CN106687465A - β‑内酰胺酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本文描述了调节β‑内酰胺酶的活性的化合物和组合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物抑制β‑内酰胺酶。在某些实施方案中，本文描述的化合物在细菌感染的治疗中是有用的。

Description

β-内酰胺酶抑制剂
交叉引用
本申请要求2015年2月19日提交的第62/118,227号美国临时申请、2014年6月11日提交的第62/010,968号美国临时申请、2014年6月11日提交的第62/010,969号美国临时申请和2014年6月11日提交的系列号为62/010,940的美国临时申请的权益，各申请的内容均通过引用而整体并入本文。
关于联邦资助研究的声明
本发明是通过获自国立卫生研究院的第1R01AI111539-01号和第1R43AI109879-01号基金在政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。
技术领域
本发明涉及含硼化合物、组合物、制品及其作为β-内酰胺酶抑制剂和作为抗菌剂的用途。本发明还涉及口服生物可利用的含硼化合物、组合物、制品及其作为β-内酰胺酶抑制剂和作为抗细菌剂的用途。
背景技术
抗生素是在临床上用于治疗细菌感染疾病的最有效的药物。它们因抗菌效果良好和副作用有限的优点而具有广阔的市场。其中，β-内酰胺类抗生素(例如，青霉素、头孢菌素和碳青霉烯)因具有强抗菌效果和低毒性而得到广泛应用。
为了对抗各种β-内酰胺的功效，细菌已进化为产生被称为β-内酰胺酶的β-内酰胺灭活酶的变体，并且在种间和种内分享这一工具的能力方面进化。基于关键丝氨酸或锌在酶活性位点中的存在，将这些β-内酰胺酶分别归类为“丝氨酸”或“金属(metallo)”的。这种细菌抗性机制的快速扩散能够严重地限制医院和社区中的β-内酰胺治疗选择。
发明内容
本文描述了调节β-内酰胺酶的活性的化合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物抑制β-内酰胺酶。在某些实施方案中，本文描述的化合物在细菌感染的治疗中是有用的。在其他实施方案中，本文描述的化合物是设计用来递送相应的羧酸化合物的酯。
一个方面提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或N-氧化物：
其中：
M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；
每个R1和R2独立地为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、-OR4、-SR4或-NR4R5；或
R1和R2与它们所附接的碳合起来形成任选取代的C3-C8环烷基；或
当n至少为2时，相邻碳上的两个R1合起来形成双键；或者相邻碳上的两个R1和两个R2合起来形成三键；
每个n独立地为0、1、2、3、4、5或6；
X1独立地为–OR4或F；
Z为>C＝O、>C＝S或>SO2；
R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮；
每个q独立地为2、3、4、5或6；
每个R30独立地为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；
每个R31独立地为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C1-C12烯基、任选取代的C1-C12炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基环烷基、任选取代的烷基杂环烷基、任选取代的烷基芳基或任选取代的烷基杂芳基；或
两个R31与它们所附接的氮合起来形成C3-C8杂环烷基；
Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OR4、-NR4R5或–SR4；
Rd、R4和R5独立地为氢、-OH、-CN、-CF3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、(聚乙二醇)-乙基或任选取代的糖；
或者R4和R5与它们所附接的氮合起来形成任选取代的杂环。
在一些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、任选取代的C1-C6烷基、-OR4、-NR4R5或–SR4。在一些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、氯代、-OH或–OCH3。在一些实施方案中，Ra、Rb和Rc为氢。
在一些实施方案中，X1为-OH。
在一些实施方案中，Rd为氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，Rd为氢。
在一些实施方案中，Z为>C＝O。
在一些实施方案中，n为0、1、2或3。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，每个R1和R2独立地为氢、氟代、氯代、任选取代的C1-C6烷基和–CF3。在一些实施方案中，每个R1和R2为氢。
在一些实施方案中，M为氢、-CN或任选取代的炔基。在一些实施方案中，M为-C(O)-R4。在一些实施方案中，M为-C(O)-R4；且R4为任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R3为R31。在一些实施方案中，R3为R31；且R31为C1-C12烷基或C3-C8杂环烷基。在一些实施方案中，R3为-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31。
在一些实施方案中，R3为-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；且R30独立地为-CH2-或-CH(CH3)-；且每个R31独立地为任选取代的C1-C12烷基、芳基、C3-C8环烷基；或C3-C8杂环烷基。
另一个方面提供一种药物组合物，其包含至少一种式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、N-氧化物或异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含β-内酰胺抗生素。
在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含β-内酰胺抗生素，其中该β-内酰胺抗生素是青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、桥连的单环内酰胺或其组合。
另一个方面提供一种治疗受试者的细菌感染的方法，其包括向受试者施用式(II)化合物联合治疗有效量的β-内酰胺抗生素。
本文公开的式(I)和(II)化合物以上述结构所示的闭合、环状形式或式(I-1)和(II-1)的开放、非环状形式或其混合物存在。
因此，本文描述的化合物可以在式(I)和(II)所示的“闭合”环状形式与式(I-1)和(II-1)所示的“开放”非环状形式之间平衡存在。此外，本文描述的化合物可以缔合成分子内二聚体、三聚体和相关的组合。
在另一方面，本文提供了包含本文所述的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物或异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含β-内酰胺抗生素。在某些实施方案中，该β-内酰胺抗生素是青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、桥连的单环内酰胺或其组合。
在进一步的方面，本文提供了治疗受试者的细菌感染的方法，其包括向该受试者施用如本文所述的药物组合物，任选联合β-内酰胺抗生素。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如特别且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。
具体实施方式
β-内酰胺酶基于其氨基酸序列一般分为4类：Ambler类别A、B、C和D。A、C和D类的酶是活性位点丝氨酸β-内酰胺酶，而B类酶是Zn依赖性的。更新一代的头孢菌素和碳青霉烯部分地基于其避开早期丝氨酸基β-内酰胺酶变体的灭活效应的能力而开发。但是，近来新形式的丝氨酸基β-内酰胺酶—例如A类扩展谱β-内酰胺酶(ESBL)、A类碳青霉烯酶(例如，KPC-2)、染色体和质粒介导的C类头孢菌素酶(AmpC、CMY等)和D类苯唑西林酶—以及B类金属-β-内酰胺酶(例如VIM、NDM)的猛增已经开始减少β-内酰胺抗生素家族(包括较新一代β-内酰胺药物)的实用性，导致严重的医疗问题。实际上，分类的丝氨酸基β-内酰胺酶的数目已经从二十世纪70年代的少于10种爆发增长至超过750种变体(参见，例如Jacoby和Bush,“Amino Acid Sequences for TEM,SHV and OXA Extended-Spectrum and InhibitorResistantβ-Lactamases”，在Lahey Clinic网站上)。
在二十世纪70年代和80年代开发了可商购的β-内酰胺酶抑制剂(克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦)以解决临床上相关的β-内酰胺酶(例如，青霉素酶)。这些酶抑制剂仅作为与青霉素衍生物的固定组合是可用的。与头孢菌素(或碳青霉烯)的组合均不是临床上可用的。这一事实，与较新一代头孢菌素和碳青霉烯的增加的使用相结合，正在推动新β-内酰胺酶变体(ESBL、碳青霉烯酶、染色体和质粒介导的C类、D类苯唑西林酶等)的选择和传播。尽管保持了对ESBL的良好抑制活性，但遗留下来的β-内酰胺酶抑制剂对新A类和B类碳青霉烯酶、对染色体和质粒介导的C类头孢菌素酶以及对许多D类苯唑西林酶是基本上无效的。为了解决这个日益增长的治疗上的弱点，必须开发具有广谱功能性的新一代β-内酰胺酶抑制剂。
使用硼酸化合物抑制β-内酰胺酶受到限制。例如，美国专利7,271,186公开了针对AmpC(来自C类)的β-内酰胺酶抑制剂。Ness等人(Biochemistry(2000)39:5312-21)公开了针对TEM-1(来自A类的非ESBL TEM变体；大约140种已知的TEM-型β-内酰胺酶变体之一)的β-内酰胺酶抑制剂。由于丝氨酸基β-内酰胺酶有四个主要的分子类别，并且这些类别中的每一个均包含显著数目的β-内酰胺酶变体，因此对一种或少量β-内酰胺酶的抑制不可能具有治疗价值。因此，迫切需要开发具有广谱功能性的新型β-内酰胺酶抑制剂。特别是，需要对丝氨酸基和金属基β-内酰胺酶均具有活性的化合物。
而且，这些β-内酰胺酶抑制剂硼酸化合物在口服给药时一般不会高度吸收。因此，对于口服给药来说，为了获得治疗有效的β-内酰胺酶抑制剂血浆水平，可能需要较高的药物剂量。由于这些β-内酰胺酶抑制剂通常与口服抗生素联合给药，因此需要开发具有口服生物利用度和活性的新型β-内酰胺酶抑制剂。本文描述的基于硼酸的新型抑制剂满足了这种医药需求。
本发明涉及某些基于硼的化合物(硼酸和环状硼酸酯)，它们是β-内酰胺酶抑制剂和抗菌化合物。本发明还涉及某些口服生物可利用的基于硼的化合物(硼酸和环状硼酸酯)，它们是β-内酰胺酶抑制剂和抗菌化合物。该化合物及其药学上可接受的盐可以单独地以及与β-内酰胺抗生素联合地用于治疗细菌感染，特别是抗生素抗性细菌感染。一些实施方案包括化合物、组合物、药物组合物、其用途和制备。
定义
在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对各种实施方案的充分理解。然而，本领域技术人员将会理解，本发明可以在没有这些细节的情况下实施。在另外的情况下，没有详细地显示或描述公知的结构，以避免不必要地使实施方案的描述变得不清楚。除非上下文另外要求，贯穿本说明书和其后的权利要求，用语“包含”及其变化形式，例如“含有”和“包括”，被解释为开放的、包含性的意思，即，“包括但不限于”。另外，本文所提供的标题仅是为了方便起见，并非解释所要求保护的发明的范围或含义。
贯穿本说明书提到的“一个实施方案”或“实施方案”或“一些实施方案”，意思是关于该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在至少一个实施方案中。因此，在贯穿本说明书各处中的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”或“一些实施方案”的出现不必全部是指相同的实施方案。此外，特定的特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任何合适的方式组合。而且，如在本说明书和所附的权利要求书中所用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数的指示物，除非上下文另外清楚地指明。还应指出，术语“或”通常以其包括“和/或”的意思使用，除非上下文另外清楚地指明。
术语“抗生素”是指降低微生物的活力或抑制微生物的生长和增殖的化合物或组合物。短语“抑制生长或增殖”是指世代时间(即，细菌细胞分裂或群体加倍所需的时间)增加至少约2倍。优选的抗生素是可以使世代时间增加至少约10倍或更多(例如，至少约100倍或甚至无限，如全部细胞死亡)的抗生素。如在本公开内容中使用的，抗生素进一步拟包括抗微生物剂、抑菌剂或杀菌剂。就本发明而言适用的抗生素的实例包括青霉素、头孢菌素和碳青霉烯。
术语“β-内酰胺抗生素”是指包含β-内酰胺功能性的具有抗生性质的化合物。就本发明而言可用的β-内酰胺抗生素的非限制实例包括青霉素、头孢菌素、青霉烯、碳青霉烯和单环内酰胺。
术语“β-内酰胺酶”是指能够使β-内酰胺抗生素失活的蛋白质。β-内酰胺酶可以是催化β-内酰胺抗生素的β-内酰胺环水解的酶。在此特别感兴趣的是微生物β-内酰胺。β-内酰胺酶可以是，例如，丝氨酸β-内酰胺酶或金属-β-内酰胺酶。感兴趣的β-内酰胺酶包括在监视β-内酰胺酶命名的正在运行的网站(www.lahey.org)上以及在Bush,K.和G.A.Jacoby.2010.An updated functional classification ofβ-lactamases.Antimicrob.Agents Chemother.54:969-976中公开的那些。在此特别感兴趣的β-内酰胺酶包括在细菌中发现的β-内酰胺酶，例如，包括SHV、CTX-M和KPC亚类在内的A类β-内酰胺酶、诸如VIM的B类β-内酰胺酶、C类β-内酰胺酶(染色体和质粒介导的)和D类β-内酰胺酶。术语“β-内酰胺酶抑制剂”是指能够抑制β-内酰胺酶活性的化合物。抑制β-内酰胺酶活性是指抑制A、B、C或D类β-内酰胺酶的活性。对于抗微生物应用，在50％抑制浓度下的抑制优选在等于或低于约100微克/mL，或等于或低于约50微克/mL，或等于或低于约25微克/mL的浓度下实现。术语“A类”、“B类”、“C类”和“D类”β-内酰胺酶是本领域技术人员所理解的，并描述在Bush,K.和G.A.Jacoby.2010.An updated functional classification ofβ-lactamases.Antimicrob.Agents Chemother.54:969-976中。
术语“口服生物利用度”(F％)表示口服施用的药物到达体循环的分数。在静脉内施用后，药物直接并且完全地在血流中可以获得，并且可通过体循环分布到发生药理学效应的位置。如果口服施用药物，则药物必须穿过其他障碍才能到达体循环，这会大大降低药物在血流中的最终程度。口服生物利用度是药物设计和开发中最重要的性质之一。高口服生物利用度降低达到所需药理学效应所必须的给药量，因此能够降低副作用和毒性的风险。较差的口服生物利用度会导致低功效和较高的个体间差异，因此会导致不可预测的对药物的反应。在一些实施方案中，F％大于约5％、大于约10％、大于约15％、大于约20％、大于约25％、大于约30％、大于约35％、大于约40％、大于约50％、大于约55％、大于约60％、大于约65％、大于约70％、大于约75％、大于约80％、大于约85％、大于约90％或大于约95％。
本文描述的式(I)化合物包括式(I-1)化合物、式(Ia)化合物、式(Ib)化合物、式(Ic)化合物、式(Id)化合物、式(Ie)化合物、式(If)化合物、式(Ig)化合物、式(Ih)化合物或式(Ii)化合物。
本文描述的式(II)化合物包括式(II-1)化合物、式(IIa)化合物、式(IIb)化合物、式(IIc)化合物、式(IId)化合物、式(IIe)化合物、式(IIf)化合物、式(IIg)化合物、式(IIh)化合物或式(IIi)化合物。
如本文所用的，除非另有指明，下面的术语具有以下含义：
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”或“腈”是指-CN基团。
“羟基”或“氢氧基”是指-OH基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代”是指＝O取代基。
“肟”是指＝N-OH取代基。
“硫代”是指＝S取代基。
“烷基”是指直链或支链烃链基团，该基团是完全饱和的或包含不饱和性，具有1-30个碳原子，并且通过单键附接至该分子的其余部分。包括含有1-30中的任意数目的碳原子的烷基。包含最多30个碳原子的烷基被称为C1-C30烷基，同样，例如，包含最多12个碳原子的烷基为C1-C12烷基。包含其他数目的碳原子的烷基(和本文定义的其他部分)以类似方式表示。烷基基团包括但不限于C1-C30烷基、C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基、C1-C8烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C2-C8烷基、C3-C8烷基和C4-C8烷基。代表性的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、2-乙基丙基、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、烯丙基、丙炔基等。包含不饱和性的烷基包括烯基和炔基基团。除非在说明书中另有具体说明，烷基基团可以任选地如下所述被取代。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指如以上针对烷基描述的直链或支链的二价烃链。除非在本说明书中另外特别指出，亚烷基基团可以任选地如下所述被取代。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如定义的烷基基团。除非在本说明书中另外特别指出，烷氧基基团可以任选地如下所述被取代。
“芳基”是指衍生自包含氢、6-30个碳原子和至少一个芳环的烃环体系的基团。芳基基团可以是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠环或桥环体系。芳基基团包括但不限于，衍生自醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和苯并菲的烃环体系的芳基基团。除非在本说明书中另外特别指出，术语“芳基”或前缀“芳-”(例如，在“芳烷基”中)意在包括被任选取代的芳基基团。
“环烷基”或“碳环”是指稳定的、非芳族单环或多环碳环状环，其可以包括饱和的或不饱和的稠环或桥环体系。代表性环烷基或碳环包括但不限于，具有3至15个碳原子、3至10个碳原子、3至8个碳原子、3至6个碳原子、3至5个碳原子或3至4个碳原子的环烷基。单环环烷基或碳环包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基或碳环包括，例如，金刚烷基、降冰片基、十氢化萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式-十氢化萘、反式-十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基。除非在说明书中另外特别指出，环烷基或碳环基团可以任选被取代。环烷基基团的示例性实例包括但不限于以下部分： 等。
“稠合的”是指稠合至现有环结构的本文描述的任何环结构。当稠环是杂环烷基环或杂芳基环时，变为稠合杂环烷基环或稠合杂芳基环的一部分的现有环结构上的任何碳原子可以被氮原子替代。
“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在说明书中另外特别指出，卤代烷基基团可以任选被取代。
“卤代烷氧基”类似地是指式-ORa的基团，其中Ra是如定义的卤代烷基基团。除非在说明书中另外特别指出，卤代烷氧基基团可以任选地如下所述被取代。
“杂环烷基”或“杂环基”或“杂环状环”或“杂环”是指包含2至23个碳原子与1至8个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的稳定的3元至24元非芳族环基团。除非在说明书中另外特别地指出，杂环烷基基团可以是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠环或桥环体系；并且杂环烷基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；且杂环烷基基团可以是部分或完全饱和的。此类杂环烷基基团的实例包括但不限于，氮杂环丁基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6、21-冠-7、氮杂-18-冠-6、二氮杂-18-冠-6、氮杂-21-冠-7和二氮杂-21-冠-7。除非在说明书中另外特别地指出，杂环烷基基团可以任选地被取代。杂环烷基基团，也称作非芳族杂环，其说明性实例包括：
等。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另外指出，杂环烷基在环中具有2至10个碳。应理解，当提到杂环烷基中的碳原子数目时，杂环烷基中的碳原子数目与组成该杂环烷基的原子(包括杂原子)(即，杂环烷基环的骨架原子)的总数不同。除非在说明书中另外特别地指出，杂环烷基基团可以任选地被取代。
“杂芳基”是指包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自氮、氧、磷和硫的杂原子和至少一个芳环的5元至14元环系基团。对于本发明而言，杂芳基基团可以是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠环或桥环体系；且杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。实例包括但不限于，氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧代吡啶基(1-oxidopyridinyl)、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另外特别地指出，杂芳基基团可以任选地被取代。
所有上述基团可以是取代的或未取代的。如本文中使用的术语“取代的”意指任何上述基团(例如，烷基、烯基、炔基、亚烷基、烷氧基、芳基、环烷基、卤代烷基、杂环烷基和/或杂芳基)可以被进一步官能化，其中至少一个氢原子被连接至非氢原子取代基的键所替代。除非在说明书中特别地指出，取代的基团可以包括一个或多个选自以下的取代基：氧代、氨基、-CO2H、腈、硝基、羟基、硫氧基(thiooxy)、烷基、亚烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、三烷基铵(-N+R3)、N-氧化物、酰亚胺和烯胺；在诸如以下的基团中的硅原子：三烷基硅烷基基团、二烷基芳基硅烷基基团、烷基二芳基硅烷基基团、三芳基硅烷基基团，全氟烷基或全氟烷氧基，例如三氟甲基或三氟甲氧基。“取代的”还意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子被连接至杂原子的更高价键(例如，双键或三键)所替代，该杂原子例如是氧代、羰基、羧基和酯基团中的氧，以及诸如亚胺、肟、腙和腈等基团中的氮。例如，“取代的”包括其中一个或多个氢原子被-NH2、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg和-SO2NRgRh所替代的任何上述基团。在前文中，Rg和Rh是相同或不同的，并独立地为氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环烷基、N-杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。此外，上述取代基中的每一个还可以任选地被一个或多个上述取代基所取代。此外，任何上述基团可以被取代为包括一个或多个内部氧、硫或氮原子。例如，烷基基团可以被一个或多个内部氧原子取代以形成醚或聚醚基团。类似地，烷基基团可以被一个或多个内部硫原子取代以形成硫醚、二硫化物等。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其中所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选取代的烷基”意指如上定义的“烷基”或“取代的烷基”。此外，任选取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH2)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如，-CH2CH2F)或以介于完全取代与单取代之间的任意水平取代的(例如，-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。关于包含一个或多个取代基的任何基团，本领域技术人员将会理解，此类基团并不打算引入在空间上不切实际和/或在合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，取代的烷基包括任选取代的环烷基基团，其继而被定义为包括任选取代的烷基基团，这可能是无穷的)。因此，所述的任何取代基通常应被理解为具有约1,000道尔顿，并且更典型地，最大约500道尔顿的最大分子量。
“有效量”或“治疗有效量”是指作为单一剂量或作为一系列剂量的一部分施用至哺乳动物受试者的化合物有效地产生所需治疗效果的量。
个体(例如，哺乳动物，诸如人)或细胞的“治疗(处理)”是试图用于改变个体或细胞的自然进程的任意类型的干预。在一些实施方案中，治疗包括在病理事件开始或与病原体接触后施用药物组合物，并包括稳定病情(例如，病情没有恶化)或减轻病情。在其他实施方案中，治疗还包括预防性处理(例如，当怀疑个体具有细菌感染时施用本文描述的组合物)。
“互变异构体”是指从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子位移。本文提出的化合物可以作为互变异构体存在。互变异构体是通过氢原子的迁移(伴随单键和邻近双键的转换)可互变的化合物。在其中互变异构化是可能的键合布置中，将存在互变异构体的化学平衡。考虑本文公开的化合物的所有互变异构体形式。互变异构体的准确比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构体互变的一些实例包括：
化合物
本文描述了调节β-内酰胺酶的活性的化合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物抑制β-内酰胺酶。在某些实施方案中，本文描述的化合物是口服可生物利用的。在某些实施方案中，本文描述的化合物在细菌感染的治疗中是有用的。在一些实施方案中，该细菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹内感染或皮肤感染。
在一个方面，本文提供了式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或N-氧化物：
其中：
M为H、氟代、氯代、溴代、(CR1)(Cl)2、(CR1)(F)2、-CF3、-CN、-OH、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；
每个R1和R2独立地为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、-OH、-OR4、-SR4、任选取代的芳基或-NR4R5；或
R1和R2与它们所附接的碳合起来形成任选取代的C3-C8环烷基；或
当n至少为2时，相邻碳上的两个R1合起来形成双键；或者相邻碳上的两个R1和两个R2合起来形成三键；
每个n独立地为0、1、2、3、4、5或6；
X1独立地为–OH、–OR4或F；
Z为>C＝O、>C＝S或>SO2；
R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基或任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮；每个q独立地为2、3、4、5或6；
每个R30独立地为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；
R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12烯基、任选取代的C1-C12炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基环烷基、任选取代的烷基杂环烷基、任选取代的烷基芳基或任选取代的烷基杂芳基；或
两个R31与它们所附接的氮合起来形成C3-C8杂环烷基；
Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR4、-NR4R5或–SR4；
Rd、R4和R5独立地为氢、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、(聚乙二醇)-乙基或任选取代的糖；
或者R4和R5与它们所附接的氮合起来形成任选取代的杂环。
在式(I)或式(II)化合物的一些实施方案中，
M为H、氟代、(CR1)(F)2、-CF3、-CN、-OH、-OR4、-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、杂芳基；
n为1、2、3；
X1独立地为–OH或–OR4；
Z为>C＝O；
R3在存在时为烷基或酰氧基烷基；
Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、任选取代的C1-C6烷基、-OH、-OR4、-NR4R5或–SR4；
R1和R2独立地为氢、氟代、氯代或任选取代的C1-C6烷基；
Rd为氢；
R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，
M为H、-CN、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、杂芳基；
n为1、2、3；
X1独立地为–OH或–OR4；
Z为>C＝O；
R3在存在时为甲基、乙基、丁基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、乙氧羰基氧基甲基、1-(乙酰氧基)乙基、1-(新戊酰氧基)乙基、1-(异丙氧羰基氧基)乙基和1-环己氧羰基氧基甲基；
Ra、Rb、Rc和Rd为氢；
每个R1和R2独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
每个R4和R5独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在式(I)或式(II)化合物的一些实施方案中，M-(CR1R2)n-为未取代的烷基。在一些实施方案中，M-(CR1R2)n-为丙基或异丁基。
在式(I)或式(II)化合物的其他实施方案中，M-(CR1R2)n-为取代的烷基基团。在一些实施方案中，M-(CR1R2)n-包含至少一个氰基基团。在式(I)或式(II)化合物的一些实施方案中，M-(CR1R2)n-Z-为-C(O)(CR1R2)nCN，例如–CH2-CH2-CN。
在一些实施方案中，所述化合物包含至少2个选自氟或氯原子的卤素原子。在一些实施方案中，所述化合物包含至少3个选自氟或氯原子的卤素原子。
在式(I)或式(II)化合物的一些实施方案中，M-(CR1R2)n-Z为-C(O)(CR1R2)nC(O)CH3，例如-C(O)CH2-CH2-C(O)CH3。
一个方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或N-氧化物：
其中：
M为氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR6、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-O(R4)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；
条件是当M为杂芳基时，n为2、3、4、5或6；
每个R1和R2独立地为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、-CF3、任选取代的芳基、-OR4、-SR4或-NR4R5；或
R1和R2与它们所附接的碳合起来形成任选取代的C3-C8环烷基；或
当n至少为2时，相邻碳上的两个R1合起来形成双键；或者相邻碳上的两个R1和两个R2合起来形成三键；
每个n独立地为1、2、3、4、5或6；
X1独立地为–OR4或F；
Z为>C＝O、>C＝S或>SO2；
Ra、Rb和Rc为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OR4、-NR4R5或–SR4；
Rd、R4和R5独立地为氢、-OH、-CN、-CF3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、(聚乙二醇)-乙基或任选取代的糖；
或者R4和R5与它们所附接的氮合起来形成任选取代的杂环；且
R6为任选取代的-CN、-CF3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳烷基、(聚乙二醇)-乙基或任选取代的糖；
条件是式(I)化合物不是3-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸或3-(2-二羟硼基-2-(4-氧代-4-(噻吩-2-基)丁酰胺基)乙基)-2-羟基苯甲酸。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Z为>C＝S。在式(I)化合物的一些实施方案中，Z为>SO2。在式(I)化合物的一些实施方案中，Z为>C＝O。
在式(I)化合物的一些实施方案中是式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或N-氧化物：
在式(I)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、任选取代的C1-C6烷基、-OR4、-NR4R5或–SR4。在式(I)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基或异戊基。在式(I)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、氯代、-OH或–OCH3。在式(I)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb和Rc为氢。在式(I)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb和Rc中的至少一个不是氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，X1为–OR4。在式(I)化合物的一些实施方案中，X1为-OH。在式(I)化合物的一些实施方案中，X1为F。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Rd为氢或C1-C4烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，Rd为氢。在一些实施方案中，Rd为甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，Rd为甲基。
在式(I)化合物的一些实施方案中是式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或N-氧化物：
在式(I)化合物的一些实施方案中，n为0、1、2、3、4、5或6。在式(I)化合物的一些实施方案中，n为0。在式(I)化合物的一些实施方案中，n为1。在式(I)化合物的一些实施方案中，n为2。在式(I)化合物的一些实施方案中，n为3。在式(I)化合物的一些实施方案中，n为4。在式(I)化合物的一些实施方案中，n为5。在式(I)化合物的一些实施方案中，n为6。在式(I)化合物的一些实施方案中，n为0、1、2或3。
在式(I)化合物的一些实施方案中是式(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或N-氧化物：
在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、-CF3、任选取代的芳基、-OR4、-SR4或-NR4R5。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地为氢、任选取代的芳基、-OR4、-SR4或-NR4R5。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地为氢、氟代、氯代、任选取代的C1-C6烷基或–CF3。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地为氢或C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地为氢或甲基。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2为氢。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地为氢、氟代和氯代。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地为氢和-CF3。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1和R2与它们所附接的碳合起来形成任选取代的C3-C8环烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1和R2与它们所附接的碳合起来形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在式(I)化合物的一些实施方案中，当n至少为2时，相邻碳上的两个R1合起来形成双键。在式(I)化合物的一些实施方案中，相邻碳上的两个R1和两个R2合起来形成三键。
在式(I)化合物的一些实施方案中是式(If)、(Ig)或(Ih)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或N-氧化物：
在式(I)化合物的一些实施方案中，M为氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR6、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-O(R4)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-CF3、-CN、-OR6、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，M为–CF3。
在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-CN。
在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-OR6。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-OR6且R6为-CF3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳烷基、(聚乙二醇)-乙基或任选取代的糖。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-OR6且R6为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的烷氧基烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-OR6且R6为C1-C6烷基或烷氧基烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-OR6且R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基或异戊基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-OR6且R6为甲基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4或-C(O)-N(R4R5)。
在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-N(R4)-SO2-R5；且R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-N(R4)-SO2-R5且R4和R5独立地为氢或C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-N(R4)-SO2-R5，R4为氢，且R5为C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-N(R4)-SO2-R5，R4为氢，且R5为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基或异戊基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-N(R4)-SO2-R5，R4为氢，且R5为甲基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-N(R4)-SO2-R5且R4和R5独立地为氢或–CF3。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-N(R4)-SO2-R5且R4为氢且R5为–CF3。
