릴 및 촉매 DMF로 염화아실로서 유도체화되고, 2당량의 염화알루미늄에 의한 처리는 벤조퓨라논 1e'으로의 폐환을 달성한다. 이어서, 케톤을 THF 중 수소화붕소나트륨 및 아세트산으로 우선 환원시키고 나서 중간체 하이드록시-다이하이드로벤조퓨란을 HCl로 동소 탈수시킴으로써 화합물 1e'를 2-단계 원 팟 절차에서 벤조퓨란 1로 전환시켰다. 이어서 물 및 THF 중 NaOH로 에틸 에스터를 비누화시키고 나서 물로부터 결정화시켜 6-플루오로벤조퓨란-7-카복실산 1f'을 최종 3개 단계에 대해서 70% 수율 그리고 2,6-다이플루오로벤조산으로부터의 전체 수율 53%로 제공함으로써 최종 화합물을 얻었다.
반응식 1B
단계 1: 6-플루오로-살리실산 1b'의 합성. 고체 NaOH(70.8g, 1.77㏖, 7 eq)을 TEFLON 플라스크에서 90℃에서 물(160㎖) 중 2,6-다이플루오로벤조산(40g, 0.25㏖)의 현탁액에 나누어서 첨가하고, 이 용액을 145℃로 가열하였다. 3일 동안 140℃에서 교반 후, 전환율은 HPLC에 의해 100%였고, 4%의 이량체였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 9/1 MTBE/에탄올(200㎖)의 혼합물로 희석시켰다. 이상성 혼합물을 2.2℃로 냉각시켰다. pH 1.8(150㎖)이 될 때까지 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 진한 HCl을 첨가하였다. 유기 층을 유백색 수성상으로부터 분리시키고, 0.01N HCl(120㎖)로 세척하고, 건조상태로 농축시켜 분홍색 고체 37.7g(95.4% 수율, 99.83% 순도)를 제공하였다.
단계 2: 에틸 6-플루오로살리실레이트 1c'의 합성. 메탄설폰산(18.7㎖, 288 m㏖, 0.6 eq)을 실온에서 무수 EtOH(375㎖) 중 조질의 플루오로살리실산 1b'(75g, 480 m㏖, 99.7% 순도)의 용액에 첨가하였다. 투명한 밝은 호박색 용액을 95℃에서 가열하였다. 환류하에 8시간 후에, 용매의 절반을 증류에 의해 제거하고, 무수 EtOH로 대체하였다. 3일 동안 환류 후에, 전환율은 HPLC에 의해 93%였다. EtOH의 절반을 증류에 의해 제거하고, 동일량의 무수 EtOH로 대체하였다. 추가로 24시간 환류 후에, 전환율은 HPLC에 의해 96%였다. 투명한 밝은 호박색 용액을 0℃로 냉각시켰다. pH를 4N NaOH(actual pH 7.15; 78㎖)로 약 7.0으로 상승시키고, 대부분의 EtOH를 진공하에 제거하였다. 잔류 불균질 이상성 혼합물을 헵탄(225㎖) 및 물(75㎖)에 장입하였다. 층들을 분리시키고 유기 층을 물(150㎖)로 세척하고, 건조 상태로 농축시키고, 헵탄(2×75㎖)으로 공비혼합하여 물 및 잔류 EtOH를 제거하고, 진공하에 건조시켜,　79.2g(93% 수율, 99.48% 순도)을 제공하였다.
단계 3: 2-(2-에톡시카보닐-3-플루오로페녹시)아세트산 1d'의 합성. 고체　tBuOK(25.6g, 228 m㏖)를 실온에서 DMF(160㎖) 중 조질의 페놀(40g, 217 m㏖, 99.56% 순도)의 용액에 첨가하였다(55℃로 발열). 실온에서 2시간 동안 교반 후, 다소 불균질 혼합물을 얻었다. 메틸 클로로아세테이트(22㎖, 330 m㏖)를 실온에서 한번 첨가하였다(10분에 걸쳐서 22에서 38.2℃로 느린 발열). 실온에서 18시간 교반 후, HPLC는 4.1%의 남아있는 출발 물질 및 0.5%의 클라이젠 축합(Claisen condensation) 부산물을 나타낸다. 불균질 반응 혼합물을 -4℃로 냉각시키고, 물을 첨가하였다(40㎖, 노트 2). 이 반응 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 2N NaOH(131㎖, 262 m㏖)를 첨가하였다.　메틸 에스터의 비누화 완료 시(0.9%의 클라이젠 축합 부산물), 반응 혼합물을 MTBE(80㎖)로 희석시키고, 이상성 혼합물의 pH를 6N HCl(5㎖)로 6.0으로 낮췄다. 층들을 분리시키고(수성상을 유지), 수상을 MTBE(80㎖, 수상 유지)로 추출하였다. MTBE(120㎖)를 수성 상에 첨가하고, pH를 6N HCl로 2.0으로 낮췄다. 층들을 분리시키고(유기 층을 유지) 수상을 MTBE(2×80㎖, 노트 5)로 추출하였다. pH 2 수성상의 합한 유기 추출물을 물(2×80㎖)로 세척하고, 대부분의 MTBE를 진공하에 제거하였다. 물(160㎖)을 첨가하고 이상성 혼합물을 가벼운 진공하에 60℃에서 가열하여 남은 MTBE(조질의 생성물 순도 = 96.35%)를 제거하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 30℃에서 종자(5㎎)를 첨가하였다. 생성물은 수분 내에 결정화되기 시작하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 고체를 여과에 의해 수집하고 물(2×60㎖)에 이어서 헵탄(2×60㎖)으로 헹구고, 공기 건조시키고, 이어서 진공하에 건조시켜 백색 분말 44.2g(84% 수율, 99.79% 순도)을 제공하였다.
단계 4: 에틸 6-플루오로-3-옥소-벤조퓨란-7-카복실레이트 1e'의 합성. 염화옥살릴(6.3㎖, 73 m㏖)을 DMF(0.08㎖)를 함유하는 다이클로로메탄(75㎖) 중 페녹시아세트산 1d'(14.8g, 61 m㏖, 순도 99.5%)의 용액에 실온에서 첨가하였다(가스 발생). 실온에서 3시간 동안 교반 후에, 1% 미만의 출발 물질이 HPLC에 의해 남았다. 투명한 호박색 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시키고, 다이클로로메탄(2×30㎖)으로 공비혼합하였다. 갈색 오일을 다이클로로메탄(30㎖)에 장입하고, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 다이클로로메탄(45㎖) 중 염화알루미늄(16.3g, 122 m㏖)의 현탁액에 0℃에서 첨가하여 투명한 호박색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 환류하에 가열하였다. 1시간 동안 환류 하에 교반 후, HPLC는 1% 미만의 출발 물질을 나타낸다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 0℃에서 물(75㎖)에 캐뉼레이트시켰다. 층들을 분리시키고 유기 층을 염수(2×45㎖)로 세척하고, 이어서 건조상태로 농축시켜 정치 시 결정화되는 황색 오일 13.47g(98% 수율, 91.6% 순도)을 제공하였다.
단계 5: 에틸 6-플루오로벤조퓨란-7-카복실레이트 1의 합성. 0.01N NaOH(20㎖)에 NaBH4(2.27g)를 용해시켜 pH 11.3에서 혼탁한 용액을 제공함으로써 NaBH4의 3M 수성 용액을 제조하였다. 이 용액의 pH는 수 점적의 4N NaOH로 12로 상승하였다. 이 용액의 분취액을 온도를 5℃ 미만으로 유지하고 HPLC에 의해 완전한 전환에 대해서 주기적으로 점검하면서 THF(52㎖) 중 벤조퓨라논 5(13g, 58 m㏖, 91.6% 순도) 및 AcOH(1.3㎖, 23 m㏖, 노트 1)의 용액에 0℃에서 첨가하였다(가스 방출 주의). 총 16.5㎖을 첨가하였다(노트 2). 6N HCl(19㎖, 116 m㏖)을 0℃에서 첨가하고(거의 가스방출 없음);　이상성 혼합물이 얻어졌고, 이것을 60℃에서 가열하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반 후, HPLC는 남은 중간체 알코올을 나타내지 않는다. 이상성 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 헵탄(25㎖) 및 물로 희석시켰다. 수상을 1/1 THF/헵탄(25㎖)으로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(40㎖), 1N NaOH(40㎖, 노트) 및 물(2×40㎖)로 순차 세척하고 이어서 건조상태로 농축시켜, 호박색 오일(9.24g,　77% 수율, 97.55% 순도)을 제공하였다.
6-플루오로벤조퓨란-7-카복실산 1f'의 합성. 4N NaOH(40㎖, 160 m㏖)를 THF(40㎖) 중 에틸 에스터(16.62g, 80 m㏖, 95.66% 순도)의 용액에 실온에서 첨가하였다.　이상성 적색 반응 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 60℃에서 90분 후에, HPLC는 완전한 전환을 나타낸다. 냉각된 맑은 적색 반응 혼합물을 MTBE(40㎖)로 추출하여 잔류 유기물을 제거하였다. 수상을 감압하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 용액을 셀라이트 및 패드를 통해서 연마 여과시키고, 플라스크를 물(총합 20㎖)로 헹구었다. 여과액의 pH를 1시간에 걸쳐서 3N HCl로 2로 낮추었다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 고체를 여과에 의해 수집하고 물(2×30㎖)로 헹구고, 공기 건조시키고, 이어서 고진공하에 건조시켜 크림색 분말(13.4g, 93% 수율, 99.16% 순도)을 제공하였다.
실시예 3. 화합물 A의 합성
화합물 A는 전임상 베타-라타마제 저해제이다. 합성 경로의 개요는 이하의 반응식 2에 표시되어 있다. 단계 1에 기재된 반응은 경제적인 촉매/리간드 조합을 포함할 수 있다. 거울상선택성은 단계 2에 대해서 반응을 통해서 도입될 수 있고, 거울상이성질체의 단리는 크로마토그래피가 필요하지 않도록 달성될 수 있다.
반응식 2
오븐 건조된 플라스크에서 톨루엔(39㎖) 중 벤조퓨란 1(3.90g, 19 m㏖), 다이보론 시약(7.14g, 28 m㏖), 오븐 건조되고 분말화된 탄산세슘(18.31g, 56 m㏖), dcype 리간드(1.58g, 4 m㏖) 및 Ni(acac)2(0.96g, 4 m㏖)의 불균질 혼합물을 탈기시켰다(이 반응 화합물의 약간의 흑화가 관찰될 수 있다). 이 반응 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 90℃에서 6시간 후에, HPLC는 69% 전환율을 나타내었다. 90℃에서 28시간 후에, HPLC는 98.7% 전환율을 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 물(39㎖)을 첨가하고, pH 2가 될 때까지 6N HCl을 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반 후, 고체(피나콜 육수화물)를 여과 제거하고 톨루엔으로 헹구었다. 여과액을 분별하고, 유기물을 물로 2회 세척하고 이어서 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(220g, 다이클로로메탄 중 0 내지 8% MeOH) 상의 플래시 크로마토그래피에 적용하여 24 ㏖%의 피나콜 종을 함유하는 4.37g의 생성물을 제공하였다(교정된 수율 90%).
물(16㎖) 중 과요오드산나트륨(1.39g, 7 m㏖)의 용액을 실온에서 다이옥산(8㎖) 중 크로마토그래피 처리된 생성물의 용액에 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반 후, TLC(9/1 CH2Cl2/MeOH)는 피나콜을 남기지 않는 것을 나타내었다. 황색 불균질한 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층들을 분리시키고 유기물을 20%의 염수를 함유하는 물로 세척하고 나서 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(120g, 다이클로로메탄 중 0 내지 8% MeOH) 상의 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 3.24g의 화합물 2(106% 수율)를 제공하였다. 생성물을 2일에 걸쳐서 플라스크에서 결정화시켰다.
