JP2017518991A - ベータ−ラクタマーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年2月19日出願の米国仮特許出願第62/118,227号、2014年6月11日出願の米国仮特許出願第62/010,968号、2014年6月11日出願の米国仮特許出願第62/010,969号、及び2014年6月11日出願の米国仮出願第62/010,940号の利益を主張するものであり、これらの内容はその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所により授与された認可番号1R01AI111539−01及び認可番号1R43AI109879−01の下で、政府の支援により行われた。政府は本発明に一定の権利を有している。
本発明は、ホウ素含有化合物、組成物、調製物、並びに、ベータ−ラクタマーゼ酵素の阻害剤及び抗菌剤としてのそれらの使用に関する。本発明は、経口で生物利用可能なホウ素含有化合物、組成物、調製物、並びに、ベータ−ラクタマーゼ酵素の阻害剤及び抗菌剤としてのそれらの使用にも関する。
Mは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CF3、−CN、−OR4、−SR4、−S(O)−R4、−SO2−R4、−SO2−N(R4R5)、−N(R4R5)、−N(R4)−C(O)R5、−N(R4)−C(O)−N(R4R5)、−N(R4)−SO2−R5、−N(R4)ヘテロアリール、−C(O)−R4、−C(O)−N(R4R5)、−C(O)(C1−C3アルキル)C(O)R5、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり;
R1とR2はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したC1−C6アルキル、随意に置換したアリール、−OR4、−SR4、又は−NR4R5であり;又は
R1とR2は、随意に置換したC3−C8シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される炭素と一体となり;又は
nが少なくとも2である場合、隣接した炭素上の2つのR1は二重結合を形成するために一体となり;又は隣接した炭素上の2つのR1及び2つのR2は、三重結合を形成するために一体となり;
nはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
X1は独立して−OR4又はFであり;
Zは、>C=O、>C=S、又は>SO2であり;
R3は、R31、−(R30)qOR31、−(R30)qO(R30)qOR31、−R30OC(O)R31、−R30OC(O)OR31、−R30OC(O)NHR31、−R30OC(O)N(R31)2、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−[1,3]ジオキソル−2−オンであり;
qはそれぞれ独立して、2、3、4、5、又は6であり;
R30はそれぞれ独立して、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、又は随意に置換した1,1’−シクロプロピレンであり;
R31はそれぞれ独立して、随意に置換したC1−C12アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したC1−C12アルケニル、随意に置換したC1−C12アルキニル、随意に置換したC3−C8シクロアルキル、随意に置換したC3−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したアルキルシクロアルキル、随意に置換したアルキルヘテロシクロアルキル、随意に置換したアルキルアリール、又は随意に置換したアルキルヘテロアリールであり;又は
2つのR31は、C3−C8シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される窒素と一体となり;
Ra、Rb、及びRcは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したC1−C6アルキル、随意に置換したC3−C6シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−OR4、−NR4R5、又は−SR4であり;
Rd、R4、及びR5は独立して、水素、−OH、−CN、−CF3、随意に置換したC1−C6アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、(ポリエチレングリコール)エチル、又は随意に置換したサッカライドであり;
又は、一体となったR4とR5は、結合される窒素で随意に置換した複素環を形成する。
あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願がそれぞれ参照によって組み込まれるために具体的かつ個々に示されるかのように、本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、同じ程度の参照によって本明細書に組み込まれる。
以下の記載において、特定の具体的な詳細が、様々な実施形態の徹底的な理解を提供するために説明される。しかし、当業者は、本発明がこれら詳細を必要とすることなく実行され得ることを理解する。他の例において、周知の構造は、実施形態の記載を不必要に不明瞭にするのを回避するために、詳しく示されておらず、又は記載されていない。文脈が他に要求しない限り、後述の明細書及び請求項の全体にわたって、用語「含む(comprise)」、及び、「含む(comprises)」及び「含んでいる(comprising)」などのその変形は、広い包括的な意味(即ち、「含むが、これらに限定されない(including,but not limited to)」)で解釈されねばならない。更に、本明細書で提供される見出しは、利便性のためだけのものであり、請求された本発明の範囲又は意味を解釈するものではない。
本明細書には、ベータ−ラクタマーゼの活性を調節する化合物が記載される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はベータ−ラクタマーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、経口で生物利用可能である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は細菌感染症の処置に有用である。幾つかの実施形態において、細菌感染症は、上気道又は下気道の感染症、尿路感染症、腹腔内感染症、又は皮膚感染症である。
Mは、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、(CR1)(Cl)2、(CR1)(F)2、−CF3、−CN、−OH、−OR4、−SR4、−S(O)−R4、−SO2−R4、−SO2−N(R4R5)、−N(R4R5)、−N(R4)−C(O)R5、−N(R4)−C(O)−N(R4R5)、−N(R4)−SO2−R5、−N(R4)ヘテロアリール、−C(O)−R4、−C(O)−N(R4R5)、−C(O)(C1−C3アルキル)C(O)R5、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり;
R1とR2はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したC1−C6アルキル、−OH、−OR4、−SR4、随意に置換したアリール、又は−NR4R5であり;又は
R1とR2は、随意に置換したC3−C8シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される炭素と一体となり;又は
nが少なくとも2である場合、隣接した炭素上の2つのR1は二重結合を形成するために一体となり;又は隣接した炭素上の2つのR1及び2つのR2は、三重結合を形成するために一体となり;
nはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
X1は独立して、−OH、−OR4、又はFであり;
Zは、>C=O、>C=S、又は>SO2であり;
R3は、R31、−(R30)qOR31、−(R30)qO(R30)qOR31、−R30OC(O)R31、−R30OC(O)OR31、−R30OC(O)NHR31、−R30OC(O)N(R31)2、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、又は随意に置換したアルキル−[1,3]ジオキソル−2−オンであり;
qはそれぞれ独立して、2、3、4、5、又は6であり;
R30はそれぞれ独立して、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、又は随意に置換した1,1’−シクロプロピレンであり;
R31は、随意に置換したC1−C12アルキル、随意に置換したC1−C12アルケニル、随意に置換したC1−C12アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したアルキルシクロアルキル、随意に置換したアルキルヘテロシクロアルキル、随意に置換したアルキルアリール、又は随意に置換したアルキルヘテロアリールであり;又は
2つのR31は、C3−C8シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される窒素と一体となり;
Ra、Rb、及びRcは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したC1−C6アルキル、随意に置換したC3−C6シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−OH、−OR4、−NR4R5、又は−SR4であり;
Rd、R4、及びR5は独立して、水素、−OH、−CN、随意に置換したC1−C6アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、(ポリエチレングリコール)エチル、又は随意に置換したサッカライドであり;
又は、一体となったR4とR5は、結合される窒素で随意に置換した複素環を形成する。
nは1、2、3であり;
X1は独立して−OH又は−OR4であり;
Zは>C=Oであり;
R3は存在する場合にアルキル又はアシルオキシアルキルであり;
Ra、Rb、及びRcは独立して、水素、フルオロ、随意に置換したC1−C6アルキル、−OH、−OR4、−NR4R5、又は−SR4であり;
R1とR2は独立して、水素、フルオロ、クロロ、又は随意に置換したC1−C6アルキルであり;
Rdは水素であり;
R4とR5は独立して、水素又は随意に置換したC1−C6アルキルである。
nは1、2、3であり;
X1は独立して−OH又は−OR4であり;
Zは>C=Oであり;
R3は存在する場合、メチル、エチル、ブチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、1−(アセトキシ)エチル、1−(ピバロイルオキシ)エチル、1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル、及び1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルであり;
Ra、Rb、Rc、及びRdは水素であり;
R1とR2はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルであり;
R4とR5はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルである。
Mは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CF3、−CN、−OR6、−SR4、−S(O)−R4、−SO2−R4、−SO2−N(R4R5)、−N(R4)−C(O)−O(R4)、−N(R4)−C(O)−N(R4R5)、−N(R4)−SO2−R5、−N(R4)ヘテロアリール、−C(O)−R4、−C(O)−N(R4R5)、−C(O)(C1−C3アルキル)C(O)R5、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり;
ここで、Mがヘテロアリールである場合、nは2、3、4、5、又は6であると仮定し;
R1とR2はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したC1−C6アルキル、−CF3、随意に置換したアリール、−OR4、−SR4、又は−NR4R5であり;又は
R1とR2は、随意に置換したC3−C8シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される炭素と一体となり;又は
nが少なくとも2である場合、隣接した炭素上の2つのR1は二重結合を形成するために一体となり;又は隣接した炭素上の2つのR1及び2つのR2は、三重結合を形成するために一体となり;
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;
X1は独立して−OR4又はFであり;
Zは、>C=O、>C=S、又は>SO2であり;
Ra、Rb、及びRcは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したC1−C6アルキル、随意に置換したC3−C6シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−OR4、−NR4R5、及び−SR4であり;
Rd、R4、及びR5は独立して、水素、−OH、−CN、−CF3、随意に置換したC1−C6アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、(ポリエチレングリコール)エチル、又は随意に置換したサッカライドであり;
或いは、一体となったR4とR5は、結合される窒素で随意に置換した複素環を形成し;及び
R6は、随意に置換した−CN、−CF3、随意に置換したC1−C6アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、(ポリエチレングリコール)エチル、又は随意に置換したサッカライドであり;
ここで、式(I)の化合物は、3−(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)アセトアミド)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸、又は3−(2−ボロノ−2−(4−オキソ−4−(チオフェン−2−イル)ブタンアミド)エチル)−2−ヒドロキシ安息香酸ではないと仮定する。
Mは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CF3、−CN、−OR6、−SR4、−S(O)−R4、−SO2−R4、−SO2−N(R4R5)、−N(R4)−C(O)−O(R4)、−N(R4)−C(O)−N(R4R5)、−N(R4)−SO2−R5、−N(R4)ヘテロアリール、−C(O)−R4、−C(O)−N(R4R5)、−C(O)(C1−C3アルキル)C(O)R5、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R1とR2はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したC1−C6アルキル、−CF3、随意に置換したアリール、−OR4、−SR4、又は−NR4R5であり;又は
R1とR2は、随意に置換したC3−C8シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される炭素と一体となり;又は
nが少なくとも2である場合、隣接した炭素上の2つのR1は二重結合を形成するために一体となり;又は隣接した炭素上の2つのR1及び2つのR2は、三重結合を形成するために一体となり;
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;
X1は独立して−OR4又はFであり;
Zは、>C=O、>C=S、又は>SO2であり;
Ra、Rb、及びRcは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したC1−C6アルキル、随意に置換したC3−C6シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−OR4、−NR4R5、及び−SR4であり;
Rd、R4、及びR5は独立して、水素、−OH、−CN、−CF3、随意に置換したC1−C6アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、置換したアリール、随意に置換した、随意にしたシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、(ポリエチレングリコール)エチル、又は随意に置換したサッカライドであり;
或いは、一体となったR4とR5は、結合される窒素で随意に置換した複素環を形成し;及び
R6は、随意に置換した−CN、−CF3、随意に置換したC1−C6アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、(ポリエチレングリコール)エチル、又は随意に置換したサッカライドである。
Mは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CF3、−CN、−N(R4R5)、−N(R4)C(O)R5、−OR4、−SR4、−SO2−R4、−SO2−N(R4R5)、−N(R4)−C(O)−O(R4)、−N(R4)−C(O)−N(R4R5)、−N(R4)−SO2−R5、−N(R4)ヘテロアリール、−C(O)−R4、−C(O)−N(R4R5)、−C(O)(C1−C3アルキル)C(O)R5、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり;
R1とR2はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したC1−C6アルキル、−CF3、随意に置換したアリール、−OR4、−SR4、又は−NR4R5であり;又は
R1とR2は、随意に置換したC3−C8シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される炭素と一体となり;又は
nが少なくとも2である場合、隣接した炭素上の2つのR1は二重結合を形成するために一体となり;又は隣接した炭素上の2つのR1及び2つのR2は、三重結合を形成するために一体となり;
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;
X1は独立して−OR4又はFであり;
Zは、>C=O、>C=S、又は>SO2であり;
Ra、Rb、及びRcは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したC1−C6アルキル、随意に置換したC3−C6シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−OR4、−NR4R5、又は−SR4であり、ここでRa、Rb、及びRcの少なくとも1つが水素ではないと仮定し;
Rd、R4、及びR5は独立して、水素、−OH、−CN、−CF3、随意に置換したC1−C6アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、(ポリエチレングリコール)エチル、又は随意に置換したサッカライドであり;及び
又は、一体となったR4とR5は、結合される窒素で随意に置換した複素環を形成する。
Mは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CF3、−CN、−OR4、−SR4、−S(O)−R4、−SO2−R4、−SO2−N(R4R5)、−N(R4R5)、−N(R4)−C(O)R5、−N(R4)−C(O)−N(R4R5)、−N(R4)−SO2−R5、−N(R4)ヘテロアリール、−C(O)−R4、−C(O)−N(R4R5)、−C(O)(C1−C3アルキル)C(O)R5、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり;
R1とR2はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したC1−C6アルキル、−CF3、随意に置換したアリール、−OR4、−SR4、又は−NR4R5であり;又は
R1とR2は、随意に置換したC3−C8シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される炭素と一体となり;又は
nが少なくとも2である場合、隣接した炭素上の2つのR1は二重結合を形成するために一体となり;又は隣接した炭素上の2つのR1及び2つのR2は、三重結合を形成するために一体となり;
nはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
X1は独立して−OR4又はFであり;
Zは、>C=O、>C=S、又は>SO2であり;
R3は、R31、−(R30)qOR31、−(R30)qO(R30)qOR31、−R30OC(O)R31、−R30OC(O)OR31、−R30OC(O)NHR31、−R30OC(O)N(R31)2、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−[1,3]ジオキソル−2−オンであり;
qはそれぞれ独立して、2、3、4、5、又は6であり;
R30はそれぞれ独立して、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、又は随意に置換した1,1’−シクロプロピレンであり;
R31はそれぞれ独立して、随意に置換したC1−C12アルキル、随意に置換したC1−C12アルケニル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したC1−C12アルケニル、随意に置換したC3−C8シクロアルキル、随意に置換したC3−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したアルキルシクロアルキル、随意に置換したアルキルヘテロシクロアルキル、随意に置換したアルキルアリール、又は随意に置換したアルキルヘテロアリールであり;又は
2つのR31は、C3−C8シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される窒素と一体となり;
Ra、Rb、及びRcは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したC1−C6アルキル、随意に置換したC3−C6シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−OR4、−NR4R5、又は−SR4であり;
Rd、R4、及びR5は独立して、水素、−OH、−CN、−CF3、随意に置換したC1−C6アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、(ポリエチレングリコール)エチル、又は随意に置換したサッカライドであり;
又は、一体となったR4とR5は、結合される窒素で随意に置換した複素環を形成する。
LHS−SN:Narrow M=H、−CN、アルキン、−C(O)R4であり、R4は、C1−C6アルキル(PKデータについて好ましい化合物)である。
Mは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CF3、−CN、−OR4、−SR4、−S(O)−R4、−SO2−R4、−SO2−N(R4R5)、−N(R4R5)、−N(R4)−C(O)R5、−N(R4)−C(O)−N(R4R5)、−N(R4)−SO2−R5、−N(R4)ヘテロアリール、−C(O)−R4、−C(O)−N(R4R5)、−C(O)(C1−C3アルキル)C(O)R5、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり;
