ES2874579T3

ES2874579T3 - Inhibidores de betalactamasa

Info

Publication number: ES2874579T3
Application number: ES15806746T
Authority: ES
Inventors: Christopher J Burns; Denis Daigle; Bin Liu; Randy W Jackson; Jodie Hamrick; Daniel Mcgarry; Daniel C Pevear; Robert E Lee Trout
Original assignee: VenatoRx Pharmaceuticals Inc
Current assignee: VenatoRx Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2014-06-11
Filing date: 2015-06-11
Publication date: 2021-11-05
Anticipated expiration: 2035-06-11
Also published as: CN109988186A; KR20170018353A; CN106687465A; IL249043A0; US9926336B2; AU2019264537B2; PL3154989T3; PT3154989T; WO2015191907A1; IL257880B; AU2019264537B9; US9783555B2; US9637504B2; KR102396753B1; CN106687465B; KR20220065084A; JP2020055820A; RU2016150486A; US11008346B2; CA2950917A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula (II) o sus sales, estereoisómeros o N-óxidos farmacéuticamente aceptables: **(Ver fórmula)** en la que: M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R4 o alquinilo; cada R1 y R2 es independientemente hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C1-C6 o CF3; n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; X1 es -OR4 o F; Z es >C=O, >C=S o >SO2; R3 es -R30OC(O)R31 o -R30OC(O)OR31; R30 es -CH2- o -CH(CH3)-; R31 es alquilo C1-C12, arilo, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo C3-C8; Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, hetocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -OR4, -NR4R5 o -SR4; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; y Rd es hidrógeno o alquilo C1-C4.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de betalactamasa

Campo de la invencion

La presente invención se refiere a compuestos que contienen boro, a composiciones, a preparaciones y a su uso como inhibidores de las enzimas betalactamasas y como agentes antibacterianos. La presente invención también se refiere a compuestos que contienen boro, a composiciones y a preparaciones biodisponibles por vía oral y a su uso como inhibidores de enzimas betalactamasas y como agentes antibacterianos.

Antecedentes de la invención

Los antibióticos son los fármacos más eficaces para curar clínicamente enfermedades infecciosas provocadas por bacterias. Tienen un amplio mercado debido a sus ventajas: un buen efecto antibacteriano con efectos secundarios limitados. Entre los mismos, los antibióticos de la clase de los betalactámicos (por ejemplo, penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos) se utilizan ampliamente porque tienen un fuerte efecto bactericida y una baja toxicidad.

Para contrarrestar la eficacia de los diversos betalactámicos, las bacterias han evolucionado para producir variantes de enzimas desactivadoras de betalactámicos, denominadas betalactamasas, y en la capacidad para compartir esta herramienta entre especies e intraespecies. Estas betalactamasas se clasifican como basadas en "serina" o en "metalo", respectivamente, en presencia de una serina clave o zinc en el sitio activo de la enzima. La rápida propagación de este mecanismo de resistencia bacteriana puede limitar gravemente las opciones de tratamiento con betalactámicos en el hospital y en la comunidad.

Sumario de la invención

La presente invención se define en las reivindicaciones. En el presente documento se describen compuestos que modulan la actividad de las betalactamasas. En algunas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento inhiben las betalactamasas. En determinadas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas. En otras formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento son ésteres diseñados para liberar los compuestos de ácido carboxílico correspondientes.

Un aspecto proporciona un compuesto de Fórmula (II) o sales, estereoisómeros o N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:

Otro aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (II), o una sal, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende además un antibiótico betalactámico.

En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende además un antibiótico betalactámico, en el que el antibiótico betalactámico es una penicilina, una cefalosporina, un carbapenémico, un monobactámico, un monobactámico con puente o una combinación de los mismos.

Otro aspecto proporciona un compuesto de Fórmula (II) para su uso en un procedimiento de tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula (II) en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de antibiótico betalactámico.

Los compuestos de Fórmula (II) divulgados en el presente documento están presentes en una forma cíclica cerrada tal como se muestra en la estructura anterior, o una forma acíclica abierta de Fórmula (II-1), o en mezclas de las mismas.

En consecuencia, los compuestos descritos en el presente documento pueden encontrarse en un equilibrio entre la forma cíclica "cerrada" mostrada en la Fórmula (II) y la forma acíclica "abierta" mostrada en la Fórmula (II-1). Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden asociarse formando dímeros, trímeros y combinaciones relacionadas intramoleculares.

En otro aspecto, se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (II) tal como se describe en el presente documento, o una sal, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende además un antibiótico betalactámico. En determinadas formas de realización, el antibiótico betalactámico es una penicilina, una cefalosporina, un carbapenémico, un monobactámico, un monobactámico con puente o una combinación de los mismos.

En un aspecto adicional, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica tal como se describe en el presente documento para su uso en procedimientos de tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto, que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica, opcionalmente en combinación con un antibiótico betalactámico.

Descripción detallada de la invención

Las betalactamasas se agrupan típicamente en 4 clases: las clases A, B, C y D de Ambler, según sus secuencias de aminoácidos. Las enzimas de las clases A, C y D son serina-betalactamasas de sitio activo, mientras que las enzimas de la clase B son dependientes de Zn. Las cefalosporinas y los carbapenémicos de la nueva generación se desarrollaron en parte basándose en su capacidad para eludir el efecto desactivador de las primeras variantes de betalactamasa basadas en serina. Sin embargo, un aumento reciente de nuevas versiones de betalactamasas basadas en serina, por ejemplo, enzimas betalactamasas de espectro extendido (ESBL) de clase A, carbapenemasas de clase A (por ejemplo, KPC-2), cefalosporinasas de clase C cromosómicas y mediadas por plásmidos (AmpC, CMY, etc.) y oxacilinasas de clase D, así como metalo-betalactamasas de clase B (por ejemplo, VIM, NDM) han comenzado a reducir la utilidad de la familia de antibióticos betalactámicos, incluida la generación más reciente de fármacos betalactámicos, dando lugar a un problema médico grave. De hecho, el número de betalactamasas basadas en serina catalogadas se ha disparado de menos de diez en la década de 1970 a más de 750 variantes (véase, por ejemplo, Jacoby y Bush, "Amino Acid Sequences for TEM, SHV and OXA Extended-Spectrum and Inhibitor Resistant p-Lactamases", en el sitio de Internet de la Clínica Lahey).

Los inhibidores de betalactamasa disponibles comercialmente (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam) se desarrollaron para tratar las betalactamasas que eran clínicamente relevantes en las décadas de 1970 y 1980 (por ejemplo, penicilinasas). Estos inhibidores de enzimas están disponibles solo como combinaciones fijas con derivados de penicilina. No se dispone clínicamente de combinaciones con cefalosporinas (o carbapenémicos). Este hecho, combinado con el mayor uso de cefalosporinas y carbapenémicos de nueva generación, está impulsando la selección y la propagación de las nuevas variantes de betalactamasas (ESBL, carbapenemasas, de clase C cromosómicas y mediadas por plásmidos, oxacilinasas de clase D, etc.). Si bien mantienen una buena actividad inhibidora contra las ESBL, los inhibidores de betalactamasa tradicionales son en gran medida ineficaces contra las nuevas carbapenemasas de clase A y clase B, contra las cefalosporinasas de clase C cromosómicas y mediadas por plásmidos y contra muchas de las oxacilinasas de clase D. Para abordar esta creciente vulnerabilidad terapéutica, debe desarrollarse una nueva generación de inhibidores de betalactamasa con funcionalidad de amplio espectro.

El uso de un compuesto de ácido borónico para inhibir una enzima betalactamasa ha sido limitado. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos N° 7.271.186 divulga inhibidores de betalactamasa que se dirigen a AmpC (de la clase C). Ness et al. (Biochemistry (2000) 39: 5312-21) divulga inhibidores de betalactamasa que se dirigen a TEM-1 (una variante de TEM no ESBL de la clase A; una de aproximadamente 140 variantes de betalactamasa de tipo TEM conocidas). La publicación de patente WO 2010/130708 A1 divulga ácidos alfa-aminoborónicos y sus derivados que actúan como inhibidores de betalactamasa. Debido a que hay cuatro clases moleculares principales de betalactamasas basadas en serina, y cada una de estas clases contiene un número significativo de variantes de betalactamasas, es poco probable que la inhibición de una betalactamasa o de un número pequeño de betalactamasas tenga valor terapéutico. Por lo tanto, existe la necesidad imperiosa de desarrollar inhibidores de betalactamasa novedosos con funcionalidad de amplio espectro. En particular, existe la necesidad de compuestos que sean activos contra enzimas betalactamasas tanto basadas en serina como basadas en metalo.

Además, estos compuestos de ácido borónico inhibidores de betalactamasa normalmente no se absorben mucho cuando se administran por vía oral. Por lo tanto, pueden requerirse dosis de fármaco más altas para la administración oral con el fin de obtener un nivel en plasma terapéuticamente eficaz de los inhibidores de betalactamasa. Dado que estos inhibidores de betalactamasa se administran habitualmente en combinación con un antibiótico de administración oral, existe la necesidad de desarrollar nuevos inhibidores de betalactamasa con biodisponibilidad y actividad por vía oral. Los nuevos inhibidores basados en ácido borónico descritos en el presente documento abordan esta necesidad médica.

La presente invención se refiere a determinados compuestos a base de boro (ácidos borónicos y ésteres de ácido borónico cíclicos) que son inhibidores de betalactamasa y compuestos antibacterianos. La presente invención también se refiere a determinados compuestos a base de boro biodisponibles por vía oral (ácidos borónicos y ésteres de ácido borónico cíclicos) que son inhibidores de betalactamasa y compuestos antibacterianos. Los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles solos y en combinación con antibióticos betalactámicos para el tratamiento de infecciones bacterianas, particularmente infecciones bacterianas resistentes a antibióticos. Algunas formas de realización incluyen compuestos, composiciones, composiciones farmacéuticas y el uso y la preparación de los mismos.

Definiciones

En la descripción siguiente, se establecen determinados detalles específicos con el fin de proporcionar una comprensión completa de varias formas de realización. Sin embargo, un experto en la técnica comprenderá que la invención se puede poner en práctica sin estos detalles. En otros casos, no se han mostrado ni descrito estructuras bien conocidas en detalle para evitar complicar innecesariamente las descripciones de las formas de realización. A menos que el contexto requiera lo contrario, a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones siguientes, la palabra "comprender" y las variaciones de la misma, tales como "comprende" y "que comprende" deben interpretarse en un sentido abierto, inclusivo, es decir, como "que incluye, pero sin limitación”. Además, los encabezamientos proporcionados en el presente documento se establecen solo por motivos de conveniencia y no interpetran el alcance o el significado de la invención reivindicada.

La referencia a lo largo de la presente memoria descriptiva a "una forma de realización" o "algunas formas de realización" significa que una característica, una estructura o un rasgo particular descrito con respecto a la forma de realización se incluye en al menos una forma de realización. Por lo tanto, las apariciones de las frases "en una forma de realización" o "algunas formas de realización" en varios lugares a lo largo de la presente memoria descriptiva no se refieren necesariamente a la misma forma de realización. Además, las características, las estructuras o los rasgos particulares pueden combinarse de cualquier modo adecuado en una o más formas de realización. Además, tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y “la” incluyen referentes plurales a menos que el contenido indique claramente lo contrario. También debe tenerse en cuenta que el término "o" se emplea generalmente en su sentido incluyente "y/o" a menos que el contenido indique claramente lo contrario.

El término "antibiótico" se refiere a un compuesto o una composición que disminuye la viabilidad de un microorganismo o que inhibe el crecimiento o la proliferación de un microorganismo. La frase "inhibe el crecimiento o la proliferación" significa aumentar el tiempo de generación (es decir, el tiempo necesario para que la célula bacteriana se divida o que la población se duplique) en al menos aproximadamente 2 veces. Los antibióticos preferidos son aquellos que pueden aumentar el tiempo de generación al menos aproximadamente 10 veces o más (por ejemplo, al menos aproximadamente 100 veces o incluso indefinidamente, como en la muerte celular total). Tal como se utiliza en la presente divulgación, se prevé además que un antibiótico incluya un agente antimicrobiano, bacteriostático o bactericida. Los ejemplos de antibióticos adecuados para su uso con respecto a la presente invención incluyen penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos.

El término “antibiótico p-lactámico” se refiere a un compuesto con propiedades antibióticas que contiene una funcionalidad p-lactama. Los ejemplos no limitantes de antibióticos p-lactámicos útiles con respecto a la invención incluyen penicilinas, cefalosporinas, penémicos, carbapenémicos y monobactámicos.

El término "p-lactamasa" denota una proteína capaz de inactivar un antibiótico p-lactámico. La p-lactamasa puede ser una enzima que cataliza la hidrólisis del anillo p-lactámico de un antibiótico p-lactámico. Tienen particular interés en el presente documento las p-lactamasas microbianas. La p-lactamasa puede ser, por ejemplo, una serina-p-lactamasa o una metalo-p-lactamasa. Las p-lactamasas de interés incluyen las divulgadas en un sitio de Internet en curso que muestra la nomenclatura de las betalactamasas (www.lahey.org) y por Bush, K. y G. A. Jacoby. 2010. An updated functional classification of p-lactamases. Antimicrob. Agents Chemother. 54: 969-976. Las p-lactamasas particularmente interesantes en el presente documento incluyen p-lactamasas que se encuentran en bacterias tales como p-lactamasas de clase A, incluidas las subclases SHV, CTX-M y KPC, p-lactamasas de clase B tales como VIM, p-lactamasas de clase C (tanto cromosómicas como mediadas por plásmidos) y p-lactamasas de clase D. El término "inhibidor de p-lactamasa" se refiere a un compuesto que es capaz de inhibir la actividad de p-lactamasa. Inhibir la actividad de la p-lactamasa significa inhibir la actividad de una p-lactamasa de clase A, B, C o D. Para aplicaciones antimicrobianas, la inhibición a una concentración inhibidora del 50% se logra preferentemente a, o por debajo de, aproximadamente 100 microgramos/ml, o a, o por debajo de, aproximadamente 50 microgramos/ml, o a, o por debajo de, aproximadamente 25 microgramos/ml. Los expertos en la técnica entienden los términos p-lactamasas de "clase A", "clase B", "clase C" y "clase D", y estos se describen por Bush, K. y G. A. Jacoby. 2010. An updated functional classification of p-lactamases. Antimicrob. Agents Chemother. 54:969-976.

El término "biodisponibilidad por vía oral" (F%) denota la fracción de un fármaco administrado por vía oral que alcanza la circulación sistémica. Después de la administración intravenosa, un fármaco está disponible directamente y completamente en el torrente sanguíneo y puede distribuirse a través de la circulación sistémica hasta el punto en que produce un efecto farmacológico. Si un fármaco se administra por vía oral, tiene que cruzar más barreras para llegar a la circulación sistémica, lo que puede reducir significativamente el nivel final de un fármaco en el torrente sanguíneo. La biodisponibilidad por vía oral es una de las propiedades más importantes en el diseño y el desarrollo de fármacos. Una alta biodisponibilidad por vía oral reduce la cantidad de un fármaco administrado necesaria para lograr un efecto farmacológico deseado y, por lo tanto, podría reducir el riesgo de efectos secundarios y de toxicidad. Una mala biodisponibilidad por vía oral puede dar como resultado una baja eficacia y una mayor variabilidad interindividual y, por lo tanto, puede dar lugar a una respuesta impredecible a un fármaco. En algunas formas de realización, la F% es superior a aproximadamente el 5%, superior a aproximadamente el 10%, superior a aproximadamente el 15%, superior a aproximadamente el 20%, superior a aproximadamente el 25%, superior a aproximadamente el 30%, superior a aproximadamente el 35%, superior a aproximadamente el 40%, superior a aproximadamente el 50%, superior a aproximadamente el 55%, superior a aproximadamente el 60%, superior a aproximadamente el 65%, superior a aproximadamente el 70%, superior a aproximadamente el 75%, superior a aproximadamente el 80%, superior a aproximadamente el 85%, superior a aproximadamente el 90% o superior a aproximadamente el 95%.

Un compuesto de Fórmula (II), tal como se describe en el presente documento, incluye un compuesto de Fórmula (II-1), un compuesto de Fórmula (IIa), un compuesto de Fórmula (IIb), un compuesto de Fórmula (IIc), un compuesto de Fórmula (IId), un compuesto de Fórmula (IIe), un compuesto de Fórmula (IIf), un compuesto de Fórmula (IIg), un compuesto de Fórmula (IIh) o un compuesto de Fórmula (IIi).

Los términos siguientes, tal como se utilizan en el presente documento, tienen los significados siguientes, a menos que se indique lo contrario:

"Amino" se refiere al radical -NH2.

"Ciano" o "nitrilo" se refiere al radical -CN.

"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al radical -OH.

"Nitro" se refiere al radical -NO2.

"Oxo" se refiere al sustituyente =O.

"Oxima" se refiere al sustituyente =N-OH.

"Tioxo" se refiere al sustituyente =S.

"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, que está completamente saturado o comprende insaturaciones, tiene de uno a treinta átomos de carbono y está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Están incluidos alquilos que comprenden cualquier número de átomos de carbono de 1 a 30. Un alquilo que comprende hasta 30 átomos de carbono se denomina alquilo C1-C30; igualmente, por ejemplo, un alquilo que comprende hasta 12 átomos de carbono es un alquilo C1-C12. Los alquilos (y otros restos definidos en el presente documento) que comprenden otras cantidades de átomos de carbono se representan de forma similar. Los grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, alquilo C1-C30, alquilo C1-C20, alquilo C1-C15, alquilo C1-C10, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, alquilo C1-C4, alquilo C1-C3, alquilo C1-C2, alquilo C2-C8, alquilo C3-C8 y alquilo C4-C8. Los grupos alquilo representativos incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo (isopropilo), n-butilo, i-butilo, s-butilo, n-pentilo, 1, 1 -dimetiletilo (t-butilo), 2-etilpropilo, 3-metilhexilo, 2-metilhexilo, vinilo, alilo, propinilo y similares. Los alquilos que comprenden insaturaciones incluyen grupos alquenilo y alquinilo. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido tal como se describe a continuación.

"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada, tal como se ha descrito para el alquilo anteriormente. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquileno puede estar opcionalmente sustituido tal como se describe a continuación.

"Alcoxi" se refiere a un radical de fórmula -ORa en la que Ra es un radical alquilo tal como se ha definido. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituido tal como se describe a continuación.

"Arilo" se refiere a un radical derivado de un sistema de anillo de hidrocarburo que comprende hidrógeno, de 6 a 30 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. El radical arilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo condensados o con puentes. Los radicales arilo incluyen, pero sin limitación, radicales arilo derivados de los sistemas de anillo de hidrocarburo de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenileno, fenantreno, pleiadeno, pireno y trifenileno. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, se pretende que el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") incluya radicales arilo que están opcionalmente sustituidos.

"Cicloalquilo" o "carbociclo" se refiere a un anillo carbocíclico estable, no aromático, monocíclico o policíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o con puentes, que está saturado o insaturado. Los cicloalquilos o carbociclos representativos incluyen, pero sin limitación, cicloalquilos que tienen de tres a quince átomos de carbono, de tres a diez átomos de carbono, de tres a ocho átomos de carbono, de tres a seis átomos de carbono, de tres a cinco átomos de carbono, o de tres a cuatro átomos de carbono. Los cicloalquilos o carbociclos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los cicloalquilos o carbociclos policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, biciclo[3.3.0]octano, biciclo[4.3.0]nonano, cisdecalina, trans-decalina, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano y biciclo[3.3.2]decano y 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilo o carbociclo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, los restos siguientes:

y similares.

"Condensada" se refiere a cualquier estructura de anillo descrita en el presente documento que está condensada a una estructura de anillo existente. Cuando el anillo condensado es un anillo de heretocicloalquilo o un anillo de heteroarilo, cualquier átomo de carbono en la estructura de anillo existente que pasa a formar parte del anillo de heretocicloalquilo condensado o del anillo de heteroarilo condensado puede reemplazarse por un átomo de nitrógeno.

"Halo" o "halógeno" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo.

"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, tal como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, tal como se han definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1,2-dibromoetilo y similares. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo haloalquilo puede estar opcionalmente sustituido.

"Haloalcoxi" se refiere de forma similar a un radical de fórmula -ORa en la que Ra es un radical haloalquilo tal como se ha definido. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo haloalcoxi puede estar opcionalmente sustituido tal como se describe a continuación.

"Heterocicloalquilo" o "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 24 miembros que comprende de 2 a 23 átomos de carbono y de uno a 8 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, el radical heterocicloalquilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo condensados o con puentes; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterocicloalquilo puede estar parcialmente o totalmente saturado. Los ejemplos de dichos radicales heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, aziridinilo, azetidinilo, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, 12-corona-4, 15-corona-5, 18-corona-6, 21-corona-7, aza-18-corona-6, diaza-18-corona-6, aza-21-corona-7 y diaza-21-corona-7. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, también denominados heterociclos no aromáticos, incluyen:

y similares. El término heterocicloalquilo también incluye todas las formas de anillo de los carbohidratos, incluidos, pero sin limitación, los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos. A menos que se indique lo contrario, los heterocicloalquilos tienen de 2 a 10 carbonos en el anillo. Se entiende que cuando se hace referencia al número de átomos de carbono en un heterocicloalquilo, el número de átomos de carbono en el heterocicloalquilo no es el mismo que el número total de átomos (incluidos los heteroátomos) que forman el heterocicloalquilo (es decir, los átomos del esqueleto del anillo heterocicloalquilo). A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido.

"Heteroarilo" se refiere a un radical del sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende átomos de hidrógeno, uno a trece átomos de carbono, uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre, y al menos un anillo aromático. Para los fines de la presente invención, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo condensados o con puentes; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, bencindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1-oxidopiridinilo, 1 -oxidopirimidinilo, 1-oxidopirazinilo, 1 -oxidopiridazinilo, 1 -fenil-1 H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido.