반응식 3
순수한 다이에틸 아연(1.42g, 11.5 m㏖)을 -10℃에서 다이클로로메탄(3㎖) 중 DME(1.2㎖, 1.04 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 다이클로로메탄(2㎖) 중 요오드화메틸렌(6.17g, 23.1 m㏖)의 용액을 온도를 -12 내지 -9℃로 유지하면서 서서히(25분) 첨가하여 투명한 무색 용액을 제공하였다. -10℃에서 10분 교반 후, 다이클로로메탄(3㎖) 중 비닐 보로네이트 화합물 2(0.68g, 2.88 m㏖)의 용액을 온도를 -7℃로 유지하면서 서서히(10분) 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고 투명한 황색 용액을 실온까지 가온시켰다. 19℃에서, 석출물이 관찰되었고, HPLC는 58% 전환율을 나타내었다. 실온에서 3시간 동안 교반 후, 투명한 용액이 얻어졌다. 실온에서 5.5시간 후, 불균질한 혼합물이 얻어졌으며; HPLC는 88% 전환율을 나타내었다. 불균질한 황색 반응 혼합물이 주말에 걸쳐서 실온에서 교반된 채로 방치되었으며; HPLC는 96% 전환율을 나타내었다. 반응 혼합물은 1M 수성 인산으로 반응중지되었고, 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 층들을 분리시키고 유기물을 물로 세척하고, 이어서 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔(80g, 다이클로로메탄 중 0 내지 15% MeOH)상의 플래시 크로마토그래피에 적용하여 692㎎의 화합물 rac -3(96% 수율)을 제공하였다.
화합물 rac -3 의 이성질체의 분리
화합물 3의 이성질체의 분리는 헥산-EtOH-MeOH-TFA 구배로 RegisPack 250㎜×4.6㎜ 내경, 5 마이크론 칼럼을 이용해서 달성되었다.
반응식 4
25% NaOH(2.3㎖)를 다이옥산(2.3㎖) 중 에틸 에스터 3의 용액(760㎎)에 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 그 후 HPLC는 남은 출발 물질을 나타내지 않는다. 맑은 오렌지색 용액의 pH는 6N HCl로 8.0으로 낮추었다. 이 용액은 MTBE로 추출하여 유기물을 제거하였다. 수상을 건조상태로 농축시켜 다이옥산을 제거하였다. 잔사를 물(5㎖)에 장입하고, 시린지 필터를 통해서 여과시켰다. 맑은 오렌지색 여과액을 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물(2㎖)에 장입하고 다이옥산(12㎖)을 첨가하였다. 이상성 불균질 혼합물이 얻어졌다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 고체는 여과에 의해 수집하고 아세톤으로 헹구고, 공기 건조하고 이어서 고진공하에 건조시켜 화합물 A를 회백색 분말 452㎎(52% 수율)으로서 제공하였다. 이상성 여과액을 주말에 걸쳐서 실온에서 정치시켰다. 이어서, 고체가 보였고, 회수하고 이어서 다이옥산으로 헹구고 건조시켜 275㎎의 2차 수확물(32% 수율)을 제공하였다.
실시예 4
자석 교반기가 장비된 2.5㎖ 바이알에, NiCl2(0.24 m㏖; 31.10㎎) 및 P(옥틸)3(0.56 m㏖; 207.56㎎)를 첨가하고 THF(1.5㎖)에 용해시켰다. 바이알을 캐핑하고 90℃에서 1시간 동안 교반하였다.
반응식 5
자석 교반기가 장비된 5㎖ 바이알에, K2CO3(447.6㎎) 및 Cs2CO3(117.2㎎)(3.6 m㏖ 염기 9/1비)를 첨가하였다. 다음에, B2(Pin)2(1.84 m㏖; 467.25㎎)를 첨가하였다. 이 혼합물에 촉매 용액을 첨가하고 나서, 더욱 THF(4.5㎖)를 첨가하였다. 최종적으로, 기질(substrate)(1.2 m㏖; 250㎎)을 첨가하고, 바이알을 캐핑하였다. 반응물을 90℃에서 하룻밤(대략 20시간) 교반하였다.
반응 혼합물에, Et2O(4㎖)를 첨가하고 나서 H2O(4㎖)를 첨가하고, pH = 1이 될 때까지 6N HCl(대략 1.2㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 유기상을 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공중 제거하였다. 샘플은 HPLC 분석(용매로서 MeCN 및 소량의 톨루엔 중)에 적용하였다. 20 ㏖% 촉매 로딩에서 NiCl2/P(옥틸)3에 의한 절차는 최대 96 면적%의 얻어진 목적하는 생성물을 가진 한편, 시간 경과에 따라서 촉매 용액을 서서히 투입하여 10 ㏖%에서 87 면적%의 목적하는 생성물을 얻었다.
이 반응에서 촉매를 형성하기 위한 NiCl2 및 P(옥틸)3는 낮은 비용의 이점을 가진 한편 높은 전환율 및 수율(20 ㏖%)을 여전히 유지하였다.
실시예 5
이하에 나타낸 3가지 Ni 전구체(NiCl2, Ni(Acac)2, Ni(COD)2) 및 3가지 비스포스핀 dppf, diPrf 및 dcype를 이용해서 11가지 Ni 촉매를 시험하였다. 모든 경우에, 기질에 대해서 1.5 eq의 B2(Pin)2 및 3 eq의 Cs2(CO)3를 S/C = 5(즉, 20 ㏖%의 촉매)로 사용하였다. 반응은 17 내지 20시간 동안 90℃에서 시행되었다.
모든 Ni 전구체 및 리간드는 N2 글러브박스 속에서 비활성 분위기하에 취급되었다. 모든 촉매는 1시간 동안 90℃에서 리간드의 존재하에 Ni 전구체를 교반함으로써 수행되었다. 또한 B2(Pin)2 및 Cs2(CO3)가 상당히 흡습성이었고 비활성 분위기하에서도 더 양호하게 취급되어야 하는 것이 관찰되었다.
촉매 제조: N2 글러브박스에, Ni 전구체(0.06 m㏖), 리간드(0.08 m㏖) 및 Cs2(CO)3(50 mg, 0.15m㏖)를 자석 교반기가 장비된 2.5㎖ 바이알 속에 넣었다. 톨루엔(0.75㎖)을 첨가하고, 바이알을 캐핑하고 90℃에서 1시간 동안 교반하였다.
반응 절차: N2 글러브박스에서, B2(Pin)2(0.46 m㏖; 116.8㎎) 및 Cs2(CO3)(0.9 m㏖; 293.2㎎)를 자석 교반기가 장비된 2.5㎖ 바이알에 첨가하였다. 이어서, 촉매 용액 및 톨루엔(0.75㎖)을 첨가하고, 최종적으로, 벤조퓨란 기질(0.3 m㏖; 62.4㎎)을 첨가하였다. 바이알을 캐핑하고, 90℃에서 17 내지 23일 동안 교반하였다.
반응 워크업(work up)(글러브박스의 외부): 증류수(1㎖)를 조질의 반응물에 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, HCl 6N(대략 300㎕)을 pH가 1에 도달할 때까지 첨가하였다. 이 용액을 40분 동안 교반하였다(백색 고체가 수상에 형성된다). Et2O(2㎖)를 바이알에 첨가하고 유기상을 추출하고 Na2SO4로 건조시켰다. 유기상을 여과시키고, 용매를 진공중 제거하였다.
촉매 시험의 결과는 표 3에 면적%로 보고되어 있다.
Ni 촉매 전구체로서의 NiCl2 및 리간드로서의 dppf는 양호한 수율을 달성하였다(엔트리 1). diPrf(표 3에서의 엔트리 4, 5, 6)에 의하면, 양호한 전환율이 NiCl2에 의해 얻어졌다. HPLC 크로마토그램은 비교적 선명하였고 10.179에서 단지 1개의 주된 다른 피크를 가졌다. dcype(표 3에서의 엔트리 7 내지 11)에 의하면, 유사한 결과가 얻어졌지만, Ni 공급원으로서의 Ni(Acac)2에 의하면, 단지 차이는 더 많은 양의 비닐-페놀이 이 경우에 관찰된 점이다. 이 결과는 재현되었다(표 3에서의 엔트리 7 내지 8). NiCl2/diPrf의 경우: 96% 면적 생성물. Ni(Acac)2/dcype의 경우: 92% 면적 생성물, 1% 면적 비닐-페놀 수율 결정(정량적 HPLC; 단리됨) NiCl2/diPrf 및 Ni(Acac)2/dcype의 경우: 2가지 촉매인 NiCl2/diPrf 및 Ni(Acac)2/dcype는 재차 정량적 HPLC 및 목적하는 생성물의 단리를 통해 수율을 결정하기 위한 목적으로 보다 큰 큐모(인자 x4)에 대해 그리고 다소 더 낮은 S/C(20 ㏖% 대신에 15 ㏖%)에서 시험되었다.
촉매 제조: N2 글러브박스에, Ni 전구체(0.18 m㏖, 15㏖%), 리간드(diPrf 또는 dcype)(0.21 m㏖, 1.17 eq/Ni)를 자석 교반기가 장비된 바이알에 넣었다. 톨루엔(3㎖)을 첨가하고 바이알을 캐핑하고 90℃에서 1시간 동안 교반하였다.
반응 절차: N2 글러브박스에서, B2(Pin)2(1.84 m㏖; 467㎎) 및 Cs2(CO3)(3.6 m㏖; 1173㎎)를 자석 교반기가 장비된 바이알에 첨가하였다. 다음에, 촉매 용액뿐만 아니라 3㎖의 Tol을 첨가하였다. 최종적으로, 벤조퓨란 기질(1.2 m㏖; 250㎎)을 첨가하였다. 바이알을 캐핑하고 90℃에서 17 내지 23시간 동안 교반하였다.
반응 워크업(글러브박스의 외부): 반응 혼합물을 25㎖ 바이알로 옮기고, Et2O(3㎖)로 희석시켰다. H2O(3㎖)를 첨가하고, pH = 1(대략 1.2㎖)이 될 때까지 HCl 6N을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 유기상을 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공중 제거하였다. 샘플을 HPLC 분석(용매로서 MeCN + 소량의 Tol 중)에 적용하였다.
칼럼 크로마토그래피를 통한 단리: 조질의 샘플을 DCM:MeOH(0 내지 7%)를 사용해서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
촉매 시험의 결과는 면적%로 이하의 표 4에 보고되어 있다.
두 반응에 대해서, HPLC 크로마토그램은 비교적 깨끗하였다. NiCl2/diPrf의 경우에, 소량의 비닐-페놀(11.63분에서의 피크)이 관찰되었다. 이것은 또한 Ni(Acac)2/dcype뿐만 아니라 일부 다이보로네이트와 함께 존재하였다. 정량적 HPLC(교정 곡선을 이용)에 의해, 워크업 후에 얻어진 목적하는 생성물 2의 양은 NiCl2/diPrf 수율 = 75%(HPLC = 78% 면적)에 대해서 결정되었다.