R1とR2はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したC1−C6アルキル、−CF3、随意に置換したアリール、−OR4、−SR4、又は−NR4R5であり;又は
R1とR2は、随意に置換したC3−C8シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される炭素と一体となり;又は
nが少なくとも2である場合、隣接した炭素上の2つのR1は二重結合を形成するために一体となり;又は隣接した炭素上の2つのR1及び2つのR2は、三重結合を形成するために一体となり;
nはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
X1は独立して−OR4又はFであり;
Zは、>C=O、>C=S、又は>SO2であり;
R3は、R31、−(R30)qOR31、−(R30)qO(R30)qOR31、−R30OC(O)R31、−R30OC(O)OR31、−R30OC(O)NHR31、−R30OC(O)N(R31)2、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、又は随意に置換したアルキル−[1,3]ジオキソル−2−オンであり;
qはそれぞれ独立して、2、3、4、5、又は6であり;
R30はそれぞれ独立して、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、又は随意に置換した1,1’−シクロプロピレンであり;
R31はそれぞれ独立して、随意に置換したC1−C12アルキル、随意に置換したC1−C12アルケニル、随意に置換したC1−C12アルキニル、随意に置換したC3−C8シクロアルキル、随意に置換したC3−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したアルキルシクロアルキル、随意に置換したアルキルヘテロシクロアルキル、随意に置換したアルキルアリール、又は随意に置換したアルキルヘテロアリールであり;又は
2つのR31は、C3−C8シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される窒素と一体となり;
Ra、Rb、及びRcは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したC1−C6アルキル、随意に置換したC3−C6シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−OR4、−NR4R5、又は−SR4であり、ここでRa、Rb、及びRcの少なくとも1つが水素ではないと仮定し;
Rd、R4、及びR5は独立して、水素、−OH、−CN、−CF3、随意に置換したC1−C6アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、(ポリエチレングリコール)エチル、又は随意に置換したサッカライドであり;
又は、一体となったR4とR5は、結合される窒素で随意に置換した複素環を形成する。
本明細書には、ベータ−ラクタマーゼの活性を阻害する式(I)、式(II)、又は式(IX)の化合物、及びそれらの調製プロセスが記載される。また、本明細書には薬学的に許容可能な塩も記載される。少なくとも1つのそのような化合物又は薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。
<異性体>
幾つかの実施形態において、ホウ素原子の求オキソ(oxophilic)性質のため、本明細書に記載される化合物は、特に水を含む環境(水溶液、血漿など)において、代替的な形態に変換されるか、又は代替的な形態と平衡して存在する場合がある。従って、本明細書に記載される化合物は、分子内の二量体、三量体、及び関係する組み合わせに関連する場合がある。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、前記薬学的に許容可能な塩の投与による疾患の処置方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として前記薬学的に許容可能な塩を投与することによる疾患の処置方法を含む。
別の様相において、本明細書には、本明細書に記載されるような式(I)、式(II)、又は式(IX)の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、又は異性体と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、医薬組成物はベータ−ラクタム系抗生物質を更に含む。特定の実施形態において、ベータ−ラクタム系抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋したモノバクタム、又はそれらの組み合わせである。
式(I)、式(II)、又は式(IX)に係る化合物は、細菌感染症の処置において1以上の抗生物質と組み合わせて使用される場合がある。そのような抗生物質は、一般的に使用される経路及び量で、式(I)、式(II)、又は式(IX)の化合物と同時に又は連続して投与されてもよい。式(I)、式(II)、又は式(IX)の化合物が1以上の抗生物質と同時に使用されると、そのような他の薬物及び本発明の化合物を含む、単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法はまた、式(I)、式(II)、又は式(IX)の化合物と1以上の抗生物質が、異なる重複するスケジュールで投与される治療を含む場合がある。また、1以上の抗生物質と組み合わせて使用されると、抗生物質は、各々が単独に使用される場合よりも少ない用量で使用されてもよいことも、考慮する。
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、及び局所投与を含むが、これらに限定されない。加えて、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、及び鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
ベータ−ラクタマーゼ活性の阻害のためのアッセイは、当該技術分野で周知である。例えば、標準の酵素阻害アッセイにおいてベータ−ラクタマーゼ活性を阻害する化合物の能力が、使用されてもよい(例えば、Page,Biochem J,295:295−304(1993)を参照)。そのようなアッセイにおいて使用するためのベータ−ラクタマーゼは、細菌源から生成されてもよく、又は好ましくは、多くのベータ−ラクタマーゼのための遺伝子及びcDNAクローンのコード化が知られているため、組換DNA技術によって作られる(例えば、Cartwright & Waley,Biochem J 221:505−12(1984)を参照)。
本開示はまた、例えば、ベータ−ラクタム系抗生物質に対する菌耐性を減らすことにより細菌増殖を阻害する方法を提供し、該方法は、細菌細胞培養物、又は細菌感染した細胞培養物、組織、或いは生体を、本明細書に記載されるベータ−ラクタマーゼ阻害剤と接触させる工程を含む。好ましくは、式(I)、式(II)、又は式(IX)のベータ−ラクタマーゼ阻害剤の投与によって阻害される細菌は、ベータ−ラクタム抗生物質に耐性がある細菌である。用語「耐性」は、当業者によって十分に理解される(例えば、Payne et al.,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38 767−772 (1994),Hanaki et al.,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30 1120−1126(1995)を参照)。
上で使用されるように、および、本発明の記載の全体にわたって、以下の略語は、特段の定めのない限り、以下の意味を有することが理解されよう:
ACN アセトニトリル
Bn ベンジル
BOCまたはBoc tert−ブチルカルバマート
BOP ベンゾトリアゾル−1−イル−オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
t−Bu tert−ブチル
Cbz ベンジルカルバマート
Cy シクロヘキシル
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン(CH2CI2)
DIC 1,3−ジイソプロピルカルボジイミド
DEAD ジエチルアゾジカルボキシラート
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DMP試薬 デス・マーチンペルヨージナン試薬
DMF ジメチルホルムアミド
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DME 1,2−ジメトキシ・エタン
DMSO ジメチルスルホキシド
Dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCI 1−エチル−3−(3つのジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHCl
eq 等価物
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBT 1−ヒドロキシベンズトリアゾール
HOSu N−ヒドロキシスクシンアミド
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
LAH リチウムアルミニウム無水物
LC 液体クロマトグラフィー
Me メチル
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
MOMCl メトキシメチルクロリド
MOM メトキシメチル
MS 質量分光法
NMP N−メチル−ピロリジン−2−オン
NMR 核磁気共鳴
PyBOP ベンゾトリアゾル−1−イル−オキシトリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
SPHOS 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル
TBD 1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]−デク−5−エン
RP−HPLC 逆相高圧力液体クロマトグラフィー
TBS tert−ブチルジメチルシリル
TBSCl tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TBTU O−(ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
TEOC 2−トリメチルシリルエチルカルバマート
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフレート無水物
TMG 1,1,3,3−テトラメチルグアニジン
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
XPHOS 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
本発明の化合物のための出発物質と中間物は、以下に記載される方法の適用または適応、その明らかな化学当量により、または、例えば、The Science of Synthesis, Volumes 1−8. Editors E. M. Carreira et al. Thieme publishers (2001−2008)などの文献に記載されるように、調製されてもよい。試薬や反応のオプションの詳細はScifinder(www.cas.org)またはReaxys(www.reaxys.com)のような市販のコンピューターのサーチエンジンを使用する構造と反応の検索によっても得られる。
式(I、)(IX)、または式(II)の化合物と中間物の以下の調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、かつ実行することができるように与えられる。これらは本発明の範囲を限定するものとしてみなされてはならず、例示的かつ代表的なものに過ぎないとみなされなければならない。
THF(6.5mL)中の[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステル(0.967g、2.15ミリモル)の冷却した(−25°C)溶液に、リチウム・ビス−トリメチルシリルアミド(2.3mL、THF中の1M)を液滴で加えた。添加完了後、冷浴槽を取り除き、1時間撹拌し続けることで、[(1R)−1−[ビス(トリメチルシリル)アミノ]−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステル(THF中の約0.25M)の溶液を得た。この溶液を次の操作で直接使用した。
塩化アルミニウム(0.442g、3.31ミリモル)を、ジクロロメタン(10mL)中の3−[2−ブチリルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステル(0.207g、0.41ミリモル)の溶液に加え、反応液を19時間室温で撹拌した。反応混合物を水とメタノールでクエンチし、ヘキサンで2回抽出した。生成物は水層に留まり、逆相HPLCによって精製された。純粋な分画を凍結乾燥によって濃縮することで、白色固形物として表題化合物を得た。ESI−MS m/z 278(MH)+。
実施例1の工程3の手順に従って、3−[2−(2−シアノ−アセチルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 275(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−(2,2−ジフルオロ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 296(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと3,3,3−トリフルオロプロピオン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(10−100%のEtOAc/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 540(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 318(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと4,4,4−トリフルオロ酪酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(10−100%のEtOAc/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 554(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(4,4,4−トリフルオロ−ブチリルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 348(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(3−メチル−ブチリルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 292(MH)+。
ジクロロメタン(4.9mL)中の2−メトキシ−3−[2−(4,4,4−トリフルオロ−ブチリルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステル(実施例5の工程1で調製されるように)の溶液(0.217g、0.392ミリモル)に、−78°Cで三塩化ホウ素(CH2Cl2中の1.0M、1.6mL、1.60ミリモル)を加えた。反応を30分間−78°Cで撹拌して、その後、30分間0°Cまで温めた。反応を水でクエンチして、ジエチルエーテルを用いて2回抽出した。生成物は水層に留まり、逆相分取HPLCによって精製して、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ESI−MS m/z 332(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 289(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(4,4,4−トリフルオロ−3−トリフルオロメチル−ブチリルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製された。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 400(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(4−オキソ−ペンタノイルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 306(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、3−[2−(2,2−ジクロロ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 333(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、3−[2−(2,3−ジクロロ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 296(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(5−オキソ−ヘキサノイルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 320(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−(4−シアノ−ブチリルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 303(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−(3−ジメチルカルバモイル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 335(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルとスクシンアミド酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(20−100%のEtOAc/ヘキサン、その後、15%のCH3OH/CH2Cl2)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ESI−MS m/z 529(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−(3−カルバモイル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 307(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(3−メチルカルバモイル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 321(MH)+。
ESI−MS m/z 543(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−(3−アセチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 321(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−(3−メタンスルホニル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 342(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、3−[2−(3−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 357(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−2−(3−ウレイド−プロピオニルアミノ)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 322(MH)+。
EtOH(5mL)中の4−メチル−ペンテ−4−エン酸エチルエステル(530mg、3.73ミリモル)の溶液に、1NのNaOH(10mL)を加えた。混合物を3日間撹拌し、真空中で濃縮してエタノールを取り除き、H2OとEt2Oで希釈した。層を分離し、有機質層を水で一度洗浄した。水層を組み合わせ、1NのHClでpH1まで酸性化し、Et2Oで2回抽出した。有機質層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗製生成物をそれ以上精製することなく使用した。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと4−メチル−ペンテ−4−エン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(20%−50%のEtOAc/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 526(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(4−メチル−ペンテ−4−エノイルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を、C18シリカゲル(10%−30%のIPA/H2O)での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製され、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 340(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、3−[2−(2−エトキシ−アセチルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を、C18シリカゲル(100%のH2O対8%のIPA/H2O)での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ESI−MS m/z 294(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(3−メトキシ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を、C18シリカゲル(100%のH2O対8%のIPA/H2O)での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ESI−MS m/z 294(MH)+。
アセトニトリル(12mL)中のtert−アクリル酸ブチル(5.0mL、34.3ミリモル)の溶液に、ピラゾール(1.55g、22.8ミリモル)を加え、その後、1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン(DBU、1.7mL、11.4ミリモル)を加えた。溶液を2日間撹拌し、ヘキサンで希釈し、シリカゲル(20%のEtOAc/ヘキサン)上でクロマトグラフィで分離することで、無色の油として4.19g(94%)の表題生成物を得た。