在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4且R4为任选取代的C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4且R4为C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4且R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基或异戊基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4且R4为甲基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-N(R4R5)且R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-N(R4R5)且R4和R5独立地为氢或C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-N(R4R5)且R4为氢且R5为C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-N(R4R5)且R4为氢且R5为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基或异戊基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-N(R4R5)且R4为氢且R5为甲基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-N(R4R5)且每个R4和R5独立地为C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-N(R4R5)且每个R4和R5独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基或异戊基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-N(R4R5)且每个R4和R5为甲基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-N(R4R5)且每个R4和R5为氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，M为任选取代的炔基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为炔基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，M为杂芳基或杂环烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为杂芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基(pyrrazolyl)、噻唑基或噁唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为咪唑基、吡唑基、噻唑基或噁唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为杂环烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为吡咯烷酮或吡咯烷-2,5-二酮。
在式(I)化合物的一些实施方案中，M为氟代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，M为氯代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，M为溴代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，M为任选取代的氧基亚氨基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，M为任选取代的烯基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为烯基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-SR4、-S(O)-R4或-SO2-R4。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-SR4、-S(O)-R4或-SO2-R4；且每个R4独立地为任选取代的C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-SR4、-S(O)-R4或-SO2-R4；且每个R4独立地为C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-SR4、-S(O)-R4或-SO2-R4且每个R4独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基或异戊基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-SR4、-S(O)-R4或-SO2-R4且每个R4为甲基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-O(R4)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)杂芳基或-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-O(R4)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)杂芳基或-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5且每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-O(R4)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)杂芳基或-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5。在式(I)化合物的一些实施方案中，M为-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-O(R4)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)杂芳基或-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5且每个R4和R5独立地为氢或C1-C6烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，M为：
在式(Ii)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb或Rc上的至少1个不是氢且M为H。在式(Ii)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb或Rc上的至少1个不是氢且M为-N(R4R5)。在式(Ii)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb或Rc上的至少1个不是氢，M为-N(R4R5)且每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。在式(Ii)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb或Rc上的至少1个不是氢，M为-N(R4R5)，R4为氢，且R5为氢或任选取代的C1-C6烷基。在式(Ii)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb或Rc上的至少1个不是氢，M为-N(R4R5)，R4为任选取代的C1-C6烷基，且R5为氢或任选取代的C1-C6烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中是式(Ii)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或N-氧化物：
其中：
M为氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR6、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-O(R4)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；
每个R1和R2独立地为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、-CF3、任选取代的芳基、-OR4、-SR4或-NR4R5；或
R1和R2与它们所附接的碳合起来形成任选取代的C3-C8环烷基；或
当n至少为2时，相邻碳上的两个R1合起来形成双键；或者相邻碳上的两个R1和两个R2合起来形成三键；
每个n独立地为1、2、3、4、5或6；
X1独立地为–OR4或F；
Z为>C＝O、>C＝S或>SO2；
Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OR4、-NR4R5或–SR4；
Rd、R4和R5独立地为氢、-OH、-CN、-CF3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、(聚乙二醇)-乙基或任选取代的糖；
或者R4和R5与它们所附接的氮合起来形成任选取代的杂环；且
R6为任选取代的-CN、-CF3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳烷基、(聚乙二醇)-乙基或任选取代的糖。
另一个方面提供了式(IX)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或N-氧化物：
其中：
M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-N(R4R5)、-N(R4)C(O)R5、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-O(R4)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；
每个R1和R2独立地为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、-CF3、任选取代的芳基、-OR4、-SR4或-NR4R5；或
R1和R2与它们所附接的碳合起来形成任选取代的C3-C8环烷基；或
当n至少为2时，相邻碳上的两个R1合起来形成双键；或者相邻碳上的两个R1和两个R2合起来形成三键；
每个n独立地为1、2、3、4、5或6；
X1独立地为–OR4或F；
Z为>C＝O、>C＝S或>SO2；
Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OR4、-NR4R5或–SR4，条件是Ra、Rb和Rc中的至少一个不是氢；
Rd、R4和R5独立地为氢、-OH、-CN、-CF3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、(聚乙二醇)-乙基或任选取代的糖；
或者R4和R5与它们所附接的氮合起来形成任选取代的杂环。
在式(IX)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb或Rc上的至少1个不是氢；且M为氢。在式(IX)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb或Rc上的至少1个不是氢；且M为-N(R4)C(O)R5。在式(IX)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb或Rc上的至少1个不是氢；M为-N(R4)C(O)R5；且每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。在式(IX)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb或Rc上的至少1个不是氢；M为-N(R4)C(O)R5，R4为氢；且R5为任选取代的C1-C6烷基。在式(IX)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb或Rc上的至少1个不是氢；M为-N(R4)C(O)R5；R4为任选取代的C1-C6烷基；且R5或任选取代的C1-C6烷基。在式(IX)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb或Rc上的至少1个不是氢；且M为-OR4。在式(IX)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb或Rc上的至少1个不是氢；且M为-OR4且R4为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳烷基。
在一些实施方案中，式(I)或式(IX)化合物为：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或异构体。
在一些实施方案中，式(I)或式(IX)化合物为：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或异构体。
一个方面提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或N-氧化物：
其中：
M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；
每个R1和R2独立地为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、-CF3、任选取代的芳基、-OR4、-SR4或-NR4R5；或
R1和R2与它们所附接的碳合起来形成任选取代的C3-C8环烷基；或
当n至少为2时，相邻碳上的两个R1合起来形成双键；或者相邻碳上的两个R1和两个R2合起来形成三键；
每个n独立地为0、1、2、3、4、5或6；
X1独立地为–OR4或F；
Z为>C＝O、>C＝S或>SO2；
R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮；
每个q独立地为2、3、4、5或6；
每个R30独立地为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；
每个R31独立地为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12烯基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C1-C12炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基环烷基、任选取代的烷基杂环烷基、任选取代的烷基芳基或任选取代的烷基杂芳基；或
两个R31与它们所附接的氮合起来形成C3-C8杂环烷基；
Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OR4、-NR4R5或–SR4；
Rd、R4和R5独立地为氢、-OH、-CN、-CF3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、(聚乙二醇)-乙基或任选取代的糖；
或者R4和R5与它们所附接的氮合起来形成任选取代的杂环。
在式(II)化合物的一些实施方案中，Z为>C＝S。在式(II)化合物的一些实施方案中，Z为>SO2。在式(II)化合物的一些实施方案中，Z为>C＝O。
在式(II)化合物的一些实施方案中是式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或N-氧化物：
在式(II)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、任选取代的C1-C6烷基、-OR4、-NR4R5或–SR4。在式(II)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地为C1-C6烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、氯代、-OH或–OCH3。在式(II)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb和Rc为氢。在式(II)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb和Rc中的至少一个不是氢。
在式(II)化合物的一些实施方案中，X1为–OR4。在式(II)化合物的一些实施方案中，X1为-OH。在式(II)化合物的一些实施方案中，X1为F。
在式(II)化合物的一些实施方案中，Rd为氢或C1-C4烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，Rd为氢。在式(II)化合物的一些实施方案中，Rd为甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，Rd为甲基。
在式(II)化合物的一些实施方案中是式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或N-氧化物：
在式(II)化合物的一些实施方案中，n为0、1、2、3、4、5或6。在式(II)化合物的一些实施方案中，n为0。在式(II)化合物的一些实施方案中，n为1。在式(II)化合物的一些实施方案中，n为2。在式(II)化合物的一些实施方案中，n为3。在式(II)化合物的一些实施方案中，n为4。在式(II)化合物的一些实施方案中，n为5。在式(II)化合物的一些实施方案中，n为6。在式(II)化合物的一些实施方案中，n为0、1、2或3。
在式(II)化合物的一些实施方案中是式(IIc)、(IId)或(IIe)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或N-氧化物：
在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、-CF3、任选取代的芳基、-OR4、-SR4或-NR4R5。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地为氢、任选取代的芳基、-OR4、-SR4或-NR4R5。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地为氢、氟代、氯代、任选取代的C1-C6烷基或–CF3。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地为氢或C1-C6烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地为氢或甲基。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2为氢。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地为氢、氟代和氯代。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地为氢和-CF3。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1和R2与它们所附接的碳合起来形成任选取代的C3-C8环烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1和R2与它们所附接的碳合起来形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在式(II)化合物的一些实施方案中，当n至少为2时，相邻碳上的两个R1合起来形成双键。在式(II)化合物的一些实施方案中，相邻碳上的两个R1和两个R2合起来形成三键。
在式(II)化合物的一些实施方案中是式(IIf)、(IIg)或(IIh)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或N-氧化物：
LHS-SN:Semi narrow M＝H、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基且每个R4或R5独立地为H或烷基(制备的所有化合物。也包括预期的化合物)
LHS-N:Narrow M＝H、-CN、炔、-C(O)R4且R4为C1-C6烷基(按照PK数据优选的化合物)
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；且R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基或任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；且R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；且R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-N(R4R5)；每个R4和R5独立地为氢或C1-C6烷基；且R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-N(R4R5)；每个R4和R5独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基、异戊基；且R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-N(R4R5)；每个R4和R5独立地为氢或甲基；且R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为任选取代的炔基；且R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；且R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吖丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基(pyperazinyl)、吡咯烷酮或吡咯烷-2,5-二酮；且R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为吡啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基或噁唑基；且R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；且R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；且R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢；且R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-CN；且R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4；R4为任选取代的C1-C6烷基；且R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4；R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基、异戊基；且R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4；R4为甲基；且R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为炔基；且R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为R31；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为R31；且R31为C1-C12烷基、烷氧基烷基或C3-C8杂环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为R31；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基、异戊基、甲氧基乙基或异苯并呋喃-1(3H)-酮环。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、芳基或烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、哌啶基、苯基或4-氟苯基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基、环己基、环己基甲基、哌啶基、苯基或4-氟苯基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基或烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基或四氢吡喃基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环己基、环己基甲基或四氢吡喃基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基或任选取代的芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基或任选取代的芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-；且R31为C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基或芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、异丁基、环己基、异苯并呋喃-1(3H)-酮环或苯基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH(CH3)-；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基或任选取代的芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH(CH3)-；且R31为C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基或芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH(CH3)-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、异丁基、环己基、异苯并呋喃-1(3H)-酮环或苯基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-C(CH3)2-；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基或任选取代的芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-C(CH3)2-；且R31为C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基或芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-C(CH3)2-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、异丁基、环己基、异苯并呋喃-1(3H)-酮环或苯基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为R31；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为R31；且R31为C1-C12烷基、烷氧基烷基或C3-C8杂环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为R31；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基、异戊基、甲氧基乙基或异苯并呋喃-1(3H)-酮环。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为R31；且R31为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、甲氧基乙基或异苯并呋喃-1(3H)-酮环。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、芳基或烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、哌啶基、苯基或4-氟苯基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基、环己基、环己基甲基、哌啶基、苯基或4-氟苯基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基或烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基或四氢吡喃基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环己基、环己基甲基或四氢吡喃基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-N(R4R5)；每个R4和R5独立地为氢或C1-C6烷基；且R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-N(R4R5)；每个R4和R5独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基、异戊基；且R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-N(R4R5)；每个R4和R5独立地为氢或甲基；且R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为任选取代的炔基；且R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；且R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吖丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷酮或吡咯烷-2,5-二酮；且R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为吡啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基或噁唑基；且R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为：
且R3为：
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢；且R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-CN；且R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4；R4为任选取代的C1-C6烷基；且R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4；R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基、异戊基；且R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4；R4为甲基；且R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为炔基；且R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为R31；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为R31；且R31为C1-C12烷基、烷氧基烷基或C3-C8杂环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为R31；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基、异戊基、甲氧基乙基或异苯并呋喃-1(3H)-酮环。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为R31；且R31为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、甲氧基乙基或异苯并呋喃-1(3H)-酮环。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为或任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、芳基或烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、哌啶基、苯基或4-氟苯基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基、环己基、环己基甲基、哌啶基、苯基或4-氟苯基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基或任选取代的烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基或烷基环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、异丁基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基或四氢吡喃基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环己基、环己基甲基或四氢吡喃基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基或任选取代的芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基或任选取代的芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基或任选取代的芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或C1-C6烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-；且R31为C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基或芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH(CH3)-；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基或任选取代的芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或C1-C6烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH(CH3)-；且R31为C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基或芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-C(CH3)2-；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基或任选取代的芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或C1-C6烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-C(CH3)2-；且R31为C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基或芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基或任选取代的芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基或任选取代的芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基或任选取代的芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为C1-C6烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-；且R31为C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基或芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH(CH3)-；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基或任选取代的芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH(CH3)-；且R31为C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基或芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-C(CH3)2-；且R31为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基或任选取代的芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-C(CH3)2-；且R31为C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基或芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基或异丁基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为–CN；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为–CN；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基或异丁基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为炔基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为炔基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基或异丁基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4；R4为C1-C6烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4；R4为甲基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4；R4为C1-C6烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基或异丁基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4；R4为甲基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基或异丁基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-N(R4R5)、杂芳基；每个R4或R5独立地为氢或C1-C6烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-N(R4R5)、杂芳基；每个R4或R5独立地为氢或甲基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-N(R4R5)、杂芳基；每个R4或R5独立地为氢或C1-C6烷基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基或异丁基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-N(R4R5)、杂芳基；每个R4或R5独立地为氢或甲基；R3为R31、-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基或异丁基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢；R3为R31；且R31为C4-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢；R3为R31；且R31为2-乙基丙基、丁基、叔丁基或异丁基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为–CN；R3为R31；且R31为C4-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为–CN；R3为R31；且R31为2-乙基丙基、丁基、叔丁基或异丁基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为炔基；R3为R31；且R31为C4-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为炔基；R3为R31；且R31为2-乙基丙基、丁基、叔丁基或异丁基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4；R4为C1-C6烷基；R3为R31；且R31为C4-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4；R4为甲基；R3为R31；且R31为C4-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4；R4为C1-C6烷基；R3为R31；且R31为2-乙基丙基、丁基、叔丁基或异丁基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4；R4为甲基；R3为R31；且R31为2-乙基丙基、丁基、叔丁基或异丁基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-N(R4R5)、杂芳基；每个R4或R5独立地为氢或C1-C6烷基；R3为R31；且R31为C4-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-N(R4R5)、杂芳基；每个R4或R5独立地为氢或甲基；R3为R31；且R31为C4-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-N(R4R5)、杂芳基；每个R4或R5独立地为氢或C1-C6烷基；R3为R31；且R31为2-乙基丙基、丁基、叔丁基或异丁基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-N(R4R5)、杂芳基；每个R4或R5独立地为氢或甲基；R3为R31；且R31为2-乙基丙基、丁基、叔丁基或异丁基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢；R3为-R30OC(O)OR31或-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为C1-C12烷基或芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢；R3为-R30OC(O)OR31或-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、异丁基或苯基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为–CN；R3为-R30OC(O)OR31或-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为C1-C12烷基或芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为–CN；R3为-R30OC(O)OR31或-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、异丁基或苯基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为炔基；R3为-R30OC(O)OR31或-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为C1-C12烷基或芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为炔基；R3为-R30OC(O)OR31或-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、异丁基或苯基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4；R4为C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31或-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为C1-C12烷基或芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4；R4为甲基；R3为-R30OC(O)OR31或-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为C1-C12烷基或芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4；R4为C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31或-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、异丁基或苯基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-C(O)-R4；R4为甲基；R3为-R30OC(O)OR31或-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、异丁基或苯基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-N(R4R5)、杂芳基；每个R4或R5独立地为氢或C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31或-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为C1-C12烷基或芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-N(R4R5)、杂芳基；每个R4或R5独立地为氢或甲基；R3为-R30OC(O)OR31或-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为C1-C12烷基或芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-N(R4R5)、杂芳基；每个R4或R5独立地为氢或C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31或-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、异丁基或苯基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-N(R4R5)、杂芳基；每个R4或R5独立地为氢或甲基；R3为-R30OC(O)OR31或-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、异丁基或苯基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为任选取代的C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH(CH3)-；且R31为任选取代的C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH(CH3)-；且R31为C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH(CH3)-；且R31为C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或任选取代的炔基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为任选取代的C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH(CH3)-；且R31为任选取代的C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH(CH3)-；且R31为C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH(CH3)-；且R31为C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R4为C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R4为C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH(CH3)-；且R31为C1-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为任选取代的芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH(CH3)-；且R31为任选取代的芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH(CH3)-；且R31为芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH(CH3)-；且R31为芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为任选取代的芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH(CH3)-；且R31为任选取代的芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH(CH3)-；且R31为芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH2-；且R31为芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)R31；R30为-CH(CH3)-；且R31为芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C3-C8环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-；且R31为任选取代的C3-C8环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH(CH3)-；且R31为任选取代的C3-C8环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-；且R31为C3-C8环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH(CH3)-；且R31为C3-C8环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为H或C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-；且R31为C3-C8环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为H或C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH(CH3)-；且R31为C3-C8环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或任选取代的炔基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C3-C8环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C3-C8环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-；且R31为任选取代的C3-C8环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH(CH3)-；且R31为任选取代的C3-C8环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-；且R31为C3-C8环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH(CH3)-；且R31为C3-C8环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-；且R31为C3-C8环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH(CH3)-；且R31为C3-C8环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R4为C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-；且R31为C3-C8环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R4为C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH(CH3)-；且R31为C3-C8环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C3-C8杂环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-；且R31为任选取代的C3-C8杂环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH(CH3)-；且R31为任选取代的C3-C8杂环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-；且R31为C3-C8杂环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH(CH3)-；且R31为C3-C8杂环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为H或C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-；且R31为C3-C8杂环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为H或C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH(CH3)-；且R31为C3-C8杂环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或任选取代的炔基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C3-C8杂环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；且R31为任选取代的C3-C8杂环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-；且R31为任选取代的C3-C8杂环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH(CH3)-；且R31为任选取代的C3-C8杂环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-；且R31为C3-C8杂环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH(CH3)-；且R31为C3-C8杂环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-；且R31为C3-C8杂环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH(CH3)-；且R31为C3-C8杂环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R4为C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH2-；且R31为C3-C8杂环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4或炔基；R4为C1-C6烷基；R3为-R30OC(O)OR31；R30为-CH(CH3)-；且R31为C3-C8杂环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；R3为-R31；且R31为任选取代的C4-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；R3为-R31；且R31为任选取代的C4-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或C1-C6烷基；R3为-R31；且R31为任选取代的C4-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-SO2-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R4和R5独立地为氢或C1-C6烷基；R3为-R31；且R31为C4-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为任选取代的C1-C6烷基；R3为-R31；且R31为任选取代的C4-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为C1-C6烷基；R3为-R31；且R31为任选取代的C4-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M为氢、-CN、-C(O)-R4、任选取代的炔基；R4为C1-C6烷基；R3为-R31；且R31为C4-C12烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中是式(IIi)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或N-氧化物：
其中：
M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；
每个R1和R2独立地为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、-CF3、任选取代的芳基、-OR4、-SR4或-NR4R5；或
R1和R2与它们所附接的碳合起来形成任选取代的C3-C8环烷基；或
当n至少2为时，相邻碳上的两个R1合起来形成双键；或者相邻碳上的两个R1和两个R2合起来形成三键；
每个n独立地为0、1、2、3、4、5或6；
X1独立地为–OR4或F；
Z为>C＝O、>C＝S或>SO2；
R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基或任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮；
每个q独立地为2、3、4、5或6；
每个R30独立地为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；
每个R31独立地为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12烯基、任选取代的C1-C12炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基环烷基、任选取代的烷基杂环烷基、任选取代的烷基芳基或任选取代的烷基杂芳基；或
两个R31与它们所附接的氮合起来形成C3-C8杂环烷基；
Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OR4、-NR4R5或–SR4，条件是Ra、Rb和Rc中的至少一个不是氢；
Rd、R4和R5独立地为氢、-OH、-CN、-CF3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、(聚乙二醇)-乙基或任选取代的糖；
或者R4和R5与它们所附接的氮合起来形成任选取代的杂环。
在一些实施方案中，式(II)化合物为：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或异构体。
在一些实施方案中，式(II)化合物为：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或异构体。
化合物的制备
本文描述了抑制β-内酰胺酶活性的式(I)、式(II)或式(IX)化合物及其制备方法。本文还描述了此类化合物的药学上可接受的盐。还提供了包含至少一种这样的化合物或该化合物的药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
式(I)、式(II)或式(IX)化合物可以使用本领域技术人员已知的标准合成反应或使用本领域中已知的方法合成。这些反应可以以线性顺序使用以提供化合物，或者它们可以用来合成随后通过本领域中已知的方法连接的片段。
用于合成本文描述的化合物的起始材料可以合成或可以从诸如但不限于AldrichChemical Co.(Milwaukee,Wisconsin)、Bachem(Torrance,California)或Sigma ChemicalCo.(St.Louis,Mo.)的商业来源获得。本文描述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和材料合成，该技术和材料例如描述于例如March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版,(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY第4版,卷A和B(Plenum 2000,2001)；Green和Wuts,PROTECTIVE GROUPSIN ORGANIC SYNTHESIS第3版,(Wiley 1999)；Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis,Volumes 1-17(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry ofCarbon Compounds,第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；OrganicReactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)；和Larock’s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.,1989)中。(所有这些文献均通过引用全文并入)。用于制备如本文公开的化合物的通用方法可以衍生自本领域中已知的反应，且如技术人员会认识到的，所述反应可以通过使用合适的试剂和条件来改变，以引入在如本文提供的通式中发现的各个部分。
如果需要，反应的产物可以使用常规技术来分离和纯化，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。此类材料可以使用包括物理常数和波谱数据在内的常规手段来表征。
本文描述的化合物可以制备为单一异构体或异构体的混合物。
本文公开的化合物的其他形式
异构体
在一些实施方案中，由于硼原子的亲氧性质，本文描述的化合物可以转化为替代形式或与替代形式平衡存在，尤其是在包含水的环境(水溶液、血浆等)中。因此，本文描述的化合物可以缔合成分子内二聚体、三聚体和相关的组合。
式(I)和(II)化合物以上述结构所示的闭合、环状形式或式(I-1)和(II-1)的开放、非环状形式或其混合物存在。
因此，本文描述的化合物可以在式(I)和(II)所示的“闭合”环状形式与式(I-1)和(II-1)所示的“开放”非环状形式之间平衡存在。此外，本文描述的化合物可以缔合成分子内二聚体、三聚体和相关的组合。
此外，在一些实施方案中，本文描述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文描述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、同侧(syn)、对侧(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文描述的化合物包括在本文描述的通式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文描述的化合物具有一个或多个手性中心，且各中心以R构型或S构型存在。本文描述的化合物包括所有非对映体、对映体和差向异构体形式及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的另外的实施方案中，由单一制备步骤、组合或互变产生的对映体和/或非对映体的混合物对于本文描述的应用是有用的。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过以下方法制备为它们的单独的立体异构体：使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映体化合物，分离该非对映体并回收光学纯的对映体。在一些实施方案中，可分离的复合物(例如，结晶非对映体盐)是优选的。在一些实施方案中，非对映体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些差异进行分离。在一些实施方案中，通过手性色谱法，或优选地通过基于溶解度差异的分离/解析技术来分离非对映体。在一些实施方案中，然后通过不会导致外消旋化的任何实际手段将光学纯的对映体与拆分剂一起回收。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用作为药物组合物的此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，并因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸中的任何物质反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过分别使纯化的其游离形式的化合物与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。
药学上可接受的盐的实例包括通过本文所述的化合物与矿物质、有机酸或无机碱反应而制备的那些盐，此类盐包括：乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯基丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和二甲苯磺酸盐。
此外，本文所述的化合物可制备成通过使该化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应而形成的药学上可接受的盐，该药学上可接受的无机或有机酸包括但不限于：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；以及有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。在一些实施方案中，其他酸，如草酸，尽管本身并非药学上可接受的，但被用于制备在获得本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐中可用作中间体的盐。
在一些实施方案中，本文所述的包含游离酸基团的那些化合物与药学上可接受的金属阳离子的合适的碱(诸如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐)、与氨或与药学上可接受的有机伯、仲、叔或季胺反应。代表性的盐包括碱或碱土金属盐，如锂、钠、钾、钙和镁以及铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
可用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文所述的化合物还包括它们包含的任何碱性含氮基团的季碱化(quaternization)。在一些实施方案中，水或油溶性或可分散性产物通过这样的季碱化获得。
药物组合物/制剂
在另一方面，本文提供了药物组合物，其包含如本文所述的式(I)、式(II)或式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐、N-氧化物或异构体，以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含β-内酰胺抗生素。在某些实施方案中，该β-内酰胺抗生素是青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、桥连的单环内酰胺或其组合。
在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成药物组合物。使用一种或多种有利于将活性化合物加工成可在医药上使用的制品的药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物。合适的制剂取决于所选择的给药途径。本文所述的药物组合物的概述可见于，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(LippincottWilliams&Wilkins1999)，这些文献以其公开内容通过引用并入本文。
本文提供了包含式(I)、式(II)或式(IX)化合物和至少一种药学上可接受的非活性成分的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其中式(I)、式(II)或式(IX)化合物与其他活性成分混合的药物组合物施用，如在联合治疗中。在其他实施方案中，该药物组合物包含其他药用或医药剂、载体、佐剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。在其他实施方案中，该药物组合物包含其他在治疗上有价值的物质。
如本文所用的药物组合物是指式(I)、式(II)或式(IX)化合物与其他化学组分(即药学上可接受的非活性成分)的混合物，该化学组分诸如是载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、防沫剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种的组合。该药物组合物有利于将化合物施用至生物体。在实施本文提供的治疗方法或使用方法时，治疗有效量的本文所述的化合物以药物组合物施用至具有待治疗的疾病、病症或状况的哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力以及其他因素而广泛不同。所述化合物可以单独使用或与一种或多种治疗剂联合作为混合物的组分使用。
本文所述的药物制剂通过合适的给药途径施用至受试者，合适的给药途径包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊部、局部、直肠或经皮给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散液、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液、自乳化分散液、固溶体、脂质体分散液、气雾剂、固体口服剂型、粉剂、立即释放制剂、控制释放制剂、快速融解制剂、片剂、胶囊、丸剂、粉剂、糖锭剂(dragee)、泡腾制剂、冻干制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合的立即释放和控制释放制剂。
包含式(I)、式(II)或式(IX)化合物的药物组合物以常规方式，诸如，仅举例而言，通过常规混合、溶解、制粒、制锭(dragee-making)、磨细、乳化、包封、包埋或压缩过程而生产。
所述药物组合物将包含至少一种式(I)、式(II)或式(IX)化合物作为游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式的活性成分。此外，本文所述的方法和药物组合物包括使用N-氧化物(如果合适的话)、晶型、无定形相。
用于口服使用的药物制剂通过以下方法获得：将一种或多种固体赋形剂与本文所述化合物中的一种或多种混合，任选地研磨所得混合物，并在加入合适的助剂(如果需要的话)后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖锭核。合适的赋形剂包括，例如，填料如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他赋形剂，诸如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要的话，加入崩解剂，诸如交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。在一些实施方案中，将染料或颜料加入到片剂或糖锭剂包衣中以供标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
口服施用的药物制剂包括由明胶制成的推入-配合(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入-配合胶囊含有与诸如乳糖的填料、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂和可选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，加入稳定剂。
在某些实施方案中，可以采用药物化合物的递送系统，例如，脂质体和乳液。在某些实施方案中，本文提供的组合物还可以包含粘膜粘附性聚合物，其选自，例如，羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖。
联合治疗
根据式(I)、式(II)或式(IX)的化合物可以与一种或多种抗生素联合用于细菌感染的治疗。这些抗生素可以通过常用的途径并因此以常用的量，与式(I)、(II)或(III)化合物同时或顺序施用。当式(I)、式(II)或式(IX)化合物与一种或多种抗生素同时使用时，包含这类其他药物和本发明化合物的单位剂型形式的药物组合物是优选的。然而，联合治疗还可以包括其中式(I)、式(II)或式(IX)化合物与一种或多种抗生素以不同的重叠时间表施用的治疗。还考虑到，当与一种或多种抗生素联合使用时，抗生素可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。
因此，本发明的药物组合物还包括除根据式(I)、式(II)或式(IX)化合物外还包含一种或多种抗生素的药物组合物。在一些实施方案中，包含式(I)、式(II)或式(IX)化合物的药物组合物进一步包含β-内酰胺抗生素。在某些实施方案中，该β-内酰胺抗生素是青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、桥连的单环内酰胺或其组合。
以上组合包括式(I)、式(II)或式(IX)化合物不仅与一种抗生素，而且与两种或更多种抗生素的组合。同样地，式(I)、式(II)或式(IX)化合物，无论是与抗生素联合还是它们自身，均可以与用于预防、治疗、控制、减轻或降低细菌感染或与细菌感染相关的状况的风险的其他药物联合使用。这类其他药物可以通过常用的途径并因此以常用的量，与式(I)、式(II)或式(IX)化合物同时或顺序施用。当式(I)、式(II)或式(IX)化合物与一种或多种其他药物同时使用时，除本发明的化合物外还包含这类其他药物的药物组合物是优选的。因此，本发明的药物组合物还包括除式(I)、式(II)或式(IX)化合物外还含有一种或多种其他活性成分的药物组合物。式(I)、式(II)或式(IX)化合物与第二活性成分的重量比可以变化并将依赖于各成分的有效剂量。通常，将使用各自的有效剂量。
在一些实施方案中，根据式(I)、式(II)或式(IX)的化合物与一种或多种抗生素联合用于细菌感染的治疗。在某些实施方案中，该细菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹内感染或皮肤感染。在一些实施方案中，所述一种或多种抗生素选自β-内酰胺抗生素。β-内酰胺抗生素包括但不限于青霉素、青霉烯、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺或其组合。青霉素包括但不限于阿莫西林、氨苄青霉素、叠氮西林、阿洛西林、巴氨西林、苄星青霉素、苄星苯氧甲基青霉素、苄基青霉素(G)、羧苄西林(carbenicillin)、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、双氯西林、依匹西林、氟氯西林、海他西林、美西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素(V)、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、普鲁卡因青霉素、丙匹西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林。青霉烯包括但不限于法罗培南。碳青霉烯包括但不限于比阿培南、厄他培南、多利培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南。头孢菌素(Cephalosprins)/头霉素包括但不限于头孢赛曲、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉宗、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢维星、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢喹肟、头孢喹诺、头孢拉定、头孢沙定、头孢磺啶、头孢罗膦、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢比普(ceftobiprole)、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、氟氧头孢、拉氧头孢、氯碳头孢。单环内酰胺包括但不限于氨曲南、卡芦莫南、诺卡霉素A(nocardicin A)、替吉莫南。
药物组合物的给药
合适的给药途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部、经粘膜、经皮、阴道、耳、鼻和局部给药。此外，仅举例而言，肠胃外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。
在一些实施方案中，式(I)、式(II)或式(IX)化合物及其组合物以任何合适的方式给药。给药方式可以基于例如是否需要局部或全身治疗以及基于待治疗的区域来选择。例如，该组合物可以口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射)、通过吸入、体外、局部(包括经皮、眼部、阴道、直肠、鼻内)等给药。
组合物的肠胃外给药(如果使用)通常以注射为特征。可注射剂可以以常规形式，作为液体溶液或悬浮液、适用于在注射前悬浮于液体中的溶液的固体形式或作为乳液进行制备。最近改良的肠胃外给药方法涉及使用缓慢释放或持续释放体系以使得保持恒定剂量。
针对抗细菌活性的试验
针对β-内酰胺酶活性抑制的试验是本领域公知的。例如，可以在标准酶抑制试验中利用化合物抑制β-内酰胺酶活性的能力(参见，例如Page,Biochem J,295:295-304(1993))。由于编码许多β-内酰胺酶的基因和cDNA克隆是已知的，因此用于这类试验的β-内酰胺酶可以从细菌来源纯化或优选通过重组DNA技术产生(参见，例如Cartwright和Waley,Biochem J 221:505-12(1984))。
或者，可以确定已知产生或经工程化而产生β-内酰胺酶的细菌对抑制剂的敏感性。其他细菌抑制试验包括琼脂皿扩散法(agar disk diffusion)和琼脂稀释法(参见，例如Traub和Leonhard,Chemotherapy 43 159-67(1997))。因此，可以通过使β-内酰胺酶与有效量的本发明化合物接触或通过使产生β-内酰胺酶的细菌与有效量的该化合物接触使得细菌内的β-内酰胺酶与该抑制剂接触来抑制β-内酰胺酶。所述接触可以在体外或体内发生。“接触”意指将β-内酰胺酶和抑制剂放在一起以使得抑制剂可以与β-内酰胺酶结合。有效抑制β-内酰胺酶的化合物的量可以根据经验确定，并且作出这样的确定在本领域的技术范围内。抑制包括降低和消除β-内酰胺酶活性。
方法
本发明还提供了通过例如降低细菌对β-内酰胺抗生素的抗性来抑制细菌生长的方法，此类方法包括使细菌细胞培养物或细菌感染的细胞培养物、组织或生物体与本文描述的β-内酰胺酶抑制剂接触。优选地，将通过施用式(I)、式(II)或式(IX)的β-内酰胺酶抑制剂而抑制的细菌是对β-内酰胺抗生素具有抗性的细菌。术语“具有抗性的”是本领域普通技术人员完全理解的(参见，例如Payne等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy38 767-772(1994)；Hanaki等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30 1120-1126(1995))。
这些方法可用于在多种情境下抑制细菌生长。在某些实施方案中，将式(I)、式(II)或式(IX)化合物施用至体外实验细胞培养物以阻止β-内酰胺抗性细菌的生长。在某些其他实施方案中，将式(I)、式(II)或式(IX)化合物施用至哺乳动物，包括人，以阻止体内β-内酰胺抗性细菌的生长。根据该实施方案的方法包括向包括人在内的哺乳动物施用治疗有效量的β-内酰胺酶抑制剂持续治疗有效的一段时间。优选地，β-内酰胺酶抑制剂以如上所述的药物组合物的形式施用。在一些实施方案中，β-内酰胺抗生素与如上所述的β-内酰胺酶抑制剂共施用。
在另一个方面，本文提供了治疗细菌感染的方法，该方法包括向受试者施用包含式(I)、式(II)或式(IX)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，治疗受试者的细菌感染的方法包括向该受试者施用如本文所述的药物组合物，任选地与β-内酰胺抗生素联合。在一些实施方案中，该细菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹内感染或皮肤感染。
在一些实施方案中，被治疗或预防的感染包含细菌，该细菌包括铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麦芽糖寡氧单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯克氏菌(Burkholderia cepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、索氏志贺氏菌(Shigellasonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、普通变形菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersinia intermedia)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、支气管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、粘膜炎布兰汉氏球菌(Branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、侵肺军团菌(Legionellapneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、金氏菌属(Kingella)、莫拉氏菌属(Moraxella)、阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、拟杆菌3452A同源群、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形假杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、溃疡棒杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcussaccharolyticus)。
在一些实施方案中，被治疗或预防的感染包含细菌，该细菌包括铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、嗜麦芽糖寡氧单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、索氏志贺氏菌(Shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersinia intermedia)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilus parahaemolyticus)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、侵肺军团菌(Legionella pneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、莫拉氏菌属(Moraxella)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形假杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)或内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)。