NiCl2/diPrf에서 생성된 물질은 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 용리액으로서 DCM:MeOH)를 통해서 단리되었고 302㎎의 걸쭉하고 황색 오일이 얻어졌으며 - 즉, 이는 100% 수율(283㎎)에 대해서 예상된 것보다 더 높은 질량이었다. 1H NMR은 예상되는 생성물 이외에 다량의 피나콜/피나콜 화합물의 존재를 나타내었다. Et2O/펜탄의 혼합물 샘플을 용해시키고 나서 HCl 1M의 첨가 + 0℃에서 90분 교반으로 이루어진 2차 워크업이 수행되었다. 유기상의 단리 후에, 274㎎의 걸쭉한 더 적은 황색 오일이 얻어졌다. 1H NMR은 상당한 양의 피나콜/피나콜 화합물이 완전하지는 않지만 제거된 것을 나타내었다. 동일한 워크업을 1회 초과로(더 긴 교반: 18시간) 반복하여 223㎎의 매우 걸쭉한 페일 오일을 수득하였다. 1H NMR은 피나콜/피나콜 화합물의 대부분이 제거되었지만 에스터의 일부 가수분해가 일어난(약 20%) 것을 나타내었다. 78%의 전체 단리 수율이 얻어졌으며, 이것은 HPLC 측정과 일치하였다.
표준 산성 워크업 후의 물질의 HPLC 크로마토그램 및 칼럼이 화합물 2에 대해서 예상되는 체류 시간에서 단지 1개의 피크를 나타냈지만, 동일한 물질의 1H NMR 스펙트럼은 2가지 화합물, 즉, 화합물 2 및 화합물 2의 가능한 피나콜-부가물(폐환 또는 개환 중 하나)이 존재한 것을 나타내는 것으로 보였다.
반응은 10 ㏖% Ni 촉매에서 벤조퓨란 기질(0.3 m㏖; 62.4㎎)로 수행되었다.
Ni(Acac)2/dcype에 대해서, 톨루엔(O10) 및 THF(O6)는 유사한 결과를 제공하였으며 - EtOAc(O9)보다 훨씬 뒤떨어지지 않는다. NiCl2/diPrf의 경우에, 톨루엔(O5)이 THF(O1)/AcOEt(O4)보다 더 양호하였다.
실시예 6
N2 글러브박스에, Ni 전구체(각각 0.015; 0.03 또는 0.06 m㏖, 5; 10 및 20 ㏖%) 및 리간드(0.0175; 0.035 및 0.07 m㏖, 1.17 eq/Ni)를 자석 교반기가 장비된 바이알 속에 넣었다. 톨루엔(0.75㎖)을 첨가하고, 바이알을 캐핑하였다. 바이알을 글러브박스 밖으로 취하고 반응기 속에 넣었다. N2(3 bar) 하에, 바이알을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다.
반응 절차: N2 글러브박스에, Cs2CO3(0.9 m㏖; 293㎎) 및 B2(Pin)2(0.46 m㏖; 117㎎)를 자석 교반기가 장비된 바이알에 첨가하였다. 다음에, 촉매 용액뿐만 아니라 0.75㎖의 톨루엔을 첨가하였다. 최종적으로, 벤조퓨란 기질(0.3 m㏖; 62.5㎎)을 첨가하였다. 바이알을 캐핑하고 글러브박스 외부로 꺼냈다. 바이알을 A96 반응기 속에 넣고, N2(3 bar)의 흐름하에 유지시켰다. 바이알을 90℃에서 17시간 동안 교반하였다.
반응 워크업(글러브박스의 외부): 반응 혼합물에 Et2O(1㎖)를 첨가하였다. H2O(1㎖)를 첨가하고, HCl 6N을 pH = 1(대략 0.3㎖)까지 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 유기상을 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 샘플을 HPLC 분석(용매로서 소량의 톨루엔 및 MeCN 중)에 적용하였다.
교반 속도: 2가지 촉매 Ni(acac)2/dcype 및 NiCl2/diPrf가 평행 반응기에서 상이한 촉매 로딩(5, 10 및 20 ㏖%)에서 시험되었다. 두 반응기 유닛이 동일 바이알 및 자석 교반기를 사용했지만, 스템 블록 시스템(stem block system)은 최대 1000rpm(750 rpm이 사용됨)까지 교반을 허용하는 한편 A96에서, 최대 교반속도는 300rpm이다.
배경 반응: 또한, 10 ㏖% 로딩에서의 비결찰된 니켈염은 또한 블랭크 반응으로서 시험되었다.
각종 Ni 전구체: 3가지 Ni 전구체(NiCl2, Ni(acac)2 및 Ni(COD)2)를 가진 리간드는 리간드(4가지 이좌배위자 포스핀 및 1가지 단순배위자 포스핀)와 조합하여 5 ㏖% 촉매 로딩에서 시험되었다.
반응 조건: Ni(5, 10, 20㏖%); 리간드(1.2eq/Ni); 화합물 1(0.3m㏖); Cs2CO3(3eq/화합물 1); B2Pin2(1.5eq/화합물 1); 톨루엔(1.5㎖); 90℃, 18시간. 비-결찰된 촉매용의 촉매 로딩은 10㏖%였고, 리간드에 대해서는 5㏖%였다.
두 촉매(Ni(acac)2/dcype 및 NiCl2/diPrf)에 대해서, 전환율은 촉매 로딩과 선형으로 변하지 않았으며, 이것은 신속한 촉매 비활성화(엔트리 1 내지 3; 엔트리 5 내지 7)를 나타낸다. 소량의 생성물은 10㏖%에서 비결찰 Ni(acac)2에서 얻어졌지만 - 리간드의 존재에서보다 훨씬 낮았다: 리간드 없음: 9%; dcype: 36%.
시험된 이좌배위자 리간드 중에서, Ni(COD)2/(S,S,R,R)-TangPhos 시스템은 5 ㏖% 로딩에서 Ni(acac)2/dcype 시스템 중 하나와 견줄만한 전환율을 제공하였으며 - 이것은 전자-풍부 부피 큰 포스핀이 이 전환을 위하여 양호한 리간드인 것을 확인하였다.
실시예 7
수개의 리간드가 니켈 전구체 Ni(acac)2 및 Ni(COD)2(표 7 참조)와 조합하였다. 또한, 혼합된 포스핀-포스파이트 및 단순배위자 포스포르아미다이트가 또한 포함되었다. 기타 금속에 기초한 3가지 착물(Ru, Pd, Rh)이 또한 시험되었다. 모두 18가지 반응이 5 ㏖% 촉매 로딩에서 표준 조건에서 수행되었다.
dcype 또는 diPrf 시스템은 양호한 결과를 냈다. 부피 큰 전자-풍부 포스핀 유사 SegPhos, DM-SegPhos 및 MeOBIPHEP를 Ni(COD)2(엔트리 LS62 및 LS66) 또는 Ni(acac)2(LS64)와 조합하여 트랜스-스패닝 리간드에 의한 것보다 더 양호한 전환율로 벤즈옥사보린 생성물 1을 수득하였다.
실시예 8
Ni(acac)2 및 Ni(COD)2와 조합하여 이하에 나타낸 부피 큰 전자 풍부 리간드의 세트가 스템 블록에서, 즉, 더 효율적인 교반으로 시험되었다. 반응은 실시예 5에 기재된 조건을 이용해서 시행되었다.
시험된 리간드 전체 중에서, Ni(COD)2(LS82)와 조합된 전자-풍부 (R)-DMM-GarPhos가 깨끗한 크로마토그램에서 67% 면적으로 화합물 2를 제공하였다.
더 낮은 촉매 로딩에서 DiPrf 및 dcype를 사용하는 추가의 시험이 수행되었다. 2종의 상이한 용매에서 총 3당량의 염기/기질을 이용한 실시예 5에 기재된 바와 동일한 절차: Ni(Acac)2/dcype에 대해서 THF 및 NiCl2/diPrf에 대해서 톨루엔. 반응은 10 ㏖% Ni 촉매에서 벤조퓨란 기질(0.3 m㏖; 62.4㎎)로 시행되었다.
톨루엔 중 NiCl2/diPrf에 대해서, Li2CO3/Cs2CO3(9:1)의 조합이 (Cs2CO3에 의한 75 면적%에 비해서) 42 면적%의 목적하는 생성물을 제공하였다. THF 중 Ni(Acac)2/dcype에 대해서, 몇 가지 염기/염기 조합은 낮은 양의 부산물로 Cs2CO3에 의해 얻어진 것과 매우 유사한 전환율을 제공하였다: K2CO3/Cs2CO3(9:1)(O19); Li2CO3(O16); K2CO3(O18).
실시예 9
3가지 촉매 dcype, DiPrf 및 (R)-DMM-Garphos의 활성도는 표 10에 요약되어 있다.
Ni(COD)2 및 Ni(acac)2 전구체를 하기 3가지 리간드와 조합하였다: 티오-XantPhos, XantPhos 리간드의 더욱 전자-풍부한 변이체인, 부피 큰 그리고 전자-풍부 TaniaPhos 및 트랜스-스패닝 리간드(trans-spanning ligand) SPANPhos(이하에 나타냄).
N2 글러브박스에, Ni 전구체(0.015 m㏖, 5 ㏖%) 및 리간드(0.0175; m㏖, 1.17 eq/Ni)를 자석 교반기가 장비된 바이알 속에 넣었다. 톨루엔(0.75㎖)을 첨가하고 바이알을 캐핑하였다. 바이알을 스템 블록에 배치하고 90℃에서 1시간 동안 교반하였다.
N2 글러브박스에, Cs2CO3(0.9 m㏖; 293㎎) 및 B2(Pin)2(0.46 m㏖; 117㎎)를 자석 교반기가 장비된 바이알에 첨가하였다. 다음에, 촉매 용액뿐만 아니라 0.75㎖의 톨루엔을 첨가하였다. 최종적으로, 벤조퓨란 기질(1.2 m㏖; 250㎎)을 첨가하였다. 바이알을 캐핑하고 스템 블록에 배치하였다. 바이알을 90℃에서 17시간 동안 교반하였다.
반응 워크업(글러브박스의 외부): 반응 혼합물에 Et2O(1㎖)를 첨가하였다. H2O(1㎖)를 첨가하고, pH = 1이 될 때까지 HCl 6N(대략 0.3㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 유기상을 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공중 제거하였다. 샘플을 HPLC 분석(용매로서 MeCN 및 소량의 톨루엔 중)에 적용하였다. 이 결과는 표 11에 요약되어 있다. Ni(COD)2/TaniaPhos를 사용하는 반응은 화합물 2를 양호한 수율로 생성하였다.
실시예 10
Zn 분말 및 요오드화물의 존재하에 PPh3를 사용하는 연구가 또한 수행되었다. Zn 분말 및 할라이드 첨가제가 Ni/PPh3 시스템의 존재하에 아릴 할라이드의 단독- 및 교차-커플링에 사용되었다. Zn은 환원제로서 작용하는 한편 할라이드는 문헌[Chem Rev 2011, 111(3): 1346-1416](참조에 의해 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같이 펜타-배위 니켈레이트 중간체의 형성을 통해서 Ni0를 안정화시킨다. 2가지 Ni 전구체에 의한 2가지 상이한 용매 중 2가지 첨가제(Zn, Bu4NI)가 시험되었다.
Zn0의 존재하에 C-O 및 C-X 결합 활성화에 대해서 활성 촉매인 Ni(PPh3)3를 생성하는 것으로 알려져 있으므로 NiCl2(PPh3)3가 금속 전구체로서 선택되었다. PPh3는 입체 규제로 인해 Ni0 착물로부터 해리될 수 있으므로 과잉의 PPh3가 또한 첨가되었다. NiCl2는 또한 유사체 반응 조건(이하의 표 참조)하에 리간드를 안정화시키므로 PPh3와 조합하여 금속 전구체로서 조사되었다.