ジクロロメタン中の3−ピラゾル−1−イル−プロピオン酸tert−ブチルエステル(2.0g、10.2ミリモル)と80%のTFAの溶液を2.25時間撹拌し、その時点で反応は完了したことを示した。溶液を真空中で濃縮し、残留物物をトルエン中に入れて、真空中で濃縮した。これを2回繰り返すことで粘着性の油を得た。それをエチルエーテル/ヘキサンを用いて粉にすることで白色固形物として2.28gのトリフルオロ酢酸塩を得た。この材料(700mg)を5mLのH2Oに溶かして5mLの1NのHClを加えた。その溶液を真空で濃縮して膜にして、このプロセスを3回繰り返すことで完全な塩交換が確実に行われるようにした。粗製生成物を、最初にジオキサン/トルエンで、その後、最終的な共沸混合物で共沸させ、その後、真空下で夜通し乾燥させることで乾燥させた。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと3−ピラゾル−1−イル−プロピオン酸塩酸塩から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(60%−100%のEtOAc:ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 552(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(3−ピラゾル−1−イル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を、C18シリカゲル(100%のH2O対12%のIPA/H2O)での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ESI−MS m/z 330(MH)+。
実施例28の工程1と2に記載される手順に従って、イミダゾールとtert−アクリル酸ブチルから調製される。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと3−イミダゾル−1−イル−プロピオン酸塩酸塩から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(2%−10%のCH3OH/CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 552(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(3−イミダゾル−1−イル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を、C18シリカゲル(100%のH2O対10%のIPA/H2O)での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ESI−MS m/z 330(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[2−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 335(MH)+。
0°CのTHF(32mL)中のトリフェニルホスホニウムブロミド(3.92g、7.95ミリモル)の(ベンジルオキシカルボニルメチル)溶液に、LHMDS(THF中の1.0M、8.4mL、8.4ミリモル)を4分間にわたって加えた。その溶液を0°Cで5分間撹拌し、冷浴槽を取り除き、撹拌を15分間継続した。0°Cに冷却した後、チオフェン−2−カルボキサルデヒド(0.7mL、7.98ミリモル)を加えた。0°Cで30分間撹拌した後、冷浴槽を取り除き、溶液を17時間撹拌した。その反応を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機質層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残りの残留アルデヒドを取り除くために、粗製生成物をEtOH(20mL)に溶かして、NaBH4を加えた。10分後、H2Oを加えて、混合物をEtOAcで2回抽出した。有機質層を組み合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残留物に20%のEtOAc/ヘキサンを加え、混合物をろ過してトリフェニルホスフィンオキシドを取り除いた。濾液をフラッシュクロマトグラフィー(20%−40%のEtOAc/ヘキサン)にさらして、アルケン異性体の混合物として所望の生成物を得た。
THF(20mL)中の3−チアゾル−2−イル−アクリル酸ベンジルエステル(1.71g、6.98ミリモル)の溶液に、1NのNaOH(aq、9mL、9ミリモル)を加えた。その溶液を5.5時間撹拌し、水で希釈し、真空中で濃縮することでTHFを取り除き、Et2Oで2回抽出した。水層を1NのHClでpH1になるまで酸性化し、EtOAcで2回抽出した。結合した有機質層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮することで粗製生成物を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
アルゴン下の10mLのEtOHと20mLのEtOAc中の3−チアゾル−2−イル−アクリル酸(0.95g、6.13ミリモル)の溶液に、10%のPd/Cを加えた。系を排除して、H2でパージし、混合物を18時間、1気圧のH2下で撹拌した、その時点でかなりの量の出発物質が残った。混合物をセライトでろ過し、固体をEtOAcで洗浄した。濾液を約2分の1の量に濃縮し、その後、水素化条件に再度晒した。3時間後、反応はLC/MSにより完了したとみなされ、混合物をセライトでろ過し、濾液を濃縮することで黄色の固体を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと3−チアゾル−2−イル−プロピオン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(60%のEtOAc//Hexane−100%のEtOAc)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 569(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(3−チアゾル−2−イル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を、C18シリカゲル(100%のH2O対9%のIPA/H2O)での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ESI−MS m/z 347(MH)+。
実施例31の工程1〜3に記載される手順に従って、チオフェン−5−カルボキサルデヒドから調製される。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと3−チアゾル−5−イル−プロピオン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(60−100%のEtOAc/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 569(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(3−チアゾル−5−イル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を、C18シリカゲル(100%のH2O対9%のIPA/H2O)での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ESI−MS m/z 347(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと(2−オキソピロリジン−1−イル)酢酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(10−100%のEtOAc/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 555(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−アセチルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 333(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと3−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)プロパン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(10−100%のEtOAc/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 583(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−[3−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 361(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと3−スルファモイルプロパン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(0−10%のCH3OH/CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 565(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(3−スルファモイル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 343(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−2−(2−ウレイド−アセチルアミノ)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 308(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−ペンタ−4−イノイルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 288(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと5,5,5−トリフルオロ−4−オキソペンタン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(10−100%のEtOAc/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 582(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(5,5,5−トリフルオロ−4−オキソ−ペンタノイルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 360(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと3−アセチルアクリル酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(10−100%のEtOAc/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 526(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(4−オキソ−ペンタ−2−エノイルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 304(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと5,5−ジメチル−4−オキソヘキサン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(10−100%のEtOAc/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 570(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、3−[2−(5,5−ジメチル−4−オキソ−ヘキサノイルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 348(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと4,6−ジオキソヘプタン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(0−10%のCH3OH/CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 570(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、3−[2−(4,6−ジオキソ−ヘプタノイルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 348(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(4−オキソ−4−フェニル−ブチリルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 368(MH)+。
エタノール(12mL)中の5−イソプロピリデン−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン(0.650g、3.53ミリモル)の溶液に、シアン化カリウム(0.288g、4.42ミリモル)とテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(0.125g、0.388ミリモル)を加えた。その反応を3.5時間80°Cまで加熱し、30分間かけて室温に冷ました。反応混合物を1NのHClでクエンチし、EtOAcを用いて3回抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を精製することなく進めた。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)とH2O(1.0mL)中の2−(2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−[1,3]ジオキサン−5−イル)−2−メチル−プロピオニトリル(0.745g、3.53ミリモル)の溶液を4時間100°Cで加熱した。その反応を室温に冷まし、10NのNaOHを用いてpH14になるまで塩基化した。結果として生じた溶液をジエチルエーテルで2回抽出した。水層を3NのHClを用いてpH1まで酸性化し、EtOAcを用いて3回抽出した。結合したEtOAc層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、白色固形物を得た。ESI−MS m/z 150(M+Na)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと3−シアノ−3,3−ジメチルプロピオン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(10−100%のEtOAc/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 539(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、3−[2−(3−シアノ−3,3−ジメチル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 317(MH)+。
実施例31の工程1と工程2に記載される手順に従って調製される。粗製生成物を精製することなく進めた。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと3−オキサゾール−4−イル−アクリル酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(60−100%のEtOAc/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 551(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(3−オキサゾール−4−イル−アクリルオイルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 329(MH)+。
アルゴン下で−65°CのTHF(120mL)中のジイソプロピルアミン(6.6mL、46.8ミリモル)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、18.2mL、46.8ミリモル)を液滴で加えた。反応混合物を20分間−60°Cから−55°Cで撹拌した。THF(15mL)中のtert−ブチル−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェノキシ)−ジメチル−シラン(10g、39ミリモル)を液滴で加え、反応混合物を1時間−60°Cで撹拌した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(28.1g、129ミリモル)を加え、反応混合物を夜通し室温になるまでゆっくり温めた。その反応を水でクエンチし、EtOAcを用いて2回抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物は、シリカゲル(5−50%のEtOAc/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な生成物を得た。ESI−MS m/z 357(MH)+。
THF(150mL)中の3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−6−フルオロ−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステル(8g、22.5ミリモル)の溶液に、TBAF(THF中の1M、50mL、50ミリモル)を加え、反応混合物を1.5時間室温で撹拌した。反応をEtOAcで希釈し、飽和したNaHCO3とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をジクロロメタン(100mL)に溶かし、ピペリジン(27mL)で処理し、室温で夜通し撹拌した。その反応物を濃縮して、ジクロロメタンに溶かし、飽和したNH4Clで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル(5−50%のEtOAc/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な生成物を得た。ESI−MS m/z 243(MH)+。
ジクロロメタン(50mL)中の6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステル(1.4g、5.8ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(2.0mL、14.5ミリモル)、N,N−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(2.9g、8.12ミリモル)、およびDMAP(0.07g、0.58ミリモル)を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。反応物を飽和したNaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル(5−75%のCH2Cl2/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な生成物を得た。ESI−MS m/z 375(MH)+。
DMF(35mL)中の6−フルオロ−2−メトキシ−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸tert−ブチルエステル(3.85g、10.3ミリモル)、ビス−(+)−ピナンジオラートジボラン(pinanediolatodiborane)(5.7g)、酢酸カリウム(3.1g)、およびジクロロメタン(0.43g)を含む[1,1’−(ビスジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体の混合物を夜通し90°C−100°Cで加熱した。その反応を水でクエンチし、EtOAcを用いて2回抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル(0−100%のCH2Cl2/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な生成物を得た。ESI−MS m/z 405(MH)+。
THF(70mL)中のクロロヨードメタン(3.2mL)の冷却した溶液(−78°C)に、20分にわたってアルゴン下でi−プロピル塩化マグネシウム塩化リチウム(THF中の1.3M、16.8mL、21.8ミリモル)を加えた。反応混合物を45分間−78°Cで撹拌し、その後、THF(9mL)中の6−フルオロ−2−メトキシ−3−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−安息香酸tert−ブチルエステル(2.38g、5.89ミリモル)を液滴で加えた。添加完了後、反応混合物を1.5時間−78°Cで撹拌した。塩化亜鉛(ジエチルエーテル中の1.0M、6.4mL、6.4ミリモル)を加え、反応物を夜通し室温まで温める前にさらに15分間−78°Cで撹拌した。その後、反応混合物を−30°Cまで再度冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水性のNH4Cl、H2O、およびブラインで洗浄した。有機質層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物は、シリカゲル(5−20%のEtOAc/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な生成物を得た。
ESI−MS m/z 419(MH)+。
実施例1の工程1の手順に従って、6−フルオロ−2−メトキシ−3−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物をシリカゲル(40−100%のEtOAc/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、次の工程に進めた。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−4−フルオロ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと3−シアノプロパン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(10−100%のEtOAc/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 529(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−6−フルオロ−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 307(MH)+。