Todos los grupos anteriores pueden estar sustituidos o no sustituidos. El término "sustituido", tal como se utiliza en el presente documento, significa que cualquiera de los grupos anteriores (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alcoxi, arilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo y/o heteroarilo) puede funcionalizarse adicionalmente reemplazándose al menos un átomo de hidrógeno por un enlace a un sustituyente que no es un átomo de hidrógeno. A menos que se indique específicamente en la memoria descriptiva, un grupo sustituido puede incluir uno o más sustituyentes seleccionados de entre: oxo, amino, -CO2H, nitrilo, nitro, hidroxilo, tiooxi, alquilo, alquileno, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, trialquilamonio (-N+R3), N-óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo, grupos triarilsililo, perfluoroalquilo o perfluoroalcoxi, por ejemplo, trifluorometilo o trifluorometoxi. "Sustituido" también significa cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por un enlace de orden superior (por ejemplo, un enlace doble o triple) a un heteroátomo tal como oxígeno en grupos oxo, carbonilo, carboxilo y éster; y nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. Por ejemplo, "sustituido" incluye cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno se ha reemplazado por -NH2, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg y -SO2NRgRh. En lo anterior, Rg y Rh son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, N-heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, N-heteroarilo y/heteroarilalquilo. Además, cada uno de los sustituyentes anteriores también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes anteriores. Además, cualquiera de los grupos anteriores puede estar sustituido de forma que incluya uno o más átomos internos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Por ejemplo, un grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de oxígeno internos de modo que forme un grupo éter o poliéter. De manera similar, un grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de azufre internos de modo que forme un tioéter, disulfuro, etc.

El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o la circunstancia que se describe subsiguientemente puede tener lugar o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o dicha circunstancia tiene lugar y casos en los que no tiene lugar. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" significa "alquilo" o "alquilo sustituido" tal como se ha definido anteriormente. Además, un grupo opcionalmente sustituido puede no estar sustituido (por ejemplo, -CH2CH2), completamente sustituido (por ejemplo, -CF2CF3), mono-sustituido (por ejemplo, -CH2CH2F) o sustituido a un nivel intermedio entre totalmente sustituido y mono-sustituido (por ejemplo, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc.). Los expertos en la técnica entenderán con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes que dichos grupos no pretenden introducir ninguna sustitución ni patrones de sustitución (por ejemplo, alquilo sustituido incluye grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos, que a su vez se definen como que incluyen grupos alquilo opcionalmente sustituidos, potencialmente hasta el infinito) que sean estéricamente impracticables y/o sintéticamente inviables. Por lo tanto, debe entenderse que cualquier sustituyente descrito generalmente tiene un peso molecular máximo de aproximadamente 1.000 daltons, y más en general, de hasta aproximadamente 500 daltons.

Una "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto administrado a un sujeto mamífero, ya sea como una dosis única o como parte de una serie de dosis, que es eficaz para producir un efecto terapéutico deseado.

El "tratamiento" de un individuo (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) o una célula es cualquier tipo de intervención utilizada para intentar alterar el curso natural del individuo o la célula. En algunas formas de realización, el tratamiento incluye la administración de una composición farmacéutica, subsiguientemente al inicio de un evento patológico o un contacto con un agente etiológico, e incluye la estabilización de la afección (por ejemplo, la afección no empeora) o el alivio de la afección. En otras formas de realización, el tratamiento también incluye el tratamiento profiláctico (por ejemplo, la administración de una composición descrita en el presente documento cuando se sospecha que un individuo padece una infección bacteriana).

Un "tautómero" se refiere a un desplazamiento de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. Los compuestos presentados en el presente documento pueden encontrarse en forma de tautómeros. Los tautómeros son compuestos que son interconvertibles por la migración de un átomo de hidrógeno, acompañada de un cambio de un enlace simple y un enlace doble adyacente. En las disposiciones de enlace en las que es posible la tautomerización, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. Se contemplan todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento. La proporción exacta de tautómeros depende de varios factores, incluidos la temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de interconversiones tautoméricas incluyen:

Compuestos

En el presente documento se describen compuestos que modulan la actividad de la betalactamasa. En algunas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento inhiben la betalactamasa. En determinadas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento están biodisponibles por vía oral. En determinadas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas. En algunas formas de realización, la infección bacteriana es una infección del aparato respiratorio superior o inferior, una infección de las vías urinarias, una infección intraabdominal o una infección de la piel.

En un aspecto, se proporcionan en el presente documento compuestos de Fórmula (II), o sales, estereoisómeros o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en la que los sustituyentes son tal como se definen en las reivindicaciones.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), Z es >C=S. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), Z es >SO2. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), Z es >C=O.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II) este es un compuesto de Fórmula (IIa) o sales, estereoisómeros o N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno, flúor, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -OR⁴, -NR⁴R⁵o -SR⁴. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), Ra, Rb y Rc son independientemente alquilo C1-C6. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, -OH o -OCH3. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), Ra, Rb y Rc son hidrógeno. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), al menos uno de Ra, Rb y Rc no es hidrógeno.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), X¹es -O⁴. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), X¹es -OH. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), X¹es F.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), Rd es hidrógeno o alquilo C1-C4. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), Rd es hidrógeno. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), Rd es metilo, etilo o propilo. En algunas formas de realización, Rd es metilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II) este es un compuesto de Fórmula (IIb) o sales, estereoisómeros o N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), n es 0. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), n es 1. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), n es 2. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), n es 3. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), n es 4. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), n es 5. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), n es 6. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), n es 0, 1,2 o 3.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II) este es un compuesto de Fórmula (IIc), (IId) o (IIe) o sales, estereoisómeros o N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -CF3, arilo opcionalmente sustituido, -OR⁴, -SR⁴o -NR⁴R⁵. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), cada uno de R¹y R²es independientemente hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, -OR⁴, -SR⁴o -NR⁴R⁵. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), cada uno de R¹y R²es independientemente hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o -CF3. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), cada uno de R¹y R²es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), cada uno de R¹y R²es independientemente hidrógeno o metilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), cada uno de R¹y R²son hidrógeno. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), cada uno de R¹y R²es independientemente hidrógeno, flúor y cloro. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), cada uno de R¹y R²es independientemente hidrógeno y -CF3. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), R¹y R²se toman conjuntamente con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), R¹y R²se toman conjuntamente con el carbono al que están unidos para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), cuando n es al menos 2, dos R¹ubicados en carbonos adyacentes se toman conjuntamente para formar un doble enlace. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), dos R¹y dos R²ubicados en carbonos adyacentes se toman conjuntamente para formar un triple enlace.

En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula (II) es un compuesto de Fórmula (IIf), (IIg) o (IIh) o sales, estereoisómeros o N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, - CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO2-R4, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alqu¡lo C i -C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; y R³es R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)qO(R³⁰)qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)2, alquiloxialquilo opcionalmente sustituido, aciloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido o alquil-[1.3] dioxol-2-ona opcionalmente sustituida.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; y R³es R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)qO(R³⁰)qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)2, alquiloxialquilo opcionalmente sustituido, aciloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido y alquil-[1,3]dioxol-2-ona opcionalmente sustituida.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; y R³es R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)qO(R³⁰)qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)2, alquiloxialquilo opcionalmente sustituido, aciloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido y alquil-[1.3] dioxol-2-ona opcionalmente sustituida.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R5, -C(O)-N(R⁴R⁵); cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; y R³es R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)qO(R³⁰)qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)2, alquiloxialquilo opcionalmente sustituido, aciloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido y alquil-[1.3] dioxol-2-ona opcionalmente sustituida.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵); cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, isobutilo, isopentilo; y R³es R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)qO(R³⁰)qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰o C(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, R³⁰OC(O)N(R³¹)2, alquiloxialquilo opcionalmente sustituido, aciloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido y alquil-[1,3]dioxol-2-ona opcionalmente sustituida.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R5, -C(O)-N(R⁴R⁵); cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o metilo; y R³es R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)qO(R³⁰)qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)2, alquiloxialquilo opcionalmente sustituido, aciloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido y alquil-[1.3] dioxol-2-ona opcionalmente sustituida.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es alquinilo opcionalmente sustituido; y R³es R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)qO(R³⁰)qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)², alquiloxialquilo opcionalmente sustituido, aciloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido y alquil-[1,3]dioxol-2-ona opcionalmente sustituida.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; y R³es R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)qO(R³⁰)qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, R³⁰OC(O)N(R³¹)2, alquiloxialquilo opcionalmente sustituido, aciloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido y alquil-[1.3] dioxol-2-ona opcionalmente sustituida.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinona o pirrolidin-2,5-diona; y R³es R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)qO(R³⁰)qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)2, alquiloxialquilo opcionalmente sustituido, aciloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido y alquil-[1,3]dioxol-2-ona opcionalmente sustituida.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es piridinilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo u oxazolilo; y R³es R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)qO(R³⁰)qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)2, alquiloxialquilo opcionalmente sustituido, aciloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido y alquil-[1,3]dioxol-2-ona opcionalmente sustituida.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo; y R³es R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)qO(R³⁰)qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)², alquiloxialquilo opcionalmente sustituido, aciloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido y alquil-[1,3]dioxol-2-ona opcionalmente sustituida.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; y R³es R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)qO(R³⁰)qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)2, alquiloxialquilo opcionalmente sustituido, aciloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido y alquil-[1,3]dioxol-2-ona opcionalmente sustituida.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno; y R³es R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)qO(R³⁰)qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, R³⁰OC(O)N(R³¹)2, alquiloxialquilo opcionalmente sustituido, aciloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido y alquil-[1.3] dioxol-2-ona opcionalmente sustituida.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -CN; y R³es R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)qO(R³⁰)qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)2, alquiloxialquilo opcionalmente sustituido, aciloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido y alquil-[1.3] dioxol-2-ona opcionalmente sustituida.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -C(O)-R⁴; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; y R³es R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)qO(R³⁰)qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)2, alquiloxialquilo opcionalmente sustituido, aciloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido y alquil-[1,3]dioxol-2-ona opcionalmente sustituida.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -C(O)R⁴; R⁴es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, isobutilo, isopentilo; y R³es R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)qO(R³⁰)qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, R³⁰OC(O)N(R³¹)2, alquiloxialquilo opcionalmente sustituido, aciloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido y alquil-[1,3]dioxol-2-ona opcionalmente sustituida.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -C(O)-R⁴; R⁴es metilo; y R³es R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)qO(R³⁰)qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, R³⁰OC(O)N(R³¹)2, alquiloxialquilo opcionalmente sustituido, aciloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido y alquil-[1.3] dioxol-2-ona opcionalmente sustituida.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es alquinilo; y R³es R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)qO(R³⁰)qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, R³⁰OC(O)N(R³¹)2, alquiloxialquilo opcionalmente sustituido, aciloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido y alquil-[1,3]dioxol-2-ona opcionalmente sustituida.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO2-R4, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C¹-C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -c H(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO2-R4, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C¹-C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es R³¹; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO2-R4, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C¹-C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es R³¹; y R³¹es alquilo C1-C12, alcoxialquilo o heterocicloalquilo C3-C8.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO2-R4, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C¹-C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es R³¹; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, isobutilo, isopentilo, metoxietilo o un anillo de isobenzofuran-1 (3H)-ona.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO2-R4, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C¹-C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO2-R4, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C¹-C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO2-R4, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C1-C3)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO2-R4, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C¹-C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8, arilo o alquilcicloalquilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO2-R4, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SÜ2-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C¹-C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, isobutilo, isopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, piperidinilo, fenilo o 4-fluorofenilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO²-R⁴, -SO²-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO²-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C¹-C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, isobutilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, piperidinilo, fenilo o 4-fluorofenilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO²-R⁴, -SO²-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO²-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C¹-C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C³-C⁸opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO²-R⁴, -SO²-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO²-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C¹-C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO²-R⁴, -SO²-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO²-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo Cr C3)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C³-C⁸opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO²-R⁴, -SO²-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO²-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C¹-C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8 o alquilcicloalquilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO²-R⁴, -SO²-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO²-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C¹-C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, isobutilo, isopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo o tetrahidropiranilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO²-R⁴, -SO²-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO²-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C¹-C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo o tetrahidropiranilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO²-R⁴, -SO²-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO²-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C¹-C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -c H(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO2-R4, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SÜ2-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C¹-C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C³-C⁸opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO²-R⁴, -SO²-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO²-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C¹-C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8 o arilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO²-R⁴, -SO²-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO²-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C1-C3)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, ciclohexilo, un anillo de isobenzofuran-1 (3H)-ona o fenilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO²-R⁴, -SO²-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO²-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C¹-C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO²-R⁴, -SO²-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO²-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C¹-C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -c H(CH3)-; y R³¹es alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8 o arilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R, -SO²-R⁴, -SO²-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO²-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C¹-C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, ciclohexilo, un anillo de isobenzofuran-1 (3H)-ona o fenilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO2-R4, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C1-C3)c (O)R5, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -C(CH³)²-; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO2-R4, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C1-C3)c (O)R5, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -C(CH³)²-; y R³¹es alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8 o arilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO2-R4, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C1-C3)c (O)R5, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -C(CH³)²-; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, ciclohexilo, un anillo de isobenzofuran-1(3H)-ona o fenilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es R³¹; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es R³¹; y R³¹es alquilo C1-C12, alcoxialquilo o heterocicloalquilo C3-C8.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es R³¹; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, isobutilo, isopentilo, metoxietilo o un anillo de isobenzofuran-1 (3H)-ona.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es R³¹; y R³¹es metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, metoxietilo o un anillo de isobenzofuran-1 (3H)-ona.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C³-C⁸opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C³-C⁸opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8, arilo o alquilcicloalquilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, isobutilo, isopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, piperidinilo, fenilo o 4-fluorofenilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, isobutilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, piperidinilo, fenilo o 4-fluorofenilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8 o alquilcicloalquilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, isobutilo, isopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo o tetrahidropiranilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo o tetrahidropiranilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵); cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; y R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵); cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, isobutilo, isopentilo; y R³es R³¹, - R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R5, -C(O)-N(R⁴R⁵); cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o metilo; y R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R30OC(O)Or31; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es alquinilo opcionalmente sustituido; y R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; y R³es R³¹, - R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinona o pirrolidin-2,5-diona; y R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o - R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es piridinilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo u oxazolilo; y R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un com uesto de Fórmula II , M es:

y R3 es:

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o - R30Oc (O)OR31; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno; y R³es R³¹, - R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -CN; y R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -C(O)-R⁴; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; y R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C³-C⁸opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C³-C⁸opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -C(O)-R⁴; R⁴es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, isobutilo, isopentilo; y R³es R³¹, - R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C³-C⁸opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -C(O)-R⁴; R⁴es metilo; y R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C³-C⁸opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es alquinilo; y R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es R³¹; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C³-C⁸opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C³-C⁸opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es R³¹; y R³¹es alquilo C1-C12, alcoxialquilo o heterocicloalquilo C³-C⁸.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es R³¹; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, isobutilo, isopentilo, metoxietilo o un anillo de isobenzofuran-1(3H)-ona.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es R³¹; y R³¹es metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, metoxietilo o un anillo de isobenzofuran-1(3H)-ona.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C³-C⁸opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C³-C⁸opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-y R³¹es alquilo C 1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8, arilo o alquilcicloalquilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, isobutilo, isopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, piperidinilo, fenilo o 4-fluorofenilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, isobutilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, piperidinilo, fenilo o 4-fluorofenilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C⁸opcionalmente sustituido o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8 o alquilcicloalquilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, isobutilo, isopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo o tetrahidropiranilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo o tetrahidropiranilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo;

R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido.

cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y

R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido.

cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituid opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido.

cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R30OC(O)Or31;

R³⁰es -CH2-; y R³¹es alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8 o arilo.

cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido.

R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8 o arilo.

cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -C(CH³)²-; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido.

cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹R³⁰es -C(CH³)²-; y R³¹es alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8 o arilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH( ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o - R30o C(O)OR31;

R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o - R³⁰OC(O)OR³¹;

R³⁰es -CH2-; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es alquilo

C1-C12, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8 o arilo.

R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, o -R³⁰oC(O)OR³¹;

R³⁰es -C(CH3)2-; y R³¹es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰oC(O)OR³¹;

R³⁰es -C(CH³)²-; y R³¹es alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8 o arilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo o isobutilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -CN; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -CN; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo o isobutilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es alquinilo; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es alquinilo; R3 es R31, -R30OC(O)R31 o -R30OC(O)OR31; R30 es -CH²-, -CH(CH3)-; y R31 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo o isobutilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -C(O)-R⁴; R⁴es alquilo C1-C6; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -C(O)-R⁴; R⁴es metilo; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -C(O)-R⁴; R⁴es alquilo C1-C6; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo o isobutilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -C(O)-R⁴; R⁴es metilo; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -Ch (CH³)-; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo o isobutilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵), heteroarilo; cada uno de R⁴o R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; R³es R³¹, -R³⁰Oc (O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵), heteroarilo; cada uno de R⁴o R⁵es independientemente hidrógeno o metilo; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)Or ³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es alquilo C1-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵), heteroarilo; cada uno de R⁴o R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo o isobutilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵), heteroarilo; cada uno de R⁴o R⁵es independientemente hidrógeno o metilo; R³es R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹o -R³⁰OC(O)Or ³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-; y R³¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo o isobutilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno; R³es R³¹; y R³¹es alquilo C4-C12. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno; R³es R³¹; y R³¹es 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo o isobutilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -CN; R³es R³¹; y R³¹es alquilo C4-C12. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -CN; R³es R³¹; y R³¹es 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo o isobutilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es alquinilo; R³es R³¹; y R³¹es alquilo C4-C12. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es alquinilo; R³es R³¹; y R³¹es 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo o isobutilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -C(O)-R⁴; R⁴es alquilo C1-C6; R³es R³¹; y R³¹es alquilo C4-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -C(O)-R⁴; R⁴es metilo; R³es R³¹; y R³¹es alquilo C4-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -C(O)-R⁴; R⁴es alquilo C1-C6; R³es R³¹; y R³¹es 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo o isobutilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -C(O)-R⁴; R⁴es metilo; R³es R³¹; y R³¹es 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo o isobutilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵), heteroarilo; cada uno de R⁴o R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C 1-C6; R³es R³¹; y R³¹es alquilo C4-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵), heteroarilo; cada uno de R⁴o R⁵es independientemente hidrógeno o metilo; R³es R³¹; y R³¹es alquilo C4-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -N(R4)-SO2-R5, -C(O)-N(R4R5), heteroarilo; cada uno de R4 o R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; R3 es R31; y R31 es 2-etilpropilo, butilo, tercbutilo o isobutilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -N(R4)-SO2-R5, -C(O)-N(R4R5), heteroarilo; cada uno de R4 o R5 es independientemente hidrógeno o metilo; R3 es R31; y R31 es 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo o isobutilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno; R3 es -R30OC(O)OR31 o -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es alquilo C1-C12 o arilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno; R3 es -R30OC(O)OR31 o -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo o fenilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -CN; R3 es -R30OC(O)OR31 o -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es alquilo C1-C12 o arilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -CN; R3 es -R30OC(O)OR31 o -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo o fenilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es alquinilo; R3 es -R30OC(O)OR31 o -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es alquilo C1-C12 o arilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es alquinilo; R3 es -R30OC(O)OR31 o -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo o fenilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -C(O)-R4; R4 es alquilo C1-C6; R3 es -R30OC(O)OR31 o -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es alquilo C1-C12 o arilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -C(O)-R4; R4 es metilo; R3 es -R30OC(O)OR31 o -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es alquilo C1-C12 o arilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -C(O)-R4; R4 es alquilo C1-C6; R3 es -R30OC(O)OR31 o -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo o fenilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -C(O)-R4; R4 es metilo; R3 es -R30OC(O)OR31 o -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo o fenilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -N(R4)-SO2-R5, -C(O)-N(R4R5), heteroarilo; cada uno de R4 o R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; R3 es -R30OC(O)Or31 o -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es alquilo C1-C12 o arilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -N(R4)-SO2-R5, -C(O)-N(R4R5), heteroarilo; cada uno de R4 o R5 es independientemente hidrógeno o metilo; R3 es -R30OC(O)OR31 o -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es alquilo C1-C12 o arilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -N(R4)-SO2-R5, -C(O)-N(R4R5), heteroarilo; cada uno de R4 o R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; R3 es -R30OC(O)Or31 o -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo o fenilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es -N(R4)-SO2-R5, -C(O)-N(R4R5), heteroarilo; cada uno de R4 o R5 es independientemente hidrógeno o metilo; R3 es -R30OC(O)OR31 o -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etilpropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo o fenilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R4R5), -N(R4)-C(O)-N(R4R5), -N(R4)-SO2-R5, -C(O)-R4, -C(O)-N(R4R5), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R3 es -R30o C(O)R31 ; R30 es -CH2-, -CH(CH3)-, -C(Ch 3)2- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R31 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R4R5), -N(R4)-C(O)-N(R4R5), -N(R4)-SO2-R5, -C(O)-R4, -C(O)-N(R4R5), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R3 es -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO²-N(R4R5), -N(R4)-C(O)-N(R4R5), -N(R4)-SO²-R5, -C(O)-R4, -C(O)-N(R4R5), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R3 es -R30OC(O)R31; R30 es -CH(CH3)-; y R31 es alquilo C¹-C¹²opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R4R5), -N(R4)-C(O)-N(R4R5), -N(R4)-SO2-R5, -C(O)-R4, -C(O)-N(R4R5), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R3 es -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es alquilo C1-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R4R5), -N(R4)-C(O)-N(R4R5), -N(R4)-SO2-R5, -C(O)-R4, -C(O)-N(R4R5), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R3 es -R30OC(O)R31; R30 es -CH(CH3)-; y R31 es alquilo C1-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R4R5), -N(R4)-C(O)-N(R4R5), -N(R4)-SO2-R5, -C(O)-R4, -C(O)-N(R4R5), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C 1-C6; R3 es -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es alquilo C1-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R4R5), -N(R4)-C(O)-N(R4R5), -N(R4)-SO2-R5, -C(O)-R4, -C(O)-N(R4R5), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; R3 es -R30o C(O)R31 ; R30 es -CH(CH3)-; y R31 es alquilo C1-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R4 o alquinilo opcionalmente sustituido; R3 es -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R31 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R4 o alquinilo; R3 es -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R31 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R4 o alquinilo; R3 es -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R4 o alquinilo; R3 es -R30OC(O)R31; R30 es -CH(CH3)-; y R31 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R4 o alquinilo; R3 es -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es alquilo C1-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R4 o alquinilo; R3 es -R30OC(O)R31; R30 es -CH(CH3)-; y R31 es alquilo C1-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R4 o alquinilo; R4 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R3 es -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es alquilo C1-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R4 o alquinilo; R4 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R3 es -R30OC(O)R31; R30 es -CH(CH3)-; y R31 es alquilo C1-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R4 o alquinilo; R4 es alquilo C1-C6; R3 es -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es alquilo C1-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R4 o alquinilo; R4 es alquilo C1-C6; R3 es -R30OC(O)R31; R30 es -CH(CH3)-; y R31 es alquilo C1-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R4R5), -N(R4)-C(O)-N(R4R5), -N(R4)-SO2-R5, -C(O)-R4, -C(O)-N(R4R5), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R3 es -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R31 es arilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R4R5), -N(R4)-C(O)-N(R4R5), -N(R4)-SO2-R5, -C(O)-R4, -C(O)-N(R4R5), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R3 es -R30OC(O)R31; R30 es -CH2-; y R31 es arilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R4R5), -N(R4)-C(O)-N(R4R5), -N(R4)-SO2-R5, -C(O)-R4, -C(O)-N(R4R5), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R3 es -R30OC(O)R31; R30 es -CH(CH3)-; y R31 es arilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es arilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es arilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es arilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; R³es -R³⁰o C(O)R³¹; R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es arilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es arilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es arilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es arilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es arilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH(CH3)-; y R³¹es arilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es arilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6; R³es -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es arilo.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -Ch (CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es cicloalquilo C3-C8.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es cicloalquilo C3-C8.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente H o alquilo C1-C6; R³es - R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es cicloalquilo C³-C⁸.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente H o alquilo C1-C6; R³es-R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es cicloalquilo C3-C8.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es cicloalquilo C³-C⁸opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es cicloalquilo C³-C⁸opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es cicloalquilo C3-C8.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es cicloalquilo C3-C8.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es cicloalquilo C3-C8.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es cicloalquilo C3-C8.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo; R⁴es alquilo C1-C6; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es cicloalquilo C3-C8.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo; R⁴es alquilo C1-C6; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es cicloalquilo C3-C8.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -Ch (CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es heterocicloalquilo C³-C⁸opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es heterocicloalquilo C3-C8.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es heterocicloalquilo C3-C8.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente H o alquilo C1-C6; R³es-R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es heterocicloalquilo C³-C⁸.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente H o alquilo C1-C6; R³es-R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es heterocicloalquilo C3-C8.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es heterocicloalquilo C³-C⁸opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-, -CH(CH³)-, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; y R³¹es heterocicloalquilo C³-C⁸opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es heterocicloalquilo C3-C8.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es heterocicloalquilo C3-C8.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es heterocicloalquilo C3-C8.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH(CH³)-; y R³¹es heterocicloalquilo C3-C8.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo; R⁴es alquilo C1-C6; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH2-; y R³¹es heterocicloalquilo C3-C8.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴o alquinilo; R⁴es alquilo C1-C6; R³es -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰es -CH(CH3)-; y R³¹es heterocicloalquilo C3-C8.