반응 절차: N2 글러브박스에서, Bu4NI(0.45 m㏖; 166㎎); B2(Pin)2(0.46 m㏖; 117㎎) 및 아연(0.9 m㏖; 59㎎)을 자석 교반기가 장비된 바이알에 첨가하였다. 이 반응물에 NiCl2(PPh3)3(0.03 m㏖; 20㎎) 또는 NiCl2(0.03 m㏖; 4㎎) 및 PPh3(0.0; 0.06; 0.12 또는 0.18 m㏖)를 첨가하였다. 용매(1.5㎖) 및 벤조퓨란 기질(0.3 m㏖; 250㎎)을 최종적으로 첨가하였다. 바이알을 캐핑하고 스템 블록에 배치하였다. 바이알을 90℃에서 17시간 동안 교반하였다. 그 결과는 이하의 표에 종합하였다(생성물의 면적%).
Zn/I-의 존재하에 2가지 촉매인 dppf 및 P(tBu)3를 시험하였다. 첨가제로서 Zn/I-에 의한 유사한 반응 세트를 NiCl2/dppf 및 NiCl2/P(tBu)3로 수행하였다. K2CO3를 또한 몇몇 반응에 첨가하였다.
반응 절차: N2 글러브박스에서, Bu4NI(0.45 m㏖; 166㎎); K2CO3(0.9 m㏖; 124㎎); B2(Pin)2(0.46 m㏖; 117㎎) 및 아연(0.9 m㏖; 59㎎)을 자석 교반기가 장비된 바이알에 첨가하였다. 이 반응물에 NiCl2(dppf)(0.03 m㏖; 20㎎) 또는 NiCl2(0.03 m㏖; 4㎎) 및 PPh3/P(tBu)3(0.0; 0.06; 0.12 또는 0.18 m㏖)를 첨가하였다. 용매(1.5㎖) 및 벤조퓨란 기질(0.3 m㏖; 250㎎)을 최종적으로 첨가하였다. 바이알을 캐핑하고 스템 블록에 배치하였다. 바이알을 90℃에서 17시간 동안 교반하였다. 그 결과는 표 13에 종합하였다(생성물의 면적%).
THF에서, 첨가제(I- 공급원, 염기, Zn 분말)가 모두 반응에 존재할 경우 NiCl2(dppf) 촉매에 의해 상당한 양의 생성물(32%)이 얻어졌다. Tol 중 3 eq의 CsCO3의 존재하에 20 ㏖% 전에 NiCl2/dppf가 시험되었고, 43% 면적의 생성물을 수득하였다.
실시예 11
모든 반응은 글러브박스 내에 배치된 3개 스템 블록 상에서 수행되었다. 최대 30가지 반응은 750 rpm의 교반 속도로 이 셋업으로 수행될 수 있다.
촉매 제조: N2 글러브박스에, Ni 전구체(0.015 m㏖, 5 ㏖%) 및 리간드(0.0175; m㏖, 1.17 eq/Ni)를 자석 교반기가 장비된 바이알 속에 넣었다. 톨루엔(0.75㎖)을 첨가하고, 바이알을 캐핑하였다. 바이알을 스템 블록에 배치하고 90℃에서 1시간 동안 교반하였다.
반응 절차: N2 글러브박스에, Cs2CO3(0.9 m㏖; 293㎎) 및 B2(Pin)2(0.46 m㏖; 117㎎)를 자석 교반기가 장비된 바이알에 첨가하였다. 0.75㎖의 톨루엔뿐만 아니라 촉매 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 벤조퓨란 기질(0.3 m㏖; 62㎎)을 첨가하였다. 바이알을 캐핑하고 스템 블록에 배치하였다. 바이알을 90℃에서 17시간 동안 교반하였다.
반응 워크업(글러브박스의 외부): 반응 혼합물에 Et2O(1㎖)를 첨가하였다. H2O(1㎖)를 첨가하고 pH = 1(대략 0.3㎖)이 될 때까지 HCl 6N을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 유기상을 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공중 제거하였다. 샘플을 HPLC 분석(용매로서 MeCN 및 소량의 톨루엔 중)에 적용하였다.
촉매 효율은 포스핀 리간드 및 니켈 전구체 둘 다에 의존할 수 있다. 연구는 표준 반응 조건(1.5eq의 B2Pin2, 3 eq의 Cs2CO3, 톨루엔, 90℃)하에 입수 가능한 니켈 전구체로 높은 활성도를 부여하는 것과 관련된 새로운 포스핀과 조합하여 시험하였다. 반응은 모두 활성도의 차이를 명확하게 구분하기 위하여 5 ㏖%의 촉매 로딩을 이용해서 수행되었다. 이하에 나타낸 4가지 니켈 전구체인 NiCl2; Ni(acac)2; Ni(COD)2 및 NiCl2(PPh3)2와 18가지 리간드가 이 반응에 사용되었다.
반응 조건: Ni염(5 ㏖%); 리간드(1.17 당량(equiv)/Ni); 화합물 1(0.3 m㏖); Cs2CO3(3 당량/화합물 1); B2Pin2(1.5 당량/화합물 1); 톨루엔(1.5㎖); 90℃, 20시간. 리간드 로딩: 단순배위자 리간드: 10 ㏖%(2.3 당량/Ni); 이좌배위자 리간드: 5 ㏖%(1.17 당량/Ni). 시험 결과는 표 14a 내지 표 14d에 그리고 또한 도 1에 요약되어 있다. SM(출발 물질); P(생성물-화합물 2); 부산물-비닐페놀.
표 14a.
표 14b.
표 14c.
표 14d.
단순배위자 포스핀(L1 내지 L3) 중에서: L2는 활성인 것으로 나타났고, 모든 Ni 전구체는 20 내지 30 면적% P의 수율을 제공하였다. L5, dcype는 또한 Ni(Acac)2와 조합하여 사용될 경우 양호한 수율을 제공하였다. 3-탄소 가교를 갖는 L6, dcypp는 또한 NiCl2(PPh3)2에 의한 양호한 활성도를 나타내었다. Ni(COD)2와 조합하여 L9(금속과 8-원 킬레이트를 형성하거나 또는 삼좌배위자(tridentate) 리간드로서 작용)가 또한 양호한 수율로 달성되었다.
페로센계 리간드(L13 내지 L18)에서, dcypf 및 diPrpf(L16)는 둘 다 양호한 활성도를 나타내었다.
실시예 12
N-복소환식 카벤이 이 연구에서 시험되었다. 모듈 2(NiCl2; Ni(acac)2; Ni(COD)2 및 NiCl2(PPh3)2)에서 조사된 4가지 니켈 전구체를 표준 반응 조건(1.5eq의 B2Pin2, 3 eq의 Cs2CO3, 톨루엔, 90℃)하에 이하에 나타낸 3가지 리간드와 조합하였다. 반응은 모두 활성도의 차이를 명확하게 구별하기 위하여 5㏖%의 촉매 로딩을 이용해서 수행하였다.
반응은 모두 글러브 박스 내부에 배치된 3가지 스템 블록 상에서 수행되었다. 최대 30가지 반응이 이 셋업에서 750 rpm의 교반 속도에서 수행될 수 있다.
촉매 제조: N2 글러브박스에, Ni 전구체(0.015 m㏖, 5 ㏖%) 및 리간드(0.0175; m㏖, 1.17 eq/Ni)를 자석 교반기가 장비된 바이알 속에 넣었다. 톨루엔(0.75㎖)을 첨가하고, 바이알을 캐핑하였다. 바이알을 스템 블록에 배치하고 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이하의 표에서의 L21에 대해서, Cs2CO3(1.2eq/L)를 첨가하여 카벤을 탈양성자화시켰다.
반응 절차: N2 글러브박스에서, Cs2CO3(0.9 m㏖; 293㎎) 및 B2(Pin)2(0.46 m㏖; 117㎎)를 자석 교반기가 장비된 바이알에 첨가하였다. 0.75㎖의 톨루엔뿐만 아니라 촉매 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 벤조퓨란 기질(0.3 m㏖; 62㎎)을 첨가하였다. 바이알을 캐핑하고 스템 블록에 배치하였다. 바이알을 90℃에서 17시간 동안 교반하였다.
반응 워크업(글러브박스의 외부): 반응 혼합물에 Et2O(1㎖)를 첨가하였다. H2O(1㎖)를 첨가하고, pH = 1이 될 때까지 HCl 6N을 첨가하였다(대략 0.3㎖). 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 유기상을 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공중 제거하였다. 샘플을 HPLC 분석(용매로서 MeCN 및 소량의 톨루엔 중)에 적용하였다.
반응 조건: Ni염(5 ㏖%); 리간드(1.17 당량/Ni); 화합물 1(0.3 m㏖); Cs2CO3(3 당량/1); B2Pin2(1.5 당량/1); 톨루엔(1.5㎖); 90℃, 20시간. 반응 결과(면적%)는 이하의 표에 표시된다.
실시예 13
Ni 전구체로서 NiCl2와 조합하여 3가지 리간드: L3 , L13 및 L14 (이하에 나타낸 구조)가 상이한 촉매 로딩 및 온도를 이용해서 표준 조건(1.5eq의 B2Pin2, 3 eq의 Cs2CO3, 톨루엔)하에 보릴화 반응에 적용되었다.
90℃에서의 반응 조건은 Ni염(5; 10 및 20 ㏖%); 리간드(1.17 당량/Ni); 화합물 1(0.3 m㏖); Cs2CO3(3 당량/1); B2Pin2(1.5 당량/1); 톨루엔(1.5㎖); 20시간 포함하였다. 90℃에서의 반응 결과는 표 16에 나타낸다. 100℃에서의 반응 조건은 Ni염(2.5; 5 및 10 ㏖%); 리간드(1.17 당량/Ni); 화합물 1(0.3 m㏖); Cs2CO3(3 당량/1); B2Pin2(1.5 당량/1); 톨루엔(1.5㎖); 20시간을 포함하였다. 100℃에서의 반응 결과는 표 20에 나타낸다. 리간드 로딩: 단순배위자 리간드(L3): (2.3 당량/Ni); 이좌배위자 리간드(L13, L14): (1.17 당량/Ni).
실시예 14
모든 반응은 글러브박스 내에 배치된 3개의 스템 블록 상에서 수행되었다. 최대 30가지 반응이 750 rpm의 교반 속도로 이 셋업으로 수행될 수 있다.
N2 글러브박스에서, Ni 전구체(0.015 m㏖, 5 ㏖%) 및 리간드(0.0175; m㏖, 1.17 eq/Ni)를 자석 교반기가 장비된 바이알 속에 넣었다. 톨루엔(0.75㎖)을 첨가하고, 바이알을 캐핑하였다. 바이알을 스템 블록에 배치하고 90℃에서 1시간 동안 교반하였다.
반응 절차: N2 글러브박스에, Cs2CO3(0.9 m㏖; 293㎎) 및 B2(Pin)2(0.46 m㏖; 117㎎)를 자석 교반기가 장비된 바이알에 첨가하였다. 다음에 0.75㎖의 톨루엔뿐만 아니라 촉매 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 벤조퓨란 기질(0.3 m㏖; 62㎎)을 첨가하였다. 바이알을 캐핑하고 스템 블록에 배치하였다. 바이알을 90℃에서 17시간 동안 교반하였다.
반응 워크업(글러브박스의 외부): 반응 혼합물에 Et2O(1㎖)를 첨가하였다. H2O(1㎖)를 첨가하고, pH = 1(대략 0.3㎖)까지 HCl 6N을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 유기상을 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공중 제거하였다. 샘플을 HPLC 분석(용매로서 MeCN 및 소량의 톨루엔 중)에 적용하였다.