実施例46の工程1−8の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−4−フルオロ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルとレブリン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(10−100%のEtOAc/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 546(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、6−フルオロ−2−メトキシ−3−[2−(4−オキソ−ペンタノイルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 324(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、6−フルオロ−3−[2−(3−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 375(MH)+。
N,N−ジメチルホルムアミド ジ−tert−ブチルアセタル(10mL、42ミリモル)を、THF(50mL)中の5,6−ジフルオロサリチル酸(4g、23ミリモル)に加え、反応物を3.5時間、還流で加熱した。反応混合物を濃縮して、その後、ジエチルエーテルに溶かし、水で3回洗浄した。有機質層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル(5−50%のCH2Cl2/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 231(MH)+。
N−ヨードスクシンイミド(5g、22.2ミリモル)を、DMF(30mL)中の2,3−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−安息香酸tert−ブチルエステル(4.05g、17.6ミリモル)の溶液に加え、2日間室温で撹拌した。その反応物を水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル(10−50%のCH2Cl2/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 357(MH)+。
DMF(50mL)中の2,3−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−5−ヨード安息香酸tert−ブチルエステル(5.96g、16.7ミリモル)の溶液に、炭酸セシウム(12.8g、39.3ミリモル)を加え、反応物を10分間撹拌した。ヨードメタン(2.7mL、43.4ミリモル)を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。その反応物を水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル(10−50%のCH2Cl2/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 393(M+Na)+。
THF(45mL)中の2,3−ジフルオロ−5−ヨード−6−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステル(6.1g、16.5ミリモル)の冷却した溶液(−45°C)に、15分間にわたってi−プロピル塩化マグネシウム塩化リチウム(THF中の1.3M、14mL、18.2ミリモル)を液滴で加え、その後、45分間撹拌した。THF(25mL)中の4−クロロメチル−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デカン(4.8g、21ミリモル)を8分にわたって液滴で加え、その後、1時間撹拌した。塩化亜鉛(ジエチルエーテル中の1.0M、18.8mL、18.8ミリモル)を6分にわたって加え、添加完了後、冷浴槽を取り除き、反応物を2時間室温で撹拌した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、水性のNH4Cl、H2O、およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル(0−15%のEtOAc/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 459(M+Na)+。
実施例1の工程1の手順に従って、2,3−ジフルオロ−6−メトキシ−5−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物をシリカゲル(40−100%のEtOAc/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、次の工程に進めた。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと3−シアノプロパン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(10−100%のEtOAc/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 547(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−5,6−ジフルオロ−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 325(MH)+。
実施例49の工程1−6の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルとレブリン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(10−100%のEtOAc/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 564(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、2,3−ジフルオロ−6−メトキシ−5−[2−(4−オキソ−ペンタノイルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 342(MH)+。
実施例49の工程1−6の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルとN−(メチルスルホニル)−β−アラニンから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(10−100%のEtOAc/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 615(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、2,3−ジフルオロ−5−[2−(3−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−6−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 393(MH)+。
三塩化ホウ素の代わりに3臭化ホウ素を用いて、実施例7に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(3−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 411(MH)+。
実施例52に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(4−スルファモイル−ブチリルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 357(MH)+。
実施例52に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(3−メチルスルファモイル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 357(MH)+。
実施例52に記載される手順に従って、3−[2−(3−ジメチルスルファモイル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 371(MH)+。
実施例52に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の2−メトキシ−3−[2−(2−メトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルと1Mの3臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 323(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルとナトリウム4−[(メチルスルホニル)アミノ]ブタノアートから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(1−5%のCH3OH/CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 593(MH)+。
実施例52に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の3−[2−(4−メタンスルホニルアミノ−ブチリルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]安息香酸tert−ブチルエステルと1Mの3臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 371(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと3−カルボキシプロパンスルホンアミドから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(1−3%のCH3OH/CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 579(MH)+。
無水物のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の2−メトキシ−3−[2−(4−スルファモイル−ブチリルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]安息香酸tert−ブチルエステル(0.23 g、0.39ミリモル)に、炭酸カリウム(0.16 g、1.18ミリモル)を加え、その後、ヨードメタン(0.12mL、1.96ミリモル)を加え、反応物を2時間室温で撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水/ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取TLCプレート(5%のCH3OH/CH2Cl2)を使用して精製した。ESI−MS m/z 593(MH)+。
ジクロロメタン中の実施例52に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(4−メチルスルファモイル−ブチリルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]安息香酸tert−ブチルエステルと1Mの3臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 371(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと4−メタンスルホニルブタン酸から調製される。粗製生成物をシリカゲル(100%のEtOAc)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 578(MH)+。
実施例52に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の3−[2−(4−メタンスルホニル−ブチリルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]安息香酸tert−ブチルエステルと1Mの3臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させることで、表題化合物ESI−MS m/z 356(MH)+を得た。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと馬尿酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(20−70%のEtOAc/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 591(MH)+。
実施例52に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の3−[2−(2−ベンゾイルアミノ−アセチルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルと1Mの3臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 369(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと酢酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(10−100%のEtOAc/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 472(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 250(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルとプロピオン酸から調製される。粗製生成物をシリカゲル(25−100%のEtOAc/ヘキサン)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 486(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 264(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルとナトリウム4−ヒドロキシペンタノアートから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(10−100%のEtOAc/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 530(MH)+。
実施例52に記載される手順に従って、3−[2−(4−ヒドロキシ−ペンタノイルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 308(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと5−カルボキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(30−100%のEtOAc/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 689(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、3−[2−(2−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドル−5−イル−アセチルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 367(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと4−ピリジル酢酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(0−10%のCH3OH/CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 549(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(2−ピリジン−4−イル−アセチルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 327(MH)+。
3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステル(実施例8の工程1で調製される)(1.2g、2.35ミリモル)と塩酸(1,4−ジオキサン、18mL中の4.0M)の溶液を、7時間室温で撹拌した。反応混合物は真空中で濃縮し、トルエンで2回共沸させた。粗製生成物を精製することなく進めた。ESI−MS m/z 455(MH)+。
アルゴン下のメタノール(3.2mL)とトルエン(3.6mL)中の3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸(0.280g、0.616ミリモル)の溶液に、6時間にわたって3回に分けて(0.31mL、0.23mL、0.51mL、合計して2.10ミリモル)トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中の2.0M)を追加した。その後、反応物を室温でさらに17時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、粗製生成物は精製することなく進めた。ESI−MS m/z 469(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸メチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 303(MH)+。
ESI−MS m/z 569(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 403(MH)+。
アルゴン下の3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸(0.158g、0.348ミリモル)(実施例125の工程1で調製される)と炭酸カリウム(0.073g、0.528ミリモル)の混合物に、DMF(1.8mL)を加えた。ブロモメチル酢酸塩(0.055mL、0.561ミリモル)を加え、反応物を5時間室温で撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルを用いて3回抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル(10−100%のEtOAc/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 527(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸アセトキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 361(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸のプロピルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 331(MH)+。
実施例127の工程1に記載される記載される手順に従って、3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸(実施例125の工程1で調製される)とヨードエタンから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(10−100%のEtOAc/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 483(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 317(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 345(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸イソブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 345(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[3−(2,4,9,9−テトラメチル−3,5−ジオキサ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を、C18シリカゲル(4%−30%のIPA/H2O)で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ESI−MS m/z 420(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸1−アセトキシ−エチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 375(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[3−(2,4,9,9−テトラメチル−3,5−ジオキサ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸2−エチル−ブチリルオキシメチルエステルから調製される。表題化合物をC18シリカゲル(2%−30%のIPA/H2O)上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾かされた。ESI−MS m/z 456(M+Na)+。
粗製生成物を精製することなく進めた。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[3−(2,4,9,9−テトラメチル−3,5−ジオキサ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸1−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステルから調製される。粗製生成物をC18シリカゲル(2%−25%のIPA/H2O)上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 444(M+Na)+。
0°CのDCM(30mL)中のクロロメチルクロロホルメート(1.76mL、19.8mmole)とシクロヘキサノール(2.1mL、20ミリモル)の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP、2.54g、20.8ミリモル)を加えた。0°Cで5分間撹拌した後、冷浴槽を取り除き、混合物を23時間、周囲温度で撹拌した。反応生成量をDCMで希釈し、1MのHClを加えた。層を分離し、有機質層をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル(3−4%のEtOAc/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
DMF(1mL)中の(R)−2−ヒドロキシ−3−(4−オキソ−ペンタノイルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸(実施例10に記載されるように調製される。20mg、0.066ミリモル)の溶液に、クロロメチルシクロヘキシルカルボナート(約20mg)、炭酸カリウム、およびヨウ化ナトリウムを加えた。混合物を18時間周囲温度で撹拌し、その後、70°Cまで加熱して、1.25時間維持した。溶液を冷まし、同様の反応生成量と組み合わせて、水で希釈し、10%のEt2O/ヘキサンで抽出した。水層を1NのHClでpH3−4まで酸性化し、少量のメタノールで希釈することで濁った溶液を得て、その後、C18シリカゲル(5%−35%のIPA/H2O)で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。ESI−MS m/z 484(M+Na)+。