R³es -R³¹; y R³¹es alquilo C4-C12 opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³¹; y R³¹es alquilo C4-C12 opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; R³es -R³¹; y opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -SO2-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO2-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo; cada uno de R⁴y R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; R³es -R³¹; y R³¹es alquilo C4-C12.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R³es -R³¹; y R³¹es alquilo C4-C12 opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6; R³es -R³¹; y R³¹es alquilo C4-C12 opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (II), M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R⁴, alquinilo opcionalmente sustituido; R⁴es alquilo C1-C6; R³es -R³¹; y R³¹es alquilo C4-C12.

En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula (II) es un compuesto de Fórmula (IIi) o sales, estereoisómeros o N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:

en la que:

M es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CF3, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO2-R4, -SO2-N(R⁴R⁵), - N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R4)-SO²-R⁵, -N(R⁴)heteroarilo, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(alquilo C1-C³)C(O)R⁵, oxiimino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo;

cada uno de R¹y R²es independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -CF3, arilo opcionalmente sustituido, -OR⁴, -SR⁴, o -NR⁴R⁵; o

R¹y R²se toman conjuntamente con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; o

cuando n es al menos 2, dos R¹ubicados en carbonos adyacentes se toman conjuntamente para formar un doble enlace; o dos R¹y dos R²ubicados en carbonos adyacentes se toman conjuntamente para formar un triple enlace; cada n es independientemente 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

X¹es independiente -O⁴o F;

Z es >C=O, >C=S o >SO2;

R³es R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)qO(R³⁰)qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, R³⁰OC(O)N(R³¹)², alquiloxialquilo opcionalmente sustituido, aciloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxialquilo opcionalmente sustituido o alquil-[1,3]dioxol-2-ona opcionalmente sustituida;

cada q es independientemente 2, 3, 4, 5 o 6;

cada R³⁰es independientemente -CH2-, -CH(CH³) -, -C(CH³)²- o 1,1'-ciclopropileno opcionalmente sustituido; cada R³¹es independientemente alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C2 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido, alquilheterocicloalquilo opcionalmente sustituido, alquilarilo opcionalmente sustituido o alquilheteroarilo opcionalmente sustituido; o

dos R³¹se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo C3-C8; Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR⁴, -NR⁴R⁵, o -SR⁴, con la condición de que al menos uno de Ra, Rb y Rc no sea hidrógeno;

Rd, R⁴y R⁵son independientemente hidrógeno, -OH, -CN, -CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, (polietilenglicol)-etilo, o un sacárido opcionalmente sustituido;

o R⁴y R⁵tomados conjuntamente forman un heterociclo opcionalmente sustituido con el nitrógeno al que están unidos.

En algunas formas de realización, el compuesto de Fórmula (II) es:

o una sal, N-óxido o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas formas de realización, el compuesto de Fórmula (II) es:

o una sal, N-óxido o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

Preparación de compuestos

En el presente documento se describen compuestos de Fórmula (II) que inhiben la actividad de betalactamasas y procesos para su preparación. También se describen en el presente documento sales farmacéuticamente aceptables. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de dichos compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de Fórmula (II) se pueden sintetizar utilizando reacciones sintéticas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o utilizando procedimientos conocidos en la técnica. Las reacciones pueden emplearse en una secuencia lineal para proporcionar los compuestos o pueden utilizarse para sintetizar fragmentos que se unen subsiguientemente mediante procedimientos conocidos en la técnica.

El material de partida utilizado para la síntesis de los compuestos descritos en el presente documento puede sintetizarse o puede obtenerse de fuentes comerciales, tales como, pero sin limitación, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin), Bachem (Torrance, California) o Sigma Chemical Co. (St. Louis, Misuri). Los compuestos descritos en el presente documento y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes se pueden sintetizar utilizando técnicas y materiales conocidos por los expertos en la técnica, tales como las que describen, por ejemplo, por March, Advanced Organic Chemistry 4a Ed., (Wiley 1992); Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4a Ed., Vol. A y B (Plenum 2000, 2001); Green y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3a Ed., (Wiley 1999); Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, volúmenes 1 -5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Los procedimientos generales para la preparación de compuestos tal como se describen en el presente documento pueden derivarse de reacciones conocidas en el campo, y las reacciones pueden modificarse mediante el uso de reactivos y condiciones apropiados, como reconocerá el experto en la técnica, para la introducción de los diversos restos encontrados en las fórmulas que se proporcionan en el presente documento.

Los productos de las reacciones pueden aislarse y purificarse, si se desea, utilizando técnicas convencionales, que incluyen, pero sin limitación, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales se pueden caracterizar utilizando medios convencionales, que incluyen constantes físicas y datos espectrales.

Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar como un único estereoisómero o como una mezcla de estereoisómeros.

Otras formas de compuestos divulgados en el presente documento

Isómeros

En algunas formas de realización, debido a la naturaleza oxofílica del átomo de boro, los compuestos descritos en el presente documento pueden convertirse en formas alternativas o estar presentes en equilibrio con las mismas, particularmente en un medio que contenga agua (solución acuosa, plasma, etc.). En consecuencia, los compuestos descritos en el presente documento pueden asociarse formando dímeros, trímeros y combinaciones relacionadas intramoleculares.

Los compuestos de Fórmula (II) están presentes en una forma cíclica cerrada, tal como se muestra en las estructuras anteriores, o en una forma acíclica abierta de Fórmula (II-1), o en mezclas de las mismas.

Además, en algunas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento se encuentran en forma de isómeros geométricos. En algunas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento poseen uno o más enlaces dobles. Los compuestos presentados en el presente documento incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las correspondientes mezclas de los mismos. En algunas situaciones, los compuestos se encuentran en forma de tautómeros. Los compuestos descritos en el presente documento incluyen todos los tautómeros posibles dentro de las fórmulas descritas en el presente documento. En algunas situaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen uno o más centros quirales y cada centro se encuentra en la configuración R o en la configuración S. Los compuestos descritos en el presente documento incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como las correspondientes mezclas de las mismas. En formas de realización adicionales de los compuestos y de los procedimientos proporcionados en el presente documento, las mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, resultantes de una única etapa preparativa, combinación o interconversión, son útiles para las aplicaciones descritas en el presente documento. En algunas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento se preparan en forma de sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereoisómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunas formas de realización, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). En algunas formas de realización, los diastereómeros tienen propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) distintas y se separan aprovechando estas diferencias. En algunas formas de realización, los diastereómeros se separan mediante cromatografía quiral, o preferentemente, mediante técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. En algunas formas de realización, el enantiómero ópticamente puro se recupera después, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado una racemización.

Sales farmacéuticamente aceptables

En algunas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento se encuentran en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas formas de realización, los procedimientos divulgados en el presente documento incluyen procedimientos para tratar enfermedades mediante la administración de dichas sales farmacéuticamente aceptables. En algunas formas de realización, los procedimientos divulgados en el presente documento incluyen procedimientos para tratar enfermedades mediante la administración de sales farmacéuticamente aceptables como composiciones farmacéuticas.

En algunas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento poseen grupos ácidos o básicos y, por lo tanto, reaccionan con cualquiera de diversas bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, estas sales se preparan in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de la invención, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma libre con un ácido adecuado o una base adecuada, y aislando la sal así formada.

Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales preparadas por reacción de los compuestos descritos en el presente documento con un mineral, un ácido orgánico o una base inorgánica, incluyendo dichas sales acetato, acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, butin-1,4-dioato, canforato, canforsulfonato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cloruro, citrato, ciclopentanopropionato, decanoato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hexin-1,6-dioato, hidroxibenzoato, yhidroxibutirato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isobutirato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, mandelato metafosfato, metanosulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 1-naftalenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, pirosulfato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilacetato, fenilbutirato, propanosulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfito, succinato, suberato, sebacato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato undeconato y xilenosulfonato.

Además, los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar como sales farmacéuticamente aceptables formadas haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable, incluidos, pero sin limitación, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico y similares; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido arilsulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico. En algunas formas de realización, otros ácidos, tales como oxálico, aunque no son farmacéuticamente aceptables en sí mismos, se emplean en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

En algunas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento que comprenden un grupo de ácido libre reaccionan con una base adecuada, tal como el hidróxido, el carbonato, el bicarbonato, el sulfato, de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoniaco o con una amina primaria, secundaria, terciaria o cuaternaria orgánica farmacéuticamente aceptable. Las sales representativas incluyen las sales alcalinas o alcalinotérreas, tales como las de litio, sodio, potasio, calcio y magnesio, y sales de aluminio y similares. Los ejemplos ilustrativos de bases incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de colina, carbonato de sodio, N+(alquilo C1-4)4, y similares.

Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. Debe entenderse que los compuestos descritos en el presente documento también incluyen la cuaternización de cualquier grupo que contengan que contenga nitrógeno básico. En algunas formas de realización, los productos solubles o dispersables en agua o aceite se obtienen mediante dicha cuaternización.

Composiciones/formulaciones farmacéuticas

En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (II) tal como se describe en el presente documento, o una sal, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende además un antibiótico betalactámico. En determinadas formas de realización, el antibiótico betalactámico es una penicilina, una cefalosporina, un carbapenémico, un monobactámico, un monobactámico con puente o una combinación de los mismos.

En algunas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento se formulan en composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas se formulan de forma convencional utilizando uno o más ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Un resumen de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se puede encontrar, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, décimo novena ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).

En el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de Fórmula (II) y al menos un ingrediente inactivo farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento se administran como composiciones farmacéuticas en las que un compuesto de Fórmula (II) se mezcla con otros ingredientes activos, tal como en politerapia. En otras formas de realización, las composiciones farmacéuticas incluyen otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, coadyuvantes, conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la disolución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. En otras formas de realización más, las composiciones farmacéuticas incluyen otras sustancias terapéuticamente valiosas.

Una composición farmacéutica tal como se utiliza en el presente documento se refiere a una mezcla de un compuesto de Fórmula (II) con otros componentes químicos (es decir, ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables), tales como vehículos, excipientes, aglutinantes, materiales de carga, agentes de suspensión, aromatizantes, edulcorantes, disgregantes, dispersantes, tensioactivos, lubricantes, colorantes, diluyentes, solubilizantes, humectantes, plastificantes, estabilizantes, potenciadores de la penetración, humidificantes, antiespumantes, antioxidantes, conservantes o una o más combinaciones de los mismos. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En la puesta en práctica de los procedimientos de tratamiento o de uso proporcionados en el presente documento se administran cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos descritos en el presente documento en una composición farmacéutica a un mamífero que padece una enfermedad, un trastorno o una afección que hay que tratar. En algunas formas de realización, el mamífero es un ser humano. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores. Los compuestos se pueden usar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.

Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento se administran a un sujeto mediante vías de administración apropiadas, que incluyen, pero sin limitación, vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, rectal o transdérmica. Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen, pero sin limitación, dispersiones líquidas acuosas, líquidos, geles, jarabes, elixires, lechadas, suspensiones, dispersiones autoemulsionantes, soluciones sólidas, dispersiones liposómicas, aerosoles, formas sólidas de dosificación oral, polvos, formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, grageas, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones multiparticuladas y formulaciones mixtas de liberación inmediata y controlada.

Las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de Fórmula (II) se fabrican de forma convencional, tal como, solo a modo de ejemplo, mediante procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.

Las composiciones farmacéuticas incluirán al menos un compuesto de Fórmula (II) como ingrediente activo en forma de ácido libre o de base libre, o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Además, los procedimientos y las composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento incluyen el uso de N-óxidos (si es apropiado), formas cristalinas, fases amorfas.

Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se obtienen mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en el presente documento, opcionalmente triturando la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, materiales de carga tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica; u otros tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato cálcico. Si se desea, se añaden disgregantes, tales como croscarmelosa sódica reticulada, polivinilpirrolidona, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico. En algunas formas de realización, se añaden colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas con fines de identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.

Las preparaciones farmacéuticas que se administran por vía oral incluyen cápsulas de ajuste rápido fabricadas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas fabricadas de gelatina y un plastificante, como glicerina o sorbitol. Las cápsulas duras (push-fit) contienen los ingredientes activos mezclados con materiales de carga tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se disuelven o se suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. En algunas formas de realización, se añaden estabilizantes.

En determinadas formas de realización, se pueden emplear sistemas de administración de compuestos farmacéuticos, tales como, por ejemplo, liposomas y emulsiones. En determinadas formas de realización, las composiciones proporcionadas en el presente documento también pueden incluir un polímero mucoadhesivo, seleccionado de entre, por ejemplo, carboximetilcelulosa, carbómero (polímero de ácido acrílico), poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, policarbófilo, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butilo, alginato de sodio y dextrano.

Tratamiento combinado

Los compuestos de Fórmula (II) pueden utilizarse en combinación con uno o más antibióticos en el tratamiento de infecciones bacterianas. Dichos antibióticos se pueden administrar por una vía y en una cantidad comúnmente utilizada, por lo tanto, concomitantemente o secuencialmente con un compuesto de Fórmula (II). Cuando un compuesto de Fórmula (II) se usa concomitantemente con uno o más antibióticos, se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contenga dichos otros fármacos y el compuesto de la presente invención. Sin embargo, la politerapia también puede incluir tratamientos en las que el compuesto de Fórmula (II) y uno o más antibióticos se administran mediante diferentes agendas superpuestas. También se contempla que cuando se usen en combinación con uno o más antibióticos, los antibióticos se puedan usar en dosis más bajas que cuando se usan cada uno individualmente.

En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también incluyen aquellas que contienen uno o más antibióticos, además de un compuesto según la Fórmula (II). En algunas formas de realización, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (II) comprende además un antibiótico betalactámico. En determinadas formas de realización, el antibiótico betalactámico es una penicilina, una cefalosporina, un carbapenémico, un monobactámico, un monobactámico con puente o una combinación de los mismos.

Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de Fórmula (II) no solo con un antibiótico, sino también con dos o más antibióticos. Asimismo, los compuestos de Fórmula (II), ya sea en combinación con un antibiótico o por sí mismos, pueden utilizarse en combinación con otros medicamentos que se usan en la prevención, el tratamiento, el control, la mejora o la reducción del riesgo de padecer infecciones bacterianas o afecciones asociadas con infecciones bacterianas. Dichos otros fármacos pueden administrarse por una vía y en una cantidad comúnmente utilizada, por lo tanto, concomitantemente o secuencialmente con un compuesto de Fórmula (II). Cuando un compuesto de Fórmula (II) se usa concomitantemente con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contenga dichos otros fármacos además del compuesto de la presente invención. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de Fórmula (II). La relación en peso del compuesto de Fórmula (II) con respecto al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente, se utilizará una dosis eficaz de cada uno de los mismos.

En algunas formas de realización, los compuestos según la Fórmula (II) se utilizan en combinación con uno o más antibióticos en el tratamiento de infecciones bacterianas. En determinadas formas de realización, la infección bacteriana es una infección del aparato respiratorio superior o inferior, una infección de las vías urinarias, una infección intraabdominal o una infección de la piel. En algunas formas de realización, los, uno o más, antibióticos se seleccionan de entre antibióticos p-lactámicos. Los antibióticos p-lactámicos incluyen, pero sin limitación, penicilinas, penémicos, carbapenémicos, cefalosporinas, cefamicinas, monobactámicos o combinaciones de los mismos. Las penicilinas incluyen, pero sin limitación, amoxicilina, ampicilina, azidocilina, azlocilina, bacampicilina, bencilpenicilina benzatínica, fenoximetilpenicilina benzatínica, bencilpenicilina (G), carbenicilina, carindacilina, clometocilina, cloxacilina, dicloxacilina, epicilina, flucloxacilina, hetacilina, mecilinam, metampicilina, meticilina, mezlocilina, nafcilina, oxacilina, penamecilina, fenetilina, fenoximetilpenicilina (V), piperacilina, pivampicilina, pivmecilinam, bencilpenicilina procaína, propicilina, sulbenicilina, talampicilina, ticarcilina. Los penémicos incluyen, pero sin limitación, faropenem. Los carbapenémicos incluyen, pero sin limitación, biapenem, ertapenem, doripenem, imipenem, meropenem, panipenem. Las cefalosprinas/cefamicinas incluyen, pero sin limitación, cefacetrilo, cefaclor, cefadroxilo, cefalexina, cefaloglicina, cefalonio, cefaloridina, cefalotina, cefamandol, cefapirina, cefatrizina, cefazaflur, cefazedona, cefazolina, cefbuperazona, cefcapeno, cefdaloxima, cefdinir, cefditoreno, cefepima, cefetamet, cefixima, cefmenoxima, cefmetazol, cefminox, cefodizima, cefonicid, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotetan, cefotiam, cefovecina, cefoxitina, cefozopran, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefpodoxima, cefprozilo, cefquinoma, cefquinoma, cefradina, cefroxadina, cefsulodina, ceftarolina fosamilo, ceftazidima, cefteram, ceftezol, ceftibuteno, ceftiofur, ceftioleno, ceftizoxima, ceftobiprol, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, flomoxef, latamoxef, loracarbef. Los monobactámicos incluyen, pero sin limitación, aztreonam, carumonam, nocardicina A, tigemonam.

Administración de la composición farmacéutica

Las vías de administración adecuadas incluyen, pero sin limitación, administración oral, intravenosa, rectal, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transmucosa, transdérmica, vaginal, ótica, nasal y tópica. Además, sólo a modo de ejemplo, la administración parenteral incluye inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intraperitoneales, intralinfáticas e intranasales.

En algunas formas de realización, los compuestos de Fórmula (II) y sus composiciones se administran de cualquier forma adecuada. La forma de administración se puede elegir basándose, por ejemplo, en si se desea un tratamiento local o sistémico, y en la zona que hay que tratar. Por ejemplo, las composiciones pueden administrarse por vía oral, parenteral (por ejemplo, inyección intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular), por inhalación, de forma extracorpórea, por vía tópica (incluyendo transdérmica, oftálmica, vaginal, rectal, intranasal) o similares.

La administración parenteral de la composición, si se utiliza, se caracteriza generalmente por inyección. Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección o como emulsiones. Un enfoque revisado más recientemente para la administración parenteral implica el uso de un sistema de liberación lenta o de liberación mantenida de modo que se mantenga una dosis constante.

Ensayos de actividad antibacteriana

Los ensayos para la inhibición de la actividad betalactamasa son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede utilizar la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad de betalactamasa en un ensayo de inhibición enzimática convencional (véase, por ejemplo, Page, Biochem J, 295: 295-304 (1993).)). Las betalactamasas para su uso en dichos ensayos pueden purificarse a partir de fuentes bacterianas o, preferentemente, se pueden producir mediante técnicas de ADN recombinante, ya que se conocen genes y clones de ADNc que codifican muchas betalactamasas (véase, por ejemplo, Cartwright y Waley, Biochem J 221: 505-12 (1984)).