3가지 선택된 리간드: L3 트라이옥틸포스핀, L13 DPPF 및 L14. Ni 전구체로서 NiCl2와 조합한 1,1'-페로센다이일-비스(다이사이클로헥실포스핀)을 상이한 촉매 로딩을 이용해서 표준 조건(1.5 eq의 B2Pin2, 3 eq의 Cs2CO3)하에 시험하였다. 2가지 용매: 톨루엔 및 더 높은 보일러 유사물인 p-자일렌은 2가지 온도: 90℃ 및 100℃에서 실험에 대해서 선택되었다. 고온에서 바이알 캡의 분해를 방지하기 위하여, 캡이 스템블록의 가열 영역과 접촉하지 않도록 10㎖ 바이알을 사용하였다.
반응 조건: Ni염(x ㏖%, 이하 참조); 리간드(1.17 당량/Ni); 화합물 1(0.3 m㏖); Cs2CO3(3 당량/1); B2Pin2(1.5 당량/1); 톨루엔 또는 p-자일렌(1.5㎖); 20시간. T=90℃에 대해서, 촉매 로딩 = 5; 10 및 20 ㏖%. T=100℃에 대해서, 촉매 로딩 = 2.5; 5 및 10 ㏖%.
리간드 대 금속비: 단순배위자 리간드(L3, P(Oct)3): (2.3 당량/Ni). 이좌배위자 리간드(L13 DPPF, L14 DCyPF): (1.17 당량/Ni). 반응 결과는 이하의 표에 나타낸다.
90℃에서, 양호한 재현성은 모두 3가지 촉매에 대해서 5㏖% 리간드 로딩에서 달성되었다. NiCl2/L3(p-자일렌 중) 및 NiCl2/L14(톨루엔 중) 촉매는 20㏖%에서 90℃에서 거의 완전한 전환율을 제공하였다. 20 ㏖%에서 NiCl2/L13 촉매를 사용한 경우 55% 전환율이 얻어졌다. L13에 대해서, 동일한 활성도가 톨루엔 및 p-자일렌 둘 다에서 얻어진다.
실시예 15
가열 속도 및 교반 속도가 촉매 반응에서 연구되었다. 5 ㏖%의 NiCl2/L3 촉매를 사용한 보릴화 반응은 마이크로파에서 100℃에서 시행되었고, 여기서 가열은 열적 가열에 비해서 매우 신속하였다. NiCl2/L3 촉매화된 보릴화 반응은 10 및 20 ㏖%의 촉매 로딩을 사용해서 톨루엔 및 p-자일렌에서 더 낮은 온도(즉, 80℃)에서 시행되었다. 사상은 더 낮은 반응 온도가 촉매 비활성화/분해를 제한하는지에 대해서 시험하는 것이었다. NiCl2/L3 촉매는 쉬렝크 관에서 보다 큰 규모(0.3 m㏖ 대신에 1.25 m㏖의 화합물 1)로 시험되었다. 이 셋업에서, 시약의 매우 효율적인 혼합은, 반응 온도를 점차로 증가하면서(90℃에 도달할 때까지 대략 30 내지 40분, 오일욕) 신속한 자기 교반을 통해서 달성되었다. 반응 조건: Ni염(5; 10 및 20 ㏖%); 리간드(1.17 또는 2.3 당량/Ni; 10; 20 또는 40 ㏖%); 화합물 1(0.3 m㏖); Cs2CO3(3 당량/1); B2Pin2(1.5 당량/1); 용매 (1.5㎖); 20시간.
보릴화 반응이 마이크로파에서 시행될 경우, NiCl2/L3 촉매는 전혀 활성도를 나타내지 않았는데, 이는 신속한 가열을 적용한 경우에 촉매가 열적으로 불안정하다는 것을 시시한다. 80℃에서 생성물 형성은 90℃에서보다 낮았다. 전체적으로, 반응 속도의 감소는 보다 낮은 온도에서 예상된 더 높은 촉매 안정성에 의해 보상되지 않았다. 스템블록에서 그리고 쉬렝크 관(Schlenk tube)에서 90℃에서 더 큰 규로로의 반응 시행은 매우 유사한 전환율(58 대 55%)을 나타내었다.
실시예 16
포스핀 대 금속 비 및 투입 촉매는 몇 가지 리간드를 사용해서 연구되었다. 촉매 비활성화를 초래하는 인자를 연구하기 위하여, 2가지 추가의 실험이 용매로서 p-자일렌/톨루엔을 사용해서 90℃에서 시행되었다:
NiCl2/L3 촉매화된 보릴화 반응은, 촉매 비활성화가 촉매 활성 Ni종으로부터의 포스핀 탈배위로부터 기인할 수 있는지를 연구하기 위하여 상이한 몰량의 포스핀 리간드(10 ㏖% NiCl2와 조합하여 10; 20 및 40 ㏖% 리간드)를 이용해서 작동시켰다. 과잉의 포스핀 리간드의 사용은 Ni 촉진 교차 커플링 및 C-O 절단에 이용될 수 있어 문헌[Chem. Rev. 2011, 111, 1346](참조에 의해 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같이 촉매의 수명을 증대시킬 수 있다.
NiCl2/L3 촉매는 또한, 촉매의 신속한 비활성화가 촉매적으로 활성인 Ni 종의 산화 상태 및/또는 연속적인 탈양성화로 인한 것일 수 있는지를 확인하기 위하여, 두 부분(5 + 5 ㏖%)으로 투입하였다. 비활성화의 이러한 형태는 문헌[Inorg. Chem. 1991, 30, 2098](참조에 의해 본 명세서에 편입됨)에서 많은 산화 상태(즉, Ni(0)로부터 Ni(III)로)에 용이하게 접근할 수 있고 불균화/균등화 반응(즉, NiX2(dppe)의 불균화)에 관여하는 이의 선천적인 경향일 수 있는 Ni의 결과를 나타낼 수 있었다.
반응 조건: Ni염(5; 10 및 20 ㏖%); 리간드(1.17 또는 2.3 당량/Ni; 10; 20 또는 40 ㏖%); 화합물 1(0.3 m㏖); Cs2CO3(3 당량/1); B2Pin2(1.5 당량/1); 용매(1.5㎖); 20시간.
반응 조건(2부분의 촉매 용량): Ni염(10 ㏖%); 리간드(2.3 당량/Ni; 20 ㏖%); 화합물 1(0.3 m㏖); Cs2CO3(3 당량/1); B2Pin2(1.5 당량/1); 용매(1.5㎖); 20시간.
촉매를 톨루엔(800㎕) 중에 준비하고 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 용액의 절반(400㎕)을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 2시간 후에, 남은 촉매(400㎕)를 이 반응물에 첨가하였다. 그 결과는 이하의 표에 요약되어 있다.
포스핀의 몰량이 촉매 보릴화에서 중축적인 역할을 하는 것으로 발견되었다. 포스핀의 몰량에서 2배 감소가 더 낮은 전환율(26 대 40%)로 얻어진 반면 2배 증가는 반응 성과(42 대 40%)에 유의한 개선은 없었다. 이들 실험은 1/2의 Ni/P(Oct)3 비가 커다란 결과를 달성하고 포스핀 탈-배위가 촉매 비활성화의 주된 원인이 아닐 수도 있는 것을 시사한다.
반응 전환율(67 대 58%)의 중간의 증가는 촉매가 2가지 부분으로 투입된 경우 발견되었고, 이것은 NiCl2/L3 촉매의 수명이 투입 프로토콜을 통해서 개선될 수 있었음을 시사한다. NiX2(dppe) 복합체에 의해 나타난 거동과 유사하게, 이하에 나타낸 불균화 반응이 반응 조건하에 일어날 수 있고, 이는 전촉매(pre-catalyst)의 비활성화를 초래하는 것이 가능할 수 있었다. 전촉매를 희석시키는 것은 평형을 왼쪽으로 이동시키는 것을 도울 수 있었다.
다음에, 용매 및 염기의 효과는 10 ㏖%의 촉매 로딩을 이용해서 4의 NiCl2/L3 촉매화 보릴화를 90℃에서 시험함으로써 조사하였다. 5가지 용매: 무극성 용매인 톨루엔 및 p-자일렌; 에터 용매: THF 및 다이부틸 에터 및 매우 극성의 다이메틸 아세트아마이드(DMA)와 함께 이하의 염기: K2CO3; K2CO3/Cs2CO3 9/1; Cs2CO3 및 Li2CO3가 연구를 위하여 선택되었다. 반응 조건은 Ni염(10 ㏖%); 리간드(2.3 당량/Ni; 20 ㏖%); 화합물 1 (0.3 m㏖); Cs2CO3(3 당량/화합물 1); B2Pin2(1.5 당량/화합물 1); 용매(1.5㎖); 20시간을 포함하였다. 그 결과는 이하의 표에 나타낸다.
용매로서의 THF와 염기로서의 K2CO3/Cs2CO3 9/1의 조합은 최고 전환율(74 면적%)을 제공하였다. K2CO3/Cs2CO3 9/1의 혼합물은 톨루엔 중 최고 전환율을 제공하는 한편 Cs2CO3는 p-자일렌, DMA 및 다이부틸 에터 중 가장 유효한 염기였다. NiCl2/L3 촉매는 무극성 용매(톨루엔 및 p-자일렌) 및 THF 중에서 더 높은 효율을 나타낸 반면 상당히 더 낮은 전환율이 DMA 및 다이부틸 에터에서 얻어졌다.
실시예 17
화합물 1의 NiCl2/L3 촉매된 보릴화가 더 높은 전환율로 목적하는 생성물 2를 제공하는 반응 조건하에 더 큰 규모로 조사되었다. 따라서, 1(0.6 m㏖)의 보릴화가 먼저 용매로서 THF 그리고 염기로서 K2CO3/Cs2CO3 9/1 중에서 90℃에서 시험되었다. 제1 반응은 10㎖ 바이알에서 스템블록에서, 용량 프로토콜을 이용해서 시행되었고, 이때 촉매 용액(10 ㏖%)이 반응 혼합물에 1시간 간격으로 5회로(2 ㏖%) 첨가하였다. 1(1.2 m㏖)의 제2 보릴화 반응은 촉매(20 ㏖%)가 반응의 시작 시에 단일 부분으로 첨가된 것을 제외하고 동일 조건(용매, 염기, 온도)하에 쉬렝크 관에서 시행되었다.
반응 조건(스템블록)은 Ni염(10 ㏖%); 리간드(2.3 당량/Ni; 20 ㏖%); 화합물 1(0.6 m㏖); K2CO3/Cs2CO3 9/1(3 당량/화합물 1); B2Pin2(1.5 당량/화합물 1); THF(3.0㎖); 20시간을 포함하였다. 촉매를 톨루엔(1000㎕)에 준비하고 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 촉매 용액을 1시간 간격으로 5회로 나누어서(각각 200㎕) 반응 혼합물에 첨가하였으며, 일단 첨가가 완료된 경우, 반응물을 하룻밤 90℃에서 교반하였다.
반응 조건(쉬렝크 관)은 Ni염(20 ㏖%); 리간드(2.3 당량/Ni; 40 ㏖%); 화합물 1(1.2 m㏖); K2CO3/Cs2CO3 9/1(3 당량/화합물 1); B2Pin2(1.5 당량/화합물 1); THF(6.0㎖); 20시간을 포함하였다. 그 결과는 이하의 표에 나타낸다.