実施例142の工程1に記載される手順に従って、クロロメチルクロロホルメートとテトラヒドロピラン−4−オールから調製される。粗製生成物をシリカゲル(15%−40%のEtOAC/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[3−(2,4,9,9−テトラメチル−3,5−ジオキサ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸と、炭酸クロロメチルエステルテトラヒドロ−ピラン−4−イルエステルから調製される。粗製生成物をシリカゲル(50%−90%のEtOAC/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 782(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[3−(2,4,9,9−テトラメチル−3,5−ジオキサ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシカルボニルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物をC18シリカゲル(5%−18%のIPA/H2O)上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 486(M+Na)+。
実施例142の工程1に記載される手順に従って、クロロメチルメチルホルメートとn−ブタノールから調製される。粗製生成物をシリカゲル(3−4%のEtOAc/ヘキサン)を使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[3−(2,4,9,9−テトラメチル−3,5−ジオキサ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸と炭酸ブチルエステルクロロメチルエステル。粗製生成物をシリカゲル(30%−50%のEtOAC/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 754(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[3−(2,4,9,9−テトラメチル−3,5−ジオキサ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸ブトキシカルボニルオキシメチルエステルから調製される。表題化合物をC18シリカゲル(8%−35%のIPA/H2O)上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 458(M+Na)+。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[3−(2,4,9,9−テトラメチル−3,5−ジオキサ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸とイソ酪酸1−クロロ−エチルエステルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(30−90%のEtOAc/ヘキサン)上でフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。ESI−MS m/z 738(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[3−(2,4,9,9−テトラメチル−3,5−ジオキサ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸1−イソブチリルオキシ−エチルエステルから調製される。表題化合物をC18シリカゲル(7%−30%のIPA/H2O)上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 442(M+Na)+。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[3−(2,4,9,9−テトラメチル−3,5−ジオキサ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸とクロロメチルベンゾアートから調製される。粗製生成物をシリカゲル(40−60%のEtOAc/ヘキサン)上でフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。ESI−MS m/z 758(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[3−(2,4,9,9−テトラメチル−3,5−ジオキサ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸ベンゾイルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物をC18シリカゲル(10−25%のIPA/H2O)上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 462(M+Na)+。
実施例142の工程1に記載される手順に従って、クロロメチルクロロホルメートとシクロヘキシルメタノールから調製した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(2−3%のEtOAc/ヘキサン)によって精製した。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[3−(2,4,9,9−テトラメチル−3,5−ジオキサ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸と炭酸クロロメチルエステルシクロヘキシルメチルエステルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(30−85%のEtOAc/ヘキサン)上でフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。ESI−MS m/z 794(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[3−(2,4,9,9−テトラメチル−3,5−ジオキサ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物をC18シリカゲル(20−45%のIPA/H2O)上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 498(M+Na)+。
0°Cのパラホルムアルデヒド(470mg、15.7ミリモル)とZnCl2(約5mg)のスラリーに、シクロヘキサン塩化カルボニル(2.0mL、13.6ミリモル)を加えた。混合物を55°Cに加熱し、20時間撹拌した。冷却した後、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(2−3%のEtOAc/ヘキサン)を使用して精製した。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[3−(2,4,9,9−テトラメチル−3,5−ジオキサ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸とシクロヘキサンカルボン酸クロロメチルエステルから調製される。粗製生成物をシリカゲル(25−65%のEtOAc/ヘキサン)上でフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。ESI−MS m/z 764(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[3−(2,4,9,9−テトラメチル−3,5−ジオキサ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸シクロヘキサンカルボニルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物をC18シリカゲル(10−40%のIPA/H2O)上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 468(M+Na)+。
実施例149の工程1に記載される手順に従って、パラホルムアルデヒドと4−フルオロベンゾイルクロリドから調製される。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[3−(2,4,9,9−テトラメチル−3,5−ジオキサ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸と4−フルオロ−安息香酸クロロメチルエステルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(30−80%のEtOAc/ヘキサン)上でフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。ESI−MS m/z 776(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[3−(2,4,9,9−テトラメチル−3,5−ジオキサ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸4−フルオロ−ベンゾイルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を、C18シリカゲル(15−35%のIPA/H2O)上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 480(M+Na)+。
実施例149の工程1に記載される手順に従って、、シクロヘキシルアセチルクロリドとパラホルムアルデヒドから調製される。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[3−(2,4,9,9−テトラメチル−3,5−ジオキサ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸とシクロヘキシル酢酸クロロメチルエステルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(30−80%のEtOAc/ヘキサン)上でフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。ESI−MS m/z 778(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[3−(2,4,9,9−テトラメチル−3,5−ジオキサ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸2−シクロヘキシル−アセトキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を、C18シリカゲル(15−40%のIPA/H2O)上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 482(M+Na)+。
実施例149の工程1に記載される手順に従って、クロロメチルクロロホルメートとピペリジンから調製される。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5−15%のEtOAc/ヘキサン)によって精製した。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−[3−(2,4,9,9−テトラメチル−3,5−ジオキサ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸とピペリジン−1−カルボン酸クロロメチルエステルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(30−85%のEtOAc/ヘキサン)上でフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。ESI−MS m/z 765(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、ピペリジン−1−カルボン酸2−メトキシ−3−[2−[3−(2,4,9,9−テトラメチル−3,5−ジオキサ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−プロピオニルアミノ]−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−ベンゾイルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物をC18シリカゲル(20−45%のIPA/H2O)上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 469(M+Na)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸ベンゾイルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 423(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸4−フルオロ−ベンゾイルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。
ESI−MS m/z 441(MH)+。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸(実施例125の工程1で調製される)とシクロヘキサンカルボン酸クロロメチルエステルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(5−100%のEtOAc/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 595(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸シクロヘキサンカルボニルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 429(MH)+。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸(実施例125の工程1で調製される)と炭酸ブチルエステルクロロメチルエステルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(5−100%のEtOAc/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 585(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸ブトキシカルボニルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 419(MH)+。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、3−[2−(3−シアノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸(実施例125の工程1で調製される)とイソ酪酸1−クロロ−エチルエステルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(5−100%のEtOAc/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 569(MH)+。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、3−[2−(3−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸(実施例125の工程1の手順に従って調製される)とピバル酸クロロメチルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(10−100%のEtOAc/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 637(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−(3−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 471(MH)+。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、3−[2−(3−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸(実施例125の工程1の手順に従って調製される)と1−ヨードブタンから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(10−100%のEtOAc/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 579(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−(3−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 413(MH)+。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、3−[2−(3−カルバモイル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸(実施例125の工程1の手順に従って調製される)と1−ヨードブタンから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(0−10%のCH3OH/CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 529(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−(3−カルバモイル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 363(MH)+。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、3−[2−(3−カルバモイル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸(実施例125の工程1の手順に従って調製される)とピバル酸クロロメチルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(0−10%のCH3OH/CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 587(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−(3−カルバモイル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ESI−MS m/z 421(MH)+。
実施例126の工程1の手順に従って、3−[2−(3−イミダゾル−1−イル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸とピバル酸クロロメチルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(0−10%のCH3OH:CH2Cl2)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 610(MH)+。
トリフルオロ酢酸(1.6mL)を、ジクロロメタン(8mL)中の2−メトキシ−3−[2−(5−オキソ−ヘキサノイルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステル(0.38g、0.71ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を30分室温で撹拌して濃縮した。生成物をトルエンで共沸し、高真空下で乾燥させることで油を得た。ESI−MS m/z 486(MH)+。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(5−オキソ−ヘキサノイルアミノ)−2−(2,2,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸とピバル酸クロロメチルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(10−100%のEtOAc/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 600(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(5−オキソ−ヘキサノイルアミノ)−2−(2,2,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルと塩化アルミニウムから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 434(MH)+。
アルゴン雰囲気下で−78°Cのジクロロメタン(11mL)中の2−メトキシ−3−[2−(5−オキソ−ヘキサノイルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステル(0.43g、0.8ミリモル)に、ジクロロメタン(2.8mL、2.8ミリモル)中の1Mの3臭化ホウ素を液滴で加え、反応混合物を1時間この温度で撹拌し、その後、15分間0°Cまで温めた。反応を水でクエンチし、有機物を濃縮した。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 320(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと4−ペンチン酸から調製される。粗製生成物をシリカゲル(25−100%のEtOAc/ヘキサン)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 510(MH)+。
実施例169の工程2の手順に従って、2−メトキシ−3−[2−ペンタ−4−イノイルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルとトリフルオロ酢酸から調製される。ESI−MS m/z 454(MH)+。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−ペンタ−4−イノイルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル−エチル]−安息香酸とピバル酸クロロメチルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(5−70%のEtOAc/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 568(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−ペンタ−4−イノイルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル−エチル]−安息香酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルと塩化アルミニウムから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 402(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の2−メトキシ−3−[2−ペンタ−4−イノイルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルと1Mの3臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 288(MH)+。