Alternativamente, se puede determinar la sensibilidad de las bacterias conocidas, o genomanipuladas, para producir una betalactamasa a un inhibidor. Otros ensayos de inhibición bacteriana incluyen difusión en disco de agar y dilución en agar (véase, por ejemplo, Traub y Leonhard, Chemotherapy 43159-67 (1997)). Por lo tanto, una betalactamasa puede inhibirse poniendo en contacto la enzima betalactamasa con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o poniendo en contacto bacterias que producen las enzimas betalactamasas con una cantidad eficaz de dicho compuesto de modo que la betalactamasa presente en la bacteria entre en contacto con el inhibidor. El contacto puede tener lugar in vitro o in vivo. "Poner en contacto" significa que la betalactamasa y el inhibidor se reúnen para que el inhibidor pueda unirse a la betalactamasa. Las cantidades de un compuesto eficaz para inhibir una betalactamasa pueden determinarse empíricamente, y la forma de realización de dichas determinaciones se encuentra dentro del conocimiento de la técnica. La inhibición incluye tanto la reducción como la eliminación de la actividad de betalactamasa.

Procedimientos

La presente divulgación también proporciona procedimientos para inhibir el crecimiento bacteriano, por ejemplo, reduciendo la resistencia bacteriana a un antibiótico p-lactámico, comprendiendo dichos procedimientos poner en contacto un cultivo de células bacterianas, o un cultivo celular, tejido u organismo infectado con bacterias, con un inhibidor de betalactamasa descrito en el presente documento. Preferentemente, las bacterias que se van a inhibir mediante la administración de un inhibidor de betalactamasa de Fórmula (II) son bacterias que son resistentes a antibióticos betalactámicos. El término "resistente" es bien entendido por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Payne et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38767-772 (1994), Hanaki et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30 1120-1126 (1995)).

Estos procedimientos son útiles para inhibir el crecimiento bacteriano en una diversidad de contextos. En determinadas formas de realización, se administra un compuesto de Fórmula (II) a un cultivo celular experimental in vitro para prevenir el crecimiento de bacterias resistentes a betalactámicos. En otras determinadas formas de realización, se administra un compuesto de Fórmula (II) a un mamífero, incluido un ser humano, para prevenir el crecimiento de bacterias resistentes a betalactámicos in vivo. El procedimiento según esta forma de realización comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de betalactamasa durante un periodo de tiempo terapéuticamente eficaz a un mamífero, incluido un ser humano. Preferentemente, el inhibidor de betalactamasa se administra en forma de una composición farmacéutica tal como se ha descrito anteriormente. En algunas formas de realización, se coadministra un antibiótico betalactámico con el inhibidor de betalactamasa tal como se ha descrito anteriormente.

En otro aspecto, se proporcionan en el presente documento procedimientos para tratar una infección bacteriana, procedimientos que comprenden administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, los procedimientos para tratar una infección bacteriana en un sujeto comprenden administrar al sujeto una composición farmacéutica tal como se describe en el presente documento, opcionalmente en combinación con un antibiótico betalactámico. En algunas formas de realización, la infección bacteriana es una infección del aparato respiratorio superior o inferior, una infección de las vías urinarias, una infección intraabdominal o una infección de la piel.

En algunas formas de realización, la infección que se trata o se previene comprende una bacteria que incluye Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides3452A homology group,Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicussubsp.hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, o Staphylococcus saccharolyticus.

En algunas formas de realización, la infección que se trata o se previene comprende una bacteria que incluye Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, o Bacteroides splanchnicus.

Ejemplos

Listado de abreviaturas

Tal como se han utilizado anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, se entenderá que las abreviaturas siguientes, a menos que se indique lo contrario, tienen los significados siguientes:

ACN acetonitrilo

Bn bencilo

BOC o Boc carbamato de terc-butilo

BOP benzotriazol-1-il-oxitris(dimetilamino)fosfonio

t-Bu terc-butilo

Cbz carbamato de bencilo

Cy ciclohexilo

DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DCC diciclohexilcarbodiimida

DCM diclorometano (CH2CI2)

DIC 1,3-diisopropilcarbodiimida

DEAD azodicarboxilato de dietilo

DIAD azodicarboxilato de diisopropilo

DIEA diisopropiletilamina

DMAP 4-(N,N-dimetilamino)piridina

Reactivo DMP reactivo de peryodinano de Dess-Martin

DMF dimetilformamida

DMA N,N-dimetilacetamida

DME 1,2-dimetoxi-etano

DMSO dimetilsulfóxido

Dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno

EDCI 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida HCl

eq equivalente(s)

Et etilo

Et2O dietil éter

EtOH etanol

EtOAc acetato de etilo

HOAt 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol

HOBT 1 -hidroxibenzotriazol

HOSu N-hidroxisuccinamida

HPLC cromatografía líquida de alta resolución

LAH anhídrido de aluminio y litio

CL cromatografía líquida

Me metilo

MeI yoduro de metilo

MeOH metanol

MOMCl cloruro de metoximetilo

MOM metoximetilo

EM espectroscopía de masas

NMP W-metilpirrolidin-2-ona

RMN resonancia magnética nuclear

PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxitris-pirrolidino-fosfonio SPHOS 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo

TBD 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]-dec-5-eno

RP-HPLC cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa TBS terc-butildimetilsililo

TBSCl cloruro de terc-butildimetilsililo

TBTU O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

TEOC carbamato de 2-trimetilsililetilo

TFA ácido trifluoroacético

Tf2O anhídrido de triflato

TMG 1, 1,3,3-tetrametilguanidina

THF tetrahidrofurano

THP tetrahidropirano

TLC cromatografía en capa fina

XPHOS 2-diciclohexi lfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo

Ejemplos generales para la preparación de compuestos de fórmula (II)

Los materiales de partida y los intermedios para los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante la aplicación o la adaptación de los procedimientos descritos a continuación, sus equivalentes químicos obvios, o, por ejemplo, tal como se describe en literatura tal como The Science of Synthesis, volúmenes 1-8. Editores E. M. Carreira et al. Thieme publishers (2001-2008). Los detalles de las opciones de reactivos y de reacciones también están disponibles por búsquedas de estructuras y de reacciones utilizando motores de búsqueda informáticos comerciales tales como Scifinder (www.cas.org) o Reaxys (www.reaxys.com).

Determinados compuestos de fórmula (I) (ESQUEMA 1) se preparan a partir de los correspondientes ésteres de ácido borónico (III) protegidos con grupos funcionales mediante tratamiento con un ácido de Lewis tal como BCl3, AlCl3 o BBr3 en un disolvente tal como diclorometano, a una temperatura de entre -78 °C y temperatura ambiente, seguido de una inactivación acuosa.

Alternativamente, (I) se obtiene a partir de (III) mediante tratamiento de (III) con ácido clorhídrico acuoso (aproximadamente 3-5 molar) en dioxano a una temperatura de entre temperatura ambiente y 100 °C.

Los ésteres de ácido borónico (III) necesarios se obtienen (ESQUEMA 2) por acoplamiento de amina (IV) con ácido carboxílico (V). Esta transformación se efectúa activando en primer lugar la funcionalidad ácido como un cloruro de ácido, anhídrido o éster reactivo (VIa, VIb o VIc), seguido del tratamiento del sustrato activado con (IV) en un disolvente tal como DMF, DMA, NMP, THF o diclorometano (o una mezcla de los mismos) a aproximadamente temperatura ambiente, generalmente en presencia de una base no nucleófila tal como 4-metilmorfolina, trietilamina o diisopropiletilamina.

La formación del cloruro de ácido (VIa) implica el tratamiento de (V) con un agente de cloración tal como cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo o cloruro de oxalilo, en un disolvente tal como diclorometano, en presencia de un catalizador tal como DMF, a aproximadamente temperatura ambiente. En determinados casos, también se utiliza DMF como codisolvente. La formación del anhídrido (VIb) (Z es C=O) implica el tratamiento de (V) con un cloruro de ácido o cloroformiato, tal como cloruro de trimetilacetilo o cloroformiato de isopropilo, estéricamente impedido en un disolvente inerte tal como diclorometano, en presencia de una base no nucleófila, tal como trietilamina o diisopropilamina a temperatura ambiente o una temperatura inferior. La formación del éster activado (VIc) implica el tratamiento de (V) con un sistema de reactivos activadores tales como reactivos EDCI, DCC/HOBt, HATU, BOP o TBTU, en un disolvente tal como DMF, DMA, NMP o diclorometano a temperatura ambiente o una temperatura inferior (International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research (2011), 8(1), 108-119).

Los ácidos (V) requeridos están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse en unas pocas etapas a partir de materiales de partida disponibles comercialmente siguiendo los procedimientos descritos en la literatura [por ejemplo, The Science of Synthesis, volúmenes 1-8. Editores E. M. Carreira et al. Thieme publishers (2001-2008)]. Los detalles de las opciones de reactivos y de reacciones también están disponibles por búsquedas de estructuras y de reacciones utilizando motores de búsqueda informáticos comerciales tales como Scifinder (www.cas.org) o Reaxys (www.reaxys.com).

Determinados compuestos de la invención (II) (ESQUEMA 3) se preparan a partir de los correspondientes ésteres de ácido borónico (VII) protegidos con grupos funcionales mediante tratamiento con un ácido de Lewis tal como AlCl3, en un disolvente tal como diclorometano, a temperatura ambiente, seguido de una inactivación acuosa o con agua/metanol.

Alternativamente, (II) se puede obtener mediante el tratamiento de (I) con ácido clorhídrico (aproximadamente 3-5 molar en dioxano) en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol o n-butanol a una temperatura de entre temperatura ambiente y 120 °C. (ESQUEMA 4).

Los ásteres de ácido carboxílico (VII) protegidos deseados se preparan mediante tratamiento del éster t-butílico (III) con ácido anhidro tal como ácido clorhídrico (4 molar) en dioxano a temperatura ambiente. El ácido (VIII) resultante puede alquilarse mediante la adición de una base inorgánica tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio junto con un haluro de alquilo tal como yodoetano, 1-yodobutano, pivalato de clorometilo o acetato de bromometilo en un disolvente tal como DMF a temperatura ambiente o una temperatura superior. En algunos casos, también se puede añadir yoduro de sodio (ESQUEMA 5).

Ejemplos de síntesis

Las preparaciones de compuestos de Fórmula (II) e intermedios siguientes se proporcionan para permitir que los expertos en la técnica comprendan y pongan en práctica más claramente la presente invención. No deben considerarse limitantes del alcance de la invención, sino simplemente ilustrativas y representativas de la misma.

Debe indicarse que los ejemplos 1 -125, 128-132, 134, 135, 137, 138, 143, 148, 150, 151,154, 158-168, 170, 172-192, 196, 201 -205, 209, 211 -215, 218-221,228, 236, 237, 244, 245, 269, 271,273, 275, 277, 279, 281,283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, y 341-345 no se encuentran dentro del alcance de la Fórmula (II) y son ejemplos de referencia.

Ejemplo 1 : Ácido (R)-3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico.

Procedimiento 1: A una solución enfriada (-100 °C de temperatura externa) de diclorometano (2,27 ml, 35 mmol) en THF (44 ml) se añadió gota a gota de forma que cayera por la pared del matraz BuLi (8,88 ml, 2,5 M en hexanos, 22 mmol) a lo largo de un periodo de 45 min. Después de haber añadido aproximadamente el 80% de BuLi, se forma un precipitado blanco. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. A esta mezcla se añadió gota a gota, de forma que cayera por la pared del matraz, éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico (8,0 g, 20 mmol) en THF (20 ml) a lo largo de un periodo de aproximadamente 30 min. Una vez completada la adición, la solución resultante se agitó durante 5 min. A esta solución se añadió ZnCl2 (22 ml, 1 M en éter), gota a gota, de forma que cayera por la pared del matraz, a lo largo de un periodo de aproximadamente 12 min. Una vez completada la adición, se retiró el baño de enfriamiento y se reemplazó por un baño a -10 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1,25 h. A esta solución se añade éter (300 ml) enfriado con hielo y NH4Cl acuoso saturado (125 ml) enfriado con hielo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice (120 g de sílice eluidos con el 2-20% de acetato de etilo en hexano) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. Este material cristaliza lentamente a -10 °C.

Procedimiento 2: Se agitó éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico (2,0 g, 5 mmol) y diclorometano (1,6 ml, 25 mmol) en THF (20 ml) a -60 °C durante 30 min. A esta solución se añadió LDA (6,5 mmol, solución 2 M de Aldrich) a lo largo de un periodo de 10 min. La mezcla de reacción resultante se agita a -60 °C durante 20 min. Se añadió lentamente ZnCl2 (8,75 mmol, solución 1 M en éter) a -60 °C. La mezcla de reacción se agitó a de -50 a -60 °C durante 30 min. Esta mezcla resultante se calentó hasta 0 °C a lo largo de un periodo de 1 h, momento en el cual se añadió solución de H2SO4 al 10% (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Después de la separación de fases, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. A continuación, la fase orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice (EtOAc/hexano, 4/1) para dar el compuesto del título.

Etapa 2. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-butirilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

A una solución enfriada (-25 °C) de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico (0,967 g, 2,15 mmol) en THF (6,5 ml) se añadió gota a gota bis-trimetilsililamida de litio (2,3 ml, 1 M en THF). Una vez completada la adición, se retiró el baño de enfriamiento y se continuó agitando durante 1 h para dar una solución de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1R)-1-[bis(trimetilsilil)amino]-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)etil]borónico, aproximadamente 0,25 M en THF. Esta solución se utilizó directamente en la siguiente operación.

En un matraz aparte: a una mezcla de ácido butírico (0,07 ml, 0,79 mmol) y HATU (0,328 g, 0,86 mmol) se añadió DMA (2,5 ml) seguida de N-metilmorfolina (0,10 ml, 0,91 mmol). La solución resultante se agitó durante 1,1 h, después se añadió una solución de (+)-pinanodiol de ácido [(1R)-1-[bis(trimetilsilil)amino]-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)etil]borónico en THF (preparada anteriormente). Esta mezcla se agitó durante 22 h, se inactivó con agua y se extrajo dos veces con dietil éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice (30 g de sílice; eluido con el 25-100% de EtOAc:hexano) para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 500 (MH)+.

Etapa 3. Ácido (R)-3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2] oxaborinin-8-carboxílico.

Se añadió cloruro de aluminio (0,442 g, 3,31 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido 3-[2-butirilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02-6]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (0,207 g, 0,41 mmol) en diclorometano (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y metanol y se extrajo dos veces con hexano. El producto permaneció en la capa acuosa y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones puras se concentraron por liofilización para dar el compuesto del título como un sólido blanco. ESI-MS m/z 278 (MH)+.

Ejemplo 2 : Ácido (R)-3-(2-ciano-acetilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2] oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(2-ciano-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido cianoacético siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (25-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 497 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-3-(2-ciano-acetilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2] oxaborinin-8-carboxílico. Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(2-ciano-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 275 (MH)+.

Ejemplo 3 : Ácido (R)-3-(2,2-dihidroxi-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(2,2-difluoro-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 2,2-difluoropropiónico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 522 (MH)+. Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-3-(2,2-dihidroxi-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(2,2-difluoro-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 296 (MH)+.

Ejemplo 4: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(3,3,3-trifluoro-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3,3,3-trifluoro-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido 3,3,3-trifluoropropiónico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 540 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3,3,3-trifluoro-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3,3,3-trifluoro-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 318 (MH)+.

Ejemplo 5 : Ácido (R)-3-(2-cloro-4,4-difluoro-butirilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4,4,4-trifluoro-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 4,4,4-trifluorobutírico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 554 (MH)+. Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-3-(2-cloro-4,4-difluoro-butirilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4,4,4-trifluoro-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 348 (MH)+.

Ejemplo 6: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metil-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-metil-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido isovalérico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 514 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metil-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico. Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-metil-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 292 (MH)+. Ejemplo 7 : Ácido (R)-2-hidroxi-3-(4,4,4-trifluoro-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(4,4,4-trifluoro-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

A una solución de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4,4,4-trifluoro-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico (tal como se preparó en la Etapa 1 del Ejemplo 5) (0,217 g, 0,392 mmol) en diclorometano (4,9 ml) se añadió tricloruro de boro (1,0 M en CH2Cl2, 1,6 ml, 1,60 mmol) a -78 °C. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min y después se calentó a 0 °C durante 30 min. La reacción se inactivó con agua y se extrajo dos veces con dietil éter. El producto permaneció en la capa acuosa y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 332 (MH)+.

Ejemplo 8: Ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 3-cianopropanoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1 El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 511 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 289 (MH)+.

Ejemplo 9: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(4,4,4-trifluoro-3-trifluorometil-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4,4,4-trifluoro-3-trifluorometil-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido 4,4,4-trifluoro-3- (trifluorometil)butírico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 622 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(4,4,4-trifluoro-3-trifluorometil-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4,4,4-trifluoro-3-trifluorometil-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 400 (MH)+.

Ejemplo 10 : Ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4-oxo-pentanoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido levulínico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 528 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4-oxo-pentanoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLc preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 306 (MH)+.

Ejemplo 11 : Ácido (R)-3-(2,2-dicloro-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(2,2-dicloro-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 2,2-dicloropropiónico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 555 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-3-(2,2-dicloro-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(2,2-dicloro-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 333 (MH)+.

Ejemplo 12 : Ácido (R)-3-(3-cloro-acriloilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(2,3-dicloro-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 2,3-dicloropropiónico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 555 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-3-(3-cloro-acriloilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico. Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(2,3-dicloro-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 296 (MH)+. Ejemplo 13 : Ácido (R)-2-hidroxi-3-(5-oxo-hexanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(5-oxo-hexanoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido 4-acetilbutírico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1 El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 542 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(5-oxo-hexanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico. Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(5-oxo-hexanoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 320 (MH)+.

Ejemplo 14 : Ácido (R)-3-(4-ciano-butirilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(4-ciano-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido 4-cianobutanoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1 El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). eS i-MS m/z 525 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-3-(4-ciano-butirilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico. Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(4-ciano-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 303 (MH)+.

Ejemplo 15 : Ácido (R)-3-(3-dimetilcarbamoil-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-dimetilcarbamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido N,N-dimetilsuccinámico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (20-100% de EtOAc/hexano y después CH3OH al 15%/CH2Cl2). ESI-MS m/z 557 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-3-(3-dimetilcarbamoil-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-dimetilcarbamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 335 (MH)+.

Ejemplo 16 : Ácido (R)-3-(3-carbamoil-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-carbamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido succinámico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (20-100% de EtOAc/hexano y después 15% de CH3OH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 529 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-3-(3-carbamoil-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-carbamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 307 (MH)+.

Ejemplo 17 : Ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-hidroxiimino-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

A una solución de ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico (20,1 mg, 0,066 mmol, preparado tal como se describe en el Ejemplo 10) en etanol (1,5 ml) se añadió acetato de sodio (15,0 mg, 0,182 mmol) seguido de clorhidrato de hidroxilamina (8,2 mg, 0,118 mmol). Los sólidos precipitaron dentro de un periodo de 5 minutos y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. Se eliminó el disolvente al vacío, se añadió agua (5 ml) y la suspensión se llevó a pH 12 con NaOH 1 N para disolver los sólidos. La solución se llevó a pH 1 con HCl 1 N y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (100% de H2O a 10% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 321 (MH)+.

Ejemplo 18: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-metoxiimino-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Preparado a partir de ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y clorhidrato de metoxilamina siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 17. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (100% de H2O a 10% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 335 (MH)+.

Ejemplo 19 : Ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metilcarbamoil-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-metilcarbamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido 3-metilcarbamoilpropiónico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (20-100% de EtOAc/hexano y después 10% de CH3OH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 543 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metilcarbamoil-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-metilcarbamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 321 (MH)+.

Ejemplo 20: Ácido (R)-3-(3-acetilamino-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-acetilamino-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y N-acetil-p-alanina siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano y después 10% de CH3OH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 543 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-3-(3-acetilamino-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-acetilamino-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 321 (MH)+.

Ejemplo 2 1 : Ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metanosulfonil-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-metanosulfonil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 3-(metilsulfonil)propanoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 564 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metanosulfonil-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-metanosulfonil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 342 (MH)+.

Ejemplo 22: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metanosulfonilamino-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-metanosulfonilamino-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y N-(metilsulfonil)-p-alanina siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 579 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metanosulfonilamino-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-metanosulfonilaminopropionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 357 (MH)+.

Ejemplo 23: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-ureido-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-2-(3-ureido-propionilamino)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 3-ureidopropiónico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1 El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 544 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-ureido-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-2-(3-ureido-propionilamino)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 322 (MH)+.

Ejemplo 24: Ácido (R)-3-(4-cloro-4-metilpentanamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster etílico del ácido 4-metil-pent-4-enoico.

A una solución de yoduro de metiltrifenilfosfonio (3,00 g, 7,38 mmol) en THF (25 ml) a temperatura ambiente se añadió LiHMDS (solución 1,0 M, 8,4 ml, 8,4 mmol). Después de 15 min, la solución se enfrió a-35 °C y se añadió levulinato de etilo (1 ml, 7,05 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó durante 40 min, después se inactivó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (3% de EtOAc/hexano).

Etapa 2. Síntesis de ácido 4-metil-pent-4-enoico.

A una solución de éster etílico del ácido 4-metil-pent-4-enoico (530 mg, 3,73 mmol) en EtOH (5 ml) se añadió NaOH 1 N (10 ml). La mezcla se agitó durante 3 días, se concentró al vacío para eliminar el etanol y se diluyó con H2O y Et2O. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó una vez con agua. Las capas acuosas se combinaron, se acidificaron a pH 1 con HCl 1 N y se extrajeron dos veces con Et2O. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto bruto se utilizó sin purificación adicional.