촉매 용액을 주입함으로써, 1의 전환에서의 점차적인 증가가 관찰되었고, 이는 목적하는 보리닌 2의 최종 87% 면적을 초래하였다. 반응이 밀봉된 바이알에서 진행되고 촉매가 격막을 통해 시린지에 의해 첨가되므로, 용매 손실이 일어나지 않았다. 10㏖% 리간드 로딩(load)에서 NiCl2/P(Oct)3 및 K2CO3/Cs2CO3 9/1이 고수율로 생성되었다.
실시예 18
이 연구는 반응식 6에 나타낸 바와 같이 다이아조메탄을 사용하여 2의 거울상선택성 사이클로프로판화를 통해서 화합물 3의 합성과 연루되었다.
반응식 6: 3에 대한 거울상선택성 사이클로프로판화
우선, 분석적 방법이 개발되었고 수행되었다 - 두 출발 물질 및 생성물의 두 거울상이성질체 둘 다의 카이럴 HPLC를 이용한 분리를 가능하게 하였다.
Pd(OAc)2의 존재하에 2를 다이아조메탄과 반응시켜 대략 30%의 수율을 얻었다. 화합물 2는 CH2N2의 존재하에 안정적이었지만 아세트산(CH2N2에 대해서 퀀칭 시약으로서 사용됨)과 반응할 수 있다. 촉매로서 Pd(OAc)2를 사용한 비-거울상선택성 사이클로프로판화는 8eq의 CH2N2를 사용한 경우 정량적인 것을 나타내었고, 따라서 낮은 수율은 단리 동안 주로 손실 때문이었다.
18가지 카이럴 보조제가 B-OH 모이어티를 통해서 화합물 2와 부가물을 형성하기 위하여 연구되었다. 카이럴 보조제 화합물은 5가지 상이한 부류의 카이럴 화합물로부터 선택되었다: 모노-알코올, 다이올, 아미노-알코올, 다이아민, 하이드록시산/에스터. THF 중 실온에서 부가물의 사전형성 후에, 이는 촉매량의 Pd(OAc)2의 존재하에 -15℃에서 CH2N2에 노출되었다. 2의 카이럴 보조제(프롤린올 유도체 및 에페드린)에 의해, 목적하는 생성물이 각각 상당한 e.e.: 55% 및 44%로 얻어졌다. 7가지 아미노-알코올 화합물이 시험되었다. 하나의 화합물 슈도에페드린이 높은 선택성(목적하는 거울상이성질체에 대해서 78%)을 제공하였다. 일반적으로, 모든 에페드린 유도체는 활성이고 거울상선택성이었다. 이것은 또한 -15℃ 대신에 -40℃에서 사이클로프로판화를 수행하는 것이, 전환율의 비록 전환율을 희생할지라도, 거울상이성질체과잉율의 증가를 초래하는 것을 나타내었다. 슈도-에페드린에 의해 2의 거울상선택성 사이클로프로판화에 대한 절차가 반응식 7에 표시되어 있다.
반응식 7:
건조 THF 중 옥사보린 2의 스톡 용액(30㎎/㎖, 0.127m㏖)을 준비하였다. 슈도에페드린을 칭량하고(1.1eq/1), 20㎖ 유리제 바이알에 넣었고, 4㎖의 건조 THF에 용해시켰다. 1㎖의 기질 스톡 용액을 카이럴 보조제의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. Pd(OAc)2의 스톡 용액을 준비하였다(1㎎/㎖, 0.004m㏖). Et2O 중 다이아조메탄의 신선한 용액을 Diazald®로부터 제조하였다. 이의 농도(대략 0.33M)는 벤조산과의 반응 후에 GC에 의해 결정되었다.
기질/슈도에페드린의 용액을 염/얼음/수욕에 -15℃까지 냉각시켰다. 반응기 바이알에 1㎖ 촉매 스톡 용액(Sub/Cat=28) 및 3㎖ 다이아조메탄 용액(CH2N2/Sub=7.8)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 -15℃에서 교반하고 나서 이 온도를 서서히 22℃까지 증가시켰다.
HPLC 샘플: 카이럴 보조제를 절단하기 위하여, 각 HPLC 샘플을 주입 전 적어도 10분 동안 과잉의 H2O로 처리하였다: 100㎕ 반응 혼합물; 900㎕ 헵탄/EtOH (100/1); 20㎕ H2O. 카이럴 HPLC 칼럼과 분취 칼럼의 조합을 이용해서, 기질과 거울상이성질체성 생성물 둘 다를 분석하는 방법을 개발하는 것을 가능하게 하였다. 반응 샘플을 헵탄/EtOH(99/1)에 대략 1㎎/㎖으로 용해시킨다.
실시예 19
Aldrich로부터의 다이아조메탄 키트(접지된 유리 접속부 없음)를 사용해서 반응식 8에 나타낸 바와 같이 Diazald®로부터 에터 중 다이아조메탄 용액을 제조하였다. 다이에틸 에터(60㎖) 중 Diazald®(6.0g, 28.0m㏖) 용액을 KOH/물(15㎖, 5.4M, 81m㏖) 및 카비톨(17㎖, 다이에틸렌 글리콜 모노메틸 에터)의 가온된(65℃) 용액에 1.5시간 동안 투입하였다. 다이아조메탄/에터 용액을 65℃에서 증류시키고, -30℃ 내지 -40℃에서 수집하였다. 여분의 10㎖ 에터를 사용해서 셋업을 세정하였다.
반응식 8: Diazald®로부터 다이아조메탄의 제조
에터 중 다이아조메탄의 농도는 CH2N2에 의한 벤조산의 에스터화 시에 형성된 메틸 벤조에이트의 양의 GC 분석을 통해 결정되었다. 에터(대략 0.33M) 중 다이아조메탄의 용액 0.5㎖를 0.5㎖ 벤조산 용액(0.8M) 및 10㎖ 아세토나이트릴의 용액에 용해시켰다. 얻어진 메틸벤조에이트는 GC에 의해 정량적으로 분석되었다.
실시예 20
비-거울상선택성 촉매는 완전 전환율 및 단리 수율을 필요로 하는 CH2N2의 양을 결정하기 위하여 이용되었다. 50㎎의 벤즈옥사보린(2)(0.212 m㏖)을 2㎖ 건조 THF에 용해시켰다. 5㎎의 Pd(OAc)2(0.022 m㏖, S/C=10)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 T=-16℃ 또는 T=-40℃로 냉각시켰다. 3가지 시험이 수행되었다: 시험 A: -40℃에서의 용액에, 15 eq의 CH2N2(다이에틸에터(0.335M) 중 용액)를 한번에 첨가하고, 바이알을 냉각조로부터 제거하였다. 시험 B: -16℃에서의 용액에, 12 eq의 CH2N2를 4부분으로 나누어 첨가하였다. 시험 C: -40℃에서의 용액에, 8 eq의 CH2N2를 4부분으로 나누어서 첨가하였다.
각 첨가 후 30분에, 반응 혼합물은 HPLC에 의해 분석되었다. AcOH는 2의 약간의 분해를 초래하지 않았으므로 시험 B에 대해서 퀀칭제(quenching agent)로서 사용되었다. 시험 A에 대해서: CH2N2의 첨가 후에, 바이알을 빙욕으로부터 꺼내었다. 실온까지 가온 시, 상당한 양의 N2가 발생되었다. HPLC에 의한 완전 전환율. 시험 B 및 C에 대해서, 전환율은 CH2N2의 양으로 증가된 후에 100% 전환율에 도달하였다. 앞서 언급된 바와 같이, AcOH는, 12.6 eq의 CH2N2에서의 최종 샘플링을 제외하고 시험 B에 대해서 퀀칭제로서 사용되었다.
실시예 21
연구는 CH2N2의 양을 결정하기 위하여 Pd(OAc)2로 수행되었고, 이는 완전 전환율 및 단리 수율로 이어졌다.
104㎎의 벤즈옥사보린(1)(0.442 m㏖)을 1㎖ 건조 THF에 용해시켰다. 1㎖ THF 중 5㎎ Pd(OAc)2(0.022m㏖, S/C=20)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 T=-16℃까지 냉각시켰다. 7.6 eq의 CH2N2(에터 용액, 0.281M, 12㎖)을 한번에 첨가하였다. N2의 발생 및 고체(PE)의 형성이 관찰되었다. 온도를 실온으로 증가된 하룻밤 후에, 반응 혼합물은 HPLC에 의해 분석되었고, 이는 완전 전환율 및 86%의 분석 수율을 나타내었다.
생성물을 단리시키기 위하여, 반응 혼합물을 데칼라이트 필터(decalite filter) 위에서 여과시켜 고체(PE 및 Pd 블랙)를 제거하였다. THF/에터 용액을 진공(40℃, 40mbar)에서 농축시켜, 132㎎의 오일 잔사를 얻었다. 1H-NMR은 목적하는 생성물 및 일부 THF 잔사(대략 13%)와 일치하였다. 생성물의 추가의 단리를 위하여, 분취 칼럼 크로마토그래피는 용리액으로서 헵탄/EtOH(4/1)와 사용되었다. 칼럼 크로마토그래피에 대한 제조에서, 유상 잔사는 회전증발기(40℃, 40mbar) 상에서 더욱 농축시켜 잔류 THF를 제거하였다. 이것은 고체 타르를 가진 122㎎ 점착성 오일로 되었으며, 이것은 헵탄, 에탄올 또는 에터에서 더이상 완전히 용해되지 않았다.
CH2N2로 상이한 반응 횟수 후에 반응 혼합물의 분석: 하기를 제외하고 상기와 같은 절차: 7.6 대신에 4 eq의 CH2N2, 2㎖ 대신에 4㎖의 THF. 반응 혼합물은 5분, 10분, 20분, 30분, 240분 후에 샘플링하였다. 5분 후에, HPLC 분석은 85% 전환율, 80% 분석 수율을 나타내었다. 그 후 변화는 관찰되지 않았으며, 이는 처음 5분 이내에 반응이 일어난 것을 나타낸다.
실시예 22
이하의 표에 나타낸 카이럴 보조제 화합물이 시험되었다. 건조 THF 중 옥사보린 2의 스톡 용액(30㎎/㎖, 0.127m㏖)을 제조하였다. 카이럴 보조제를 칭량하고(1.1eq/1), 20㎖ 유리제 바이알에 넣었다. 4㎖의 건조 THF를 카이럴 보조제에 첨가하였다. 1㎖의 기질 스톡 용액을 카이럴 보조제에 첨가하고 이 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다.
Pd(OAc)2의 스톡 용액(1㎎/㎖, 0.004m㏖)을 준비하였다. Et2O 중 다이아조메탄의 신선한 용액을 Diazald®로부터 제조하였다. 이의 농도(대략 0.33M)는 벤조산에 의한 반응 후에 GC에 의해 결정된다. 기질/카이럴 보조제의 혼합물을 염/얼음/수욕에서 -15℃로 냉각시켰다. 1㎖ 촉매 스톡 용액(Sub/Cat=28) 및 3㎖ 다이아조메탄 용액(CH 2 N 2 /기질=7.8)을 반응기 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -15℃에서 교반하고 나서 이 온도를 22℃까지 서서히 증가시켰다.
건조 THF 중 옥사보린 2의 스톡 용액(30㎎/㎖, 0.127m㏖)을 준비하였다. 카이럴 보조제를 칭량하고(1.1eq/1) 20㎖ 유리제 바이알에 넣었다. 4㎖의 건조 THF를 카이럴 보조제에 첨가하였다. 1㎖의 기질 스톡 용액을 카이럴 보조제에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 산(A14, A15 및 A17)에 대해서, 1eq 또는 2eq의 Et3N을 첨가하였다. Pd(OAc)2의 스톡 용액이 준비되었다(1㎎/㎖, 0.004m㏖). Et2O 중 다이아조메탄의 신선한 용액이 Diazald®로부터 제조되었다. 이의 농도(대략 0.33M)는 벤조산과의 반응 후에 GC에 의해 결정되었다.
기질/카이럴 보조제의 화합물을 염/얼음/수욕에서 -15℃로 냉각시켰다. 1㎖ 촉매 스톡 용액(Sub/Cat=28) 및 3㎖ 다이아조메탄 용액(CH 2 N 2 /기질=7.8)을 반응기 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -15℃에서 교반하고 나서 온도를 22℃로 서서히 증가시켰다. HPLC 샘플: 카이럴 보조제를 절단하기 위하여, 각각의 HPLC 샘플은 주입 전에 과잉의 H2O로 처리하였다: 100㎕ 반응 혼합물; 900㎕ 헵탄/EtOH (100/1); 20㎕ H2O
생성물의 전환율 및 수율 둘 다가 예상된 면적에 비해서 얻어진 생성물 및 남은 출발 물질의 면적을 통해서 결정되었고, 그 결과는 이하의 표에 표시되어 있다.
카이럴 보조제에 의해 양호한 전환율이 얻어졌다. 3종의 카이럴 보조제(A4, A10, A11), 상당한 거울상이성질체과잉율을 얻었다. A10 및 A11의 경우에, 크로마토그람은 공-용리를 보이지 않았다. 진정한 거울상선택성 사이클로프로판화가 달성되었다. 두 보조제는 또한 칼럼에 주입하였지만 생성물과 공-용리되지 않았다.
A11로 얻어진 반응 혼합물의 작은 샘플을 0.1N HCl로 더욱 가수분해시켰다: 1㎖의 반응 혼합물에, 회전증발기 상에서 농축시키고, 1㎖ 0.1N HCl를 첨가하고, 1㎖ EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 0.1㎖의 이 용액을 0.9㎖ 용리액에 희석시키고, HPLC에 주입하였다(ee=38%).
A11로 얻어진 반응 혼합물을 다음의 절차에 따라서 추가로 워크업하였다: 반응 혼합물을 회전증발기(50mbar) 상에서 농축시켰다. 5㎖의 EtOAc를 첨가하고 나서, 5㎖의 0.1M HCl을 첨가하여 일부 고체(폴리에틸렌)를 함유하는 이상성 혼합물을 유도하였다. 층들을 분리시키고 수상을 2㎖ EtOAc로 세척하였다. 유기상을 dried with Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 회전증발기(40℃, 20mbar) 상에서 농축시켰다. 23.5㎎의 오일이 얻어졌다 - 샘플링으로부터 올바른 경우 27.6㎎과 등가(예상된 최대치 = 31.7㎎) - 추정 수율: 87%.
실시예 22
거울상이성질체 순수한 카이럴 보조제를 옥사보린에 첨가하여 적어도 2가지 부분입체이성질체의 형성을 초래하였다(보론 중심 = N개의 고립쌍에 의한 배위 결합 시 카이럴로 됨). 이 상황은 N-에피머 - 즉, 4가지 부분입체이성질체(반응식 9)ㅇ의 형성으로 인해 N-단일치환된 아미노알코올(예를 들어 에페트린)과 더욱더 복작하게 되었다.
반응식 9:
N,N-다이메틸 아미노-알코올은 덜 안정적인 부가물을 초래하는 한편, 비-치환된 부가물과 모노메틸화 부가물 간에 그다지 많은 차이는 없었다. 치환체(슈도-에페드린)에 대한 트랜스 입체형태는 더 강한 N->B 결합을 초래하였다. 에페드린/슈도-에페드린-Ph2BH 부가물의 구조의 연구는 문헌[J. Organomet. Chem. 1997, 544, 175-188](본 명세서에 참조에 의해 편입됨)에 기재되어 있다.
실시예 23
이하의 카이럴 보조제 화합물의 구조를 갖는 표 24에서의 A6 내지 A11 및 A19 내지 A25를 비롯한 거울상선택성 사이클로프로판화를 위한 카이럴 보조제의 리스트가 시험되었다. 거울상이성질체과잉율은 다음 식: (면적(제1 피크)-면적(제2 피크))/(면적(제1 피크)+면적(제2 피크))%에 따라서 계산되므로, 음성 ee는 목적하는 거울상이성질체가 우세하게 형성된 것을 의미한다. 이것은 프롤린올 유도체인 A10에 의한 경우인 한편, 에페드린인 a11은 다른 거울상이성질체를 제공하였다.
A10: (R)-(+)-α,α-다이페닐-2-피롤리딘메탄올 50% 전환율, -55% ee
(우선성 거울상이성질체)에페드린 유도체
A11: ((1R,2S)-(-)-에페드린(100% 전환율, 38% ee(잘못된 거울상이성질체)
카이럴 아미노-알코올 에페드린 유도체: 구조-활성도 관계에 대한 3종의 에페드린이 또한 이하에 표시되어 있다.
A19: ((1S,2S)-(+)-슈도에페드린(트랜스-입체형태)
A20: (1R,2S)-(-)-노르에페드린(시스-입체형태; 1차 아민)
A21: (1R,2S)-(-)-N-메틸에페드린(시스-입체형태; 3차 아민)
아미노산 유래: 1개 미만의 입체 장애 프롤린올
A22: (S)-2-(피롤리딘-2-일)프로판-2-올
아미노-알코올:
A23: N-메틸-D-글루카민
A24: (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-나이트로페닐)-1,3-프로판다이올
A25: 퀴닌 A26: 하이드로퀴닌
건조 THF 중 옥사보린 2의 스톡 용액(30㎎/㎖, 0.127m㏖)을 제조한다. 카이럴 보조제를 칭량하고(1.1eq/2) 20㎖ 유리제 바이알에 넣는다. 4㎖의 건조 THF를 카이럴 보조제에 첨가한다. 1㎖의 기질 스톡 용액을 카이럴 보조제에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. Pd(OAc)2의 스톡 용액을 제조하였다(1㎎/㎖, 0.004m㏖). Et2O 중 다이아조메탄의 신선한 용액은 Diazald®로부터 제조되었다. 이의 농도(대략 0.33M)는 벤조산과의 반응 후 GC에 의해 결정되었다. 기질/카이럴 보조제의 혼합물을 염/얼음/수욕에서 -15℃까지 냉각시켰다. 1㎖ 촉매 스톡 용액(Sub/Cat=28)과 3㎖ 다이아조메탄 용액(CH 2 N 2 /Sub=7.8)을 반응 바이알에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -15℃에서 30분 동안 교반하고 나서 22℃까지 서서히 온도를 증가시켰다. HPLC 샘플: 카이럴 보조제를 절단하기 위하여, 각각의 HPLC 샘플을 주입 전에 과잉의 H2O로 처리하였다: 100㎕ 반응 혼합물; 900㎕ 헵탄/EtOH(100/1); 20㎕ H2O
생성물의 전환율 및 수율은 둘 다 예상되는 면적에 비해서 얻어진 생성물 또는 남은 출발 물질의 면적을 통해서 결정되었다.
엔트리 # 1 및 2: A11(에페드린)은 재차 시험되었고 앞서의 시간에 비해서 약간 낮은 ee(30% 대 38%)를 제공하였다. 더 낮은 온도에서, 반응은 완결되지 않았지만, 약간 높은 거울상이성질체과잉율이 얻어졌다. 엔트리 # 3, 4, 5: 모든 에페드린 유사체는 목적하는 거울상이성질체를 위하여 슈도에페드린으로 얻어진 최고 거울상이성질체과잉율(완전 전환율로 78%)을 갖는 일부 거울상이성질체로 풍부한 생성물을 제공하였다. 단, 슈도에페드린은 Me 및 Ph 치환체가 트랜스-입체형태인 유일한 에페드린 유도체이다.
노르에페드린(1차 아민)은 라세미 생성물을 제공하는 관련된 A7과 달리 일부 거울상이성질체과잉율을 제공하였다. 이것은 아민기에서 카이럴 중심을 갖는 중요성을 나타내었다.
N-Me-(-)-에페드린(3차 아민)은 또한 다소 낮은 ee를 가진 우선성 거울상이성질체를 제공하는 유효한 카이럴 보조제였다. (-)-에페드린에 메틸기의 단순한 첨가는 반대쪽 거울상이성질체의 형성을 촉발시켰다.