实施例
缩写列表
如上所用的，并在本发明的整个说明书中，除非另外指出，下面的缩写应理解为具有以下含义：
ACN 乙腈
Bn 苄基
BOC或Boc 氨基甲酸叔丁酯
BOP 苯并三唑-1-基-氧基三(二甲基氨基)鏻
t-Bu 叔丁基
Cbz 氨基甲酸苄酯
Cy 环己基
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷(CH2Cl2)
DIC 1,3-二异丙基碳二亚胺
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMP试剂 戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂
DMF 二甲基甲酰胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DME 1,2-二甲氧基-乙烷
DMSO 二甲基亚砜
Dppf 1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
eq 当量
Et 乙基
Et2O 二乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT 1-羟基苯并三唑
HOSu N-羟基琥珀酰胺
HPLC 高效液相色谱法
LAH 氢化锂铝(lithium aluminum anhydride)
LC 液相色谱法
Me 甲基
MeI 甲基碘
MeOH 甲醇
MOMCl 甲氧基甲基氯
MOM 甲氧基甲基
MS 质谱法
NMP N-甲基-吡咯烷-2-酮
NMR 核磁共振
PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐
SPHOS 2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯基
TBD 1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]-癸-5-烯
RP-HPLC 反相-高压液相色谱法
TBS 叔丁基二甲基硅烷基
TBSCl 叔丁基二甲基硅烷基氯化物
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓
TEOC 氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯
TFA 三氟乙酸
Tf2O 三氟甲磺酸酐
TMG 1,1,3,3-四甲基胍
THF 四氢呋喃
THP 四氢吡喃
TLC 薄层色谱法
XPHOS 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基
式(I)、(II)和(IX)化合物的制备的通用实施例
本发明化合物的起始材料和中间体可以通过应用或改变下述方法、其明显的化学等同方案或例如在文献如The Science of Synthesis,第1-8卷.E.M.Carreira等人编著，Thieme publishers(2001-2008)中描述的进行制备。试剂和反应选项的细节也可通过使用商业计算机检索引擎如Scifinder(www.cas.org)或Reaxys(www.reaxys.com)进行结构和反应检索而获得。
本发明的某些化合物(I)(方案1)由相应的官能团保护的硼酸酯(III)通过以下步骤制备：在-78℃至室温的温度下在诸如二氯甲烷的溶剂中用诸如BCl3、AlCl3或BBr3的路易斯酸处理，接着进行水性猝灭(aqueous quench)。
方案1
方案2
或者，通过在室温至100℃的温度下在二氧杂环己烷中用盐酸水溶液(约3-5摩尔)处理(III)而由(III)获得(I)。
必需的硼酸酯(III)通过胺(IV)与羧酸(V)的偶合获得(方案2)。该转化通过以下方法实现：首先活化作为酰基氯、酸酐或反应性酯(VIa、VIb或VIc)的酸官能团，接着在大约室温下，通常在非亲核碱如4-甲基-吗啉、三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在诸如DMF、DMA、NMP、THF或二氯甲烷(或其混合物)等溶剂中用(IV)处理活化的底物。
酰基氯(VIa)的形成包括在大约室温下，在诸如DMF的催化剂的存在下，在诸如二氯甲烷的溶剂中，用诸如亚硫酰氯、五氯化磷或草酰氯的氯化剂处理(V)。在某些情况下，还使用DMF作为共溶剂。酸酐(VIb)(Z为C＝O)的形成包括在室温或更低的温度下，在非亲核碱如三乙胺或二异丙胺的存在下，在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中，用位阻型酰基氯或氯甲酸酯如三甲基乙酰氯或氯甲酸异丙酯处理(V)。活化酯(VIc)的形成包括在室温或更低的温度下，在诸如DMF、DMA、NMP或二氯甲烷的溶剂中，用诸如EDCI、DCC/HOBt、HATU、BOP试剂或TBTU的活化试剂体系处理(V)(International Journal of Pharmaceutical Sciences Reviewand Research(2011),8(1),108-119)。
必需的酸(V)可商购获得，或者可以按照文献[例如，The Science of Synthesis,第1-8卷.E.M.Carreira等人编著.Thieme publishers(2001-2008)]中描述的方法通过几个步骤由可商购获得的起始材料合成。试剂和反应选项的细节也可通过使用商业计算机检索引擎如Scifinder(www.cas.org)或Reaxys(www.reaxys.com)进行结构和反应检索而获得。
本发明的某些化合物(II)(方案3)由相应的官能团保护的硼酸酯(VII)通过以下步骤制备：在室温下在诸如二氯甲烷的溶剂中用诸如AlCl3的路易斯酸处理，接着进行水性或水/甲醇猝灭。
方案3
或者，可通过在室温至100℃的温度下在诸如甲醇、乙醇或正丁醇的醇溶剂中用盐酸(在二氧杂环己烷中约3-5摩尔)处理(I)而获得(II)(方案4)。
方案4
所需的经保护的羧酸酯(VII)如下制备：在室温下在二氧杂环己烷中用无水酸如盐酸(4摩尔)处理叔丁酯(III)。可以通过在室温或更高温度下在诸如DMF的溶剂中添加无机碱如碳酸钠或碳酸钾以及烷基卤化物如碘乙烷、1-碘丁烷、新戊酸氯甲酯或乙酸溴甲酯而使所得到的酸(VIII)烷基化。在一些情况下，也可添加碘化钠(方案5)。
方案5
合成实施例
以下给出了式(I)、(IX)或式(II)化合物和中间体的制备以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是限制本发明的范围，而仅作为其示例和代表。
实施例1：(R)-3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯的合成。
方法1：经45min，沿瓶壁向冷却(-100℃外部温度)的二氯甲烷(2.27mL，35mmol)的THF(44mL)溶液中逐滴加入BuLi(8.88mL，在己烷中2.5M，22mmol)。加入约80％的BuLi后，形成白色沉淀物。完全加入后，搅拌反应混合物30min。经大约30min，沿瓶壁向该混合物中逐滴加入在THF(20mL)中的2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯(8.0g，20mmol)。完全加入后，搅拌所得到的溶液5min。经大约12min，沿瓶壁向该溶液中逐滴加入ZnCl2(22mL，在醚中1M)。完全加入后，移除冷浴，并更换为-10℃浴。将反应混合物搅拌1.25h。向该溶液中加入冰冷的醚(300mL)和冰冷的饱和NH4Cl水溶液(125mL)。将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(120g硅胶，用己烷中的2-20％乙酸乙酯洗脱)，得到呈无色油的标题化合物。该物质在-10℃下缓慢结晶。
方法2：将THF(20mL)中的2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.0 2,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯(2.0g，5mmol)和二氯甲烷(1.6mL，25mmol)在-60℃下搅拌30min。经10min的时间向该溶液中添加LDA(6.5mmol，2M溶液，来自Aldrich)。在-60℃下搅拌所得到的反应混合物20min。在-60℃下缓慢加入ZnCl2(8.75mmol，在醚中的1M溶液)。将反应混合物在-50至-60℃下搅拌30min。使所得到的混合物经1h时间升温至0℃，此时，加入10％H2SO4溶液(10mL)，并搅拌反应混合物10min。相分离后，用水和盐水洗涤有机相。然后将有机相干燥并真空浓缩。将残余物通过急骤硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷，4/1)以得到标题化合物。
步骤2. 3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
向冷却(-25℃)的[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯(0.967g，2.15mmol)的THF(6.5mL)溶液中逐滴加入双-三甲基硅烷基酰胺锂(2.3mL，在THF中1M)。完全加入后，移除冷浴并继续搅拌1h，得到[(1R)-1-[双(三甲基硅烷基)氨基]-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯的溶液，在THF中约0.25M。该溶液直接用于下一操作。
在单独的烧瓶中：向丁酸(0.07mL，0.79mmol)和HATU(0.328g，0.86mmol)的混合物中加入DMA(2.5mL)，随后加入N-甲基吗啉(0.10mL，0.91mmol)。将所得到的溶液搅拌1.1h，然后加入[(1R)-1-[双(三甲基硅烷基)氨基]-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)蒎烷二醇的THF溶液(以上制备)。将该混合物搅拌22h，用水猝灭，并用二乙醚萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(30g硅胶；用25-100％EtOAc:己烷洗脱)以得到标题化合物。ESI-MS m/z 500(MH)+。
步骤3.(R)-3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸。
将氯化铝(0.442g，3.31mmol)添加至3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(0.207g，0.41mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，并将反应在室温下搅拌19h。将反应混合物用水和甲醇猝灭，并用己烷萃取两次。通过反相HPLC纯化保留在水层中的产物。通过冻干浓缩纯级分以得到呈白色固体的标题化合物。ESI-MS m/z 278(MH)+。
实施例2：(R)-3-(2-氰基-乙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-(2-氰基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和氰基乙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(25-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 497(MH)+。
步骤2.(R)-3-(2-氰基-乙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(2-氰基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 275(MH)+。
实施例3：(R)-3-(2,2-二羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-(2,2-二氟-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和2,2-二氟丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 522(MH)+。
步骤2.(R)-3-(2,2-二羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(2,2-二氟-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 296(MH)+。
实施例4：(R)-2-羟基-3-(3,3,3-三氟-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(3,3,3-三氟-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3,3,3-三氟丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 540(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(3,3,3-三氟-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3,3,3-三氟-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 318(MH)+。
实施例5：(R)-3-(2-氯-4,4-二氟-丁酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(4,4,4-三氟-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4,4,4-三氟丁酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 554(MH)+。
步骤2.(R)-3-(2-氯-4,4-二氟-丁酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4,4,4-三氟-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 348(MH)+。
实施例6：(R)-2-羟基-3-(3-甲基-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(3-甲基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和异戊酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 514(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(3-甲基-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-甲基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 292(MH)+。
实施例7：(R)-2-羟基-3-(4,4,4-三氟-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
(R)-2-羟基-3-(4,4,4-三氟-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
在-78℃下向2-甲氧基-3-[2-(4,4,4-三氟-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(如实施例5步骤1中制备的)(0.217g，0.392mmol)的二氯甲烷(4.9mL)溶液中加入三氯化硼(在CH2Cl2中1.0M，1.6mL，1.60mmol)。将反应在-78℃下搅拌30min，然后升温至0℃持续30min。用水猝灭反应并用二乙醚萃取两次。通过反相制备型HPLC纯化保留在水层中的产物并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 332(MH)+。
实施例8：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-氰基丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 511(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 289(MH)+。
实施例9：(R)-2-羟基-3-(4,4,4-三氟-3-三氟甲基-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(4,4,4-三氟-3-三氟甲基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 622(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(4,4,4-三氟-3-三氟甲基-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4,4,4-三氟-3-三氟甲基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 400(MH)+。
实施例10：(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(4-氧代-戊酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和乙酰丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 528(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4-氧代-戊酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 306(MH)+。
实施例11：(R)-3-(2,2-二氯-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-(2,2-二氯-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和2,2-二氯丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 555(MH)+。
步骤2.(R)-3-(2,2-二氯-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由3-[2-(2,2-二氯-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 333(MH)+。
实施例12：(R)-3-(3-氯-丙烯酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-(2,3-二氯-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和2,3-二氯丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 555(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-氯-丙烯酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由3-[2-(2,3-二氯-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 296(MH)+。
实施例13：(R)-2-羟基-3-(5-氧代-己酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(5-氧代-己酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4-乙酰基丁酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 542(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(5-氧代-己酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(5-氧代-己酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 320(MH)+。
实施例14：(R)-3-(4-氰基-丁酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-(4-氰基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4-氰基丁酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 525(MH)+。
步骤2.(R)-3-(4-氰基-丁酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(4-氰基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 303(MH)+。
实施例15：(R)-3-(3-二甲基氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-(3-二甲基氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和N,N-二甲基琥珀酰胺酸制备。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(20-100％EtOAc/己烷，然后15％CH3OH/CH2Cl2)。ESI-MS m/z 557(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-二甲基氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(3-二甲基氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 335(MH)+。
实施例16：(R)-3-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和琥珀酰胺酸制备。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(20-100％EtOAc/己烷，然后15％CH3OH/CH2Cl2)。ESI-MS m/z 529(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 307(MH)+。
实施例17：(R)-2-羟基-3-(4-羟基亚氨基-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
向(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸(20.1mg，0.066mmol，如实施例10所述制备)的乙醇(1.5mL)溶液中加入乙酸钠(15.0mg，0.182mmol)，随后加入羟胺盐酸盐(8.2mg，0.118mmol)。在5分钟内沉淀出固体，并在环境温度下搅拌该溶液23h。真空除去溶剂，加水(5mL)，并用1N NaOH使浆液达到pH 12以溶解该固体。用1N HCl使溶液达到pH 1，并将粗产物通过C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(100％H2O至10％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 321(MH)+。
实施例18：(R)-2-羟基-3-(4-甲氧基亚氨基-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1，2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
按照实施例17中描述的程序，由(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和甲氧基胺盐酸盐制备。将粗产物通过C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(100％H2O至10％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 335(MH)+。
实施例19：(R)-2-羟基-3-(3-甲基氨基甲酰基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1，2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-甲基氨基甲酰基丙酸制备。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(20-100％EtOAc/己烷，然后10％CH3OH/CH2Cl2)。ESI-MS m/z 543(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(3-甲基氨基甲酰基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 321(MH)+。
实施例20：(R)-3-(3-乙酰基氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-(3-乙酰基氨基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和N-乙酰基-β-丙氨酸制备。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(10-100％EtOAc/己烷，然后10％CH3OH/CH2Cl2)。ESI-MS m/z 543(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-乙酰基氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(3-乙酰基氨基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 321(MH)+。
实施例21：(R)-2-羟基-3-(3-甲磺酰基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-(3-甲磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-(甲基磺酰基)丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 564(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(3-甲磺酰基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(3-甲磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 342(MH)+。
实施例22：(R)-2-羟基-3-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和N-(甲基磺酰基)-β-丙氨酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 579(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由3-[2-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 357(MH)+。
实施例23：(R)-2-羟基-3-(3-脲基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-2-(3-脲基-丙酰基氨基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-脲基丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 544(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(3-脲基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-2-(3-脲基-丙酰基氨基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 322(MH)+。
实施例24：(R)-3-(4-氯-4-甲基戊酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 4-甲基-戊-4-烯酸乙酯的合成。
向甲基三苯基碘化鏻(3.00g，7.38mmol)在THF(25mL)中的室温溶液中加入LiHMDS(1.0M溶液，8.4mL，8.4mmol)。15min后将溶液冷却至-35℃，并加入乙酰丙酸乙酯(1.mL，7.05mmol)。移除冷却浴并将反应搅拌40min，然后用水猝灭并用EtOAc萃取两次。合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将粗产物利用硅胶上的急骤色谱法纯化(3％EtOAc/己烷)。
步骤2. 4-甲基-戊-4-烯酸的合成。
向4-甲基-戊-4-烯酸乙酯(530mg，3.73mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入1N NaOH(10mL)。将该混合物搅拌3天，真空浓缩以除去乙醇，并用H2O和Et2O稀释。分离各层并用水洗涤有机层一次。合并水层，用1N HCl酸化至pH 1，并用Et2O萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。粗产物不经进一步纯化而使用。
步骤3. 2-甲氧基-3-[2-(4-甲基-戊-4-烯酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4-甲基-戊-4-烯酸制备。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(20％至50％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z526(MH)+。
步骤4.(R)-3-(4-氯-4-甲基戊酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4-甲基-戊-4-烯酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(10％至30％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 340(MH)+。
实施例25：(R)-3-(2-乙氧基乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-(2-乙氧基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和乙氧基乙酸制备。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(25％至50％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 516(MH)+。
步骤2.(R)-3-(2-乙氧基乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由3-[2-(2-乙氧基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(100％H2O至8％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 294(MH)+。
实施例26：(R)-2-羟基-3-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-甲氧基-丙酸制备。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(25％至50％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 516(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(100％H2O至8％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 294(MH)+。
实施例27：(R)-2-羟基-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基氨基]-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和(2-甲氧基-乙氧基)-乙酸制备。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(25％至50％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 546(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基氨基]-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(100％H2O至8％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 324(MH)+。
实施例28：(R)-2-羟基-3-(3-吡唑-1-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-吡唑-1-基-丙酸叔丁酯的制备。
向丙烯酸叔丁酯(5.0mL，34.3mmol)的乙腈(12mL)溶液中加入吡唑(1.55g，22.8mmol)，随后加入1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU，1.7mL，11.4mmol)。将溶液搅拌2天，用己烷稀释，并在硅胶上层析(20％EtOAc/己烷)，得到4.19g(94％)呈无色油的标题产物。
步骤2. 3-吡唑-1-基-丙酸盐酸盐的制备。
将3-吡唑-1-基-丙酸叔丁酯(2.0g，10.2mmol)和80％TFA在二氯甲烷中的溶液搅拌2.25h，此时显示反应完全。将溶液真空浓缩，将残余物吸收在甲苯中并真空浓缩。重复该过程两次，以得到粘稠油，将其与乙醚/己烷研磨，得到2.28g呈白色固体的三氟乙酸盐。将该物质(700mg)溶解在5mL H2O中并加入5mL 1N HCl。将该溶液真空浓缩至膜，并重复该过程三次，以确保盐交换完全。通过在开始时与二氧杂环己烷/甲苯共沸，然后最终与甲苯共沸，随后真空干燥过夜，来干燥该粗物质。
步骤3. 2-甲氧基-3-[2-(3-吡唑-1-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-吡唑-1-基-丙酸盐酸盐制备。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(60％至100％EtOAc:己烷)。ESI-MS m/z 552(MH)+。
步骤4.(R)-2-羟基-3-(3-吡唑-1-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-吡唑-1-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(100％H2O至12％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 330(MH)+。
实施例29：(R)-2-羟基-3-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1和2. 3-咪唑-1-基-丙酸盐酸盐的制备。
按照实施例28步骤1和2中描述的程序由咪唑和丙烯酸叔丁酯制备。
步骤3. 2-甲氧基-3-[2-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-咪唑-1-基-丙酸盐酸盐制备。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(2％至10％CH3OH/CH2Cl2)。ESI-MS m/z 552(MH)+。
步骤4.(R)-2-羟基-3-(3-吡唑-1-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(100％H2O至10％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 330(MH)+。
实施例30：(R)-2-羟基-3-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙酰基氨基]-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)乙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 557(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙酰基氨基]-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 335(MH)+。
实施例31：(R)-2-羟基-3-(3-(噻唑-2-基)丙酰胺基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-噻唑-2-基-丙烯酸苄酯的合成。
经4min，向(苄氧羰基甲基)三苯基溴化鏻(3.92g，7.95mmol)在THF(32mL)中的0℃溶液中加入LHMDS(在THF中1.0M，8.4mL，8.4mmol)。在0℃下搅拌该溶液5min，移除冷却浴并继续搅拌15min。冷却至0℃后，加入噻吩-2-甲醛(0.7mL，7.98mmol)。在0℃下搅拌30min后移除冷却浴并搅拌溶液17h。用水猝灭反应并用EtOAc萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。为了除去剩余的残余醛，将粗产物溶解在EtOH(20mL)中，并加入NaBH4。10min后加H2O，并用EtOAc萃取该混合物两次。合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。向残余物中加入20％EtOAc/己烷，并过滤该混合物以除去三苯基氧化膦。使滤液经历急骤色谱法(20％至40％EtOAc/己烷)，得到作为烯烃异构体混合物的所需产物。
步骤2. 3-噻唑-2-基-丙烯酸的合成。
向3-噻唑-2-基-丙烯酸苄酯(1.71g，6.98mmol)的THF(20mL)溶液中加入1N NaOH(水溶液，9mL，9mmol)。将溶液搅拌5.5h，用水稀释并真空浓缩以除去THF，并用Et2O萃取两次。用1N HCl将水层酸化至pH 1并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以得到粗产物，该产物不经进一步纯化而使用。
步骤3. 3-噻唑-2-基-丙酸的合成。
向氩气下的3-噻唑-2-基-丙烯酸(0.95g，6.13mmol)在10mL EtOH加20mL EtOAc中的溶液中加入10％Pd/C。将系统抽空并用H2吹扫，将混合物在1atm H2下搅拌18h，此时保留显著量的起始材料。通过Celite过滤该混合物，并且用EtOAc洗涤固体。将滤液浓缩至大约一半体积，然后重新经历氢化条件。3h后通过LC/MS认为反应完全，通过Celite过滤该混合物，并将滤液浓缩以得到黄色固体，其不经进一步纯化而使用。
步骤4. 2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-2-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-噻唑-2-基-丙酸制备。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(60％EtOAc//己烷至100％EtOAc)。ESI-MS m/z 569(MH)+。
步骤5.(R)-2-羟基-3-(3-(噻唑-2-基)丙酰胺基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-2-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(100％H2O至9％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 347(MH)+。
实施例32：(R)-2-羟基-3-(3-(噻唑-5-基)丙酰胺基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1-3. 3-噻唑-5-基-丙酸的合成。
按照实施例31步骤1至3中描述的程序，由噻吩-5-甲醛制备。
步骤4. 2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-噻唑-5-基-丙酸制备。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(60-100％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 569(MH)+。
步骤5.(R)-2-羟基-3-(3-(噻唑-5-基)丙酰胺基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(100％H2O至9％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 347(MH)+。
实施例33：(R)-2-羟基-3-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酰基氨基]-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 555(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酰基氨基]-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 333(MH)+。
实施例34：(R)-3-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙酰基氨基]-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 583(MH)+。
步骤2.(R)-3-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙酰基氨基]-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z361(MH)+。