Etapa 3. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4-metil-pent-4-enoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido 4-metil-pent-4-enoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (20% a 50% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 526 (MH)+.

Etapa 4. Síntesis de ácido (R)-3-(4-cloro-4-metilpentanamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4-metil-pent-4-enoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (IPA al 10% a al 30%/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 340 (MH)+.

Ejemplo 25: Ácido (R)-3-(2-etoxiacetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(2-etoxi-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido etoxiacético siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (25% a 50% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 516 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-3-(2-etoxiacetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(2-etoxi-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (H2O al 100% IPA al 8%/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 294 (MH)+.

Ejemplo 26: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metoxi-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-metoxi-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 3-metoxipropiónico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (25% a 50% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 516 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metoxi-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-metoxi-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (100% de H2O a 8% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 294 (MH)+.

Ejemplo 27: Ácido (R)-2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-etoxi)-acetilamino]-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[2-(2-metoxi-etoxi)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido (2-metoxi-etoxi)-acético siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (25% a 50% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 546 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-etoxi)-acetilamino]-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[2-(2-metoxi-etoxi)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1. 1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (100% de H2O a 8% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 324 (MH)+.

Ejemplo 28: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-pirazol-1 -il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Preparación de éster terc-butílico del ácido 3-pirazol-1 -il-propiónico.

A una solución de acrilato de t-butilo (5,0 ml, 34,3 mmol) en acetonitrilo (12 ml) se añadió pirazol (1,55 g, 22,8 mmol) seguido de 1,8-diazabicicloundec-7-eno (DBU, 1,7 ml, 11,4 mmol). La solución se agitó durante 2 días, se diluyó con hexano y se sometió a cromatografía en gel de sílice (20% de EtOAc/hexano) para obtener 4,19 g (94%) del producto del título como un aceite incoloro.

Etapa 2. Preparación de clorhidrato de ácido 3-pirazol-1 -il-propiónico.

Se agitó una solución de éster terc-butílico del ácido 3-pirazol-1 -il-propiónico (2,0 g, 10,2 mmol) y TFA al 80% en diclorometano durante 2,25 h, momento en el que se demostró que la reacción se había completado. La solución se concentró al vacío, el residuo se recogió en tolueno y se concentró al vacío. Esto se repitió dos veces para obtener un aceite viscoso que se trituró con éter etílico/hexano para obtener 2,28 g de la sal de trifluoroacetato en forma de un sólido blanco. Este material (700 mg) se disolvió en 5 ml de H2O y se añadieron 5 ml de HCl 1 N. La solución se concentró al vacío hasta obtener una película, y este proceso se repitió tres veces para asegurar un intercambio completo de sal. El material bruto se secó mediante destilación azeotrópica inicialmente con dioxano/tolueno y después un azeótropo final con tolueno seguido de secado al vacío durante la noche.

Etapa 3. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-pirazol-1 -il-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y clorhidrato de ácido 3-pirazol-1 -il-propiónico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (60% a 100% de EtOAc:hexano). ESI-MS m/z 552 (MH)+.

Etapa 4. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-pirazol-1-il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-pirazol-1-il-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (100% de H2O a 12% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 330 (MH)+.

Ejemplo 29: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-imidazol-1 -il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapas 1 y 2. Preparación de clorhidrato de ácido 3-imidazol-1-il-propiónico.

Preparado a partir de imidazol y acilato de terc-butilo siguiendo el procedimiento descrito en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 28.

Etapa 3. Éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-imidazol-1-il-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y clorhidrato de ácido 3-imidazol-1-il-propiónico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2% a 10% de CH3OH/CH2Cl2). eS i-MS m/z 552 (MH)+.

Etapa 4. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-pirazol-1-il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico .

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-imidazol-1-il-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (100% de H2O a 10% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 330 (MH)+.

Ejemplo 30: Ácido (R)-2-hidroxi-3-[2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-acetilamino]-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3.5- dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)acético siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-EM m/z 557 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-[2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-acetilamino]-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3.5- dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 335 (MH)+.

Ejemplo 31 : Ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-(tiazol-2-il)propanamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster bencílico del ácido 3-tiazol-2-il-acrílico.

A una solución de bromuro de (benciloxicarbonilmetil)trifenilfosfonio (3,92 g, 7,95 mmol) en THF (32 ml) a 0 °C se añadió LHMDS (1,0 M en THF, 8,4 ml, 8,4 mmol) a lo largo de un periodo de 4 min. La solución se agitó durante 5 min a 0 °C, se retiró el baño de enfriamiento y se continuó agitando durante 15 min. Después de volver a enfriar a 0 °C, se añadió tiofeno-2-carboxaldehído (0,7 ml, 7,98 mmol). Después de agitar durante 30 min a 0 °C, se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la solución durante 17 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. Para eliminar el aldehído residual remanente, el producto bruto se disolvió en EtOH (20 ml) y se añadió NaBH4. Después de 10 min se añadió H2O y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. Al residuo se añadió EtOAc al 20%/hexano y la mezcla se filtró para eliminar el óxido de trifenilfosfina. El filtrado se sometió a cromatografía ultrarrápida (20% a 40% de EtOAc/hexano) para obtener el producto deseado como una mezcla de isómeros de alqueno.

Etapa 2. Síntesis de ácido 3-tiazol-2-il-acrílico.

A una solución de éster bencílico del ácido 3-tiazol-2-il-acrílico (1,71 g, 6,98 mmol) en THF (20 ml) se añadió NaOH 1N (acuoso, 9 ml, 9 mmol). La solución se agitó durante 5,5 h, se diluyó con agua y se concentró al vacío para eliminar el THF y se extrajo dos veces con EÍ2Ü. La capa acuosa se acidificó a pH 1 con HCl 1 N y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron para obtener un producto bruto que se utilizó sin purificación adicional.

Etapa 3. Síntesis de ácido 3-tiazol-2-il-propiónico.

A una solución de ácido 3-tiazol-2-il-acrílico (0,95 g, 6,13 mmol) en 10 ml de EtOH más 20 ml de EtOAc en atmósfera de argón se añadió Pd al 10%/C. El sistema se evacuó y se purgó con H2, y la mezcla se agitó en 1 atm de H2 durante 18 h, momento en el que permanecía una cantidad significativa de material de partida. La mezcla se filtró a través de Celite y los sólidos se lavaron con EtOAc. El filtrado se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen y después se volvió a someter a las condiciones de hidrogenación. Después de 3 h, la reacción se consideró completa por CL/EM, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró para obtener un sólido amarillo que se utilizó sin purificación adicional.

Etapa 4. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-tiazol-2-il-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 3-tiazol-2-il-propiónico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (60% de EtOAc/hexano a 100% de EtOAc). ESI-MS m/z 569 (MH)+.

Etapa 5. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-(tiazol-2-il) propanamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-tiazol-2-il-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-tric¡clo[6.1.1.02’6]dec-4-¡l)-et¡l]-benzo¡co siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (100% de H2O a 9% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 347 (MH)+.

Ejemplo 32: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-(tiazol-5-il) propanamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapas 1-3. Síntesis de ácido 3-tiazol-5-il-propiónico.

Preparado a partir de tiofeno-5-carboxaldehído siguiendo el procedimiento descrito en las etapas 1 a 3 del Ejemplo 31.

Etapa 4. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-tiazol-5-il-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 3-tiazol-5-il-propiónico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (60-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 569 (MH)+. Etapa 5. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-(tiazol-5-il) propanamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-tiazol-5-il-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (100% de H2O a 9% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 347 (MH)+.

Ejemplo 33: Ácido (R)-2-hidroxi-3-[2-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-acetilamino]-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3.5- dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido (2-oxopirrolidin-1 -il)acético siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 555 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-acetilamino]-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2] oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3.5- dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 333 (MH)+.

Ejemplo 34: Ácido (R)-3-[3-(2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il)-propionilamino]-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-[3-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il-propionilamino]-2-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 3-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)propanoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 583 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-3-[3-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-il)-propionilamino]-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-[3-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 361 (MH)+.

Ejemplo 35: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-sulfamoil-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-sulfamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetiljborónico y ácido 3-sulfamoilpropanoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0-10% de CH3OH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 565 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-sulfamoil-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-sulfamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 343 (MH)+.

Ejemplo 36: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-ureido-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-2-(2-ureido-acetilamino)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido hidantoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0-10% de CH3OH/CH2Cl2). eS i-MS m/z 530 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-ureido-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-2-(2-ureido-acetilamino)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 308 (MH)+.

Ejemplo 37: Ácido (R)-2-hidroxi-3-pent-4-inoilamino-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-pent-4-inoilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 4-pentinoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1 El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 510 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-pent-4-inoilamino-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-pent-4-inoilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 288 (MH)+.

Ejemplo 38: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(5,5,5-trifluoro-4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(5,5,5-trifluoro-4-oxo-pentanoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3.5- dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 5,5,5-trifluoro-4-oxopentanoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 582 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(5,5,5-trifluoro-4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(5,5,5-trifluoro-4-oxo-pentanoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3.5- dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 360 (MH)+.

Ejemplo 39: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pent-2-enoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4-oxo-pent-2-enoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido 3-acetilacrílico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 526 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pent-2-enoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4-oxo-pent-2-enoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 304 (MH)+.

Ejemplo 40: Ácido (R)-3-(5,5-dimetil-4-oxo-hexanoilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(5,5-dimetil-4-oxo-hexanoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetiljborónico y ácido 5,5-dimetil-4-oxohexanoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 570 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-3-(5,5-dimetil-4-oxo-hexanoilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(5,5-dimetil-4-oxo-hexanoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 348 (MH)+.

Ejemplo 4 1 : Ácido (R)-3-(4,6-dioxo-heptanoilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(4,6-dioxo-heptanoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 4,6-dioxoheptanoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0-10% de CH3OH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 570 (MH)+. Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-3-(4,6-dioxo-heptanoilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(4,6-dioxo-heptanoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 348 (MH)+. Ejemplo 42: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-4-fenil-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4-oxo-4-fenil-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 3-benzoilpropiónico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 590 (MH)+. Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-4-fenil-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4-oxo-4-fenil-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 368 (MH)+. Ejemplo 43: Ácido (R)-3-(3-ciano-3,3-dimetil-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de 5-isopropiliden-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona.

A una mezcla de 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (3,71 g, 25,7 mmol) y acetato de amonio (3,95 g, 51,2 mmol) en tolueno (37 ml) en atmósfera de argón se añadió acetona (2,0 ml, 27,2 mmol) y ácido acético glacial (3,8 ml, 66,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 17 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con H2O y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0-50% de EtOAc/hexano) para obtener el producto puro. ESI-MS m/z 185 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de 2-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-il)-2-metil-propionitrilo.

A una solución de 5-isopropiliden-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (0,650 g, 3,53 mmol) en etanol (12 ml) se añadió cianuro de potasio (0,288 g, 4,42 mmol) y bromuro de tetra-n-butilamonio (0,125 g, 0,388 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 3,5 h, después se enfrió a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación.

Etapa 3. Síntesis de ácido 3-ciano-3,3-dimetil-propiónico.

Una solución de 2-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-il)-2-metil-propionitrilo (0,745 g, 3,53 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y H2O se calentó (1,0 ml) a 100 °C durante 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se basificó a pH 14 con NaOH 10 N. La solución resultante se extrajo dos veces con dietil éter. La capa acuosa se acidificó a pH 1 con HCl 3 N y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener un sólido blanco. ESI-MS m/z 150 (M+Na)+.

Etapa 4. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-ciano-3,3-dimetil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido 3-ciano-3,3-dimetilpropiónico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 539 (MH)+. Etapa 5. Síntesis de ácido (R)-3-(3-ciano-3,3-dimetil-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-ciano-3,3-dimetil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 317 (MH)+.

Ejemplo 44: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-oxazol-4-il-acriloilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 3-oxazol-4-il-acrílico.

Preparado siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 y la Etapa 2 del Ejemplo 31. El producto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación.

Etapa 2. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-oxazol-4-il-acriloilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 3-oxazol-4-il-acrílico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (60-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 551 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-oxazol-4-il-acriloilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-oxazol-4-il-acriloilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo) [6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLc preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 329 (MH)+.

Ejemplo 45: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-oxazol-4-il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-oxazol-4-il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 3-oxazol-4-il-acrílico (Etapa 1, Ejemplo 44) siguiendo los procedimientos descritos en las etapas 3-5 del Ejemplo 31. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-EM m/z 331 (MH)+.

Ejemplo 46: Ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-7-fluoro-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de terc-butil-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)-dimetil-silano.

A una mezcla de 4-fluoro-2-metoxifenol (5,68 g, 40 mmol), trietilamina (11,2 ml, 80 mmol) y DMAP (0,49 g, 4 mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (7,5 g, 50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 sat. y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2-10% de EtOAc/hexano) para obtener el producto puro. ESI-MS m/z 257 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-6-fluoro-2-metoxi-benzoico.

A una solución de diisopropilamina (6,6 ml, 46,8 mmol) en THF (120 ml) a -65 °C en atmósfera de argón se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 18,2 ml, 46,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó de -60 °C a -55 °C durante 20 min. Se añadió gota a gota terc-butil-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)-dimetilsilano (10 g, 39 mmol) en THF (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -60 °C durante 1 h. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (28,1 g, 129 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (5-50% de EtOAc/hexano) para obtener el producto puro. ESI-MS m/z 357 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 6-fluoro-3-hidroxi-2-metoxi-benzoico.

A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-6-fluoro-2-metoxi-benzoico (8 g, 22,5 mmol) en THF (150 ml) se añadió TBAF (1 M en THF, 50 ml, 50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se disolvió en diclorometano (100 ml) y se trató con piperidina (27 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró, después se disolvió en diclorometano, se lavó con NH4Cl sat., se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (5-50% de EtOAc/hexano) para obtener el producto puro. ESI-MS m/z 243 (MH)+.

Etapa 4. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 6-fluoro-2-metoxi-3-trifluorometanosulfoniloxi-benzoico.

A una solución de éster terc-butílico del ácido 6-fluoro-3-hidroxi-2-metoxi-benzoico (1,4 g, 5,8 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió trietilamina (2,0 ml, 14,5 mmol), N,N-bis (trifluorometilsulfonil)anilina (2,9 g, 8,12 mmol) y DMAP (0,07 g, 0,58 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se lavó con NaHCO3 sat., se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (5-75% de CH2Cl2/hexano) para obtener el producto puro. ESI-MS m/z 375 (MH)+.

Etapa 5. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 6-fluoro-2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-benzoico.

Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 6-fluoro-2-metoxi-3-trifluorometanosulfoniloxi-benzoico (3,85 g, 10,3 mmol), bis-(+)-pinanodiolatodiborano (5,7 g), acetato de potasio (3,1 g) y complejo de [1,1'-(bisdifenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (0,43 g) en DMF (35 ml) se calentó a de 90 °C a 100 °C durante la noche. La reacción se inactivó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0-100% de CH2Cl2/ Hexano) para obtener el producto puro. ESI-MS m/z 405 (MH)+.

Etapa 6. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 6-fluoro-2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02’6] dec-4-ilmetil)-benzoico.

A una solución enfriada (-78 °C) de cloroyodometano (3,2 ml) en THF (70 ml) se añadió en atmósfera de argón cloruro de i-propilmagnesio cloruro de litio (1,3 M en THF, 16,8 ml, 21,8 mmol) durante 20 min. La mezcla de reacción se agitó a-78 °C durante 45 min y después se añadió gota a gota éster terc-butílico del ácido 6-fluoro-2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-benzoico (2,38 g, 5,89 mmol) en THF (9 ml). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a-78 °C durante 1,5 h. Se añadió cloruro de zinc (1,0 M en dietil éter, 6,4 ml, 6,4 mmol) y la reacción se agitó a -78 °C durante 15 min adicionales antes de calentar a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -30 °C, se diluyó con dietil éter y se lavó con NH4Cl acuoso, H2O y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc al 5-20%/hexano) para obtener el producto puro. ESI-MS m/z 419 (MH)+.

Etapa 7. Síntesis de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-4-fluoro-fenil)-1-cloroetil]borónico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 6-fluoro-2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 1 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (40-100% de EtOAc/hexano) y se llevó a la etapa siguiente.

Etapa 8. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-6-fluoro-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-4-fluoro-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 3-cianopropanoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 529 (MH)+.

Etapa 9. Síntesis de ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-7-fluoro-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-6-fluoro-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 307 (MH)+.

Ejemplo 47: Ácido (R)-7-fluoro-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 6-fluoro-2-metoxi-3-[2-(4-oxo-pentanoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-4-fluoro-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido levulínico siguiendo el procedimiento de las etapas 1-8 del Ejemplo 46. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 546 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-7-fluoro-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 6-fluoro-2-metoxi-3-[2-(4-oxo-pentanoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 324 (MH)+.

Ejemplo 48: Ácido (R)-7-fluoro-2-hidroxi-3-(3-metanosulfonilamino-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 6-fluoro-3-[2-(3-metanosulfonilamino-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-4-fluoro-fenil)-1-cloroetil]borónico y N-(metilsulfonil)-p-alanina siguiendo el procedimiento de las etapas 1-8 del Ejemplo 46. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 597 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-7-fluoro-2-hidroxi-3-(3-metanosulfonilamino-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 6-fluoro-3-[2-(3-metanosulfonilamino-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 375 (MH)+.

Ejemplo 49: Ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-6,7-difluoro-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2,3-difluoro-6-hidroxi-benzoico.

Se añadió N,N-dimetilformamida-di-terc-butilacetal (10 ml, 42 mmol) a una solución de ácido 5,6-difluorosalicílico (4 g, 23 mmol) en THF (50 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 3,5 h. La mezcla de reacción se concentró, después se disolvió en dietil éter y se lavó tres veces con agua. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (5-50% de CH2Cl2/hexano). ESI-MS m/z 231 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2,3-difluoro-6-hidroxi-5-yodo-benzoico.

Se añadió N-yodosuccinimida (5 g, 22,2 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido 2,3-difluoro-6-hidroxibenzoico (4,05 g, 17,6 mmol) en DMF (30 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se inactivó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-50% de CH2Cl2/hexano). ESI-MS m/z 357 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2,3-difluoro-5-yodo-6-metoxi-benzoico.

A una solución de éster terc-butílico del ácido 2,3-difluoro-6-hidroxi-5-yodo-benzoico (5,96 g, 16,7 mmol) en DMF (50 ml) se añadió carbonato de cesio (12,8 g, 39,3 mmol) y la reacción se agitó durante 10 min. Se añadió yodometano (2,7 ml, 43,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-50% de CH2Cl2/hexano). ESI-MS m/z 393 (M+Na)+.

Etapa 4. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2,3-difluoro-6-metoxi-5-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico.

A una solución enfriada (-45 °C) de éster terc-butílico del ácido 2,3-difluoro-5-yodo-6-metoxi-benzoico (6,1 g, 16,5 mmol) en THF (45 ml) se añadió gota a gota cloruro de i-propilmagnesio cloruro de litio (1,3 M en THF, 14 ml, 18,2 mmol) durante 15 min seguido de agitación durante 45 min. Se añadió gota a gota 4-clorometil-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]decano (4,8 g, 21 mmol) en THF (25 ml) a lo largo de un periodo de 8 min seguido de agitación durante 1 h. Se añadió gota a gota cloruro de zinc (1,0 M en dietil éter, 18,8 ml, 18,8 mmol) durante 6 min y, una vez completada la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con dietil éter, se lavó con NH4Cl acuoso, H2O, y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0-15% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 459 (M+Na)+.

Etapa 5. Síntesis de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-4,5-difluoro-fenil)-1-cloroetil]borónico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2,3-difluoro-6-metoxi-5-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 1 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (40-100% de EtOAc/hexano) y se llevó a la etapa siguiente.

Etapa 6. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-5,6-difluoro-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-4,5-difluoro-fenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido 3-cianopropanoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 547 (MH)+.

Etapa 7. Síntesis de ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-6,7-difluoro-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-5,6-difluoro-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 325 (MH)+.

Ejemplo 50: Ácido (R)-6,7-difluoro-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2,3-difluoro-6-metoxi-5-[2-(4-oxo-pentanoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-4,5-difluoro-fenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido levulínico siguiendo el procedimiento de las etapas 1-6 del Ejemplo 49. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 564 (MH)+. Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-6,7-difluoro-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2,3-difluoro-6-metoxi-5-[2-(4-oxo-pentanoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1. 1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 342 (MH)+.

Ejemplo 51 : Ácido (R)-6,7-difluoro-2-hidroxi-3-(3-metanosulfonilamino-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2,3-difluoro-5-[2-(3-metanosulfonilamino-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-6-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-4,5-difluorofenil)-1-cloroetil]borónico y N-(metilsulfonil)-p-alanina siguiendo el procedimiento de las etapas 1-6 del Ejemplo 49. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 615 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-6,7-difluoro-2-hidroxi-3-(3-metanosulfonilamino-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2,3-difluoro-5-[2-(3-metanosulfonilamino-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-6-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 393 (MH)+.

Ejemplo 52: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-trifluorometanosulfonilamino-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-trifluorometanosulfonilamino-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 3-trifluorometanosulfonamidopropanoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1 El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 633 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-trifluorometanosulfonilamino-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-trifluorometanosulfonilamino-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02-6]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 sustituyendo tricloruro de boro por tribromuro de boro. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 411 (MH)+.

Ejemplo 53: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-sulfamoil-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4-sulfamoil-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo) [6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido 3-sulfamoilbutanoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0-10% de CH3OH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 579 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-sulfamoil-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4-sulfamoil-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 52. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 357(MH)+.

Ejemplo 54: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metilsulfamoil-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-metilsulfamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 3-(metilsulfamoil)propanoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (5-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 579 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metilsulfamoil-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-metilsulfamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 52. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 357 (MH)+.

Ejemplo 55: Ácido (R)-3-(3-dimetilsulfamoil-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-dimetilsulfamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 3-(dimetilsulfamoil)propanoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (5-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 593 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-3-(3-dimetilsulfamoil-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-dimetilsulfamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 52. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 371 (MH)+.