Claims (80)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서,

    화학식 (A-I)의 화합물 을 보릴화제와 반응시켜 유기붕소 중간체를 형성하는 단계;
    상기 유기붕소 중간체를 화학식 (A-III)의 화합물 로 전환시키는 단계; 및
    상기 화학식 (A-III)의 화합물을 가수분해시켜 상기 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하되,
    식 중, R1은 카복실산 보호기인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유기붕소 중간체는 하기 화학식 (A-II)의 구조를 갖는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:

    식 중, Ra는 OH 또는 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬이다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 유기붕소 중간체는 1종 이상의 카이럴 보조제와 배합되어 하기 화학식 (A-II')의 구조를 갖는 카이럴 복합체를 형성하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:

    식 중 Rc와 Rd는 임의의 개재 원자(intervening atom)와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보릴화제는 (R2O)2B-B(OR2)2이되, 각각의 R2는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-6알킬이거나, 또는 2개의 R2는 함께 선택적으로 치환된 C2-4 알킬렌 사슬이고, 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 5-7원 헤테로사이클릴 고리를 형성하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보릴화제는 (HO)2B-B(OH)2, B2(Pin)2, B2(Cat)2 및 B2neop2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보릴화제는 B2(Pin)2인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (A-I)의 화합물과 상기 보릴화제의 반응은 제1 촉매의 존재하에 수행되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제1 촉매는 1종 이상의 Ni 촉매 전구체 및 1개 이상의 리간드를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 Ni 촉매 전구체는 NiCl2, Ni(Acac)2, Ni(COD)2, NiCl2(PPh3)2, NiCl2(PCy2Ph)2, NiCl2(PPh2CH2CH2PPh2), NiCl2(1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판), 및 NiCl2(1,3-비스(다이페닐포스피노)에탄)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 Ni 촉매 전구체는 NiCl2 또는 Ni(Acac)2인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 리간드는 단순배위자 또는 이좌배위자인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 리간드는 NHC 리간드, 포스핀, 포스파이트, 포스포르아미다이트, 아민, 알코올, 아미노알코올, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  13. 제8항에 있어서, 상기 리간드 또는 촉매는 비스(다이-사이클로펜틸포스피늄)에틸 테트라플루오로보레이트, 4,5-비스(다이-tert-부틸포스피노)-9,9-다이메틸잔텐, 2,2'-비스(다이사이클로헥실포스파닐)-1,1'-바이페닐, 1,2-비스((다이-tert-부틸포스파네일)메틸)벤젠, 1,3-비스(1-아다만틸)이미다졸륨, 1,3-다이-tert-부틸이미다졸륨, 1,3-비스(2,6-다이아이소프로필-페닐)-4,5-다이하이드로이미다졸-2-일리덴, 1,3-비스(2,6-다이아이소프로필페닐)-1H-이미다졸-3-윰-2-아이드, P(옥틸)3, Dppf, DiPrf, dcype, JosiPhos 9-1, (S,S,R,R)-TangPhos,(S,S,R,R)-DuanPhos, DavePhos, P(tBu)3, XantPhos, (tBu)XantPhos, (R)-SegPhos, (R)-DM-SegPhos, (R)-MeOBIPHEP, (R,S)-BinaPhos, 바이나판, 포스포르아미다이트, (S)-SegphosRu(Oac)2, 트랜스-PdCl2(Pcy3)2, [Rh(S,S)EtDuPhos(COD)]Otf, (S)-자일릴판포스(XylylPhanePhos), (R)-C3-TunePhos, (R)-DTBM-Garphos, (R)-DMM-Garphos, (R,R,R)-Xyl-SKP, 티오-XantPhos, TaniaPhos, SPANPhos, 트리스(4-메톡시페닐)포스핀, 트리스(2,6-다이메톡시페닐) 포스핀, 트라이옥틸포스핀, 비스(다이사이클로헥실포스피노)메탄), DCYPE, 1,3-비스(다이사이클로헥실 포스피노)프로판, 1,2-비스(다이페닐포스피노)에탄, (R,R)-Dipamp, 비스(다이사이클로헥실 포스피노페닐) 에터, DPEPhos, 비스(2-다이페닐포스피노에틸) 페닐포스핀, 1,1,1-트리스(다이페닐 포스피노메틸)에탄, DPPF, 1,1'-페로센다이일-비스(다이사이클로헥실포스핀), DTBPF, DiPrF, 1-다이페닐포스피노-1'-(다이-부틸포스피노)페로센, HiersoPhos, iPr(NHC), SIMes, IMes 및 (1,3-비스[비스(o-메톡시페닐)포스피노]프로판으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  14. 제8항에 있어서, 상기 리간드는 P(옥틸)3, diPrf 또는 dcype인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (A-I)의 화합물과 상기 보릴화제의 반응은 염기 시스템의 존재하에 수행되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 염기 시스템은 1종 이상의 무기 염기를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 염기 시스템은 K2CO3, Cs2CO3, Li2CO3, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 염기 시스템은 K2CO3와 Cs2CO3의 혼합물을 포함하되, K2CO3 대 Cs2CO3의 몰비는 5:1 내지 15:1의 범위인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  19. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (A-I)의 화합물과 상기 보릴화제의 반응은 유기 용매 중에서 수행되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 유기 용매는 톨루엔, 자일렌 또는 THF인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  21. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (A-I)의 화합물과 상기 보릴화제의 반응은 70℃ 내지 100℃의 범위의 온도에서 수행되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  22. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (A-I)의 화합물과 상기 보릴화제의 반응은 90℃의 온도에서 수행되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  23. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기붕소 중간체를 전환시키는 단계는 상기 유기붕소 중간체를 사이클로프로필화제와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  24. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기붕소 중간체를 전환시키는 단계는 상기 유기붕소 중간체와 1종 이상의 카이럴 보조제를 배합시켜 카이럴 복합체를 형성하는 단계 및 상기 카이럴 복합체를 사이클로프로필화제와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 사이클로프로필화제는 카베노이드 또는 다이아조메탄을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  26. 제23항에 있어서, 상기 사이클로프로필화제는 다이아조메탄을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 사이클로프로필화제와의 반응은 제2 촉매의 존재하에 수행되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 제2 촉매는 금속 촉매를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 금속 촉매는 Pd 촉매, Cu 촉매, Zn 촉매, Fe 촉매, Mn 촉매 또는 Rh 촉매로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  30. 제27항에 있어서, 상기 제2 촉매는 Pd 촉매인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 Pd 촉매는 Pd(OAc)2인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  32. 제24항에 있어서, 상기 카이럴 보조제는 모노 알코올, 다이올, 아미노 알코올, 다이아민, 및 하이드록실산 및 에스터로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  33. 제24항에 있어서, 상기 카이럴 보조제는 (R)-(+)-1-페닐에탄올, L-멘톨, (-)-보르네올, (4S, 5S)-2,2-다이메틸-α,α,α',α'-테트라페닐다이옥솔란-4,5-다이메탄올, (R)-(+)-1,1'-비스(2-나프톨), (R)-(-)-2-페닐글리시놀, (R)-(-)-2-아미노-1-페닐에탄올, (S,S)-(-)-2-아미노-1,2-다이페닐에탄올, (R)-(-)-2-피롤리딘메탄올, (R)-(+)-α,α,-다이페닐-2-피롤리딘메탄올, ((1R,2S)-(-)-에페드린, (1R, 2R)-(+)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민, (1R,2R)-(-)-N-p-토실-1,2,-다이페닐에틸렌다이아민, L-(+)-락트산, (R)-(-)-만델산, (-)-메틸 L-락테이트, L-(+) 타르타르산, L-(+)-타르타르산 다이메틸 에스터, ((1S,2S)-(+)-슈도에페드린, (1R,2S)-(-)-노르에페드린, (1R,2S)-(-)-N-메틸에페드린, (S)-2-(피롤리딘-2-일)프로판-2-올, N-메틸-D-글루카민, (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-나이트로페닐)-1,3-프로판다이올, 퀴닌 및 하이드로퀴닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  34. 제24항에 있어서, 상기 카이럴 보조제는 에페드린 또는 에페드린 유도체인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 카이럴 보조제는 (1S,2S)-(+)-슈도에페드린인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  36. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가수분해시키는 단계 전에 상기 화학식 (A-III)의 화합물을 정제시키는 단계를 더 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 정제는 크로마토그래피 또는 결정화를 이용해서 수행되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  38. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (A-III)의 화합물을 가수분해시키는 단계는 염기를 이용해서 수행되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 염기는 NaOH인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  40. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  41. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 에틸인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  42. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법으로서,
    화학식 (A-II)의 화합물 을 화학식 (A-III)의 화합물 로 전환시키는 단계; 및
    상기 화학식 (A-III)의 화합물을 가수분해시켜 상기 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하되,
    식 중, R1은 카복실산 보호기이고;
    Ra는 OH 또는 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 화학식 (A-II)의 화합물을 상기 화학식 (A-III)의 화합물로 전환시키는 단계는 상기 화학식 (A-II)의 화합물과 1종 이상의 카이럴 보조제를 배합시켜 화학식 (A-II') 의 구조를 갖는 카이럴 복합체를 형성하는 단계 및 상기 카이럴 복합체를 사이클로프로필화제와 반응시키는 단계를 포함하되, Rc와 Rd는 임의의 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴 고리를 형성하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  44. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서,
    화학식 (A-II') 의 구조를 갖는 카이럴 복합체를 사이클로프로필화제와 반응시켜 화학식 (A-III)의 화합물 을 형성하는 단계; 및
    상기 화학식 (A-III)의 화합물을 가수분해시켜 상기 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하되,
    식 중, R1은 카복실산 보호기이고,
    Rc와 Rd는 임의의 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴 고리를 형성하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  45. 화학식 (A-II)의 화합물 의 제조 방법으로서,
    화학식 (A-I)의 화합물 을 보릴화제와 반응시켜 화학식 (A-II)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하되,
    식 중, R1은 카복실산 보호기이고;
    Ra는 OH 또는 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬인, 화학식 (A-II)의 화합물의 제조 방법.
  46. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물을 정제시키는 단계를 더 포함하는, 제조 방법.
  47. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (A-I)의 화합물은 인, 제조 방법.
  48. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 화학식 (A-II)의 화합물은 인, 제조 방법.
  49. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (A-III)의 화합물은 인, 제조 방법.
  50. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 인, 제조 방법.
  51. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 인, 제조 방법.
  52. 화학식 (A-I)의 화합물 의 제조 방법으로서,
    화학식 (A-V)의 화합물 을 알킬화제와 반응시켜 화학식 (A-VI)의 화합물 을 형성하는 단계;
    상기 화학식 (A-VI)의 화합물을 상기 화학식 (A-I)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하되,
    식 중, R1은 카복실산 보호기이고;
    각각의 R3은 독립적으로 선택적으로-치환된 C1-6 알킬이거나, 또는 2개의 R3은 함께 선택적으로 치환된 C2-3 알킬렌이고 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로사이클릴 고리를 형성하는, 화학식 (A-I)의 화합물의 제조 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 알킬화제는 CH(OR3)2CH2X이고 X는 할로겐인, 화학식 (A-I)의 화합물의 제조 방법.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 상기 알킬화제는 CH(OEt)2CH2Br인, 화학식 (A-I)의 화합물의 제조 방법.
  55. 제52항에 있어서, 화학식 (A-IV)의 화합물 내 카복실산을 보호하여 상기 화학식 (A-V)의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는, 화학식 (A-I)의 화합물의 제조 방법.
  56. 제52항에 있어서, 상기 화학식 (A-V)의 화합물은 인, 화학식 (A-I)의 화합물의 제조 방법.
  57. 제52항에 있어서, 상기 화학식 (A-VI)의 화합물은 인, 화학식 (A-I)의 화합물의 제조 방법.
  58. 제52항에 있어서, 상기 화학식 (A-I)의 화합물은 인, 화학식 (A-I)의 화합물의 제조 방법.
  59. 하기 화학식 (A-I')의 화합물 의 제조 방법으로서,
    화학식 (A-V)의 화합물 을 알킬화제와 반응시켜 화학식 (A-VI')의 화합물 을 형성하는 단계;
    상기 화학식 (A-VI')의 화합물을 화학식 (A-I)의 화합물 로 전환시키는 단계; 및
    상기 화학식 (A-I)의 화합물을 가수분해시켜 상기 화학식 (A-I')의 화합물을 형성하는 단계를 포함하되,
    식 중, R1은 카복실산 보호기인, 화학식 (A-I')의 화합물의 제조 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 알킬화제는 COOR4CH2X이되, R4는 선택적으로-치환된 C1-6 알킬이고, X는 할로겐인, 화학식 (A-I')의 화합물의 제조 방법.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서, 상기 알킬화제는 COOMeCH2Cl인, 화학식 (A-I')의 화합물의 제조 방법.
  62. 제59항 또는 제60항에 있어서, 화학식 (A-IV)의 화합물 내 카복실산을 보호시켜 상기 화학식 (A-V)의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는, 화학식 (A-I')의 화합물의 제조 방법.
  63. 삭제
  64. 제59항에 있어서, 상기 화학식 (A-V)의 화합물은 인, 화학식 (A-I')의 화합물의 제조 방법.
  65. 제59항에 있어서, 상기 화학식 (A-VI')의 화합물은 인, 화학식 (A-I')의 화합물의 제조 방법.
  66. 제59항에 있어서, 상기 화학식 (A-VI')의 화합물을 상기 화학식 (A-I)의 화합물로 전환시키는 단계는 상기 화학식 (A-VI')의 화합물을 화학식 (A-VII')의 화합물 로 전환시키는 단계, 및 상기 화학식 (A-VII')의 화합물을 환원 및 탈수시켜 상기 화학식 (A-I)의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는, 화학식 (A-I')의 화합물의 제조 방법.
  67. 제59항에 있어서, 상기 화학식 (A-I)의 화합물은 인, 화학식 (A-I')의 화합물의 제조 방법.
  68. 제66항에 있어서, 상기 화학식 (A-VII')의 화합물은 인, 화학식 (A-I')의 화합물의 제조 방법.
  69. 의 구조를 갖는 화합물로서, R1은 카복실산 보호기인, 화합물.
  70. 의 구조를 갖는 화합물.
  71. 의 구조를 갖는 화합물.
  72. 의 구조를 갖는 화합물로서, R1은 카복실산 보호기이고, 각각의 R3은 독립적으로 선택적으로-치환된 C1-6 알킬이거나, 또는 2개의 R3은 함께 선택적으로 치환된 C2-3 알킬렌이고 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하는, 화합물.
  73. 의 구조를 갖는 화합물.
  74. 의 구조를 갖는 화합물로서, R1은 카복실산 보호기인, 화합물.
  75. 의 구조를 갖는 화합물.
  76. 또는 의 구조를 갖는 화합물.
  77. 삭제
  78. 삭제
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