实施例35：(R)-2-羟基-3-(3-氨磺酰基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(3-氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-氨磺酰基丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(0-10％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 565(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(3-氨磺酰基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 343(MH)+。
实施例36：(R)-2-羟基-3-(2-脲基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-2-(2-脲基-乙酰基氨基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和海因酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(0-10％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 530(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(2-脲基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-2-(2-脲基-乙酰基氨基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 308(MH)+。
实施例37：(R)-2-羟基-3-戊-4-炔酰基氨基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-戊-4-炔酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4-戊炔酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 510(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-戊-4-炔酰基氨基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-戊-4-炔酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 288(MH)+。
实施例38：(R)-2-羟基-3-(5,5,5-三氟-4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(5,5,5-三氟-4-氧代-戊酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和5,5,5-三氟-4-氧代戊酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 582(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(5,5,5-三氟-4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(5,5,5-三氟-4-氧代-戊酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 360(MH)+。
实施例39：(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊-2-烯酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(4-氧代-戊-2-烯酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-乙酰基丙烯酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 526(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊-2-烯酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4-氧代-戊-2-烯酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 304(MH)+。
实施例40：(R)-3-(5,5-二甲基-4-氧代-己酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-(5,5-二甲基-4-氧代-己酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和5,5-二甲基-4-氧代己酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 570(MH)+。
步骤2.(R)-3-(5,5-二甲基-4-氧代-己酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由3-[2-(5,5-二甲基-4-氧代-己酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 348(MH)+。
实施例41：(R)-3-(4,6-二氧代-庚酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-(4,6-二氧代-庚酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4,6-二氧代庚酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(0-10％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 570(MH)+。
步骤2.(R)-3-(4,6-二氧代-庚酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由3-[2-(4,6-二氧代-庚酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 348(MH)+。
实施例42：(R)-2-羟基-3-(4-氧代-4-苯基-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(4-氧代-4-苯基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-苯甲酰基丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 590(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(4-氧代-4-苯基-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4-氧代-4-苯基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 368(MH)+。
实施例43：(R)-3-(3-氰基-3,3-二甲基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1，2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 5-异丙叉基-2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环己烷-4,6-二酮的合成。
向氩气下的2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(3.71g，25.7mmol)和乙酸铵(3.95g，51.2mmol)在甲苯(37mL)中的混合物中加入丙酮(2.0mL，27.2mmol)和冰醋酸(3.8mL，66.4mmol)。将反应混合物加热至50℃并搅拌17h。使反应冷却至室温，用H2O猝灭，并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)以得到纯产物。ESI-MS m/z 185(MH)+。
步骤2. 2-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-[1,3]二氧杂环己烷-5-基)-2-甲基-丙腈的合成。
向5-异丙叉基-2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环己烷-4,6-二酮(0.650g，3.53mmol)的乙醇(12mL)溶液中加入氰化钾(0.288g，4.42mmol)和四-正丁基溴化铵(0.125g，0.388mmol)。将反应在80℃下加热3.5h，然后冷却至室温30min。将反应混合物用1N HCl猝灭并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物不经纯化而转入下一步。
步骤3. 3-氰基-3,3-二甲基-丙酸的合成。
将2-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-[1,3]二氧杂环己烷-5-基)-2-甲基-丙腈(0.745g，3.53mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和H2O(1.0mL)中的溶液在100℃下加热4h。使反应冷却至室温并用10N NaOH碱化至pH 14。所得到的溶液用二乙醚萃取两次。用3N HCl将水层酸化至pH 1并用EtOAc萃取三次。合并的EtOAc层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩以得到白色固体。ESI-MS m/z 150(M+Na)+。
步骤4. 3-[2-(3-氰基-3,3-二甲基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-氰基-3,3-二甲基丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 539(MH)+。
步骤5.(R)-3-(3-氰基-3,3-二甲基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-3,3-二甲基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 317(MH)+。
实施例44：(R)-2-羟基-3-(3-噁唑-4-基-丙烯酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-噁唑-4-基-丙烯酸的合成。
按照实施例31步骤1和步骤2中描述的程序制备。粗产物不经纯化而转入下一步。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-(3-噁唑-4-基-丙烯酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-噁唑-4-基-丙烯酸制备。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(60-100％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 551(MH)+。
步骤3.(R)-2-羟基-3-(3-噁唑-4-基-丙烯酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-噁唑-4-基-丙烯酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 329(MH)+。
实施例45：(R)-2-羟基-3-(3-噁唑-4-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
(R)-2-羟基-3-(3-噁唑-4-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例31步骤3-5中描述的程序，由3-噁唑-4-基-丙烯酸(实施例44步骤1)制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 331(MH)+。
实施例46：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.叔丁基-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-二甲基-硅烷的合成。
向4-氟-2-甲氧基酚(5.68g，40mmol)、三乙胺(11.2mL，80mmol)和DMAP(0.49g，4mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物中加入叔丁基二甲基硅烷基氯化物(7.5g，50mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3猝灭反应混合物并分离各层。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(2-10％EtOAc/己烷)以得到纯产物。ESI-MS m/z 257(MH)+。
步骤2. 3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氟-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
向氩气下的二异丙胺(6.6mL，46.8mmol)在THF(120mL)中的-65℃溶液中逐滴加入正丁基锂(在己烷中2.5M，18.2mL，46.8mmol)。将反应混合物在-60℃至-55℃下搅拌20min。逐滴加入在THF(15mL)中的叔丁基-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-二甲基-硅烷(10g，39mmol)，并将反应混合物在-60℃下搅拌1h。加入二碳酸二叔丁酯(28.1g，129mmol)并使反应混合物缓慢升温至室温过夜。将溶液用水猝灭并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(5-50％EtOAc/己烷)以得到纯产物。ESI-MS m/z 357(MH)+。
步骤3. 6-氟-3-羟基-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
向3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氟-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(8g，22.5mmol)的THF(150mL)溶液中加入TBAF(在THF中1M，50mL，50mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物溶解在二氯甲烷(100mL)中并用哌啶(27mL)处理，并在室温下搅拌过夜。将反应浓缩，然后溶解在二氯甲烷中，用饱和NH4Cl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(5-50％EtOAc/己烷)以得到纯产物。ESI-MS m/z 243(MH)+。
步骤4. 6-氟-2-甲氧基-3-三氟甲磺酰基氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
向6-氟-3-羟基-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(1.4g，5.8mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(2.0mL，14.5mmol)、N,N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺(2.9g，8.12mmol)和DMAP(0.07g，0.58mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(5-75％CH2Cl2/己烷)以得到纯产物。ESI-MS m/z 375(MH)+。
步骤5. 6-氟-2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-苯甲酸叔丁酯的合成。
将6-氟-2-甲氧基-3-三氟甲磺酰基氧基-苯甲酸叔丁酯(3.85g，10.3mmol)、双-(+)-蒎烷二醇合二硼烷(5.7g)、乙酸钾(3.1g)和[1,1’-(双二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.43g)在DMF(35mL)中的混合物在90℃至100℃下加热过夜。用水猝灭反应并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(0-100％CH2Cl2/己烷)以得到纯产物。ESI-MS m/z405(MH)+。
步骤6. 6-氟-2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯的合成。
经20min，在氩气下向冷却(-78℃)的氯碘甲烷(3.2mL)的THF(70mL)溶液中加入异丙基氯化镁氯化锂(在THF中1.3M，16.8mL，21.8mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌45min，然后逐滴加入在THF(9mL)中的6-氟-2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-苯甲酸叔丁酯(2.38g，5.89mmol)。完全加入后，将反应混合物在-78℃下搅拌1.5h。加入氯化锌(在二乙醚中1.0M，6.4mL，6.4mmol)，并将反应在-78℃下搅拌另外15min，之后升温至室温过夜。然后将反应混合物冷却回到-30℃，用二乙醚稀释，并用NH4Cl水溶液、H2O和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(5-20％EtOAc/己烷)以得到纯产物。ESI-MS m/z 419(MH)+。
步骤7.[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-4-氟-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯的合成。
按照实施例1步骤1中的程序，由6-氟-2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(40-100％EtOAc/己烷)并转入下一步。
步骤8. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-6-氟-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-4-氟-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-氰基丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 529(MH)+。
步骤9.(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-6-氟-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 307(MH)+。
实施例47：(R)-7-氟-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 6-氟-2-甲氧基-3-[2-(4-氧代-戊酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例46步骤1-8中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-4-氟-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和乙酰丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 546(MH)+。
步骤2.(R)-7-氟-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由6-氟-2-甲氧基-3-[2-(4-氧代-戊酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 324(MH)+。
实施例48：(R)-7-氟-2-羟基-3-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 6-氟-3-[2-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例46步骤1-8中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-4-氟-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和N-(甲基磺酰基)-β-丙氨酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 597(MH)+。
步骤2.(R)-7-氟-2-羟基-3-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由6-氟-3-[2-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 375(MH)+。
实施例49：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-6,7-二氟-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2,3-二氟-6-羟基-苯甲酸叔丁酯的合成。
将N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(10mL，42mmol)添加至5,6-二氟水杨酸(4g，23mmol)的THF(50mL)溶液中，并将反应在回流下加热3.5h。将反应混合物浓缩，然后溶解在二乙醚中并用水洗涤三次。有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(5-50％CH2Cl2/己烷)。ESI-MS m/z 231(MH)+。
步骤2. 2,3-二氟-6-羟基-5-碘-苯甲酸叔丁酯的合成。
将N-碘琥珀酰亚胺(5g,22.2mmol)添加至2,3-二氟-6-羟基-苯甲酸叔丁酯(4.05g，17.6mmol)的DMF(30mL)溶液中并在室温下搅拌2天。用水猝灭反应并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(10-50％CH2Cl2/己烷)。ESI-MS m/z 357(MH)+。
步骤3. 2,3-二氟-5-碘-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
向2,3-二氟-6-羟基-5-碘-苯甲酸叔丁酯(5.96g，16.7mmol)的DMF(50mL)溶液中加入碳酸铯(12.8g，39.3mmol)，并将反应搅拌10min。加入碘甲烷(2.7mL，43.4mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水猝灭反应并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(10-50％CH2Cl2/己烷)。ESI-MS m/z 393(M+Na)+。
步骤4. 2,3-二氟-6-甲氧基-5-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯的合成。
经15min，向冷却(-45℃)的2,3-二氟-5-碘-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(6.1g，16.5mmol)的THF(45mL)溶液中逐滴加入异丙基氯化镁氯化锂(在THF中1.3M，14mL，18.2mmol)，随后搅拌45min。经8min逐滴加入在THF(25mL)中的4-氯甲基-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷(4.8g，21mmol)，随后搅拌1h。经6min逐滴加入氯化锌(在二乙醚中1.0M，18.8mL，18.8mmol)，并在完全加入后，移除冷浴并将反应在室温下搅拌2h。将反应用二乙醚稀释，用NH4Cl水溶液、H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(0-15％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 459(M+Na)+。
步骤5.[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-4,5-二氟-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯的合成。
按照实施例1步骤1中的程序，由2,3-二氟-6-甲氧基-5-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(40-100％EtOAc/己烷)并转入下一步。
步骤6. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-5,6-二氟-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-4,5-二氟-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-氰基丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 547(MH)+。
步骤7.(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-6,7-二氟-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-5,6-二氟-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 325(MH)+。
实施例50：(R)-6,7-二氟-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2,3-二氟-6-甲氧基-5-[2-(4-氧代-戊酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例49步骤1-6中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-4,5-二氟-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和乙酰丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z564(MH)+。
步骤2.(R)-6,7-二氟-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2,3-二氟-6-甲氧基-5-[2-(4-氧代-戊酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 342(MH)+。
实施例51：(R)-6,7-二氟-2-羟基-3-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2,3-二氟-5-[2-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例49步骤1-6中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-4,5-二氟-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和N-(甲基磺酰基)-β-丙氨酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 615(MH)+。
步骤2.(R)-6,7-二氟-2-羟基-3-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2,3-二氟-5-[2-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 393(MH)+。
实施例52：(R)-2-羟基-3-(3-三氟甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(3-三氟甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-三氟甲磺酰胺基丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 633(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(3-三氟甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，用三溴化硼代替三氯化硼，由2-甲氧基-3-[2-(3-三氟甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 411(MH)+。
实施例53：(R)-2-羟基-3-(4-氨磺酰基-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(4-氨磺酰基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-氨磺酰基丁酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(0-10％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 579(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(4-氨磺酰基-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例52中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4-氨磺酰基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 357(MH)+。
实施例54：(R)-2-羟基-3-(3-甲基氨磺酰基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-(甲基氨磺酰基)丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(5-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 579(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(3-甲基氨磺酰基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例52中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 357(MH)+。
实施例55：(R)-3-(3-二甲基氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-(3-二甲基氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-(二甲基氨磺酰基)丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(5-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 593(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-二甲基氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例52中描述的程序，由3-[2-(3-二甲基氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 371(MH)+。
实施例56：(R)-2-羟基-3-(2-甲氧羰基氨基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(2-甲氧羰基氨基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和N-(甲氧羰基)甘氨酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(1-3％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 545(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(2-甲氧羰基氨基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例52中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2-甲氧羰基氨基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 323(MH)+。
实施例57：(R)-2-羟基-3-(4-甲磺酰基氨基-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-(4-甲磺酰基氨基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4-[(甲基磺酰基)氨基]丁酸钠制备。通过硅胶上的急骤色谱法(1-5％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 593(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(4-甲磺酰基氨基-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例52中描述的程序，由3-[2-(4-甲磺酰基氨基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 371(MH)+。
实施例58：(R)-2-羟基-3-(4-甲基氨磺酰基-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(-4-氨磺酰基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-羧基丙烷磺酰胺制备。通过硅胶上的急骤色谱法(1-3％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 579(MH)+。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-(4-甲基氨磺酰基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸叔丁酯的合成。
向无水N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的2-甲氧基-3-[2-(-4-氨磺酰基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸叔丁酯(0.23g，0.39mmol)中加入碳酸钾(0.16g，1.18mmol)，随后加入碘甲烷(0.12mL，1.96mmol)，并将反应在室温下搅拌2h。将反应用乙酸乙酯稀释，用水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。利用制备型TLC板(5％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 593(MH)+。
步骤3.(R)-2-羟基-3-(4-甲基氨磺酰基-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例52中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4-甲基氨磺酰基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 371(MH)+。
实施例59：(R)-2-羟基-3-(4-甲磺酰基-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-(4-甲磺酰基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4-甲磺酰基丁酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(100％EtOAc)纯化粗产物。ESI-MS m/z 578(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(4-甲磺酰基-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例52中描述的程序，由3-[2-(4-甲磺酰基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 356(MH)+。
实施例60：(R)-3-(2-苯甲酰基氨基-乙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-(2-苯甲酰基氨基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和马尿酸制备。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(20-70％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 591(MH)+。
步骤2.(R)-3-(2-苯甲酰基氨基-乙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例52中描述的程序，由3-[2-(2-苯甲酰基氨基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z369(MH)+。
实施例61：(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和乙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 472(MH)+。
步骤2.(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 250(MH)+。
实施例62：(R)-2-羟基-3-丙酰基氨基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(25-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 486(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-丙酰基氨基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 264(MH)+。
实施例63：(R)-2-羟基-3-(4-羟基-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-(4-羟基-戊酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4-羟基戊酸钠制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 530(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(4-羟基-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例52中描述的程序，由3-[2-(4-羟基-戊酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 308(MH)+。
实施例64：(R)-3-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-[2-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和5-羧基甲基-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(30-100％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 689(MH)+。
步骤2.(R)-3-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由3-[2-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z367(MH)+。
实施例65：(R)-2-羟基-3-(2-吡啶-4-基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(2-吡啶-4-基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4-吡啶基乙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(0-10％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 549(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(2-吡啶-4-基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2-吡啶-4-基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 327(MH)+。
实施例125：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸甲酯
步骤1. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。
将3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在实施例8步骤1中制备)(1.2g，2.35mmol)和盐酸(在1,4-二氧杂环己烷中4.0M，18mL)的溶液在室温下搅拌7h。将反应混合物真空浓缩并与甲苯共沸两次。粗产物不经纯化而转入下一步。ESI-MS m/z 455(MH)+。
步骤2. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯的合成。