Ejemplo 56: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-metoxicarbonilamino-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(2-metoxicarbonilamino-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3.5- dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y N-(metoxicarbonil)glicina siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1-3% de CH3OH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 545 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-metoxicarbonilamino-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(2-metoxicarbonilamino-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3.5- dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y tribromuro de boro 1 M en diclorometano siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 52. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 323 (MH)+.

Ejemplo 57: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-metanosulfonilamino-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(4-metanosulfonilaminobutirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetiljborónico y 4-[(metilsulfonil)amino]butanoato de sodio siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1-5% de CH3OH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 593 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-metanosulfonilamino-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(4-metanosulfonilamino-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]benzoico y tribromuro de boro 1 M en diclorometano siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 52. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 371 (MH)+.

Ejemplo 58: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-metilsulfamoil-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(-4-sulfamoil-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y 3-carboxipropano-sulfonamida siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1-3% de CH3OH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 579 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4-metilsulfamoil-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo) [6.1.1.026]dec-4-il)-etil]benzoico.

A éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(-4-sulfamoil-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]benzoico (0,23 g, 0,39 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (6 ml) se añadió carbonato de potasio (0,16 g, 1,18 mmol), seguido de yodometano (0,12 ml, 1,96 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua/salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó utilizando placas de TLC preparativa (5% de CHaOH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 593 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-metilsulfamoil-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4-metilsulfamoil-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo) [6.1.1.026]dec-4-il)-etil]benzoico y tribromuro de boro 1 M en diclorometano siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 52. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 371 (MH)+.

Ejemplo 59: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-metanosulfonil-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(4-metanosulfonil-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido 4-metanosulfonilbutanoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1 El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (100% de EtOAc). ESI-MS m/z 578 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-metanosulfonil-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(4-metanosulfonil-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]benzoico y tribromuro de boro 1 M en diclorometano siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 52. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 356 (MH)+.

Ejemplo 60: Ácido (R)-3-(2-benzoilamino-acetilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Éster terc-butílico del ácido 3-[2-(2-benzoilamino-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido hipúrico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (20-70% de EtOAc/hexanos). ESI-MS m/z 591 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-3-(2-benzoilamino-acetilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(2-benzoilamino-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y tribromuro de boro 1 M en diclorometano siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 52. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 369 (MH)+.

Ejemplo 6 1 : Ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido acético siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 472 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 250 (MH)+.

Ejemplo 62: Ácido (R)-2-hidroxi-3-propionilamino-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido propiónico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (25-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 486 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-propionilamino-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico. Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 264 (MH)+.

Ejemplo 63: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(4-hidroxi-pentanoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y 4-hidroxipentanoato de sodio siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 530 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(4-hidroxi-pentanoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 52. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 308 (MH)+.

Ejemplo 64: Ácido (R)-3-(2-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il-acetilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(2-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y éster terc-butílico del ácido 5-carboximetil-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (30-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 689 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-3-(2-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il-acetilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(2-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 367 (MH)+.

Ejemplo 65: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-piridin-4-il-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(2-piridin-4-il-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 4-piridilacético siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0-10% de CH3OH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 549 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-piridin-4-il-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(2-piridin-4-il-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLc preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 327 (MH)+.

Ejemplo 125: Éster metílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado en la Etapa 1 del ejemplo 8) (1,2 g, 2,35 mmol) y ácido clorhídrico (4,0 M en 1,4-dioxano, 18 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno. El producto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación. ESI-MS m/z 455 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster metílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

A una solución de ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo) [6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (0,280 g, 0,616 mmol) en metanol (3,2 ml) y tolueno (3,6 ml) en atmósfera de argón, se añadió trimetilsilildiazometano (2,0 M en hexanos) en tres porciones. (0,31 ml, 0,23 ml, 0,51 ml, 2,10 mmol en total) a lo largo de un periodo de 6 h. Después, la reacción se agitó 17 h adicionales a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío y el producto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación. ESI-MS m/z 469 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster metílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster metílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 303 (MH)+.

Ejemplo 126: Éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

A una solución de ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo) [6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (0,240 g, 0,528 mmol) (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 125) en DMF (2,5 ml) en atmósfera de argón se añadió carbonato de sodio (0,113 g, 1,07 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió pivalato de clorometilo (0,13 ml, 0,902 mmol) en DMF (0,4 ml) seguido de yoduro de sodio (0,042 g, 0,280 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 569 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 403 (MH)+.

Ejemplo 127: Éster acetoximetílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster acetoximetílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

A una mezcla de ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (0,158 g, 0,348 mmol) (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 125) y carbonato de potasio (0,073 g, 0,528 mmol) en atmósfera de argón se añadió DMF (1,8 ml). Se añadió acetato de bromometilo (0,055 ml, 0,561 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 527 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster acetoximetílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster acetoximetílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 361 (MH)+.

Ejemplo 128: Éster propílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster propílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 125) y 1 -yodopropano siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 127. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 497 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster propílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster propílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 331 (MH)+.

Ejemplo 129: Éster etílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster etílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado en la Etapa 1 del ejemplo 125) y yodoetano siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del ejemplo 127. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 483 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster etílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster etílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 317 (MH)+.

Ejemplo 130: Éster butílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster butílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 125) y 1-yodobutano siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 127. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 511 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster butílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster butílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 345 (MH)+.

Ejemplo 131 : Éster isobutílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster isobutílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 125) y 1-yodo-2-metilpropano siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 127. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 511 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster isobutílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster isobutílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 345 (MH)+.

Ejemplo 132 : Éster butílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

A una solución de ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico (0,39 g, 1,28 mmol) en n-butanol (30 ml) se añadió HCl 4 N en dioxano (6 ml). La solución se agitó a 40 °C durante 4,5 h, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una parte alícuota adicional de HCl 4 N/dioxano (4 ml). Después de agitar durante 41 h adicionales, la solución se concentró al vacío, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (6% a 35% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 384 (M+Na)+.

Ejemplo 133 : Éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxa-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-etil]-benzoico.

A una solución de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4-oxo-pentanoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo) [6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico (1,57 g, 2,98 mmol, preparado tal como se describe en el Ejemplo 10) en HCl 4 N/dioxano (20 ml) se añadió (+)-pinanodiol (510 mg , 3,0 mmol) y la solución se agitó durante 4 h. Se añadieron 20 mg más de (+)-pinanodiol y se dejó agitar la reacción durante 1 h adicional. La solución se concentró al vacío, el residuo se disolvió en DCM y se concentró al vacío. Esto se repitió una vez con DCM y una vez con Et2O para producir una mezcla de diastereoisómeros que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación.

Etapa 2. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxatriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxa-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico (1,20 g, 1,93 mmol) y pivalato de clorometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (35%-60 % de EtOAc/hexanos). ESI-MS m/z 624 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxatriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (4% a 30% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 420 (MH)+.

Ejemplo 134: Éster isobutílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2 ]oxaborinin-8-carboxílico

Preparado a partir de ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y 2-metil-1-propanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (100% de H2O a 25% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 384 (M+Na)+.

Ejemplo 135 : Éster 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02-6]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 125) y 4-bromometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 127. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 567 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-Ms m/z 401 (MH)+.

Ejemplo 136: Éster 1-acetoxi-etílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster 1-acetoxi-etílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 125) y acetato de 1 -bromoetilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 127. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 541 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster 1-acetoxi-etílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 1-acetoxi-etilíco del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 375 (MH)+.

Ejemplo 137 : Éster metílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Preparado a partir de ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y metanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (1%-12% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 320 (MH)+.

Ejemplo 138: Éster etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Preparado a partir de ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y etanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (1%-12% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 334 (MH)+.

Ejemplo 139: Éster acetoximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxa-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y acetato de clorometilo siguiendo el procedimiento descrito en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 126. El compuesto del título se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (3%-20% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 378 (MH)+.

Ejemplo 140: Éster 2-etil-butiriloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster 2-etil-butiriloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxatriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxa-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y 2-etilbutirato de clorometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (40%-70% de EtOAC/hexano). ESI-MS m/z 752 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster 2-etil-butiriloximetilíco del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 2-etil-butiriloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxatriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El compuesto del título se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (2%-30% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 456 (M+Na)+.

Ejemplo 14 1 : Éster 1-etoxicarboniloxi-etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster 1-etoxicarboniloxi-etílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxatriciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxa-triciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-tr¡met¡l-3,5-d¡oxa-4-bora-tric¡clo[6.1.1.02’6]dec-4-¡l)-et¡l]-benzo¡co y etilcarbonato de 1-cloroetilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación.

Etapa 2. Síntesis de éster 1-etoxicarboniloxi-etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 1-etoxicarboniloxi-etiílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxatriciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02-6]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (2%-25% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 444 (M+Na)+.

Ejemplo 142: Éster ciclohexiloxicarboniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ciclohexilcarbonato de clorometilo.

A una solución de cloroformiato de clorometilo (1,76 ml, 19,8 mmol) y ciclohexanol (2,1 ml, 20 mmol) en DCM (30 ml) a 0 °C se añadió 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 2,54 g, 20,8 mmol). Después de agitar durante 5 min a 0 °C, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. La masa de reacción se diluyó con DCM y se añadió HCl 1 M. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (3-4% de EtOAc/hexanos).

Etapa 2. Síntesis de éster ciclohexiloxicarboniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

A una solución de ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico (preparado tal como se describe en el Ejemplo 10, 20 mg, 0,066 mmol) en DMF (1 ml) se añadió ciclohexilcarbonato de clorometilo (aproximadamente 20 mg), carbonato de potasio y yoduro de sodio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después se calentó a 70 °C y se mantuvo durante 1,25 h. La solución se enfrió, se combinó con una masa de reacción similar, se diluyó con agua y se extrajo con Et2O al 10%/hexano. La capa acuosa se acidificó a pH 3-4 con HCl 1 N, se diluyó con un poco de metanol para obtener una solución menos turbia y después se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (5%-35% de IPA/H2O). ESI-MS m/z 484 (M+Na)+.

Ejemplo 143: Éster 2-metoxi-etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Preparado a partir de ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y 2-metoxietanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (0-10% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 364 (m H)+.

Ejemplo 144: Éster tetrahidropiran-4-iloxicarboniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster tetrahidro-piran-4-ílico del éster clorometílico del ácido carbónico.

Preparado a partir de cloroformiato de clorometilo y tetrahidropiran-4-ol siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 142. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (15%-40% de EtOAc/hexano).

Etapa 2. Síntesis de éster tetrahidro-piran-4-iloxicarboniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxa-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxa-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y éster tetrahidro-piran-4-ílico del éster clorometílico del ácido carbónico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (50%-90% de EtOAc/hexano). ESI-EM m/z 782 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster tetrahidro-piran-4-iloxicarboniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster tetrahidro-piran-4-iloxicarboniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxa-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (5%-18% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 486 (M+Na)+.

Ejemplo 145: Éster butoxicarboniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster clorometílico del éster butílico del ácido carbónico.

Preparado a partir de metilformiato de clorometilo y n-butanol siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 142. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando gel de sílice (3-4% de EtOAc/hexano).

Etapa 2. Síntesis de éster butoxicarboniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxatriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxa-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y éster clorometílico del éster butílico del ácido carbónico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (30%-50% de EtOAc/hexano). ESI-EM m/z 754 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster butoxicarboniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster butoxicarboniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxatriciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El compuesto del título se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (8%-35% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 458 (M+Na)+.

Ejemplo 146: Éster 1 -isobutiriloxi-etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster 1-cloro-etílico del ácido isobutírico.

A una suspensión de cloruro de isobutirilo (3,55 ml, 33,3 mmol) y ZnCl2 (40 mg) a-10 °C se añadió acetaldehído a lo largo de un periodo de 3 min. Después de agitar durante 1 h a -10 °C, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó durante 20 h. La solución se concentró al vacío y el producto bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2-3% de EtOAc/hexano).

Etapa 2. Síntesis de éster 1 -isobutiriloxi-etílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxatriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxa-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y éster 1-cloro-etílico del ácido isobutírico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (30-90% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 738 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster 1 -isobutiriloxi-etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 1 -isobutiriloxi-etílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxatriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El compuesto del título se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (7%-30% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 442 (M+Na)+.

Ejemplo 147: Éster benzoiloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster benzoiloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxatriciclo[6.1.1.02-6]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxa-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y benzoato de clorometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (40-60% de EtOAc/hexano). Es I-MS m/z 758 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster benzoiloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster benzoiloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxatriciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (10-25% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 462 (M+Na)+.

Ejemplo 148: Éster ciclohexilmetoxicarboniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster ciclohexilmetílico del éster clorometílico del ácido carbónico.

Preparado a partir de cloroformiato de cloromehilo y ciclohexilmetanol siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 142. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (2-3% de EtOAc/hexano).

Etapa 2. Síntesis de éster ciclohexilmetoxicarboniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxatriciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxa-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y éster ciclohexilmetílico del éster clorometílico del ácido carbónico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (30-85% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 794 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster ciclohexilmetoxicarboniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster ciclohexilmetoxicarboniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxatriciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (20-45% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 498 (M+Na)+.

Ejemplo 149: Éster ciclohexanocarboniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster clorometílico del ácido ciclohexanocarboxílico.

A una suspensión de paraformaldehído (470 mg, 15,7 mmol) y ZnCl2 (aproximadamente 5 mg) a 0 °C se añadió cloruro de ciclohexano-carbonilo (2,0 ml, 13,6 mmol). La mezcla se calentó a 55 °C y se agitó durante 20 h. Después de enfriar, el producto bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida (2-3% de EtOAc/hexano).

Etapa 2. Síntesis de éster ciclohexanocarboniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxatriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxa-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y éster clorometílico del ácido ciclohexanocarboxílico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (25-65% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 764 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster ciclohexanocarboniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster ciclohexanocarboniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxatriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (10-40% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 468 (M+Na)+.

Ejemplo 150: Éster 4-fluoro-benzoiloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2 ]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster clorometílico del ácido 4-fluorobenzoico.

Preparado a partir de paraformaldehído y cloruro de 4-fluorobenzoílo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 149.

Etapa 2. Síntesis de éster 4-fluoro-benzoiloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxatriciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxa-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y éster clorometílico del ácido 4-fluorobenzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (30-80% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 776 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster 4-fluoro-benzoiloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2 ]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 4-fluoro-benzoiloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxatriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (15-35% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 480 (M+Na)+.

Ejemplo 15 1 : Éster 2-ciclohexil-acetoximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster clorometílico del ácido ciclohexil-acético.

Preparado a partir de cloruro de ciclohexil-acetilo y paraformaldehído siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 149.

Etapa 2. Síntesis de éster 2-ciclohexil-acetoximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxatriciclo[6.1.1.02’6]dec-4-¡l)-prop¡on¡lam¡no]-2-(2,9,9-tr¡metil-3,5-d¡oxa-4-bora-tr¡c¡clo[6.1.1.02-6]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxa-triciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-benzoico y éster clorometílico del ácido ciclohexil-acético siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (30-80% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 778 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster 2-ciclohexil-acetoximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 2-ciclohexil-acetoximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxatriciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (15-40% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 482 (M+Na)+.

Ejemplo 152: Éster 2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboniloximetílico del ácido (R)-piperidin-1-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster clorometílico del ácido piperidin-1-carboxílico.

Preparado a partir de cloroformiato de clorometilo y piperidina siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 149. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (5-15% de EtOAc/hexano).

Etapa 2. Síntesis de éster 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxa-triciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-etil]-benzoiloximetílico del ácido piperidin-1-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxa-triciclo[6.1.1.02-6]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-benzoico y éster clorometílico del ácido piperidin-1-carboxílico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (30-85% de EtOAc /hexano). ESI-MS m/z 765 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster 2-hidroxi-3-(4-oxo-pentanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboniloximetílico del ácido (R)-piperidin-1-carboxílico.

Preparado a partir de éster 2-metoxi-3-[2-[3-(2,4,9,9-tetrametil-3,5-dioxa-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-propionilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-benzoiloximetílico del ácido piperidin-1-carboxílico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (20-45% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 469 (M+Na)+.

Ejemplo 153 : Éster benzoiloximetílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster benzoiloximetílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 125) y benzoato de clorometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice gel (5-100% de EtOAc/hexano). Es I-MS m/z 589 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster benzoiloximetílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster benzoiloximetílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 423 (MH)+.

Ejemplo 154: Éster 4-fluoro-benzoiloximetílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster 4-fluoro-benzoiloximetílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 125) y 4-fluorobenzoato de clorometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (5-100% de EtOAc/hexano). Es I-MS m/z 607 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster 4-fluoro-benzoiloximetílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 4-fluoro-benzoiloximetílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 441 (MH)+.

Ejemplo 155 : Éster ciclohexanocarboniloximetílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster ciclohexanocarboniloximetílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 125) y éster clorometílico del ácido ciclohexanocarboxílico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (5-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 595 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster ciclohexanocarboniloximetílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster ciclohexanocarboniloximetílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 429 (MH)+.

Ejemplo 156: Éster butoxicarboniloximetílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster butoxicarboniloximetílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 125) y éster clorometílico del éster butílico del ácido carbónico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (5-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 585 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster butoxicarboniloximetílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster butoxicarboniloximetílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 419 (MH)+.

Ejemplo 157 : Éster 1 -isobutiriloxi-etílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster 1-isobutiriloxi-etílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 125) y éster 1 -cloro-etílico del ácido isobutírico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (5-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 569 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster 1-isobutiriloxi-etílico del ácido (R)-3-(3-ciano-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 1-isobutiriloxi-etílico del ácido 3-[2-(3-ciano-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 403 (MH)+.

Ejemplo 158: Éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metanosulfonilamino-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 3-[2-(3-metanosulfonilaminopropionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-(3-metanosulfonilaminopropionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado siguiendo el procedimiento de la Etapa 1 del Ejemplo 125) y pivalato de clorometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 637 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metanosulfonilaminopropionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 3-[2-(3-metanosulfonilamino-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. eS i-MS m/z 471 (MH)+.

Ejemplo 159: Éster butílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metanosulfonilamino-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster butílico del ácido 3-[2-(3-metanosulfonilaminopropionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-(3-metanosulfonilaminopropionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado siguiendo el procedimiento de la Etapa 1 del Ejemplo 125) y 1-yodobutano siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 579 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster butílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metanosulfonilamino-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster butílico del ácido 3-[2-(3-metanosulfonilaminopropionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 413 (MH)+.

Ejemplo 160: Éster butílico del ácido (R)-3-(3-carbamoil-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster butílico del ácido 3-[2-(3-carbamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-(3-carbamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado siguiendo el procedimiento de la Etapa 1 del Ejemplo 125) y 1-yodobutano siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0-10% de CH3OH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 529 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster butílico del ácido (R)-3-(3-carbamoil-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster butílico del ácido 3-[2-(3-carbamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 363 (MH)+.

Ejemplo 16 1 : Éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-3-(3-carbamoil-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 3-[2-(3-carbamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-(3-carbamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado siguiendo el procedimiento de la Etapa 1 del Ejemplo 125) y pivalato de clorometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0-10% de CH3OH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 587 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-3-(3-carbamoil-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 3-[2-(3-carbamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 421 (MH)+.

Ejemplo 162: Éster butílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-pirazol-1-il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2 ]oxaborinin-8-carboxílico

Preparado a partir de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-pirazol-1-il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y n-butanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (5-50% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 386 (MH)+.

Ejemplo 163: Éster butílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-imidazol-1-il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2 ]oxaborinin-8-carboxílico

Preparado a partir de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-imidazol-1-il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y n-butanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (4-25% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 386 (MH)+.

Ejemplo 164: Éster 2-metoxi-etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-imidazol-1-il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2 ]oxaborinin-8-carboxílico

Preparado a partir de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-imidazol-1-il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y 2-metoxietanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (0-9% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 388 (MH)+.

Ejemplo 165: Éster butílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-tiazol-2-il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2 ]oxaborinin-8-carboxílico

Preparado a partir de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-(tiazol-2-il)propanamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y n-butanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (8-35% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 403 (MH)+.

Ejemplo 166: Éster butílico del ácido 2-hidroxi-3-(3-tiazol-5-il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Preparado a partir de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-(tiazol-5-il)propanamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y n-butanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (10-35% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 403 (MH)+.

Ejemplo 167: Éster 2-metoxi-etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-tiazol-5-il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Preparado a partir de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-(tiazol-5-il)propanamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y 2-metoxietanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa en gel de sílice C18 (2-15% de IPA/H2O) y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 405 (m H)+.

Ejemplo 168: Éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-imidazol-1-il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 3-[2-(3-imidazol-1-il-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-(3-imidazol-1-il-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y pivalato de clorometilo siguiendo el procedimiento de la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0-10% de CH3OH:CH2Cl2). ESI-MS m/z 610 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-imidazol-1 -il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 3-[2-(3-imidazol-1-il-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización. ESI-MS m/z 444 (MH)+.

Ejemplo 169: Éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3,5-oxo-hexanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(5-oxo-hexanoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido 4-acetilbutírico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (25-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 542 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido 2-metoxi-3-[2-(5-oxo-hexanoilamino)-2-(2,2,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Se añadió ácido trifluoroacético (1,6 ml) a una solución de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(5-oxohexanoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico (0,38 g, 0,71 mmol) en diclorometano (8 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró. El producto se destiló azeotrópicamente con tolueno y se secó a alto vacío para dar un aceite. ESI-MS m/z 486 (MH)+. Etapa 3. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(5-oxo-hexanoilamino)-2-(2,2,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-(5-oxo-hexanoilamino)-2-(2,2,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y pivalato de clorometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). eS i-MS m/z 600 (MH)+.

Etapa 4. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3,5-oxo-hexanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(5-oxo-hexanoilamino)-2-(2,2,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y cloruro de aluminio siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 434 (MH)+.