2−ヒドロキシ−3−ペンタ−4−イノイルアミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸に、エタノール(12mL)と塩化チオニル(0.74mL)を加え、反応混合物を2時間80°Cで加熱し、水でクエンチした。有機物を濃縮し、粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 316(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の3−[2−(3−カルバモイル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルと1Mの3臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 307(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、3−(3−カルバモイル−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸とエタノールから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 335(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと3−カルボキシプロパンスルホンアミドから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(1−5%のCH3OH/CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 579(MH)+。
実施例169の工程2の手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(4−スルファモイル−ブチリルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]安息香酸tert−ブチルエステルとトリフルオロ酢酸から調製される。ESI−MS m/z 423(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(4−スルファモイル−ブチリルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]安息香酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルと塩化アルミニウムから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 471(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、2−ヒドロキシ−3−(4−スルファモイル−ブチリルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸とエタノールから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 385(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の3−[2−(3−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルと1Mの3臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 357(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、2−ヒドロキシ−3−(3−メタン−スルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸とエタノールから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 385(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと3−スルファモイルプロパン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(1−3%のCH3OH/CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 565(MH)+。
実施例169の工程2の手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(3−スルファモイル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルとトリフルオロ酢酸から調製される。ESI−MS m/z 509(MH)+。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(3−スルファモイル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸とピバル酸クロロメチルから調製される。粗製生成物を分取TLCプレート(5%のCH3OH/CH2Cl2)を使用して精製した。ESI−MS m/z 623(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(3−スルファモイル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルと塩化アルミニウムから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 457(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の2−メトキシ−3−[2−(3−メチルスルファモイル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルと1Mの3臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 357(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、2−ヒドロキシ−3−(3−メチルスルファモイル−プロピオニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸とエタノールから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 385(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルとヒダントイン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(1−5%のCH3OH/CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 530(MH)+。
実施例169の工程2の手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル−2−(2−ウレイド−アセチルアミノ)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルとトリフルオロ酢酸から調製される。ESI−MS m/z 474(MH)+。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル−2−(2−ウレイド−アセチルアミノ)−エチル]−安息香酸とピバル酸クロロメチルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(1−5%のCH3OH/CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 588(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル−2−(2−ウレイド−アセチルアミノ)−エチル]−安息香酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルと塩化アルミニウムから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 422(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の2−メトキシ−3−[2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル−2−(2−ウレイド−アセチルアミノ)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルと1Mの3臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 308(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、2−ヒドロキシ−3−(2−ウレイド−アセチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸とエタノールから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 336(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと3−(1H−イミダゾル−1イル)プロパン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(3−8%のCH3OH/CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーと、その後の分取TLCプレート(8%のCH3OH/CH2Cl2)により精製した。ESI−MS m/z 552(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の3−[2−(3−イミダゾル−1−イル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルと1Mの3臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 330(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、2−ヒドロキシ−3−(3−イミダゾル−1−イル−プロピオニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸とエタノールから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 358(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと3−チアゾル−5−イル−プロピオン酸(実施例31の工程3で調製される)から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(1−3%のCH3OH/CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 569(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の2−メトキシ−3−[2−(3−チアゾル−5イル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルと1Mの3臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 347(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、2−ヒドロキシ−3−(3−チアゾル−5−イル−プロピオニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸とエタノールから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 375(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと3−チアゾル−5−イル−プロピオン酸(実施例31の工程3で調製される)から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(1−3%のCH3OH/CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 569(MH)+。
実施例169の工程2の手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(3−チアゾル−5イル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルとトリフルオロ酢酸から調製される。ESI−MS m/z 513(MH)+。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(3−チアゾル−5イル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸とピバル酸クロロメチルから調製される。粗製生成物を分取TLCプレート(5%のCH3OH/CH2Cl2)を使用して精製した。
ESI−MS m/z 627(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(3−チアゾル−5イル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルと塩化アルミニウムから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 461(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の2−メトキシ−3−[2−(3−スルファモイル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルと1Mの3臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 343(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、2−ヒドロキシ−3−(3−スルファモイル−プロピオニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸とエタノールから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 371(MH)+。
実施例1の工程2の手順に従って、[(1S)−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−2−メトキシ−フェニル)−1−クロロ−エチル]ボロン酸(+)ピナンジオールエステルと3−(メチルスルファモイル)プロパン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル(1−3%のCH3OH/CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 579(MH)+。
実施例169の工程2の手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(3−メチルスルファモイル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルとトリフルオロ酢酸から調製される。ESI−MS m/z 523(MH)+。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(3−メチルスルファモイル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸とピバル酸クロロメチルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(1−3%のCH3OH/CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 637(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(3−メチルスルファモイル−プロピオニルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルと塩化アルミニウムから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 471(MH)+。
実施例169の工程2の手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(2−メトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステル(実施例56の工程1で調製される)とトリフルオロ酢酸から調製される。ESI−MS m/z 489(MH)+。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(2−メトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸とピバル酸クロロメチルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル(1−3%のCH3OH/CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ESI−MS m/z 603(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−(2−メトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルと塩化アルミニウムから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 437(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の2−メトキシ−3−[2−(2−メトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステル(実施例56の工程1で調製される)と1Mの3臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 323(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、2−ヒドロキシ−3−(2−メトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸とエタノールから調製される。粗製生成物を逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 351(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の(実施例61の工程1で調製された)3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよび1Mの三臭化ホウ素から調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 250(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、3−アセチルアミノ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸およびメタノールから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 264(MH)+。
実施例127の工程1に記載される手順に従って、3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸およびヨードエタンから調製した。粗製生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(10−100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製した。ESI−MS m/z 444(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 278(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の(実施例61の工程1で調製された)3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよび1Mの三臭化ホウ素から調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 250(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、3−アセチルアミノ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸およびn−プロパノールから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 292(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の(実施例61の工程1で調製された)3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよび1Mの三臭化ホウ素から調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 250(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、3−アセチルアミノ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸および1−ブタノールから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 306(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の(実施例61の工程1で調製された)3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよび1Mの三臭化ホウ素から調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 250(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、3−アセチルアミノ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸およびイソブタノールから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 306(MH)+。
実施例125の工程1に記載される手順に従って、(実施例61の工程1で調製された)3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製した。粗製生成物を、次の工程でも使用した。ESI−MS m/z 416(MH)+。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸およびピバル酸クロロメチルから調製した。粗製生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(10−100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製した。ESI−MS m/z 530(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 386(M+Na)+。
実施例125の工程1に記載される手順に従って、(実施例61の工程1で調製された)3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製した。粗製生成物を、次の工程でも使用した。ESI−MS m/z 416(MH)+。
実施例126の工程1に記載される手順に従って、3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸および安息香酸クロロメチルエステルから調製した。粗製生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(10−100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製した。ESI−MS m/z 550(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸ベンゾイルオキシメチルエステルから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 406(M+Na)+。
実施例169の工程2の手順に従って、(実施例61の工程1で調製された)3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から調製した。ESI−MS m/z 416(MH)+。
実施例127の工程1に記載される手順に従って、3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸およびクロロメチル2−酪酸エチルから調製した。粗製生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(70%のEtOAc/ヘキサン)によって精製した。ESI−MS m/z 544(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸2−エチル−ブチリルオキシメチルエステルおよび塩化アルミニウムから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 378(MH)+。
実施例169の工程2の手順に従って、(実施例61の工程1で調製された)3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から調製した。ESI−MS m/z 416(MH)+。
アルゴンの雰囲気下の乾燥したN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸(0.63g、1.51mmol)に、炭酸カリウム(0.62g、4.51mmol)、3−ブロモフタリド(0.64g、3.01mmol)を加え、その後、ヨウ化ナトリウム(0.23g、1.51mmol)を加え、反応物を、一晩50℃で撹拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(100%のEtOAc)によって精製した。ESI−MS m/z 548(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル−エステルおよび塩化アルミニウムから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 382(MH)+。
実施例169の工程2の手順に従って、(実施例61の工程1で調製された)3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から調製した。ESI−MS m/z 416(MH)+。
実施例127の工程1に記載される手順に従って、3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸およびクロロメチルシクロヘキシル炭酸塩から調製した。粗製生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(70%のEtOAc/ヘキサン)によって精製した。ESI−MS m/z 572(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステルおよび塩化アルミニウムから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 406(MH)+。
実施例169の工程2の手順に従って、(実施例61の工程1で調製された)3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から調製した。ESI−MS m/z 416(MH)+。
実施例127の工程1に記載される手順に従って、3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸およびブロモメチル酢酸塩から調製した。粗製生成物を、シリカゲル上の分取TLCプレート(90%のEtOAc/ヘキサン)によって精製した。ESI−MS m/z 488(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸アセトキシメチルエステルおよび塩化アルミニウムから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 322(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の(実施例61の工程1で調製された)3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよび1Mの三臭化ホウ素から調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 250(MH)+。
アルゴンの雰囲気下でのアセトン(10mL)中の3−アセチルアミノ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸(0.150g、0.6mmol)に、炭酸カリウム(0.25g、1.81mmol)、ブロモエチル酢酸塩(0.2g、1.2mmol)を加え、その後、ヨウ化ナトリウム(0.09g、0.6mmol)を加えて、反応物を一晩50℃で撹拌した。反応物を、室温で冷却し、セリットのパッドに通して濾過し、ジクロロメタンでよく洗浄し、濃縮した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 336(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の(実施例61の工程1で調製された)3−[2−アセチルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよび1Mの三臭化ホウ素から調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 250(MH)+。
実施例199の工程2に記載される手順に従って、3−アセチルアミノ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸および1−クロロエチルシクロヘキシル炭酸塩から調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 420(MH)+。
実施例125の工程1に記載される手順に従って、(実施例62の工程1で調製された)2−メトキシ−3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製した。粗製生成物を、次の工程でも使用した。ESI−MS m/z 430(MH)+。
実施例125の工程2に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸から調製した。粗製生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(10−100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製した。ESI−MS m/z 444(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸メチルエステルから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 278(MH)+。
実施例125の工程1に記載される手順に従って、(実施例62の工程1で調製された)2−メトキシ−3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製した。粗製生成物を、次の工程でも使用した。ESI−MS m/z 430(MH)+。
実施例127の工程1に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸およびヨードエタンから調製した。粗製生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(10−100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製した。ESI−MS m/z 458(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸エチルエステルから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 292(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよび1Mの三臭化ホウ素から調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 264(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、3−プロピオニルアミノ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸およびn−プロパノールから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 306(MH)+。
実施例125の工程1に記載される手順に従って、(実施例62の工程1で調製された)2−メトキシ−3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製した。粗製生成物を、次の工程でも使用した。ESI−MS m/z 430(MH)+。
実施例127の工程1に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸および1−ヨードブタンから調製した。粗製生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(10−100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製した。ESI−MS m/z 458(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸ブチルエステルから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 320(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよび1Mの三臭化ホウ素から調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 264(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、3−プロピオニルアミノ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸およびイソブタノールから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 320(MH)+。
実施例125の工程1に記載される手順に従って、(実施例62の工程1で調製された)2−メトキシ−3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製した。粗製生成物を、次の工程でも使用した。ESI−MS m/z 430(MH)+。
実施例127の工程1に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸およびピバル酸クロロメチルから調製した。粗製生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(10−100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製した。ESI−MS m/z 544(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、2−メトキシ−3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 400(M+Na)+。
実施例169の工程2の手順に従って、3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から調製した。ESI−MS m/z 430(MH)+。
実施例127の工程1に記載される手順に従って、3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸および安息香酸クロロメチルエステルから調製した。粗製生成物を、シリカゲル上の分取TLCプレート(70%のEtOAc/ヘキサン)によって精製した。ESI−MS m/z 564(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸ベンゾイルオキシメチルエステルおよび塩化アルミニウムから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 398(MH)+。
実施例169の工程2の手順に従って、3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から調製した。ESI−MS m/z 430(MH)+。
実施例127の工程1に記載される手順に従って、3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸およびブロモメチル酢酸塩から調製した。粗製生成物を、シリカゲル上の分取TLCプレート(90%のEtOAc/ヘキサン)によって精製した。ESI−MS m/z 502(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸アセトキシメチルエステルおよび塩化アルミニウムから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 336(MH)+。
実施例125の工程1に記載される手順に従って、(実施例1の工程2で調製された)3−[2−ブチリルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製した。粗製生成物を、次の工程でも使用した。ESI−MS m/z 444(MH)+。
実施例125の工程2に記載される手順に従って、3−[2−ブチリルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸から調製した。粗製生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(10−100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製した。ESI−MS m/z 458(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−ブチリルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸メチルエステルから調製した。
粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 292(MH)+。
実施例125の工程1に記載される手順に従って、(実施例1の工程2で調製された)3−[2−ブチリルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製した。粗製生成物を、次の工程でも使用した。ESI−MS m/z 444(MH)+。
実施例127の工程1に記載される手順に従って、3−[2−ブチリルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸およびピバル酸クロロメチルから調製した。粗製生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(10−100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製した。ESI−MS m/z 558(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−ブチリルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 414(M+Na)+。
実施例7に記載される手順に従って、(実施例64の工程1で調製された)3−[2−(2−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドル−5−イル−アセチルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 367(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、3−(2−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドル−5−イル−アセチルアミノ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸およびメタノールから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 381(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、(実施例64の工程1で調製された)3−[2−(2−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドル−5−イル−アセチルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 367(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、3−(2−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドル−5−イル−アセチルアミノ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸およびエタノールから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 395(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、(実施例64の工程1で調製された)3−[2−(2−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドル−5−イル−アセチルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 367(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、3−(2−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドル−5−イル−アセチルアミノ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸およびn−ブタノールから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 423(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、(実施例65の工程1で調製された)2−メトキシ−3−[2−(2−ピリジン−4−イル−アセチルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 327(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、2−ヒドロキシ−3−(2−ピリジン−4−イル−アセチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸およびメタノールから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 341(MH)+。
実施例7に記載される手順に従って、(実施例65の工程1で調製された)2−メトキシ−3−[2−(2−ピリジン−4−イル−アセチルアミノ)−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−安息香酸tert−ブチルエステルから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 327(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、2−ヒドロキシ−3−(2−ピリジン−4−イル−アセチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸およびn−ブタノールから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 383(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよび1Mの三臭化ホウ素から調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 264(MH)+。
実施例127の工程1に記載される手順に従って、3−プロピオニルアミノ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸およびブロモエチル酢酸塩から調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 350(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の3−[2−プロピオニルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよび1Mの三臭化ホウ素から調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 264(MH)+。
実施例127の工程1に記載される手順に従って、3−プロピオニルアミノ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸およびクロロメチルシクロヘキシル炭酸塩から調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 420(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の3−[2−ブチリルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよび1Mの三臭化ホウ素から調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 278(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、3−ブチリルアミノ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸およびエタノールから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 306(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の3−[2−ブチリルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよび1Mの三臭化ホウ素から調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 278(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、3−ブチリルアミノ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸および1−プロパノールから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 320(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の3−[2−ブチリルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよび1Mの三臭化ホウ素から調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 278(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、3−ブチリルアミノ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸および1−ブタノールから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 334(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の3−[2−ブチリルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよび1Mの三臭化ホウ素から調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 278(MH)+。
実施例132に記載される手順に従って、3−ブチリルアミノ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸およびイソブタノールから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 334(MH)+。
実施例169の工程2の手順に従って、3−[2−ブチリルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から調製した。ESI−MS m/z 444(MH)+。
実施例127の工程1に記載される手順に従って、3−[2−ブチリルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸および安息香酸クロロメチルエステルから調製した。粗製生成物を、シリカゲル上の分取TLCプレート(70%のEtOAc/ヘキサン)によって精製した。ESI−MS m/z 578(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−ブチリルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸ベンゾイルオキシメチルエステルおよび塩化アルミニウムから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 412(MH)+。
実施例169の工程2の手順に従って、3−[2−ブチリルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から調製した。ESI−MS m/z 444(MH)+。
実施例127の工程1に記載される手順に従って、3−[2−ブチリルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸およびブロモメチル酢酸塩から調製した。粗製生成物を、シリカゲル上の分取TLCプレート(70%のEtOAc/ヘキサン)によって精製した。ESI−MS m/z 516(MH)+。
実施例1の工程3に記載される手順に従って、3−[2−ブチリルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸アセトキシメチルエステルおよび塩化アルミニウムから調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 350(MH)+。
実施例170の工程1に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の3−[2−ブチリルアミノ−2−(2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デク−4−イル)−エチル]−2−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルおよび1Mの三臭化ホウ素から調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 278(MH)+。
実施例127の工程1に記載される手順に従って、3−ブチリルアミノ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸およびブロモエチル酢酸塩から調製した。粗製生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、表題化合物を得た。ESI−MS m/z 364(MH)+。
注射による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、100mgの式(I)、(II)、または(IX)の化合物、またその水溶性の薬学的に許容可能な塩を、DMSO中に溶解し、その後、0.9%の無菌の食塩水10mlと混合する。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
経口送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの式(I)、(II)、または(IX)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、750mgのデンプンと混合する。混合物を、経口投与に適した、硬ゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
実施例I:β−ラクタマーゼ酵素アッセイのための実験的方法
β−ラクタマーゼの分離。
SHV−5、Kpc−2、p99AmpCおよびOXA−1β−ラクタマーゼのために、個々のβ−ラクタマーゼのための(天然のタグなしタンパク質として発現された)発現プラスミドを運ぶE.coli BL21(DE3)細菌細胞を、18−20時間の間35℃で、100μg/mlのカナマイシン選択および1x5052(0.5%のグリセロール、0.05%のグルコースおよび0.2%のα−ラクトース)を補足した、1LのSuperbroth(Teknova Inc. Hollister, CA)中で成長させた。細胞を、遠心分離(4,000xg、4℃、20分)によって採取し、10mMのHEPES pH7.5の50ml(最初の量の1/20)中で再懸濁した。細胞を、氷上での45Wで超音波処理(45秒の5パルス)によって溶解した。溶解物を、4℃で40分間10,000xgで遠心分離によって浄化した。サンプルを、50mMの酢酸ナトリウム pH5.0において5倍希釈し、4℃で一晩保存し、その後、30分間10,000xgで遠心分離機にかけて、浄化し、0.45μmのフィルターに通して濾過した。サンプルを、50のmMの酢酸ナトリウム pH5.0で予め平衡化した、5mlのCapto S セファロース陽イオン交換カラム(GE Healthcare)上へと充填した。カラムを、50mMの酢酸ナトリウム pH5.0の5カラム体積で洗浄して、非結合タンパク質を洗い出し、NaCl(0〜500mM)の直線勾配を使用して、カラムからタンパク質(16CVを超える)を溶出した。分画を、分離された分画における活性のためのレポーターβ−ラクタマーゼ基質として、Centa(Calbiochem,Gibbstown,NJ)またはニトロセフィン(Nitrocefin)(EMD Millipore chemicals, Darmstadt, Germany)を使用して、β−ラクタマーゼ活性のために分析した。活性分画を、プールし、濃縮し、50mMのHepes pH7.5の150mMのNaC中で予め平衡化にされた、Superdex 75 prep gradeのゲル濾過カラム上のゲル濾過クロマトグラフィーによってさらに精製した(GE Healthcare, Piscataway, NJ)。活性分画を、プールし、濃縮し、BCAタンパク質定量によって定量化し(Thermo Scientific, Rockford, IL)、PBSへと透析し、使用するまで20%のグリセロール中に−80℃で冷凍した。
β−ラクタマーゼ酵素の阻害のレベルを判定するために、化合物を、pH7.4でPBS中に希釈して、96ウェルのマイクロタイタープレート中に100μMから0.00005μMの範囲の濃度を得た。同量の希釈した酵素貯蔵物(enzyme stock)を加え、プレートを、15分間37℃でインキュベートした。ニトロセフィンを、p99 AmpC、VIM−2およびOXA−1のための基質として使用し、100μMの終末濃度で各ウェルへと分注した。486nmの吸光度を、GEN5ソフトウェアパッケージ(Biotek Instruments, Winooski VT)を使用するBiotek Powerwave XS2マイクロプレート分光光度計を使用して、10分間、すぐにモニタリングした。類似した方法で、イミペネムを、KPC−2のための基質として使用し、セフォタキシムを、SHV−5のために使用した一方で、β−ラクタム環の加水分解後の吸光度の変化が、96ウェルのUV透明なマイクロタイターアッセイプレートにおいて、それぞれ、300nmおよび260nmでモニタリングされた。最大加水分解速度を、対照ウェル(阻害剤なし)における最大率と比較し、酵素阻害のパーセンテージを、阻害剤の各濃度のために計算した。基質の加水分解の初速度を50%(IC50)減少させるために必要とされる阻害剤の濃度を、GraFitバージョン7の反応速度論ソフトウェアパッケージ(Erithacus Software, Surrey, UK)を使用して、486nmでのβ−ラクタマーゼの残存活性として計算した。
上に記載される方法論を用いて、本発明の実施例を、すべての4つのAmbler分類(AからD)からβ−ラクタマーゼ酵素を阻害するそれらの能力に関して評価した。これらのアッセイの結果を、異なるサブタイプにわたる代表的な酵素に関して表3に要約し(SHV−5は、Ambler Class A Extended Spectrumのβ−ラクタマーゼを表わし、KPC−2は、Class Aのカルバペネマーゼを例示し、P99は、染色体のClass C AmpCを表わし、OXA−1は、Class Dのオキサシリナーゼを表わし、およびVIM−2は、カルバペネマーゼ活性も保持するClass Bの亜鉛依存性のメタロ−β−ラクタマーゼを表わす)、ここでAは、10−100μMのIC50を表わし、Bは、1〜10μMのIC50を表わし、Cは、0.1〜1μMのIC50を表わし、およびDは、<0.1μMのIC50を表わす。NT=試験されず。
ベータ−ラクタマーゼ酵素を生成する菌株の増殖の阻害を強める試験化合物の能力を判定するために、典型的な細胞ベースの微量液体希釈のMICアッセイを使用した。β−ラクタマーゼ酵素を生成する以下の6つの菌株を使用した:Class A Extended Spectrumのβ−ラクタマーゼ(ESBL)CTXM−15を発現するE.coli、Class C P99を発現するE. cloacae、Class Aのカルバペネマーゼ KPC−3を発現するK. pneumoniae、Class Bのカルバペネマーゼ VIM−2を発現するP.aeruginosa、Class Aのカルバペネマーゼ KPC−2およびClass Bのカルバペネマーゼ VIM−4を発現するK. pneumoniae、およびClass Aのペニシリナーゼ PC−1を生成するS. aureus。アッセイを、Cation Adjusted Mueller Hinton Broth(CAMHB, BD # 212322, BD Diagnostic Systems, Sparks, MD)において実施した。菌株を、CAMBH培養液中で3−5時間増殖させた。試験化合物は、32μg/mLから0.25μg/mlの終末濃度範囲でCAMHB中の2倍連続希釈でマイクロタイタープレートに加えた。ベータ−ラクタムを含有しているCAMHBの重層(overlay)を、4μg/mlの終末静的濃度で化合物に加えた。セフタジジム(CAZ, Sigma# C3809−1G, Sigma−Aldrich, St. Louis, MO)を、Ambler Class A ESBL CTX−M−15を発現するE.coli(MIC単独で>128μg/ml)、およびClass C P99を発現するE. cloacae(MIC単独=128μg/mL)のためのパートナー抗生物質として使用した。メロペネム(Mero, USP # 1392454, U.S. Pharmacopeia, Rockville, MD)を、Amber Class Aのカルバペネマーゼ KPC−3を発現するK. pneumoniae(MIC単独で>128μg/mL)、Class Aのカルバペネマーゼ VIM−2を発現するP.aeruginosa(MIC単独で=16μg/mL)、およびAmber Class Aのカルバペネマーゼ KPC−2およびAmber Class Bのカルバペネマーゼ VIM−4を発現するK. pneumoniae(MIC単独で=64μg/mL)のためのパートナー抗生物質として使用した。ピペラシリン(Pip, Fisher # ICN15626801, MP Biomedicals, Solon, OH)を、Class Aのペニシリナーゼ PC−1を生成するS. aureus(MIC単独=64μg/ml)のためのパートナー抗生物質として使用した。MIC読出しでの試験化合物の滴定は、十分にベータ−ラクタマーゼ酵素活性を阻害する及びベータ−ラクタムの固有の抗菌活性を保護するのに必要とされる試験物の濃度がを示す。試験化合物の滴定に加えて、対照ベータ−ラクタムのパネルのMICも、菌株が試験間で一貫して作用していることを保証するために試験する。試験化合物及び抗生物質が一度加えられると、プレートは、CLSI微量液体希釈法に従って播種され得る。播種後、プレートを、37℃で16−20時間インキュベートし、その後、試験化合物の最小阻止濃度(MIC)を、視覚的に判定する。
経口投薬後にカルボン酸化合物の血漿レベルを測定するためのインビボでの薬物動態モデルを実行した。血液サンプル収集および静脈内(IV)投与のために、処置時に体重がおよそ250gであるオスのスプラーグドーリーラットの、それぞれ、頚静脈および大腿静脈に、二重にカニューレ挿入した。3匹のラットを、用量群につき利用した。試験化合物を、IV投与のために可溶化酢酸ナトリウム/酢酸バッファー(およそ5.0の最終pHを有する)であった。強制経口投与のための投薬用製剤を、酢酸ナトリウム/酢酸バッファー(およそ5.0の最終pHを有する)における0.5%のTween 80(ポリソルベート80)中で調製した。化合物を、異なる対応する酸からの2つのエステル化合物のカセットとして投薬した。すべての投薬を、3mg/kgの用量レベルで行った。IV投与のために、0.5mLの血液サンプルを、投与前、および投与の0.083、0.25、0.5、1、2、4、および8時間後に採取した。経口投与のために、、0.5mLの血液サンプルを、投与前、および投与の0.25、0.5、1、2、4、および8時間後に採取した。血液を、ヘパリンナトリウムを含有しているチューブに収集して、遠心分離にかけ、血漿を、生物分析前に凍結保存した。
Claims (25)
- 式(II)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、或いはN−オキシドであって:
Mは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CF3、−CN、−OR4、−SR4、−S(O)−R4、−SO2−R4、−SO2−N(R4R5)、−N(R4R5)、−N(R4)−C(O)R5、−N(R4)−C(O)−N(R4R5)、−N(R4)−SO2−R5、−N(R4)ヘテロアリール、−C(O)−R4、−C(O)−N(R4R5)、−C(O)(C1−C3アルキル)C(O)R5、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり;
R1とR2はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したC1−C6アルキル、随意に置換したアリール、−OR4、−SR4、又は−NR4R5であり;又は
R1とR2は、随意に置換したC3−C8シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される炭素と一体となり;又は
nが少なくとも2である場合、隣接した炭素上の2つのR1は二重結合を形成するために一体となり;又は隣接した炭素上の2つのR1及び2つのR2は、三重結合を形成するために一体となり;
nはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
X1は独立して−OR4又はFであり;
Zは、>C=O、>C=S、又は>SO2であり;
R3は、R31、−(R30)qOR31、−(R30)qO(R30)qOR31、−R30OC(O)R31、−R30OC(O)OR31、−R30OC(O)NHR31、−R30OC(O)N(R31)2、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−[1,3]ジオキソル−2−オンであり;
qはそれぞれ独立して、2、3、4、5、又は6であり;
R30はそれぞれ独立して、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、又は随意に置換した1,1’−シクロプロピレンであり;
R31はそれぞれ独立して、随意に置換したC1−C12アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したC1−C12アルケニル、随意に置換したC1−C12アルキニル、随意に置換したC3−C8シクロアルキル、随意に置換したC3−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したアルキルシクロアルキル、随意に置換したアルキルヘテロシクロアルキル、随意に置換したアルキルアリール、又は随意に置換したアルキルヘテロアリールであり;又は
2つのR31は、C3−C8シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される窒素と一体となり;
Ra、Rb、及びRcは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したC1−C6アルキル、随意に置換したC3−C6シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−OR4、−NR4R5、又は−SR4であり;
Rd、R4、及びR5は独立して、水素、−OH、−CN、−CF3、随意に置換したC1−C6アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、(ポリエチレングリコール)エチル、又は随意に置換したサッカライドであり;
又は、一体となったR4とR5は、結合される窒素で随意に置換した複素環を形成する
ことを特徴とする化合物。 - Ra、Rb、及びRcは独立して、水素、フルオロ、随意に置換したC1−C6アルキル、−OR4、−NR4R5、又は−SR4である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- Ra、Rb、及びRcは独立して、水素、フルオロ、クロロ、−OH、又は−OCH3である、ことを特徴とする請求項1乃至2の何れか1つに記載の化合物。
- Ra、Rb、及びRcは水素である、ことを特徴とする請求項1乃至3の何れか1つに記載の化合物。
- X1は−OHである、ことを特徴とする請求項1乃至4の何れか1つに記載の化合物。
- Rdは水素又はC1−C4アルキルである、ことを特徴とする請求項1乃至5の何れか1つに記載の化合物。
- Rdは水素である、ことを特徴とする請求項1乃至6の何れか1つに記載の化合物。
- Zは>C=Oである、ことを特徴とする請求項1乃至7の何れか1つに記載の化合物。
- nは0、1、2、又は3である、ことを特徴とする請求項1乃至8の何れか1つに記載の化合物。
- nは2である、ことを特徴とする請求項1乃至9の何れか1つに記載の化合物。
- nは1である、ことを特徴とする請求項1乃至9の何れか1つに記載の化合物。
- R1とR2はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、随意に置換したC1−C6アルキル、及び−CF3である、ことを特徴とする請求項1乃至11の何れか1つに記載の化合物。
- R1とR2はそれぞれ水素である、ことを特徴とする請求項1乃至12の何れか1つに記載の化合物。
- Mは水素、−CN、又は随意に置換したアルキニルである、ことを特徴とする請求項1乃至13の何れか1つに記載の化合物。
- Mは−C(O)−R4である、ことを特徴とする請求項1乃至13の何れか1つに記載の化合物。
- R4は随意に置換したC1−C6アルキルである、ことを特徴とする請求項15に記載の化合物。
- R3はR31である、ことを特徴とする請求項1乃至16の何れか1つに記載の化合物。
- R31はC1−C12アルキル又はC3−C8ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項17に記載の化合物。
- R3は−R30OC(O)R31又は−R30OC(O)OR31である、ことを特徴とする請求項1乃至16の何れか1つに記載の化合物。
- R30はそれぞれ独立して、−CH2−又は−CH(CH3)−であり;R31はそれぞれ独立して、随意に置換したC1−C12アルキル、アリール、C3−C8シクロアルキル、又はC3−C8ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項19に記載の化合物。
- 以下の構造を持つ、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、或いは異性体:
- 請求項1乃至21の何れか1つに記載の少なくとも1つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、或いは異性体と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
- ベータ−ラクタム系抗生物質を更に含む、請求項22に記載の医薬組成物。
- ベータ−ラクタム系抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋したモノバクタム、又はそれらの組み合わせである、ことを特徴とする請求項23に記載の医薬組成物。
- 被験体の細菌感染症を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量のベータ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて、請求項1乃至21の何れか1つに記載の化合物を被験体に投与する工程を含む、方法。
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