经6h，向氩气下的3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(0.280g，0.616mmol)在甲醇(3.2mL)和甲苯(3.6mL)中的溶液中分三份(0.31mL，0.23mL，0.51mL，总共2.10mmol)加入三甲基硅烷基重氮甲烷(在己烷中2.0M)。然后将反应在室温下搅拌另外17h。将反应真空浓缩，粗产物不经纯化而转入下一步。ESI-MS m/z 469(MH)+。
步骤3.(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 303(MH)+。
实施例126：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯
步骤1. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
向氩气下的3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(0.240g，0.528mmol)(在实施例125步骤1中制备)的DMF(2.5mL)溶液中加入碳酸钠(0.113g，1.07mmol)，并将反应在室温下搅拌5min。加入在DMF(0.4mL)中的新戊酸氯甲酯(0.13mL，0.902mmol)，随后加入碘化钠(0.042g，0.280mmol)，并将反应在室温下搅拌19h。用水猝灭反应并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 569(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z403(MH)+。
实施例127：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酰氧基甲酯
步骤1. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酰氧基甲酯的合成。
向氩气下的3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(0.158g，0.348mmol)(在实施例125步骤1中制备)和碳酸钾(0.073g，0.528mmol)的混合物中加入DMF(1.8mL)。加入乙酸溴甲酯(0.055mL，0.561mmol)，并在室温下搅拌该反应5h。用水猝灭反应并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 527(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酰氧基甲酯的合成。
按照实施例7中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酰氧基甲酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 361(MH)+。
实施例128：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丙酯
步骤1. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸丙酯的合成。
按照实施例127步骤1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在实施例125步骤1中制备)和1-碘丙烷制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 497(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丙酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸丙酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 331(MH)+。
实施例129：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯
步骤1. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酯的合成。
按照实施例127步骤1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在实施例125步骤1中制备)和碘乙烷制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 483(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 317(MH)+。
实施例130：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯
步骤1. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸丁酯的合成。
按照实施例127步骤1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在实施例125步骤1中制备)和1-碘丁烷制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 511(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 345(MH)+。
实施例131：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸异丁酯
步骤1. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸异丁酯的合成。
按照实施例127步骤1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在实施例125步骤1中制备)和1-碘-2-甲基丙烷制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 511(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸异丁酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸异丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 345(MH)+。
实施例132：(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯
向(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸(0.39g，1.28mmol)的正丁醇(30mL)溶液中加入在二氧杂环己烷中的4N HCl(6mL)。将溶液在40℃下搅拌4.5h，冷却至室温，并加入另一份4N HCl/二氧杂环己烷(4mL)。搅拌另外41h后，将溶液真空浓缩，并将粗产物通过C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(6％至35％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 384(M+Na)+。
实施例133：(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸的合成。
向2-甲氧基-3-[2-(4-氧代-戊酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(1.57g，2.98mmol，如实施例10所述制备)在4N HCl/二氧杂环己烷(20mL)中的溶液中加入(+)-蒎烷二醇(510mg，3.0mmol)，并搅拌溶液4h。加入另外20mg的(+)-蒎烷二醇，并将反应搅拌另外1h。将溶液真空浓缩，将残余物溶解在DCM中并真空浓缩。用DCM重复该过程一次，并用Et2O重复一次，以得到非对映体的混合物，该混合物不经纯化而用于下一步。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸(1.20g，1.93mmol)和新戊酸氯甲酯制备。将粗物质通过硅胶上的急骤色谱法纯化(35％-60％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 624(MH)+。
步骤3.(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯制备。将粗产物利用C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(4％至30％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z420(MH)+。
实施例134：(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸异丁酯
按照实施例132中描述的程序，由(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和2-甲基-1-丙醇制备。将粗产物通过C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(100％H2O至25％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 384(M+Na)+。
实施例135：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸5-甲基-2-氧代-[1,3]二氧戊环-4-基甲酯
步骤1. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸5-甲基-2-氧代-[1,3]二氧戊环-4-基甲酯的合成。
按照实施例127步骤1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在实施例125步骤1中制备)和4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧戊环-2-酮制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 567(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸5-甲基-2-氧代-[1,3]二氧戊环-4-基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸5-甲基-2-氧代-[1,3]二氧戊环-4-基甲酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 401(MH)+。
实施例136：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸1-乙酰氧基-乙酯
步骤1. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸1-乙酰氧基-乙酯的合成。
按照实施例127步骤1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在实施例125步骤1中制备)和乙酸1-溴乙酯制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 541(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸1-乙酰氧基-乙酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸1-乙酰氧基-乙酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 375(MH)+。
实施例137：(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸甲酯
按照实施例132中描述的程序，由(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和甲醇制备。将粗产物通过C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(1％-12％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 320(MH)+。
实施例138：(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯
按照实施例132中描述的程序，由(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和乙醇制备。将粗产物通过C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(1％-12％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 334(MH)+。
实施例139：(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酰氧基甲酯
按照实施例126步骤1和2中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和乙酸氯甲酯制备。利用C18硅胶上的反相急骤色谱法(3％-20％IPA/H2O)纯化标题化合物并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 378(MH)+。
实施例140：(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2-乙基-丁酰基氧基甲酯
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2-乙基-丁酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和2-乙基丁酸氯甲酯制备。利用硅胶上的急骤色谱法纯化(40％-70％EtOAC/己烷)粗产物。ESI-MS m/z 752(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2-乙基-丁酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2-乙基-丁酰基氧基甲酯制备。利用C18硅胶上的反相急骤色谱法(2％-30％IPA/H2O)纯化标题化合物并利用冻干干燥。ESI-MS m/z456(M+Na)+。
实施例141：(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸1-乙氧羰基氧基-乙酯
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸1-乙氧羰基氧基-乙酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和乙基碳酸1-氯乙酯制备。粗产物不经纯化而转入下一步。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸1-乙氧羰基氧基-乙酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸1-乙氧羰基氧基-乙酯制备。将粗产物利用C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(2％-25％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 444(M+Na)+。
实施例142：(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸环己氧羰基氧基甲酯
步骤1.环己基碳酸氯甲酯的合成。
向氯甲酸氯甲酯(1.76mL，19.8mmole)和环己醇(2.1mL，20mmol)在DCM(30mL)中的0℃溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP，2.54g，20.8mmol)。在0℃下搅拌5min后，移除冷却浴，并将混合物在环境温度下搅拌23h。将反应物料用DCM稀释并加入1M HCl。分离各层，将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(3-4％EtOAc/己烷)。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸环己氧羰基氧基甲酯的合成。
向(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸(如实施例10所述制备，20mg，0.066mmol)的DMF(1mL)溶液中加入环己基碳酸氯甲酯(约20mg)、碳酸钾和碘化钠。将混合物在环境温度下搅拌18h，然后加热至70℃并保持1.25h。将溶液冷却，与类似的反应物料合并，用水稀释，并用10％Et2O/己烷萃取。用1N HCl将水层酸化至pH 3-4，用少量甲醇稀释以得到有些混浊的溶液，然后利用C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(5％-35％IPA/H2O)。ESI-MS m/z 484(M+Na)+。
实施例143：(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2-甲氧基-乙酯
按照实施例132中描述的程序，由(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和2-甲氧基乙醇制备。将粗产物通过C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(0-10％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 364(MH)+。
实施例144：(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸四氢-吡喃-4-基氧羰基氧基甲酯
步骤1.碳酸氯甲酯四氢-吡喃-4-基酯的合成。
按照实施例142步骤1中描述的程序，由氯甲酸氯甲酯和四氢吡喃-4-醇制备。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(15％-40％EtOAc/己烷)。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸四氢-吡喃-4-基氧羰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和碳酸氯甲酯四氢-吡喃-4-基酯制备。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(50％-90％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 782(MH)+。
步骤3.(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸四氢-吡喃-4-基氧羰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸四氢-吡喃-4-基氧羰基氧基甲酯制备。将粗产物利用C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(5％-18％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 486(M+Na)+。
实施例145：(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁氧羰基氧基甲酯
步骤1.碳酸丁酯氯甲酯的合成。
按照实施例142步骤1中描述的程序，由甲基甲酸氯甲酯和正丁醇制备。通过采用硅胶的急骤色谱法(3-4％EtOAc/己烷)纯化粗产物。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸丁氧羰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和碳酸丁酯氯甲酯制备。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(30％-50％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 754(MH)+。
步骤3.(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁氧羰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸丁氧羰基氧基甲酯制备。利用C18硅胶上的反相急骤色谱法(8％-35％IPA/H2O)纯化标题化合物并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 458(M+Na)+。
实施例146：(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸1-异丁酰基氧基-乙酯
步骤1.异丁酸1-氯-乙酯的合成。
经3min，向异丁酰氯(3.55mL，33.3mmol)和ZnCl2(40mg)的-10℃浆液中加入乙醛。在-10℃下搅拌1h后移除冷却浴，并搅拌混合物20h。将溶液真空浓缩，并用急骤硅胶色谱法(2-3％EtOAc/己烷)纯化粗产物。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸1-异丁酰基氧基-乙酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和异丁酸1-氯-乙酯制备。利用硅胶上的急骤色谱法(30-90％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 738(MH)+。
步骤3.(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸1-异丁酰基氧基-乙酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸1-异丁酰基氧基-乙酯制备。利用C18硅胶上的反相急骤色谱法(7％-30％IPA/H2O)纯化标题化合物并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 442(M+Na)+。
实施例147：(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸苯甲酰基氧基甲酯
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸苯甲酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和苯甲酸氯甲酯制备。利用硅胶上的急骤色谱法(40-60％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 758(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸苯甲酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸苯甲酰基氧基甲酯制备。将粗产物利用C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(10-25％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 462(M+Na)+。
实施例148：(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸环己基甲氧羰基氧基甲酯
步骤1.碳酸氯甲酯环己基甲酯的合成。
按照实施例142步骤1中描述的程序，由氯甲酸氯甲酯和环己基甲醇制备。通过急骤色谱法(2-3％EtOAc/己烷)纯化粗产物。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸环己基甲氧羰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和碳酸氯甲酯环己基甲酯制备。利用硅胶上的急骤色谱法(30-85％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 794(MH)+。
步骤3.(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸环己基甲氧羰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸环己基甲氧羰基氧基甲酯制备。将粗产物利用C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(20-45％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 498(M+Na)+。
实施例149：(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸环己烷羰基氧基甲酯
步骤1.环己烷羧酸氯甲酯的合成。
向低聚甲醛(470mg，15.7mmol)和ZnCl2(约5mg)的0℃浆液中加入环己烷碳酰氯(2.0mL，13.6mmol)。将混合物加热至55℃并搅拌20h。冷却后用急骤色谱法(2-3％EtOAc/己烷)纯化粗产物。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸环己烷羰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和环己烷羧酸氯甲酯制备。利用硅胶上的急骤色谱法(25-65％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 764(MH)+。
步骤3.(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸环己烷羰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸环己烷羰基氧基甲酯制备。将粗产物利用C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(10-40％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 468(M+Na)+。
实施例150：(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸4-氟-苯甲酰基氧基甲酯
步骤1. 4-氟-苯甲酸氯甲酯的合成。
按照实施例149步骤1中描述的程序，由低聚甲醛和4-氟苯甲酰氯制备。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸4-氟-苯甲酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和4-氟-苯甲酸氯甲酯制备。利用硅胶上的急骤色谱法(30-80％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 776(MH)+。
步骤3.(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸4-氟-苯甲酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸4-氟-苯甲酰基氧基甲酯制备。将粗产物利用C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(15-35％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 480(M+Na)+。
实施例151：(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2-环己基-乙酰氧基甲酯
步骤1.环己基-乙酸氯甲酯的合成。
按照实施例149步骤1中描述的程序，由环己基乙酰氯和低聚甲醛制备。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2-环己基-乙酰氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和环己基-乙酸氯甲酯制备。利用硅胶上的急骤色谱法(30-80％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 778(MH)+。
步骤3.(R)-2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2-环己基-乙酰氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2-环己基-乙酰氧基甲酯制备。将粗产物利用C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(15-40％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 482(M+Na)+。
实施例152：(R)-哌啶-1-甲酸2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羰基氧基甲酯
步骤1.哌啶-1-甲酸氯甲酯的合成。
按照实施例149步骤1中描述的程序，由氯甲酸氯甲酯和哌啶制备。通过急骤色谱法(5-15％EtOAc/己烷)纯化粗产物。
步骤2.哌啶-1-甲酸2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和哌啶-1-甲酸氯甲酯制备。利用硅胶上的急骤色谱法(30-85％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 765(MH)+。
步骤3.(R)-哌啶-1-甲酸2-羟基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-羰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由哌啶-1-甲酸2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酰基氧基甲酯制备。将粗产物利用C18硅胶上的反相急骤色谱法(20-45％IPA/H2O)纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 469(M+Na)+。
实施例153：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸苯甲酰基氧基甲酯
步骤1. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸苯甲酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在实施例125步骤1中制备)和苯甲酸氯甲酯制备。通过硅胶上的急骤色谱法(5-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 589(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸苯甲酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸苯甲酰基氧基甲酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 423(MH)+。
实施例154：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸4-氟-苯甲酰基氧基甲酯
步骤1. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸4-氟-苯甲酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在实施例125步骤1中制备)和4-氟苯甲酸氯甲酯制备。通过硅胶上的急骤色谱法(5-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z607(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸4-氟-苯甲酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸4-氟-苯甲酰基氧基甲酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 441(MH)+。
实施例155：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸环己烷羰基氧基甲酯
步骤1. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸环己烷羰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在实施例125步骤1中制备)和环己烷羧酸氯甲酯制备。通过硅胶上的急骤色谱法(5-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z595(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸环己烷羰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸环己烷羰基氧基甲酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 429(MH)+。
实施例156：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁氧羰基氧基甲酯
步骤1. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸丁氧羰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在实施例125步骤1中制备)和碳酸丁酯氯甲酯制备。通过硅胶上的急骤色谱法(5-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 585(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁氧羰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸丁氧羰基氧基甲酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 419(MH)+。
实施例157：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸1-异丁酰基氧基-乙酯
步骤1. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸1-异丁酰基氧基-乙酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在实施例125步骤1中制备)和异丁酸1-氯-乙酯制备。通过硅胶上的急骤色谱法(5-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z569(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸1-异丁酰基氧基-乙酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸1-异丁酰基氧基-乙酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 403(MH)+。
实施例158：(R)-2-羟基-3-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯
步骤1. 3-[2-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由3-[2-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(按照实施例125步骤1中的程序制备)和新戊酸氯甲酯制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 637(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 471(MH)+。
实施例159：(R)-2-羟基-3-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯
步骤1. 3-[2-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸丁酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由3-[2-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(按照实施例125步骤1中的程序制备)和1-碘丁烷制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 579(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 413(MH)+。
实施例160：(R)-3-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯
步骤1. 3-[2-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸丁酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由3-[2-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(按照实施例125步骤1中的程序制备)和1-碘丁烷制备。通过硅胶上的急骤色谱法(0-10％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 529(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 363(MH)+。
实施例161：(R)-3-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯
步骤1. 3-[2-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由3-[2-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(按照实施例125步骤1中的程序制备)和新戊酸氯甲酯制备。通过硅胶上的急骤色谱法(0-10％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 587(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MSm/z 421(MH)+。
实施例162：(R)-2-羟基-3-(3-吡唑-1-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯
按照实施例132中描述的程序，由(R)-2-羟基-3-(3-吡唑-1-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和正丁醇制备。将粗产物通过C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(5-50％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 386(MH)+。
实施例163：(R)-2-羟基-3-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯
按照实施例132中描述的程序，由(R)-2-羟基-3-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和正丁醇制备。将粗产物通过C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(4-25％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 386(MH)+。
实施例164：(R)-2-羟基-3-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2-甲氧基-乙酯
按照实施例132中描述的程序，由(R)-2-羟基-3-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和2-甲氧基乙醇制备。将粗产物通过C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(0-9％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 388(MH)+。
实施例165：(R)-2-羟基-3-(3-噻唑-2-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯
按照实施例132中描述的程序，由(R)-2-羟基-3-(3-(噻唑-2-基)丙酰胺基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和正丁醇制备。将粗产物通过C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(8-35％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 403(MH)+。
实施例166：2-羟基-3-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯
按照实施例132中描述的程序，由(R)-2-羟基-3-(3-(噻唑-5-基)丙酰胺基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和正丁醇制备。将粗产物通过C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(10-35％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 403(MH)+。
实施例167：(R)-2-羟基-3-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2-甲氧基-乙酯
按照实施例132中描述的程序，由(R)-2-羟基-3-(3-(噻唑-5-基)丙酰胺基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和2-甲氧基乙醇制备。将粗产物通过C18硅胶上的反相急骤色谱法纯化(2-15％IPA/H2O)并利用冻干干燥。ESI-MS m/z 405(MH)+。