Ejemplo 170: Éster etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(5-oxohexanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 2-hidroxi-3-(5-oxohexanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

A éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(5-oxo-hexanoilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-boratriciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-benzoico (0,43 g, 0,8 mmol) en diclorometano (11 ml) a -78 °C en atmósfera de argón se añadió tribromuro de boro 1 M en diclorometano (2,8 ml, 2,8 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h y después se calentó a 0 °C durante 15 min. La reacción se inactivó con agua y los compuestos orgánicos se concentraron. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 320 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(5-oxohexanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 2-hidroxi-3-(5-oxohexanoilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y etanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 348 (MH)+.

Ejemplo 17 1 : Éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-pent-4-inoilamino-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-pent-4-inoilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y ácido 4-pentinoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (25-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 510 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido 2-metoxi-3-[2-pent-4-inoilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-iletil]-benzoico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-pent-4-inoilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il-etil]-benzoico y ácido trifluoroacético siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 169. ESI-MS m/z 454 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-pent-4-inoilamino-2-(2,9,9-trimetil-3.5- dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il-etil]-benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-pent-4-inoilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il-etil]-benzoico y pivalato de clorometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (5-70% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 568 (MH)+.

Etapa 4. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-pent-4-inoilamino-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-pent-4-inoilamino-2-(2,9,9-trimetil-3.5- dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il-etil]-benzoico y cloruro de aluminio siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 402 (MH)+.

Ejemplo 172 : Éster etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-pent-4-inoilamino-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 2-hidroxi-3-pent-4-inoilamino-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-pent-4-inoilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il-etil]-benzoico y tribromuro de boro 1 M en diclorometano siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 170. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 288 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-pent-4-inoilamino-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

A ácido 2-hidroxi-3-pent-4-inoilamino-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico se añadió etanol (12 ml) y cloruro de tionilo (0,74 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h y se inactivó con agua. Los compuestos orgánicos se concentraron y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 316 (MH)+.

Ejemplo 173 : Éster etílico del ácido (R)-3-(3-carbamoil-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 3-(3-carbamoil-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-carbamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y tribromuro de boro 1 M en diclorometano siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del ejemplo 170. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 307 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster etílico del ácido (R)-3-(3-carbamoil-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 3-(3-carbamoil-propionilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y etanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 335 (MH)+.

Ejemplo 174: Éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-sulfamoil-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4-sulfamoil-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo) [6.1.1.026]dec-4-il)-etil]benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)-1-cloro-etil]borónico y 3-carboxipropano-sulfonamida siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1 . El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1-5% de CH3OH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 579 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido 2-metoxi-3-[2-(4-sulfamoil-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]benzoico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4-sulfamoil-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]benzoico y ácido trifluoroacético siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 169. ESI-MS m/z 423 (m H)+.

Etapa 3. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4-sulfamoil-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-(4-sulfamoil-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]benzoico y pivalato de clorometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1-10% de EtOAc/hexano). eS i-MS m/z 637 (MH)+.

Etapa 4. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-sulfamoil-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4-sulfamoil-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]benzoico y cloruro de aluminio siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 471 (MH)+.

Ejemplo 175 : Éster etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-sulfamoil-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 2-hidroxi-3-(4-sulfamoil-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(4-sulfamoil-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y tribromuro de boro 1 M en diclorometano siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 170. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 357 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(4-sulfamoil-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 2-hidroxi-3-(4-sulfamoil-butirilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y etanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 385 (MH)+.

Ejemplo 176: Éster etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metanosulfonilamino-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 2-hidroxi-3-(3-metanosulfonilamino-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-metanosulfonilamino-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y tribromuro de boro 1 M en diclorometano siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del ejemplo 170. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 357 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster etílico del ácido 2-hidroxi-3-(3-metanosulfonilamino-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 2-hidroxi-3-(3-metanosulfonilamino-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y etanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 385 (MH)+.

Ejemplo 177 : Éster 2,2-dimetil-propioniloximetilico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-sulfamoil-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-oxa-2-bora-naftaleno-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-sulfamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 3-sulfamoilpropanoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1-3% de CH3OH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 565 (MH)+. Etapa 2. Síntesis de ácido 2-metoxi-3-[2-(3-sulfamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-sulfamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y ácido trifluoroacético siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 169. ESI-MS m/z 509 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-sulfamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-(3-sulfamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y pivalato de clorometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó utilizando placas de TLC preparativa (5% de CH3OH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 623 (MH)+.

Etapa 4. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-sulfamoil-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-oxa-2-bora-naftaleno-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-sulfamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y cloruro de aluminio siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 457 (MH)+.

Ejemplo 178: Éster etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metilsulfamoil-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-oxa-2-boranaftaleno-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 2-hidroxi-3-(3-metilsulfamoil-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-metilsulfamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y tribromuro de boro 1 M en diclorometano siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 170. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 357 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metilsulfamoil-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-oxa-2-boranaftaleno-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 2-hidroxi-3-(3-metilsulfamoil-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y etanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 385 (MH)+.

Ejemplo 179: Éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-ureido-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il-2-(2-ureido-acetilamino)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido hidantoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1-5% de CH3OH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 530 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido 2-metoxi-3-[2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il-2-(2-ureidoacetilamino)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il-2-(2-ureido-acetilamino)-etil]-benzoico y ácido trifluoroacético siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 169. ESI-MS m/z 474 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il-2-(2-ureido-acetilamino)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il-2-(2-ureidoacetilamino)-etil]-benzoico y pivalato de clorometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1-5% de CH3OH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 588 (MH)+.

Etapa 4. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-ureido-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il-2-(2-ureido-acetilamino)-etil]-benzoico y cloruro de aluminio siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 422 (MH)+.

Ejemplo 180: Éster etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-ureido-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 2-hidroxi-3-(2-ureido-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico. Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il-2-(2-ureido-acetilamino)-etil]-benzoico y tribromuro de boro 1 M en diclorometano siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 170. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 308 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-ureido-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 2-hidroxi-3-(2-ureido-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y etanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 336 (MH)+.

Ejemplo 18 1 : Éster etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-imidazol-1-il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-imidazol-1 -il-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 3-(1 H-imidazol-lil) propanoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (3-8% de CH3ÜH/CH2Cl2), seguida de placas de TLC preparativa (8% de CH3ÜH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 552 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido 2-hidroxi-3-(3-imidazol-1-il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-imidazol-1-il-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y tribromuro de boro 1 M en diclorometano siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del ejemplo 170. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 330 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-imidazol-1-il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 2-hidroxi-3-(3-imidazol-1-il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y etanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 358 (MH)+.

Ejemplo 182: Éster etílico del ácido (R)-2-h¡drox¡-3-(3-t¡azol-5-¡l-prop¡on¡lam¡no)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[e][1,2]oxabor¡n¡n-8-carboxíl¡co

Etapa 1. Síntes¡s de éster terc-butíl¡co del ác¡do 2-metox¡-3-[2-(3-t¡azol-5-¡l-prop¡on¡lam¡no)-2-(2,9,9-tr¡met¡l-3,5-d¡oxa-4-bora-tr¡c¡clo[6.1.1.02'6]dec-4-¡l)-et¡l]-benzo¡co.

Preparado a part¡r de éster de (+)-p¡nanod¡ol del ác¡do [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroet¡l]borón¡co y ác¡do 3-tiazol-5-il-propiónico (preparado en la Etapa 3 del Ejemplo 31) s¡gu¡endo el proced¡m¡ento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en gel de síl¡ce (1-3% de CH3OFUCH2Cl2). ESI-MS m/z 569 (MH)+.

Etapa 2. Síntes¡s de ác¡do 2-h¡drox¡-3-(3-t¡azol-5-¡l-prop¡on¡lam¡no)-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[e][1,2]oxabor¡n¡n-8-carboxíl¡co.

Preparado a part¡r de éster terc-butíl¡co del ác¡do 2-metoxi-3-[2-(3-tiazol-5-il-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-tr¡c¡clo[6.1.1.02’6]dec-4-¡l)-et¡l]-benzo¡co y tr¡bromuro de boro 1 M en d¡clorometano s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to en la Etapa 1 del Ejemplo 170. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa y se secó med¡ante l¡of¡l¡zac¡ón para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 347 (MH)+.

Etapa 3. Síntes¡s de éster etíl¡co del ác¡do (R)-2-hidroxi-3-(3-tiazol-5-il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxabor¡n¡n-8-carboxíl¡co.

Preparado a part¡r de ác¡do 2-hidroxi-3-(3-tiazol-5-il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxíl¡co y etanol s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 132. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa y se secó med¡ante l¡of¡l¡zac¡ón para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 375 (MH)+.

Ejemplo 183: Éster 2,2-d¡met¡l-prop¡on¡lox¡metíl¡co del ác¡do (R)-2-h¡drox¡-3-(3-t¡azol-5-¡l-prop¡on¡lam¡no)-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[e][1,2]oxabor¡n¡n-8-carboxíl¡co

Etapa 1. Síntes¡s de éster terc-butíl¡co del ác¡do 2-metoxi-3-[2-(3-tiazol-5-il-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-tr¡c¡clo[6.1.1.02’6]dec-4-¡l)-et¡l]-benzo¡co.

Preparado a part¡r de éster de (+)-p¡nanod¡ol del ác¡do [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroet¡l]borón¡co y ác¡do 3-tiazol-5-il-propiónico (preparado en la Etapa 3 del Ejemplo 31) s¡gu¡endo el proced¡m¡ento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en gel de síl¡ce (1-3% de CHaOH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 569 (MH)+.

Etapa 2. Síntes¡s de ác¡do 2-metoxi-3-[2-(3-tiazol-5il-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.02’6]dec-4-¡l)-et¡l]-benzo¡co.

Preparado a part¡r de éster terc-butíl¡co del ác¡do 2-metoxi-3-[2-(3-tiazol-5-il-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-tr¡c¡clo[6.1.1.02’6]dec-4-¡l)-et¡l]-benzo¡co y ác¡do tr¡fluoroacét¡co s¡gu¡endo el proced¡m¡ento de la Etapa 2 del Ejemplo 169. ESI-MS m/z 513 (MH)+

Etapa 3. Síntes¡s de éster 2,2-d¡met¡l-prop¡on¡lox¡metíl¡co del ác¡do 2-metoxi-3-[2-(3-tiazol-5il-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-¡l)-et¡l]-benzo¡co.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-(3-tiazol-5il-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-benzoico y pivalato de clorometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó utilizando placas de TLC preparativa (5% de CH3OH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 627 (MH)+.

Etapa 4. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-tiazol-5-il-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-tiazol-5il-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y cloruro de aluminio siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 461 (MH)+.

Ejemplo 184: Éster etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-sulfamoil-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-oxa-2-bora-naftaleno-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 2-hidroxi-3-(3-sulfamoil-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-sulfamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y tribromuro de boro 1 M en diclorometano siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 170. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 343 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-sulfamoil-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-oxa-2-boranaftaleno-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 2-hidroxi-3-(3-sulfamoil-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y etanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 371 (MH)+.

Ejemplo 185: Éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metilsulfamoil-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-oxa-2-bora-naftaleno-8-carboxílico

Preparado a partir de éster de (+)-pinanodiol del ácido [(1S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico y ácido 3-(metilsulfamoil)propanoico siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1 -3% de CH3OH/CH2Cl2). eSI-MS m/z 579 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de ácido 2-metoxi-3-[2-(3-metilsulfamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-metilsulfamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y ácido trifluoroacético siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 169. ESI-MS m/z 523 (m H)+.

Etapa 3. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-metilsulfamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-(3-metilsulfamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y pivalato de clorometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1-3% de CHaOH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 637 (MH)+.

Etapa 4. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metilsulfamoil-propionilamino)-3,4-dihidro-2H-oxa-2-bora-naftaleno-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(3-metilsulfamoil-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y cloruro de aluminio siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 471 (MH)+.

Ejemplo 186: Éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-metoxicarbonilamino-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 2-metoxi-3-[2-(2-metoxicarbonilamino-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(2-metoxicarbonilamino-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 56) y ácido trifluoroacético siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 169. ESI-MS m/z 489 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(2-metoxicarbonilamino-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-(2-metoxicarbonilamino-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y pivalato de clorometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1-3% de CHaOH/CH2Cl2). ESI-MS m/z 603(MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-metoxicarbonilaminoacetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(2-metoxicarbonilaminoacetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y cloruro de aluminio siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 437 (MH)+.

Ejemplo 187: Éster etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-metoxicarbonilamino-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 2-hidroxi-3-(2-metoxicarbonilamino-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(2-metoxicarbonilamino-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 56) y tribromuro de boro 1 M en diclorometano siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 170. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 323 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-metoxicarbonilamino-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 2-hidroxi-3-(2-metoxicarbonilamino-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y etanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 351 (MH)+.

Ejemplo 188: Éster metílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 61) y tribromuro de boro 1 M en diclorometano siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 170. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 250 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster metílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y metanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 264 (MH)+.

Ejemplo 189: Éster etílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxibenzoico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 61) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 125. El producto bruto se llevó a la etapa siguiente. ESI-MS m/z 416 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster etílico del ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxibenzoico y yodoetano siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 127. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 444 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster etílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster etílico del ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 278 (MH)+.

Ejemplo 190: Éster propílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 2. Síntesis de éster propílico del ácido 3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y n-propanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 292 (MH)+.

Ejemplo 19 1 : Éster butílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 2. Síntesis de éster butílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y 1-butanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 306 (MH)+.

Ejemplo 192: Éster 1-acetoxi-etilisobutílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 2. Síntesis de éster isobutílico del ácido 3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico e isobutanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 306 (MH)+.

Ejemplo 193: Éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 2. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxibenzoico y pivalato de clorometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 530 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 386 (M+Na)+.

Ejemplo 194: Éster benzoiloximetílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-2-metoxibenzoico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 61) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 125. El producto bruto se llevó a la etapa siguiente. ESI-MS m/z 416 (MH)+. Etapa 2. Síntesis de éster benzoiloximetílico del ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxibenzoico y éster clorometílico del ácido benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 126. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 550 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster benzoiloximetílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster benzoiloximetílico del ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 406 (M+Na)+.

Ejemplo 195: Éster 2-etil-butiriloximetílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 61) y ácido trifluoroacético siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 169. ESI-MS m/z 416 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster 2-etil-butiriloximetílico del ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxibenzoico y 2-etilbutirato de clorometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 127. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (70% de EtOAc/hexanos). ESI-MS m/z 544 (MH)+. Etapa 3. Síntesis de éster 2-etil-butiriloximetílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 2-etil-butiriloximetílico del ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y cloruro de aluminio siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 378 (MH)+.

Ejemplo 196: Éster 3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-ílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Etapa 2. Síntesis de éster 3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1 -ílico del ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Al ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (0,63 g, 1,51 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (10 ml) en atmósfera de argón se añadió carbonato de potasio (0,62 g, 4,51 mmol), 3-bromoftalida (0,64 g, 3,01 mmol), seguidos de yoduro de sodio (0,23 g, 1,51 mmol), y la reacción se agitó a 50 °C durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (100% de EtOAc). ESI-MS m/z 548 (MH)+.

Etapa 4. Éster 3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-ílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Preparado a partir de éster 3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-ílico del ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y cloruro de aluminio siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 382 (MH)+.

Ejemplo 197: Éster ciclohexiloxicarboniloximetílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 2. Síntesis de éster ciclohexiloxicarboniloximetílico del ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxibenzoico y carbonato de clorometilciclohexilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 127. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (70% de EtOAc/hexanos). ESI-MS m/z 572 (MH)+.

Etapa 3. Éster ciclohexiloxicarboniloximetílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster ciclohexiloxicarboniloximetílico del ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y cloruro de aluminio siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 406 (MH)+.

Ejemplo 198: Éster acetoximetílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 2. Síntesis de éster acetoximetílico del ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxibenzoico y acetato de bromometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 127. El producto bruto se purificó mediante placas de TLC preparativa en gel de sílice (90% de EtOAc/hexanos). ESI-MS m/z 488 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster acetoximetílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster acetoximetílico del ácido 3-[2-acetilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y cloruro de aluminio siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 322 (MH)+.

Ejemplo 199: Éster 1-acetoxi-etílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 2. Síntesis de éster 1-acetoxi-etílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1, 2]oxabo rinin-8-carboxíl ico.

Al ácido 3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico (0,150 g, 0,6 mmol) en acetona (10 ml) en atmósfera de argón se añadió carbonato de potasio (0,25 g, 1,81 mmol), acetato de bromoetilo (0,2 g, 1,2 mmol), seguidos de yoduro de sodio (0,09 g, 0,6 mmol), y la reacción se agitó a 50 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de celite, se lavó bien con diclorometano y se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 336 (MH)+.

Ejemplo 200: Éster 1-ciclohexiloxicarboniloxietílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 2. Síntesis de éster 1-ciclohexiloxicarboniloxietílico del ácido (R)-3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 3-acetilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y carbonato de 1 -cloroetil-ciclohexilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 199. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 420 (MH)+.

Ejemplo 201: Éster metílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-propionilamino-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 2-metoxi-3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 62) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 125. El producto bruto se llevó a la etapa siguiente. ESI-MS m/z 430 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster metílico del ácido 2-metoxi-3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 125. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 444 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster metílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-propionilamino-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster metílico del ácido 2-metoxi-3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 278 (MH)+.

Ejemplo 202: Éster etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-propionilamino-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 2-metoxi-3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Etapa 2. Síntesis de éster etílico del ácido 2-metoxi-3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y yodoetano siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 127. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 458 (MH)+. Etapa 3. Síntesis de éster etílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-propionilamino-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster etílico del ácido 2-metoxi-3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 292 (MH)+.

Ejemplo 203: Éster propílico del ácido (R)-3-propionilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 3-propionilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y tribromuro de boro 1 M en diclorometano siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 170. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 264 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster propílico del ácido (R)-3-propionilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 3-propionilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y npropanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 306 (MH)+.

Ejemplo 204: Éster butílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-propionilamino-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 2. Síntesis de éster butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y 1-yodobutano siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 127. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 458 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster butílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-propionilamino-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 320 (MH)+.

Ejemplo 205: Éster isobutílico del ácido (R)-3-propionilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 2. Síntesis de éster isobutílico del ácido 3-propionilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 3-propionilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico e isobutanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 320 (MH)+.

Ejemplo 206: Éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-propionilamino-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 2. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico.

Preparado a partir de ácido 2-metoxi-3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico y pivalato de clorometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 127. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 544 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-propionilamino-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 2-metoxi-3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el título compuesto. ESI-MS m/z 400 (M+Na)+.

Ejemplo 207: Éster benzoiloximetílico del ácido (R)-3-propionilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y ácido trifluoroacético siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 169. eS i-MS m/z 430 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster benzoiloximetílico del ácido 3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de 3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxibenzoico y éster clorometílico del ácido benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 127. El producto bruto se purificó mediante placas de TLC preparativa en gel de sílice (70% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 564 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster benzoiloximetílico del ácido (R)-3-propionilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster benzoiloximetílico del ácido 3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y cloruro de aluminio siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 398 (MH)+.

Ejemplo 208: Éster acetoximetílico del ácido (R)-3-propionilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y ácido trifluoroacético siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 169. eS i-MS m/z 430 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster acetoximetílico del ácido 3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y acetato de bromometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 127. El producto bruto se purificó mediante placas de TLC preparativa en gel de sílice (90% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 502 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster acetoximetílico del ácido (R)-3-propionilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster acetoximetílico del ácido 3-[2-propionilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y cloruro de aluminio siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 336 (MH)+.

Ejemplo 209: Éster metílico del ácido (R)-3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 3-[2-butirilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxibenzoico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-butirilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado en la Etapa 2 del Ejemplo 1) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 125. El producto bruto se llevó a la etapa siguiente. ESI-MS m/z 444 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster metílico del ácido 3-[2-butirilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-butirilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxibenzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 125. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 458 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster metílico del ácido (R)-3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster metílico del ácido 3-[2-butirilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 292 (MH)+.

Ejemplo 210: Éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 3-[2-butirilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1 .1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxibenzoico.

Etapa 2. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 3-[2-butirilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-butirilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxibenzoico y pivalato de clorometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 127. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10-100% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 558 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido (R)-3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 3-[2-butirilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 414 (M+Na)+.

Ejemplo 2 11 : Éster metílico del ácido (R)-3-(2-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il-acetilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 3-(2-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il-acetilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(2-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 64) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 367 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster metílico del ácido (R)-3-(2-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il-acetilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2] oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 3-(2-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il-acetilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y metanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 381 (MH)+.

Ejemplo 212 : Éster etílico del ácido (R)-3-(2-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il-acetilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 2. Síntesis de éster etílico del ácido (R)-3-(2-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il-acetilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 3-(2-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il-acetilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y etanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 395 (MH)+.

Ejemplo 213 : Éster butílico del ácido (R)-3-(2-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il-acetilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(2-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 64) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 367 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster butílico del ácido (R)-3-(2-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il-acetilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 3-(2-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il-acetilamino)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y n-butanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 423 (MH)+.

Ejemplo 214: Éster metílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-piridin-4-il-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 2-hidroxi-3-(2-piridin-4-il-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(2-piridin-4-il-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1,026]dec-4-il)-etil]-benzoico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 65) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 327 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster metílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-piridin-4-il-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 2-hidroxi-3-(2-piridin-4-il-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y metanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 341 (MH)+.

Ejemplo 215: Éster butílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-piridin-4-il-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 2-hidroxi-3-(2-piridin-4-il-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico. Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-metoxi-3-[2-(2-piridin-4-il-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-benzoico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 65) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 327 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster butílico del ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-piridin-4-il-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 2-hidroxi-3-(2-piridin-4-il-acetilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y n-butanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 383 (MH)+.

Ejemplo 216: Éster 1-acetoxietílico del ácido (R)-3-propionilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 2. Síntesis de éster 1-acetoxietílico del ácido (R)-3-propionilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 3-propionilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y acetato de bromoetilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 127. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 350 (MH)+.