实施例168：(R)-2-羟基-3-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯
步骤1. 3-[2-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中的程序，由3-[2-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制备。通过硅胶上的急骤色谱法(0-10％CH3OH:CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z610(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中的程序，由3-[2-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯制备。将产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥。ESI-MS m/z444(MH)+。
实施例169：(R)-2-羟基-3,5-氧代-己酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(5-氧代-己酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4-乙酰基丁酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(25-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 542(MH)+。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-(5-氧代-己酰基氨基)-2-(2,2,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸的合成。
将三氟乙酸(1.6mL)添加至2-甲氧基-3-[2-(5-氧代-己酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(0.38g，0.71mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌30min并浓缩。产物与甲苯共沸并在高真空下干燥以得到油状物。ESI-MS m/z 486(MH)+。
步骤3. 2-甲氧基-3-[2-(5-氧代-己酰基氨基)-2-(2,2,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(5-氧代-己酰基氨基)-2-(2,2,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z600(MH)+。
步骤4.(R)-2-羟基-3,5-氧代-己酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(5-氧代-己酰基氨基)-2-(2,2,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯和氯化铝制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z434(MH)+。
实施例170：(R)-2-羟基-3-(5-氧代己酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯
步骤1. 2-羟基-3-(5-氧代己酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
向氩气氛、-78℃下在二氯甲烷(11mL)中的2-甲氧基-3-[2-(5-氧代-己酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(0.43g，0.8mmol)中逐滴加入在二氯甲烷(2.8mL，2.8mmol)中的1M三溴化硼，并将反应混合物在该温度下搅拌1h，然后升温至0℃持续15min。用水猝灭反应并浓缩有机物。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 320(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(5-氧代己酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由2-羟基-3-(5-氧代己酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和乙醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 348(MH)+。
实施例171：(R)-2-羟基-3-戊-4-炔酰基氨基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-戊-4-炔酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4-戊炔酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(25-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 510(MH)+。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-戊-4-炔酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基-乙基]-苯甲酸的合成。
按照实施例169步骤2中的程序，由2-甲氧基-3-[2-戊-4-炔酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基-乙基]-苯甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。ESI-MS m/z 454(MH)+。
步骤3. 2-甲氧基-3-[2-戊-4-炔酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-戊-4-炔酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基-乙基]-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制备。通过硅胶上的急骤色谱法(5-70％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 568(MH)+。
步骤4.(R)-2-羟基-3-戊-4-炔酰基氨基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-戊-4-炔酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯和氯化铝制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 402(MH)+。
实施例172：(R)-2-羟基-3-戊-4-炔酰基氨基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯
步骤1. 2-羟基-3-戊-4-炔酰基氨基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-戊-4-炔酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基-乙基]-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 288(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-戊-4-炔酰基氨基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯的合成。
向2-羟基-3-戊-4-炔酰基氨基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸中加入乙醇(12mL)和亚硫酰氯(0.74mL)，将反应混合物在80℃下加热2h并用水猝灭。浓缩有机物，将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MSm/z 316(MH)+。
实施例173：(R)-3-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯
步骤1. 3-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由3-[2-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 307(MH)+。
步骤2.(R)-3-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由3-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和乙醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 335(MH)+。
实施例174：(R)-2-羟基-3-(4-氨磺酰基-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(4-氨磺酰基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-羧基丙烷磺酰胺制备。通过硅胶上的急骤色谱法(1-5％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 579(MH)+。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-(4-氨磺酰基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸的合成。
按照实施例169步骤2中的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4-氨磺酰基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。ESI-MS m/z 423(MH)+。
步骤3. 2-甲氧基-3-[2-(4-氨磺酰基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4-氨磺酰基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸和新戊酸氯甲酯制备。通过硅胶上的急骤色谱法(1-10％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 637(MH)+。
步骤4.(R)-2-羟基-3-(4-氨磺酰基-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4-氨磺酰基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯和氯化铝制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 471(MH)+。
实施例175：(R)-2-羟基-3-(4-氨磺酰基-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯
步骤1. 2-羟基-3-(4-氨磺酰基-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4-氨磺酰基-丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 357(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(4-氨磺酰基-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由2-羟基-3-(4-氨磺酰基-丁酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和乙醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 385(MH)+。
实施例176：(R)-2-羟基-3-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯
步骤1. 2-羟基-3-(3-甲烷-磺酰基氨基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由3-[2-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 357(MH)+。
步骤2. 2-羟基-3-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由2-羟基-3-(3-甲烷-磺酰基氨基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和乙醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 385(MH)+。
实施例177：(R)-2-羟基-3-(3-氨磺酰基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-氧杂-2-硼杂-萘-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(3-氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-氨磺酰基丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(1-3％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 565(MH)+。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-(3-氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸的合成。
按照实施例169步骤2中的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。ESI-MS m/z 509(MH)+。
步骤3. 2-甲氧基-3-[2-(3-氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制备。利用制备型TLC板(5％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 623(MH)+。
步骤4.(R)-2-羟基-3-(3-氨磺酰基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-氧杂-2-硼杂-萘-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯和氯化铝制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 457(MH)+。
实施例178：(R)-2-羟基-3-(3-甲基氨磺酰基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-氧杂-2-硼杂-萘-8-甲酸乙酯。
步骤1. 2-羟基-3-(3-甲基氨磺酰基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 357(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(3-甲基氨磺酰基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-氧杂-2-硼杂-萘-8-甲酸乙酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由2-羟基-3-(3-甲基氨磺酰基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和乙醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 385(MH)+。
实施例179：(R)-2-羟基-3-(2-脲基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯。
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基-2-(2-脲基-乙酰基氨基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和海因酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(1-5％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 530(MH)+。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基-2-(2-脲基-乙酰基氨基)-乙基]-苯甲酸的合成。
按照实施例169步骤2中的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基-2-(2-脲基-乙酰基氨基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。ESI-MS m/z 474(MH)+。
步骤3. 2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基-2-(2-脲基-乙酰基氨基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基-2-(2-脲基-乙酰基氨基)-乙基]-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制备。通过硅胶上的急骤色谱法(1-5％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 588(MH)+。
步骤4.(R)-2-羟基-3-(2-脲基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基-2-(2-脲基-乙酰基氨基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯和氯化铝制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 422(MH)+。
实施例180：(R)-2-羟基-3-(2-脲基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯。
步骤1. 2-羟基-3-(2-脲基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基-2-(2-脲基-乙酰基氨基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z308(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(2-脲基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由2-羟基-3-(2-脲基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和乙醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 336(MH)+。
实施例181：(R)-2-羟基-3-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯。
步骤1. 3-[2-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-(1H-咪唑-1-基)丙酸制备。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(3-8％CH3OH/CH2Cl2)，随后通过制备型TLC板纯化(8％CH3OH/CH2Cl2)。ESI-MS m/z552(MH)+。
步骤2. 2-羟基-3-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由3-[2-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 330(MH)+。
步骤3.(R)-2-羟基-3-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由2-羟基-3-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和乙醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 358(MH)+。
实施例182：(R)-2-羟基-3-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-噻唑-5-基-丙酸(在实施例31步骤3中制备)制备。通过硅胶上的急骤色谱法(1-3％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 569(MH)+。
步骤2. 2-羟基-3-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 347(MH)+。
步骤3.(R)-2-羟基-3-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由2-羟基-3-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和乙醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 375(MH)+。
实施例183：(R)-2-羟基-3-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基丙酰基氧基甲酯
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-噻唑-5-基-丙酸(在实施例31步骤3中制备)制备。通过硅胶上的急骤色谱法(1-3％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 569(MH)+。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸的合成。
按照实施例169步骤2中的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。ESI-MS m/z 513(MH)+。
步骤3. 2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制备。利用制备型TLC板(5％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 627(MH)+。
步骤4.(R)-2-羟基-3-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基丙酰基氧基甲酯和氯化铝制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 461(MH)+。
实施例184：(R)-2-羟基-3-(3-氨磺酰基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-氧杂-2-硼杂-萘-8-甲酸乙酯
步骤1. 2-羟基-3-(3-氨磺酰基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 343(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(3-氨磺酰基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-氧杂-2-硼杂-萘-8-甲酸乙酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由2-羟基-3-(3-氨磺酰基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和乙醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 371(MH)+。
实施例185：(R)-2-羟基-3-(3-甲基氨磺酰基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-氧杂-2-硼杂-萘-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1步骤2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-(甲基氨磺酰基)丙酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(1-3％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 579(MH)+。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸的合成。
按照实施例169步骤2中的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。ESI-MS m/z 523(MH)+。
步骤3. 2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制备。通过硅胶上的急骤色谱法(1-3％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MSm/z 637(MH)+。
步骤4.(R)-2-羟基-3-(3-甲基氨磺酰基-丙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-氧杂-2-硼杂-萘-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨磺酰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯和氯化铝制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 471(MH)+。
实施例186：(R)-2-羟基-3-(2-甲氧羰基氨基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(2-甲氧羰基氨基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸的合成。
按照实施例169步骤2中的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2-甲氧羰基氨基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(在实施例56步骤1中制备)和三氟乙酸制备。ESI-MS m/z 489(MH)+。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-(2-甲氧羰基氨基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2-甲氧羰基氨基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制备。通过硅胶上的急骤色谱法(1-3％CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MSm/z 603(MH)+。
步骤3.(R)-2-羟基-3-(2-甲氧羰基氨基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2-甲氧羰基氨基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯和氯化铝制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 437(MH)+。
实施例187：(R)-2-羟基-3-(2-甲氧羰基氨基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯
步骤1. 2-羟基-3-(2-甲氧羰基氨基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2-甲氧羰基氨基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(在实施例56步骤1中制备)和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 323(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(2-甲氧羰基氨基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由2-羟基-3-(2-甲氧羰基氨基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和乙醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 351(MH)+。
实施例188：(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸甲酯
步骤1. 3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在实施例61步骤1中制备)和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 250(MH)+。
步骤2.(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸甲酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和甲醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 264(MH)+。
实施例189：(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯
步骤1. 3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。
按照实施例125步骤1中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在实施例61步骤1中制备)制备。使粗产物转入下一步。ESI-MS m/z 416(MH)+。
步骤2. 3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酯的合成。
按照实施例127步骤1中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和碘乙烷制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 444(MH)+。
步骤3.(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 278(MH)+。
实施例190：(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丙酯
步骤1. 3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在实施例61步骤1中制备)和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 250(MH)+。
步骤2. 3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丙酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和正丙醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 292(MH)+。
实施例191：(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯
步骤1. 3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在实施例61步骤1中制备)和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 250(MH)+。
步骤2.(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和1-丁醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 306(MH)+。
实施例192：(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸1-乙酰氧基-乙基异丁酯
步骤1. 3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在实施例61步骤1中制备)和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 250(MH)+。
步骤2. 3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸异丁酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和异丁醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 306(MH)+。
实施例193：(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯
步骤1. 3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。
按照实施例125步骤1中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在实施例61步骤1中制备)制备。使粗产物转入下一步。ESI-MS m/z 416(MH)+。
步骤2. 3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 530(MH)+。
步骤3.(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 386(M+Na)+。
实施例194：(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸苯甲酰基氧基甲酯
步骤1. 3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。
按照实施例125步骤1中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在实施例61步骤1中制备)制备。使粗产物转入下一步。ESI-MS m/z 416(MH)+。
步骤2. 3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸苯甲酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例126步骤1中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和苯甲酸氯甲酯制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 550(MH)+。
步骤3.(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸苯甲酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸苯甲酰基氧基甲酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z406(M+Na)+。
实施例195：(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2-乙基-丁酰基氧基甲酯
步骤1. 3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。
按照实施例169步骤2中的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在实施例61步骤1中制备)和三氟乙酸制备。ESI-MS m/z 416(MH)+。
步骤2. 3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2-乙基-丁酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例127步骤1中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和2-乙基丁酸氯甲酯制备。通过硅胶上的急骤色谱法(70％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 544(MH)+。
步骤3.(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2-乙基-丁酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2-乙基-丁酰基氧基甲酯和氯化铝制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 378(MH)+。
实施例196：(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基-酯。
步骤1. 3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。
按照实施例169步骤2中的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在实施例61步骤1中制备)和三氟乙酸制备。ESI-MS m/z 416(MH)+。
步骤2. 3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基-酯的合成。
向氩气氛下在无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(0.63g，1.51mmol)中加入碳酸钾(0.62g，4.51mmol)、3-溴苯酞(0.64g，3.01mmol)，随后加入碘化钠(0.23g，1.51mmol)，并将反应在50℃下搅拌过夜。将反应用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶上的急骤色谱法(100％EtOAc)纯化粗产物。ESI-MS m/z 548(MH)+。
步骤4.(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基-酯。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基-酯和氯化铝制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 382(MH)+。
实施例197：(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸环己氧羰基氧基甲酯
步骤1. 3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。
按照实施例169步骤2中的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在实施例61步骤1中制备)和三氟乙酸制备。ESI-MS m/z 416(MH)+。
步骤2. 3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸环己氧羰基氧基甲酯的合成。
按照实施例127步骤1中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和氯甲基环己基碳酸酯制备。通过硅胶上的急骤色谱法(70％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 572(MH)+。
步骤3.(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸环己氧羰基氧基甲酯。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸环己氧羰基氧基甲酯和氯化铝制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 406(MH)+。
实施例198：(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酰氧基甲酯
步骤1. 3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。
按照实施例169步骤2中的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在实施例61步骤1中制备)和三氟乙酸制备。ESI-MS m/z 416(MH)+。
步骤2. 3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酰氧基甲酯的合成。
按照实施例127步骤1中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和乙酸溴甲酯制备。通过硅胶上的制备型TLC板(90％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 488(MH)+。
步骤3.(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酰氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酰氧基甲酯和氯化铝制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z322(MH)+。
实施例199：(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸1-乙酰氧基-乙酯
步骤1. 3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在实施例61步骤1中制备)和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 250(MH)+。
步骤2.(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸1-乙酰氧基-乙酯的合成。
向氩气氛下在丙酮(10mL)中的3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸(0.150g，0.6mmol)中添加碳酸钾(0.25g，1.81mmol)、乙酸溴乙酯(0.2g，1.2mmol)，随后添加碘化钠(0.09g，0.6mmol)，并将反应在50℃下搅拌过夜。将反应在室温下冷却，通过celite垫过滤，用二氯甲烷充分洗涤，并浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 336(MH)+。
实施例200：(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸1-环己氧羰基氧基乙酯
步骤1. 3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在实施例61步骤1中制备)和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 250(MH)+。
步骤2.(R)-3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸1-环己氧羰基氧基乙酯的合成。
按照实施例199步骤2中描述的程序，由3-乙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和1-氯乙基环己基碳酸酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 420(MH)+。
实施例201：(R)-2-羟基-3-丙酰基氨基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸甲酯
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸的合成。
按照实施例125步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(在实施例62步骤1中制备)制备。使粗产物转入下一步。ESI-MS m/z 430(MH)+。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸甲酯的合成。
按照实施例125步骤2中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 444(MH)+。
步骤3.(R)-2-羟基-3-丙酰基氨基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸甲酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 278(MH)+。
实施例202：(R)-2-羟基-3-丙酰基氨基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸的合成。
按照实施例125步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(在实施例62步骤1中制备)制备。使粗产物转入下一步。ESI-MS m/z 430(MH)+。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸乙酯的合成。
按照实施例127步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和碘乙烷制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 458(MH)+。
步骤3.(R)-2-羟基-3-丙酰基氨基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸乙酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 292(MH)+。
实施例203：(R)-3-丙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丙酯
步骤1. 3-丙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 264(MH)+。
步骤2.(R)-3-丙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丙酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由3-丙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和正丙醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 306(MH)+。
实施例204：(R)-2-羟基-3-丙酰基氨基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸的合成。
按照实施例125步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(在实施例62步骤1中制备)制备。使粗产物转入下一步。ESI-MS m/z 430(MH)+。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸丁酯的合成。
按照实施例127步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和1-碘丁烷制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 458(MH)+。
步骤3.(R)-2-羟基-3-丙酰基氨基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸丁酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 320(MH)+。
实施例205：(R)-3-丙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸异丁酯
步骤1. 3-丙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 264(MH)+。
步骤2. 3-丙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸异丁酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由3-丙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和异丁醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 320(MH)+。
实施例206：(R)-2-羟基-3-丙酰基氨基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸的合成。
按照实施例125步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(在实施例62步骤1中制备)制备。使粗产物转入下一步。ESI-MS m/z 430(MH)+。
步骤2. 2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例127步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 544(MH)+。
步骤3.(R)-2-羟基-3-丙酰基氨基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 400(M+Na)+。
实施例207：(R)-3-丙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸苯甲酰基氧基甲酯
步骤1. 3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。
按照实施例169步骤2中的程序，由3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。ESI-MS m/z 430(MH)+。
步骤2. 3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸苯甲酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例127步骤1中描述的程序，由3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和苯甲酸氯甲酯制备。通过硅胶上的制备型TLC板(70％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 564(MH)+。
步骤3.(R)-3-丙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸苯甲酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸苯甲酰基氧基甲酯和氯化铝制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MSm/z 398(MH)+。
实施例208：(R)-3-丙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酰氧基甲酯
步骤1. 3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。
按照实施例169步骤2中的程序，由3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。ESI-MS m/z 430(MH)+。
步骤2. 3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酰氧基甲酯的合成。
按照实施例127步骤1中描述的程序，由3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和乙酸溴甲酯制备。通过硅胶上的制备型TLC板(90％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 502(MH)+。
步骤3.(R)-3-丙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酰氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酰氧基甲酯和氯化铝制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z336(MH)+。
实施例209：(R)-3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸甲酯
步骤1. 3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。
按照实施例125步骤1中描述的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在实施例1步骤2中制备)制备。使粗产物转入下一步。ESI-MS m/z 444(MH)+。
步骤2. 3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯的合成。
按照实施例125步骤2中描述的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 458(MH)+。
步骤3.(R)-3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 292(MH)+。
实施例210：(R)-3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯
步骤1. 3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。
按照实施例125步骤1中描述的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在实施例1步骤2中制备)制备。使粗产物转入下一步。ESI-MS m/z 444(MH)+。
步骤2. 3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例127步骤1中描述的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制备。通过硅胶上的急骤色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 558(MH)+。
步骤3.(R)-3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 414(M+Na)+。
实施例211：(R)-3-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸甲酯
步骤1. 3-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由3-[2-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在实施例64步骤1中制备)制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 367(MH)+。
步骤2.(R)-3-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸甲酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由3-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和甲醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 381(MH)+。
实施例212：(R)-3-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯
步骤1. 3-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由3-[2-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在实施例64步骤1中制备)制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 367(MH)+。
步骤2.(R)-3-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由3-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和乙醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 395(MH)+。
实施例213：(R)-3-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯
步骤1. 3-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由3-[2-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在实施例64步骤1中制备)制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 367(MH)+。
步骤2.(R)-3-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由3-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和正丁醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 423(MH)+。
实施例214：(R)-2-羟基-3-(2-吡啶-4-基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸甲酯
步骤1. 2-羟基-3-(2-吡啶-4-基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2-吡啶-4-基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(在实施例65步骤1中制备)制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 327(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(2-吡啶-4-基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸甲酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由2-羟基-3-(2-吡啶-4-基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和甲醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 341(MH)+。
实施例215：(R)-2-羟基-3-(2-吡啶-4-基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯
步骤1. 2-羟基-3-(2-吡啶-4-基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2-吡啶-4-基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(在实施例65步骤1中制备)制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 327(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(2-吡啶-4-基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由2-羟基-3-(2-吡啶-4-基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和正丁醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 383(MH)+。
实施例216：(R)-3-丙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸1-乙酰氧基乙酯
步骤1. 3-丙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 264(MH)+。
步骤2.(R)-3-丙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸1-乙酰氧基乙酯的合成。
按照实施例127步骤1中描述的程序，由3-丙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和乙酸溴乙酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 350(MH)+。
实施例217：(R)-3-丙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸环己氧羰基氧基甲酯。
步骤1. 3-丙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 264(MH)+。
步骤2.(R)-3-丙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸环己氧羰基氧基甲酯的合成。
按照实施例127步骤1中描述的程序，由3-丙酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和氯甲基环己基碳酸酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 420(MH)+。
实施例218：(R)-3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯
步骤1. 3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 278(MH)+。
步骤2.(R)-3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和乙醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 306(MH)+。
实施例219：(R)-3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丙酯
步骤1. 3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 278(MH)+。
步骤2.(R)-3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丙酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和1-丙醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 320(MH)+。
实施例220：(R)-3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯
步骤1. 3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 278(MH)+。
步骤2.(R)-3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和1-丁醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 334(MH)+。
实施例221：(R)-3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸异丁酯
步骤1. 3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 278(MH)+。
步骤2.(R)-3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸丁酯的合成。
按照实施例132中描述的程序，由3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和异丁醇制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 334(MH)+。
实施例222：(R)-3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸苯甲酰基氧基甲酯
步骤1. 3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。
按照实施例169步骤2中的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。ESI-MS m/z 444(MH)+。
步骤2. 3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸苯甲酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例127步骤1中描述的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和苯甲酸氯甲酯制备。通过硅胶上的制备型TLC板(70％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 578(MH)+。
步骤3.(R)-3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸苯甲酰基氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸苯甲酰基氧基甲酯和氯化铝制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MSm/z 412(MH)+。
实施例223：(R)-3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酰氧基甲酯
步骤1. 3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。
按照实施例169步骤2中的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。ESI-MS m/z 444(MH)+。
步骤2. 3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酰氧基甲酯的合成。
按照实施例127步骤1中描述的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和乙酸溴甲酯制备。通过硅胶上的制备型TLC板(70％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 516(MH)+。
步骤3.(R)-3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酰氧基甲酯的合成。
按照实施例1步骤3中描述的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酰氧基甲酯和氯化铝制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z350(MH)+。
实施例224：(R)-3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酰氧基-乙酯。
步骤1. 3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
按照实施例170步骤1中描述的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 278(MH)+。
步骤2.(R)-3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸乙酰氧基-乙酯的合成。
按照实施例127步骤1中描述的程序，由3-丁酰基氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和乙酸溴乙酯制备。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥以得到标题化合物。ESI-MS m/z 364(MH)+。
表1：化合物的实施例(式(I)或(IX)化合物)。
表2：化合物的实施例(式II化合物)。
实施例346：肠胃外组合物
为了制备适于通过注射给药的肠胃外药物组合物，将100mg的式(I)、(II)或(IX)化合物或其水溶性药学上可接受的盐溶解于DMSO中，随后与10ml的0.9％无菌盐水溶液混合。将该混合物引入适于通过注射给药的剂量单元中。
实施例347：口服组合物
为了制备用于口服递送的药物组合物，将100mg的式(I)、(II)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐与750mg淀粉混合。将该混合物引入适于口服给药的口服剂量单元如硬明胶胶囊中。
生物实施例
实施例I：β-内酰胺酶试验的实验方法
β-内酰胺酶的分离
对于SHV-5、Kpc-2、p99AmpC和OXA-1β-内酰胺酶，在35℃下，使携带各β-内酰胺酶的表达质粒(表达为天然未标记的蛋白质)的大肠杆菌BL21(DE3)细菌细胞在补充有用于选择的100μg/ml卡那霉素和1x5052(0.5％甘油、0.05％葡萄糖和0.2％α-乳糖)的1LSuperbroth(Teknova Inc.Hollister,CA)中生长18-20小时。通过离心(4,000x g，4℃，20分钟)收集细胞，将细胞重悬浮于50ml的10mM HEPES pH 7.5(初始体积的1/20)中。通过在45W下在冰上进行超声处理(5个45秒的脉冲)来裂解细胞。通过在4℃下以10,000x g离心40分钟使裂解物澄清。将样品在50mM乙酸钠(pH 5.0)中稀释5倍，在4℃下保存过夜，之后将样品以10,000x g离心30分钟以澄清，并通过0.45μm过滤器过滤。将样品上样到用50mM乙酸钠(pH 5.0)预平衡的5ml Capto S琼脂糖阳离子交换柱(GE Healthcare)上。将该柱用5倍柱体积的50mM乙酸钠(pH 5.0)洗涤以洗去未结合的蛋白质，并使用线性梯度的NaCl(0至500mM)从柱中洗脱蛋白质(超过16CV)。使用Centa(Calbiochem,Gibbstown,NJ)或Nitrocefin(EMD Millipore chemicals,Darmstadt,Germany)作为分离的级分中活性的报告β-内酰胺酶底物来测定级分的β-内酰胺酶活性。将活性级分合并、浓缩并进一步在用50mM Hepes pH 7.5、150mM NaCl预平衡的Superdex 75prep级凝胶过滤柱(GEHealthcare,Piscataway,NJ)上通过凝胶过滤色谱法纯化。将活性级分合并、浓缩，通过BCA蛋白质测定(Thermo Scientific,Rockford,IL)量化，透析至PBS中，并在-80℃下在20％甘油中冷冻直至使用。
对于VIM-2金属β-内酰胺酶，除以下不同之外程序相同：首先并未用50mM乙酸钠将蛋白质的pH调节至pH 5，其次，将色谱法步骤变为用50mM Hepes pH 7.5预平衡的5ml Q琼脂糖阴离子交换柱，且蛋白质的洗脱通过线性梯度的NaCl(0-600mM)来实现。最后，VIM-2纯化需要在Q琼脂糖阴离子交换柱上进行第二次运行(第三步骤)以达到可接受的纯度(>90％)。
β-内酰胺酶抑制
为确定β-内酰胺酶的抑制水平，在pH 7.4的PBS中稀释化合物以在96-孔微量滴定板中产生范围为100至0.00005μM的浓度。添加等体积的稀释酶储液，并将板在37℃下孵育15分钟。使用头孢硝噻(Nitrocefin)作为p99AmpC、VIM-2和OXA-1的底物并以100μM的最终浓度分配于各孔中。立即使用Biotek Powerwave XS2微孔板分光光度计(使用GEN5软件包(Biotek Instruments,Winooski VT))监测486nm处的吸光度10分钟。以类似的方式，使用亚胺培南作为KPC-2的底物，并将头孢噻肟用于SHV-5，同时在UV-透明96-孔微滴定分析板中，分别在300nm和260nm处监测到β-内酰胺环水解时吸光度的变化。将最大水解速率与对照孔(没有抑制剂)中的速率进行比较，并针对各抑制剂的浓度计算酶抑制的百分比。使用GraFit版本7动力学软件包(Erithacus Software,Surrey,UK)，将底物的初始水解速率减少50％所需的抑制剂的浓度(IC50)计算为β-内酰胺酶在486nm处的残留活性。
实施例II：示例性化合物对多种β-内酰胺酶的抑制
使用上述方法，评价本发明的实施例抑制来自全部四种Ambler类别(A至D)的β-内酰胺酶的能力。这些试验的结果汇总于表3中(针对不同亚型之间的代表性酶)(注意SHV-5代表Ambler A类扩展谱β-内酰胺酶，KPC-2例证了A类碳青霉烯酶，P99代表C类染色体AmpC，OXA-1代表D类苯唑西林酶，而VIM-2代表B类锌-依赖性金属-β-内酰胺酶，其还具有碳青霉烯酶活性)，其中A代表10-100μM的IC50，B代表1至10μM的IC50，C代表0.1至1μM的IC50，而D代表<0.1μM的IC50。NT＝未测试。
表3：示例性化合物对多种β-内酰胺酶的抑制
实施例III：β-内酰胺酶抑制的体外抗细菌试验
为了确定测试化合物增强对产生β-内酰胺酶的细菌菌株的生长的抑制的能力，采用经典细胞基肉汤微量稀释MIC试验。使用6种产生β-内酰胺酶的细菌菌株：表达A类扩展谱β-内酰胺酶(ESBL)CTX-M-15的大肠杆菌，表达C类P99的阴沟肠杆菌，表达A类碳青霉烯酶KPC-3的肺炎克雷伯氏菌，表达B类碳青霉烯酶VIM-2的铜绿假单胞菌，表达A类碳青霉烯酶KPC-2和B类碳青霉烯酶VIM-4的肺炎克雷伯氏菌，和产生A类青霉素酶PC-1的金黄色葡萄球菌。该试验在阳离子调节的Mueller Hinton液体培养基(CAMHB,BD#212322,BD DiagnosticSystems,Sparks,MD)中进行。使细菌菌株在CAMBH液体培养基中生长3-5小时。将测试化合物以在CAMHB中的2倍系列稀释度以32μg/mL至0.25μg/ml的最终浓度范围添加至微量滴定板。将包含β-内酰胺的CAMHB的覆盖物以4μg/ml的最终静态浓度添加至化合物。使用头孢他啶(CAZ,Sigma#C3809-1G,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)作为表达Ambler A类ESBL CTX-M-15的大肠杆菌(单独MIC>128μg/ml)和表达C类P99的阴沟肠杆菌(单独MIC＝128μg/mL)的伴侣抗生素。使用美罗培南(Mero,USP#1392454,U.S.Pharmacopeia,Rockville,MD)作为表达Ambler A类碳青霉烯酶KPC-3的肺炎克雷伯氏菌(单独MIC>128μg/mL)、表达A类碳青霉烯酶VIM-2的铜绿假单胞菌(单独MIC＝16μg/mL)和表达Ambler A类碳青霉烯酶KPC-2和AmblerB类碳青霉烯酶VIM-4的肺炎克雷伯氏菌(单独MIC＝64μg/mL)的伴侣抗生素。使用哌拉西林(Pip,Fisher#ICN15626801,MP Biomedicals,Solon,OH)作为产生A类青霉素酶PC-1的金黄色葡萄球菌(单独MIC＝64μg/ml)的伴侣抗生素。用MIC读数对测试化合物的滴定显示了充分抑制β-内酰胺酶活性并保护β-内酰胺的固有抗细菌活性所需的测试品浓度。除了测试化合物的滴定外，还测试了一组对照β-内酰胺的MIC以确保菌株在测试之间表现一致。一旦添加测试化合物和抗生素，则板可以根据CLSI液体培养基微量稀释法进行接种。在接种后，将板在37℃下孵育16-20小时，然后目视确定测试化合物的最小抑制浓度(MIC)。
使用以上描述的方法，评价本发明实施例在β-内酰胺抗生素的存在下抑制产生β-内酰胺酶的细菌的生长的能力。
代表性结果示于表4中，其中A表示在>32μg/mL的示例性化合物的β-内酰胺酶抑制剂存在下固定的β-内酰胺抗生素的MIC，B表示在8至32μg/mL的示例性化合物的β-内酰胺酶抑制剂存在下的MIC，而C表示在≤4μg/mL的示例性化合物的β-内酰胺酶抑制剂存在下的MIC。NT＝未测试。
表4：细菌生长的广谱抑制。在固定量(4μg/mL)的指定β-内酰胺抗生素头孢他啶(CAZ)、美罗培南(Mero)、哌拉西林(Pip)的存在下，本发明的示例化合物的MIC。
实施例IV：在Sprague-Dawley大鼠中的绝对口服利用度评估
进行体内药代动力学模型以测定羧酸化合物在经口给药后的血浆水平。在处理时重约250g的雄性Sprague Dawley大鼠在颈静脉和股静脉中进行双插管，以分别用于血样采集和静脉内剂量给药。每个剂量组使用三只大鼠。将测试化合物溶解在乙酸钠/乙酸缓冲液(最终pH约为5.0)中以供静脉内给药。用于口饲给药的给药制剂在含0.5％吐温80(聚山梨醇酯80)的乙酸钠/乙酸缓冲液(最终pH约为5.0)中制备。化合物作为来自不同相应酸的一组2种酯化合物给药。所有给药均以3mg/kg剂量水平进行。对于静脉内给药，在给药前以及给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4和8h抽取0.5mL血样。对于经口给药，在给药前以及给药后0.25、0.5、1、2、4和8h抽取0.5mL血样。将血液采集到含有肝素钠的管中，离心，并将血浆在生物分析前冻存。
使用式(II)测试化合物经口给药后式(I)酸的血浆AUC(“AUC(经口)”)和式(I)酸静脉内给药后式(I)酸的血浆AUC(“AUC(IV)”)，采用对任何分子量差异校正的公式AUC(经口)/AUC(IV)*100，计算表6中显示的绝对生物利用度(％F)。该生物分析在Waters质谱仪上使用内部标准通过LC-MS/MS方法进行。对所有测试化合物运行LC-MS/MS方法。在样品运行开始时和结束时运行重复的标准曲线。校准曲线由在空白血浆中制备的标准品组成，其包括双空白、仅含内部标准的单空白以及最少5种标准品，定量下限(LLOQ)约为1ng/mL。通过最少5种标准品评估线性(在该范围的下部和上部均有至少一种标准品)，反算至其标称浓度的±20％。
表6：口饲给药后，测试化合物在大鼠血浆中的药代动力学。
尽管已在本文中示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是这些实施方案仅通过示例的方式提供。在不偏离本发明的情况下，本领域技术人员现将会想到许多变化、改变和替代。应理解本文描述的本发明实施方案的各种替代方案可以用于实施本发明。目的在于以下述权利要求限定本发明的范围，并由此涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (25)

1.式(II)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或N-氧化物：
其中：
M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；
每个R1和R2独立地为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、-OR4、-SR4或-NR4R5；或
R1和R2与它们所附接的碳合起来形成任选取代的C3-C8环烷基；或
当n至少为2时，相邻碳上的两个R1合起来形成双键；或者相邻碳上的两个R1和两个R2合起来形成三键；
每个n独立地为0、1、2、3、4、5或6；
X1独立地为–OR4或F；
Z为>C＝O、>C＝S或>SO2；
R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮；
每个q独立地为2、3、4、5或6；
每个R30独立地为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；
每个R31独立地为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C1-C12烯基、任选取代的C1-C12炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基环烷基、任选取代的烷基杂环烷基、任选取代的烷基芳基或任选取代的烷基杂芳基；或
两个R31与它们所附接的氮合起来形成C3-C8杂环烷基；
Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OR4、-NR4R5或–SR4；
Rd、R4和R5独立地为氢、-OH、-CN、-CF3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、(聚乙二醇)-乙基或任选取代的糖；
或者R4和R5与它们所附接的氮合起来形成任选取代的杂环。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、任选取代的C1-C6烷基、-OR4、-NR4R5或–SR4。
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、氯代、-OH或–OCH3。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Ra、Rb和Rc为氢。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中X1为-OH。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Rd为氢或C1-C4烷基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Rd为氢。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中Z为>C＝O。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中n为0、1、2或3。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中n为2。
11.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中n为1。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中每个R1和R2独立地为氢、氟代、氯代、任选取代的C1-C6烷基和–CF3。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中每个R1和R2为氢。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中M为氢、-CN或任选取代的炔基。
15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中M为-C(O)-R4。
16.如权利要求15所述的化合物，其中每个R4为任选取代的C1-C6烷基。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R3为R31。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R31为C1-C12烷基或C3-C8杂环烷基。
19.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R3为-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31。
20.如权利要求19所述的化合物，其中每个R30独立地为-CH2-或-CH(CH3)-；且每个R31独立地为任选取代的C1-C12烷基、芳基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基。
21.具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或异构体。
22.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物或异构体以及药学上可接受的赋形剂。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其进一步包含β-内酰胺抗生素。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述β-内酰胺抗生素为青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、桥连的单环内酰胺或其组合。
25.一种治疗受试者的细菌感染的方法，其包括向该受试者施用权利要求1-21中任一项的化合物联合治疗有效量的β-内酰胺抗生素。
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