Ejemplo 217 : Éster ciclohexiloxicarboniloximetílico del ácido (R)-3-propionilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Etapa 2. Síntesis de éster ciclohexiloxicarboniloximetílico del ácido (R)-3-propionilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 3-propionilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y carbonato de clorometil-ciclohexilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 127. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 420 (MH)+.

Ejemplo 218 : Éster etílico del ácido (R)-3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 1. Síntesis de ácido 3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-butirilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y tribromuro de boro 1 M en diclorometano siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del ejemplo 170. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 278 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster etílico del ácido (R)-3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y etanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 306 (MH)+.

Ejemplo 219 : Éster propílico del ácido (R)-3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 2. Síntesis de éster propílico del ácido (R)-3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y 1-propanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 320 (MH)+.

Ejemplo 220: Éster butílico del ácido (R)-3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico Etapa 1. Síntesis de ácido 3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Etapa 2. Síntesis de éster butílico del ácido (R)-3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y 1-butanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 334 (MH)+.

Ejemplo 221: Éster isobutílico del ácido (R)-3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Preparado a partir de ácido 3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico e isobutanol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 132. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 334 (MH)+.

Ejemplo 222: Éster benzoiloximetílico del ácido (R)-3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[2-butirilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y ácido trifluoroacético siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 169. eS i-MS m/z 444 (MH)+.

Etapa 2. Síntesis de éster benzoiloximetílico del ácido 3-[2-butirilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-butirilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxibenzoico y éster clorometílico del ácido benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 127. El producto bruto se purificó mediante placas de TLC preparativa en gel de sílice (70% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 578 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster benzoiloximetílico del ácido (R)-3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster benzoiloximetílico del ácido 3-[2-butirilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y cloruro de aluminio siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 412 (MH)+.

Ejemplo 223: Éster acetoximetílico del ácido (R)-3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico

Etapa 2. Síntesis de éster acetoximetílico del ácido 3-[2-butirilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.

Preparado a partir de ácido 3-[2-butirilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxibenzoico y acetato de bromometilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 127. El producto bruto se purificó mediante placas de TLC preparativa en gel de sílice (70% de EtOAc/hexano). ESI-MS m/z 516 (MH)+.

Etapa 3. Síntesis de éster acetoximetílico del ácido (R)-3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de éster acetoximetílico del ácido 3-[2-butirilamino-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y cloruro de aluminio siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 350 (MH)+.

Ejemplo 224: Éster acetoxi-etílico del ácido (R)-3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Etapa 2. Síntesis de éster acetoxi-etílico del ácido (R)-3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico.

Preparado a partir de ácido 3-butirilamino-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinin-8-carboxílico y acetato de bromoetilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 127. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y se secó mediante liofilización para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 364 (MH)+.

Tabla 1: Ejemplos de compuestos

Tabla 2: Ejemplos de compuestos (compuestos de Fórmula II)

Ejemplo 346: Composición de administración parenteral

Para preparar una composición farmacéutica de uso parenteral adecuada para administración por inyección se disuelven 100 mg de un compuesto de Fórmula (II), o una sal hidrosoluble del mismo farmacéuticamente aceptable, en DMSO y después se mezclan con 10 ml de solución salina estéril al 0,9%. La mezcla se incorpora a una unidad de dosificación adecuada para administración por inyección.

Ejemplo 347: Composición de administración oral

Para preparar una composición farmacéutica para administración oral se mezclan 100 mg de un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con 750 mg de almidón. La mezcla se incorpora a una unidad de dosificación oral, tal como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para la administración oral.

Ejemplos biológicos

Ejemplo I: Procedimiento experimental para ensayos de enzimas p-lactamasas

Aislamiento de p-lactamasas.

Para las p-lactamasas SHV-5, Kpc-2, p99AmpC y OXA-1, se cultivaron células bacterianas de E.coli BL21 (DE3) que portaban plásmidos de expresión (expresados como proteínas nativas sin etiquetar) para las p-lactamasas individuales en 1 l de Superbroth (Teknova Inc. Hollister, CA) suplementado con 100 pg/ml de selección de kanamicina y 1x 5052 (glicerina al 0,5%, glucosa al 0,05% y a-lactosa al 0,2%) a 35 °C durante 18-20 horas. Las células se recogieron por centrifugación (4.000 x g, 4 °C, 20 min), se resuspendieron en 50 ml de HEPES 10 mM, pH 7,5, (1/20 del volumen inicial). Las células se lisaron mediante sonicación (5 pulsos de 45 segundos) a 45 W sobre hielo. Los lisados se clarificaron mediante centrifugación a 10.000 x g durante 40 minutos a 4 °C. Las muestras se diluyeron 5 veces en acetato de sodio 50 mM, pH 5,0, se almacenaron durante la noche a 4 °C, después de lo cual se centrifugaron a 10.000 x g durante 30 minutos para clarificarlos y se filtraron a través de filtros de 0,45 pm. Las muestras se cargaron en una columna de intercambio catiónico de S-sefarosa Capto de 5 ml (GE Healthcare) preequilibrada con acetato de sodio 50 mM, pH 5,0. La columna se lavó con 5 volúmenes de columna de acetato de sodio 50 mM pH 5,0 para eliminar la proteína no unida y se utilizó un gradiente lineal de NaCl (0 a 500 mM) para eluir la proteína (más de 16 CV) de la columna. Las fracciones se sometieron a ensayo para determinar la actividad de p-lactamasa utilizando Centa (Calbiochem, Gibbstown, NJ) o nitrocefina (EMD Milliporechemical, Darmstadt, Alemania) como sustrato de plactamasa indicador para determinar la actividad en las fracciones aisladas. Las fracciones activas se combinaron, se concentraron y se purificaron adicionalmente mediante cromatografía de filtración en gel en una columna de filtración en gel de grado preparatorio Superdex 75 (GE Healthcare, Piscataway, NJ) preequilibrada en Hepes 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM. Las fracciones activas se combinaron, se concentraron y se cuantificaron mediante determinación de proteína BCA (Thermo Scientific, Rockford, IL), se dializaron en PBS y se congelaron a -80 °C en glicerina al 20% hasta su uso.

Para la metalo p-lactamasa VIM-2, el procedimiento fue idéntico con las siguientes excepciones: en primer lugar, no se ajustó el pH de la proteína a pH 5 con acetato de sodio 50 mM. En segundo lugar, la etapa de cromatografía se cambió a una columna de intercambio aniónico de Q-sefarosa de 5 ml preequilibrada con Hepes 50 mM, pH 7,5, y la elución de la proteína se realizó mediante un gradiente lineal de NaCl (0-600 mM). Finalmente, la purificación de VIM-2 requirió una segunda ejecución (3a etapa) en la columna de intercambio aniónico de Q-sefarosa para lograr una pureza aceptable (> 90%).

Inhibición de p-lactamasa.

Para determinar el nivel de inhibición de enzimas p-lactamasas, los compuestos se diluyeron en PBS a pH 7,4 para producir concentraciones que variaban de 100 a 0,00005 pM en placas de microvaloración de 96 pocillos. Se añadió un volumen igual de solución madre de enzima diluida y las placas se incubaron a 37 °C durante 15 min. Se utilizó nitrocefina como sustrato para p99 AmpC, VIM-2 y OXA-1 y se dispensó en cada pocillo a una concentración final de 100 pM. La absorbancia a 486 nm se supervisó inmediatamente durante 10 minutos utilizando un espectrofotómetro de microplacas Biotek Powerwave XS2 utilizando el paquete informático GEN5 (Biotek Instruments, Winooski VT). De forma análoga, se utilizó imipenem como sustrato para KPC-2 y cefotaxima para SHV-5, mientras que los cambios en la absorbancia tras la hidrólisis del anillo de p-lactama se supervisaron a 300 nm y 260 nm respectivamente en placas de ensayo de microvaloración de 96 pocillos transparentes a UV. Se compararon las velocidades máximas de hidrólisis con las de los pocillos de control (sin inhibidores) y se calcularon los porcentajes de inhibición enzimática para cada concentración de inhibidor. La concentración de inhibidor necesaria para reducir la tasa inicial de hidrólisis del sustrato en un 50% (CI50) se calculó como la actividad residual de p-lactamasa a 486 nm utilizando el paquete informático de cinética GraFit versión 7 (Erithacus Software, Surrey, Reino Unido).

Ejemplo II: Inhibición de diversas p-lactamasas mediante compuestos ejemplares

Utilizando la metodología descrita anteriormente, se evaluó la capacidad de los ejemplos de la presente invención para inhibir enzimas p-lactamasa de las cuatro clasificaciones de Ambler (A a D). Los resultados de estos ensayos se resumen en la tabla 3 para las enzimas representativas en diferentes subtipos (nota: SHV-5 representa una plactamasa de espectro extendido de clase A de Ambler, KPC-2 ejemplifica una carbapenemasa de clase A, P99 representa AmpC de clase C cromosómica, OXA 1 representa una oxacilinasa de clase D y VIM-2 representa una metalo-p-lactamasa dependiente de zinc de clase B que también posee actividad de carbapenemasa), en la que A representa una CI50 de 10-100 pM, B representa una CI50 de 1 a 10 pM, C representa una CI50 de 0,1 a 1 pM y D representa una CI50 < 0,1 pM. nt = sin analizar.

Tabla 3: Inhibición de diversas p-lactamasas por compuestos ejemplares

EJEMPLO Clase A Clase B Clase C Clase D SHV-5 KPC-2 VIM-2 AmpC OXA-1

1 D D B D D

2 D C B D D

3 C C B D D

4 D C B D D

5 D D B D D

6 D D B D D

7 D D B D D

8 D D C D D

9 D C A D C

10 D C C D D

11 D D B D D

12 D D C D D

13 D C C D D

14 D D B D D

15 D D A D D

16 C D C D D

17 D D B D D

18 D D B D D

19 D D B D D

20 D D B D D

21 D D B D D

22 D D B D D

23 C D B D D

24 D D B D D

25 D D B D D

26 C D B D D

27 D D C D D

28 D D B D D

29 D D B D D

30 D D C D D

31 D D B D D

32 D D B D D

33 D D B D D

34 D D B D D

35 D D C D D

36 D C C D D

37 D D B D D

38 D C B D D

39 D D C D D

40 D D B D D

41 D C D D D

42 D D C D D

43 C D C C D

44 D D C D D

45 D D B D D

46 D D C D D EJEMPLO Clase A Clase B Clase C Clase D

SHV-5 KPC-2 VIM-2 AmpC OXA-1

47 D D D D D

48 D D C D D

49 D D B C D

50 D D C C D

51 D D B D D

52 D D B D D

53 D D A D nt 54 D D B D nt 55 D D B D nt 56 D C B D nt 57 D D B D nt 58 D D B D nt 59 D D B D nt 60 D D A D nt

61 C D B D C

62 C D B D D

63 nt nt nt nt nt

64 D D C D D

65 D D nt D nt

Ejemplo III: Ensayos antibacterianos in vitro de inhibición de p-lactamasa

Para determinar la capacidad de los compuestos de ensayo para potenciar la inhibición del crecimiento de cepas bacterianas que producen enzimas betalactamasas se emplearon ensayos de MIC de microdilución en caldo basados en células clásicos. Se utilizaron seis cepas de bacterias productoras de enzimas betalactamasas: E. co lique expresa la betalactamasa de espectro extendido (ESBL) de clase A CTX-M-15, E. cloacae que expresa P99 de clase C, K. pneumoniae que expresa la carbapenemasa de clase A KPC-3, P. aeruginosa que expresa la carbapenemasa de clase B VIM-2, K. pneumoniae que expresa la carbapenemasa de clase A KPC-2 y la carbapenemasa de clase B VIM-4, y S. aureus que produce la penicilinasa de clase A PC-1. El ensayo se realizó en caldo Mueller Hinton ajustado a cationes (CAMHb , BD # 212322, BD Diagnostic Systems, Sparks, MD). Las cepas de bacterias se cultivaron durante 3-5 horas en caldo CAMBH. Los compuestos de ensayo se añadieron a una placa de microvaloración en diluciones en serie de 2 veces en CAMHB en un intervalo de concentración final de 32 pg/ml a 0,25 pg/ml. Se añadió una capa de cubierta de CAMHB que contenía una betalactama a los compuestos a una concentración estática final de 4 pg/ml. Se utilizó ceftazidima (CAZ, Sigma # C3809-1G, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) como antibiótico asociado para E. coli que expresa ESBL de clase A de Ambler CTX-M-15 (MIC sola > 128 pg/ml), y E. cloacae que expresa P99 de clase C (MIC sola = 128 pg/ml). Se utilizó meropenem (Mero, USP # 1392454, Farmacopea de Estados Unidos, Rockville, MD) como antibiótico asociado para K. pneumoniae que expresa la carbapenemasa de clase A de Ambler KPC-3 (MIC sola > 128 pg/ml), P. aeruginosa que expresa la carbapenemasa de clase A VIM-2 (MIC sola = 16 pg/ml) y K. pneumoniae que expresa la carbapenemasa de clase A de Ambler KPC-2 y la carbapenemasa de clase B de Ambler VIM-4 (MIC sola = 64 pg/ml). Se utilizó piperacilina (Pip, Fisher # ICN15626801, m P Biomedicals, Solon, OH) como antibiótico asociado para S. aureus que produce la penicilinasa de clase A PC-1 (MIC sola = 64 pg/ml). La valoración de los compuestos de ensayo con lectura de MIC indica la concentración del artículo de ensayo necesaria para inhibir de forma suficiente la actividad de enzima betalactamasa y proteger la actividad antibacteriana intrínseca del betalactámico. Además de la valoración de los compuestos de ensayo, también se evalúan las MIC de un panel de betalactámicos de control para garantizar que las cepas se comporten de manera uniforme de un ensayo a otro. Una vez que se han añadido el compuesto de ensayo y los antibióticos, las placas se pueden inocular de acuerdo con el procedimiento de microdilución en caldo CLSI. Después de la inoculación, las placas se incuban durante 16-20 horas a 37 °C, después se determina visualmente la concentración inhibidora mínima (MIC) del compuesto de ensayo.

Utilizando la metodología descrita anteriormente, se evaluó la capacidad de los ejemplos de la presente invención para inhibir el crecimiento de bacterias productoras de p-lactamasa en presencia de un antibiótico de p-lactama.

Los resultados representativos se muestran en la tabla 4 en la que A representa una MIC del antibiótico p-lactámico fijo en presencia de > 32 pg/ml de un inhibidor de p-lactamasa de compuestos ejemplares, B representa la MIC en presencia de entre 8 y 32 pg/ml de un inhibidor de p-lactamasa de compuestos ejemplares, y C representa la MIC en presencia de < 4 pg/ml de un inhibidor de p-lactamasa de compuestos ejemplares. nt = sin analizar.

Tabla 4: Inhibición de amplio espectro del crecimiento bacteriano. MIC de compuestos de ejemplo de la invención en presencia de una cantidad fija (4 pg/ml) de los antibióticos p-lactámicos designados ceftazidima (CAZ), meropenem (Mero), piperacilina (Pip).

MIC (pg/ml) de compuestos ejemplares en presencia de p-lactámicos fijos

CAZ fiio Mero fijo Pip fijo ESBL (Clase A v C) Carbapenemasas (Clases A v B) Penicilinasa E. coli E. cl. K.P. P. aerug. K.P. S. aureus ESBL4 144200 156319 Ps296 A-1797 MSSA-7 Ejemplo CTX-M-15 p99 AmpC KPC-3 VIM-2 KPC-2 VIM-4 PC-1

1 C C C A A C

2 C C C B C C

3 C C C C A C

4 C C C C B C

5 C C C A B C

6 C C C B A C

7 C C C B A nt

8 C C C C C C

9 B C B A A nt

10 C C C C C C

11 C C C B A C

12 C C B B A C

13 C C C C C C

14 C C C C B C

15 C C C B A C

16 C C C C B C

17 C C B C B C

18 C C C B A C

19 C C C A B B

20 C C C A B B

21 C C C A B C

22 C C C B B C

23 C C C C B C

24 C C C B B C

25 C C C C B C

26 C C C B B C

27 C C C A B C

28 C C C B B C

29 C C C C A C

30 C C C C C C

31 C C C C B C

32 C C C C B C

33 C C C C C C

34 C C B B B C

35 C C C nt C nt

36 C C C nt C nt

37 C C C nt B nt

MIC (Mg/ml) de compuestos ejemplares en presencia de p-lactámicos fijos

CAZ fiio Mero fijo Pip fijo ESBL (Clase A y C) Carbapenemasas (Clases A y B) Penicilinasa E. coli E. cl. K.P. P. aerug. K.P. S. aureus ESBL4 144200 156319 Ps296 A-1797 MSSA-7 Ejemplo CTX-M-15 p99 AmpC KPC-3 VIM-2 KPC-2 VIM-4 PC-1

38 B C B nt B nt

39 C C B nt B nt

40 C C B nt B nt

41 C C B nt C nt

42 C C B nt B nt

43 C C C nt B nt

44 C C C C B C

45 C C C C B C

46 C C C nt B nt

47 C C C nt C nt

48 C C C nt B nt

49 C C C nt B nt

50 C C B nt B nt

51 C C C nt B nt

52 C C B nt B nt

53 C C C nt B nt

54 C C C nt B nt

55 C C C nt B nt

56 C C C nt B nt

57 C nt C nt B nt

58 C nt C nt B nt

59 C nt C nt B nt

60 C C B nt B nt

61 C C C C B C

62 C C C B B C

63 C C C nt B nt

64 C C C C B C

65 C C C nt C nt

Ejemplo IV: Evaluaciones de biodisponibilidad por vía oral absoluta en ratas Sprague-Dawley

Un modelo in vivo de farmacocinética para medir los niveles plasmáticos de compuestos de ácido carboxílico después de realizar la dosificación por vía oral. Se canularon dos ratas macho Sprague Dawley que pesaban aproximadamente 250 g en el momento del tratamiento en las venas yugular y femoral para la toma de muestras de sangre y la administración de dosis intravenosas, respectivamente. Se utilizaron tres ratas por grupo de dosis. Los compuestos de ensayo se solubilizaron en tampón de acetato de sodio/ácido acético (con un pH final de aproximadamente 5,0) para la administración IV. Se prepararon formulaciones de dosificación para la dosificación por sonda oral en Tween 80 (polisorbato 80) al 0,5% en tampón acetato de sodio/ácido acético (con un pH final de aproximadamente 5,0). Los compuestos se dosificaron como un casete de 2 compuestos de éster de diferentes ácidos correspondientes. Toda la dosificación se realizó a un nivel de dosis de 3 mg/kg. Para la dosificación IV se extrajeron muestras de sangre de 0,5 ml antes de la dosis y 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4 y 8 h después de la dosis. Para la dosificación por vía oral se extrajeron muestras de sangre de 0,5 ml antes de la dosis y 0,25, 0,5, 1, 2, 4 y 8 h después de la dosis. La sangre se recogió en tubos que contenían heparina sódica, se centrifugó y el plasma se almacenó congelado antes del bioanálisis.

La biodisponibilidad absoluta (%F) que se muestra en la tabla 6 se calculó utilizando el AUC plasmática del ácido de Fórmula (I) después de la dosificación por vía oral del compuesto de ensayo de Fórmula (II) ("AUC(oral)") y el AUC plasmático del ácido de Fórmula (I) después de la dosificación intravenosa del ácido de Fórmula (I) ("AUC(IV)") utilizando la fórmula AUC(oral)/AUC(IV)*100 corregida por cualquier diferencia de peso molecular. El bioanálisis se realizó mediante una metodología CL-EM/EM con patrón interno en un espectrómetro de masas Waters. Se desarrollaron procedimientos CL-EM/EM para todos los compuestos de ensayo. Se ejecutaron curvas estándar duplicadas al principio y al final de la ejecución de la muestra. Las curvas de calibración consistieron en patrones preparados en plasma en blanco que incluían un blanco doble, un blanco único que contenía solo el patrón interno y un mínimo de 5 patrones con un límite inferior de cuantificación (LLOQ) de aproximadamente 1 ng/ml. La linealidad se evaluó mediante un mínimo de 5 patrones (con al menos un patrón tanto en la parte inferior como en la parte superior del intervalo), recalculándose al 20% de sus concentraciones nominales.

Tabla 6: Farmacocinética de los compuestos de ensayo en plasma de rata después de dosificación por sonda oral

Debe entenderse que se pueden emplear diversas alternativas a las formas de realización de la invención descritas en el presente documento al poner en práctica la invención. Se prevé que las reivindicaciones siguientes definan el alcance de la invención y que los procedimientos y las estructuras que se encuentren dentro del alcance de estas reivindicaciones estén abarcados por las mismas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (II) o sus sales, estereoisómeros o N-óxidos farmacéuticamente aceptables:

Formula (II)

en la que:

M es hidrógeno, -CN, -C(O)-R4 o alquinilo;

cada R1 y R2 es independientemente hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C1-C6 o CF3;

n es independientemente 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

X1 es -OR4 o F;

Z es >C=O, >C=S o >SO2;

R3 es -R30OC(O)R31 o -R30OC(O)OR31;

R30 es -CH2- o -CH(CH3)-;

R31 es alquilo C1-C12, arilo, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo C3-C8;

Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, hetocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -OR4, -NR4R5678910o -SR4;

R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; y

Rd es hidrógeno o alquilo C1-C4.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno, flúor, alquilo C1-C6, -OR4, -NR4R5 o -SR4.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, -OH u -OCH3.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Ra, Rb y Rc son hidrógeno.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que X1 es -OH.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que Rd es hidrógeno.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Z es >C=O.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en el que n es 0, 1, 2 o 3.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que cada R1 y R2 son hidrógeno.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en el que R4 es alquilo C1-C6.

11. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:

o una sal, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:

o una sal, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, que comprende además un antibiótico betalactámico seleccionado de entre penicilina, cefalosporina, carbapenémico, monobactámico, monobactámico con puente y una combinación de los mismos.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un antibiótico betalactámico para su uso en un procedimiento de tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto.