JP7360132B2 - オキソ置換化合物 - Google Patents

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Description

本発明は医薬として有用なオキソ置換化合物、又はその製薬学的に許容される塩に関する。より詳しくは新規なオキソ置換化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。該オキソ置換化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する治療剤に関する。
ペニシリンの発見以降、抗菌剤は感染症の治療において重要な位置を占めてきた。
その中でもβ-ラクタム系薬剤(例えばペニシリン系抗菌剤、セファロスポリン系抗菌剤、カルバペネム系抗菌剤)は、強い殺菌力と高い安全性から、細菌感染症治療で最も汎用されている薬剤である。しかしながら、β-ラクタム系薬剤の使用の増加にともない、β-ラクタム系薬剤に対して耐性を獲得した病原菌の出現と蔓延が世界的な問題となっている。これらの病原体の耐性化機構として、β-ラクタマーゼの産生、β-ラクタム系薬剤の標的分子の構造変化、菌体内への薬剤透過性の低下、薬剤排出の亢進などが挙げられ、特にβ-ラクタム系薬剤を分解して不活化させるβ-ラクタマーゼの産生はβ-ラクタム系薬剤の有効性維持に最も影響を及ぼすもののひとつである。種々の細菌が、種々のβ-ラクタム系薬剤の効能に対抗するβ-ラクタマーゼを進化させてきている。β-ラクタマーゼは、それらのアミノ酸配列に基づき、4つのクラス、すなわち、AmblerクラスA、B、CおよびD型に分類することができる。クラスA、CおよびD型の酵素は酵素活性の中心にセリン残基を持っているので、セリン-β-ラクタマーゼと呼ばれ、またクラスBの酵素は酵素活性の中心にセリン残基を持たず、金属イオンである亜鉛(Zn2+)を有するので、メタロ-β-ラクタマーゼ(亜鉛-β-ラクタマーゼ)と呼ばれている。
β-ラクタマーゼの産生による耐性化の問題解決にはβ-ラクタマーゼ阻害剤とβ-ラクタム系薬剤との併用が有効であることが既に確認されており、市販のβ-ラクタマーゼ阻害剤のクラブラン酸、スルバクタム、およびタゾバクタムは主にKPC(Klebsiella pneumoniae Carbapenemase)を除くクラスA型β-ラクタマーゼを阻害し、アビバクタムはKPCを含むクラスA型、クラスC型およびOXA-48を含む一部のクラスD型のβ-ラクタマーゼを阻害することが知られている(非特許文献1)。しかしながらこれら既存のβ-ラクタマーゼ阻害剤は、種々の細菌が産生する全てのβ-ラクタマーゼを効果的にかつ広域的に阻害できるわけではなく、例えばクラスB型のメタロ-β-ラクタマーゼに効果を示さない。また、近年、従来のものと比較してより多くの基質(β-ラクタム系薬剤)を分解できるESBLs(Extended
Spectrum β-Lactamases)と総称されるβ-ラクタマーゼが分離され、欧米諸国において新たな耐性菌、特に院内感染の原因菌として問題となっており、これに加えて、日本国内においては、メタロ-β-ラクタマーゼ産生菌の出現、伝播が問題になりつつある。このような現状に鑑みれば、ESBLsやメタロ-β-ラクタマーゼを含むβ-ラクタマーゼ産生菌への対応が、院内感染予防上のきわめて重要な問題となっている。さらに病原菌の進化は早く、新たなβ-ラクタマーゼ耐性菌が出現する可能性はきわめて高い。よってこれらの問題への解決策や課題に対する備えとして、既存のβ-ラクタマーゼ阻害剤とは構造が異なり、それによって、より広域なβ-ラクタマーゼ阻害作用やメタロ-β-ラクタマーゼ阻害作用が期待される新たなβ-ラクタマーゼ阻害剤の開発が求められている。
最近、β-ラクタマーゼの阻害作用を有するボロン酸誘導体が、特許文献1~9等において報告されている。これらの特許文献には、本発明に含有されるオキソ置換化合物、すなわち、特定の位置の側鎖において非アリールヘテロ環(好ましくは含窒素非アリールヘテロ環)構造と該環に結合するオキソ置換基(-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O)-等)を有するボロン酸化合物群に関する構造の開示はない。
WO2014/107535 WO2014/107536 WO2015/179308 WO2016/003929 WO2016/149393 WO2014/089365 WO2014/110442 WO2014/151958 WO2015/191907
Buynak.JD. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2013, 23(11), 1469-1481.
本発明は、優れたβ-ラクタマーゼ阻害作用を有する新規な化合物を提供し、β-ラクタム系薬剤との併用もしくは単剤にて細菌感染症の有用な予防または治療剤を提供する。具体的には、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染症等の疾患のβ-ラクタム系薬剤との併用による治療のために有用な予防または治療剤を提供する。
より詳細には、本発明者らは、下記式(1a)、(1b)または(11)で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩(以下、「本発明の化合物」と称することもある)が優れたβ-ラクタマーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下のとおりである。
[項A1]
式(1a)または(1b):
Figure 0007360132000001

[式(1a)および(1b)中、
Gは、酸素原子、硫黄原子、または-NRa1-であり、
Xは、水酸基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、または-NRa2b1であり、
a1、Ra2およびRb1は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)C1-6アルキル基、
3)C3-10脂環式基、
4)C6-10アリール
5)5員または6員のヘテロアリール、
6)4~10員の非アリールヘテロ環、
7)C1-6アルキルカルボニル基、
8)C3-10脂環式カルボニル基、
9)C6-10アリールカルボニル基、
10)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基、
11)C1-6アルキルスルホニル基、
12)C3-10脂環式スルホニル基、
13)C6-10アリールスルホニル基、
14)5員または6員のヘテロアリールスルホニル基、または
15)-ORc1
のいずれかであり(但し、上記2)から14)の各置換基は置換されていてもよい)であり、
ここにおいて、Ra2およびRb1は、それらが一緒になって置換されていてもよい4~10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
c1は、
1)水素原子、
2)C1-6アルキル基、
3)C3-10脂環式基、
4)C6-10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4~10員の非アリールヘテロ環
のいずれかであり(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
は、単結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO-、-NR-、-NRC(=O)-、または-NRSO-であり、
は、単結合、または置換されていてもよいC1-6アルキレン基であり、
Zは、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)カルボキシル基、
5)C3-10脂環式基、
6)C6-10アリール、
7)5員または6員のヘテロアリール、
8)4~10員の非アリールヘテロ環、
9)C1-6アルコキシ基、
10)C3-10脂環式オキシ基、
11)C6-10アリールオキシ基、
12)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
13)4~10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
14)C1-6アルキルチオ基、
15)C3-10脂環式チオ基、
16)C6-10アリールチオ基、
17)5員または6員のヘテロアリールチオ基、
18)4~10員の非アリールヘテロ環チオ基、
(但し、上記5)から18)の各置換基は置換されていてもよい)
19)-SO-NRe1f1
20)-NRe1-C(=O)ORf1
21)-NRg1-C(=O)NRe1f1
22)-NRe1-C(=S)Rf1
23)-NRe1-C(=S)ORf1
24)-NRg1-C(=S)NRe1f1
25)-NRg1-CRe1(=NRf1)、
26)-NRg1-CRe1(=N-ORf1)、
27)-NRh1-C(=NRg1)NRe1f1
28)-NRh1-C(=N-ORg1)NRe1f1
29)-NRi1-C(=NRh1)NRg1-NRe1f1
30)-NRi1-C(=N-ORh1)NRg1-NRe1f1
31)-NRe1-SO-Rf1
32)-NRg1-SO-NRe1f1
33)-C(=O)ORe1
34)-C(=S)ORe1
35)-C(=S)NRe1f1
36)-C(=S)NRe1ORf1
37)-C(=S)NRg1-NRe1f1
38)-C(=NRe1)Rf1
39)-C(=N-ORe1)Rf1
40)-C(=NRh1)NRg1-NRe1f1
41)-C(=N-ORh1)NRg1-NRe1f1
42)-NRe1f1
43)-NRg1-NRe1f1
44)-NRe1ORf1
45)-NRe1-C(=O)Rf1
46)-C(=O)NRe1f1
47)-C(=O)NRe1ORf1
48)-C(=O)NRg1-NRe1f1
49)-C(=O)Re1
50)-C(=NRg1)NRe1f1、または
51)-C(=N-ORh1)NRe1f1
のいずれかであり、
、RおよびRのうちのいずれか一つは、下記式(2):
Figure 0007360132000002

〔式(2)中、
Yは、酸素原子、硫黄原子、または-NR-であり、
環Aは、置換されていてもよい4~20員の非アリールヘテロ環であり、
は、-C(=O)-、-S(=O)-、または-S(=O)-であり、
は、
1)単結合、
2)C1-6アルキレン基、
3)C3-10シクロアルキレン基、
4)C6-10アリーレン基
5)5員または6員のヘテロアリーレン基、
6)4~10員の非アリールヘテロシクリレン基、または
7)-C(=N-ORh1)-
(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)
のいずれかであり、
は、
1)水素原子、
2)C1-6アルキル基、
3)C3-10脂環式基、
4)4~10員の非アリールヘテロ環、
5)C6-10アリール、
6)5員または6員のヘテロアリール、
7)C1-6アルキルチオ基、または
(但し、上記2)から7)の各置換基は置換されていてもよい)
8)-NRe1OH、
のいずれかである〕で表される基であり、
(R、RおよびRのうち式(2)の構造をとらない)残りの二つは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または-NRa3b2であり、
、Re1、Re2、Rf1、Rf2、Rg1、Rg2、Rh1、Rh2、Ri1、Ri2およびRは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-10脂環式基、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環であり、
e1とRf1またはRe2とRf2の組み合わせは、同一窒素原子に結合する場合、それらが一緒になって置換されていてもよい4~10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
は、
1)-C(=O)R
2)-SO-L-R
(上記1)および2)の式中、Rは、-NRa5b4、-NRa5-L-B(ORm1、-ORm1、または置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、Lは、単結合、または-NRa6-である)、
3)-NRa4b3
4)-B(ORm1
5)-PO(ORm1)(ORm2)、
6)置換されていてもよい5員のヘテロアリール、
7)置換されてもよい5員の非アリールヘテロ環、または
8)1)から7)のいずれかの生物学的等価体
(但し、上記2)、4)、5)および6)の式は、カルボン酸等価体を含み、8)はこれらを重複して含んでもよい)
のいずれかであり、
a3、Ra4、Ra5、Ra6、Rb2、Rb3およびRb4は、各々独立して、同一または異なって、前記Ra1、Ra2およびRb1と同じ定義であり、ここにおいて、Ra3とRb2、Ra4とRb3またはRa5とRb4の組み合わせが同一の窒素原子に結合する場合は、それらが一緒になって置換されていてもよい4~10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
m1は、
1)水素原子、
2)C1-6アルキル基、
3)C3-10脂環式基、
4)C6-10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4~10員の非アリールヘテロ環
のいずれかであり(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
ただし、Rm1が酸素原子を介してホウ素原子に結合している場合、二つのRm1がC2-4アルキレンとして、ホウ素原子、および二つの酸素原子と一緒になって、5~7員の非アリールヘテロ環(該非アリールヘテロ環はアルキレン部が置換されていてもよい)を形成していてもよく、
m2は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換されていてもよいC3-10脂環式基であり、
は、置換されていてもよいC1-3アルキレン基である。]
で表される、化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A2]
は、単結合、硫黄原子、-NRC(=O)-、または-NRSO-であり、
は、単結合、または置換されていてもよいC1-6アルキレン基であり、
Zは、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C3-10脂環式基、
4)C6-10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、
6)4~10員の非アリールヘテロ環、
7)-C(=N-ORe1)Rf1、または
8)-NRe1f1
である、項A1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A3]
Z-L-Lは水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、または置換されてもよいC1-6アルキルチオ基である、項A1または項A2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A4]
Z-L-Lは水素原子である、項A1~項A3のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A5]
Gは酸素原子である、項A1~項A4のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A6]
Xは、水酸基、または置換されていてもよいC1-6アルコキシ基である、項A1~項A5のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A7]
Xは水酸基である、項A1~項A6のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A8]
式(1a)および(1b)の化合物がそれぞれ、下記式(3a)および(3b):
Figure 0007360132000003

[式(3a)および(3b)中、X、R、RおよびRは、項A1~項A7のいずれか一項に定義されるとおりであり、
は、
1)-COORm1(ここで、Rm1は、水素原子、C1-6アルキル基、C3-10脂環式基、C6-10アリール、5員または6員のヘテロアリール、または4~10員の非アリールヘテロ環のいずれかであり、ここで、該C1-6アルキル基、該C3-10脂環式基、該C6-10アリール、該5員または6員のヘテロアリール、および該4~10員の非アリールヘテロ環はそれぞれ、置換されていてもよい)、および
2)1)の生物学的等価体
からなる群より選択される。]
で表される、項A1~項A7のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A9]
は、
1)-COOH(すなわち、カルボキシル基)、または
2)カルボン酸等価体
である、項A8に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A10]
式(1a)および(1b)の化合物または式(3a)および(3b)の化合物がそれぞれ、下記式(4a)および(4b):
Figure 0007360132000004

[式(4a)および(4b)中、X、R、Y、環A、L、L、およびRは、項A1~項A9のいずれか一項に定義されるとおりであり、
およびRは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基(但し、該C1-6アルキル基およびC1-6アルコキシ基は、1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である。]
で表される、項A1~項A9のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A11]
環Aは、置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環である、項A1~項A10のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A12]
環Aは、置換されていてもよい4~7員の非アリールヘテロ環である、項A1~項A11のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A13]
Yは、酸素原子または硫黄原子である、項A1~項A12のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A14]
Yは、酸素原子である、項A1~項A13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A15]
式(1a)および(1b)の化合物または式(3a)および(3b)の化合物または式(4a)および(4b)の化合物がそれぞれ、下記式(5a)および(5b):
Figure 0007360132000005

[式(5a)および(5b)中、環Aは、置換されていてもよい4~6員の含窒素非アリールヘテロ環である。]
で表される、項A1~項A14のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A16]
は、-C(=O)-または-S(=O)-である、項A1~項A15のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A17]
は、-C(=O)-である、項A1~項A16のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A18]
は、単結合、-C(=N-ORh1)-、または置換されていてもよいC1-6アルキレン基であり、ここで、Rh1は置換されていてもよいC1-6アルキル基である、項A1~項A17のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A19]
は、単結合であるか、または-NR2122もしくは=NOR23で置換されていてもよいC1-6アルキレン基であり、ここで、R21、R22およびR23は各々独立して、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環カルボニル基である、項A1~項A18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A20]
は、単結合、-CH-、-CH(NH)-、または-CH(NH)-CH-であり、ここで、L中にアミノ基が存在する場合、該アミノ基の結合する炭素がLと結合する、項A1~項A19のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A21]
は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基、または-NRe1OHであり、ここで、Re1は、水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基である、項A1~項A20のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A22]
は、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールまたは置換されていてもよいC6-10アリールである、項A1~項A21のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A23]
は、単結合であり、Rは、-NRe1OHであり、ここで、Re1は、水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基である、項A1~項A21のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A24]
は、以下の
Figure 0007360132000006

からなる群より選択され、
下付き文字dは、Rの環上の置換可能な位置の数であり、
各R6aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)ハロゲン、
5)C1-4アルキル基、
6)C3-10脂環式基、
7)C1-4アルコキシ基、
8)C3-10脂環式オキシ基、
9)C6-10アリールオキシ基、
10)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
11)4~10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
(但し、上記5)から11)の各置換基は置換されていてもよい)
12)-SO-NRe2f2
13)-NRg2-CRe2(=NRf2)、
14)-NRg2-CRe2(=N-ORf2)、
15)-NRh2-C(=NRg2)NRe2f2
16)-NRh2-C(=N-ORg2)NRe2f2
17)-NRi2-C(=NRh2)NRg2-NRe2f2
18)-NRi2-C(=N-ORh2)NRg2-NRe2f2
19)-C(=NRe2)Rf2
20)-C(=N-ORe2)Rf2
21)-C(=NRh2)-NRe2f2
22)-C(=NRh2)NRg2-NRe2f2
23)-C(=N-ORh2)NRg2-NRe2f2
24)-NRe2f2
25)-NRg2-NRe2f2
26)-NRe2ORf2
27)-NRe2-C(=O)Rf2
28)-C(=O)NRe2f2
29)-C(=O)NRe2ORf2
30)-C(=O)NRg2-NRe2f2
31)-C(=O)Re2
32)-C(=O)ORe2、および
33)-C(=N-ORh2)NRe2f2
からなる群より選択され、
各R6bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C1-4アルキル基、
(但し、該アルキル基は置換されていてもよい)
4)C3-10脂環式基、
(但し、該脂環式基は置換されていてもよい)
5)-C(=NRe2)Rf2
6)-C(=N-ORe2)Rf2
7)-SO-NRe2f2
8)-C(=NRh2)-NRe2f2
9)-C(=NRh2)NRg2-NRe2f2
10)-C(=N-ORh2)NRg2-NRe2f2
11)-C(=O)NRe2f2
12)-C(=O)NRe2ORf2
13)-C(=O)NRg2-NRe2f2
14)-C(=O)Re2、および
15)-C(=N―ORh2)NRe2f2
からなる群より選択される、項A1~項A22のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A25]
およびRは、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)C1-6アルキル基、
4)C1-6アルコキシ基、および
5)C1-6アルキルチオ基
(但し、上記3)から5)の各置換基は置換されていてもよい)
からなる群より選択される、項A1~項A24のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A26]
およびRは、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)置換されていてもよいC1-6アルキル基、
からなる群より選択される、項A1~項A25のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A27]
およびRがともに、水素原子である、項A1~項A26のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A28]
式(1a)および(1b)の化合物または式(3a)および(3b)の化合物または式(4a)および(4b)の化合物または式(5a)および(5b)の化合物がそれぞれ、下記式(6a)および(6b):
Figure 0007360132000007

[式(6a)および(6b)中、L、L、およびRは、項A1~項A24のいずれか
一項に定義されるとおりであり、
mは、1、2、または3の整数であり、
nは、1、2、または3の整数であり、
m+nは、2、3、または4である。]
で表される、項A1~項A27のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A29]
mは1または2であり、nは1または2であり、m+nは2または3である、項A1~項A28のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A30]
mは1であり、nは1である、項A1~項A29のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A31]
は、以下の
Figure 0007360132000008

からなる群より選択される5員または6員のアリールまたはヘテロアリールであり、
下付き文字dは、Rの環上の置換可能な位置の数であり、
各R6aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)ハロゲン、
4)C1-4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe2f2、-C(=O)ORf2または水酸基で置換されていてもよい)
5)C1-4アルコキシ基
6)-NRe2f2、および
7)-C(=O)ORe2
からなる群より選択され、
各R6bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、および
3)C1-4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe2f2、-C(=O)ORf2または水酸基で置換されていてもよい)
からなる群より選択される、項A1~項A30のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A32]
e2およびRf2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換されていてもよいC3-10脂環式基である、項A1~項A31のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A33]
e2およびRf2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基である、項A1~項A32のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A34]
e2およびRf2は、水素原子である、項A1~項A33のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A35]
6aは、-NRe2f2であり、Re2およびRf2は、一方が水素原子であり、もう一方はC1-4アルキル基(但し、該アルキル基はアミノ基または水酸基で置換されていてもよい)である、項A24~項A33のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A36]
以下の化合物名称または構造式で表される、項A1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
7-[(1-アセチルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000009


8-[(1-アセチルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000010


2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000011


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000012


2-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000013


4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000014


7-({1-[(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000015


8-({1-[(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000016


7-({1-[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000017


8-({1-[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000018


2-ヒドロキシ-7-{[1-(ピリジン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000019


4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピリジン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000020


2-ヒドロキシ-7-({1-[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000021


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000022

、2-ヒドロキシ-7-{[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000023


4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000024


2-ヒドロキシ-7-{[1-(1-オキシド-2-ピリジニルカルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000025


4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1-オキシド-2-ピリジニルカルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000026


7-({1-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000027


8-({1-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000028


7-[(1-ベンゾイルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000029


8-[(1-ベンゾイルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000030


2-ヒドロキシ-7-{[1-(ピリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000031


4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000032


2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000033


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000034


2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000035


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000036


7-({1-[(2S)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000037


8-({1-[(2S)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000038


2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000039


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000040


2-ヒドロキシ-7-({1-[(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000041


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000042


2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000043


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000044


7-({1-[アミノ(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000045


8-({1-[アミノ(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000046


2-ヒドロキシ-7-{[1-(フェニルアセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000047


4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(フェニルアセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000048


2-ヒドロキシ-7-{[1-(3-フェニルプロパノイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000049


4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(3-フェニルプロパノイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000050


2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000051


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000052


2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-テトラゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000053


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-テトラゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000054


2-ヒドロキシ-7-({1-[(2H-テトラゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000055


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(2H-テトラゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000056


2-ヒドロキシ-7-[(1-D-フェニルアラニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000057


4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-フェニルアラニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000058


2-ヒドロキシ-7-[(1-D-チロシルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000059


4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-チロシルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000060


7-[(1-D-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000061


8-[(1-D-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000062


2-ヒドロキシ-7-[(1-D-バリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000063


4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-バリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000064


7-[(1-L-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000065


8-[(1-L-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000066


7-[(1-{(2R)-2-[(4-エチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-カルボニル)アミノ]-2-フェニルアセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000067


8-[(1-{(2R)-2-[(4-エチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-カルボニル)アミノ]-2-フェニルアセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000068


2-ヒドロキシ-7-[(1-D-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000069


4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000070


2-ヒドロキシ-7-[(1-L-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000071


4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-L-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000072


7-[(1-{[4-(2-アミノエチル)-1H-イミダゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000073


8-[(1-{[4-(2-アミノエチル)-1H-イミダゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000074


7-{[1-(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000075


8-{[1-(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000076


2-ヒドロキシ-7-{[1-(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000077

、および
4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000078


[項A37]
以下の化合物名称または構造式で表される、項A36に記載の化合物の塩:
8-({1-[(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000079


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000080


4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000081


4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1-オキシド-2-ピリジニルカルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000082


8-({1-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000083


8-[(1-ベンゾイルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000084


4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000085


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000086


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000087


8-({1-[(2S)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000088


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000089


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000090


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000091


8-({1-[アミノ(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000092


4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(フェニルアセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000093


4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(3-フェニルプロパノイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000094


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000095


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-テトラゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000096


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(2H-テトラゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000097


4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-フェニルアラニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000098


4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-チロシルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000099


8-[(1-D-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000100


4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-バリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000101


8-[(1-L-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000102


8-[(1-{(2R)-2-[(4-エチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-カルボニル)アミノ]-2-フェニルアセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000103


4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000104


4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-L-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000105

、および
8-[(1-{[4-(2-アミノエチル)-1H-イミダゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000106


[項A38]
下記式(11):
Figure 0007360132000107

[式(11)中、Rは水酸基、チオール基、または-NHRa1であり、Ra1、Z、L、L、X、R、R、R、およびRは、項A1に記載の定義と同義であり、式(1a)は項A1と同義である]
で表される、化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A39]
式(11)の化合物が、下記式(12):
Figure 0007360132000108

[式(12)中、X、R、R、R、およびRは、項A8に記載の定義と同義である]
で表される、項A38に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A40]
式(12)の化合物が、下記式(13):
Figure 0007360132000109

[式(13)中、X、Y、環A、L、L、R、R、R、およびRは、項A10~項A14または項A16~項A27のいずれかに記載の定義と同義である]
で表される、項A38または項A39に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A41]
XおよびRは水酸基であり、Rはカルボキシル基であり、環Aは置換されていてもよい4~6員の含窒素非アリールヘテロ環である、項A40に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A42]
式(13)の化合物が、下記式(14):
Figure 0007360132000110

[式(14)中、X、L、L、m、n、およびRは、項A28に記載の定義と同義である]
で表される、項A38~項A41のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A43]
が、水酸基またはチオール基である、項A38~項A42のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A44]
が、水酸基である、項A38~項A43のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A45]
Xが、水酸基またはC1-6アルコキシ基である、項A38~項A44のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A46]
Xが、水酸基である、項A38~項A45のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A47]
mは1または2であり、nは1または2であり、m+nは2または3である、項A42~項A46のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A48]
mは1であり、nは1である、項A42~項A47のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A49]
は、項A16または項A17に記載の定義と同義である、項A38~項A48のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A50]
は、項A18~項A20のいずれかに記載の定義と同義である、項A38~項A49のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A51]
以下の化合物からなる群より選択される、項A38に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
6-[(1-アセチルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000111


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000112


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000113


6-({1-[(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000114


6-({1-[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000115


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(ピリジン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000116


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000117


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000118


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(1-オキシド-2-ピリジニルカルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000119


6-({1-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000120


6-[(1-ベンゾイルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000121


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(ピリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000122


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(ピリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000123


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(ピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000124


6-({1-[(2S)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000125


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(ピリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000126


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000127


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000128


6-({1-[アミノ(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000129


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(フェニルアセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000130


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(3-フェニルプロパノイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000131


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000132


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(1H-テトラゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000133


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(2H-テトラゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000134


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-D-フェニルアラニルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
Figure 0007360132000135


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-D-チロシルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
Figure 0007360132000136


3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-D-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000137


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-D-バリルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
Figure 0007360132000138


3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-L-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000139


3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-{(2R)-2-[(4-エチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-カルボニル)アミノ]-2-フェニルアセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000140


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-D-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
Figure 0007360132000141


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-L-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
Figure 0007360132000142


6-[(1-{[4-(2-アミノエチル)-1H-イミダゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000143


3-(2-ボロノエチル)-6-{[1-(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000144

、および
3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000145


[項A52]
項A1~項A51のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
[項A53]
細菌感染症の治療薬または予防薬である、項A52に記載の医薬。
[項A54]
項A1~項A51のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するβ-ラクタマーゼ阻害剤。
[項A55]
項A1~項A51のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
[項A56]
追加の薬剤をさらに含む、項A55に記載の医薬組成物。
[項A57]
追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤および抗アレルギー剤からなる群より選択される、項A56に記載の医薬組成物。
[項A58]
追加の薬剤が、β-ラクタム系薬剤である、項A56または項A57に記載の医薬組成物。
[項A59]
追加の薬剤であるβ-ラクタム系薬剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA-101、RWJ-54428、MC-04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲノナム、カルモナム、RWJ-442831、RWJ-333441、およびRWJ-333442からなる群より選択される、項A57または項A58に記載の医薬組成物。
[項A60]
β-ラクタム系薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、またはパニペネムから選択される、項A58または項A59に記載の医薬組成物。
[項A61]
β-ラクタム系薬剤が、アズトレオナム、チゲノナム、BAL30072、SYN2416またはカルモナムから選択される、項A58または項A59に記載の医薬組成物。
[項A62]
追加の薬剤とともに投与されることを特徴とする、項A55に記載の医薬組成物。
[項A63]
追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤または抗アレルギー剤から選択される、項A62に記載の医薬組成物。
[項A64]
追加の薬剤が、β-ラクタム系薬剤である、項A62または項A63に記載の医薬組成物。
[項A65]
追加の薬剤であるβ-ラクタム系薬剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA-101、RWJ-54428、MC-04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲノナム、カルモナム、RWJ-442831、RWJ-333441、およびRWJ-333442からなる群より選択される、項A63または項A64に記載の医薬組成物。
[項A66]
β-ラクタム系薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、およびパニペネムからなる群より選択される、項A64または項A65に記載の医薬組成物。
[項A67]
β-ラクタム系薬剤が、アズトレオナム、チゲノナム、BAL30072、SYN2416およびカルモナムからなる群より選択される、項A64または項A65に記載の医薬組成物。
[項A68]
細菌感染症を治療するための項A1~項A51のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A69]
細菌感染症がβ-ラクタマーゼを有し得る細菌が関与する細菌感染症である、項A68に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A70]
細菌感染症が、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染である、項A68または項A69に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A71]
項A1~項A51のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症および歯性感染の治療剤からなる群より選択される少なくとも1種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
[項A72]
β-ラクタム系薬剤を含む医薬組成物であって、該医薬組成物は、項A1~項A51のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩とともに投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[項A73]
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項A1~項A51のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、細菌感染症を治療するための方法。
[項A74]
細菌感染症がβ-ラクタマーゼを有し得る細菌が関与する細菌感染症である、項A73に記載の方法。
[項A75]
細菌感染症が、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染である、項A73または項A74に記載の方法。
[項A76]
追加の薬剤とともに投与されることを特徴とする、項A73~項A75のいずれか一項に記載の方法。
本発明はまた、以下も提供する。
[項1]
式(1a)または(1b):
Figure 0007360132000146

[式(1a)および(1b)中、
Gは、酸素原子、硫黄原子、または-NRa1-であり、
Xは、水酸基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、または-NRa2b1であり、
a1、Ra2およびRb1は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)C1-6アルキル基、
3)C3-10脂環式基、
4)C6-10アリール
5)5員または6員のヘテロアリール、
6)4~10員の非アリールヘテロ環、
7)C1-6アルキルカルボニル基、
8)C3-10脂環式カルボニル基、
9)C6-10アリールカルボニル基、
10)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基、
11)C1-6アルキルスルホニル基、
12)C3-10脂環式スルホニル基、
13)C6-10アリールスルホニル基、
14)5員または6員のヘテロアリールスルホニル基、または
15)-ORc1
のいずれかであり(但し、上記2)から14)の各置換基は置換されていてもよい)であり、
ここにおいて、Ra2およびRb1は、それらが一緒になって置換されていてもよい4~10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
c1は、
1)水素原子、
2)C1-6アルキル基、
3)C3-10脂環式基、
4)C6-10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4~10員の非アリールヘテロ環
のいずれかであり(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
は、単結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO-、-NR-、-NRC(=O)-、または-NRSO-であり、
は、単結合、または置換されていてもよいC1-6アルキレン基であり、
Zは、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)カルボキシル基、
5)C3-10脂環式基、
6)C6-10アリール、
7)5員または6員のヘテロアリール、
8)4~10員の非アリールヘテロ環、
9)C1-6アルコキシ基、
10)C3-10脂環式オキシ基、
11)C6-10アリールオキシ基、
12)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
13)4~10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
14)C1-6アルキルチオ基、
15)C3-10脂環式チオ基、
16)C6-10アリールチオ基、
17)5員または6員のヘテロアリールチオ基、
18)4~10員の非アリールヘテロ環チオ基、
(但し、上記5)から18)の各置換基は置換されていてもよい)
19)-SO-NRe1f1
20)-NRe1-C(=O)ORf1
21)-NRg1-C(=O)NRe1f1
22)-NRe1-C(=S)Rf1
23)-NRe1-C(=S)ORf1
24)-NRg1-C(=S)NRe1f1
25)-NRg1-CRe1(=NRf1)、
26)-NRg1-CRe1(=N-ORf1)、
27)-NRh1-C(=NRg1)NRe1f1
28)-NRh1-C(=N-ORg1)NRe1f1
29)-NRi1-C(=NRh1)NRg1-NRe1f1
30)-NRi1-C(=N-ORh1)NRg1-NRe1f1
31)-NRe1-SO-Rf1
32)-NRg1-SO-NRe1f1
33)-C(=O)ORe1
34)-C(=S)ORe1
35)-C(=S)NRe1f1
36)-C(=S)NRe1ORf1
37)-C(=S)NRg1-NRe1f1
38)-C(=NRe1)Rf1
39)-C(=N-ORe1)Rf1
40)-C(=NRh1)NRg1-NRe1f1
41)-C(=N-ORh1)NRg1-NRe1f1
42)-NRe1f1
43)-NRg1-NRe1f1
44)-NRe1ORf1
45)-NRe1-C(=O)Rf1
46)-C(=O)NRe1f1
47)-C(=O)NRe1ORf1
48)-C(=O)NRg1-NRe1f1
49)-C(=O)Re1
50)-C(=NRg1)NRe1f1、または
51)-C(=N-ORh1)NRe1f1
のいずれかであり、
、RおよびRのうちのいずれか一つは、下記式(2):
Figure 0007360132000147

〔式(2)中、
Yは、酸素原子、硫黄原子、または-NR-であり、
環Aは、置換されていてもよい4~20員の非アリールヘテロ環であり、
は、-C(=O)-、-S(=O)-、または-S(=O)-であり、
は、
1)単結合、
2)C1-6アルキレン基、
3)C3-10シクロアルキレン基、
4)C6-10アリーレン基
5)5員または6員のヘテロアリーレン基、または
6)4~10員の非アリールヘテロシクリレン基、
7)-C(=N-ORh1)-
(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)
のいずれかであり、
は、
1)水素原子、
2)C1-6アルキル基、
3)C3-10脂環式基、
4)4~10員の非アリールヘテロ環、
5)C6-10アリール、
6)5員または6員のヘテロアリール、
7)C1-6アルキルチオ基、または
(但し、上記2)から7)の各置換基は置換されていてもよい)
8)-NRe1OH、のいずれかである〕で表される基であり、
(R、RおよびRのうち式(2)の構造をとらない)残りの二つは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または-NRa3b2であり、
、Re1、Re2、Rf1、Rf2、Rg1、Rg2、Rh1、Rh2、Ri1、Ri2およびRは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-10脂環式基、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環であり、
e1とRf1またはRe2とRf2の組み合わせは、同一窒素原子に結合する場合、それらが一緒になって置換されていてもよい4~10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
は、
1)-C(=O)R
2)-SO-L-R
(上記1)および2)の式中、Rは、-NRa5b4、-NRa5-L-B(ORm1、-ORm1、または置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、Lは、単結合、または-NRa6-である)、
3)-NRa4b3
4)-B(ORm1
5)-PO(ORm1)(ORm2)、
6)置換されていてもよい5員のヘテロアリール、
7)置換されてもよい5員の非アリールヘテロ環、または
8)1)から7)のいずれかの生物学的等価体
(但し、上記2)、4)、5)および6)の式は、カルボン酸等価体を含み、8)はこれらを重複して含んでもよい)
のいずれかであり、
a3、Ra4、Ra5、Ra6、Rb2、Rb3およびRb4は、各々独立して、同一または異なって、前記Ra1、Ra2およびRb1と同じ定義であり、ここにおいて、Ra3とRb2、Ra4とRb3またはRa5とRb4の組み合わせが同一の窒素原子に結合する場合は、それらが一緒になって置換されていてもよい4~10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
m1は、
1)水素原子、
2)C1-6アルキル基、
3)C3-10脂環式基、
4)C6-10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4~10員の非アリールヘテロ環
のいずれかであり(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
ただし、Rm1が酸素原子を介してホウ素原子に結合している場合、二つのRm1がC2-4アルキレンとして、ホウ素原子、および二つの酸素原子と一緒になって、5~7員の非アリールヘテロ環(該非アリールヘテロ環はアルキレン部が置換されていてもよい)を形成していてもよく、
m2は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換されていてもよいC3-10脂環式基であり、
は、置換されていてもよいC1-3アルキレン基である。]
で表される、化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項2]
は、単結合、硫黄原子、-NRC(=O)-、または-NRSO-であり、
は、単結合、または置換されていてもよいC1-6アルキレン基であり、
Zは、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C3-10脂環式基、
4)C6-10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、
6)4~10員の非アリールヘテロ環、
7)-C(=N-ORe1)Rf1、または
8)-NRe1f1
である、項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項3]
Z-L-Lは水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、または置換されてもよいC1-6アルキルチオ基である、項1または項2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項4]
Z-L-Lは水素原子である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項5]
Gは酸素原子である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項6]
Xは、水酸基、または置換されていてもよいC1-6アルコキシ基である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項7]
Xは水酸基である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項8]
式(1a)および(1b)の化合物がそれぞれ、下記式(3a)および(3b):
Figure 0007360132000148

[式(3a)および(3b)中、X、R、RおよびRは、前記項のいずれか一項に定義されるとおりであり、
は、
1)-COORm1(ここで、Rm1は、水素原子、C1-6アルキル基、C3-10脂環式基、C6-10アリール、5員または6員のヘテロアリール、または4~10員の非アリールヘテロ環のいずれかであり、ここで、該C1-6アルキル基、該C3-10脂環式基、該C6-10アリール、該5員または6員のヘテロアリール、および該4~10員の非アリールヘテロ環はそれぞれ、置換されていてもよい)、および
2)1)の生物学的等価体
からなる群より選択される。]
で表される、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項9]
は、
1)-COOH(すなわち、カルボキシル基)、または
2)カルボン酸等価体
である、項8に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項10]
式(1a)および(1b)の化合物または式(3a)および(3b)の化合物がそれぞれ、下記式(4a)および(4b):
Figure 0007360132000149

[式(4a)および(4b)中、X、R、Y、環A、L、L、およびRは、前記項のいずれか一項に定義されるとおりであり、
およびRは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基(但し、該C1-6アルキル基および該C1-6アルコキシ基は、1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である。]
で表される、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項11]
環Aは、置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項12]
環Aは、置換されていてもよい4~7員の非アリールヘテロ環である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項13]
Yは、酸素原子または硫黄原子である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項14]
Yは、酸素原子である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項15]
式(1a)および(1b)の化合物または式(3a)および(3b)の化合物または式(4a)および(4b)の化合物がそれぞれ、下記式(5a)および(5b):
Figure 0007360132000150

[式(5a)および(5b)中、環Aは、置換されていてもよい4~6員の含窒素非アリールヘテロ環である。]
で表される、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項16]
は、-C(=O)-または-S(=O)-である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項17]
は、-C(=O)-である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項18]
は、単結合、-C(=N-ORh1)-、または置換されていてもよいC1-6アルキレン基であり、ここで、Rh1は置換されていてもよいC1-6アルキル基である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項19]
およびRは、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)C1-6アルキル基、
4)C1-6アルコキシ基、および
5)C1-6アルキルチオ基
(但し、上記3)から5)の各置換基は置換されていてもよい)
からなる群より選択される、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項20]
およびRは、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)置換されていてもよいC1-6アルキル基、
からなる群より選択される、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項21]
およびRがともに、水素原子である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項22]
式(1a)および(1b)の化合物または式(3a)および(3b)の化合物または式(4a)および(4b)の化合物または式(5a)および(5b)の化合物がそれぞれ、下記式(6a)および(6b):
Figure 0007360132000151

[式(6a)および(6b)中、L、L、およびRは、前記項のいずれか一項に定義されるとおりであり、
mは、1、2、または3の整数であり、
nは、1、2、または3の整数であり、
m+nは、2、3、または4である。]
で表される、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項23]
mは1または2であり、nは1または2であり、m+nは2または3である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項24]
mは1であり、nは1である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩
[項25]
は、単結合であるか、または-NR2122もしくは=NOR23で置換されていてもよいC1-6アルキレン基であり、ここで、R21、R22およびR23は各々独立して、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環カルボニル基である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項26]
は、単結合、-CH-、-CH(NH)-、または-CH(NH)-CH-であり、ここで、L中にアミノ基が存在する場合、該アミノ基の結合する炭素がLと結合する、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項27]
は、単結合、-CH-、-CMe(NH)-、-CH(NHMe)-、-CD(NH)-(ここで、Dは重水素原子を表す)、-CH(NH)-、または-CHCH-である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項28]
は、単結合、-CH-、または-CH(NH)-である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項29]
は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基、または-NRe1OHであり、ここで、Re1は、水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項30]
は、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールまたは置換されていてもよいC6-10アリールである、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項31]
は、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項32]
は、置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項33]
は、単結合であり、Rは、-NRe1OHであり、ここで、Re1は、水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項34]
は、
1)-(CH-CR10(NHR11)-、
2)-(CH-CR1213-、または
3)-(CH-CR10(NHR11)-(CH-CR1213-であり(ここで、pおよびqは、独立して0または1であり)、
10は、
1)水素原子、
2)カルボキシル基、
3)-C(=O)NR10a10bであり、
11は、
1)水素原子、
2)-C(=O)R11a、または
3)置換されていてもよい5員もしくは6員の非アリールヘテロ環カルボニル基であるが、
ただし、R10が-C(=O)NR10a10bであるとき、R10bおよびR11は、一緒になって-CHCH-を形成してもよく、
12は、
1)水素原子、または
2)置換されていてもよいC1-4アルキル基であり、
13は、
1)水素原子、
2)水酸基
3)置換されていてもよいC1-4アルキル基
4)スルファニル基、
5)カルボキシル基、
6)置換されていてもよいC1-4アルキルチオ基、
7)-NR13a13b
8)-NR13a-C(=O)R13b
9)置換されていてもよい5員もしくは6員の非アリールヘテロ環カルボニルアミノ基
10)-NR13a-C(=O)NR13b13c
11)-C(=O)NR13a13b
12)-C(=O)NR13aOR13b
13)-S(=O)-R13a
14)-S(=O)-NR13a13b
15)-C(=O)NR13a-S(=O)-R13bまたは
16)-C(=O)NR13a-S(=O)-NR13b13cであり、
10a、R10b、R11a、R13a、R13bおよびR13cは、各々独立して、水素原子または置換されていてもよいC1-4アルキル基である、
前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項35]
は、水素原子または置換されていてもよいC1-4アルキル基である、
前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項36]
は、以下の
Figure 0007360132000152

Figure 0007360132000153
からなる群より選択され、
下付き文字dは、Rの環上の置換可能な位置の数であり、
各R6aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)ニトロ基、
5)ハロゲン、
6)C1-4アルキル基、
7)C3-10脂環式基、
8)C1-4アルコキシ基、
9)C3-10脂環式オキシ基、
10)C6-10アリールオキシ基、
11)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
12)4~10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
(但し、上記6)から12)の各置換基は置換されていてもよい)
13)-SO-NRe2f2
14)-NRg2-CRe2(=NRf2)、
15)-NRg2-CRe2(=N-ORf2)、
16)-NRh2-C(=NRg2)NRe2f2
17)-NRh2-C(=N-ORg2)NRe2f2
18)-NRi2-C(=NRh2)NRg2-NRe2f2
19)-NRi2-C(=N-ORh2)NRg2-NRe2f2
20)-C(=NRe2)Rf2
21)-C(=N-ORe2)Rf2
22)-C(=NRh2)-NRe2f2
23)-C(=NRh2)NRg2-NRe2f2
24)-C(=N-ORh2)NRg2-NRe2f2
25)-NRe2f2
26)-NRg2-NRe2f2
27)-NRe2ORf2
28)-NRe2-C(=O)Rf2
29)-C(=O)NRe2f2
30)-C(=O)NRe2ORf2
31)-C(=O)NRg2-NRe2f2
32)-C(=O)Re2
33)-C(=O)ORe2、および
34)-C(=N-ORh2)NRe2f2
からなる群より選択され、
各R6bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C1-4アルキル基、
(但し、該アルキル基は置換されていてもよい)
4)C3-10脂環式基、
(但し、該脂環式基は置換されていてもよい)
5)-C(=NRe2)Rf2
6)-C(=N-ORe2)Rf2
7)-SO-NRe2f2
8)-C(=NRh2)-NRe2f2
9)-C(=NRh2)NRg2-NRe2f2
10)-C(=N-ORh2)NRg2-NRe2f2
11)-C(=O)NRe2f2
12)-C(=O)NRe2ORf2
13)-C(=O)NRg2-NRe2f2
14)-C(=O)Re2、および
15)-C(=N―ORh2)NRe2f2
からなる群より選択される、項1~項31のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項37]
は、以下の
Figure 0007360132000154

Figure 0007360132000155
からなる群より選択される5員または6員のアリールまたはヘテロアリールであり、
下付き文字dは、Rの環上の置換可能な位置の数であり、
各R6aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)ハロゲン、
4)C1-4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe2f2、5員または6員の非アリールヘテロ環、-C(=O)ORf2、または水酸基で置換されていてもよい)
5)C1-4アルコキシ基
6)-NRe2f2、および
7)-C(=O)ORe2
からなる群より選択され、
各R6bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、および
3)C1-4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe2f2、-C(=O)NRe2f2、-C(=O)ORf2または水酸基で置換されていてもよい)
からなる群より選択される、項1~項31および項36のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項38]
e2およびRf2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換されていてもよいC3-10脂環式基である、項1~項31、項36および項37のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項39]
e2およびRf2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基である、項1~項31および項36~項38のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項40]
e2およびRf2は、水素原子である、項1~項31および項36~項39のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項41]
6aは、-NRe2f2であり、Re2およびRf2は、一方が水素原子であり、もう一方はC1-4アルキル基(但し、該アルキル基はアミノ基または水酸基で置換されていてもよい)である、項36~項39のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項42]
は、以下の
Figure 0007360132000156
からなる群より選択される4~6員の非アリールヘテロ環であり、
下付き文字dは、Rの環上の置換可能な位置の数であり、
各R7aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)ハロゲン、
5)C1-4アルキル基、
6)C3-10脂環式基、
7)C1-4アルコキシ基、
8)C3-10脂環式オキシ基、
9)C6-10アリールオキシ基、
10)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
11)4~10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
(但し、上記5)から11)の各置換基は置換されていてもよい)
12)-SO-NRe3f3
13)-NRg2-CRe3(=NRf3)、
14)-NRg2-CRe3(=N-ORf3)、
15)-NRh2-C(=NRg2)NRe3f3
16)-NRh2-C(=N-ORg2)NRe3f3
17)-NRi2-C(=NRh2)NRg2-NRe3f3
18)-NRi2-C(=N-ORh2)NRg2-NRe3f3
19)-C(=NRe3)Rf3
20)-C(=N-ORe3)Rf3
21)-C(=NRh2)-NRe3f3
22)-C(=NRh2)NRg2-NRe3f3
23)-C(=N-ORh2)NRg2-NRe3f3
24)-NRe3f3
25)-NRg2-NRe3f3
26)-NRe3ORf3
27)-NRe3-C(=O)Rf3
28)-C(=O)NRe3f3
29)-C(=O)NRe3ORf3
30)-C(=O)NRg2-NRe3f3
31)-C(=O)Re3
32)-C(=O)ORe3、および
33)-C(=N-ORh2)NRe3f3
からなる群より選択され、
各R7bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C1-4アルキル基、
(但し、該アルキル基は置換されていてもよい)
4)C3-10脂環式基、
(但し、該脂環式基は置換されていてもよい)
5)-C(=NRe3)Rf3
6)-C(=N-ORe3)Rf3
7)-SO-NRe3f3
8)-C(=NRh2)-NRe3f3
9)-C(=NRh2)NRg2-NRe3f3
10)-C(=N-ORh2)NRg2-NRe3f3
11)-C(=O)NRe3f3
12)-C(=O)NRe3ORf3
13)-C(=O)NRg2-NRe3f3
14)-C(=O)Re3、および
15)-C(=N―ORh2)NRe3f3
からなる群より選択され、
e3およびRf3は、項1に記載のRe2およびRf2と同義である、項1~項29および項32のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項43]
は、以下の
Figure 0007360132000157
からなる群より選択される4~6員の非アリールヘテロ環であり、
下付き文字dは、Rの環上の置換可能な位置の数であり、
各R7aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)ハロゲン、
4)C1-4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe3f3、5員または6員の非アリールヘテロ環、-C(=O)ORf3または水酸基で置換されていてもよい)
5)C1-4アルコキシ基
6)-NRe3f3
7)-C(=O)ORe3、および
8)C6-10アリール
9)-C(=O)NRe3f3
からなる群より選択され、
各R7bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、および
3)C1-4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe3f3、-C(=O)ORf3または水酸基で置換されていてもよい)
からなる群より選択され、
e3およびRf3は項38~項40のいずれかに記載のRe2およびRf2と同義である、項1~29、項32、および項42のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項44]
は-CH(NH)-CHR13-であり、該NHの結合する炭素がLに結合し、
は水素原子であり、
13は、
1)-NH-C(=O)CH
2)-NH-C(=O)NH
3)-NH-C(=O)CH(NH)-CHC(=O)NH
4)-NH-C(=O)CH-NH
5)-NH-C(=O)CH(NH)-CHOH、または
6)ピロリジン-2-イルカルボニルアミノ基である、
前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項45]
は-CH(NH)-CR1213-であり、該NHの結合する炭素がLに結合し、
は水素原子またはメチルであり、
12は、水素原子またはメチルであり、
13は、ベンジルチオ基、またはスルファニル基である、
前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項46]
は-CH(NH)-(CH-CHR13-であり、qは0または1であり、該NHの結合する炭素がLに結合し、
は水素原子であり、
13は、
1)カルボキシル基、
2)-C(=O)NH
3)-C(=O)NH(CH)、
4)-C(=O)N(CH
5)-C(=O)NH-(CH-OH、
6)-C(=O)NH-(CH-NH
7)-C(=O)NH-S(=O)-CH
8)-C(=O)NHOH、
9)-S(=O)-NH
10)-S(=O)-CH、または
11)水酸基である、
前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項47]
は-CH(NHR11)-CH-であり、該NHR11の結合する炭素がLに結合し、
は水素であり、
11は、
1)-C(=O)CH(NH)-CHC(=O)NH
2)-C(=O)CH-NH
3)-C(=O)CH(CH)-NH
4)-C(=O)CH(NH)-CHOH、または
5)ピロリジン-2-イルカルボニルである、
前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項48]
は-CH(NHR11)-CH(COOH)-であり、該NHR11の結合する炭素が Lに結合し、
は水素であり、
11は、
1)-C(=O)CH(NH)-CHC(=O)NH
2)-C(=O)CH-NH
3)-C(=O)CH(CH)-NH
4)-C(=O)CH(NH)-CHOH、または
5)ピロリジン-2-イルカルボニルである、
前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項49]
は-CHR13-または-CH-CHR13-であり、
は水素であり、
13は、-C(=O)NH、または-C(=O)NHOHである、
前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項50]
は-CH-CR10(NH)-であり、該CH基がLに結合し、
は、水素であり、
10は、カルボキシ基または-C(=O)NHである、
前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項51]
は-(CH-CR10(NHR11)-(CH-CHR13-または-CHR13-(CH-CR10(NHR11)-(CH-であり、ここで、qは、0または1であり、
は、水素であり、
(1)Lが-CHR13-(CH-CR10(NHR11)-(CH-であるとき、
該-CHR13-基の炭素がLに結合し、
pは、0であり、
10は、水素原子、カルボキシル基、または-C(=O)NHR10bであり、
11は、水素原子であり、
10bは、水素原子であるが、
ただし、R10が-C(=O)NHR10bであるとき、R10bおよびR11は、一緒になって-CHCH-を形成してもよく、
13は、水素原子であり、
(2)Lが-(CH-CR10(NHR11)-(CH-CHR13-であるとき、
該-(CH-基の炭素がLに結合し、
pは、1であり、
10およびR11は共に、水素原子であり、
13は、カルボキシル基、または-C(=O)NR13a13bであり、
13aおよびR13bは、各々独立して、水素原子または置換されていてもよいC1-4アルキル基である、
前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項52]
は、-CR12(NH)-であり、
12は、水素原子またはメチル基であり、
は、1個の水酸基で置換されていてもよいC1-4アルキル基である、
前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項53]
以下の化合物名称または構造式で表される、項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
7-[(1-アセチルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000158


8-[(1-アセチルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000159


2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000160


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000161


2-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000162


4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000163


7-({1-[(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000164


8-({1-[(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000165


7-({1-[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000166


8-({1-[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000167


2-ヒドロキシ-7-{[1-(ピリジン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000168


4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピリジン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000169


2-ヒドロキシ-7-({1-[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000170


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000171


2-ヒドロキシ-7-{[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000172


4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000173


2-ヒドロキシ-7-{[1-(1-オキシド-2-ピリジニルカルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000174


4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1-オキシド-2-ピリジニルカルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000175


7-({1-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000176


8-({1-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000177


7-[(1-ベンゾイルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000178


8-[(1-ベンゾイルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000179


2-ヒドロキシ-7-{[1-(ピリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000180


4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000181


2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000182


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000183


2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000184


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000185


7-({1-[(2S)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000186


8-({1-[(2S)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000187


2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000188


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000189


2-ヒドロキシ-7-({1-[(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000190


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000191


2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000192


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000193


7-({1-[アミノ(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000194


8-({1-[アミノ(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000195


2-ヒドロキシ-7-{[1-(フェニルアセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000196


4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(フェニルアセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000197


2-ヒドロキシ-7-{[1-(3-フェニルプロパノイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000198


4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(3-フェニルプロパノイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000199


2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000200


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000201


2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-テトラゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000202


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-テトラゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000203


2-ヒドロキシ-7-({1-[(2H-テトラゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000204


4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(2H-テトラゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000205


2-ヒドロキシ-7-[(1-D-フェニルアラニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000206


4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-フェニルアラニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000207


2-ヒドロキシ-7-[(1-D-チロシルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000208


4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-チロシルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000209


7-[(1-D-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000210


8-[(1-D-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000211


2-ヒドロキシ-7-[(1-D-バリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000212


4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-バリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000213


7-[(1-L-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000214


8-[(1-L-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000215


7-[(1-{(2R)-2-[(4-エチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-カルボニル)アミノ]-2-フェニルアセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000216


8-[(1-{(2R)-2-[(4-エチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-カルボニル)アミノ]-2-フェニルアセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000217


2-ヒドロキシ-7-[(1-D-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000218


4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000219


2-ヒドロキシ-7-[(1-L-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000220


4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-L-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000221


7-[(1-{[4-(2-アミノエチル)-1H-イミダゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000222


8-[(1-{[4-(2-アミノエチル)-1H-イミダゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000223


7-{[1-(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000224


8-{[1-(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000225


2-ヒドロキシ-7-{[1-(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000226

、および
4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000227


[項54]
以下の化合物名称または構造式で表される、項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
7-({1-[(2R)-2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000228

8-({1-[(2R)-2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000229

7-({1-[(2S)-2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000230

8-({1-[(2S)-2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000231

7-({1-[アミノ(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000232

8-({1-[アミノ(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000233

2-ヒドロキシ-7-{[1-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000234

4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000235

7-({1-[2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)(H)エタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000236

8-({1-[2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)(H)エタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000237

7-({1-[2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000238

8-({1-[2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000239

7-({(3S)-1-[アミノ(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000240

8-({(3S)-1-[アミノ(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000241

2-ヒドロキシ-7-{[1-(4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000242

4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000243

7-({1-[アミノ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000244

8-({1-[アミノ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000245

7-[(1-{アミノ[1-(カルボキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000246

8-[(1-{アミノ[1-(カルボキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000247

7-[(1-{アミノ[1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000248

8-[(1-{アミノ[1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000249

7-({1-[アミノ(ピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000250

8-({1-[アミノ(ピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000251

7-({1-[アミノ(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000252

8-({1-[アミノ(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000253

7-({(3R)-1-[アミノ(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000254

8-({(3R)-1-[アミノ(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000255

7-({1-[アミノ(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000256

8-({1-[アミノ(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000257

7-({1-[アミノ(1,3-チアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000258

8-({1-[アミノ(1,3-チアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000259

2-ヒドロキシ-7-{[1-(1H-イミダゾール-4-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000260

4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1H-イミダゾール-4-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000261

2-ヒドロキシ-7-{[1-(ピリジン-3-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000262

4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピリジン-3-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000263

2-ヒドロキシ-7-{[1-(1-オキソ-1λ-ピリジン-2-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000264

4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1-オキソ-1λ-ピリジン-2-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000265

7-({1-[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000266

8-({1-[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000267

7-{[1-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000268

8-{[1-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000269

2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000270

4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000271

7-[(1-{[1-(2-アミノエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000272

8-[(1-{[1-(2-アミノエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000273

2-ヒドロキシ-7-{[1-(1H-イミダゾール-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000274

4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1H-イミダゾール-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000275

2-ヒドロキシ-7-{[1-(1H-イミダゾール-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000276

4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1H-イミダゾール-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000277

2-ヒドロキシ-7-[(1-{[4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000278

4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-{[4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000279

2-ヒドロキシ-7-{[1-({4-[(メチルアミノ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000280

4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-({4-[(メチルアミノ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000281

2-ヒドロキシ-7-{[1-({4-[(ピペラジン-1-イル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000282

4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-({4-[(ピペラジン-1-イル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000283

2-ヒドロキシ-7-[(1-{[4-(2-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000284

4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-{[4-(2-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000285

2-ヒドロキシ-7-[(1-{[5-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000286

4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-{[5-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000287

2-ヒドロキシ-7-{[1-({5-[(メチルアミノ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000288

4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-({5-[(メチルアミノ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000289

2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000290

4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000291

7-[(1-{[4-(カルボキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000292

8-[(1-{[4-(カルボキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000293

7-[(1-{[1-(カルボキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000294

8-[(1-{[1-(カルボキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000295

7-({1-[アミノ(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000296

8-({1-[アミノ(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000297

2-ヒドロキシ-7-({1-[(4-ニトロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000298

4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(4-ニトロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000299

7-({1-[アミノ(3,4-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000300

8-({1-[アミノ(3,4-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000301

7-({1-[アミノ(2,4-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000302

8-({1-[アミノ(2,4-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000303

7-{[1-(S-ベンジル-D-システイニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000304

8-{[1-(S-ベンジル-D-システイニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000305

7-[(1-D-システイニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000306

7-[(1-D-システイニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000307

2-ヒドロキシ-7-{[1-(3-スルファニル-D-バリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000308

4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(3-スルファニル-D-バリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000309

7-({1-[(2S)-2-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000310

8-({1-[(2S)-2-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000311

7-{[1-(D-アラニル-D-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000312

8-{[1-(D-アラニル-D-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000313

7-[(1-L-アスパラギニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000314

8-[(1-L-アスパラギニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000315

7-[(1-D-アスパラギニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000316

8-[(1-D-アスパラギニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000317

7-({1-[(2R)-2-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000318

8-({1-[(2R)-2-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000319

2-ヒドロキシ-7-[(1-D-セリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000320

4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-セリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000321

7-{[1-(4-アミノ-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000322

8-{[1-(4-アミノ-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000323

7-[(1-D-グルタミニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000324

8-[(1-D-グルタミニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000325

7-({1-[3-(カルバモイルアミノ)-D-アラニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000326

8-({1-[3-(カルバモイルアミノ)-D-アラニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000327

7-{[1-(3-アセトアミド-D-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000328

8-{[1-(3-アセトアミド-D-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000329

7-{[1-(N,N-ジメチル-D-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000330

8-{[1-(N,N-ジメチル-D-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000331

2-ヒドロキシ-7-{[1-(N-メチル-D-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000332

4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(N-メチル-D-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000333

2-ヒドロキシ-7-[(1-L-セリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000334

4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-L-セリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000335

2-ヒドロキシ-7-{[1-(4-ヒドロキシプロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000336

4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(4-ヒドロキシプロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000337

2-ヒドロキシ-7-({1-[(4R)-4-(トリフルオロメチル)-D-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000338

4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(4R)-4-(トリフルオロメチル)-D-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000339

7-({1-[(4S)-4-フルオロ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000340

8-({1-[(4S)-4-フルオロ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000341

2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピロリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000342

4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピロリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000343

7-[(1-{[(3R,5S)-5-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000344

8-[(1-{[(3R,5S)-5-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000345

7-[(1-{[(3S,5R)-5-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000346

8-[(1-{[(3S,5R)-5-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000347

7-[(1-{[(2R,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000348

8-[(1-{[(2R,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000349

7-{[1-(4,4-ジフルオロ-L-プロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000350

8-{[1-(4,4-ジフルオロ-L-プロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000351

2-ヒドロキシ-7-({1-[(4R)-4-ヒドロキシ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000352

4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(4R)-4-ヒドロキシ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000353

2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピペリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000354

4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピペリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000355

2-ヒドロキシ-7-{[1-(ピロリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000356

4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピロリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000357

2-ヒドロキシ-7-({1-[(4S)-4-ヒドロキシ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000358

4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(4S)-4-ヒドロキシ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000359

7-({1-[(4S)-4-アミノ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000360

8-({1-[(4S)-4-アミノ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000361

7-({1-[(4S)-4-アセトアミド-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000362

8-({1-[(4S)-4-アセトアミド-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000363

2-ヒドロキシ-7-({1-[(3R)-3-ヒドロキシ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000364

4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(3R)-3-ヒドロキシ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000365

7-{[1-(4,4-ジメチル-L-プロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000366

8-{[1-(4,4-ジメチル-L-プロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000367

2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピロリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000368

4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピロリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000369

2-ヒドロキシ-7-{[1-(ピペリジン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000370

4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピペリジン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000371

2-ヒドロキシ-7-{[1-(ピペリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000372

4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピペリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000373

2-ヒドロキシ-7-{[1-(ピペリジン-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000374

4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピペリジン-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000375

2-ヒドロキシ-7-({1-[(2S)-オキソラン-2-カルボニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000376

4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(2S)-オキソラン-2-カルボニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000377

2-ヒドロキシ-7-({1-[(4R)-4-フェニル-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000378

4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(4R)-4-フェニル-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000379

7-({1-[(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000380

8-({1-[(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000381

2-ヒドロキシ-7-{[1-(1-メチル-L-プロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000382

4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1-メチル-L-プロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000383

2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピペリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000384

4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピペリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000385

2-ヒドロキシ-7-({1-[(モルホリン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000386

4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(モルホリン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000387

7-({1-[(アゼチジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000388

8-({1-[(アゼチジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000389

7-({1-[アミノ(ピロリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000390

8-({1-[アミノ(ピロリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000391

2-ヒドロキシ-7-({1-[3-(ピロリジン-2-イル)プロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000392

4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[3-(ピロリジン-2-イル)プロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000393

7-({1-[(4R)-4-アミノ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000394

8-({1-[(4R)-4-アミノ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000395

7-({1-[(4R)-4-アセトアミド-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000396

8-({1-[(4R)-4-アセトアミド-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000397

7-({1-[アミノ(ピペリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000398

8-({1-[アミノ(ピペリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000399

2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピペリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000400

4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピペリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000401

7-({1-[(4S)-4-カルバモイル-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000402

8-({1-[(4S)-4-カルバモイル-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000403

2-ヒドロキシ-7-[(1-{[(3R)-ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000404

4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-{[(3R)-ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000405

2-ヒドロキシ-7-[(1-{[(3S)-ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000406

4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-{[(3S)-ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000407

2-ヒドロキシ-7-[(1-{[(2R)-ピロリジン-2-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000408

4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-{[(2R)-ピロリジン-2-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000409

2-ヒドロキシ-7-[(1-{[(2S)-ピロリジン-2-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000410

4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-{[(2S)-ピロリジン-2-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000411

2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピペラジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000412

4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピペラジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000413

7-({1-[(1,1-ジオキソ-1λ-チオモルホリン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000414

8-({1-[(1,1-ジオキソ-1λ-チオモルホリン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000415

7-({1-[(2S)-4-アセトアミド-2-アミノブタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000416

8-({1-[(2S)-4-アセトアミド-2-アミノブタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000417

7-{[1-(L-α-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000418

8-{[1-(L-α-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000419

7-{[1-(L-アラニル-L-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000420

8-{[1-(L-アラニル-L-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000421

7-{[1-(グリシル-D-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000422

8-{[1-(グリシル-D-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000423

N-[(2R)-1-{3-[(8-カルボキシ-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-7-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-α-アスパラギン
Figure 0007360132000424

N-[(2R)-1-{3-[(7-カルボキシ-4,4-ヒドロキシ-シ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-8-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-α-アスパラギン
Figure 0007360132000425

-[(2R)-1-{3-[(8-カルボキシ-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-7-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-アスパルトアミド
Figure 0007360132000426

-[(2R)-1-{3-[(7-カルボキシ-4,4-ヒドロキシ-シ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-8-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-アスパルトアミド
Figure 0007360132000427

N-[(2R)-1-{3-[(8-カルボキシ-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-7-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-セリンアミド
Figure 0007360132000428

N-[(2R)-1-{3-[(7-カルボキシ-4,4-ヒドロキシ-シ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-8-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-セリンアミド
Figure 0007360132000429

7-({1-[(3S)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000430

8-({1-[(3S)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000431

2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-イミダゾール-4-イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000432

4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-イミダゾール-4-イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000433

2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-イミダゾール-4-イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000434

4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-イミダゾール-4-イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000435

2-ヒドロキシ-7-{[1-(2-メチル-D-セリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000436

4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(2-メチル-D-セリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000437

2-ヒドロキシ-7-{[1-(2-メチル-L-セリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000438

4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(2-メチル-L-セリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000439

2-ヒドロキシ-7-({1-[(3-オキソピペラジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000440

4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(3-オキソピペラジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000441

7-({1-[(3S)-3-アミノ-5-カルボキシペンタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000442

8-({1-[(3S)-3-アミノ-5-カルボキシペンタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000443

7-({1-[(3R)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000444

8-({1-[(3R)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000445

7-({1-[(4R)-4-アミノ-4-カルボキシブタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000446

8-({1-[(3R)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000447

7-({1-[(3S)-3,6-ジアミノ-6-オキソヘキサノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000448

8-({1-[(3S)-3,6-ジアミノ-6-オキソヘキサノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000449

7-{[1-(D-α-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000450

8-{[1-(D-α-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000451

7-{[1-(D-α-グルタミニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000452

8-{[1-(D-α-グルタミニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000453

7-({1-[(4S)-4-アミノ-4-カルボキシブタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000454

8-({1-[(4S)-4-アミノ-4-カルボキシブタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000455

7-{[1-(L-α-グルタミニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000456

8-{[1-(L-α-グルタミニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000457

2-ヒドロキシ-7-[(1-D-トレオニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000458

4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-トレオニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000459

2-ヒドロキシ-7-[(1-L-トレオニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000460
、および
4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-L-トレオニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
Figure 0007360132000461

[項55]
下記式(11):
Figure 0007360132000462

[式(11)中、Rは水酸基、チオール基、または-NHRa1であり、Ra1、Z、L、L、X、R、R、R、およびRは、項1に記載の定義と同義であり、式(1a)は項1と同義である]
で表される、化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項56]
式(11)の化合物が、下記式(12):
Figure 0007360132000463

[式(12)中、X、R、R、R、およびRは、前記項のいずれか一項に記載の定義と同義である]
で表される、項55に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項57]
式(12)の化合物が、下記式(13):
Figure 0007360132000464

[式(13)中、X、Y、環A、L、L、R、R、R、およびRは、前記項のいずれか一項に記載の定義と同義である]で表される、項55または項56に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項58]
XおよびRは水酸基であり、Rはカルボキシル基であり、環Aは置換されていてもよい4~6員の含窒素非アリールヘテロ環である、項55~項57のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項59]
式(13)の化合物が、下記式(14):
Figure 0007360132000465

[式(14)中、X、L、L、m、n、およびRは、前記項のいずれか一項に記載の定義と同義である]
で表される、項55~項58のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項60]
が、水酸基またはチオール基である、項55~項59のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項61]
が、水酸基である、項55~項60のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項62]
Xが、水酸基またはC1-6アルコキシ基である、項55~項61のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項63]
Xが、水酸基である、項55~項62のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項64]
mは1または2であり、nは1または2であり、m+nは2または3である、項55~項63のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項65]
mは1であり、nは1である、項55~項64のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項66]
は、前記項のいずれか一項に記載の定義と同義である、項55~項65のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項67]
およびRは、前記項のいずれか一項に記載の定義と同義である、項55~項66のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項68]
以下の化合物からなる群より選択される、項55に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
6-[(1-アセチルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000466


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000467


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000468


6-({1-[(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000469


6-({1-[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000470


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(ピリジン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000471


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000472


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000473


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(1-オキシド-2-ピリジニルカルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000474


6-({1-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000475


6-[(1-ベンゾイルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000476


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(ピリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000477


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(ピリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000478


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(ピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000479


6-({1-[(2S)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000480


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(ピリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000481


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000482


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000483


6-({1-[アミノ(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000484


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(フェニルアセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000485


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(3-フェニルプロパノイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000486


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000487


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(1H-テトラゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000488


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(2H-テトラゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000489


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-D-フェニルアラニルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
Figure 0007360132000490


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-D-チロシルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
Figure 0007360132000491


3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-D-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000492


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-D-バリルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
Figure 0007360132000493


3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-L-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000494


3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-{(2R)-2-[(4-エチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-カルボニル)アミノ]-2-フェニルアセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000495


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-D-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
Figure 0007360132000496


3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-L-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
Figure 0007360132000497


6-[(1-{[4-(2-アミノエチル)-1H-イミダゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000498


3-(2-ボロノエチル)-6-{[1-(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000499

、および
3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000500


[項69]
以下の化合物からなる群より選択される、項55に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
6-({1-[(2R)-2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000501

6-({1-[(2S)-2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000502

6-({1-[アミノ(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000503

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000504

6-({1-[2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)(H)エタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000505

6-({1-[2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000506

6-({(3S)-1-[アミノ(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000507

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000508

6-({1-[アミノ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000509

6-[(1-{アミノ[1-(カルボキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000510

6-[(1-{アミノ[1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000511

6-({1-[アミノ(ピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000512

6-({1-[アミノ(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000513

6-({(3R)-1-[アミノ(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000514

6-({1-[アミノ(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000515

6-({1-[アミノ(1,3-チアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000516

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(1H-イミダゾール-4-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000517

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(ピリジン-3-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000518

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(1-オキソ-1λ-ピリジン-2-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000519

6-({1-[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000520

6-{[1-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000521

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000522

6-[(1-{[1-(2-アミノエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000523

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(1H-イミダゾール-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000524

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(1H-イミダゾール-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000525

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-{[4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
Figure 0007360132000526

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-({4-[(メチルアミノ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000527

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-({4-[(ピペラジン-1-イル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000528

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-{[4-(2-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
Figure 0007360132000529

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-{[5-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
Figure 0007360132000530

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-({5-[(メチルアミノ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000531

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000532

3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-{[4-(カルボキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000533

3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-{[1-(カルボキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000534

6-({1-[アミノ(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000535

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(4-ニトロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000536

6-({1-[アミノ(3,4-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000537

6-({1-[アミノ(2,4-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000538

6-{[1-(S-ベンジル-D-システイニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000539

3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-D-システイニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000540

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(3-スルファニル-D-バリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000541

6-({1-[(2S)-2-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000542

6-{[1-(D-アラニル-D-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000543

6-[(1-L-アスパラギニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000544

6-[(1-D-アスパラギニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000545

6-({1-[(2R)-2-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000546

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-D-セリルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
Figure 0007360132000547

6-{[1-(4-アミノ-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000548

3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-D-グルタミニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000549

3-(2-ボロノエチル)-6-({1-[3-(カルバモイルアミノ)-D-アラニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000550

6-{[1-(3-アセトアミド-D-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000551

3-(2-ボロノエチル)-6-{[1-(N,N-ジメチル-D-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000552

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(N-メチル-D-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000553

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-L-セリルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
Figure 0007360132000554

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(4-ヒドロキシプロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000555

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(4R)-4-(トリフルオロメチル)-D-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000556

3-(2-ボロノエチル)-6-({1-[(4S)-4-フルオロ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000557

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(ピロリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000558

3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-{[(3R,5S)-5-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000559

3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-{[(3S,5R)-5-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000560

3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-{[(2R,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000561

3-(2-ボロノエチル)-6-{[1-(4,4-ジフルオロ-L-プロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000562

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(4R)-4-ヒドロキシ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000563

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(ピペリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000564

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(ピロリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000565

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(4S)-4-ヒドロキシ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000566

6-({1-[(4S)-4-アミノ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000567

6-({1-[(4S)-4-アセトアミド-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000568

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(3R)-3-ヒドロキシ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000569

3-(2-ボロノエチル)-6-{[1-(4,4-ジメチル-L-プロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000570

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(ピロリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000571

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(ピペリジン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000572

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(ピペリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000573

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(ピペリジン-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000574

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(2S)-オキソラン-2-カルボニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000575

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(4R)-4-フェニル-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000576

6-({1-[(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000577

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(1-メチル-L-プロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000578

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(ピペリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000579

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(モルホリン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000580

6-({1-[(アゼチジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000581

6-({1-[アミノ(ピロリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000582

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[3-(ピロリジン-2-イル)プロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000583

6-({1-[(4R)-4-アミノ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000584

6-({1-[(4R)-4-アセトアミド-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000585

6-({1-[アミノ(ピペリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000586

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(ピペリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000587

3-(2-ボロノエチル)-6-({1-[(4S)-4-カルバモイル-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000588

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-{[(3R)-ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
Figure 0007360132000589

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-{[(3S)-ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
Figure 0007360132000590

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-{[(2R)-ピロリジン-2-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
Figure 0007360132000591

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-{[(2S)-ピロリジン-2-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
Figure 0007360132000592

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(ピペラジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000593

3-(2-ボロノエチル)-6-({1-[(1,1-ジオキソ-1λ-チオモルホリン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000594

6-({1-[(2S)-4-アセトアミド-2-アミノブタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000595

6-{[1-(L-α-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000596

6-{[1-(L-アラニル-L-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000597

3-(2-ボロノエチル)-6-{[1-(グリシル-D-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000598

N-[(2R)-1-{3-[4-(2-ボロノエチル)-2-カルボキシ-3-ヒドロキシフェノキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-α-アスパラギン
Figure 0007360132000599

-[(2R)-1-{3-[4-(2-ボロノエチル)-2-カルボキシ-3-ヒドロキシフェノキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-アスパルトアミド
Figure 0007360132000600

N-[(2R)-1-{3-[4-(2-ボロノエチル)-2-カルボキシ-3-ヒドロキシフェノキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-セリンアミド
Figure 0007360132000601

6-({1-[(3S)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000602

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(1H-イミダゾール-4-イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000603

3-(2-ボロノエチル)-6-({1-[(ジメチルアミノ)(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000604

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(2-メチル-D-セリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000605

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(2-メチル-L-セリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
Figure 0007360132000606

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(3-オキソピペラジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
Figure 0007360132000607

6-({1-[(3S)-3-アミノ-5-カルボキシペンタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000608

6-({1-[(3R)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000609

6-({1-[(4R)-4-アミノ-4-カルボキシブタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000610

3-(2-ボロノエチル)-6-({1-[(3S)-3,6-ジアミノ-6-オキソヘキサノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000611

6-{[1-(D-α-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000612

3-(2-ボロノエチル)-6-{[1-(D-α-グルタミニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000613

6-({1-[(4S)-4-アミノ-4-カルボキシブタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000614

3-(2-ボロノエチル)-6-{[1-(L-α-グルタミニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000615

3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-D-トレオニルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
Figure 0007360132000616
、および
3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-L-トレオニルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
Figure 0007360132000617

[項70]
項1~項69のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
[項71]
細菌感染症の治療薬または予防薬である、項70に記載の医薬。
[項72]
項1~項69のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するβ-ラクタマーゼ阻害剤。
[項73]
項1~項69のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
[項74]
追加の薬剤をさらに含む、項73に記載の医薬組成物。
[項75]
追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤および抗アレルギー剤からなる群より選択される、項74に記載の医薬組成物。
[項76]
追加の薬剤が、β-ラクタム系薬剤である、項74または項75に記載の医薬組成物。
[項77]
追加の薬剤であるβ-ラクタム系薬剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA-101、RWJ-54428、MC-04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲノナム、カルモナム、RWJ-442831、RWJ-333441、およびRWJ-333442からなる群より選択される、項75または項76に記載の医薬組成物。
[項78]
β-ラクタム系薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、またはパニペネムから選択される、項76または項77に記載の医薬組成物。
[項79]
β-ラクタム系薬剤が、アズトレオナム、チゲノナム、BAL30072、SYN2416またはカルモナムから選択される、項76または項77に記載の医薬組成物。
[項80]
追加の薬剤とともに投与されることを特徴とする、項73に記載の医薬組成物。
[項81]
追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤または抗アレルギー剤から選択される、項80に記載の医薬組成物。
[項82]
追加の薬剤が、β-ラクタム系薬剤である、項80または項81に記載の医薬組成物。
[項83]
追加の薬剤であるβ-ラクタム系薬剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA-101、RWJ-54428、MC-04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲノナム、カルモナム、RWJ-442831、RWJ-333441、およびRWJ-333442からなる群より選択される、項81または項82に記載の医薬組成物。
[項84]
β-ラクタム系薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、およびパニペネムからなる群より選択される、項82または項83に記載の医薬組成物。
[項85]
β-ラクタム系薬剤が、アズトレオナム、チゲノナム、BAL30072、SYN2416およびカルモナムからなる群より選択される、項82または項83に記載の医薬組成物。
[項86]
細菌感染症を治療するための前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項87]
細菌感染症がβ-ラクタマーゼを有し得る細菌が関与する細菌感染症である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項88]
細菌感染症が、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染である、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項89]
前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症および歯性感染の治療剤からなる群より選択される少なくとも1種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
[項90]
β-ラクタム系薬剤を含む医薬組成物であって、該医薬組成物は、前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩とともに投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[項91]
治療が必要な患者に、治療上の有効量の前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、細菌感染症を治療するための方法。
[項92]
細菌感染症がβ-ラクタマーゼを有し得る細菌が関与する細菌感染症である、前記項のいずれか一項に記載の方法。
[項93]
細菌感染症が、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染である、前記項のいずれか一項に記載の方法。
[項94]
追加の薬剤とともに投与されることを特徴とする、前記項のいずれか一項に記載の方法。
本発明において、上記1または複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供されうることが意図される。本発明のなおさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。
本発明の化合物は、酵素活性中心にセリン残基を有するセリン-β-ラクタマーゼに対して優れた阻害作用を有する。また本発明の化合物のより優れた態様は、複数種のβ-ラクタマーゼに対する広域的なβ-ラクタマーゼ阻害作用や酵素活性中心に亜鉛(Zn2+)を有するメタロ-β-ラクタマーゼ阻害作用が期待される。したがって、本発明の化合物は、単剤で、またはβ-ラクタム系薬剤と併用することにより、β-ラクタマーゼを有し得る細菌が関与する細菌感染症、具体的には敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染の治療剤および/または予防剤として有用である。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞(例えば、英語の場合は「a」、「an」、「the」など)は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書(定義を含めて)が優先する。
最初に本発明において使用される用語および一般的な技術を説明する。
「基」なる用語は、別途指定されない限り、1価基を意味する。1価基でない例としては、アルキレン基(2価)などが挙げられる。また、下記の置換基等の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される場合における置換基の数は、特に限定がない場合、置換可能であれば特に制限はなく、1または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の置換基の説明はその置換基が他の置換基の一部分または置換基である場合にも該当する。
「置換されていてもよい」における置換基としては、以下からなる置換基群αから選択され、同一または異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい。置換基の種類によって特に制限されないが、置換基が結合する原子が酸素原子、窒素原子、硫黄原子の場合は、下記の置換基の中から結合する原子が炭素原子のものに限定される。
置換基群αは、
1)ハロゲン原子
2)水酸基
3)カルボキシル基
4)シアノ基
5)スルファニル基、
6)ニトロ基、
7)C1-6アルキル基
8)C2-6アルケニル基
9)C2-6アルキニル基
10)C1-6アルコキシ基
11)C1-6アルキルチオ基
12)C1-6アルキルカルボニル基
13)C1-6アルキルスルホニル基
(但し、7)から13)の各置換基は、置換基群βから選択される、同一または異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)
14)C3-10脂環式基
15)C3-10脂環式オキシ基
16)C6-10アリールオキシ基
17)5員または6員のヘテロアリールオキシ基
18)4~10員の非アリールヘテロ環オキシ基
19)C3-10脂環式チオ基
20)C6-10アリールチオ基
21)5員または6員のヘテロアリールチオ基
22)4~10員の非アリールヘテロ環チオ基
23)C6-10アリール
24)5員または6員のヘテロアリール
25)4~10員の非アリールヘテロ環
26)C3-10脂環式カルボニル基
27)C6-10アリールカルボニル基
28)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基
29)4~10員の非アリールヘテロ環カルボニル基
30)4~10員の非アリールヘテロ環カルボニルアミノ基
31)C3-10脂環式スルホニル基
32)C6-10アリールスルホニル基
33)5員または6員のヘテロアリールスルホニル基
34)4~10員の非アリールヘテロ環スルホニル基
(但し14)から34)の各置換基は、1~5個の置換基群βまたは前記1)C1-6アルキル基によって置換されていてもよい)
35)-NR10a11a
36)-SO-R10b
37)-SO-NR10b11b
38)-NR10c-C(=O)R11c
39)-NR10d-C(=O)OR11d
40)-NR12a-C(=O)NR10e11e
41)-NR10f-C(=S)R11f
42)-NR10g-C(=S)OR11g
43)-NR12b-C(=S)NR10h11h
44)-NR10i-SO-R11i
45)-NR12c-SO-NR10j11j
46)-C(=O)OR10k
47)-C(=O)NR10l11k
48)-C(=O)NR10mOR11l
49)-C(=O)NR12d-NR10n11m
50)-C(=S)OR10o
51)-C(=S)NR10p11n
52)-C(=S)NR10qOR11o
53)-C(=S)NR12e-NR10r11p
54)-C(=NR13a)R10s
55)-C(=NR13b)CHO
56)-C(=NR13c)NR10t11q
57)-C(=NR13d)NR12f-NR10u11r
58)-NR17c-C(=NR13k)R17d
59)-NR12g-C(=NR13e)-NR10v11s
60)-NR14-C(=NR13f)-NR12h-NR10w11t
61)-OC(=O)R10x
62)-OC(=O)OR10y
63)-OC(=O)NR10z111u
64)-NR12i-NR10z211v
65)-NR10z3OR11w
66)-C(=N-OR13a)R10s
67)-C(=N-OR13b)CHO
68)-C(=N-OR13c)NR10t11q
69)-C(=N-OR13d)NR12f-NR10u11r
70)-C(=O)NR12j-S(=O)-R10a1
71)-C(=O)NR12k-S(=O)-NR10a211x
が挙げられ、
置換基群βは、
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3)カルボキシル基、
4)シアノ基、
5)C3-10脂環式基、
6)C1-6アルコキシ基、
7)C3-10脂環式オキシ基、
8)C1-6アルキルチオ基、
9)5員または6員のヘテロアリールチオ基、
10)C6-10アリール、
11)5員または6員のヘテロアリール、
12)4~10員の非アリールヘテロ環、
13)C1-6アルキルカルボニル基、
14)C3-10脂環式カルボニル基、
15)C6-10アリールカルボニル基、
16)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基、
17)4~10員の非アリールヘテロ環カルボニル基、
18)-NR15a16a
19)-SO-NR15b16b
20)-NR15c-C(=O)R16c
21)-NR17a-C(=O)NR15d16d
22)-C(=O)NR15e16e
23)-C(=NR13g)R15f
24)-C(=NR13h)NR15g16f
25)-NR16g-C(=NR13i)R15h
26)-NR17b-C(=NR13j)-NR15i16h
27)-C(=N-OR13g)R15f
28)-C(=N-OR13h)NR15g16f
(但し、置換基群βのうち、5)から17)の各置換基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、-NR18a18bからなる群より選択される1~5個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群であり、
13a、R13b、R13c、R13d、R13e、R13f、R13g、R13h、R13i、R13j、R13kは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり、
10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i、R10j、R10k、R10l、R10m、R10n、R10o、R10p、R10q、R10r、R10s、R10t、R10u、R10v、R10w、R10x、R10y、R10a1、R10a2、R10z1、R10z2、R10z3、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11k、R11l、R11m、R11n、R11o、R11p、R11q、R11r11s、R11t、R11u、R11v、R11w、R11x、R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12f、R12g、R12h、R12i、R12j、R12k、R14、R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、R16g、R16h、R17a、R17b、R17c、R17dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、5員または6員の非アリールヘテロ環またはC1-6アルキル基(該5員または6員の非アリールヘテロ環および該C1-6アルキル基は、各々独立して、水酸基、シアノ基、C1-6アルコキシ基、-NR18a18b、カルボキシル基、および-C(=O)NR18c18dからなる群より選ばれる同一または異なる、1~3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
18a、R18b、R18cおよびR18dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC1-6アルキル基である。
「置換されていてもよい」における置換基としては、好ましくは下記の置換基が挙げられる。
置換基群αは、好ましくは、
1)ハロゲン原子
2)水酸基
3)カルボキシル基
4)シアノ基
5)C1-6アルキル基
6)C1-6アルコキシ基
7)C1-6アルキルチオ基
8)C1-6アルキルカルボニル基
(但し、5)から8)の各置換基は、置換基群βから選択される、同一または異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)
9)C3-10脂環式基
10)C3-10脂環式オキシ基
11)C6-10アリールオキシ基
12)5員または6員のヘテロアリールオキシ基
13)4~10員の非アリールヘテロ環オキシ基
14)C3-10脂環式チオ基
15)C6-10アリールチオ基
16)5員または6員のヘテロアリールチオ基
17)4~10員の非アリールヘテロ環チオ基
18)C6-10アリール
19)5員または6員のヘテロアリール
20)4~10員の非アリールヘテロ環
21)C3-10脂環式カルボニル基
22)C6-10アリールカルボニル基
23)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基
24)4~10員の非アリールヘテロ環カルボニル基
(但し9)から24)の各置換基は、1~5個の置換基群βまたは前記1)C1-6アルキル基によって置換されていてもよい)
25)-NR10a11a
26)-SO-NR10b11b
27)-NR10c-C(=O)R11c
28)-NR12a-C(=O)NR10d11d
29)-NR10e-SO-R11e
30)-NR12b-SO-NR10f11f
31)-C(=O)NR10g11g
32)-C(=NR13a)R10h
33)-C(=NR13b)NR10i11h
34)-NR11f-C(=NR13c)R10g
35)-NR12c-C(=NR13d)-NR10j11i
36)-C(=N-OR13a)R10h
37)-C(=N-OR13b)NR10i11h
が挙げられ、
置換基群βは、好ましくは、
1)ハロゲン原子
2)水酸基
3)シアノ基
4)C3-10脂環式基
5)C1-6アルコキシ基
6)C1-6アルキルチオ基
7)5員または6員のヘテロアリールチオ基
8)5員または6員のヘテロアリール
9)4~10員の非アリールヘテロ環
10)C1-6アルキルカルボニル基
11)C3-10脂環式カルボニル基
12)C6-10アリールカルボニル基
13)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基
14)4~10員の非アリールヘテロ環カルボニル基
15)-NR15a16a
16)-NR15b-C(=O)R16b
17)-NR17a-C(=O)NR15c16c
18)-C(=O)NR15d16d
19)-C(=NR13e)R15e
20)-C(=NR13f)NR15f16e
21)-NR16f-C(=NR13g)R15g
22)-NR17b-C(=NR13h)-NR15h16g
23)-C(=N-OR13e)R15e
24)-C(=N-OR13f)NR15f16e
(但し、置換基群βのうち、4)から14)の各置換基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、-NR18a18bからなる群より選択される1~5個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群であり、
13a、R13b、R13c、R13d、R13e、R13f、R13g、R13hは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり、
10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i、R10j、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R12a、R12b、R12c、R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、R16g、R17a、R17bは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC1-6アルキル基(該基は、水酸基、シアノ基、C1-6アルコキシ基、-NR18a18bより選ばれる同一または異なる、1~3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
18a、R18bは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC1-6アルキル基である。
「置換されていてもよい」における置換基としては、さらに好ましくは下記の置換基が挙げられる。
置換基群αは、さらに好ましくは、
1)ハロゲン原子
2)水酸基
3)シアノ基
4)C1-6アルキル基
5)C1-6アルコキシ基
6)C1-6アルキルチオ基
7)C1-6アルキルカルボニル基
(但し、4)から7)の各置換基は、置換基群βから選択される、同一または異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)
8)5員または6員のヘテロアリールオキシ基
9)4~10員の非アリールヘテロ環オキシ基
10)5員または6員のヘテロアリールチオ基
11)4~10員の非アリールヘテロ環チオ基
12)C6-10アリール
13)5員または6員のヘテロアリール
14)4~10員の非アリールヘテロ環
(但し4)から14)の各置換基は、1~5個の置換基群βまたは前記1)C1-6アルキル基によって置換されていてもよい)
15)-NR10a11a
16)-NR11b-C(=O)R10b
17)-NR12a-C(=O)NR10c11c
18)-C(=O)NR10d11d
19)-C(=NR13a)R10e
20)-C(=NR13b)NR10f11e
21)-NR11f-C(=NR13c)R10g
22)-NR12b-C(=NR13d)-NR10h11g
23)-C(=N-OR13a)R10e
24)-C(=N-OR13b)NR10f11e
が挙げられ、
置換基群βは、さらに好ましくは、
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)-NR15a16a
5)-NR15b-C(=O)R16b
6)-NR17a-C(=O)NR15c16c
7)-C(=O)NR15d16d
8)-C(=NR13e)R15e
9)-C(=NR13f)NR15f16e
10)-NR16f-C(=NR13g)R15g
11)-NR17b-C(=NR13h)-NR15h16g
12)-C(=N-OR13e)R15e
13)-C(=N-OR13f)NR15f16e
であり、
13a、R13b、R13c、R13d、R13e、R13f、R13g、R13hは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり、
10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R12a、R12b、R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、R16g、R17a、R17bは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC1-6アルキル基(該基は、水酸基、シアノ基、C1-6アルコキシ基、-NR18a18bより選ばれる同一または異なる、1~3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
18a、R18bは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC1-6アルキル基である。
「C1-6」とは、炭素原子数が1~6であることを意味する。他の数字の場合も同様であり、例えば、「C1-4」とは炭素原子数が1~4であることを意味する。
「ヘテロ原子」は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等を意味する。
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好ましくはフッ素原子、又は塩素原子である。さらに好ましくは、フッ素原子である。「ハロゲン原子」を「ハロゲン」と称する場合もある。
「C1-6アルキル基」は、直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数1~6の飽和炭化水素基を意味する。「C1-6アルキル基」として、好ましくは「C1-4アルキル基」が挙げられ、より好ましくは「C1-3アルキル基」であり、さらに好ましくは「C1-2アルキル基」である。「C1-6アルキル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、1,2-ジメチルプロピル等が挙げられる。
「C2-6アルケニル基」は、1個または2個以上の炭素-炭素二重結合を含有する、直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数2から6の不飽和炭化水素基を意味する。「C2-6アルケニル基」として、好ましくは「C2-4アルケニル基」である。「C2-6アルケニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ビニル基、1-プロピレニル基、2-プロピレニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、2-メチル-1-プロピレニル基、2-メチル-2-プロピレニル基等が挙げられる。
「C2-6アルキニル基」は、1または2個以上の三重結合を有する直鎖または分枝の不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。「C2-6アルキニル基」として、好ましくは「C2-4アルキニル基」である。具体的には、これらに限定されないが、例えば、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、1-メチル-2-プロピニル基、3-ブチニル基、1-ペンチニル基、1-へキシニル基などが挙げられる。
「C3-20脂環式基」とは、炭素原子数3から20の単環式または二環式の非芳香族の炭化水素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋構造を有するもの、一部スピロ化されたものおよび1または2個のカルボニル構造を有するものも含む。「脂環式基」は、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、およびシクロアルキニル基を包含する。「C3-20脂環式基」として、好ましくは「C3-10脂環式基」であり、より好ましくは「C3-6脂環式基」である。「C3-20脂環式基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロヘキサジニル基、シクロヘプタジニル基、シクロオクタジニル基、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。
一部架橋構造を有する「C3-20脂環式基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure 0007360132000618
また、「C3-20脂環式基」には、芳香族環と縮環した化合物も包含される。具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。
Figure 0007360132000619
「C3-10脂環式基」は、上記「C3-20脂環式基」のうち、「C3-10脂環式基」が1価基となっている置換基を意味する。
「C6-10アリール」は、炭素原子数6から10の単環式、または二環式の芳香族炭化水素環を意味し、具体的には、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基などが挙げられる。C6-10のアリールとして、好ましくはCまたはC10のアリールが挙げられる。
「5員または6員のヘテロアリール」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択される同一または異なる1~4個のヘテロ原子を含む、5から6個の原子からなる単環の芳香族ヘテロ環を意味する。
「5~10員のヘテロアリール」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択される同一または異なる1~4個のヘテロ原子を含む、5から10個の原子からなる単環または二環の芳香族ヘテロ環を意味する。
「9員または10員のヘテロアリール」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択される同一または異なる1~4個のヘテロ原子を含む、9から10個の原子からなる二環の芳香族ヘテロ環を意味する。
「5員または6員の含窒素ヘテロアリール」は、1個の窒素原子に加え、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択される同一または異なる0~3個のヘテロ原子を含む、5から6個の原子からなる単環の芳香族ヘテロ環を意味する。
「6員のヘテロアリール」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等が挙げられる。
「5員のヘテロアリール」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられ、好ましくはトリアゾール、テトラゾールまたはチアジアゾールであり、より好ましくはチアジアゾールである。
「5員または6員のヘテロアリール」の具体例としては、上記「5員のヘテロアリール」および「6員のヘテロアリール」の具体例が挙げられる。
「4~20員の非アリールヘテロ環」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択される同一または異なる1または2個のヘテロ原子を含む、4から20個の原子で構成される単環式または二環式の非芳香族のヘテロ環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋された構造を有するものおよび一部スピロ化されたものを含む。非アリールヘテロ環は、アリールまたはヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、C6-10アリールまたは5員または6員のヘテロアリールと縮合した場合もヘテロ環に含まれる。また、当該非アリールヘテロ環を構成するのに、1または2個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルを含んでいてもよく、例えば、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン、環状のイミド、環状のカルバメート、環状のチオカルバメート等の環状基も当該非アリールヘテロ環に含まれる。ここにおいて、カルボニル、スルフィニルおよびスルホニルの酸素原子およびチオカルボニルの硫黄原子は、4から20員の数(環の大きさ)および環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「4~20員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等や下記に示す構造のもの等が挙げられる。
また、一部架橋およびスピロ構造を有する「4~20員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
「4~20員の含窒素非アリールヘテロ環」は、1個の窒素原子に加え、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択される同一または異なる0または1個のヘテロ原子を含む、4から20個の原子で構成される単環式または二環式の非芳香族のヘテロ環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋された構造を有するものおよび一部スピロ化されたものを含む。
「4~10員の非アリールヘテロ環」は、上記「4~20員の非アリールヘテロ環」のうち、「4~10員の非アリールヘテロ環」が1価基となっている置換基を意味する。
「4~10員の含窒素非アリールヘテロ環」は、上記「4~20員の含窒素非アリールヘテロ環」のうち、「4~10員の含窒素非アリールヘテロ環」が1価基となっている置換基を意味する。
「5~7員の非アリールヘテロ環」は、上記「4~20員の非アリールヘテロ環」のうち、「5~7員の非アリールヘテロ環」が1価基となっている置換基を意味する。
「4~7員の非アリールヘテロ環」は、上記「4~20員の非アリールヘテロ環」のうち、「4~7員の非アリールヘテロ環」が1価基となっている置換基を意味する。
「4員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、アゼチジン、オキセタン、チエタン等が挙げられる。
また、一部不飽和結合を有する「4員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure 0007360132000622
「5員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピロリジン、ピロリドン、オキサゾリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン等が挙げられる。
また、一部不飽和結合を有している「5員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure 0007360132000623
また、一部架橋構造を有している「5員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure 0007360132000624
また、カルボニルやチオカルボニル等を含んでいる「5員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
「6員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン等が挙げられる。
また、一部不飽和結合を有している「6員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
また、一部架橋構造を有している「6員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure 0007360132000627
「C1-6アルコキシ基」は、「C1-6アルキルオキシ基」を意味し、該C1-6アルキル部分は、上記C1-6アルキル基と同義である。「C1-6アルコキシ基」として、好ましくは「C1-4アルコキシ基」であり、より好ましくは「C1-3アルコキシ基」であり、さらに好ましくは「C1-2アルコキシ基」である。「C1-6アルコキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、tert-ペンチルオキシ基、1,2-ジメチルプロポキシ基等が挙げられる。
「C3-10脂環式オキシ基」は、(C3-10脂環式基)-O-基を意味し、該C3-10脂環式部分は、C3-10脂環式基と同義である。「C3-6脂環式オキシ基」は、(C3-6脂環式基)-O-基を意味し、該C3-6脂環式部分は、C3-6脂環式基と同義である。「C3-6脂環式オキシ基」として、好ましくは「C3-5脂環式オキシ基」である。「C3-6脂環式オキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「C6-10アリールオキシ基」のC6-10アリール部分は、上記C6-10アリールと同義である。「C6-10アリールオキシ基」として、好ましくは「CもしくはC10のアリールオキシ基」が挙げられる。「C6-10アリールオキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、フェノキシ基、1-ナフチルオキシ基、2-ナフチルオキシ基等が挙げられる。
「5員または6員のヘテロアリールオキシ基」の5員または6員のヘテロアリール部分は、上記「5員のヘテロアリール」もしくは「6員のヘテロアリール」と同義である。「5員または6員のヘテロアリールオキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピラゾイルオキシ基、トリアゾイルオキシ基、チアゾイルオキシ基、チアジアゾイルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダゾイルオキシ基等が挙げられる。
「4~10員の非アリールヘテロ環オキシ基」の4~10員の非アリールヘテロ環部分は、上記「4~10員の非アリールヘテロ環」と同義である。「4~10員の非アリールヘテロ環オキシ基」として、好ましくは、「4~6員の非アリールヘテロ環オキシ基」である。「4~10員の非アリールヘテロ環オキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばテトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、アゼチジニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基等が挙げられる。
「C1-6アルキルチオ基」のC1-6アルキル部分は、上記C1-6アルキルと同義である。「C1-6アルキルチオ基」として、好ましくは「C1-4アルキルチオ基」であり、より好ましくは「C1-3アルキルチオ基」である。「C1-6アルキルチオ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、イソプロピルチオ基、イソブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、tert-ペンチルチオ基、1,2-ジメチルプロピルチオ基等が挙げられる。
「C3-10脂環式チオ基」は、(C3-10脂環式基)-S-基を意味し、該C3-10脂環式部分は、上記C3-10脂環式基と同義である。「C3-10脂環式チオ基」として、好ましくは「C3-6脂環式チオ基」である。「C3-6脂環式チオ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基等が挙げられる。
「C6-10アリールチオ基」のC6-10アリール部分は、上記C6-10アリールと同義である。「C6-10アリールチオ基」として、好ましくは「CもしくはC10のアリールチオ基」が挙げられる。「C6-10アリールオキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、フェニルチオ基、1-ナフチルチオ基、2-ナフチルチオ基等が挙げられる。
「5員または6員のヘテロアリールチオ基」の5員または6員のヘテロアリール部分は、上記「5員のヘテロアリール」もしくは「6員のヘテロアリール」と同義である。「5員または6員のヘテロアリールチオ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピラゾイルチオ基、トリアゾイルチオ基、チアゾイルチオ基、チアジアゾイルチオ基、ピリジルチオ基、ピリダゾイルチオ基等が挙げられる。
「4~10員の非アリールヘテロ環チオ基」の4~10員の非アリールヘテロ環部分は、上記「4~10員の非アリールヘテロ環」と同義である。「4~10員の非アリールヘテロ環チオ基」として、好ましくは、「4~6員の非アリールヘテロ環チオ基」である。「4~10員の非アリールヘテロ環チオ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばテトラヒドロピラニルチオ基、ピペリジニルチオ基等が挙げられる。
「C1-6アルキルカルボニル基」とは、上記「C1-6アルキル基」で置換されたカルボニル基を意味する。「C1-6アルキルカルボニル基」として、好ましくは、「C1-4アルキルカルボニル基」である。「C1-6アルキルカルボニル基」の具体例として、これらに限定されないが、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。
「C3-10脂環式カルボニル基」とは、上記「C3-10脂環式基」で置換されたカルボニル基を意味する。「C3-10脂環式カルボニル基」として、好ましくは、「C3-6脂環式カルボニル基」である。「C3-10脂環式カルボニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばシクロプロピルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基等が挙げられる。
「C6-10アリールカルボニル基」とは、上記「C6-10アリール」で置換されたカルボニル基を意味する。「C6-10アリールカルボニル基」として、好ましくは、「CまたはC10のアリールカルボニル基」である。「C6-10アリールカルボニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばベンゾイル基、1-ナフチルカルボニル基、2-ナフチルカルボニル基等が挙げられる。
「5員または6員のヘテロアリールカルボニル基」とは、上記「5員または6員のヘテロアリール」で置換されたカルボニル基を意味する。「5員または6員のヘテロアリールカルボニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばピラゾイルカルボニル基、トリアゾイルカルボニル基、チアゾイルカルボニル基、チアジアゾイルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、ピリダゾイルカルボニル基等が挙げられる。
「4~10員の非アリールヘテロ環カルボニル基」とは、上記「4~10員の非アリールヘテロ環」で置換されたカルボニル基を意味する。「4~10員の非アリールヘテロ環カルボニル基」として、好ましくは、「4~6員の非アリールヘテロ環カルボニル基」である。「4~10員の非アリールヘテロ環カルボニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、アゼチジニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基等が挙げられる。
「C1-6アルキルスルホニル基」とは、上記「C1-6アルキル基」で置換されたスルホニル基を意味する。「C1-6アルキルスルホニル基」として、好ましくは「C1-4アルキルスルホニル基」である。「C1-6アルキルスルホニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばメチルスルホニル基、プロピオニルスルホニル基、ブチリルスルホニル基等が挙げられる。
「C3-10脂環式スルホニル基」とは、上記「C3-10脂環式基」で置換されたスルホニル基を意味する。「C3-10脂環式スルホニル基」として、好ましくは「C3-6脂環式スルホニル基」である。「C3-10脂環式スルホニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばシクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
「C6-10アリールスルホニル基」とは、上記「C6-10アリール」で置換されたスルホニル基を意味する。「C6-10アリールスルホニル基」として、好ましくは「CまたはC10のアリールスルホニル基」である。「C6-10アリールスルホニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、フェニルスルホニル基、1-ナフチルスルホニル基、2-ナフチルスルホニル基等が挙げられる。
「5員または6員のヘテロアリールスルホニル基」とは、上記「5員または6員のヘテロアリール」で置換されたスルホニル基を意味する。「5員または6員のヘテロアリールスルホニル基」の具体例としては、ピラゾイルスルホニル基、トリアゾイルスルホニル基、チアゾイルスルホニル基、チアジアゾイルスルホニル基、ピリジルスルホニル基、ピリダゾイルスルホニル基等基等が挙げられる。
「C1-6アルキレン基」とは、炭素数1から6の飽和炭化水素から2個の水素原子を除くことにより2価基になっている置換基を意味する。「C1-3アルキレン基」および「C2-4アルキレン基」は、炭素数1から3の、および炭素数2から4の飽和炭化水素から2個の水素原子を除くことにより2価基になっている置換基をそれぞれ意味する。
「C3-10シクロアルキレン基」とは、炭素数3から10の飽和環状炭化水素から2個の水素原子を除くことにより2価基になっている置換基を意味する。「C3-6シクロアルキレン基」および「C4-6シクロアルキレン基」は、炭素数3から6の、および炭素数4から6の飽和環状炭化水素から2個の水素原子を除くことにより2価基になっている置換基をそれぞれ意味する。
「C6-10アリーレン基」とは、炭素数6から10の芳香族炭化水素から2個の水素原子を除くことにより2価基になっている置換基を意味する。「Cアリーレン基」は、炭素数6の芳香族炭化水素から2個の水素原子を除くことにより2価基になっている置換基を意味する。
「5員または6員のヘテロアリーレン基」とは、5員または6員のヘテロアリール環から2個の水素原子を除くことにより2価基になっている置換基を意味する。「5員のヘテロアリーレン基」および「6員のヘテロアリーレン基」は、5員および6員のヘテロアリール環から2個の水素原子を除くことにより2価基になっている置換基をそれぞれ意味する。
「4~10員の非アリールヘテロシクリレン基」とは、4~10員の非アリールヘテロ環から2個の水素原子を除くことにより2価基になっている置換基を意味する。「4~5員の非アリールヘテロシクリレン基」および「4~6員の非アリールヘテロシクリレン基」は、4~5員および4~6員の非アリールヘテロ環から2個の水素原子を除くことにより2価基になっている置換基をそれぞれ意味する。
の具体的な構造の記載において、波線と交わっている結合は、Lとの結合を示す。環原子間の結合と交わっている結合については、その環原子を含む単環または縮合多環上の置換可能位置のいずれにも変数(例えばR6a、R7aなど)が存在することを意味する。単環式5員環(ヘテロアリール)の場合には、例えば、
Figure 0007360132000628

(式中のdは3である)は、
Figure 0007360132000629

のいずれかであり、Lは5員環の環炭素原子と結合する。単環式6員環(ヘテロアリール)の場合には、例えば、
Figure 0007360132000630

(式中のdは4である)は、
Figure 0007360132000631

のいずれかであり、Lは6員環の環炭素原子と結合する。
あるいは、単環式5員環(非アリールヘテロ環)の場合には、例えば、
Figure 0007360132000632
(式中のdは7である)は、
Figure 0007360132000633
のいずれかであり、Lは5員環の環炭素原子と結合する。単環式6員環(非アリールヘテロ環)の場合には、例えば、
Figure 0007360132000634
(式中のdは10である)は、
Figure 0007360132000635
のいずれかであり、Lは6員環の環炭素原子と結合する。
下付き文字dは、Rの環上の置換可能な位置の数であり、ただし、Lへの結合位置を除いた置換可能位置の数である。
「生物学的等価体(bioisostere)」は、医薬分子において、ある基(例えば、カルボ
キシル基)と生物学的に同じ役割を果たす他の部分構造(官能基)をいう(本発明においては、プロドラッグ構造も生物学的等価体の概念として含む)。「カルボン酸等価体」は、カルボン酸の生物学的等価体を意味する。当該カルボン酸等価体としては、これらに限定されないが、例えば-SOH、-SONHR19a、-B(ORm1、-PO(ORm1)(ORm2)、-CONHR19a、-CONHSO19a、-CONR19aCN、-CONHNHSO19aおよび下記式(8A)、(8B)、(8C)、(8D)、(8E)、(8F)、(8G)、(8H)、(8I)、(8J)、(8K)、(8L)、(8M)、(8N)、(8O)、(8P)、(8Q)、(8R)、(8S)、(8T)、(8U)、(8V)および(8W)に示す置換基(該置換基の各々は、化学的に置換可能な位置において、同一または異なる、1~3個のR19bでさらに置換されていてもよい)等が挙げられ、

[式(8V)および(8W)中、
が、水素原子、C1-6アルキル基またはC3-10脂環式基(当該C1-6アルキル基またはC3-10脂環式基は、1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよい)のいずれかであり、
が、水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基(当該C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基は、1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C3-10脂環式基、C3-10脂環式オキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ピリジル基またはピリジルオキシ基(当該C3-10脂環式基、C3-10脂環式オキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ピリジル基、ピリジルオキシ基は、1~5個のハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい)のいずれかである]であり、
19a、R19bは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、C1-6アルキル基、C6-10アリール、5員または6員のヘテロアリール、または4~10員の非アリールヘテロ環を表し、
m1は、
1)水素原子、
2)C1-6アルキル基、
3)C3-10脂環式基、
4)C6-10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4~10員の非アリールヘテロ環
のいずれかを表し(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
ただし、Rm1が酸素原子を介してホウ素原子に結合している場合、二つのRm1がC2-4アルキレンとして、ホウ素原子、および二つの酸素原子と一緒になって、5~7員の非アリールヘテロ環(該非アリールヘテロ環はアルキレン部が置換されていてもよい)を形成していてもよく、
m2は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換されていてもよいC3-10脂環式基を表す。
ここで好ましくは、
が、水素原子またはC1-6アルキル基であり、
が、水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-10脂環式基またはC3-10脂環式オキシ基のいずれかである。
あるいは、ここで好ましくは、
19a、R19bが、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、またはC1-6アルキル基である。
また、ここで好ましくは、Rm1、Rm2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、C1-6アルキル基、またはC3-10脂環式基である。
本発明化合物の一態様は、下記式(1a)または(1b):
Figure 0007360132000637

で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩として例示できる。式(1a)および(1b)中、
Gは、酸素原子、硫黄原子、または-NRa1-であり、
Xは、水酸基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、または-NRa2b1であり、
a1、Ra2およびRb1は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)C1-6アルキル基、
3)C3-10脂環式基、
4)C6-10アリール
5)5員または6員のヘテロアリール、
6)4~10員の非アリールヘテロ環、
7)C1-6アルキルカルボニル基、
8)C3-10脂環式カルボニル基、
9)C6-10アリールカルボニル基、
10)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基、
11)C1-6アルキルスルホニル基、
12)C3-10脂環式スルホニル基、
13)C6-10アリールスルホニル基、
14)5員または6員のヘテロアリールスルホニル基、または
15)-ORc1
のいずれかであり(但し、上記2)から14)の各置換基は置換されていてもよい)であり、
ここにおいて、Ra2およびRb1は、それらが一緒になって置換されていてもよい4~10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
c1は、
1)水素原子、
2)C1-6アルキル基、
3)C3-10脂環式基、
4)C6-10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4~10員の非アリールヘテロ環
のいずれかであり(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
は、単結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO-、-NR-、-NRC(=O)-、または-NRSO-であり、
は、単結合、または置換されていてもよいC1-6アルキレン基であり、
Zは、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)カルボキシル基、
5)C3-10脂環式基、
6)C6-10アリール、
7)5員または6員のヘテロアリール、
8)4~10員の非アリールヘテロ環、
9)C1-6アルコキシ基、
10)C3-10脂環式オキシ基、
11)C6-10アリールオキシ基、
12)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
13)4~10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
14)C1-6アルキルチオ基、
15)C3-10脂環式チオ基、
16)C6-10アリールチオ基、
17)5員または6員のヘテロアリールチオ基、
18)4~10員の非アリールヘテロ環チオ基、
(但し、上記5)から18)の各置換基は置換されていてもよい)
19)-SO-NRe1f1
20)-NRe1-C(=O)ORf1
21)-NRg1-C(=O)NRe1f1
22)-NRe1-C(=S)Rf1
23)-NRe1-C(=S)ORf1
24)-NRg1-C(=S)NRe1f1
25)-NRg1-CRe1(=NRf1)、
26)-NRg1-CRe1(=N-ORf1)、
27)-NRh1-C(=NRg1)NRe1f1
28)-NRh1-C(=N-ORg1)NRe1f1
29)-NRi1-C(=NRh1)NRg1-NRe1f1
30)-NRi1-C(=N-ORh1)NRg1-NRe1f1
31)-NRe1-SO-Rf1
32)-NRg1-SO-NRe1f1
33)-C(=O)ORe1
34)-C(=S)ORe1
35)-C(=S)NRe1f1
36)-C(=S)NRe1ORf1
37)-C(=S)NRg1-NRe1f1
38)-C(=NRe1)Rf1
39)-C(=N-ORe1)Rf1
40)-C(=NRh1)NRg1-NRe1f1
41)-C(=N-ORh1)NRg1-NRe1f1
42)-NRe1f1
43)-NRg1-NRe1f1
44)-NRe1ORf1
45)-NRe1-C(=O)Rf1
46)-C(=O)NRe1f1
47)-C(=O)NRe1ORf1
48)-C(=O)NRg1-NRe1f1
49)-C(=O)Re1
50)-C(=NRg1)NRe1f1、または
51)-C(=N-ORh1)NRe1f1
のいずれかであり、
、RおよびRのうちのいずれか一つは、下記式(2):
Figure 0007360132000638

〔式(2)中、
Yは、酸素原子、硫黄原子、または-NR-であり、
環Aは、置換されていてもよい4~20員の非アリールヘテロ環であり、
は、-C(=O)-、-S(=O)-、または-S(=O)-であり、
は、
1)単結合、
2)C1-6アルキレン基、
3)C3-10シクロアルキレン基、
4)C6-10アリーレン基
5)5員または6員のヘテロアリーレン基、
6)4~10員の非アリールヘテロシクリレン基、または
7)-C(=N-ORh1)-
(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)
のいずれかであり、
は、
1)水素原子、
2)C1-6アルキル基、
3)C3-10脂環式基、
4)4~10員の非アリールヘテロ環、
5)C6-10アリール、
6)5員または6員のヘテロアリール、
7)C1-6アルキルチオ基、または
(但し、上記2)から7)の各置換基は置換されていてもよい)
8)-NRe1OH、
のいずれかであり、
(R、RおよびRのうち式(2)の構造をとらない)残りの二つは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または-NRa3b2であり、
、Re1、Re2、Rf1、Rf2、Rg1、Rg2、Rh1、Rh2、Ri1、Ri2およびRは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-10脂環式基、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環であり、
e1とRf1またはRe2とRf2の組み合わせは、同一窒素原子に結合する場合、それらが一緒になって置換されていてもよい4~10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
は、
1)-C(=O)R
2)-SO-L-R
(上記1)および2)の式中、Rは、-NRa5b4、-NRa5-L-B(ORm1、-ORm1、または置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、Lは、単結合、または-NRa6-である)、
3)-NRa4b3
4)-B(ORm1
5)-PO(ORm1)(ORm2)、
6)置換されていてもよい5員のヘテロアリール、
7)置換されてもよい5員の非アリールヘテロ環、または
8)1)から7)のいずれかの生物学的等価体
(但し、上記2)、4)、5)および6)の式は、カルボン酸等価体を含み、8)はこれらを重複して含んでもよい)
のいずれかであり、
a3、Ra4、Ra5、Ra6、Rb2、Rb3およびRb4は、各々独立して、同一または異なって、前記Ra1、Ra2およびRb1と同じ定義であり、ここにおいて、Ra3とRb2、Ra4とRb3またはRa5とRb4の組み合わせが同一の窒素原子に結合する場合は、それらが一緒になって置換されていてもよい4~10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
m1は、
1)水素原子、
2)C1-6アルキル基、
3)C3-10脂環式基、
4)C6-10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4~10員の非アリールヘテロ環
のいずれかであり(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
ただし、Rm1が酸素原子を介してホウ素原子に結合している場合、二つのRm1がC2-4アルキレンとして、ホウ素原子、および二つの酸素原子と一緒になって、5~7員の非アリールヘテロ環(該非アリールヘテロ環はアルキレン部が置換されていてもよい)を形成していてもよく、
m2は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換されていてもよいC3-10脂環式基であり、
は、置換されていてもよいC1-3アルキレン基である。
いくつかの実施形態において、Z-L-Lは水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、または置換されてもよいC1-6アルキルチオ基である。一実施形態において、Lは単結合である。
いくつかの実施形態において、Lは、単結合、または置換されていてもよいC1-6アルキレン基である。一実施形態において、Lは単結合である。
いくつかの実施形態において、Zは、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)カルボキシル基、
5)C3-10脂環式基、
6)C6-10アリール、
7)5員または6員のヘテロアリール、
8)4~10員の非アリールヘテロ環、
9)C1-6アルコキシ基、
10)C3-10脂環式オキシ基、
11)C6-10アリールオキシ基、
12)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
13)4~10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
14)C1-6アルキルチオ基、
15)C3-10脂環式チオ基、
16)C6-10アリールチオ基、
17)5員または6員のヘテロアリールチオ基、
18)4~10員の非アリールヘテロ環チオ基、
(但し、上記5)から18)の各置換基は置換されていてもよい)
19)-SO-NRe1f1
20)-NRe1-C(=O)ORf1
21)-NRg1-C(=O)NRe1f1
22)-NRe1-C(=S)Rf1
23)-NRe1-C(=S)ORf1
24)-NRg1-C(=S)NRe1f1
25)-NRg1-CRe1(=NRf1)、
26)-NRg1-CRe1(=N-ORf1)、
27)-NRh1-C(=NRg1)NRe1f1
28)-NRh1-C(=N-ORg1)NRe1f1
29)-NRi1-C(=NRh1)NRg1-NRe1f1
30)-NRi1-C(=N-ORh1)NRg1-NRe1f1
31)-NRe1-SO-Rf1
32)-NRg1-SO-NRe1f1
33)-C(=O)ORe1
34)-C(=S)ORe1
35)-C(=S)NRe1f1
36)-C(=S)NRe1ORf1
37)-C(=S)NRg1-NRe1f1
38)-C(=NRe1)Rf1
39)-C(=N-ORe1)Rf1
40)-C(=NRh1)NRg1-NRe1f1
41)-C(=N-ORh1)NRg1-NRe1f1
42)-NRe1f1
43)-NRg1-NRe1f1
44)-NRe1ORf1
45)-NRe1-C(=O)Rf1
46)-C(=O)NRe1f1
47)-C(=O)NRe1ORf1
48)-C(=O)NRg1-NRe1f1
49)-C(=O)Re1
50)-C(=NRg1)NRe1f1、または
51)-C(=N-ORh1)NRe1f1
のいずれかである。前記Re1、Rf1、Rg1およびRh1は、本明細書中に定義されるとおりである。好ましい実施形態において、Zは、上記1)、2)、5)~8)、39)、または42)のいずれかである。一実施形態において、Zは水素原子である。あるいは別の一実施形態において、Zは置換されてもよいC1-6アルキルチオ基である。さらに別の実施形態において、Zは置換されてもよいC1-6アルキル基である。
好ましい実施形態において、Z-L-Lは水素原子である。あるいは別の実施形態において、Z-L-Lは置換されてもよいC1-6アルキルチオ基である。さらに別の実施形態において、Z-L-Lは置換されてもよいC1-6アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Gは、酸素原子、硫黄原子、または-NRa1-である。一実施形態において、Gは、酸素原子または硫黄原子である。好ましい実施形態において、Gは、酸素原子である。前記Ra1は、本明細書中に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、Xは、水酸基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、または-NRa2b1である。一実施形態において、Xは、水酸基、または置換されていてもよいC1-6アルコキシ基である。好ましい実施形態において、Xは、水酸基である。前記Ra2およびRb1は、本明細書中に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、R、RおよびRのうちのいずれか一つは、下記式(2):
Figure 0007360132000639

〔式(2)中、
Yは、酸素原子、硫黄原子、または-NR-であり、
環Aは、置換されていてもよい4~20員の非アリールヘテロ環であり、
は、-C(=O)-、-S(=O)-、または-S(=O)-であり、
は、
1)単結合、
2)C1-6アルキレン基、
3)C3-10シクロアルキレン基、
4)C6-10アリーレン基
5)5員または6員のヘテロアリーレン基、
6)4~10員の非アリールヘテロシクリレン基、または
7)-C(=N-ORh1)-
(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)
のいずれかであり、
は、
1)水素原子、
2)C1-6アルキル基、
3)C3-10脂環式基、
4)4~10員の非アリールヘテロ環、
5)C6-10アリール、
6)5員または6員のヘテロアリール、
7)C1-6アルキルチオ基、または
(但し、上記2)から7)の各置換基は置換されていてもよい)
8)-NRe1OH、
のいずれかである〕で表される基であり、
(R、RおよびRのうち式(2)の構造をとらない)残りの二つは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または-NRa3b2であり、ここで、Ra3およびRb2は本明細書中に定義されるとおりである。好ましい一実施形態において、Rが式(2)の構造をとる。
一実施形態において、式(2)のRが2)C1-6アルキル基、3)C3-10脂環式基、4)4~10員の非アリールヘテロ環、5)C6-10アリール、6)5員または6員のヘテロアリール、または7)C1-6アルキルチオ基であるとき、前記2)、3)、4)、5)、6)および7)は、カルボキシル基で置換されていてもよく、また、カルボキシル基で置換されたC1-6アルキル基で置換されていてもよい。一実施形態において、前記2)、3)、4)、5)、6)および7)は、カルボキシル基で置換されていてもよい。一実施形態において、前記2)、3)、4)、5)、6)および7)は、カルボキシル基で置換されたC1-6アルキル基で置換されていてもよい。
一実施形態において、R、RおよびRのうち一つが式(2)で表されるとき、R、RおよびRのうち式(2)の構造をとらない残りの二つは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択される。好ましい実施形態において、Rが式(2)で表され、RおよびRは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Yは、酸素原子、硫黄原子、または-NR-である。一実施形態において、Yは、酸素原子または硫黄原子である。好ましい実施形態において、Yは、酸素原子である。前記Rは、本明細書中に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、環Aは、置換されていてもよい4~20員の非アリールヘテロ環である。一実施形態において、環Aは、置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環である。一実施形態において、環Aは、置換されていてもよい4~7員の非アリールヘテロ環である。一実施形態において、環Aは、置換されていてもよい4~7員の含窒素非アリールヘテロ環である。一実施形態において、環Aは、置換されていてもよい4~6員の非アリールヘテロ環である。一実施形態において、環Aは、置換されていてもよい4~6員の含窒素非アリールヘテロ環である。一実施形態において、環Aは、置換されていてもよいアゼチジン環である。当該実施形態における、ある特定の実施形態において、環Aは、
Figure 0007360132000640

であり、ここで、Rはアゼチジン環上の置換基を表し、R6aと同様の定義であり、波線と直交する結合はYとの結合を示し、*を付した結合はLとの結合を示す。ある好ましい実施形態において、Rは、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)C1-6アルキル基、
4)C1-6アルコキシ基
(但し、上記3)および4)の各置換基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群より選択され、
より好ましい実施形態において、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、および
3)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
からなる群より選択され、
最も好ましくは、水素原子である。
ある特定の実施形態において、環Aは、
Figure 0007360132000641

であり、ここで、mは1、2または3であり、nは1、2または3であり、m+nは2、3、4または5であり、波線と直交する結合はYとの結合を示し、*を付した結合はLとの結合を示す。一実施形態において、m+nは2、3または4である。一実施形態において、m+nは2または3である。好ましい実施形態において、m+nは2である。より好ましい実施形態において、m=1かつn=1である。
いくつかの実施形態において、Lは、-C(=O)-、-S(=O)-、または-S(=O)-である。一実施形態において、Lは、-C(=O)-または-S(=O)-である。好ましい実施形態において、Lは、-C(=O)-である。
いくつかの実施形態において、Lは、
1)単結合、
2)C1-6アルキレン基、
3)C3-10シクロアルキレン基、
4)C6-10アリーレン基
5)5員または6員のヘテロアリーレン基、
6)4~10員の非アリールヘテロシクリレン基、または
7)-C(=N-ORh1)-
(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)
のいずれかである。一実施形態において、Lは、単結合、-C(=N-ORh1)-、または置換されていてもよいC1-6アルキレン基であり、ここで、Rh1は置換されていてもよいC1-6アルキル基である。一実施形態において、単結合であるか、または-NR2122もしくは=NOR23で置換されていてもよいC1-6アルキレン基であり、ここで、R21、R22およびR23は各々独立して、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環カルボニル基である。好ましい実施形態において、Lは、結合、-CH-、-CH(NH)-、または-CH(NH)-CH-であり、ここで、L中にアミノ基が存在する場合、該アミノ基の結合する炭素がLと結合する。
一実施形態において、Lは、単結合、-CH-、-CMe(NH)-、-CH(NHMe)-、-CD(NH)-(ここで、Dは重水素原子を表す)、-CH(NH)-、または-CHCH-である。一実施形態において、Lは、単結合、-CH-、または-CH(NH)-である。
一実施形態において、Lは、
1)-(CH-CR10(NHR11)-、
2)-(CH-CR1213-、または
3)-(CH-CR10(NHR11)-(CH-CR1213-であり、ここで、pおよびqは、独立して0または1であり、R10は、
1)水素原子、
2)カルボキシル基、または
3)-C(=O)NR10a10bであり、
11は、
1)水素原子、
2)-C(=O)R11a、または
3)置換されていてもよい5員もしくは6員の非アリールヘテロ環カルボニル基であるが、
ただし、R10が-C(=O)NR10a10bであるとき、R10bおよびR11は、一緒になって-CHCH-を形成してもよく、
12は、
1)水素原子、または
2)置換されていてもよいC1-4アルキル基であり、
13は、
1)水素原子、
2)水酸基
3)置換されていてもよいC1-4アルキル基
4)スルファニル基、
5)カルボキシル基、
6)置換されていてもよいC1-4アルキルチオ基、
7)-NR13a13b
8)-NR13a-C(=O)R13b
9)置換されていてもよい5員もしくは6員の非アリールヘテロ環カルボニルアミノ基
10)-NR13a-C(=O)NR13b13c
11)-C(=O)NR13a13b
12)-C(=O)NR13aOR13b
13)-S(=O)-R13a
14)-S(=O)-NR13a13b
15)-C(=O)NR13a-S(=O)-R13bまたは
16)-C(=O)NR13a-S(=O)-NR13b13cであり、
10a、R10b、R11a、R13a、R13bおよびR13cは、各々独立して、水素原子または置換されていてもよいC1-4アルキル基である。
一実施形態において、Lは-CH(NH)-CHR13-であり、該NHの結合する炭素がLに結合し、
は水素原子であり、
13は、
1)-NH-C(=O)CH
2)-NH-C(=O)NH
3)-NH-C(=O)CH(NH)-CHC(=O)NH
4)-NH-C(=O)CH-NH
5)-NH-C(=O)CH(NH)-CHOH、または
6)ピロリジン-2-イルカルボニルアミノ基である。
一実施形態において、Lは-CH(NH)-CR1213-であり、該NHの結合する炭素がLに結合し、
は水素原子またはメチルであり、
12は、水素原子またはメチルであり、
13は、ベンジルチオ基、またはスルファニル基である。
一実施形態において、Lは-CH(NH)-(CH-CHR13-であり、qは0または1であり、該NHの結合する炭素がLに結合し、
は水素原子であり、
13は、
1)カルボキシル基、
2)-C(=O)NH
3)-C(=O)NH(CH)、
4)-C(=O)N(CH
5)-C(=O)NH-(CH-OH、
6)-C(=O)NH-(CH-NH
7)-C(=O)NH-S(=O)-CH
8)-C(=O)NHOH、
9)-S(=O)-NH
10)-S(=O)-CH、または
11)水酸基である。
一実施形態において、Lは-CH(NHR11)-CH-であり、該NHR11の結合する炭素がLに結合し、
は水素であり、
11は、
1)-C(=O)CH(NH)-CHC(=O)NH
2)-C(=O)CH-NH
3)-C(=O)CH(CH)-NH
4)-C(=O)CH(NH)-CHOH、または
5)ピロリジン-2-イルカルボニルである。
一実施形態において、Lは-CH(NHR11)-CH(COOH)-であり、該NHR11の結合する炭素がLに結合し、
は水素であり、
11は、
1)-C(=O)CH(NH)-CHC(=O)NH
2)-C(=O)CH-NH
3)-C(=O)CH(CH)-NH
4)-C(=O)CH(NH)-CHOH、または
5)ピロリジン-2-イルカルボニルである。
一実施形態において、Lは-CHR13-または-CH-CHR13-であり、
は水素であり、
13は、-C(=O)NH、または-C(=O)NHOHである。
一実施形態において、Lは-CH-CR10(NH)-であり、該CH基がLに結合し、
は、水素であり、
10は、カルボキシ基または-C(=O)NHである。
一実施形態において、Lは-(CH-CR10(NHR11)-(CH-CHR13-または-CHR13-(CH-CR10(NHR11)-(CH-であり、ここで、qは、0または1であり、
は、水素であり、
(1)Lが-CHR13-(CH-CR10(NHR11)-(CH-であるとき、
該-CHR13-基の炭素がLに結合し、
pは、0であり、
10は、水素原子、カルボキシル基、または-C(=O)NHR10bであり、
11は、水素原子であり、
10bは、水素原子であるが、
ただし、R10が-C(=O)NHR10bであるとき、R10bおよびR11は、一緒になって-CHCH-を形成してもよく、
13は、水素原子であり、
(2)Lが-(CH-CR10(NHR11)-(CH-CHR13-であるとき、
該-(CH-基の炭素がLに結合し、
pは、1であり、
10およびR11は共に、水素原子であり、
13は、カルボキシル基、または-C(=O)NR13a13bであり、
13aおよびR13bは、各々独立して、水素原子または置換されていてもよいC1-4アルキル基である。
一実施形態において、Lは、-CR12(NH)-であり、
12は、水素原子またはメチル基であり、
は、1個の水酸基で置換されていてもよいC1-4アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Rは、
1)水素原子、
2)C1-6アルキル基、
3)C3-10脂環式基、
4)4~10員の非アリールヘテロ環、
5)C6-10アリール、
6)5員または6員のヘテロアリール、
7)C1-6アルキルチオ基、または
(但し、上記2)から7)の各置換基は置換されていてもよい)
8)-NRe1OH、
のいずれかである。一実施形態において、Rは、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基、または-NRe1OHであり、ここで、Re1は、水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。一実施形態において、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールまたは置換されていてもよいC6-10アリールである。
一実施形態において、Rは、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである。一実施形態において、Rは、置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環である。一実施形態において、Rは、水素原子または置換されていてもよいC1-4アルキル基である。
一実施形態において、Rは、以下の
Figure 0007360132000642

Figure 0007360132000643
からなる群より選択され、
下付き文字dは、Rの環上の置換可能な位置の数であり、
各R6aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)ニトロ基、
5)ハロゲン、
6)C1-4アルキル基、
7)C3-10脂環式基、
8)C1-4アルコキシ基、
9)C3-10脂環式オキシ基、
10)C6-10アリールオキシ基、
11)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
12)4~10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
(但し、上記6)から12)の各置換基は置換されていてもよい)
13)-SO-NRe2f2
14)-NRg2-CRe2(=NRf2)、
15)-NRg2-CRe2(=N-ORf2)、
16)-NRh2-C(=NRg2)NRe2f2
17)-NRh2-C(=N-ORg2)NRe2f2
18)-NRi2-C(=NRh2)NRg2-NRe2f2
19)-NRi2-C(=N-ORh2)NRg2-NRe2f2
20)-C(=NRe2)Rf2
21)-C(=N-ORe2)Rf2
22)-C(=NRh2)-NRe2f2
23)-C(=NRh2)NRg2-NRe2f2
24)-C(=N-ORh2)NRg2-NRe2f2
25)-NRe2f2
26)-NRg2-NRe2f2
27)-NRe2ORf2
28)-NRe2-C(=O)Rf2
29)-C(=O)NRe2f2
30)-C(=O)NRe2ORf2
31)-C(=O)NRg2-NRe2f2
32)-C(=O)Re2
33)-C(=O)ORe2、および
34)-C(=N-ORh2)NRe2f2
からなる群より選択され、
各R6bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C1-4アルキル基、
(但し、該アルキル基は置換されていてもよい)
4)C3-10脂環式基、
(但し、該脂環式基は置換されていてもよい)
5)-C(=NRe2)Rf2
6)-C(=N-ORe2)Rf2
7)-SO-NRe2f2
8)-C(=NRh2)-NRe2f2
9)-C(=NRh2)NRg2-NRe2f2
10)-C(=N-ORh2)NRg2-NRe2f2
11)-C(=O)NRe2f2
12)-C(=O)NRe2ORf2
13)-C(=O)NRg2-NRe2f2
14)-C(=O)Re2、および
15)-C(=N―ORh2)NRe2f2
からなる群より選択される。
一実施形態において、Rは、以下の
Figure 0007360132000644

Figure 0007360132000645

からなる群より選択される5員または6員のアリールまたはヘテロアリールであり、
下付き文字dは、Rの環上の置換可能な位置の数であり、
各R6aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)ハロゲン、
4)C1-4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe2f2、5員または6員の非アリールヘテロ環、-C(=O)ORf2、または水酸基で置換されていてもよい)
5)C1-4アルコキシ基
6)-NRe2f2、および
7)-C(=O)ORe2
からなる群より選択され、
各R6bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、および
3)C1-4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe2f2、-C(=O)NRe2f2、-C(=O)ORf2または水酸基で置換されていてもよい)
からなる群より選択される。
一実施形態において、Re2およびRf2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換されていてもよいC3-10脂環式基である。一実施形態において、Re2およびRf2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。一実施形態において、Re2およびRf2は、水素原子である。一実施形態において、R6aは、-NRe2f2であり、Re2およびRf2は、一方が水素原子であり、もう一方はC1-4アルキル基(但し、該アルキル基はアミノ基または水酸基で置換されていてもよい)である。
一実施形態において、各R6aは独立して、ハロゲンであってもよい。
一実施形態において、各R6aは独立して、アミノ基で置換されたアルキルアミノ基であってよい。一実施形態において、各R6aは独立して、NRe2f2であってよく、ここで、Re2はC1-6アルキル基であり、該C1-6アルキル基は、-NR10a11aで置換されており、R10aおよびR11aは各々独立して、明細書中に記載のとおりに定義される。
一実施形態において、各R6aは独立して、-C(=O)OHであってよい。
一実施形態において、各R6aおよび/または各R6bは独立して、カルボキシル基で置換されたアルキル基であってよい。一実施形態において、各R6aおよび/または各R6bは独立して、-C(=O)OH基で置換されたC1-4アルキル基であってよい。
一実施形態において、Rは、以下の
Figure 0007360132000646
からなる群より選択される4~6員の非アリールヘテロ環であり、
下付き文字dは、Rの環上の置換可能な位置の数であり、
各R7aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)ハロゲン、
5)C1-4アルキル基、
6)C3-10脂環式基、
7)C1-4アルコキシ基、
8)C3-10脂環式オキシ基、
9)C6-10アリールオキシ基、
10)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
11)4~10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
(但し、上記5)から11)の各置換基は置換されていてもよい)
12)-SO-NRe3f3
13)-NRg2-CRe3(=NRf3)、
14)-NRg2-CRe3(=N-ORf3)、
15)-NRh2-C(=NRg2)NRe3f3
16)-NRh2-C(=N-ORg2)NRe3f3
17)-NRi2-C(=NRh2)NRg2-NRe3f3
18)-NRi2-C(=N-ORh2)NRg2-NRe3f3
19)-C(=NRe3)Rf3
20)-C(=N-ORe3)Rf3
21)-C(=NRh2)-NRe3f3
22)-C(=NRh2)NRg2-NRe3f3
23)-C(=N-ORh2)NRg2-NRe3f3
24)-NRe3f3
25)-NRg2-NRe3f3
26)-NRe3ORf3
27)-NRe3-C(=O)Rf3
28)-C(=O)NRe3f3
29)-C(=O)NRe3ORf3
30)-C(=O)NRg2-NRe3f3
31)-C(=O)Re3
32)-C(=O)ORe3、および
33)-C(=N-ORh2)NRe3f3
からなる群より選択され、
各R7bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C1-4アルキル基、
(但し、該アルキル基は置換されていてもよい)
4)C3-10脂環式基、
(但し、該脂環式基は置換されていてもよい)
5)-C(=NRe3)Rf3
6)-C(=N-ORe3)Rf3
7)-SO-NRe3f3
8)-C(=NRh2)-NRe3f3
9)-C(=NRh2)NRg2-NRe3f3
10)-C(=N-ORh2)NRg2-NRe3f3
11)-C(=O)NRe3f3
12)-C(=O)NRe3ORf3
13)-C(=O)NRg2-NRe3f3
14)-C(=O)Re3、および
15)-C(=N―ORh2)NRe3f3
からなる群より選択され、
e3およびRf3は、項B1に記載のRe2およびRf2と同義である。
一実施形態において、Rは、以下の
Figure 0007360132000647
からなる群より選択される4~6員の非アリールヘテロ環であり、
下付き文字dは、Rの環上の置換可能な位置の数であり、
各R7aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)ハロゲン、
4)C1-4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe3f3、5員または6員の非アリールヘテロ環、-C(=O)ORf3または水酸基で置換されていてもよい)
5)C1-4アルコキシ基
6)-NRe3f3
7)-C(=O)ORe3、および
8)C6-10アリール
9)-C(=O)NRe3f3
からなる群より選択され、
各R7bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、および
3)C1-4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe3f3、-C(=O)ORf3または水酸基で置換されていてもよい)
からなる群より選択され、
e3およびRf3は項B38~項B40のいずれかに記載のRe2およびRf2と同義である。
いくつかの実施形態において、R、RおよびRのいずれか一つが式(2)により表される場合、残りの二つは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または-NRa3b2であり、ここで、Ra3およびRb2は本明細書中に記載されるとおりである。好ましい一実施形態において、Rが式(2)で表される。
が式(2)で表される一実施形態において、RおよびRは、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)C1-6アルキル基、
4)C1-6アルコキシ基、および
5)C1-6アルキルチオ基
(但し、上記3)から5)の各置換基は置換されていてもよい)
からなる群より選択される。
当該一実施形態において、RおよびRは、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、および
3)置換されていてもよいC1-6アルキル基、
からなる群より選択される。好ましい該実施形態において、RおよびRはともに、水素原子である。
いくつかの実施形態において、式(1a)および(1b)のRは、
1)-C(=O)R
2)-SO-L-R
(上記1)および2)の式中、Rは、-NRa5b4、-NRa5-L-B(ORm1、-ORm1、または置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、Lは、単結合、または-NRa6-である)、
3)-NRa4b3
4)-B(ORm1
5)-PO(ORm1)(ORm2)、
6)置換されていてもよい5員のヘテロアリール、
7)置換されてもよい5員の非アリールヘテロ環、または
8)1)から7)のいずれかの生物学的等価体
(但し、上記2)、4)、5)および6)の式は、カルボン酸等価体を含み、8)はこれらを重複して含んでもよい)
のいずれかである。一実施形態において、Rは-C(=O)-ORm1またはそのカルボン酸等価体であるである。好ましい実施形態において、Rは、1)-COOH(すなわち、カルボキシル基)、または2)カルボン酸等価体である。前記Ra4、Ra5、Ra6、Rb3、Rb4、L、Rm1およびRm2は本明細書中に定義されるとおりである。
本発明化合物の特定の態様は、具体的に下記式(3a)または(3b):
Figure 0007360132000648

で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩としても例示できる。式(3a)または(3b)中、X、R、RおよびRは、本明細書中に定義されるとおりであり、Rは、
1)-COORm1(ここで、Rm1は、水素原子、C1-6アルキル基、C3-10脂環式基、C6-10アリール、5員または6員のヘテロアリール、または4~10員の非アリールヘテロ環のいずれかであり、ここで、該C1-6アルキル基、該C3-10脂環式基、該C6-10アリール、該5員または6員のヘテロアリール、および該4~10員の非アリールヘテロ環はそれぞれ、置換されていてもよい)、および
2)1)の生物学的等価体
からなる群より選択される。好ましい実施形態において、Rは、1)-COOH(すなわち、カルボキシル基)、または2)カルボン酸等価体である。
本発明化合物の好ましい態様は、具体的に下記式(4a)および(4b):

で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩としても例示できる。式(4a)および(4b)中、X、R、Y、環A、L、L、およびRは、本明細書中に定義されるとおりであり、RおよびRは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基(但し、該C1-6アルキル基およびC1-6アルコキシ基は、1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である。
本発明化合物のさらに好ましい態様は、具体的に下記式(5a)および(5b):

で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩としても例示できる。式(5a)および(5b)中、R、R、Y、L、L、R、および環A、は、本明細書中に定義されるとおりであり、環Aは、置換されていてもよい4~6員の含窒素非アリールヘテロ環である。
本発明化合物のなおさらに好ましい態様は、具体的に下記式(6a)および(6b):

で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩としても例示できる。式(6a)および(6b)中、L、L、およびRは本明細書中に定義されるとおりであり、mは、1、2、または3の整数であり、nは、1、2、または3の整数であり、m+nは、2、3、または4である。一実施形態において、mは1または2であり、nは1または2であり、m+nは2または3である。好ましい実施形態において、mは1であり、nは1である。
本発明化合物の好ましい態様は、具体的に下記の化合物として例示できる。
以下の式
Figure 0007360132000652

で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩であって、
ZLが、下記Z1~Z4からなる群より選択される置換基であり、
、R、Rが、そのうちいずれか一つは、
Figure 0007360132000653

であり、残りの二つは水素原子であり、連結基Lが、下記L1~L36からなる群より選択される置換基であり、置換基Qが、下記Q1~Q103からなる群より選択される置換基である、化合物またはその製薬学的に許容される塩。
ZL

連結基L

Figure 0007360132000656
Figure 0007360132000657
置換基Q
Figure 0007360132000658
Figure 0007360132000659
Figure 0007360132000660
本発明化合物のより好ましい態様は、具体的に下記式の化合物として例示できる。
以下の式
Figure 0007360132000661

で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩であって、
ZLが、上記Z1~Z4からなる群より選択される置換基であり、
およびRが、水素原子であり、
が、
Figure 0007360132000662

であり、連結基Lが、上記L1~L36からなる群より選択される置換基であり、置換基Qが、上記Q1~Q103からなる群より選択される置換基である、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。
本発明化合物のさらに好ましい態様は、下記表(1)の化合物またはその製薬学的に許容される塩として例示できる。

















Figure 0007360132000680
Figure 0007360132000681
Figure 0007360132000682
Figure 0007360132000683
Figure 0007360132000684
Figure 0007360132000685
Figure 0007360132000686
Figure 0007360132000687
Figure 0007360132000688
Figure 0007360132000689
Figure 0007360132000690
Figure 0007360132000691
Figure 0007360132000692
Figure 0007360132000693
Figure 0007360132000694
Figure 0007360132000695
Figure 0007360132000696
Figure 0007360132000697
Figure 0007360132000698
Figure 0007360132000699
Figure 0007360132000700
Figure 0007360132000701
Figure 0007360132000702
Figure 0007360132000703
Figure 0007360132000704
Figure 0007360132000705
Figure 0007360132000706
Figure 0007360132000707
Figure 0007360132000708
Figure 0007360132000709
Figure 0007360132000710
Figure 0007360132000711
Figure 0007360132000712
Figure 0007360132000713
Figure 0007360132000714
Figure 0007360132000715
Figure 0007360132000716
Figure 0007360132000717
Figure 0007360132000718
Figure 0007360132000719
Figure 0007360132000720
Figure 0007360132000721
Figure 0007360132000722
Figure 0007360132000723
Figure 0007360132000724
Figure 0007360132000725
Figure 0007360132000726
Figure 0007360132000727
Figure 0007360132000728
Figure 0007360132000729
Figure 0007360132000730
Figure 0007360132000731
Figure 0007360132000732
Figure 0007360132000733
Figure 0007360132000734
Figure 0007360132000735
Figure 0007360132000736
Figure 0007360132000737
Figure 0007360132000738
Figure 0007360132000739
Figure 0007360132000740
Figure 0007360132000741
Figure 0007360132000742
本発明化合物の別の態様は、具体的に下記式(11):
Figure 0007360132000743

で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩としても例示できる。式(11)中、Z、L、L、X、R、R、R、およびRは、本明細書中に定義されるとおりであり、Rは水酸基、チオール基または-NHRa1であり、Ra1は、本明細書中に定義されるとおりである。
本発明化合物の別の態様は、具体的に下記式(12):
Figure 0007360132000744

で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩としても例示できる。式(12)中、X、R、R、R、およびRは、本明細書中に定義されるとおりであり、Rは水酸基、チオール基または-NHRa1であり、Ra1は、本明細書中に定義されるとおりである。式(12)の化合物は、式(1a)または(3a)の化合物と水溶液中や生体内で平衡反応により相互変換可能な関係となり、生物学的に等価となりうる。
本発明化合物の別の態様は、具体的に下記式(13):
Figure 0007360132000745

で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩としても例示できる。式(13)中、X、Y、環A、L、L、R、R、R、およびRは、本明細書中に定義されるとおりであり、Rは水酸基、チオール基または-NHRa1であり、Ra1は、本明細書中に定義されるとおりである。
本発明化合物の好ましい態様は、具体的に下記式(14):
Figure 0007360132000746

で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩としても例示できる。式(14)中、X、L、L、m、n、およびRは、本明細書中に定義されるとおりであり、Rは水酸基、チオール基または-NHRa1であり、Ra1は、本明細書中に定義されるとおりである。
以下、本発明の化合物について、さらに説明する。
本発明の化合物には、置換基の種類によっては、互変異生体、幾何異性体等の立体異性体および光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも含む。すなわち、本発明の化合物において不斉炭素原子が一つ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらのジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明の化合物に含まれる。
また、本発明の化合物は、温度、湿度等の環境条件、または固体、液体、または溶液中等の物理的な要因によっては、平衡状態等により下記式(11)で表される構造で存在しうるが、本発明の化合物はそれらも含まれる。
Figure 0007360132000747

式(11)中、Xは、水酸基、チオール基、-NHRa1を表し、Z、L、L、R、R、R、R、R、およびRa1は、本明細書中に記載の定義と同義であり、式(1a)は本明細書中に記載の定義と同義である。
なお、例えば、本願実施例化合物の構造は、プロトン核磁気共鳴スペクトル(H-NMR)、液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)等を用い、当業者にとって最も妥当と考える推定に基づいているが、あくまで個々の特定の測定環境下での構造推定であり、特に、前記式(1a)の構造、式(1b)の構造および式(11)の構造は、個々の化合物固有の特性、温度、湿度等の種々の環境条件、または固体、液体、または溶液中等の物理的な要因等によって、相互に変換、または一部がいずれかに変換して混合している可能性がある。
また、本発明の化合物には、各種水和物、溶媒和物および結晶多形も含まれる。
さらに、本発明の化合物は、同位体元素(例えば、H(もしくはD)、H(もしくはT)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、35S、18F、125I等)で置換されていてもよく、これらの化合物も本発明の化合物に含まれる。
さらに本発明の範囲には本発明化合物のプロドラッグも含まれる。本発明においてプロドラッグとは、生体内で酸加水分解により、あるいは酵素的に分解されて前記式(1a)、(1b)または(11)の化合物を与える誘導体をいう。例えば、前記式(1a)、(1b)または(11)の化合物が水酸基やアミノ基、またはカルボキシル基を有する場合は、これらの基を常法に従って修飾してプロドラッグを製造することができる。
例えばカルボキシ基を有する化合物であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。
また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アルカノイルオキシメチルアミノ基となった化合物、またはヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げられる。
また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アルカノイル基により置換されてアルカノイルオキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、またはアルカノイルオキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は例えばアルコキシ基等により置換されていてもよい。好ましい例としては、次のものが挙げられる。
例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物についての例としては、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル、またはメトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、2-メトキシエトキシカルボニル、2-メトキシエトキシメトキシカルボニルまたはピバロイルオキシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換されたアルコキシカルボニルが挙げられる。
本発明において、「製薬学的に許容される塩」とは、薬学的に使用することが許容されている酸付加塩および塩基付加塩を意味する。「製薬学的に許容される塩」としては、これらに限定されないが、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、マロン酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、サッカリン酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩、ケイヒ酸塩、アジピン酸塩、システイン塩、N-アセチルシステイン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマー塩、カルボキシビニルポリマー等の酸付加塩;リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基付加塩;モルホリン、ピペリジン等の有機塩基付加塩;アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との付加塩等が挙げられる。
本発明の化合物は、経口投与または非経口投与により、直接または適当な剤形を用いて製剤、医薬または医薬組成物にし、投与することができる。これらの剤形の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられる。また、これらの製剤は、通常の医薬品添加物として使用されている添加剤を用いて、公知の方法で製造することができる。
これらの添加剤としては、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。これらの添加剤の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
本発明の化合物の投与量は、投与対象動物、投与経路、疾患、患者の年齢、体重および症状によって適宜選択される。例えば、経口投与の場合には、成人に対して、1日当たり、下限として0.01mg(好ましくは100mg)、上限として10000mg(好ましくは6000mg)であり、この量を1日1回または数回に分けて投与することができる。
本発明の化合物は、β-ラクタマーゼに対して阻害活性を持つ化合物である。従って、抗菌剤と組み合わせて用いることで、細菌感染症の有用な予防または治療剤となりえる。これらの細菌感染症の具体例としては、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染症等が挙げられる。
本発明の化合物は、本明細書に記載されている1つ以上の細菌感染症を治療するために、抗菌剤、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬または抗アレルギー薬から選択される少なくとも1種類以上の薬剤と組み合わせて用いることが出来る。好ましくは、抗菌剤が挙げられ、さらに好ましくはβ-ラクタム系薬剤であり、具体的にはアモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA-101、RWJ-54428、MC-04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲノナム、カルモナム、RWJ-442831、RWJ-333441、またはRWJ-333442が挙げられる。本発明の化合物およびそれらの治療剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物とそれらの治療剤の合剤としてもよい。それらの治療剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物とそれらの治療剤との配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の別の態様では、β-ラクタム系薬剤などの抗菌剤を含む医薬組成物を使用する際に、本発明の化合物を、同時または異時に組み合わせて投与することができる。このようなβラクタム剤を含む医薬組成物もまた本発明の範囲内にあり、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染症等の細菌感染症の治療または予防のために用いることができる。
このような医薬、製剤、医薬組成物は、当該分野で公知の任意の技術を用いて、本発明の化合物および/または追加の薬剤(例えば、β-ラクタム系薬剤などの抗菌剤)を、一緒にまたは別々に、合剤としてまたは別々の薬剤として、適宜の任意の成分と混合することによって製造することができ、当該分野で公知の任意の技術を用いて、適宜の製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤とすることで製剤化することができる。本発明の化合物および/または追加の薬剤(例えば、β-ラクタム系薬剤などの抗菌剤)が別々の薬剤として調製される場合は、2つの薬剤のキットとして提供されてもよく、一方の成分の単剤として提供され、他方の成分(本発明の化合物の場合は、追加の薬剤(例えば、β-ラクタム系薬剤などの抗菌剤、追加の薬剤(例えば、β-ラクタム系薬剤などの抗菌剤)の場合は、本発明の化合物)を同時または異時に組み合わせて投与されることを指示する指示書(添付文書など)とともに提供されてもよい。
本発明の化合物を医薬の活性成分として使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物(ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等)にも使用することが可能である。
以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、これらに限定されないが、例えば、下記に記した製造法によって製造することができる。これらの製造法は、有機合成化学を習熟している者の知識に基づき、適宜改良することができる。下記製造法において、原料として用いられる化合物は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。
下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示していなくても、反応点以外のいずれかの官能基が反応条件で変化する場合、または反応後の処理を実施するのに不適当な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的化合物を得ることができる。これらの過程で用いられる保護基としては、文献(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Group in OrganicSynthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999))等に記載されている通常の保護基を用いることができる。また、保護基の導入および除去は、有機合成化学で常用される方法(例えば、上記文献に記載の方法等)またはそれらに準じた方法により行うことができる。
下記製造法における出発原料および中間体は、市販品として購入可能であるか、または公知文献に記載された方法もしくは公知化合物から公知の方法に準じて合成することにより入手可能である。また、これらの出発原料および中間体は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。
下記製造法における中間体および目的化合物は、それらの官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。その際の官能基の変換は、有機合成化学で常用される方法(例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2ndEd., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等)またはそれらに準じた方法により行うことができる。
下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いられる原料、試薬、塩基、酸、触媒、配位子等(以下、「反応で用いられる原料等」と称することもある)と反応しない溶媒を意味する。また、各工程で使用する溶媒が、反応で用いられる原料等と反応する場合であっても、目的の反応が進行して目的化合物が得られる限り、不活性溶媒として使用することができる。
製造法1
式(1a)の化合物のうち、下記式(1-7)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。

(式中、L、L、Y、Z、環A、L、L、G、R、R、R、Rは、項1に定義される通りであり、Xは水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、LGは脱離基(例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシのようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる)を表し、Tは水酸基もしくは脱離基(例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシのようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる)を表し、PGは水酸基の保護基(例えば、tert-ブトキシカルボニル基、アセチル基、メトキシメチル基、p-メトキシベンジル基、tert-ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基等が挙げられる)を表し、PGおよびPGはボロン酸の保護基(例えば、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または下記式で表される構造等が挙げられる)を表す。)
Figure 0007360132000749

PGは水素原子、水酸基の保護基(例えば、tert-ブトキシカルボニル基、アセチル基、メトキシメチル基、p-メトキシベンジル基、tert-ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基等が挙げられる)、チオール基の保護基(例えば、アセトアミドメチル基又はトリチル基が挙げられる)、またはアミノ基の保護基(例えば、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、3-もしくは4-クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、3-もしくは4-クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基、ベンジル基、4-ニトロベンジル基、4-メトキシベンジル基、メチル基、エチル基等が挙げられる)を表す。)
出発原料である化合物(1-1)は、市販されているものを用いるか、または公知の方法(例えば、WO2016/003929、WO2016/149393等)で製造されたものを用いることができる。
化合物(1-2)は、市販品として購入したものを用いるか、または公知文献(WO2016/149393、Journal of Heterocyclic Chemistry, 15(8), 1295, 1978、Journalof HeterocyclicChemistry, 44(2), 279, 2007、Eur. J. Med. Chem., 64, 54, 2013、J.Med. Chem.,2012, 55, 2945.、J. Med. Chem., 2005, 48, 1984、TetrahedronLetters, 57, 2888,2016、WO2012/018668等)に記載された方法、もしくは公知化合物から公知の方法(例えば、R. C.Larock, “ComprehensiveOrganic Transformations”, 2nd Ed., John Wileyand Sons, inc., NewYork (1999)に記載されている方法等)に準じて合成したものを用いることが出来る。
また、化合物(1-5)は、市販品として購入したものを用いるか、または公知文献(例えば、WO2008/008895、WO2011/118818、J. Med. Chem., 28(11), 1721, 1985、Tetrahedron, 67(52), 10208, 2011、TetrahedronLetters, 26(39), 4739, 1985、J. Antibiot. 59(4), 241, 2006等)に記載された方法、もしくは公知化合物から公知の方法(例えば、R.C.Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., JohnWileyand Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等)に準じて合成したものを用いることが出来る。
化合物(1-2)および化合物(1-5)は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程1-1:化合物(1-3)は、化合物(1-1)に対して、不活性溶媒中、塩基の存在下、常圧または加圧下にて化合物(1-2)と反応させることで製造することが出来る。不活性溶媒の具体例としては、例えば、THFもしくはDME等のエーテル系溶媒、ジクロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、tert-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。塩基の当量としては、化合物(1-1)に対して、0.001~100当量を用いることが出来るが、好ましくは、0.5~10当量である。化合物(1-2)の当量としては、化合物(1-1)に対して、0.001~100当量を用いることが出来るが、好ましくは1~10当量である。反応温度は、約-10℃~約100℃の範囲から選択される。
工程1-2:化合物(1-4)は、化合物(1-3)の保護基PGを脱保護することで製造することが出来る。本工程は例えば文献(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Group in OrganicSynthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999))に記載されている方法等に準じて行うことができる。
工程1-3:化合物(1-6)は、下記に示される製造法(1-3-1)もしくは製造法(1-3-2)を用いて製造することができる。
工程1-3-1:Yが酸素原子であり、Tが水酸基のとき、化合物(1-6)は、化合物(1-4)に対して、不活性溶媒中、アゾ化合物類縁体および有機リン化合物存在下/またはホスホラン化合物存在下、常圧または加圧下にて化合物(1-5)といわゆる光延反応の条件にて反応させることで製造することが出来る。不活性溶媒の具体例としては、例えば、THF、またはDME等のエーテル系溶媒、トルエン、またはベンゼン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。アゾ化合物類縁体としては、例えばジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等が挙げられる。アゾ化合物類縁体のモル当量としては、化合物(1-4)に対して、0.001~100モル当量を用いることが出来るが、好ましくは、1~10モル当量である。有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。有機リン化合物のモル当量としては、化合物(1-4)に対して、0.001~100モル当量を用いることが出来るが、好ましくは、1~10モル当量である。ホスホラン化合物としては、例えば(シアノメチレン)トリブチルホスホラン、(シアノメチレン)トリメチルホスホラン等が挙げられる。ホスホラン化合物のモル当量としては、化合物(1-4)に対して、0.001~100モル当量を用いることが出来るが、好ましくは、1~10モル当量である。反応温度は、約-10℃~約100℃の範囲から選択される。
工程1-3-2:Yが酸素原子、硫黄原子、または-NR-であり、Tが脱離基(例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基のような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基のようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる)であるとき、化合物(1-6)は、化合物(1-4)に対して、不活性溶媒中、塩基の存在下、常圧または加圧下にて化合物(1-5)と反応させることで製造することができる。不活性溶媒の具体例としては、例えば、THFもしくはDME等のエーテル系溶媒、ジクロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、tert-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。塩基のモル当量としては、化合物(1-1)に対して、0.001~100モル当量を用いることが出来るが、好ましくは、0.5~10モル当量である。化合物(1-5)のモル当量としては、化合物(1-4)に対して、0.001~100モル当量を用いることが出来るが、好ましくは1~10モル当量である。反応温度は、約-10℃~約100℃の範囲から選択される。
工程1-4:本反応は、公知の方法(例えばWO2014/151958、WO2015/191907、WO2016/003929等)に準じ、対応する化合物(1-6)より製造することができる。好ましくは、下記に示される製造法(1-4-1)もしくは製造法(1-4-2)を用いて製造することができる。
製造法(1-4-1):化合物(1-7)は、化合物(1-6)を出発原料として、酸性条件下、不活性溶媒中、ボロン酸と反応させることで製造することができる。ボロン酸としては、例えば、フェニルボロン酸、2-メチルプロピルボロン酸が挙げられる。ボロン酸の当量としては、化合物(1-6)に対して、0.001~100当量の範囲で用いることが出来るが、好ましくは1~3当量である。酸としては、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。酸の当量としては、化合物(1-6)に対して、0.001~100当量の範囲で用いることが出来るが、好ましくは1~10当量である。不活性溶媒の具体例としては、例えば、ジクロメタン、もしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ヘキサンもしくはヘプタン等の炭化水素系溶媒、THFもしくはCPME等のエーテル系溶媒、アセトニトリルもしくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、水が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。また、上記に示された酸をそのまま溶媒として用いることもできる。溶媒として好ましくは、ヘキサン/アセトニトリルの混合溶媒が用いられる。反応温度は、約-10℃~約100℃の範囲から選択される。
製造法(1-4-2):化合物(1-7)は、化合物(1-6)を出発原料として、トリフルオロ酢酸溶媒中、トリエチルシランと反応させることで製造することができる。トリエチルシランの当量としては、化合物(1-6)に対して、0.001~100当量の範囲で用いることが出来るが、好ましくは、1~50当量である。反応温度は、約-10℃~約70℃の範囲から選択される。
製造法1A
式(1a)の化合物は、前記化合物(1-7)の製造法と同様にして、購入又は調製可能な対応する原料から製造することができる。また、化合物(1a)の性質に応じて、例えば、求核性のX(Xアニオン)を生じる試薬(例えば、水酸化物アニオンHOを生じるアルカリ金属塩、C1-6アルコキシドアニオンを生じるC1-6アルコキシドのアルカリ金属塩、アミドアニオンRa2b1を生じる該アミドのアルカリ金属塩、等)と反応させることで、式(1b)の化合物として得られることがある。

(式中、X、Z、L、L、G、R、R、R、Rは、項1に定義される通りである。)
例えば、式(1a)の化合物のうち、Xが水酸基である下記式(1a’)の化合物について、水酸化ナトリウム水溶籍で処理することによって、化合物の性質に応じて、式(1b’)のナトリウム塩化合物として得られることがある。

(式中、Z、L、L、G、R、R、R、Rは、項1に定義される通りである。)
例えば、式(1a)の化合物のうち、Xが水酸基かつRがカルボキシル基である下記式(1a’’)の化合物について、水酸化ナトリウム水溶籍で処理することによって、化合物の性質に応じて、式(1b’’)の二ナトリウム塩化合物として得られることがある。

(式中、Z、L、L、G、R、R、Rは、項1に定義される通りである。)
製造法2
式(1a)の化合物のうち、下記式(2-7)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。該化合物(2-7)は、前記化合物(1-7)において、Lが-NR(C=O)-、かつRが水素原子の場合を表す。

(式中、L、Y、Z、環A、L、L、G、R、R、R、Rは、項1に定義される通りであり、Xは水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、T、LG、PG、PG、PG、PGは、それぞれ製造法1に記載の定義と同義であり、TMSはトリメチルシリル基を表す。)
出発原料である化合物(1-1)および化合物(1-5)は、市販品として購入したものを用いるか、製造法1に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。また、化合物(2-2)および化合物(2-3)は市販品として購入したものを用いるか、公知化合物から公知の方法(例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2ndEd., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等)
に準じて合成したものを用いることが出来る。化合物(1-5)、化合物(2-2)、および化合物(2-3)、は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程2-1:化合物(2-1)は、化合物(1-1)に対して、不活性溶媒中、常圧または加圧下にてヘキサメチルジシラザンリチウムと反応させることで製造することが出来る。不活性溶媒の具体例としては、例えば、THFもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられる。ヘキサメチルジシラザンリチウムの当量としては、化合物(1-1)に対して、0.001~100当量を用いることが出来るが、好ましくは、1~10当量である。反応温度は、約-78℃~約50℃の範囲から選択される。
工程2-2:化合物(2-4)は、化合物(2-1)に対して、不活性溶媒中、縮合剤及び/または塩基の存在下または非存在下、常圧または加圧下にて化合物(2-2)または(2-3)と反応させることで製造することが出来る。不活性溶媒の具体例としては、例えば、THFもしくはDME等のエーテル系溶媒、ジクロメタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、DMF、NMP、DMSO等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。(2-2)または(2-3)の当量としては、化合物(2-1)に対して、0.001~100当量用いることが出来るが、好ましくは、1~10当量である。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、例えば1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(塩酸塩を含む)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリドおよびその水和物等が挙げられる。縮合剤の当量としては、化合物(2-1)に対して、0.001~100当量用いることが出来るが、好ましくは、1~10当量である。塩基としては、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。塩基の当量としては化合物(2-1)に対して、0.001~100当量用いることが出来るが、好ましくは、1~10当量である。反応温度は、約-78℃~約100℃の範囲から選択される。
工程2-3:化合物(2-5)は、化合物(2-4)を出発原料とし、前記製造法1の工程1-2に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程2-4:化合物(2-6)は、化合物(2-5)を出発原料とし、前記製造法1の工程1-3に準じた条件を用いて化合物(1-5)と反応を行うことで製造することができる。
工程2-5:化合物(2-7)は、化合物(2-6)を出発原料とし、前記製造法1の工程1-4に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法3
式(1a)の化合物のうち、下記式(3-7)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。

(式中、L、L、Z、L、L、G、R、R、R、Rは、項1に定義される通りであり、m、nは項28に定義される通りであり、Xは水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、T、LG、PG、PG、PGは、それぞれ製法1に記載の定義と同義であり、PGは、アミノ基の保護基(例えば、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、3-もしくは4-クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、3-もしくは4-クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基、ベンジル基、4-ニトロベンジル基、4-メトキシベンジル基、メチル基、エチル基等が挙げられる)、Jは、水酸基、もしくは脱離基(例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシのようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる)を表す。)
出発原料である化合物(3-1)および化合物(3-2)は、市販品として購入したものを用いるか、製造法1および製造法2に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。また、化合物(3-2)および化合物(3-5)は市販品として購入したものを用いるか、公知化合物から公知の方法(例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2ndEd., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等)に準じて合成したものを用いることが出来る。化合物(3-2)、および化合物(3-5)、は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程3-1:化合物(3-3)は、化合物(3-1)を出発原料とし、前記製造法1の工程1-3に準じた条件を用いて化合物(3-2)と反応を行うことで製造することができる。
工程3-2:化合物(3-4)は、化合物(3-3)の保護基PGを脱保護することで製造することが出来る。本工程は例えば文献(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Group in OrganicSynthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999))に記載されている方法等に準じて行うことができる。
工程3-3:化合物(3-6)は、化合物(3-4)を出発原料とし、前記製造法2の工程2-2に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程3-4:化合物(3-7)は、化合物(3-6)を出発原料とし、前記製造法1の工程1-4に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法4
式(1a)の化合物のうち、下記式(4-4)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。

(式中、Y、環A、L、L、G、R、R、R、Rは、項1に定義される通りであり、Xは水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、T、PG、PG、PG、PGは、それぞれ製法1に記載の定義と同義である。)
出発原料である化合物(4-1)および化合物(1-5)は、市販品として購入したものを用いるか、製造法1に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。化合物(1-5)は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程4-1:化合物(4-2)は、化合物(4-1)を出発原料とし、前記製造法1の工程1-2に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程4-2:化合物(4-3)は、化合物(4-2)を出発原料とし、前記製造法1の工程1-3に準じた条件を用いて化合物(1-5)と反応を行うことで製造することができる。
工程4-3:化合物(4-4)は、化合物(4-3)を出発原料とし、前記製造法1の工程1-4に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法5
式(1a)の化合物のうち、下記式(5-4)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。

(式中、L、L、G、R、R、R、Rは、項1に定義される通りであり、m、nは項28に定義される通りであり、Xは水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、T、PG、PG、PGは、それぞれ製法1に記載の定義と同義であり、PG、Jは製法3に記載の定義と同義である。)
出発原料である化合物(4-1)、化合物(3-2)、および化合物(3-5)は、市販品として購入したものを用いるか、製造法1および製造法3に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。化合物(3-2)、化合物(3-5)は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程5-1:化合物(5-1)は、化合物(4-1)を出発原料とし、前記製造法3の工程3-1に準じた条件を用いて化合物(3-2)と反応を行うことで製造することができる。
工程5-2:化合物(5-2)は、化合物(5-1)を出発原料とし、前記製造法3の工程3-2に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程5-3:化合物(5-3)は、化合物(5-2)を出発原料とし、前記製造法3の工程3-3に準じた条件を用いて化合物(3-5)と反応を行うことで製造することができる。
工程5-4:化合物(5-4)は、化合物(5-3)を出発原料とし、前記製造法3の工程3-4に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法6
式(1a)の化合物のうち、下記式(6-5)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。

(式中、L、L、Y、Z、環A、L、L、G、R、Rは、項1に定義される通りであり、ただし、Yの一端、R1aおよびR2aは、それぞれが図中ベンゼン環上で無置換の表記である3箇所の結合可能ないずれかの位置で結合し、R1aおよびR2aは本明細書項1に定義されるR、RおよびRのうち式(2)の構造をとらない残りの二つを表し、Xは水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、T、LG、PG、PG、PG、PGは、それぞれ製法1に記載の定義と同義である。)
出発原料である化合物(6-1)、化合物(1-2)、および化合物(1-5)は、市販品として購入したものを用いるか、製造法1に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。化合物(3-2)、化合物(3-5)は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程(6-1):化合物(6-2)は、化合物(6-1)を出発原料とし、前記製造法1の工程1-1に準じた条件を用いて化合物(1-2)と反応を行うことで製造することができる。
工程(6-2):化合物(6-3)は、化合物(6-2)を出発原料とし、前記製造法1の工程1-2に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程(6-3):化合物(6-4)は、化合物(6-3)を出発原料とし、前記製造法1の工程1-3に準じた条件を用いて化合物(1-5)と反応を行うことで製造することができる。
工程(6-4):化合物(6-5)は、化合物(6-4)を出発原料とし、前記製造法1の工程1-4に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法7
式(1a)の化合物のうち、下記式(7-5)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。該化合物は、前記化合物(6-5)において、Lが-NR(C=O)-、かつRが水素原子の場合を表す。

(式中、L、Y、Z、環A、L、L、G、R、Rは、項1に定義される通りであり、ただし、Yの一端、R1aおよびR2aは、それぞれが図中ベンゼン環上で無置換の表記である3箇所の結合可能ないずれかの位置で結合し、R1aおよびR2aは本明細書項1に定義されるR、RおよびRのうち式(2)の構造をとらない残りの二つを表し、Xは水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、T、LG、PG、PG、PG、PGは、それぞれ製法1に記載の定義と同義であり、TMSはトリメチルシリルを表す。)
出発原料である化合物(6-1)、化合物(1-2)、および化合物(1-5)は、市販品として購入したものを用いるか、製造法1に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。また、化合物(2-2)および化合物(2-3)は市販品として購入したものを用いるか、公知化合物から公知の方法(例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2ndEd., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等)に準じて合成したものを用いることが出来る。化合物(2-2)、化合物(2-3)、化合物(1-5)は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程7-1:化合物(7-1)は、化合物(6-1)を出発原料とし、前記製造法2の工程2-1に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程7-2:化合物(7-2)は、化合物(7-3)を出発原料とし、前記製造法2の工程2-2に準じた条件を用いて化合物(2-2)または化合物(2-3)と反応を行うことで製造することができる。
工程7-3:化合物(7-3)は、化合物(7-2)を出発原料とし、前記製造法2の工程2-3に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程7-4:化合物(7-4)は、化合物(7-3)を出発原料とし、前記製造法2の工程2-4に準じた条件を用いて化合物(1-5)と反応を行うことで製造することができる。
工程7-5:化合物(7-5)は、化合物(7-4)を出発原料とし、前記製造法2の工程2-5に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法8
式(1a)の化合物のうち、下記式(8-4)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。

(式中、L、L、Z、L、L、G、R、Rは、項1に定義される通りであり、ただし、ベンゼン環上に置換する酸素原子の一端、R1aおよびR2aは、それぞれが図中ベンゼン環上で無置換の表記である3箇所の結合可能ないずれかの位置で結合し、R1aおよびR2aは本明細書項1に定義されるR、RおよびRのうち式(2)の構造をとらない残りの二つを表し、m、nは項28に定義される通りであり、Xは水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、T、PG、PG、PGは、それぞれ製法1に記載の定義と同義であり、PGおよびJはそれぞれ製法3に記載の定義と同義である。)
出発原料である化合物(6-3)は、市販品として購入したものを用いるか、製造法1および製造法2に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。また、化合物(3-2)および化合物(3-5)は市販品として購入したものを用いるか、製造法3に記載の方法で製造されたものを用いる事ができる。化合物(3-2)、および化合物(3-5)、は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程8-1:化合物(8-1)は、化合物(6-3)を出発原料とし、前記製造法1の工程1-3に準じた条件を用いて化合物(3-2)と反応を行うことで製造することができる。
工程8-2:化合物(8-2)は、化合物(8-1)を出発原料とし、前記製造法3の工程3-2に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程8-3:化合物(8-3)は、化合物(8-3)を出発原料とし、前記製造法3の工程3-3に準じた条件を用いて化合物(3-5)と反応を行うことで製造することができる。
工程8-4:化合物(8-4)は、化合物(8-3)を出発原料とし、前記製造法1の工程1-4に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法9
式(1a)の化合物のうち、下記式(9-4)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。

(式中、Y、環A、L、L、G、R、Rは、項1に定義される通りであり、ただし、Yの一端、R1aおよびR2aは、それぞれが図中ベンゼン環上で無置換の表記である3箇所の結合可能ないずれかの位置で結合し、R1aおよびR2aは本明細書項1に定義されるR、RおよびRのうち式(2)の構造をとらない残りの二つを表し、Xは水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、T、LG、PG、PG、PG、PGは、それぞれ製法1に記載の定義と同義である。)
出発原料である化合物(9-1)および化合物(1-5)は、市販品として購入したものを用いるか、製造法1に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。化合物(1-5)は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程9-1:化合物(9-2)は、化合物(9-1)を出発原料とし、前記製造法1の工程1-2に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程9-2:化合物(9-3)は、化合物(9-2)を出発原料とし、前記製造法1の工程1-3に準じた条件を用いて化合物(1-5)と反応を行うことで製造することができる。
工程9-3:化合物(9-4)は、化合物(9-3)を出発原料とし、前記製造法1の工程1-4に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法10
式(1a)の化合物のうち、下記式(10-4)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。

(式中、L、L、G、R、Rは、項1に定義される通りであり、T、PG、PG、PGは、それぞれ製法1に記載の定義と同義であり、ただし、ベンゼン環上に置換する酸素原子の一端、R1aおよびR2aは、それぞれが図中ベンゼン環上で無置換の表記である3箇所の結合可能ないずれかの位置で結合し、R1aおよびR2aは本明細書項1に定義されるR、RおよびRのうち式(2)の構造をとらない残りの二つを表し、m、nは項28に定義される通りであり、Xは水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、PG、Jは製法3に記載の定義と同義である。)
出発原料である化合物(9-2)、化合物(3-2)、および化合物(3-5)は、市販品として購入したものを用いるか、製造法1および製造法3に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。化合物(3-2)、化合物(3-5)は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程10-1:化合物(10-1)は、化合物(9-2)を出発原料とし、前記製造法3の工程3-1に準じた条件を用いて化合物(3-2)と反応を行うことで製造することができる。
工程10-2:化合物(10-2)は、化合物(10-1)を出発原料とし、前記製造法3の工程3-2に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程10-3:化合物(10-3)は、化合物(10-2)を出発原料とし、前記製造法3の工程3-3に準じた条件を用いて化合物(3-5)と反応を行うことで製造することができる。
工程10-4:化合物(10-4)は、化合物(10-3)を出発原料とし、前記製造法3の工程3-4に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法11
式(1a)の化合物のうち、下記式(11-3)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。該化合物(11-3)は、前記化合物(3-7)において、Lが-S(=O)-の場合を表す。
Figure 0007360132000762
(式中、L、L、Z、L、G、R、R、R、Rは、項1に定義される通りであり、m、nは項28に定義される通りであり、Xは水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、PG、PG、PGは、それぞれ製法1に記載の定義と同義である。)
出発原料である化合物(3-4)は製造法3に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。また、化合物(11-1)は市販品として購入したものを用いるか、公知化合物から公知の方法(例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2ndEd., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等)に準じて合成したものを用いることが出来る。化合物(11-1)は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程11-1:化合物(11-2)は、化合物(3-4)に対して、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、常圧または加圧下にて化合物(11-1)と反応させることで製造することができる。不活性溶媒の具体例としては、例えば、THFもしくはDME等のエーテル系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、DMF、NMP、DMSO等の非プロトン性溶媒があげられる。化合物(11-1)の当量としては、化合物(3-4)に対して、0.001~100当量用いることができるが、好ましくは1~10当量である。塩基としては、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等があげられる。塩基の当量としては、化合物(3-4)に対して、0.001~100当量用いることができるが、好ましくは1~10当量である。反応温度は約-78℃~約100℃の範囲から選択される。
工程11-2:化合物(11-3)は、化合物(11-2)を出発原料とし、前記製造法1の工程1-4に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法12
式(1a)の化合物のうち、下記式(12-2)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。該化合物(12-2)は、前記化合物(5-4)において、Lが-S(=O)-の場合を表す。
Figure 0007360132000763
(式中、L、G、R、R、R、Rは、項1に定義される通りであり、m、nは項28に定義される通りであり、Xは水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、PG、PG、PGは、それぞれ製法1に記載の定義と同義である。)
出発原料である化合物(5-2)は製造法5に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。また、化合物(11-1)は市販品として購入したものを用いるか、公知化合物から公知の方法(例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2ndEd., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等)に準じて合成したものを用いることが出来る。化合物(11-1)は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程12-1:化合物(12-1)は、化合物(5-4)を出発原料とし、前記製造法11の工程11-1に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程12-2:化合物(12-2)は、化合物(12-1)を出発原料とし、前記製造法1の工程1-4に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法13
式(1a)の化合物のうち、下記式(13-5)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。該化合物(13-5)は、前記化合物(5-4)において、Rが置換されていてもよい1H-1,2,3-トリアゾールの場合を表す。
Figure 0007360132000764
(式中、L、L、G、R、R、Rは、項1に定義される通りであり、m、nは項28に定義される通りであり、Xは水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、Uはアミノ基、ニトロ基、カルボン酸、アルコールもしくは脱離基(例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシのようなトリハロゲンメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基等があげられる)を表し、Rは、項36に定義されるRaの中で式(13-4)の化合物として許容される基または該Raに変換可能な基であり、PG、PG、PGは、それぞれ製法1に記載の定義と同義であり、Jは製法3に記載の定義と同義である。)
出発原料である化合物(5-2)は製造法5に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。また、化合物(13-1)は市販品として購入したものを用いるか、公知化合物から公知の方法(例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2ndEd., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等)に準じて合成したものを用いることが出来る。化合物(13-1)は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程13-1:化合物(13-2)は、化合物(5-4)を出発原料とし、前記製造法5の工程5-3に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程13-2:化合物(13-3)は、化合物(13-2)に対して、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、常圧にてアジド化剤と反応させることで製造することができる。不活性溶媒の具体例としては、例えば、ジクロロメタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、DMF、NMP、DMSO等の非プロトン性溶媒があげられる。アジド化剤の具体例としては、例えば、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、ジフェニルリン酸アジド等があげられる。アジド化剤の当量としては、化合物(13-2)に対して、0.001~100当量用いることができるが、好ましくは1~10当量である。塩基としては、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン等があげられる。塩基の当量としては、化合物(13-2)に対して、0.001~100当量用いることができるが、好ましくは1~10当量である。反応温度は約-78℃~約100℃の範囲から選択される。
工程13-3:化合物(13-5)は、化合物(13-3)に対して、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、触媒の存在下または非存在下、常圧または加圧下にて化合物(13-4)と反応させることで製造することができる。不活性溶媒の具体例としては、例えば、THFもしくはDME等のエーテル系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、DMF、NMP、DMSO等の非プロトン性溶媒があげられる。化合物(13-4)の当量としては、化合物(13-3)に対して、0.001~100当量用いることができるが、好ましくは1~10当量である。塩基としては、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等があげられる。塩基の当量としては、化合物(13-3)に対して、0.001~100当量用いることができるが、好ましくは1~10当量である。触媒の具体例としては、例えば、硫酸銅、ヨウ化銅、(クロロ-[(1、2、3、4、5-h)-1、2、3、4、5-ペンタメチル-2、4-ペンタシクロジエン-1-イル]ビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)があげられる。触媒の当量としては、化合物(13-3)に対して、0.001~100当量用いることができるが、好ましくは0.01~10当量である。反応温度は約-78℃~約100℃の範囲から選択される。
工程13-4:化合物(12-6)は、化合物(12-5)を出発原料とし、前記製造法1の工程1-4に準じた条件を用いることで製造することができる。
上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法(例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等)に付することにより単離精製することができる。また、各中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
光学活性な出発原料や中間体を用いること、または中間体や最終品のラセミ体を光学分割することにより、本発明の化合物の光学活性体を製造することができる。光学分割の方法としては、これらに限定されないが、例えば、光学活性カラムを用いた分離方法、分別結晶化法等の分離方法が挙げられる。本発明の化合物のジアステレオマーは、これらに限定されないが、例えば、カラムクロマトグラフィーや分別結晶化法等の分離方法によって、製造することができる。
式(1a)または式(1b)で表される化合物の製薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、2-プロパノール、酢酸エチル、アセトン等の溶媒中で、式(1)で表される化合物と、製薬学的に許容される酸または塩基とを混合することで製造することができる。
本明細書において「または」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも1つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において「2つの値の範囲内」と明記した場合、その範囲には2つの値自体も含む。
本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
以上、本発明を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本発明を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本発明を限定する目的で提供したのではない。従って、本発明の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。
以下に本発明を参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。
化合物の同定は、プロトン核磁気共鳴スペクトル(H-NMR)、液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)等を用いて行った。また、核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。
参考例および実施例におけるカラムクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラム、YMC製のODS-Aカラム、YMC製のYMC-Actus Triart
C18を用いた。また、薄層クロマトグラフィー(TLC)を使用して精製した際のTLC(シリカゲルプレート)にはSilica gel 60F254(メルク)、TLC(NHシリカゲルプレート)にはTLCプレートNH(Fuji Silysia)を使用した。
参考例および実施例に記載している各種データは、以下の機器で取得した。
NMRスペクトル:[H-NMR]400MHz:JEOL JNM-ALシリーズAL400、JEOL EX270、および500MHz:JEOL ECA-500。
600Hz:Agilent DD2 600MHz NMR Spectrometer。
LC-MSスペクトル:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC、Waters AQUITY UPLC H-Class System、島津LCMS-2020。
参考例および実施例に記載の化合物名は、ACD/Name(ACD/Labs12.0,Advanced ChemistryDevelopment Inc.)を用いて命名しており、必ずしもIUPAC命名法に従うものではない。
高速液体クロマトグラフィー質量分析計(LCMS)の測定条件(以下、測定法ともいう)は、以下の通りであり、観察された質量分析の値[MS(m/z)]を[M+1]で、その質量分析の値が観察された保持時間をRt(分、min)で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をA~Cで付記する。例えば、「LCMS:[M+H]/Rt=620/1.32」と表すとき、測定条件Aで測定したことを表す。
測定条件A
測定機器:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm column
溶媒:A液:0.05% HCOOH/HO、B液:CHCN
グラジエント条件:
0.0-1.3分;A/B=90/10から5/95(線形勾配)
1.3-1.5分;A/B=90/10
流速:0.80mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
測定条件B
測定機器:Waters AQUITY UPLC H-Class System
カラム:Waters AQUITY UPLC HSS T3 1.8μm 2.1×50mm column
溶媒:A液:0.1% HCOH/HO、B液:0.1% HCOH/MeCN
グラジエント条件:
0.0-2.4分;A/B=90/10から0/100(線形勾配)
2.4-3.2分;A/B=0/100
流速:0.70mL/min
UV:190~800nm
カラム温度:40℃
測定条件C
測定機器:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm column
溶媒:A液:0.05% HCOOH/HO、B液:CHCN
グラジエント条件:
0.0-1.3分;A/B=99/1から5/95(線形勾配)
1.3-1.5分;A/B=99/1
流速:0.80mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
測定条件D
測定機器:Waters AQUITY UPLC H-Class System
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm column
溶媒:A液:HCOOH/CHCN/HO(0.05/50/49.95)、B液:0.05% HCOOH/CHCN
グラジエント条件:0.0-4.0分;A/B=100/0~0/100(線形勾配)
4.0-5.0分;A/B=0/100
流速:0.50mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
測定条件E
測定機器:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mmcolumn
溶媒:A液:0.05% HCOOH/HO、B液:CHCN
グラジエント条件:
0.0-1.3分;A/B=60/40から5/95(線形勾配)
1.3-1.5分;A/B=60/40
流速:0.80mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
測定条件F
測定機器:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mmcolumn
溶媒:A液:0.05% HCOOH/HO、B液:CHCN
グラジエント条件:
0.0-1.3分;A/B=98/2から4/96(線形勾配)
1.3-1.5分;A/B=98/2
流速:0.80mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
測定条件G
測定機器:島津LCMS-2020
カラム:Phenomenex Kinetex 1.7 μmC18(50 mm×2.10 mm)
溶媒:A液:0.05% TFA/HO、B液:CHCN
グラジエント条件:
0.0-1.9分;A/B=99/1から1/99(線形勾配)
1.91-3.00分;A/B=1/99
流速:0.50mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
測定条件H
測定機器:島津LCMS-2020
カラム:Phenomenex Kinetex 1.7μm C18(50 mm × 2.10 mm)
溶媒:A液:0.05% TFA/HO、B液:CHCN
グラジエント条件:
0.0-1.9分;A/B=90/10から1/99(線形勾配)
1.91-3.00分;A/B=1/99
流速:0.50mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
測定条件I
測定機器:Waters AQUITYTM UPLC H-Class System
カラム:Waters AQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm column
溶媒:A液:0.05% HCOH/HO、B液:0.05% HCOH/MeCN
グラジエント条件:
0.0-4.0分;A/B=90/10から0/100(線形勾配)
4.0-5.0分;A/B=0/100
流速:0.50mL/min
UV:220, 254nm
カラム温度:40℃
参考例、実施例および試験例において、記載の簡略化のために、上記で示した略語および下記に示す略語を使用することがある。
s:一重線
d:二重線
t:三重線
q:四重線
m:多重線
br:幅広い
dd:二重線の二重線
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
δ:化学シフト
min:分
THF:テトラヒドロフラン
DMAP:N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
TFA:トリフルオロ酢酸
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DME:1,2-ジメトキシエタン
NMP;N-メチルピロリドン
DMSO:ジメチルスルホキシド
Me:メチル
Et:エチル
MeCN:アセトニトリル
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
Boc:tert-ブトキシカルボニル
tBuまたはBuまたはt-Bu:tert-ブチル
t-:tert-
Bn:ベンジル
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
Trt:トリチル(トリフェニルメチル)
Ms:メタンスルホニル、メシル
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート
N:規定
M:mol/L、モル濃度
MEPM:メロペネム
MIC:最小発育阻止濃度
参考例1:tert-ブチル [1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エチリデン]カルバメート
参考例1-1:3-ブロモ-2,6-ジヒドロキシ安息香酸
Figure 0007360132000766

2,6-ジヒドロ安息香酸(5g、32.4mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.27mL、16.2mmol)のジクロロメタン溶液(59mL)に、N-ブロモスクシンイミド(6.06g、34.1mmol)を-78℃にて少量ずつ加えた。反応液を室温に昇温し、同温にて20時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣に1mol/L塩酸(40mL)を加え、室温にて30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物(6.03g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.58 (1H, d,J = 9.2 Hz), 6.53 (1H, d, J =8.5 Hz).
LCMS:[M+H]/Rt=233/0.412min
参考例1-2:tert-ブチル 3-ブロモ-2,6-ビス[(tert-ブトキシカ
ルボニル)オキシ]ベンゾエート
Figure 0007360132000767

参考例1-1の化合物(11.6g、49.8mmol)のTHF(120mL)/tert-ブタノール(60mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル (65.2g、299mmol)およびDMAP(0.608g、4.98mmol)を加え、60℃にて18時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=99/1~95/5)で精製することにより、表題化合物(19.3g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (1H, d,J= 8.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 1.53 (9H, s), 1.51 (9H, s).
参考例1-3:tert-ブチル 2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニル)オ
キシ]-3-エテニルベンゾエート
Figure 0007360132000768

参考例1-2の化合物(1.7g、3.47mmol)の1,4-ジオキサン(7mL)溶液に、窒素雰囲気下、トリ-n-ブチルビニルスズ(2.04mL、6.95mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.488g、0.695mmol)を加え、110℃にて10時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物(1.26g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.57 (1H, d,J= 9.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 17.7, 11.3Hz), 5.74(1H, d, J = 17.7 Hz), 5.37 (1H, d, J = 10.4 Hz), 1.57(9H, s), 1.54 (9H, s),1.52 (9H, s).
参考例1-4:tert-ブチル 2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エチル]ベンゾエート
Figure 0007360132000769

参考例1-3の化合物(2.8g、6.41mmol)のジクロロメタン(32mL)溶液に、窒素雰囲気下、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(0.547g、1.28mmol)、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(0.431g、0.641mmol)およびピナコラートジボラン(1.40mL、9.62mmol)を加え、室温にて17時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物(3.59g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.30 (1H, d,J = 8.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.5 Hz),2.66-2.58 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.51(9H, s), 1.51 (9H, s), 1.20 (12H, s),1.10-1.02 (2H, m).
参考例1-5:tert-ブチル 2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニル)オ
キシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}ベンゾエート
Figure 0007360132000770

参考例1-4の化合物(0.976g、1.73mmol)のTHF(5mL)溶液に、(1S,2S,3R,5S)-(+)-ピナンジオール(0.736g、4.32mmol)を加え、室温にて62時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=99/1~85/15)で精製することにより、表題化合物(0.90g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.31 (1H, d,J = 8.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.23 (1H,dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 2.69-2.60(2H, m), 2.35-2.24 (1H, m), 2.20-2.11(1H, m), 2.04-1.97 (1H, m), 1.91-1.76 (2H,m), 1.54 (9H, s), 1.51 (18H, s),1.34 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.14-1.07 (2H, m),1.02 (1H, d, J = 11.0Hz), 0.81 (3H, s).
LCMS:[M-H]/Rt=615/3.160min
参考例1-6:tert-ブチル 2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-6-ヒドロキシ-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}ベンゾエート
Figure 0007360132000771

参考例1-5の化合物(0.899g、1.46mmol)のTHF(5mL)溶液に、ピロリジン(0.121mL、1.46mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=90/10~70/30)で精製することにより、表題化合物(0.68g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 11.26 (1H,s), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.24 (1H, dd, J = 8.8,2.1 Hz), 2.63-2.54 (2H, m), 2.37-2.25 (1H,m), 2.23-2.11 (1H, m), 2.04-2.00 (1H,m), 1.93-1.78 (2H, m), 1.61 (9H, s), 1.54(9H, s), 1.36 (3H, s), 1.28 (3H, s),1.13-1.01 (3H, m), 0.83 (3H, s).
LCMS:[M-H]/Rt=515/3.175min
参考例1-7:ベンジル 3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000772

窒素雰囲気下、参考例1-6の化合物(2.117g)とベンジル 3-ヨードアゼチジン-1-カルボン酸(1.95g)のDMF(20.5mL)溶液に炭酸セシウム(4.01g)を加えて50℃に加熱した。9時間後、室温に冷却し反応混合物を水に注入し、酢酸エチル-ヘキサン(1:1)混合溶媒で抽出、濃縮をし、残渣をシリカゲルカラムにて精製し、表題化合物(2.46g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.36-7.26(5H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.08(2H, s),4.91-4.84 (1H, m), 4.37-4.27 (2H, m), 4.24-4.18 (1H, m), 4.09-4.03(2H, m), 2.58(2H, t, J = 8.2 Hz), 2.32-2.25 (1H, m), 2.18-2.08 (1H, m),2.04-1.95 (1H, m),1.89-1.84 (1H, m), 1.82-1.74 (1H, m), 1.53 (9H, s), 1.51(9H, s), 1.34 (3H, s),1.26 (3H, s), 1.08 (2H, t, J = 8.2 Hz), 1.00 (1H, d, J =11.0 Hz), 0.81 (3H, s).
参考例1-8:tert-ブチル 6-[(アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}ベンゾエート 一塩酸塩
Figure 0007360132000773

参考例1-7の化合物(0.4g)のメタノール(16mL)溶液に1N塩酸(0.567mL)と50%含水10%パラジウム炭素(0.149g)を加えて、水素下で1時間撹拌を行った。セライト濾過後、濃縮をして表題化合物(0.357g)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.31 (1H, d,J = 8.5 Hz), 6.66 (1H, d,J = 8.5 Hz), 5.14 (1H, m), 4.55-4.42 (2H, m),4.29-4.22 (1H, m), 4.13-4.05 (2H,m), 2.55 (2H, t, J = 8.2Hz), 2.35-2.30 (1H,m), 2.17-2.13 (1H, m), 1.99-1.92(1H, m), 1.87-1.80 (1H, m),1.79-1.72 (1H, m),1.56 (9H, s), 1.50 (9H, s), 1.33(3H, s), 1.27 (3H, s), 1.04 (2H, t, J = 8.2Hz), 0.98-0.96 (1H, m), 0.83 (3H, s).
参考例1:tert-ブチル 6-[(1-アセチルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}ベンゾエート
Figure 0007360132000774

参考例1-8の化合物(0.1g)のTHF(0.8mL)溶液に氷浴下で無水酢酸(0.023mL)とトリエチルアミン(0.057mL)を加えて室温にて一晩撹拌した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製を行い、表題化合物(0.105g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.19 (1H, d,J = 8.5 Hz), 6.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.93-4.88 (1H, m), 4.46-4.30 (2H, m),4.24-4.18 (1H, m), 4.16-4.00 (2H, m), 2.59 (2H, t, J=8.7 Hz), 2.35-2.23 (1H,m), 2.20-2.09 (1H, m), 2.01-1.96 (1H, m), 1.91-1.82(4H, m), 1.82-1.73 (1H, m),1.54 (9H, s), 1.49 (9H, d, J = 15.8 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.25 (3H,s), 1.10 (2H, t, J = 8.7 Hz), 1.03-0.97 (1H, m), 0.81(3H, s).
参考例2:tert-ブチル 6-[(1-メチルスルホニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}ベンゾエート
Figure 0007360132000775

参考例1-8の化合物を出発原料とし、参考例1に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.20 (1H, d,J = 8.5 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.93-4.87 (1H, m),4.29-4.20 (3H, m),4.00-3.97 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.61-2.57(2H, m), 2.33-2.26(1H, m), 2.15 (1H,ddd, J = 13.7, 6.1, 3.4 Hz), 2.00 (1H, t, J = 5.5 Hz),1.87(1H, td, J = 6.3, 3.9Hz), 1.78 (1H, dt, J = 14.6, 2.7 Hz), 1.55 (9H, s), 1.51(9H, s) 1.34 (3H, s),1.26 (3H, s), 1.11-1.06 (2H, m), 1.00 (2H, d, J = 11.0Hz), 0.81 (3H, s).
参考例3:tert-ブチル 2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-6-({1-[(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}ベンゾエート
Figure 0007360132000776

参考例1-8の化合物(0.11g)と4-イミダゾール酢酸 塩酸塩(0.059g)およびトリエチルアミン(0.076mL)のDMF(0.905mL)溶液に氷浴下でHATUを加えてゆっくり室温まで昇温して18時間撹拌した。反応混合物を水に注入し、酢酸エチル-ヘキサン(2:1)混合溶媒で抽出、濃縮をし、残渣をシリカゲルカラムにて精製し、表題化合物(0.096g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.19 (1H, s),7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (1H, s), 6.39 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.90 (1H, m),4.61-4.59 (1H, m), 4.31-4.27 (1H,m), 4.23-21 (1H,m),4.7-4.05 (1H, m), 3.81-78(1H, m), 3.54 (2H, s), 2.58 (2H, m), 2.30-2.26 (2H,m), 2.17-2.13 (1H, m),2.02-1.98 (1H, m), 1.88-1.87 (1H, m), 1.80-1.77 (1H, m), 1.54 (9H, s), 1.51(9H, s), 1.33 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.10-1.06 (2H, m),1.22-1.10 (1H, s), 0.81(3H, s).
参考例1-8の化合物を出発原料とし、参考例3に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表2に示す各参考例化合物4~34を得た。
参考例35:tert-ブチル 2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-6-{[1-(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}ベンゾエート
Figure 0007360132000783

参考例1-8の化合物(76.4mg)、DIPEA(0.066mL)のトルエン溶液に0℃でトリホスゲン(14.92mg)を加え、室温まで戻して1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にDMF(2.5mL)、DIPEA(0.5mL)、塩酸ヒドロキシルアミン(51mg)を加えて室温で3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、表題化合物(56.5mg)無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.12 (1H, d,J = 8.5 Hz), 7.04(1H, s), 7.00 (1H, br s), 6.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.87-4.83(1H, m),4.34 (2H, dd, J = 9.8, 6.7 Hz), 4.17 (1H,dd, J = 8.5, 1.8 Hz),4.06-4.01(2H, m), 2.53 (2H, t, J = 8.5 Hz), 2.28-2.21 (1H, m),2.13-2.07 (1H, m), 1.95(1H, t, J = 5.5 Hz), 1.83-1.81 (1H, m),1.75-1.72 (1H, m), 1.49 (9H, s), 1.46(9H, s), 1.29 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.03 (2H, t, J = 8.5 Hz), 0.96 (1H, d, J =10.4 Hz), 0.76 (3H, s).
参考例(R)-36:6-({1-[(2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
参考例(S)-36:6-({1-[(2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000784
参考例36-1:4-ホルミル-N,N-ジメチル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド
Figure 0007360132000785
1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド(75g、78mmol)とトリエチルアミン(163mL、1.17mol)のクロロホルム溶液(750ml)にジメチルスルファモイルクロリド(91mL、859mmol)を室温にて50分かけて滴下した。反応液を3日間撹拌した後、水(900mL)を加えて、クロロホルム(500mL、3回)で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することで、表題化合物(161g)を褐色がかった白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:9.88 (1H, br s), 7.91 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.5,1.2 Hz), 2.87 (6H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz).
参考例36-2:アミノ(1H-イミダゾール-4-イル)酢酸 二塩酸塩
Figure 0007360132000786
参考例36-1の化合物(161g、794mmol)と28%アンモニア水(371mL)のエタノール溶液(227mL)にシアン化ナトリウム(46.7g、953mmol)を氷冷下に加えた(内温14℃)。反応液を室温にて4時間撹拌した後、クロロホルム(500mL、4回)で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた固体残渣に6N塩酸水(850mL)を加えて、4時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、減圧下に濃縮した。得られた固体残渣をTHF-エタノール混合溶媒(1:1、750mL)で撹拌洗浄し、ろ取することで、表題化合物(160g)を褐色がかった黄色固体として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 8.69 (1H, s),7.54 (1H, s), 5.14 (1H, s).
参考例36-3:[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](1H-イミダゾール-4-イル)酢酸 塩酸塩
Figure 0007360132000787
参考例36-2の化合物(80g、374mmol)のメタノール溶液(194mL)に3N水酸化ナトリウム水溶液(374mL)を氷冷下に45分かけて滴下した。反応液を氷冷下に15分間撹拌した後、二炭酸ジ-tert-ブチルを15分かけて加えた。反応液を氷冷下に45分間撹拌した後、室温に昇温した。反応液にN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(2.28g、18.7mmol)と2,2,2-トリフルオロエタノール(53.4mL、747mmol)を室温にて加え、反応液を2時間加熱還流した。反応液を放冷後、氷冷下に6N塩酸水(25mL)を加えて、溶液のpHを6.0に調整した。氷冷下に1時間撹拌した後、析出した固体をろ取し、アセトン-水混合溶媒(1:1、1L)で洗浄し、減圧乾固することで、表題化合物(40.0g)を白色固体として得た。
1H-NMR (D2O) δ:8.50 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.27 (1H, s), 5.04 (1H, s), 1.30 (9H, s).
参考例36:6-({1-[2-({tert-ブトキシカルボニル}アミノ)-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000788
参考例36-3の化合物(1.0g、4.15mmol)のDMF溶液(9.21mL)にトリエチルアミン(1.54ml、11.1mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.747g、5.53mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.689g、3.59mmol)を氷冷下に加えた。氷冷下にて1時間撹拌した後、反応液にN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(0.068g、0.553mmol)および参考例1-8の化合物(1.68g、2.76mmol)加えた。室温にて24時間撹拌した後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製することにより、表題化合物(1.09g)を白色アモルファス状化合物として得た。
LCMS:[M+H]/Rt=795.44/0.845min
参考例36の化合物(注入1回当たりのチャージ量19.6mg)を0.300mLの酢酸エチルに溶解して、以下の条件でキラルクロマトグラフィーにより光学分割し、取得した。
カラム:CHIRALPAK IG 20mmφx250mm(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:ジエチルアミン/酢酸エチル(ジエチルアミン:0.1%)
流速:10mL/min
温度:40℃
両光学異性体のカラム保持時間は各々、下記のとおりである。
(R)-36:6.056min
(S)-36:4.225min
参考例37:6-[(1-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000789
参考例37-1:[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)酢酸
Figure 0007360132000790
アミノ(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)酢酸(670mg, 4.32mmol)のメタノール/水(1:1、8.6mL)溶液に炭酸水素ナトリウム (1.09g, 13.0mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(1.30mL,5.62mmol) を加え、室温にて撹拌した。2時間後、反応液を濃縮し、残渣をエタノール(17mL)に溶解させ、硫酸水素カリウム(2.35g)を0℃にて加えて反応を停止させた。固体を濾別し、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=100/0~40/60)で精製することにより表題化合物(400mg)を黄色固体として得た。
LCMS:[M+H]/Rt=255.94/0.419min
参考例37:6-[(1-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000791
参考例1-8の化合物(325mg、0.535mmol)と参考例37-1の化合物(205mg、0.803mmol)を出発原料とし、参考例36-4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表題化合物(130mg)を得た。
LCMS:[M+H]/Rt=809.58/1.246min
参考例38:6-[(1-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000792
参考例38-1:[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ][1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル]酢酸
Figure 0007360132000793
メチル 2-アミノ-2-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセテート二塩酸塩(0.828g, 3.42mmol)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン (0.084g, 0.684mmol)およびトリエチルアミン(1.91mL, 13.7mmol)のメタノール溶液(10mL)に室温にて二炭酸ジ-tert-ブチル(1.64g、7.52mmol)を加え撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、濃縮することにより表題化合物(0.59g)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.31 (1H,s), 4.91 (1H, s), 2.53 (3H, s), 1.60 (9H, s), 1.42 (9H, s).
参考例38-2:[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)酢酸カリウム
Figure 0007360132000794
参考例38-1の化合物 (0.59g, 1.60mmol) のメタノール溶液(3.2mL)に炭酸カリウム(0,331g、 2.40mmol)を加えた。室温にて30分撹拌後、酢酸エチルで水層を洗浄し、濃縮することにより表題化合物(0.47 g)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 6.77 (1H,s), 4.98 (1H, s), 2.29 (3H, s), 1.43 (9H, s).
参考例38:6-[(1-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000795
参考例1-8の化合物(0.328g、0.539mmol)と参考例38-2の化合物(0.234g、0.799mmol)を出発原料とし、参考例36-4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表題化合物(68.3mg)を得た。
LCMS:[M+H]/Rt=809.50/1.162min
参考例39:6-[(1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノイル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000796
参考例39-1:アミノ(1H-イミダゾール-4-イル)酢酸メチル 二塩酸塩
Figure 0007360132000797
参考例36-2の化合物(44g、206mmol)のメタノール溶液(265mL)に、氷冷下、塩化チオニル(75mL、1.21mol)を滴下した。反応液を室温に昇温した後、50℃にて8時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮することにより、表題化合物(46.9g)を淡黄色油状物として得た。
LCMS:[M+H]/Rt=155.93/0.142min
参考例39-2:tert-ブチル 4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-メトキシ-2-オキソエチル}-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000798
参考例39-1の化合物(0.70g、3.09mmol)のクロロホルム溶液(20mL)に室温にてN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(0.113g, 0.928mmol)、トリエチルアミン (0.863mL, 6.19mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(1.08mL、4.64mmol)を加え24時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、表題化合物(1.10g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.14 (1H, d,J = 1.2 Hz), 7.51 (1H, s), 5.27 (1H, s), 3.73 (3H, s), 1.63 (9H, s),1.45 (9H, s).
参考例39-3:tert-ブチル 4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル}-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000799
参考例39-2の化合物(4.3g、12.1mmol)のTHF溶液(43mL)に-78℃にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THE溶液(1.3mol/L、19.6mL、25.4mmol)を加え30分撹拌した。反応液に、-78℃にてヨウ化メチル(0.832mL、13.3mmol)を加えて室温に昇温し、4時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、表題化合物(2.15g)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.00 (1H, d,J = 1.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.08 (1H, s), 3.73 (3H,s), 1.91 (3H, s), 1.61 (9H, s), 1.43 (9H, s).
参考例39-4:2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸
Figure 0007360132000800
参考例39-3の化合物(2.15g、5.82mmol)の、メタノール溶液(11.6mL)に室温にて水酸化リチウム一水和物(0.513g、12.2mmol)を加え3時間撹拌した。6N塩酸水(2.1mL)を加えて、4時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えて、減圧下に溶媒を留去することにより粗生成物として表題化合物(1.49g)を得た。
参考例39:6-[(1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノイル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000801
参考例1-8の化合物(0.30g、0.493mmol)と参考例39-4の化合物(0.176g、0.691mmol)を出発原料とし、参考例36-4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表題化合物(153mg)を得た。
LCMS:[M+H]/Rt=809.17/1.139min
参考例40:2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-6-{[1-(1H-イミダゾール-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000802
参考例1-7の化合物(200mg、0.283mmol)のメタノール溶液(3mL)にパラジウム炭素(20mg、Pd含量:10%、約55%水湿潤品)を加えて、水素雰囲気下、室温にて30分撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、ろ上物を塩化メチレン洗浄し、合わせたろ液を濃縮した。得られた残渣をDMF(3mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.118mL、0.850mmol)および1H-イミダゾール-5-カルボン酸クロリド(40.7mg、0.312mmol)を加えて室温で20分撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:塩化メチレン/メタノール)にて精製することにより表題化合物(149mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.77-7.55(2H, m), 7.26-722 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.12-4.90 (2H, m),4.66-4.40 (2H, m), 4.30-4.15 (2H, m), 2.65-2.59 (2H, m), 2.36-2.26 (1H, m),2.23-2.13 (1H, m), 2.05-2.00 (1H, m), 1.92-1.70 (2H, m), 1.59 (9H, s), 1.54(9H, s), 1.36 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.15-1.01 (3H, m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=666.7/2.49 min
参考例41:2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-6-{[1-(4H-1,2,4-トリアゾールe-3-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000803
参考例1-7の化合物(200mg、0.283mmol)のメタノール溶液(3mL)にパラジウム炭素(20mg、Pd含量:10%、約55%水湿潤品)を加えて、水素雰囲気下、室温にて30分撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、ろ上物を塩化メチレン洗浄し、合わせたろ液を濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(3mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.118mL、0.850mmol)を加え、氷冷下に、および1H-1,2,4-トリアゾール-3-スルホニルクロリド(47.5mg、0.283mmol)の塩化メチレン溶液(3mL)を加えて5分撹拌した。反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより表題化合物(205mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.37 (1H,s), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.43-4.37 (2H, m), 4.24(1H, dd, J = 8.1 Hz, 2.7 Hz), 4.16-4.08 (3H, m), 2.62-2.56 (2H, m), 2.36-2.27(1H, m), 2.21-2.12 (1H, m), 2.05-2.00 (1H, m), 1.92-1.76 (2H, m), 1.55 (9H, s),1.52 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.12-0.99 (3H, m), 0.83 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=703.6/2.75min
参考例42:6-({1-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-アスパラギニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000804
参考例1-7の化合物(200mg、0.283mmol)のメタノール溶液(3mL)にパラジウム炭素(20mg、Pd含量:10%、約55%水湿潤品)を加えて、水素雰囲気下、室温にて30分撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、ろ上物を塩化メチレン洗浄し、合わせたろ液を濃縮した。得られた残渣をTHF(3mL)に溶解させ、tert-ブトキシカルボニル-L-アスパラギン(85.6mg、0.368mmol)、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(58.5mg、0.340mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(52.1mg、0.340mmol)およびN-メチルモルホリン(34.3μL、0.312mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより表題化合物(198mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, d,J = 8.1 Hz), 6.41-6.37 (1H, m), 6.03 (1H, br), 5.72-5.61 (1H, m), 5.48-5.39(1H, m), 4.99-4.89 (1H, m), 4.75-4.51 (2H, m), 4.44-4.31 (2H, m), 4.27-4.23(1H, m), 4.10-4.03 (1H, m), 2.73-2.56 (4H, m), 2.36-2.27 (1H, m), 2.20-2.14(1H, m), 2.04-2.00 (1H, m), 1.92-1.77 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.43(9H, s), 1.36 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.14-1.01 (3H, m), 0.83 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=786.8/2.79min
参考例43:2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-6-[(1-{[4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000805
参考例43-1:2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-6-{[1-(クロロアセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000806
窒素雰囲気下、参考例1-8の化合物(160mg、0.263mmol)のジクロロメタン(5.3mL)溶液を0℃に氷冷し、クロロアセチルクロリド(30μL、0.377mmol)、トリエチルアミン(0.11mL、0.789mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。その後、反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製することにより、表題化合物(140mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.21 (1H, d,J = 8.6 Hz), 6.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.99-4.93 (1H, m), 4.64-4.58 (1H, m),4.44-4.39 (1H, m), 4.32-4.27 (1H, m), 4.24-4.20 (1H, m), 4.15-4.09 (1H, m),3.89 (2H, s), 2.60 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.34-2.26 (1H, m), 2.18-2.12 (1H, m),2.02-1.98 (1H, m), 1.91-1.85 (1H, m), 1.82-1.75 (1H, m), 1.56-1.51 (18H, m),1.34 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.11-1.07 (2H, m), 1.00 (1H, d, J = 10.9 Hz), 0.81(3H, s).
参考例43-2:6-{[1-(アジドアセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000807
参考例43-1の化合物(140mg、0.216mmol)のDMSO(4.3mL)溶液に、アジ化ナトリウム(69.0mg、1.06mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。その後、反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈し、有機相を分離した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製することにより、表題化合物(129mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.25-7.21(1H, m), 6.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.01-4.93 (1H, m), 4.55-4.48 (1H, m),4.48-4.40 (1H, m), 4.27-4.19 (2H, m), 4.17-4.11 (1H, m), 3.84-3.72 (2H, m),2.61 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.36-2.28 (1H, m), 2.20-2.13 (1H, m), 2.04-1.99 (1H,m), 1.92-1.86 (1H, m), 1.83-1.77 (1H, m), 1.59-1.51 (18H, m), 1.36 (3H, s),1.28 (3H, s), 1.13-1.09 (2H, m), 1.04-0.99 (1H, m), 0.83 (3H, s).
参考例43:2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-6-[(1-{[4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000808
参考例43-2の化合物(300mg、0.458mmol)のアセトニトリル(9.2mL)溶液に、2-プロピン-1-オール(47μL、0.788mmol)、ヨウ化銅(24.4mg、0.128mmol)及びトリス[(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル]アミン(24.3mg、46.0μmol)を加え、室温で2時間攪拌した。その後、反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=50/1~30/1)で精製することにより、表題化合物(271mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.75 (1H,s), 7.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.13-5.05 (1H, m),5.02-4.93 (2H, m), 4.81 (2H, s), 4.56-4.50 (1H, m), 4.47-4.38 (1H, m),4.27-4.22 (1H, m), 4.21-4.09 (2H, m), 2.66-2.59 (2H, m), 2.38-2.28 (2H, m),2.22-2.14 (1H, m), 2.05-1.99 (1H, m), 1.93-1.87 (1H, m), 1.84-1.77 (1H, m),1.57 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.36 (3H, d, J = 1.1 Hz), 1.28 (3H, s), 1.14-1.08(2H, m), 1.06-1.01 (1H, m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=711.42/3.75 min
参考例44:2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-6-[(1-{[5-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000809
2-プロピン-1-オール(11.0μL、0.182mmol)のトルエン(0.91mL)溶液に、参考例43-2の化合物(74.9mg、0.114mmol)、(クロロ-[(1、2、3、4、5-h)-1、2、3、4、5-ペンタメチル-2、4-ペンタシクロジエン-1-イル]ビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)(900μg、1.14μmol)を加え、80℃で19時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、2-プロピン-1-オール(11.0μL、0.182mmol)及びクロロ-[(1、2、3、4、5-h)-1、2、3、4、5-ペンタメチル-2、4-ペンタシクロジエン-1-イル]ビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)(900μg、1.14μmol)を追加し、再び80℃で4時間攪拌した。その後、反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1~クロロホルム/メタノール=10/1)で精製することにより、表題化合物(45.3mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.62 (1H,s), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.14-5.08 (1H, m),5.02-4.93 (2H, m), 4.71-4.62 (3H, m), 4.42-4.36 (1H, m), 4.29-4.19 (3H, m),2.60 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.36-2.26 (1H, m), 2.20-2.13 (1H, m), 2.03-1.99 (1H,m), 1.92-1.76 (3H, m), 1.56 (9H, s), 1.52 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.27 (3H, s),1.13-1.07 (2H, m), 1.04-0.99 (1H, m), 0.82 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=711.60/3.75 min
参考例45:6-({1-[(5-{[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000810
参考例43-2の化合物を出発原料とし、参考例44に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、生成を行い、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (1H,s), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.23-5.07 (2H, m),5.01-4.90 (1H, m), 4.62-4.36 (4H, m), 4.29-4.19 (2H, m), 4.13-4.05 (1H, m),2.82 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.34-2.26 (1H, m), 2.20-2.11 (1H, m),2.04-1.96 (1H, m), 1.91-1.85 (1H, m), 1.82-1.75 (1H, m), 1.57-1.51 (18H, m),1.43 (9H, s), 1.34 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.12-1.07 (2H, m), 1.01 (1H, d, J =10.9 Hz), 0.81 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=824.80/4.16min
参考例46:2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-6-[(1-{[4-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000811
参考例46-1:[4-(2-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]酢酸ベンジル
Figure 0007360132000812
ベンジル 2-アジドアセテート(2.50g、13.0mmol)のtert-ブチルアルコール(12mL)溶液に、水(12mL)を加え、L-アスコルビン酸ナトリウム(527mg、2.66mmol)、3-ブチン-1-オール(1.5mL、19.8mmol)及び硫酸銅五水和物(347mg、1.39mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。その後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=100/1~30/1)で精製することにより、表題化合物(3.13g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.50(1H, m), 7.38-7.31 (5H, m), 5.21 (2H, s), 5.16 (2H, s), 3.95 (2H, q, J = 6.1Hz), 2.96 (2H, t, J = 5.4 Hz).
LCMS:[M+H]/Rt=262.09/1.88 min
参考例46-2:{1-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}酢酸
Figure 0007360132000813
参考例46-1の化合物(1.02g、3.90mmol)のアセトニトリル(28mL)溶液に、0.67Mリン酸二水素ナトリウム水溶液(28mL)を加え、2,2、6,6-テトラメチルピぺリジン 1-オキシル(56.3mg、0.360mmol)、5%次亜塩素酸水溶液(2.1mL)、80%亜塩素酸水溶液(0.88mL、7.81mmol)を加え、室温で23時間攪拌した。その後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層に1M塩酸を加え、再びクロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水、1M塩酸で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧留去することにより、表題化合物(676mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (1H,s), 7.37-7.31 (5H, m), 5.21 (2H, s), 5.18 (2H, s), 3.90 (2H, s).
参考例46-3:ベンジル tert-ブチル 2,2’-(1H-1,2,3-トリアゾール-1,4-ジイル)ジアセテート
Figure 0007360132000814
窒素雰囲気下、参考例46-2の化合物(676mg、2.46mmol)のTHF(15mL)溶液を氷冷し、tert-ブチルアルコール(10mL)、N,N’-ジイソプロピル-O-t-ブチルイソウレア(1.8mL、0.789mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。その反応液を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、表題化合物(425mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.72 (1H,s), 7.39-7.31 (5H, m), 5.21 (2H, s), 5.16 (2H, s), 3.75 (2H, s), 1.45 (9H, s).
参考例46-4:[4-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]酢酸
Figure 0007360132000815
参考例46-3の化合物(397mg、1.20mmol)の酢酸エチル(12mL)溶液に、10%パラジウム炭素(88.7mg)を加え、水素雰囲気下とし、室温で50分攪拌した。その後、反応液をセライトでろ過した後、ろ液を減圧留去することにより、表題化合物(288mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.91 (1H,s), 5.19 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.45 (9H, s).
参考例46:2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-6-[(1-{[4-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000816
参考例46-4の化合物(277mg、1.15mmol)のDMF溶液(8.3mL)に参考例1-8の化合物(503mg、0.828mmol)、トリエチルアミン(0.350mL、2.51mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(231mg、1.71mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(237mg、1.71mmol)を氷冷下に加えた。室温にて1.5時間撹拌した後、反応液に水を加えた後、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)混合溶液で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1N塩酸および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/2~1/3)で精製することにより、表題化合物(394mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (1H,s), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.10-4.90 (3H, m),4.50-4.38 (2H, m), 4.27-4.10 (3H, m), 3.76 (2H, s), 2.61 (2H, t, J = 8.3 Hz),2.36-2.28 (1H, m), 2.21-2.14 (1H, m), 2.06-2.00 (1H, m), 1.92-1.87 (1H, m),1.84-1.76 (1H, m), 1.56 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.28(3H, s), 1.14-1.08 (2H, m), 1.03 (1H, d, J = 10.9 Hz), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=795.55/4.19min
参考例47:[4-(2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-イル}-2-オキソエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]酢酸
Figure 0007360132000817
参考例47-1:6-{[1-({1-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000818
参考例1-8の化合物を出発原料とし、参考例36-4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.77 (1H,s), 7.39-7.31 (5H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.22(2H, s), 5.18 (2H, d, J = 1.7 Hz), 4.96-4.89 (1H, m), 4.66-4.61 (1H, m),4.40-4.34 (1H, m), 4.29-4.22 (2H, m), 4.11-4.05 (1H, m), 3.72-3.58 (2H, m),2.64-2.58 (2H, m), 2.36-2.28 (1H, m), 2.20-2.14 (1H, m), 2.04-2.00 (1H, m),1.92-1.87 (1H, m), 1.83-1.77 (1H, m), 1.59-1.52 (18H, m), 1.36 (3H, s), 1.28(3H, s), 1.13-1.09 (2H, m), 1.03 (1H, d, J = 10.9 Hz), 0.83 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=829.46/4.22min
参考例47:[4-(2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-イル}-2-オキソエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]酢酸
Figure 0007360132000819
参考例47-1の化合物(340mg、0.410mmol)のメタノール(4.1mL)溶液に、10%パラジウム炭素(67.9mg)の酢酸エチル懸濁液を加えた。その後、水素雰囲気化とし、室温で2時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧留去することで、表題化合物(271mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (1H,s), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.17-4.99 (2H, m), 4.98-4.88(1H, m), 4.61-4.55 (1H, m), 4.41-4.31 (1H, m), 4.27-4.22 (1H, m), 4.14-4.01(2H, m), 3.70-3.62 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.37-2.13 (2H, m),2.04-1.99 (1H, m), 1.92-1.86 (1H, m), 1.83-1.77 (1H, m), 1.55 (9H, s), 1.53(9H, s), 1.36 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.10 (2H, t, J = 8.3 Hz), 1.03 (1H, d, J =10.9 Hz), 0.83 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=739.28/3.84 min
参考例48:6-[(1-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ][1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000820
参考例48-1:[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](1H-イミダゾール-4-イル)酢酸メチル
Figure 0007360132000821
参考例39-1の化合物(928mg、4.07mmol)のTHF-水(3:1)混合溶液(18mL)に炭酸水素ナトリウム(1.03g、12.2mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(2.06mL、8.95mmol)を加え、室温で20時間撹拌した後、70℃で2日間撹拌した。反応液を放冷後、水(10mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:塩化メチレン/メタノール)にて精製することにより、表題化合物(368mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (1H,s), 7.06 (1H, s), 5.74 (1H, br), 5.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.76 (3H, s), 1.45(9H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=256.2/0.93min
参考例48-2:[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ][1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]酢酸メチル
Figure 0007360132000822
参考例48-1の化合物(136mg、0.533mmol)のDMF溶液(2.1mL)に、窒素雰囲気下、0℃にて水素化ナトリウム(23.4mg、60%流動パラフィン内分散品、0.586mmol)を加え、室温で30分撹拌し、ブロモ酢酸-tert-ブチル(86.0μL、0.586mmol)を加え、3時間撹拌した。反応液にメタノール(0.1mL)次いで飽和食塩水(20mL)を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、表題化合物(155mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.43 (1H,s), 6.98 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.55 (2H,s), 3.75 (3H, s), 1.47 (9H, s), 1.40 (9H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=370.7/1.59min
参考例48-3:[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ][1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]酢酸
Figure 0007360132000823
参考例48-2の化合物(155mg、0.420mmol)の水溶液(4.2mL)にトリエチルアミン(0.291mL、2.10mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:塩化メチレン/メタノール)にて精製することにより、表題化合物(84.9mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (1H, s),7.01 (1H, s), 5.97 (1H, s), 5.30 (1H, s), 4.62 (2H, s), 1.48 (9H, s), 1.44 (9H,s).
LCMS:[M+H]/Rt=356.2/1.35min
参考例48:6-[(1-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ][1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000824
参考例1-7の化合物(200mg、0.283mmol)のメタノール溶液(3mL)にパラジウム炭素(20mg、Pd含量:10%、約55%水湿潤品)を加えて、水素雰囲気下、室温にて30分撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、路上物を塩化メチレン洗浄し、合わせたろ液を濃縮した。得られた残渣をDMF(3mL)に溶解させ、参考例48-3(131mg、0.368mmol)、HATU(129mg、0.340mmol)およびトリエチルアミン(0.118mL、0.850mmol)を加え、室温にて30分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより表題化合物(208mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42 (1H, d,J = 2.7 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 5.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.36(1H, d, J = 5.4 Hz), 5.86-5.71 (1H, m), 5.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.98-4.82(1H, m), 4.76-4.05 (7H, m), 2.63-2.57 (2H, m), 2.36-2.27 (1H, m), 2.20-2.13(1H, m), 2.04-2.00 (1H, m), 1.92-1.77 (2H, m), 1.61 (9H, s), 1.53 (9H, s),1.48-1.42 (18H, m), 1.36 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.13-1.01 (3H, m), 0.83 (3H,s).
LCMS:[M+H]/Rt=910.2/2.97min
参考例49:6-[(1-{[1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-4-イル][(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000825
参考例49-1:[1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-4-イル][(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]酢酸メチル
Figure 0007360132000826
参考例48-1の化合物(409mg、1.60mmol)のDMF溶液(6.4mL)に、窒素雰囲気下、0℃にて水酸化ナトリウム(70.5mg、60%流動パラフィン内分散品、1.76mmol)を加え、室温で30分撹拌し、2-ブロモアセトアミド(243mg、1.76mmol)を加え、1.5時間撹拌した。反応液にメタノール(0.1mL)を加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:塩化メチレン/メタノール)にて精製することにより、表題化合物とその位置異性体の混合物(564mg)を得た。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、溶出液:酢酸エチル/メタノール)にてさらに精製して得た表題化合物とその位置異性体の混合物(396mg)を塩化メチレン中でトリチュレーションし、ろ取、減圧乾固することにより、表題化合物(198mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.51 (1H, s), 7.47-7.19 (3H, m), 7.10(1H, s), 5.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.59 (2H, s), 3.62 (3H, s), 1.39 (9H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=313.2/0.66min
参考例49-2:[1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-4-イル][(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]酢酸・1/2(トリエチルアミン)塩
Figure 0007360132000827
参考例49-1の化合物(92.0mg、0.295mmol)の水溶液(3.0mL)にトリエチルアミン(0.204mL、1.47mmol)を加え、30分撹拌した。反応液を減圧下に濃縮することにより、表題化合物(123mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.69 (1H,s), 7.08 (1H, s), 5.03 (1H, s), 4.72 (2H, s), 3.62 (3H, s), 3.18 (3H, q, J =8.1 Hz), 1.42 (9H, s), 1.29 (4.5H, t, J = 8.1 Hz).
LCMS:[M+H]/Rt=299.4/0.50min
参考例49:6-[(1-{[1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-4-イル][(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000828
参考例1-7の化合物(200mg、0.283mmol)と参考例49-2の化合物(109mg、0.312mmol)を出発原料とし、参考例42に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことで表題化合物(130mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46 (1H, s),7.21 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 5.4 Hz), 6.97-6.95 (1H, m), 6.41-6.37 (1H, m),5.88-5.59 (3H, m), 5.25-5.22 (1H, m), 5.00-4.87 (1H, m), 4.83-4.57 (3H, m),4.48-4.33 (1H, m), 4.27-4.23 (1H, m), 4.16-4.05 (2H, m), 2.63-2.57 (2H, m),2.36-2.27 (1H, m), 2.19-2.13 (1H, m), 2.04-2.00 (1H, m), 1.92-1.77 (2H, m),1.62-1.53 (18H, m), 1.43 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.13-1.00 (3H,m), 0.83 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=853.0/2.49min
参考例50:6-[(1-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000829
参考例50-1:(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)(ヒドロキシ)酢酸エチル
Figure 0007360132000830
エチル 2-ヒドロキシ-3-ブチノエート(91μL、0.780mmol)のアセトニトリル(7.8mL)溶液に、ベンジルアジド(0.10mL)、ヨウ化銅(44.6mg、0.234mmol)及びトリス[(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル]アミン(41.4mg、78.0μmol)を加え、室温で5時間攪拌した後、反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製することにより、表題化合物(187mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.45 (1H,s), 7.38-7.33 (3H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 5.50 (2H, s), 5.34 (1H, d, J = 5.7Hz), 4.33-4.18 (2H, m), 3.44 (1H, d, J = 6.3 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz).
参考例50-2:(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)[(メタンスルホニル)オキシ]酢酸エチル
Figure 0007360132000831
窒素雰囲気下、参考例50-1の化合物(102mg、0.389mmol)のジクロロメタン(1.9mL)溶液に、トリエチルアミン(0.12mL、0.856mmol)、塩化メチルスルホニル(36μL、0.476mmol)を加え、0℃で4時間攪拌した。その後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧留去することで表題化合物(110mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (1H,s), 7.39-7.36 (3H, m), 7.28-7.25 (2H, m), 6.16 (1H, s), 5.57-5.47 (2H, m),4.33-4.22 (2H, m), 3.14 (3H, s), 1.27-1.24 (3H, m).
参考例50-3:アジド(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)酢酸エチル
Figure 0007360132000832
窒素雰囲気下、参考例50-2の化合物(156mg、0.406mmol)のDMF(4.0mL)溶液を氷冷し、アジ化ナトリウム(39.6mg、0.609mmol)を加え、氷冷下で3.5時間攪拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=2/1~1/1)で精製することにより、表題化合物(88.7mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.56 (1H, s),7.40-7.37 (3H, m), 7.29-7.26 (2H, m), 5.55 (2H, s), 5.14 (1H, s), 4.34-4.19(2H, m), 1.30-1.25 (3H, m).
参考例50-4:[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)酢酸エチル
Figure 0007360132000833
10%パラジウム炭素(10.4mg)のエタノール(12mL)溶液に、参考例50-3の化合物(101mg、0.349mmol)、二炭酸ジ―tert―ブチル(114mg、0.524mmol)を加えた後、水素雰囲気化とし、室温で2時間攪拌した。その後、反応液に1M塩酸(0.35mL)を加え、さらに室温で44時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧留去することで、表題化合物(98.9mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H,s), 5.81-5.49 (2H, m), 4.34-4.09 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.27-1.21 (3H, m).
参考例50-5:[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)酢酸
Figure 0007360132000834
参考例50-4の化合物(45.4mg、0.168mmol)のTHF/水(3:1)混合溶液(1.7mL)に、水酸化リチウム一水和物(14.1mg、0.336mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。その後、1M塩酸をpHが4となるまで加え、酢酸エチルで抽出した後、再び水層をクロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルでデカンテーションにより洗浄精製することにより、表題化合物(12.7mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.93-7.65(1H, m), 5.51-5.32 (1H, m), 1.45 (9H, s).
参考例50:6-[(1-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000835
参考例1-8の化合物および参考例50-5の化合物を出発原料とし、参考例36-4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71-7.62(1H, m), 7.24-7.17 (1H, m), 6.39-6.32 (1H, m), 5.96-5.78 (1H, m), 5.52-5.37(1H, m), 5.04-4.84 (1H, m), 4.62-3.93 (5H, m), 2.67-2.58 (2H, m), 2.51-2.27(1H, m), 2.25-2.12 (1H, m), 2.04-1.99 (1H, m), 1.95-1.86 (1H, m), 1.83-1.74(1H, m), 1.66-1.26 (33H, m), 1.14-1.08 (2H, m), 1.04-0.99 (1H, m), 0.83 (3H,s).
LCMS:[M+H]/Rt=796.42/2.30min
参考例51:2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-6-({1-[(4-ニトロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000836
参考例51-1:(4-ニトロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)酢酸tert-ブチル
Figure 0007360132000837
tert-ブチル 2-アジドアセテート(1.29g、8.21mmol)の1,4-ジオキサン(8.2mL)溶液に、1-(ジメチルアミノ)-2-ニトロエチレン(1.57g、13.5mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃で12時間攪拌した。その後、反応液を減圧留去することで、表題化合物(226mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.45 (1H,s), 5.13 (2H, s), 1.50 (9H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=229.13/2.48min
参考例51-2:(4-ニトロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)酢酸
Figure 0007360132000838
参考例51-1の化合物(329mg、1.44mmol)に4N塩化水素・1,4-ジオキサン溶液(14mL)を加え、室温で23時間攪拌した。その後、反応液を減圧留去することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.94 (1H,s), 5.35-5.30 (2H, m).
参考例51:2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-6-({1-[(4-ニトロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000839
参考例1-8の化合物および参考例51-2の化合物を出発原料とし、参考例36-4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.57 (1H,s), 6.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.16-4.98 (3H, m), 4.65-4.57 (1H, m), 4.48-4.41(1H, m), 4.36-4.29 (1H, m), 4.26-4.21 (1H, m), 4.20-4.13 (1H, m), 2.66-2.56(2H, m), 2.33-2.28 (1H, m), 2.18-2.13 (1H, m), 2.05-1.97 (1H, m), 1.91-1.85(1H, m), 1.82-1.75 (2H, m), 1.55 (9H, s), 1.52 (9H, s), 1.34 (3H, s), 1.26 (3H,s), 1.12-1.07 (2H, m), 1.03-0.98 (1H, m), 0.82 (3H, s).
参考例52:2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-6-[(1-D-セリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000840
参考例52-1:6-[(1-{N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-D-セリル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000841
参考例1-8の化合物(114.4mg、0.188mmol)およびN-カルボベンゾキシ-D-セリン(91.8mg、0.384mmol)を出発原料とし、参考例3に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表題化合物(71.4mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.39-7.26(6H, m), 6.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.12-5.05 (3H, m), 4.39-4.33 (1H, m), 4.29(2H, d, J = 8.5 Hz), 4.00-3.94 (1H, m), 3.74-3.67 (2H, m), 3.34 (2H, s), 2.58(2H, t, J = 7.9 Hz), 2.39-2.32 (1H, m), 2.21-2.16 (1H, m), 1.99 (1H, t, J = 5.5Hz), 1.89-1.87 (1H, m), 1.79 (1H, d, J = 15.3 Hz), 1.55 (9H, d, J = 7.9 Hz),1.52 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.08 (2H, t, J = 8.2 Hz), 0.99 (1H,d, J = 10.4 Hz), 0.86 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=793.48/1.381 min
参考例52:2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-6-[(1-D-セリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000842
参考例52-1の化合物(200mg、0.252mmol)のメタノール溶液(3.0mL)にパラジウム炭素(20mg、Pd含量:10%、約55%水湿潤品)を加えて、水素雰囲気下、室温にて30分撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、ろ上物を塩化メチレン洗浄し、合わせたろ液を濃縮することにより表題化合物(198mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.23 (1H, d,J = 8.1 Hz), 6.44-6.40 (1H, m), 5.01-4.94 (1H, m), 4.71-4.06 (5H, m), 3.74-3.49(3H, m), 2.64-2.58 (2H, m), 2.45-2.00 (6H, m), 1.93-1.77 (2H, m), 1.56 (9H, s),1.54 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.14-1.01 (3H, m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=659.7/2.31min
参考例53:6-({1-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-D-アスパラギニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000843
参考例53-1:6-[(1-{(2R)-4-(ベンジルオキシ)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-オキソブタノyl}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000844
参考例1-8の化合物および(R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-オキソブタン酸ベンジルを出発原料とし、参考例3に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表題化合物(1.84g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.31(5H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.40-6.30 (1H, m), 5.37-5.24 (1H, m),5.16-5.07 (2H, m), 4.97-4.54 (3H, m), 4.42-4.27 (2H, m), 4.27-4.22 (1H, m),4.08-4.00 (1H, m), 2.84-2.73 (2H, m), 2.65-2.57 (2H, m), 2.37-2.27 (1H, m),2.24-2.13 (1H, m), 2.04-2.00 (1H, m), 1.93-1.87 (1H, m), 1.84-1.77 (1H, m),1.56 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.44-1.40 (9H, m), 1.36 (3H, s), 1.28 (3H, s),1.15-1.08 (2H, m), 1.06-1.01 (1H, m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=877.72/4.54min
参考例53-2:(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-イル}-4-オキソブタン酸
Figure 0007360132000845
実施例53-1の化合物(1.50g、1.71mmol)の酢酸エチル(17mL)溶液に、10%パラジウム炭素(150mg)の酢酸エチル懸濁液を加えた。その後、水素雰囲気化とし、室温で3時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧留去することで、表題化合物(1.34g)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.32 (1H, d,J = 8.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.15-5.08 (1H, m), 4.63-4.59 (1H, m),4.55-4.27 (4H, m), 3.99-3.92 (1H, m), 2.82-2.69 (1H, m), 2.61-2.51 (3H, m),2.40-2.31 (1H, m), 2.23-2.14 (1H, m), 2.02-1.97 (2H, m), 1.92-1.86 (1H, m),1.83-1.76 (1H, m), 1.57 (9H, s), 1.52 (9H, s), 1.47-1.40 (9H, m), 1.36 (3H, s),1.30 (3H, s), 1.11-1.05 (2H, m), 1.02-0.96 (1H, m), 0.86 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=787.62/4.14min
参考例53:6-({1-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-D-アスパラギニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000846
参考例53-2の化合物およびメチルアミン塩酸塩を出発原料とし、参考例36-4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表題化合物(270mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.32 (1H, d,J = 8.6 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.14-5.07 (1H, m), 4.61-4.27 (5H, m),4.00-3.91 (1H, m), 2.74-2.54 (6H, m), 2.49-2.41 (1H, m), 2.41-2.32 (1H, m), 2.23-2.14(1H, m), 2.01-1.97 (1H, m), 1.92-1.86 (1H, m), 1.83-1.76 (1H, m), 1.57 (9H, s),1.52 (9H, s), 1.46-1.40 (9H, m), 1.36 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.11-1.04 (2H, m),1.01-0.95 (1H, m), 0.86 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=800.73/4.09min
参考例54:6-({1-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N,N-ジメチル-D-アスパラギニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000847
参考例53-2の化合物およびジメチルアミン塩酸を出発原料とし、参考例36-4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表題化合物(251mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.18 (1H, d,J = 8.6 Hz), 6.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.82-5.50 (1H, m), 4.94-4.86 (1H, m),4.85-4.72 (1H, m), 4.64-4.53 (1H, m), 4.43-4.31 (2H, m), 4.26-4.19 (1H, m),4.08-3.99 (1H, m), 2.99-2.84 (8H, m), 2.62-2.54 (2H, m), 2.34-2.25 (1H, m),2.18-2.12 (1H, m), 2.02-1.98 (1H, m), 1.90-1.85 (1H, m), 1.83-1.75 (1H, m),1.54 (9H, s), 1.51 (9H, s), 1.40 (9H, s), 1.33 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.12-1.06(2H, m), 1.03-0.99 (1H, m), 0.81 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=814.69/4.15min
参考例55:6-{[(3R)-1-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](1H-イミダゾール-4-イル)アセチル}ピロリジン-3-イル]オキシ}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000848
参考例55-1:ベンジル (3R)-3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000849
参考例1-6の化合物(500mg、0.968mmol)および(S)-1-Cbz-3-ピロリジノール(321mg)のトルエン溶液(5mL)に、シアノメチレントリ-n-ブチルホスホラン(0.762mL、2.90mmol)を滴下した。反応液を100℃に昇温し、3時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=90/10~65/35)で精製することにより、表題化合物(681mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.29-7.25(5H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 12.2, 8.5 Hz), 5.08-5.03(2H, m), 4.82 (1H, s), 4.18-4.16 (1H, m), 3.69-3.45 (4H, m), 2.55-2.53 (2H, m),2.26-2.23 (1H, m), 2.14-2.10 (2H, m), 1.96-1.94 (2H, m), 1.84-1.81 (1H, m),1.76-1.72 (1H, m), 1.45-1.44 (18H, m), 1.29 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.05-1.03(2H, m), 0.97 (1H, d, J = 10.4 Hz), 0.76 (3H, s).
参考例55-2:2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-6-{[(3R)-ピロリジン-3-イル]オキシ}-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000850
参考例55-1の化合物(681mg、0.945mmol)のメタノール(5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(340mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて5時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5~80/20)で精製することにより、表題化合物(333mg)を得た。
LCMS:[M+H]/Rt=586/0.990min
参考例55:6-{[(3R)-1-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](1H-イミダゾール-4-イル)アセチル}ピロリジン-3-イル]オキシ}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000851
参考例55-2の化合物(86mg、0.138mmol)を出発原料とし、参考例36-4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(90.7mg)を得た。
LCMS:[M+H]/Rt=809.53/0.874min
参考例56:tert-ブチル 4-(1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-{(3S)-3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000852
参考例56-1:ベンジル (3S)-3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000853
参考例1-6の化合物および(R)-1-Cbz-3-ピロリジノールを原料として用い、参考例55-1に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.30-7.21(5H, m), 7.17-7.11 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J = 12.8, 8.5 Hz), 5.10-5.01 (2H, m),4.83-4.80 (1H, m), 4.18-4.16 (1H, m), 3.69-3.45 (4H, m), 2.55-2.53 (2H, m),2.28-2.21 (1H, m), 2.14-2.10 (2H, m), 1.95 (2H, t, J = 5.5 Hz), 1.83-1.80 (1H,m), 1.76-1.72 (1H, m), 1.45-1.44 (18H, m), 1.29 (3H, s), 1.21 (3H, s),1.05-1.03 (2H, m), 0.97 (1H, d, J = 11.0 Hz), 0.76 (3H, s).
参考例56-2:2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-6-{[(3S)-ピロリジン-3-イル]オキシ}-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000854
参考例56-1の化合物を原料として用い、参考例55-2に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物を得た。
LCMS:[M+H]/Rt=586/0.993min
参考例56:tert-ブチル 4-(1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-{(3S)-3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000855
参考例56-2の化合物(54mg、0.093mmol)および[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ][1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-イミダゾール-4-イル]酢酸(38mg、0.11mmol)を原料として用い、参考例55に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(47mg)を得た。
LCMS:[M+H]/Rt=909.53/1.356min
参考例1-8の化合物と以下の各参考例に対応するカルボン酸を出発原料とし、参考例36-4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表2-7および表2-8に示す各参考例化合物57~62を得た。
Figure 0007360132000856
Figure 0007360132000857
参考例1-8の化合物を出発原料とし、参考例3に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表2-9~表2-16に示す各参考例化合物63~105を得た。
Figure 0007360132000858
Figure 0007360132000859
Figure 0007360132000860
Figure 0007360132000861
Figure 0007360132000862
Figure 0007360132000863
Figure 0007360132000864
Figure 0007360132000865
参考例1-7の化合物を出発原料とし、参考例41に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表2-17に示す各参考例化合物106~108を得た。
Figure 0007360132000866
参考例1-7の化合物を出発原料とし、参考例42に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製、を行い表2-18に示す各参考例化合物109~113を得た。
Figure 0007360132000867
参考例43-2の化合物を出発原料とし、参考例43に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、生成を行い表2-19に示す各参考例化合物114~116を得た。
Figure 0007360132000868
参考例117:tert-ブチル (4R)-2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-カルボニル}-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000869
参考例1-7の化合物(200mg、0.283mmol)のメタノール溶液(3mL)にパラジウム炭素(20mg、Pd含量:10%、約55%水湿潤品)を加えて、水素雰囲気下、室温にて30分撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、ろ上物をメタノール洗浄し、合わせたろ液を濃縮した。得られた残渣をDMF(2mL)に溶解させた(これを「溶液A」と呼称する)。一方、trans-N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-L-プロリン(98.3mg、0.425mmol)のDMF-メタノール(2:1)混合溶液(3mL)に4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(94.1mg、0.340mmol)を加え、室温で20分撹拌した後、上述の溶液Aを加えて、室温にて30分撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール)で精製することにより、表題化合物(222mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, d,J = 8.1 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.99-4.89 (1H, m), 4.58-3.99 (7H, m),3.69-3.42 (2H, m), 2.65-2.58 (2H, m), 2.36-2.26 (1H, m), 2.22-2.07 (3H, m),2.05-2.00 (1H, m), 1.93-1.73 (2H, m), 1.56 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.45-1.44(9H, m), 1.36 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.14-1.01 (3H, m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=785.8/2.79min
参考例1-7の化合物を出発原料とし、参考例117に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表2-20に示す各参考例化合物118~119を得た。
Figure 0007360132000870
参考例120:tert-ブチル (2S,4S)-4-アミノ-2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000871
参考例120-1:tert-ブチル (2S,4S)-4-アジド-2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000872
参考例1-7の化合物(400mg、0.567mmol)のメタノール溶液(6mL)にパラジウム炭素(40mg、Pd含量:10%、約55%水湿潤品)を加えて、水素雰囲気下、室温にて30分撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、ろ上物を塩化メチレン洗浄し、合わせたろ液を濃縮した。得られた残渣をDMF(6mL)に溶解させ、cis-4-アジド-(tert-ブトキシカルボニル) -L-プロリン(160mg、0.624mmol)、HATU(259mg、 0.680mmol)、トリエチルアミン(236μL、1.70mmol)を加え、室温で30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物(392mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, d,J = 8.1 Hz), 6.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.00-4.89 (1H, m), 4.82-4.01 (7H, m),3.86-3.76 (1H, m), 3.39-3.32 (1H, m), 2.64-2.58 (2H, m), 2.48-2.28 (2H, m),2.22-2.14 (1H, m), 2.04-2.00 (1H, m), 1.93-1.77 (3H, m), 1.56 (9H, s), 1.54(9H, s), 1.45 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.14-1.01 (3H, m), 0.84 (3H,s).
LCMS:[M+H]/Rt=810.8/3.02min
参考例120:tert-ブチル (2S,4S)-4-アミノ-2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000873
参考例120-1の化合物(392mg、0.484mmol)のメタノール溶液(5mL)にパラジウム炭素(40mg、Pd含量:10%、約55%水湿潤品)を加えて、水素雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、ろ上物をメタノール洗浄し、合わせたろ液を濃縮した。残渣をアセトニトリル(10mL)に溶解させ、さらにセルロースろ過し、ろ上物をアセトニトリル洗浄し、合わせたろ液を濃縮することにより、表題化合物(355mg)を褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, d,J = 8.1 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.00-4.89 (2H, m), 4.52-4.02 (5H, m),3.68-3.49 (2H, m), 3.33-3.29 (1H, m), 2.64-2.61 (2H, m), 2.36-2.26 (2H, m),2.20-2.14 (1H, m), 2.04-2.01 (1H, m), 1.93-1.73 (3H, m), 1.61 (9H, s), 1.54(9H, s), 1.45 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.14-1.01 (3H, m), 0.84 (3H,s).
LCMS:[M+H]/Rt=785.0/2.28min
参考例121: tert-ブチル (2S,4S)-4-アセトアミド-2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000874
参考例120の化合物(190mg、0.242mmol)のTHF溶液(2.4mL)に、トリエチルアミン(101μL、0.727mmol)およびアセチルクロリド(19μL、0.267mmol)を加え、30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール)で精製することにより、表題化合物(204mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.38-8.23(1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.12-4.93 (2H, m),4.72-4.63 (1H, m), 4.53-4.46 (1H, m), 4.32-4.02 (4H, m), 3.61-3.45 (2H, m),2.65-2.59 (2H, m), 2.37-2.27 (2H, m), 2.21-2.14 (1H, m), 2.04-2.00 (1H, m),1.98-1.78 (6H, m), 1.57 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.46-1.43 (9H, m), 1.36 (3H, s),1.26 (3H, s), 1.14-1.01 (3H, m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=827.0/2.86min
参考例122:tert-ブチル (2S,4R)-4-アミノ-2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000875
参考例122-1:tert-ブチル (2S,4R)-4-アジド-2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000876
参考例1-7の化合物(400mg、0.567mmol)のメタノール溶液(6mL)にパラジウム炭素(40mg、Pd含量:10%、約55%水湿潤品)を加えて、水素雰囲気下、室温にて30分撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、ろ上物を塩化メチレン洗浄し、合わせたろ液を濃縮した。得られた残渣をDMF(6mL)に溶解させ、(2S,4R)-4-アジド-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(189mg、0.737mmol)、HATU(259mg、 0.680mmol)、トリエチルアミン(236μL、1.70mmol)を加え、室温で30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物(397mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.23 (1H, d,J = 8.1 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.00-4.00 (8H, m), 3.75-3.45 (2H, m),2.74-2.58 (2H, m), 2.36-2.12 (4H, m), 2.05-2.00 (1H, m), 1.92-1.77 (2H, m),1.60-1.54 (18H, m), 1.46-1.44 (9H, m), 1.36 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.14-1.01(3H, m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=810.7/3.05min
参考例122:tert-ブチル (2S,4R)-4-アミノ-2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000877
参考例122-1の化合物(397mg、0.490mmol)を原料として用い、参考例120に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(368mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, d,J = 8.1 Hz), 6.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.50-3.50 (9H, m), 3.26-3.07 (1H, m),2.74-2.58 (2H, m), 2.36-2.28 (1H, m), 2.22-2.00 (3H, m), 1.92-1.77 (3H, m),1.60-1.54 (18H, m), 1.45 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.17-1.01 (3H,m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=784.8/2.27min
参考例123:tert-ブチル (2S,4R)-4-アセトアミド-2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000878
参考例122の化合物(181mg、0.232mmol)を原料として用い、参考例121に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(162mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, d,J = 8.1 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.63-5.49 (1H, m), 5.00-3.94 (8H, m),3.81-3.70 (1H, m), 3.48-3.32 (1H, m), 2.64-2.58 (2H, m), 2.36-2.14 (4H, m),2.05-2.00 (1H, m), 1.98 (3H, s), 1.93-1.77 (2H, m), 1.56 (9H, s), 1.54 (9H, s),1.47-1.43 (9H, m), 1.36 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.14-1.01 (3H, m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=826.7/2.81min
参考例124:tert-ブチル (2S,4R)-4-(2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-イル}-2-オキソエチル)-2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000879
参考例124-1:ベンジル (2S)-2-(ジメチルカルバモイル)-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000880
(2S)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-オキソピロリジン-2-カルボン酸(302mg、1.15mmol)のTHF溶液(5.7mL)に、氷冷下、トリエチルアミン(0.48mL、3.44mmol)、HATU(873mg、2.30mmol)およびジメチルアミン水溶液(約9.5mol/L、0.24mL、2.3mmol)を加え、室温にて8時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物(285mg)を無色油状化合物として得た。
LCMS:[M+H]/Rt=291.14/0.582min
参考例124-2:ベンジル (2S)-2-(ジメチルカルバモイル)-4-(2-エトキシ-2-オキソエチリデン)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000881
ジメチルホスホノ酢酸エチル(423mg、2.16mmol)のTHF溶液(4.9mL)に、-78℃にて、n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(1.57mol/L、1.38mL、2.16mmol)をゆっくりと加え、30分撹拌した。反応液に、-78℃にて、参考例124-1の化合物(285mg、0.983mmol)のTHF溶液(4ml)を加えて、室温で5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物(190mg)を無色のオイルとして得た。
LCMS:[M+H]/Rt=361.19/ 0.757 min、361.19/ 0.795 min(E/Z異性体混合物)
参考例124-3:エチル [(3R,5S)-5-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]アセテート
Figure 0007360132000882
参考例124-2の化合物(190mg、0.526mmol)のメタノール溶液(3.8mL)にパラジウム炭素-エチレンジアミン錯体(180mg、Pd含量:10%、約55%水湿潤品)を加えて、水素雰囲気下、7.5時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ上物をメタノール洗浄し、合わせたろ液を濃縮することにより、表題化合物(116.3mg)を無色のオイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.89 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.02 (1H, dd,J = 10.4, 6.7 Hz), 2.94 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J =10.4, 7.3 Hz), 2.57-2.48 (1H, m), 2.38-2.30 (3H, m), 2.23 (1H, dd, J =15.9, 7.9 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz).
LCMS:[M+H]/Rt=229.12/0.244min
参考例124-4:tert-ブチル (2S,4R)-2-(ジメチルカルバモイル)-4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000883
参考例124-3の化合物(116mg、0.509mmol)のTHF-水(1:1)混合溶液(3mL)に、炭酸水素ナトリウム(128mg、1.53mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(0.237mL、1.02mmol)を加え、室温にて14時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物(125mg)を無色のオイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:5.25 (1H, s), 4.00-3.94 (1H, m), 3.78-3.72 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.17 (1H, s),1.46 (3H, s), 1.43 (9H, s).
参考例124-5:[(3R,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]酢酸
Figure 0007360132000884
参考例124-4の化合物(125mg、0.380mmol)のTHF-水(2:1)混合溶液(1.8mL)に、氷冷下、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.38mL、0.76mmol)を加えて、室温にて16時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加えて、クロロホルムで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより、表題化合物(114mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:4.54 (1H, dt, J = 38.8, 7.9 Hz), 3.82-3.73 (1H, m), 3.11 (1H, td, J= 9.6, 4.9 Hz), 3.04-2.97 (3H, m), 2.91 (3H, s), 2.54-2.35 (3H, m), 1.60-1.50(2H, m), 1.35 (9H, d, J = 23.3 Hz).
参考例124:tert-ブチル (2S,4R)-4-(2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-イル}-2-オキソエチル)-2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000885
参考例1-8の化合物(145mg、0.253mmol)および参考例124-5の化合物(114mg、0.380mmol)を出発原料とし、参考例36-4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(167mg)を無色アモルファスとして得た。
LCMS:[M+H]/RT=854.45/1.398 min
参考例125:tert-ブチル (2R,4S)-4-(2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-イル}-2-オキソエチル)-2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000886
参考例125-1:tert-ブチル (2R)-2-(ジメチルカルバモイル)-4-(2-エトキシ-2-オキソエチリデン)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000887
tert-ブチル (R)-2-(ジメチルカルバモイル)-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(325mg、1.27mmol)を原料として用い、参考例124-2に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(167mg)を無色のオイルとして得た。
LCMS:[M+H]/Rt=327.24/0.704min、327.24/0.748 min(E/Z異性体混合物のため2本のピークが検出)
参考例125-2:tert-ブチル (2R,4S)-2-(ジメチルカルバモイル)-4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000888
参考例125-1の化合物(167mg、0.511mmol)を原料として用い、参考例124-3に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理を行うことにより、表題化合物(128mg)を無色のオイルとして得た。
LCMS:[M+H]/Rt=329.18/0.681 min
参考例125-3:[(3S,5R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]酢酸
Figure 0007360132000889
参考例125-2の化合物(128mg、0.388mmol)を原料として用い、参考例124-4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理を行うことにより、表題化合物(117mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:4.55 (1H, dt, J = 39.1, 7.9 Hz), 3.82-3.73 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J= 11.3, 7.6 Hz), 3.02 (3H, d, J = 16.4 Hz), 2.91 (3H, d, J = 1.2Hz), 2.52-2.39 (3H, m), 1.60-1.50 (2H, m), 1.35 (9H, d, J = 23.2 Hz).
参考例125:tert-ブチル (2R,4S)-4-(2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-イル}-2-オキソエチル)-2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000890
参考例1-8の化合物(149mg、0.260mmol)および参考例125-3の化合物(116mg、0.386mmol)を出発原料とし、参考例36-4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(153mg)を無色アモルファスとして得た。
LCMS:[M+H]/RT=854.47/1.398 min
参考例126:tert-ブチル 2-(2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-イル}-2-オキソエチル)-1,1-ジオキソ-1λ-チオモルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0007360132000891
参考例126-1:[4-(tert-ブトキシカルボニル)-1,1-ジオキソ-1λ-チオモルホリン-2-イル]酢酸
Figure 0007360132000892
tert-ブチル 2-(2-エトキシ-2-オキソエチル)チオモルホリン-4-カルボキシレート 1,1-ジオキシド(247mg、0.769mmol)のメタノール溶液(7mL)に、氷冷下、2N水酸化ナトリウム水溶液(1.15mL、2.31mmol)を加え、室温にて4.5時間撹拌した。さらに2N水酸化ナトリウム水溶液(1.15mL、2.31mmol)を加え、2時間撹拌した。反応液に、1N塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより、表題化合物(225mg)を淡黄色油状化合物として得た。
LCMS:[M+H]/RT=292.13/0.521 min
参考例126:tert-ブチル 2-(2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-イル}-2-オキソエチル)-1,1-ジオキソ-1λ-チオモルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0007360132000893
参考例1-8の化合物(0.30g、0.493mmol)および参考例126-1の化合物(159mg、0.543mmol)を出発原料とし、参考例36-4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(225mg)を淡黄色のオイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.40(1H, d, J = 8.7 Hz), 4.97-4.91 (1H, m), 4.56-4.35 (3H, m), 4.31-4.16(5H, m), 4.09-3.98 (2H, m), 3.05-3.00 (2H, m), 2.79 (1H, d, J = 16.0Hz), 2.62 (2H, t, J = 8.2 Hz), 2.35-2.28 (1H, m), 2.22-2.15 (1H, m),2.04-2.00 (1H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.81 (1H, d, J = 14.6 Hz), 1.56(9H, s), 1.54 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.11 (2H, t, J= 8.2 Hz), 1.03 (1H, d, J = 11.0 Hz), 0.83 (3H, s).
参考例127:2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-6-{[1-(1H-イミダゾール-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000894
参考例1-7の化合物(200mg、0.283mmol)を出発原料とし、参考例40に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(119mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.76 (1H,br), 7.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H, s), 7.13 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 8.1Hz), 5.15-4.99 (2H, m), 4.76-4.70 (1H, m), 4.60-4.54 (1H, m), 4.29-4.23 (2H,m), 2.65-2.59 (2H, m), 2.36-2.26 (1H, m), 2.23-2.14 (1H, m), 2.05-2.01 (1H, m),1.93-1.78 (2H, m), 1.56 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.29 (3H, s),1.15-1.01 (3H, m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=666.9/2.83min
参考例128:N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[(2R)-1-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-セリンアミド
Figure 0007360132000895
参考例128-1:ベンジル N-(tert-ブトキシカルボニル)-D-セリル-D-アラニナート
Figure 0007360132000896
N-(tert-ブトキシカルボニル)-D-セリン(500mg, 2.44mmol)のメタノール(24mL)溶液に、4―(4,6―ジメトキシ―1,3,5―トリアジン―2―イル)―4―メチルモルホリニウムクロリド(809mg,2.92mmol)、トリエチルアミン(0.355mL, 2.56mmol)、D-アラニンベンジル p-トルエンスルホナート(899mg, 2.56mmol)を加え、室温で13時間攪拌した。反応溶液に水を加え、塩化メチレンにて抽出後、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、表題化合物(955mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.31(5H, m), 7.03-7.00 (1H, m), 5.53-5.50 (1H, m), 5.23-5.13 (2H, m), 4.70-4.55(1H, m), 4.23-4.15(1H, m), 4.09-3.94 (1H, m), 3.68-3.59 (1H, m), 3.11-3.03 (1H,m), 1.45-1.42 (12H, m).
LCMS:[M+H]/Rt=367.2/1.77min
参考例128-2:N-(tert-ブトキシカルボニル)-D-セリル-D-アラニン
Figure 0007360132000897
参考例128-1の化合物(955mg,2.61mmol)のメタノール(18mL)溶液に、10%パラジウム炭素(48mg)を加え、水素置換し、室温で2時間攪拌した。反応溶液をろ過後、ろ液を濃縮し、表題化合物(735mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.42(1H, m), 5.75-5.72 (1H, m), 4.62-4.51 (1H, m), 4.30 (1H, br), 4.03-3.66 (3H,m), 1.47-1.44 (12H, m).
LCMS:[M+H]/Rt=277.1/1.04min
参考例128:N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[(2R)-1-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-セリンアミド
Figure 0007360132000898
参考例1-7の化合物(200mg, 0.283mmol)と参考例128-2の化合物(86.1mg, 0.312mmol)を原料として用い、参考例117に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(203mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.24 (1H, d,J = 8.1 Hz), 6.92-6.82 (1H, m), 6.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.46-5.37 (1H, m),5.02-4.95 (1H, m), 4.72-4.66 (1H, m), 4.51-3.94 (7H, m), 3.65-3.32 (2H, m),2.65-2.49 (2H, m), 2.36-2.28 (1H, m), 2.22-2.13 (1H, m), 2.05-2.00 (1H, m),1.93-1.77 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.36-1.23 (9H, m),1.14-1.01 (3H, m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]/Rt=830.4/2.80min
α-(tert-ブトキシカルボニル)-D-アスパラギンおよびNα-(tert-ブトキシカルボニル)-D-アスパラギン酸tert-ブチルを原料として用い、参考例128-1および参考例128-2に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表2-21に示す各参考例化合物129、130を得た。
Figure 0007360132000899
参考例1-7の化合物と、対応する市販のカルボン酸あるいは参考例129に示す化合物を出発原料とし、参考例42に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表2-22に示す各参考例化合物131~134を得た。
Figure 0007360132000900
参考例1-8の化合物と、対応する市販のカルボン酸あるいは参考例130に示す化合物を出発原料とし、参考例3に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表2-23に示す各参考例化合物135~137を得た。
Figure 0007360132000901
参考例138:tert-ブチル 4-[2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-イル}-1-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000902
参考例138-1:{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}(1H-イミダゾール-4-イル)酢酸
Figure 0007360132000903
参考例36-2の化合物(3.68g, 17.2mmol)のエタノール/水(1:1)混合溶液(57mL)に炭酸水素ナトリウム(5.78g、68.8mmol)およびクロロギ酸ベンジル(5.87g、34.4mmol)を氷冷下に加えた。15分攪拌した後、反応液を室温に昇温し、さらに12時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、エタノール(40mL)およびジクロロメタン(40mL)にて抽出した。有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた残差をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物(1.7g)を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ:8.86-8.82 (1H, m), 7.51-7.47 (1H, m), 7.37-7.24 (5H, m), 5.57 (1H, s), 5.10(2H, s).
参考例138-2:6-({1-[{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000904
参考例138-1の化合物(1.7g、6.1mmol)と参考例1-8の化合物(1.7g、3.0mmol)のDMF(24mL)溶液に、トリエチルアミン(5mL、18mmol)、エチルジカルボジイミド(1.16g、6mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.64g、12mmol)を加え、室温にて12時間、攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水(30mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)で精製し、表題化合物(956mg)を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ:9.30 (1H, brs), 7.59 (1H, s), 7.40-7.22 (5H, m), 7.21-7.05 (2H, m), 6.03 (1H,brs), 5.48-5.32 (2H, m), 5.15-5.08 (4H, m), 4.43-4.06 (2H, m), 3.79-3.67 (3H,m), 2.63-1.79 (3H, m), 1.54 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.36-1.16 (6H, m), 1.13-1.01(2H, m), 0.89-0.80 (4H, m).
参考例138-3:tert-ブチル 4-(1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-イル}-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000905
参考例138-2の化合物(956mg、1.15mmol)のジクロロメタン(5.75mL)溶液に、トリエチルアミン(0.641mL、4.6mmol)、および二炭酸ジ-tert-ブチル(503mg、2.3mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、ジクロロメタン(10mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)にて精製し、表題化合物(228mg)を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ:8.02-7.98 (1H, m), 7.38-7.12 (7H, m), 6.39-6.07 (1H, m), 5.32-4.05 (5H, m),3.50-3.49 (1H, m), 2.63-1.78 (7H, m), 1.62 (9H, s), 1.56 (9H, s), 1.52 (9H, s),1.38-1.23 (8H, m), 1.15-1.08 (2H, m), 1.05-0.83 (5H, m).
参考例138-4:tert-ブチル 4-(1-アミノ-2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-イル}-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000906
参考例138-3の化合物(228mg、0.245mmol)のメタノール溶液(4mL)に対し、水酸化パラジウム(22mg)を加え、水素雰囲気下、室温で攪拌した。12時間後、反応液をセライト濾過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)にて精製し、表題化合物(123mg)を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.02-8.00 (1H, m), 7.35-7.20 (2H, m), 6.40-6.37 (1H, m), 4.96-4.90 (1H,brs), 4,45-4.39 (m, 1H), 4.25-4.20 (1H, m), 4.13-4.11 (1H, m), 2.63-2.60 (2H,m), 2.35-2.28 (1H, m), 2.17-2.14 (1H. m), 2.03-2.01 (1H, m), 1.61(9H, s), 1.56(9H, s), 1.52 (9H, s), 1.28-1.26 (6H, m), 1.13-1.10 (1H, m), 0.83 (6H, s).
参考例138:tert-ブチル 4-[2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-イル}-1-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000907
参考例138-4の化合物(123mg、0.154mmol)のジエチルエーテル溶液(3mL)に対し、ホルマリン溶液(30%メタノール溶液、2.32μL、0.231mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液にジクロロメタン(10mL)を加え、有機層を水(10mL)で3回、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン/酢酸(1:1)混合溶液(3mL)に対し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(65mg、0.308mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)に加え、ジクロロメタン(10mL)で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)にて精製し、参考例138の化合物(26mg)、および参考例139の化合物(42mg)を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ:8.00 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz),7.24-7.15(1H, m), 6.38 (1H, dd, J = 8.6, 8.3 Hz), 4.95-4.72 (1H, m), 4.66-4.05(4H, m), 2.63-2.58 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.35-1.78 (5H, m), 1.47 (9H, s), 1.52(9H, s), 1.52 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.28-1.23 (2H, m), 1.24-1.08(2H, m), 1.04-1.02 (1H, m), 0.83 (3H, s).
参考例139:tert-ブチル 4-[2-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-イル}-1-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
Figure 0007360132000908
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ:8.04-8.03(1H, m),7.52-7.49 (1H, m), 7.21-7.19 (1H,m), 6.39-6.37 (1H, m),4.91-3.98 (6H, m), 2.63-2.58 (2H, m), 2.35-1.78 (11H, m), 1.56 (9H, s), 1.53(9H, s), 1.52 (9H, s), 1.35-1.23 (5H, m), 1.14-1.03 (3H, m), 0.83 (4H, s).
参考例1-8の化合物を出発原料とし、参考例3に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表2-24および表2-25に示す各参考例化合物140~147を得た。また、参考例1-8の化合物を出発原料とし、参考例36-4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表2-26に示す参考例化合物148、および149を得た。
Figure 0007360132000909
Figure 0007360132000910
Figure 0007360132000911
参考例150: (4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン-1-イル}-6-オキソヘキサン酸
Figure 0007360132000912
参考例142の化合物(334mg,0.369mmol)のメタノール(7mL)溶液に、10%パラジウム炭素(113mg)を加え、水素置換し、室温で2時間攪拌した。反応溶液をろ過後、ろ液を濃縮し、表題化合物(329mg)を得た。
LCMS:[M+H]/Rt=815.5/2.211 min
参考例144、および145の化合物を出発原料とし、参考例151に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表2-27に示す参考例化合物151、および152をそれぞれ得た。
Figure 0007360132000913
参考例153: 6-[(1-{(3S)-6-アミノ-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-オキソヘキサノイル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000914
参考例150の化合物(153mg,0.188mmol)のDMF(1mL)溶液に、N,N―ジイソプロピルエチルアミン(0.131mL、0.750mmol)およびHATU(107mg、0.281mmol)を加え、室温にて30分撹拌した。塩化アンモニウム(16.1mg、0,300mmol)を加えて、室温にて2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、表題化合物(45.7mg)を得た。
LCMS:[M+H]/Rt=814.5/2.204 min
参考例151、および152の化合物を出発原料とし、参考例153に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表2-28に示す参考例化合物154、および155をそれぞれ得た。
Figure 0007360132000915
実施例1:7-[(1-アセチルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000916

参考例1の化合物(105mg)およびフェニルボロン酸(19mg)をCPME(0.9mL)に加えて、3mol/L塩酸(1.14mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。水層を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(溶出液:アセトニトリル/水=1/99~95/5)で精製することにより、表題化合物(9.2mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.16-7.08(1H, m),6.35-6.25 (1H, m), 5.06-4.97 (1H, m), 4.58-4.52 (1H, m), 4.37-4.30 (1H,m),4.22-4.17 (1H, m), 3.96-3.89 (1H, m), 2.70-2.62 (2H, m), 1.86 (3H,s),1.05-1.01 (2H, m).
実施例2:2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩

参考例3の化合物(96mg)およびフェニルボロン酸(14mg)にトリエチルシラン(0.2mL)に加えて、TFA(0.9mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をジエチルエーテル-ヘキサン(1:1)混合溶媒にて洗浄し、得られた固体をメタノールに溶解し、逆相クロマトグラフィーにて精製、濃縮した。残渣に0.2mLの1N塩酸水溶液を加えて濃縮し目的物(21.6mg)を得た。
LCMS:[M+H]/Rt=372/0.44min
実施例3:2-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000918

参考例2の化合物(96mg)およびフェニルボロン酸(14mg)にトリエチルシラン(0.2mL)に加えて、TFA(0.9mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をジエチルエーテル-ヘキサン(1:1)混合溶媒にて洗浄し、得られた固体をメタノールに溶解し、逆相クロマトグラフィーにて精製、濃縮し目的物(28mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.16-7.00 (1H,m), 6.37-6.20 (1H, m), 5.06-4.97 (1H, m), 4.31-4.25(2H, m), 3.98-3.94 (2H, m),2.96 (3H, s), 2.68-2.65 (2H, m), 1.05-1.01 (2H, m)
実施例4:8-({1-[(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000919

参考例17の化合物(119mg)、フェニルボロン酸(16.2mg)、アセトニトリル(2.0mL)、ヘキサン(2.0mL)、4N塩酸/ジオキサン溶液(1.0mL)を加え、室温で19時間攪拌した。静置後、二層分離した反応溶液の上澄み溶液(上層)を除去し、残った下層をヘキサンで5回、ジエチルエーテルで2回洗浄を行った(該洗浄操作は、静置後上澄みを除去する)。下層の液中に生じた固形物をアセトニトリル(5.0mL)で洗浄し、溶媒を除去して得られる該固形物の残渣を減圧下乾燥した。得られた乾燥残渣を、水に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)を加え、逆相カラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(41.7mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ: 7.20-7.13(2H,m), 6.83-6.75 (3H, m), 5.98-5.90 (1H, m), 5.00-4.91 (1H, m), 4.63-3.90 (5H,m),2.59-2.50 (2H, m), 0.39-0.29 (2H, m).
表2に示す参考例化合物4~16及び18~33を原料に用いて、実施例4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、各々の実施例化合物5~33を得た。ただし、フリー体が最終品の場合は(実施例5および34)水酸化ナトリウム処理を行わずに該フリー体を得、塩酸塩が最終品の場合は(実施例6)逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことで該塩酸塩を得た。参考例化合物34を原料として用い、実施例3に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、実施例化合物34を得た。

以下に実施例5~34の化合物の名称を示す。
7-({1-[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸(実施例5)
2-ヒドロキシ-7-{[1-(ピリジン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例6)
4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6
),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例7)
4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例8)
4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1-オキシド-2-ピリジニルカルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例9)
8-({1-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例10)
8-[(1-ベンゾイルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例11)
4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例12)
4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例13)
4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例14)
8-({1-[(2S)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例15)
4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例16)
4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例17)
4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例18)
8-({1-[アミノ(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例19)
4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(フェニルアセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例20)
4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(3-フェニルプロパノイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例21)
4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例22)
4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-テトラゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例23)
4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(2H-テトラゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例24)
4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-フェニルアラニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例25)
4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-チロシルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例26)
8-[(1-D-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例27)
4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-バリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例28)
8-[(1-L-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例29)
8-[(1-{(2R)-2-[(4-エチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-カルボニル)アミノ]-2-フェニルアセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例30)
4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例31)
4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-L-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例32)
8-[(1-{[4-(2-アミノエチル)-1H-イミダゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例33)
7-{[1-(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸(実施例34)
実施例35:2-ヒドロキシ-7-{[1-(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000924

参考例35の化合物のアセトニトリル(0.73mL)溶液にフェニルボロン酸(10.3mg)、4N塩酸/酢酸エチル溶液およびヘキサン(3.6mL)を加えて室温で7時間撹拌し、終夜放置した。アセトニトリル相をヘキサンで洗浄し、濃縮した。残渣をアセトニトリルで洗浄し表題化合物(0.4mg)を得た。
LCMS:[M+H]/Rt=323/0.489min
実施例36:7-({1-[(2R)-2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000925
参考例(R)-36(1.0g)にフェニルボロン酸(0.146g)および1N塩酸/酢酸溶液(25.2mL)を加えて室温で1時間撹拌した後、濃縮した。残渣をメタノール(3mL)に溶解し、ヘプタン(6mL)で2回洗浄した(該洗浄操作は、静置後上澄み(上層)を除去)。下層を減圧濃縮して得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(200mg)を得た。
1H-NMR (600MHz、D2O) δ: 7.56(1H, m), 6.99 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.86 (1H, d, J = 8.4 Hz),4.86-4.65 (2H, m), 4.51-4.46 (0.5H, m), 4.30-4.14 (2H, m), 3.96-3.82 (1.5H, m),2.45-2.43 (2H, m), 0.24-0.21 (2H, m).
LCMS:[M+H]/Rt=387.05/0.421 min
実施例37:8-({1-[(2S)-2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000926
参考例(S)-36の化合物(18.1mg)のアセトニトリル(0.337mL)溶液に、フェニルボロン酸(2.46mg)、ヘキサン(0.337mL)および4N塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液(0.151mL)を加え、室温で16時間攪拌した。静置後、二層分離した反応溶液の上澄み溶液(上層)を除去し、残った下層をヘキサンで洗浄を行った(該洗浄操作は、静置後上澄みを除去する)。下層の液中に生じた固形物をジエチルエーテルで洗浄し、溶媒を除去して得られる該固形物の残渣を減圧下乾燥した。得られた乾燥残渣を水に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.1mL)を加え、逆相カラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(7.8mg)を白色固体として得た。
LCMS:[M+H]/Rt=387.00/0.428 min
実施例36の化合物および実施例37の化合物のキラルクロマトグラフィーにおけるカラム保持時間は各々、下記のとおりである。
カラム:CROWNPAK CR-I(-)(0.30cmI.D.×15cmL)(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:過塩素酸水溶液(pH1.0)/アセトニトリル(60%過塩素酸:1.7%)
流速:0.5mL/min
温度:25℃
実施例36の化合物のRt:6.001min
実施例37の化合物のRt:3.968min
実施例36の光学純度(HPLC面積百分率値より算出):98.5%ee
実施例37の光学純度(HPLC面積百分率値より算出):98.3%ee
なお、Mosher法によって、実施例36の化合物の立体構造をR体と推定した(該Mosher法の参考文献としてはThe Journal of Organic Chemistry, 2016, 81, 7373.が挙げられる)。
実施例38:8-({1-[アミノ(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩
Figure 0007360132000927
参考例37の化合物(130mg)の酢酸(1.61mL)溶液に、フェニルボロン酸(18.6mg)および4N塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液(1.21mL)を氷冷下に加え、室温で3時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、得られた乾燥残渣を水に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.402mL)を加え、逆相カラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(5mg)を白色固体として得た。
LCMS:[M+H]/Rt=401.31/0.473 min
実施例39:2-ヒドロキシ-7-{[1-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007360132000928
参考例41の化合物(205mg)のアセトニトリル(2.9mL)溶液に、フェニルボロン酸(35.6mg)、ヘキサン(2.9mL)、TFA(2.23mL)を加え、室温で5時間攪拌した。静置後、二層分離した反応溶液の上澄み溶液(上層)を除去し、残った下層をヘキサンで洗浄を行った(該洗浄操作は、静置後上澄みを除去する)。下層の液中に生じた固形物をジエチルエーテルで洗浄し、溶媒を除去して得られる該固形物の残渣を減圧下乾燥した。得られた乾燥残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(39.8mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.69 (1H,s), 7.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.95-4.85 (1H, m),4.44-4.35 (2H, m), 4.04-3.99 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 8.1 Hz), 1.04 (2H, t, J= 8.1 Hz).
LCMS:[M+H]/Rt=395.1/1.24min
実施例40:7-({1-[2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)(2H)エタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 二塩酸塩
Figure 0007360132000929
参考例36-4の化合物(0.3g、0.377mmol)に酢酸-d1(3mL)を加えて、室温にて4日間撹拌した後、フェニルボロン酸(46mg、0.377mmol)および4N 塩酸シクロペンチルメチルエーテル溶液(2mL、8.0mmol)を加えて、室温で4時間撹拌した。減圧乾固し、得られた乾燥残渣をメタノール(1mL)に溶解させ、イソプロパノール(10mL)を加えて、析出した固体をろ取し減圧乾固した。得られた固体を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製して得られた乾燥残渣をアセトニトリル洗浄、減圧乾固することで表題化合物(71mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (0.1M Na2CO3in D2O) δ: 7.84-7.76 (1H, m), 7.30-7.20 (1H, m), 6.91-6.89 (1H, m),6.12-6.01 (1H, m), 5.02-4.89 (1H, m), 4.58-3.76 (4H, m), 2.59 (2H, m), 0.55(2H, m).
LCMS:[M+H]/Rt=388.12/0.410min
実施例41:7-({1-[2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000930
参考例39の化合物(153mg、0.189mmol)を原料として用い、実施例36に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(42mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (0.1M Na2CO3in D2O) δ: 7.77 (1H, m), 7.18 (1H, m), 6.83 (1H, m), 5.91 (1H, m),4.35 (1H, m), 3.95-4.20 (2H, m), 3.30-3.51 (2H, m), 2.57 (2H, m), 1.63 (3H, s),0.36 (2H, m).
LCMS:[M+H]/Rt=401.12/0.422min
参考例56および58の化合物を原料として用い、実施例37に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、実施例化合物42および43をそれぞれ得た。ただし、塩酸塩が最終品の場合(実施例43)は水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことで、該塩酸塩を得た。
Figure 0007360132000931
以下に実施例42および43の化合物の名称を示す。
8-({(3S)-1-[アミノ(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例42)
2-ヒドロキシ-7-{[1-(4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例43)
参考例38、48、49、55、57、63、64、および71の化合物を原料として用い、実施例38に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、以下の実施例化合物44~51をそれぞれ得た。ただし、塩酸塩が最終品の場合(実施例46および51)は水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことで、該塩酸塩を得た。
Figure 0007360132000932
Figure 0007360132000933
以下に実施例44~51の化合物の名称を示す。
8-({1-[アミノ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例44)
8-[(1-{アミノ[1-(カルボキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 三ナトリウム塩(実施例45)
7-[(1-{アミノ[1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例46)
8-({1-[アミノ(ピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例47)
8-({1-[アミノ(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例48)
8-({(3R)-1-[アミノ(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例49)
8-({1-[アミノ(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例50)
7-({1-[アミノ(1,3-チアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例51)
参考例106~108の化合物を原料として用い、実施例38に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、以下の実施例化合物52~54をそれぞれ得た。
Figure 0007360132000934
以下に実施例52~54の化合物の名称を示す。
2-ヒドロキシ-7-{[1-(1H-イミダゾール-4-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例52)
2-ヒドロキシ-7-{[1-(ピリジン-3-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例53)
2-ヒドロキシ-7-{[1-(1-オキソ-1λ-ピリジン-2-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例54)
参考例40、43~47、50、51、59、65、66、69、70、114~116および127の化合物を原料として用い、実施例4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、以下の実施例化合物55~71を得た(但し、対応原料は順不同)。ただし、フリー体が最終品の場合(実施例57、61、64、65、67および71)は水酸化ナトリウム処理を行わずに精製することにより該フリー体を得、塩酸塩が最終品の場合(実施例58、62および63)は水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことで、該塩酸塩を得た。
Figure 0007360132000935
Figure 0007360132000936
Figure 0007360132000937
Figure 0007360132000938
以下に実施例55~71の化合物の名称を示す。
8-({1-[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例55)
8-{[1-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例56)
2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸(実施例57)
7-[(1-{[1-(2-アミノエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例58)
4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1H-イミダゾール-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例59)
4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1H-イミダゾール-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例60)
2-ヒドロキシ-7-[(1-{[4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸(実施例61)
2-ヒドロキシ-7-{[1-({4-[(メチルアミノ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例62)
2-ヒドロキシ-7-{[1-({4-[(ピペラジン-1-イル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 二塩酸塩(実施例63)
2-ヒドロキシ-7-[(1-{[4-(2-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸(実施例64)
2-ヒドロキシ-7-[(1-{[5-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸(実施例65)
4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-({5-[(メチルアミノ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例66)
2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸(実施例67)
8-[(1-{[4-(カルボキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 三ナトリウム塩(実施例68)
8-[(1-{[1-(カルボキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 三ナトリウム塩(実施例69)
8-({1-[アミノ(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例70)
2-ヒドロキシ-7-({1-[(4-ニトロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸(実施例71)
実施例72:7-({1-[アミノ(3,4-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩
Figure 0007360132000939
実施例72-1:6-[(1-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](3,4-ジヒドロキシフェニル)アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-2H-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル
Figure 0007360132000940
参考例67の化合物(190mg、0.187mmol)のメタノール溶液(2mL)にパラジウム炭素(19mg、Pd含量:10%,約55%水湿潤品)を加え、水素雰囲気下、室温にて2.5時間撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、ろ上物をメタノール洗浄して、合わせたろ液を濃縮することで、表題化合物(143mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.19 (1H, d,J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.82-6.71 (2H, m), 6.32 (1H, d, J = 8.1Hz), 5.99 (1H, br), 5.77-5.65 (1H, m), 5.08-3.80 (7H, m), 2.63-2.56 (2H, m),2.36-2.27 (1H, m), 2.19-2.12 (1H, m), 2.04-1.99 (1H, m), 1.89-1.77 (2H, m),1.63-1.39 (27H, m), 1.35 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.12-1.00 (3H, m), 0.83 (3H,s).
LCMS:[M+H]/Rt=837.7/2.83min
実施例72:7-({1-[アミノ(3,4-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩
Figure 0007360132000941
実施例72-1の化合物 (128mg, 0.153mmol)のアセトニトリル溶液、1.5mL)に、フェニルボロン酸(18.7mg, 0.153mmol)、ヘキサン(1.5mL)、4N塩酸/ジオキサン溶液(0.76mL)を加え、室温で17時間攪拌した。反応溶液を静置し、上澄み溶液(上層)を除去し、残った下層にヘキサン(5mL)を加え、攪拌後、静置し、上澄み溶液を除去した。この操作を5回行った。残った下層にジエチルエーテル(5mL)を加え、攪拌後、静置し、上澄み溶液(上層)を除去した。この操作を3回行った。得られた残渣を減圧下乾燥した。得られた残渣には中間体(表題化合物の未脱Boc体)も確認された為、さらに4N塩酸/ジオキサン溶液(3.0mL)を加え、室温で21時間攪拌し、反応溶液を濃縮した。得られた残渣をメタノール(1.5mL)に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物(19.3mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.25-7.05(1H, m), 6.91-6.79 (3H, m), 6.25-6.00 (1H, m), 5.09-4.94 (1H, m), 4.63-3.98(3H, m), 3.76-3.53 (2H, m), 2.81-2.39 (2H, m), 1.16-0.51 (2H, m).
LCMS:[M+H]/Rt=429.2/0.96min
実施例73:7-({1-[アミノ(2,4-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩
Figure 0007360132000942
実施例73-1:7-[(1-{アミノ[2,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000943
参考例68の化合物(195mg、0.192mmol)を原料として用い、実施例72に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(78mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.45-7.26(11H, m), 7.14-7.11 (1H, m), 6.87-6.79 (1H, m), 6.74-6.65 (1H, m), 6.16 (1H,brs), 5.25-5.04 (5H, m), 5.03-4.91 (1H, m), 4.48-3.90 (3H, m), 3.77-3.60 (1H,m), 2.73-2.64 (2H, m), 1.09-1.02 (2H, m).
LCMS:[M+H]/Rt=609.6/1.80min
実施例73:7-({1-[アミノ(2,4-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩
Figure 0007360132000944
実施例73-1の化合物(65.1mg、0.101mmol)のTHF溶液(25mL)に、パラジウム炭素(13mg、Pd含量:10%,約55%水湿潤品)を加え、水素雰囲気下、室温にて2.5時間撹拌した。その後、メタノール(0.25mL)を加えて、室温にて4日間撹拌した。その後、パラジウム炭素(13mg)を追加し、室温にて1日間撹拌し、さらにパラジウム炭素(13mg)を追加し、室温にて5日間撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、ろ上物をメタノール洗浄して、合わせたろ液を濃縮し、得られた残渣をメタノール(2mL)に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物(9.0mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.13-5.98(5H, m), 5.23-5.19 (1H, m), 5.04-4.79 (1H, m), 4.51-3.47 (4H, m), 2.85-1.93(2H, m), 1.16-0.65 (2H, m).
LCMS:[M+H]/Rt=429.2/0.94min
実施例74:7-{[1-(S-ベンジル-D-システイニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン8-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007360132000945
参考例72の化合物(106mg)にトリフルオロ酢酸(3.3mL)を加え、室温で8時間攪拌した。減圧乾固し、得られた乾燥残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製して得られた乾燥残渣をアセトニトリル洗浄、減圧乾固することで表題化合物(24.6mg)を白色固体として得た。
LCMS:[M+H]/Rt=865.61/1.332 min
参考例73、および74の化合物を原料として用い、実施例74に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、以下の実施例化合物75および76をそれぞれ得た。
Figure 0007360132000946
以下に実施例75および76の化合物の名称を示す。
7-[(1-D-システイニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例75)
2-ヒドロキシ-7-{[1-(3-スルファニル-D-バリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例76)
参考例42、52、76~78、および109~113の化合物を原料として用い、実施例38に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、以下の実施例化合物77~86を得た(但し、対応原料は順不同)。ただし、フリー体が最終品の場合(実施例83)は水酸化ナトリウム処理を行わずに精製することにより該フリー体を得、塩酸塩が最終品の場合(実施例79、80、82および84~86)は水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことで、該塩酸塩を得た。
Figure 0007360132000947
Figure 0007360132000948
以下に実施例77~86の化合物の名称を示す。
8-({1-[(2S)-2-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 三ナトリウム塩(実施例77)
8-{[1-(D-アラニル-D-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例78)
7-[(1-L-アスパラギニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例79)
7-[(1-D-アスパラギニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例80)
8-({1-[(2R)-2-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 三ナトリウム塩(実施例81)
2-ヒドロキシ-7-[(1-D-セリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例82)
7-{[1-(4-アミノ-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸(実施例83)
7-[(1-D-グルタミニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例84)
7-({1-[3-(カルバモイルアミノ)-D-アラニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例85)
1-(3-アセトアミド-D-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例86)
参考例53、54および75の化合物を原料として用い、実施例4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理を行い、水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことにより、以下の実施例化合物87~89を得た(但し、対応原料は順不同)。
Figure 0007360132000949
以下に実施例87~89の化合物の名称を示す。
7-{[1-(N,N-ジメチル-D-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例87)
2-ヒドロキシ-7-{[1-(N-メチル-D-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例88)
2-ヒドロキシ-7-[(1-L-セリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例89)
参考例の化合物60、62、79~81、124、および125を原料として用い、実施例37に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、以下の実施例化合物90~96を得た(但し、対応原料は順不同)。ただし、フリー体が最終品の場合(実施例91)は水酸化ナトリウム処理を行わずに精製することにより該フリー体を得、塩酸塩が最終品の場合(実施例90、92および93)は水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことで、該塩酸塩を得た。
Figure 0007360132000950
Figure 0007360132000951
以下に実施例90~96の化合物の名称を示す。
2-ヒドロキシ-7-{[1-(4-ヒドロキシプロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例90)
2-ヒドロキシ-7-({1-[(4R)-4-(トリフルオロメチル)-D-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸(実施例91)
7-({1-[(4S)-4-フルオロ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例92)
2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピロリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例93)
8-[(1-{[(3R,5S)-5-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例94)
8-[(1-{[(3S,5R)-5-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例95)
8-[(1-{[(2R,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例96)
参考例82~105および117~123の化合物を原料として用い、実施例38に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、以下の実施例化合物97~127を得た(但し、対応原料は順不同)。ただし、塩酸塩が最終品の場合(実施例119、120および123)は水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことで、該塩酸塩を得た。
Figure 0007360132000952
Figure 0007360132000953
Figure 0007360132000954
Figure 0007360132000955
Figure 0007360132000956
Figure 0007360132000957
以下に実施例97~127の化合物の名称を示す。
8-{[1-(4,4-ジフルオロ-L-プロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例97)
4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(4R)-4-ヒドロキシ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例98)
4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピペリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例99)
4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピロリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例100)
4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(4S)-4-ヒドロキシ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例101)
8-({1-[(4S)-4-アミノ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例102)
8-({1-[(4S)-4-アセトアミド-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例103)
4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(3R)-3-ヒドロキシ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例104)
8-{[1-(4,4-ジメチル-L-プロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例105)
4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピロリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例106)
4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピペリジン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例107)
4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピペリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例108)
4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピペリジン-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例109)
4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(2S)-オキソラン-2-カルボニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例110)
4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(4R)-4-フェニル-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例111)
8-({1-[(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例112)
4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1-メチル-L-プロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例113)
4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピペリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例114)
4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(モルホリン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン 二ナトリウム塩酸(実施例115)
8-({1-[(アゼチジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例116)
8-({1-[アミノ(ピロリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例117)
4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[3-(ピロリジン-2-イル)プロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例118)
7-({1-[(4R)-4-アミノ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 二塩酸塩(実施例119)
7-({1-[(4R)-4-アセトアミド-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例120)
8-({1-[アミノ(ピペリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例121)
4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピペリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例122)
7-({1-[(4S)-4-カルバモイル-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例123)
4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-{[(3R)-ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例124)
4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-{[(3S)-ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例125)
4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-{[(2R)-ピロリジン-2-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例126)
4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-{[(2S)-ピロリジン-2-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例127)
参考例61および126の化合物を原料として用い、実施例36に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理を行い、さらに得られた粗生成物を水に溶解させ2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて逆相クロマトグラフィーにて精製することにより、以下の実施例化合物128および129をそれぞれ得た。
Figure 0007360132000958
以下に実施例128および129の化合物の名称を示す。
4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピペラジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例128)
8-({1-[(1,1-ジオキソ-1λ-チオモルホリン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例129)
参考例128、131~137の化合物を原料として用い、実施例38に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理を行い、但し水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことで、以下の実施例化合物130~137を得た(但し、対応原料は順不同)。
Figure 0007360132000959
Figure 0007360132000960
以下に実施例130~137の化合物の名称を示す。
7-({1-[(2S)-4-アセトアミド-2-アミノブタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例130)
7-{[1-(L-α-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例131)
7-{[1-(L-アラニル-L-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例132)
7-{[1-(グリシル-D-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例133)
N-[(2R)-1-{3-[(8-カルボキシ-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-7-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-α-アスパラギン 塩酸塩(実施例134)
-[(2R)-1-{3-[(8-カルボキシ-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-7-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-アスパルトアミド 塩酸塩(実施例135)
N-[(2R)-1-{3-[(8-カルボキシ-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-7-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-セリンアミド 塩酸塩(実施例136)
7-({1-[(3S)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例137)
参考例138および139の化合物を原料として用い、実施例4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理を行い、但し水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことにより、各々の実施例化合物138および139を得た。
Figure 0007360132000961
以下に実施例138、139の化合物の名称を示す。
2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-イミダゾール-4-イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 二塩酸塩(実施例138)
2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-イミダゾール-4-イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 二塩酸塩(実施例139)
実施例140:2-ヒドロキシ-7-{[1-(2-メチル-D-セリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
Figure 0007360132000962
参考例140の化合物(245mg、0.317mmol)を原料として用い、実施例36に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(21.8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (0.1M HCl in CD3OD)δ: 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.14-5.10(2H, m), 4.50-4.43 (2H, m), 4.12-4.04 (1H, m), 3.91 (1H, d, J = 12.2Hz), 3.72 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.52(3H, s), 1.05 (2H, t, J = 7.6 Hz).
LCMS:[M+H]/Rt=365.09/0.447 min
参考例141、143、および150~155の化合物を原料として用い、実施例36に記載した方法と同様の方法に従って反応を行い、さらに後処理として反応混合物を減圧濃縮した後、逆相クロマトグラフィー(カラム:YMC-Actus pro C18、A液:0.05%TFA/水、B液:0.03%TFA/アセトニトリル)にて精製することにより、以下の実施例化合物141~148をそれぞれ得た。ただし、塩酸塩が最終品の場合(実施例145)は逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことで、該塩酸塩を得た。
Figure 0007360132000963
Figure 0007360132000964
以下に実施例141~148の化合物の名称を示す。
2-ヒドロキシ-7-{[1-(2-メチル-L-セリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例141)
2-ヒドロキシ-7-({1-[(3-オキソピペラジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例142)
7-({1-[(3S)-3-アミノ-5-カルボキシペンタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例143)
7-({1-[(3R)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例144)
7-({1-[(4R)-4-アミノ-4-カルボキシブタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例145)
7-({1-[(3S)-3,6-ジアミノ-6-オキソヘキサノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例146)
7-{[1-(D-α-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例147)
7-{[1-(D-α-グルタミニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例148)
参考例146および147の化合物を原料として用い、実施例38に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理を行い、但し水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことで、以下の実施例化合物149および150をそれぞれ得た。
Figure 0007360132000965
以下に実施例149および150の化合物の名称を示す。
7-({1-[(4S)-4-アミノ-4-カルボキシブタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例149)
7-{[1-(L-α-グルタミニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例150)
参考例148および149の化合物を原料として用い、実施例4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことにより、以下の実施例化合物151および152をそれぞれ得た。
Figure 0007360132000966
以下に実施例151および152の化合物の名称を示す。
2-ヒドロキシ-7-[(1-D-トレオニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例151)
2-ヒドロキシ-7-[(1-L-トレオニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸 塩酸塩(実施例152)
以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例1:β-ラクタマーゼ産生菌に対するMEPMの最小発育阻止濃度(MIC)評価
試験化合物のβ-ラクタマーゼ阻害活性を評価するために、β-ラクタマーゼ産生菌に対する試験化合物とβ-ラクタム系薬剤との併用効果を評価した。β-ラクタム系抗菌剤としてメロペネム(MEPM)を用い、試験化合物を固定濃度(4μg/mL)で加えた場合のβ-ラクタマーゼ産生菌に対するMEPMの最小発育阻止濃度(MIC)を微量液体希釈法(公比:2)により測定した。試験化合物の併用によりMEPMのMICが1/32未満になったものをA、1/32~1/16になったものをB、1/8~1/4になったものをC、1/2以上となったものをDとして以下に示した。なお“-”は未試験を表す。
Figure 0007360132000967
試験例2:β-ラクタマーゼ産生菌に対するMEPMの最小発育阻止濃度(MIC)評価
試験例1と同様にして、例えば、E. coli ATCC BAA-2469(NDM-1)、K. pneumomiae ATCC BAA-2470(NDM-1)、K. pneumomiae NCTC 13439(VIM-1)、K. pneumomiae NCTC 13440(VIM-1)、およびE. coli NCTC 13476(IMP)等を用いて、試験化合物のメタロ-β-ラクタマーゼ阻害活性を評価することが可能である。
試験例3:β-ラクタマーゼ産生菌に対するMEPMの最小発育阻止濃度(MIC)評価
試験化合物のβ-ラクタマーゼ阻害活性を評価するために、β-ラクタマーゼ産生菌に対する試験化合物とβ-ラクタム系薬剤との併用効果を評価した。β-ラクタム系抗菌剤としてメロペネム(MEPM)を用い、試験化合物を固定濃度(4μg/mL)で加えた場合のβ-ラクタマーゼ産生菌に対するMEPMの最小発育阻止濃度(MIC)を微量液体希釈法(公比:2)により測定した。
(試験化合物の併用時のMEPMのMIC)/(MEMP単独のMIC)の数値として以下に示す。(なお“-”は未試験を表す。)
Figure 0007360132000968
Figure 0007360132000969
Figure 0007360132000970
Figure 0007360132000971
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
本発明の化合物は、β-ラクタマーゼに対して強い阻害作用を示し、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染症の治療剤および/または予防剤として有用である。

Claims (35)

  1. 式(a)または(b):
    Figure 0007360132000972

    [式(a)および(b)中、
    mは、1であり、
    nは、1であり、
    は、-C(=O)-であり、
    は、
    1)単結合、
    2)C1-6アルキレン基、
    3)C3-10シクロアルキレン基、
    4)C6-10アリーレン基
    5)5員または6員のヘテロアリーレン基、または
    6)4~10員の非アリールヘテロシクリレン基、
    7)-C(=N-ORh1)-
    (但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)
    のいずれかであり、
    は、
    1)水素原子、
    2)C1-6アルキル基、
    3)C3-10脂環式基、
    4)4~10員の非アリールヘテロ環、
    5)C6-10アリール、
    6)5員または6員のヘテロアリール、
    7)C1-6アルキルチオ基、または
    (但し、上記2)から7)の各置換基は置換されていてもよい)
    8)-NRe1OH、のいずれかである〕で表される基であり、
    e1 およびR h1 は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-10脂環式基、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環であり、
    ここで、「5員または6員のヘテロアリール」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択される同一または異なる1~4個のヘテロ原子を含む、5から6個の原子からなる単環の芳香族ヘテロ環を意味し、
    「4~10員の非アリールヘテロ環」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択される同一または異なる0または1個のヘテロ原子を含む、4から10個の原子で構成される単環式の非芳香族のヘテロ環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋された構造を有するものおよび一部スピロ化されたものを含む。非アリールヘテロ環は、アリールまたはヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、C 6-10 アリールまたは5員または6員のヘテロアリールと縮合した場合もヘテロ環に含まれる。また、当該非アリールヘテロ環を構成するのに、1または2個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルを含んでいてもよく、
    「置換されていてもよい」置換基は、以下からなる置換基群αから選択され、同一または異なる1~5個の置換基で置換されており、置換基が結合する原子が酸素原子、窒素原子、硫黄原子の場合は、下記の置換基の中から結合する原子が炭素原子のものに限定される
    置換基群αは、
    1)ハロゲン原子
    2)水酸基
    3)カルボキシル基
    4)シアノ基
    5)スルファニル基、
    6)ニトロ基、
    7)C 1-6 アルキル基
    8)C 2-6 アルケニル基
    9)C 2-6 アルキニル基
    10)C 1-6 アルコキシ基
    11)C 1-6 アルキルチオ基
    12)C 1-6 アルキルカルボニル基
    13)C 1-6 アルキルスルホニル基
    (但し、7)から13)の各置換基は、置換基群βから選択される、同一または異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)
    14)C 3-10 脂環式基
    15)C 3-10 脂環式オキシ基
    16)C 6-10 アリールオキシ基
    17)5員または6員のヘテロアリールオキシ基
    18)4~10員の非アリールヘテロ環オキシ基
    19)C 3-10 脂環式チオ基
    20)C 6-10 アリールチオ基
    21)5員または6員のヘテロアリールチオ基
    22)4~10員の非アリールヘテロ環チオ基
    23)C 6-10 アリール
    24)5員または6員のヘテロアリール
    25)4~10員の非アリールヘテロ環
    26)C 3-10 脂環式カルボニル基
    27)C 6-10 アリールカルボニル基
    28)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基
    29)4~10員の非アリールヘテロ環カルボニル基
    30)4~10員の非アリールヘテロ環カルボニルアミノ基
    31)C 3-10 脂環式スルホニル基
    32)C 6-10 アリールスルホニル基
    33)5員または6員のヘテロアリールスルホニル基
    34)4~10員の非アリールヘテロ環スルホニル基
    (但し14)から34)の各置換基は、1~5個の置換基群βまたは前記1)C 1-6 アルキル基によって置換されていてもよい)
    35)-NR 10a 11a
    36)-SO -R 10b
    37)-SO -NR 10b 11b
    38)-NR 10c -C(=O)R 11c
    39)-NR 10d -C(=O)OR 11d
    40)-NR 12a -C(=O)NR 10e 11e
    41)-NR 10f -C(=S)R 11f
    42)-NR 10g -C(=S)OR 11g
    43)-NR 12b -C(=S)NR 10h 11h
    44)-NR 10i -SO -R 11i
    45)-NR 12c -SO -NR 10j 11j
    46)-C(=O)OR 10k
    47)-C(=O)NR 10l 11k
    48)-C(=O)NR 10m OR 11l
    49)-C(=O)NR 12d -NR 10n 11m
    50)-C(=S)OR 10o
    51)-C(=S)NR 10p 11n
    52)-C(=S)NR 10q OR 11o
    53)-C(=S)NR 12e -NR 10r 11p
    54)-C(=NR 13a )R 10s
    55)-C(=NR 13b )CHO
    56)-C(=NR 13c )NR 10t 11q
    57)-C(=NR 13d )NR 12f -NR 10u 11r
    58)-NR 17c -C(=NR 13k )R 17d
    59)-NR 12g -C(=NR 13e )-NR 10v 11s
    60)-NR 14 -C(=NR 13f )-NR 12h -NR 10w 11t
    61)-OC(=O)R 10x
    62)-OC(=O)OR 10y
    63)-OC(=O)NR 10z1 11u
    64)-NR 12i -NR 10z2 11v
    65)-NR 10z3 OR 11w
    66)-C(=N-OR 13a )R 10s
    67)-C(=N-OR 13b )CHO
    68)-C(=N-OR 13c )NR 10t 11q
    69)-C(=N-OR 13d )NR 12f -NR 10u 11r
    70)-C(=O)NR 12j -S(=O) -R 10a1
    71)-C(=O)NR 12k -S(=O) -NR 10a2 11x
    が挙げられ、
    置換基群βは、
    1)ハロゲン原子、
    2)水酸基、
    3)カルボキシル基、
    4)シアノ基、
    5)C 3-10 脂環式基、
    6)C 1-6 アルコキシ基、
    7)C 3-10 脂環式オキシ基、
    8)C 1-6 アルキルチオ基、
    9)5員または6員のヘテロアリールチオ基、
    10)C 6-10 アリール、
    11)5員または6員のヘテロアリール、
    12)4~10員の非アリールヘテロ環、
    13)C 1-6 アルキルカルボニル基、
    14)C 3-10 脂環式カルボニル基、
    15)C 6-10 アリールカルボニル基、
    16)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基、
    17)4~10員の非アリールヘテロ環カルボニル基、
    18)-NR 15a 16a
    19)-SO -NR 15b 16b
    20)-NR 15c -C(=O)R 16c
    21)-NR 17a -C(=O)NR 15d 16d
    22)-C(=O)NR 15e 16e
    23)-C(=NR 13g )R 15f
    24)-C(=NR 13h )NR 15g 16f
    25)-NR 16g -C(=NR 13i )R 15h
    26)-NR 17b -C(=NR 13j )-NR 15i 16h
    27)-C(=N-OR 13g )R 15f
    28)-C(=N-OR 13h )NR 15g 16f
    (但し、置換基群βのうち、5)から17)の各置換基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、-NR 18a 18b からなる群より選択される1~5個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群であり、
    13a 、R 13b 、R 13c 、R 13d 、R 13e 、R 13f 、R 13g 、R 13h 、R 13i 、R 13j 、R 13k は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、C 1-6 アルキル基、C 1-6 アルコキシ基であり、
    10a 、R 10b 、R 10c 、R 10d 、R 10e 、R 10f 、R 10g 、R 10h 、R 10i 、R 10j 、R 10k 、R 10l 、R 10m 、R 10n 、R 10o 、R 10p 、R 10q 、R 10r 、R 10s 、R 10t 、R 10u 、R 10v 、R 10w 、R 10x 、R 10y 、R 10a1 、R 10a2 、R 10z1 、R 10z2 、R 10z3 、R 11a 、R 11b 、R 11c 、R 11d 、R 11e 、R 11f 、R 11g 、R 11h 、R 11i 、R 11j 、R 11k 、R 11l 、R 11m 、R 11n 、R 11o 、R 11p 、R 11q 、R 11r 11s 、R 11t 、R 11u 、R 11v 、R 11w 、R 11x 、R 12a 、R 12b 、R 12c 、R 12d 、R 12e 、R 12f 、R 12g 、R 12h 、R 12i 、R 12j 、R 12k 、R 14 、R 15a 、R 15b 、R 15c 、R 15d 、R 15e 、R 15f 、R 15g 、R 15h 、R 15i 、R 16a 、R 16b 、R 16c 、R 16d 、R 16e 、R 16f 、R 16g 、R 16h 、R 17a 、R 17b 、R 17c 、R 17d は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、5員または6員の非アリールヘテロ環またはC 1-6 アルキル基(該5員または6員の非アリールヘテロ環および該C 1-6 アルキル基は、各々独立して、水酸基、シアノ基、C 1-6 アルコキシ基、-NR 18a 18b 、カルボキシル基、および-C(=O)NR 18c 18d からなる群より選ばれる同一または異なる、1~3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
    18a 、R 18b 、R 18c およびR 18d は、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC 1-6 アルキル基である、
    で表される、化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  2. は、単結合、-C(=N-ORh1)-、または置換されていてもよいC1-6アルキレン基であり、ここで、Rh1は置換されていてもよいC1-6アルキル基である、ここで「置換されていてもよい」置換基は、請求項1に記載の定義と同義である、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  3. は、単結合であるか、または-NR2122もしくは=NOR23で置換されていてもよいC1-6アルキレン基であり、ここで、R21、R22およびR23は各々独立して、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環カルボニル基である、ここで「置換されていてもよい」置換基は、請求項1に記載の定義と同義である、請求項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  4. は、単結合、-CH-、-CH(NH)-、または-CH(NH)-CH-であり、ここで、L中にアミノ基が存在する場合、該アミノ基の結合する炭素がLと結合する、請求項1~請求項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  5. は、単結合、-CH-、-CMe(NH)-、-CH(NHMe)-、-CD(NH)-(ここで、Dは重水素原子を表す)、-CH(NH)-、または-CHCH-である、請求項1~請求項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  6. は、単結合、-CH-、または-CH(NH)-である、請求項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  7. は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基、または-NRe1OHであり、ここで、Re1は、水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、「置換されていてもよい」置換基は、請求項1に記載の定義と同義である、請求項1~請求項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  8. は、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールまたは置換されていてもよいC6-10アリールである、ここで「置換されていてもよい」置換基は、請求項1に記載の定義と同義である、請求項1~請求項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  9. は、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである、ここで「置換されていてもよい」置換基は、請求項1に記載の定義と同義である、請求項1~請求項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  10. は、置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環である、ここで「置換されていてもよい」置換基は、請求項1に記載の定義と同義である、請求項1~請求項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  11. は、単結合であり、Rは、-NRe1OHであり、ここで、Re1は、水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、「置換されていてもよい」置換基は、請求項1に記載の定義と同義である、請求項1~請求項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  12. は、
    1)-(CH-CR10(NHR11)-、
    2)-(CH-CR1213-、または
    3)-(CH-CR10(NHR11)-(CH-CR1213-であり(ここで、pおよびqは、独立して0または1であり)、
    10は、
    1)水素原子、
    2)カルボキシル基、
    3)-C(=O)NR10a10bであり、
    11は、
    1)水素原子、
    2)-C(=O)R11a、または
    3)置換されていてもよい5員もしくは6員の非アリールヘテロ環カルボニル基であるが、
    ただし、R10が-C(=O)NR10a10bであるとき、R10bおよびR11は、一緒になって-CHCH-を形成してもよく、
    12は、
    1)水素原子、または
    2)置換されていてもよいC1-4アルキル基であり、
    13は、
    1)水素原子、
    2)水酸基
    3)置換されていてもよいC1-4アルキル基
    4)スルファニル基、
    5)カルボキシル基、
    6)置換されていてもよいC1-4アルキルチオ基、
    7)-NR13a13b
    8)-NR13a-C(=O)R13b
    9)置換されていてもよい5員もしくは6員の非アリールヘテロ環カルボニルアミノ基
    10)-NR13a-C(=O)NR13b13c
    11)-C(=O)NR13a13b
    12)-C(=O)NR13aOR13b
    13)-S(=O)-R13a
    14)-S(=O)-NR13a13b
    15)-C(=O)NR13a-S(=O)-R13bまたは
    16)-C(=O)NR13a-S(=O)-NR13b13cであり、
    10a、R10b、R11a、R13a、R13bおよびR13cは、各々独立して、水素原子または置換されていてもよいC1-4アルキル基である、ここで「置換されていてもよい」置換基は、請求項1に記載の定義と同義である、請求項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  13. は、水素原子または置換されていてもよいC1-4アルキル基である、ここで「置換されていてもよい」置換基は、請求項1に記載の定義と同義である、
    請求項12に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  14. は、以下の
    Figure 0007360132000973

    Figure 0007360132000974

    からなる群より選択され、
    下付き文字dは、Rの環上の置換可能な位置の数であり、
    各R6aは独立して、
    1)水素原子、
    2)水酸基、
    3)シアノ基、
    4)ニトロ基、
    5)ハロゲン、
    6)C1-4アルキル基、
    7)C3-10脂環式基、
    8)C1-4アルコキシ基、
    9)C3-10脂環式オキシ基、
    10)C6-10アリールオキシ基、
    11)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
    12)4~10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
    (但し、上記6)から12)の各置換基は置換されていてもよい)
    13)-SO-NRe2f2
    14)-NRg2-CRe2(=NRf2)、
    15)-NRg2-CRe2(=N-ORf2)、
    16)-NRh2-C(=NRg2)NRe2f2
    17)-NRh2-C(=N-ORg2)NRe2f2
    18)-NRi2-C(=NRh2)NRg2-NRe2f2
    19)-NRi2-C(=N-ORh2)NRg2-NRe2f2
    20)-C(=NRe2)Rf2
    21)-C(=N-ORe2)Rf2
    22)-C(=NRh2)-NRe2f2
    23)-C(=NRh2)NRg2-NRe2f2
    24)-C(=N-ORh2)NRg2-NRe2f2
    25)-NRe2f2
    26)-NRg2-NRe2f2
    27)-NRe2ORf2
    28)-NRe2-C(=O)Rf2
    29)-C(=O)NRe2f2
    30)-C(=O)NRe2ORf2
    31)-C(=O)NRg2-NRe2f2
    32)-C(=O)Re2
    33)-C(=O)ORe2、および
    34)-C(=N-ORh2)NRe2f2
    からなる群より選択され、
    各R6bは独立して、
    1)水素原子、
    2)水酸基、
    3)C1-4アルキル基、
    (但し、該アルキル基は置換されていてもよい)
    4)C3-10脂環式基、
    (但し、該脂環式基は置換されていてもよい)
    5)-C(=NRe2)Rf2
    6)-C(=N-ORe2)Rf2
    7)-SO-NRe2f2
    8)-C(=NRh2)-NRe2f2
    9)-C(=NRh2)NRg2-NRe2f2
    10)-C(=N-ORh2)NRg2-NRe2f2
    11)-C(=O)NRe2f2
    12)-C(=O)NRe2ORf2
    13)-C(=O)NRg2-NRe2f2
    14)-C(=O)Re2、および
    15)-C(=N―ORh2)NRe2f2
    からなる群より選択され、
    e2 、R f2 、R g2 h2 およびR i2 は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、置換されていてもよいC 3-10 脂環式基、置換されていてもよいC 6-10 アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環であり、
    e2 とR f2 の組み合わせは、同一窒素原子に結合する場合、それらが一緒になって置換されていてもよい4~10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよい、
    ここで「置換されていてもよい」置換基は、請求項1に記載の定義と同義である、
    請求項1~請求項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  15. は、以下の
    Figure 0007360132000975

    Figure 0007360132000976

    からなる群より選択される5員または6員のアリールまたはヘテロアリールであり、
    下付き文字dは、Rの環上の置換可能な位置の数であり、
    各R6aは独立して、
    1)水素原子、
    2)水酸基、
    3)ハロゲン、
    4)C1-4アルキル基、
    (但し、該アルキル基はNRe2f2、5員または6員の非アリールヘテロ環、-C(=O)ORf2、または水酸基で置換されていてもよい)
    5)C1-4アルコキシ基
    6)-NRe2f2、および
    7)-C(=O)ORe2
    からなる群より選択され、
    各R6bは独立して、
    1)水素原子、
    2)水酸基、および
    3)C1-4アルキル基、
    (但し、該アルキル基はNRe2f2、-C(=O)NRe2f2、-C(=O)ORf2または水酸基で置換されていてもよい)
    からなる群より選択される、ここで「置換されていてもよい」置換基は、請求項1に記載の定義と同義である、請求項1~請求項および請求項14のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  16. e2およびRf2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換されていてもよいC3-10脂環式基である、ここで「置換されていてもよい」置換基は、請求項1に記載の定義と同義である、請求項1~請求項、請求項14および請求項15のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  17. e2およびRf2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基である、ここで「置換されていてもよい」置換基は、請求項1に記載の定義と同義である、請求項1~請求項および請求項14~請求項16のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  18. e2およびRf2は、水素原子である、請求項1~請求項および請求項14~請求項17のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  19. 6aは、-NRe2f2であり、Re2およびRf2は、一方が水素原子であり、もう一方はC1-4アルキル基(但し、該アルキル基はアミノ基または水酸基で置換されていてもよい)である、請求項14~請求項17のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  20. は、以下の
    Figure 0007360132000977

    からなる群より選択される4~6員の非アリールヘテロ環であり、
    下付き文字dは、Rの環上の置換可能な位置の数であり、
    各R7aは独立して、
    1)水素原子、
    2)水酸基、
    3)シアノ基、
    4)ハロゲン、
    5)C1-4アルキル基、
    6)C3-10脂環式基、
    7)C1-4アルコキシ基、
    8)C3-10脂環式オキシ基、
    9)C6-10アリールオキシ基、
    10)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
    11)4~10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
    (但し、上記5)から11)の各置換基は置換されていてもよい)
    12)-SO-NRe3f3
    13)-NRg2-CRe3(=NRf3)、
    14)-NRg2-CRe3(=N-ORf3)、
    15)-NRh2-C(=NRg2)NRe3f3
    16)-NRh2-C(=N-ORg2)NRe3f3
    17)-NRi2-C(=NRh2)NRg2-NRe3f3
    18)-NRi2-C(=N-ORh2)NRg2-NRe3f3
    19)-C(=NRe3)Rf3
    20)-C(=N-ORe3)Rf3
    21)-C(=NRh2)-NRe3f3
    22)-C(=NRh2)NRg2-NRe3f3
    23)-C(=N-ORh2)NRg2-NRe3f3
    24)-NRe3f3
    25)-NRg2-NRe3f3
    26)-NRe3ORf3
    27)-NRe3-C(=O)Rf3
    28)-C(=O)NRe3f3
    29)-C(=O)NRe3ORf3
    30)-C(=O)NRg2-NRe3f3
    31)-C(=O)Re3
    32)-C(=O)ORe3、および
    33)-C(=N-ORh2)NRe3f3
    からなる群より選択され、
    各R7bは独立して、
    1)水素原子、
    2)水酸基、
    3)C1-4アルキル基、
    (但し、該アルキル基は置換されていてもよい)
    4)C3-10脂環式基、
    (但し、該脂環式基は置換されていてもよい)
    5)-C(=NRe3)Rf3
    6)-C(=N-ORe3)Rf3
    7)-SO-NRe3f3
    8)-C(=NRh2)-NRe3f3
    9)-C(=NRh2)NRg2-NRe3f3
    10)-C(=N-ORh2)NRg2-NRe3f3
    11)-C(=O)NRe3f3
    12)-C(=O)NRe3ORf3
    13)-C(=O)NRg2-NRe3f3
    14)-C(=O)Re3、および
    15)-C(=N―ORh2)NRe3f3
    からなる群より選択され、
    e3およびRf3は、請求項14に記載のRe2およびRf2と同義であり、
    g2 およびR h2 は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、置換されていてもよいC 3-10 脂環式基、置換されていてもよいC 6-10 アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環である、ここで「置換されていてもよい」置換基は、請求項1に記載の定義と同義である、請求項1~請求項および請求項10のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  21. は、以下の
    Figure 0007360132000978

    からなる群より選択される4~6員の非アリールヘテロ環であり、
    下付き文字dは、Rの環上の置換可能な位置の数であり、
    各R7aは独立して、
    1)水素原子、
    2)水酸基、
    3)ハロゲン、
    4)C1-4アルキル基、
    (但し、該アルキル基はNRe3f3、5員または6員の非アリールヘテロ環、-C(=O)ORf3または水酸基で置換されていてもよい)
    5)C1-4アルコキシ基
    6)-NRe3f3
    7)-C(=O)ORe3、および
    8)C6-10アリール
    9)-C(=O)NRe3f3
    からなる群より選択され、
    各R7bは独立して、
    1)水素原子、
    2)水酸基、および
    3)C1-4アルキル基、
    (但し、該アルキル基はNRe3f3、-C(=O)ORf3または水酸基で置換されていてもよい)
    からなる群より選択され、
    e3およびRf3は請求項16~請求項18のいずれかに記載のRe2およびRf2と同義である、請求項1~、請求項10、および請求項20のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  22. は-CH(NH)-CHR13-であり、該NHの結合する炭素がLに結合し、
    は水素原子であり、
    13は、
    1)-NH-C(=O)CH
    2)-NH-C(=O)NH
    3)-NH-C(=O)CH(NH)-CHC(=O)NH
    4)-NH-C(=O)CH-NH
    5)-NH-C(=O)CH(NH)-CHOH、または
    6)ピロリジン-2-イルカルボニルアミノ基である、
    請求項1請求項、請求項12、および請求項13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  23. は-CH(NH)-CR1213-であり、該NHの結合する炭素がLに結合し、
    は水素原子またはメチルであり、
    12は、水素原子またはメチルであり、
    13は、ベンジルチオ基、またはスルファニル基である、
    請求項1請求項、請求項12、および請求項13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  24. は-CH(NH)-(CH-CHR13-であり、qは0または1であり、該NHの結合する炭素がLに結合し、
    は水素原子であり、
    13は、
    1)カルボキシル基、
    2)-C(=O)NH
    3)-C(=O)NH(CH)、
    4)-C(=O)N(CH
    5)-C(=O)NH-(CH-OH、
    6)-C(=O)NH-(CH-NH
    7)-C(=O)NH-S(=O)-CH
    8)-C(=O)NHOH、
    9)-S(=O)-NH
    10)-S(=O)-CH、または
    11)水酸基である、
    請求項1請求項、請求項12、および請求項13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  25. は-CH(NHR11)-CH-であり、該NHR11の結合する炭素がLに結合し、
    は水素であり、
    11は、
    1)-C(=O)CH(NH)-CHC(=O)NH
    2)-C(=O)CH-NH
    3)-C(=O)CH(CH)-NH
    4)-C(=O)CH(NH)-CHOH、または
    5)ピロリジン-2-イルカルボニルである、
    請求項1請求項、請求項12、および請求項13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  26. は-CH(NHR11)-CH(COOH)-であり、該NHR11の結合する炭素が
    に結合し、
    は水素であり、
    11は、
    1)-C(=O)CH(NH)-CHC(=O)NH
    2)-C(=O)CH-NH
    3)-C(=O)CH(CH)-NH
    4)-C(=O)CH(NH)-CHOH、または
    5)ピロリジン-2-イルカルボニルである、
    請求項1請求項、請求項12、および請求項13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  27. は-CHR13-または-CH-CHR13-であり、
    は水素であり、
    13は、-C(=O)NH、または-C(=O)NHOHである、
    請求項1請求項、請求項12、および請求項13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  28. は-CH-CR10(NH)-であり、該CH基がLに結合し、
    は、水素であり、
    10は、カルボキシ基または-C(=O)NHである、
    請求項1請求項、請求項12、および請求項13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  29. は-(CH-CR10(NHR11)-(CH-CHR13-または-CHR13-(CH-CR10(NHR11)-(CH-であり、ここで、qは、0または1であり、
    は、水素であり、
    (1)Lが-CHR13-(CH-CR10(NHR11)-(CH-であるとき、
    該-CHR13-基の炭素がLに結合し、
    pは、0であり、
    10は、水素原子、カルボキシル基、または-C(=O)NHR10bであり、
    11は、水素原子であり、
    10bは、水素原子であるが、
    ただし、R10が-C(=O)NHR10bであるとき、R10bおよびR11は、一緒になって-CHCH-を形成してもよく、
    13は、水素原子であり、
    (2)Lが-(CH-CR10(NHR11)-(CH-CHR13-であるとき、
    該-(CH-基の炭素がLに結合し、
    pは、1であり、
    10およびR11は共に、水素原子であり、
    13は、カルボキシル基、または-C(=O)NR13a13bであり、
    13aおよびR13bは、各々独立して、水素原子または置換されていてもよいC1-4アルキル基である、
    ここで「置換されていてもよい」置換基は、請求項1に記載の定義と同義である、
    請求項1請求項、請求項12、および請求項13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  30. は、-CR12(NH)-であり、
    12は、水素原子またはメチル基であり、
    は、1個の水酸基で置換されていてもよいC1-4アルキル基である、
    請求項1請求項、請求項12、および請求項13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  31. 以下の化合物名称または構造式で表される、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
    7-[(1-アセチルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132000979


    8-[(1-アセチルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-
    カルボン酸
    Figure 0007360132000980


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132000981


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132000982


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132000983


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-ト
    リエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132000984


    7-({1-[(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132000985


    8-({1-[(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132000986


    7-({1-[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132000987


    8-({1-[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132000988


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(ピリジン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132000989


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピリジン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7
    ,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132000990


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132000991


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6
    ),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132000992


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132000993


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132000994


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(1-オキシド-2-ピリジニルカルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132000995


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1-オキシド-2-ピリジニルカルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132000996


    7-({1-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132000997


    8-({1-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132000998


    7-[(1-ベンゾイルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132000999


    8-[(1-ベンゾイルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7
    -カルボン酸
    Figure 0007360132001000


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(ピリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001001


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7
    ,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001002


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001003


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6
    ),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001004


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001005


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6
    ),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001006


    7-({1-[(2S)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001007


    8-({1-[(2S)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001008


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001009


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6
    ),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001010


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001011


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l
    (6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001012


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001013


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001014


    7-({1-[アミノ(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001015


    8-({1-[アミノ(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001016


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(フェニルアセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001017


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(フェニルアセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-ト
    リエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001018


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(3-フェニルプロパノイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001019


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(3-フェニルプロパノイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7
    ,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001020


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001021


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001022


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-テトラゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001023


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-テトラゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001024


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(2H-テトラゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001025


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(2H-テトラゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001026


    2-ヒドロキシ-7-[(1-D-フェニルアラニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001027


    4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-フェニルアラニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-ト
    リエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001028


    2-ヒドロキシ-7-[(1-D-チロシルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001029


    4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-チロシルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-
    7-カルボン酸
    Figure 0007360132001030


    7-[(1-D-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001031

    8-[(1-D-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン
    -7-カルボン酸
    Figure 0007360132001032


    2-ヒドロキシ-7-[(1-D-バリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001033


    4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-バリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7
    -カルボン酸
    Figure 0007360132001034


    7-[(1-L-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001035


    8-[(1-L-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン
    -7-カルボン酸
    Figure 0007360132001036


    7-[(1-{(2R)-2-[(4-エチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-カルボニル)アミノ]-2-フェニルアセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001037


    8-[(1-{(2R)-2-[(4-エチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-カルボニル)アミノ]-2-フェニルアセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7
    ,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001038


    2-ヒドロキシ-7-[(1-D-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001039

    4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-
    7-カルボン酸
    Figure 0007360132001040


    2-ヒドロキシ-7-[(1-L-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001041


    4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-L-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-
    7-カルボン酸
    Figure 0007360132001042


    7-[(1-{[4-(2-アミノエチル)-1H-イミダゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001043


    8-[(1-{[4-(2-アミノエチル)-1H-イミダゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001044


    7-{[1-(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001045


    8-{[1-(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4
    -ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),
    7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001046


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001047

    、および
    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,
    9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001048

  32. 以下の化合物名称または構造式で表される、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
    7-({1-[(2R)-2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001049


    8-({1-[(2R)-2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001050


    7-({1-[(2S)-2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001051


    8-({1-[(2S)-2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001052


    7-({1-[アミノ(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001053


    8-({1-[アミノ(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001054


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001055


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001056


    7-({1-[2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)(H)エタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001057


    8-({1-[2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)(H)エタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001058


    7-({1-[2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001059


    8-({1-[2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001060

    7-({(3S)-1-[アミノ(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001061


    8-({(3S)-1-[アミノ(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001062


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001063


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001064


    7-({1-[アミノ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001065


    8-({1-[アミノ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001066


    7-[(1-{アミノ[1-(カルボキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001067


    8-[(1-{アミノ[1-(カルボキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001068


    7-[(1-{アミノ[1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001069


    8-[(1-{アミノ[1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-
    カルボン酸
    Figure 0007360132001070


    7-({1-[アミノ(ピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001071

    8-({1-[アミノ(ピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001072


    7-({1-[アミノ(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001073


    8-({1-[アミノ(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001074


    7-({(3R)-1-[アミノ(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001075


    8-({(3R)-1-[アミノ(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001076


    7-({1-[アミノ(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001077


    8-({1-[アミノ(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001078


    7-({1-[アミノ(1,3-チアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001079


    8-({1-[アミノ(1,3-チアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001080


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(1H-イミダゾール-4-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001081


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1H-イミダゾール-4-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l
    (6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001082


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(ピリジン-3-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001083


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピリジン-3-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7
    ,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001084


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(1-オキソ-1λ-ピリジン-2-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001085


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1-オキソ-1λ-ピリジン-2-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001086


    7-({1-[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001087


    8-({1-[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001088


    7-{[1-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001089


    8-{[1-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001090


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001091


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001092


    7-[(1-{[1-(2-アミノエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001093


    8-[(1-{[1-(2-アミノエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001094


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(1H-イミダゾール-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001095


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1H-イミダゾール-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l
    (6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001096


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(1H-イミダゾール-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001097


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1H-イミダゾール-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l
    (6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001098


    2-ヒドロキシ-7-[(1-{[4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001099


    4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-{[4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001100


    2-ヒドロキシ-7-{[1-({4-[(メチルアミノ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001101


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-({4-[(メチルアミノ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-
    カルボン酸
    Figure 0007360132001102


    2-ヒドロキシ-7-{[1-({4-[(ピペラジン-1-イル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001103


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-({4-[(ピペラジン-1-イル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001104


    2-ヒドロキシ-7-[(1-{[4-(2-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001105


    4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-{[4-(2-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カ
    ルボン酸
    Figure 0007360132001106


    2-ヒドロキシ-7-[(1-{[5-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001107


    4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-{[5-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001108


    2-ヒドロキシ-7-{[1-({5-[(メチルアミノ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001109


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-({5-[(メチルアミノ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001110


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001111


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001112


    7-[(1-{[4-(カルボキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001113


    8-[(1-{[4-(カルボキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001114


    7-[(1-{[1-(カルボキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001115


    8-[(1-{[1-(カルボキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボ
    ン酸
    Figure 0007360132001116


    7-({1-[アミノ(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001117


    8-({1-[アミノ(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001118


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(4-ニトロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001119


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(4-ニトロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001120


    7-({1-[アミノ(3,4-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001121


    8-({1-[アミノ(3,4-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001122


    7-({1-[アミノ(2,4-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001123


    8-({1-[アミノ(2,4-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001124


    7-{[1-(S-ベンジル-D-システイニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001125


    8-{[1-(S-ベンジル-D-システイニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6
    ),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001126


    7-[(1-D-システイニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001127


    7-[(1-D-システイニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエ
    ン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001128


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(3-スルファニル-D-バリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001129


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(3-スルファニル-D-バリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6)
    ,7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001130


    7-({1-[(2S)-2-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001131


    8-({1-[(2S)-2-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001132


    7-{[1-(D-アラニル-D-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001133


    8-{[1-(D-アラニル-D-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),
    7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001134


    7-[(1-L-アスパラギニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3
    ,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001135


    8-[(1-L-アスパラギニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキ
    シ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリ
    エン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001136


    7-[(1-D-アスパラギニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001137


    8-[(1-D-アスパラギニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリ
    エン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001138


    7-({1-[(2R)-2-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001139


    8-({1-[(2R)-2-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001140


    2-ヒドロキシ-7-[(1-D-セリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001141


    4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-セリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7
    -カルボン酸
    Figure 0007360132001142


    7-{[1-(4-アミノ-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001143


    8-{[1-(4-アミノ-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(
    6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001144


    7-[(1-D-グルタミニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001145


    8-[(1-D-グルタミニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエ
    ン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001146


    7-({1-[3-(カルバモイルアミノ)-D-アラニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001147


    8-({1-[3-(カルバモイルアミノ)-D-アラニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001148


    7-{[1-(3-アセトアミド-D-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001149


    8-{[1-(3-アセトアミド-D-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6)
    ,7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001150


    7-{[1-(N,N-ジメチル-D-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001151


    8-{[1-(N,N-ジメチル-D-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001152


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(N-メチル-D-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001153


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(N-メチル-D-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6
    ),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001154


    2-ヒドロキシ-7-[(1-L-セリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001155


    4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-L-セリルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001156


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(4-ヒドロキシプロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001157


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(4-ヒドロキシプロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,
    9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001158


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(4R)-4-(トリフルオロメチル)-D-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001159


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(4R)-4-(トリフルオロメチル)-D-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001160


    7-({1-[(4S)-4-フルオロ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ
    )-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001161


    8-({1-[(4S)-4-フルオロ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ
    )-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001162


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピロリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001163


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピロリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(
    6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001164


    7-[(1-{[(3R,5S)-5-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001165


    8-[(1-{[(3R,5S)-5-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン

    Figure 0007360132001166


    7-[(1-{[(3S,5R)-5-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001167


    8-[(1-{[(3S,5R)-5-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001168


    7-[(1-{[(2R,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001169


    8-[(1-{[(2R,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001170


    7-{[1-(4,4-ジフルオロ-L-プロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001171


    8-{[1-(4,4-ジフルオロ-L-プロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001172


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(4R)-4-ヒドロキシ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001173


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(4R)-4-ヒドロキシ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001174


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピペリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001175


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピペリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001176


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(ピロリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001177


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピロリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001178


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(4S)-4-ヒドロキシ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001179


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(4S)-4-ヒドロキシ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001180


    7-({1-[(4S)-4-アミノ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001181


    8-({1-[(4S)-4-アミノ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001182


    7-({1-[(4S)-4-アセトアミド-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001183


    8-({1-[(4S)-4-アセトアミド-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001184


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(3R)-3-ヒドロキシ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001185


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(3R)-3-ヒドロキシ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001186


    7-{[1-(4,4-ジメチル-L-プロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001187


    8-{[1-(4,4-ジメチル-L-プロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001188


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピロリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001189


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピロリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001190


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(ピペリジン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001191


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピペリジン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001192


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(ピペリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001193


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピペリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001194


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(ピペリジン-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001195


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(ピペリジン-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001196


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(2S)-オキソラン-2-カルボニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001197


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(2S)-オキソラン-2-カルボニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001198


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(4R)-4-フェニル-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001199


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(4R)-4-フェニル-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001200


    7-({1-[(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001201


    8-({1-[(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001202


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(1-メチル-L-プロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001203


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(1-メチル-L-プロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001204


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピペリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001205


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピペリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001206


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(モルホリン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001207


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(モルホリン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001208


    7-({1-[(アゼチジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001209


    8-({1-[(アゼチジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001210


    7-({1-[アミノ(ピロリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001211


    8-({1-[アミノ(ピロリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001212

    2-ヒドロキシ-7-({1-[3-(ピロリジン-2-イル)プロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001213


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[3-(ピロリジン-2-イル)プロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001214


    7-({1-[(4R)-4-アミノ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001215


    8-({1-[(4R)-4-アミノ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001216


    7-({1-[(4R)-4-アセトアミド-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001217


    8-({1-[(4R)-4-アセトアミド-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001218


    7-({1-[アミノ(ピペリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001219


    8-({1-[アミノ(ピペリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001220


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピペリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001221


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピペリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001222


    7-({1-[(4S)-4-カルバモイル-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001223


    8-({1-[(4S)-4-カルバモイル-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001224


    2-ヒドロキシ-7-[(1-{[(3R)-ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001225


    4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-{[(3R)-ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001226


    2-ヒドロキシ-7-[(1-{[(3S)-ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001227


    4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-{[(3S)-ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001228


    2-ヒドロキシ-7-[(1-{[(2R)-ピロリジン-2-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001229


    4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-{[(2R)-ピロリジン-2-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001230


    2-ヒドロキシ-7-[(1-{[(2S)-ピロリジン-2-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001231


    4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-{[(2S)-ピロリジン-2-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001232


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(ピペラジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001233


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(ピペラジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001234


    7-({1-[(1,1-ジオキソ-1λ-チオモルホリン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001235


    8-({1-[(1,1-ジオキソ-1λ-チオモルホリン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001236


    7-({1-[(2S)-4-アセトアミド-2-アミノブタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001237


    8-({1-[(2S)-4-アセトアミド-2-アミノブタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001238


    7-{[1-(L-α-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001239


    8-{[1-(L-α-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001240


    7-{[1-(L-アラニル-L-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001241


    8-{[1-(L-アラニル-L-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001242


    7-{[1-(グリシル-D-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001243


    8-{[1-(グリシル-D-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001244


    N-[(2R)-1-{3-[(8-カルボキシ-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-7-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-α-アスパラギン
    Figure 0007360132001245


    N-[(2R)-1-{3-[(7-カルボキシ-4,4-ヒドロキシ-シ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-8-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-α-アスパラギン
    Figure 0007360132001246


    -[(2R)-1-{3-[(8-カルボキシ-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-7-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-アスパルトアミド
    Figure 0007360132001247


    -[(2R)-1-{3-[(7-カルボキシ-4,4-ヒドロキシ-シ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-8-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-アスパルトアミド
    Figure 0007360132001248


    N-[(2R)-1-{3-[(8-カルボキシ-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-7-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-セリンアミド
    Figure 0007360132001249


    N-[(2R)-1-{3-[(7-カルボキシ-4,4-ヒドロキシ-シ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-8-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-セリンアミド
    Figure 0007360132001250


    7-({1-[(3S)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001251


    8-({1-[(3S)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001252


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-イミダゾール-4-イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001253


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-イミダゾール-4-イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001254


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(1H-イミダゾール-4-イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001255


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(1H-イミダゾール-4-イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001256


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(2-メチル-D-セリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001257


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(2-メチル-D-セリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001258


    2-ヒドロキシ-7-{[1-(2-メチル-L-セリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001259


    4,4-ジヒドロキシ-8-{[1-(2-メチル-L-セリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001260


    2-ヒドロキシ-7-({1-[(3-オキソピペラジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001261


    4,4-ジヒドロキシ-8-({1-[(3-オキソピペラジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001262


    7-({1-[(3S)-3-アミノ-5-カルボキシペンタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001263


    8-({1-[(3S)-3-アミノ-5-カルボキシペンタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001264


    7-({1-[(3R)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001265


    8-({1-[(3R)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001266


    7-({1-[(4R)-4-アミノ-4-カルボキシブタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001267


    8-({1-[(3R)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001268


    7-({1-[(3S)-3,6-ジアミノ-6-オキソヘキサノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001269


    8-({1-[(3S)-3,6-ジアミノ-6-オキソヘキサノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001270


    7-{[1-(D-α-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001271


    8-{[1-(D-α-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001272


    7-{[1-(D-α-グルタミニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001273


    8-{[1-(D-α-グルタミニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001274


    7-({1-[(4S)-4-アミノ-4-カルボキシブタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001275


    8-({1-[(4S)-4-アミノ-4-カルボキシブタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001276


    7-{[1-(L-α-グルタミニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001277


    8-{[1-(L-α-グルタミニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-4,4-ジヒドロキシ-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001278


    2-ヒドロキシ-7-[(1-D-トレオニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001279


    4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-D-トレオニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン
    -7-カルボン酸
    Figure 0007360132001280


    2-ヒドロキシ-7-[(1-L-トレオニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンズオキサボリニン-8-カルボン酸
    Figure 0007360132001281

    、および
    4,4-ジヒドロキシ-8-[(1-L-トレオニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-l(6),7,9-トリエン-7-カルボン酸
    Figure 0007360132001282


  33. 記式(14):
    Figure 0007360132001283

    [式(14)中、 およびXは水酸基であり、、L、m、n、およびRは、請求項に記載の定義と同義である]
    で表される、化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  34. 以下の化合物からなる群より選択される、請求項33に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
    6-[(1-アセチルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001284


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001285


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001286


    6-({1-[(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001287


    6-({1-[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001288


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(ピリジン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001289


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001290


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001291


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(1-オキシド-2-ピリジニルカルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001292

    6-({1-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001293


    6-[(1-ベンゾイルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001294


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(ピリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001295


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(ピリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001296


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(ピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001297


    6-({1-[(2S)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001298


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(ピリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001299


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001300


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001301


    6-({1-[アミノ(1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001302


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(フェニルアセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001303


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(3-フェニルプロパノイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001304


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001305

    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(1H-テトラゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001306


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(2H-テトラゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001307


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-D-フェニルアラニルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
    Figure 0007360132001308


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-D-チロシルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
    Figure 0007360132001309


    3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-D-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001310


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-D-バリルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
    Figure 0007360132001311


    3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-L-ヒスチジルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001312


    3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-{(2R)-2-[(4-エチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-カルボニル)アミノ]-2-フェニルアセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001313


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-D-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
    Figure 0007360132001314


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-L-プロリルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
    Figure 0007360132001315


    6-[(1-{[4-(2-アミノエチル)-1H-イミダゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001316


    3-(2-ボロノエチル)-6-{[1-(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001317

    、および
    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001318

  35. 以下の化合物からなる群より選択される、請求項33に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
    6-({1-[(2R)-2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001319


    6-({1-[(2S)-2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001320


    6-({1-[アミノ(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001321


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001322


    6-({1-[2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)(H)エタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001323


    6-({1-[2-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001324


    6-({(3S)-1-[アミノ(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001325


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001326


    6-({1-[アミノ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001327


    6-[(1-{アミノ[1-(カルボキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001328


    6-[(1-{アミノ[1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001329


    6-({1-[アミノ(ピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001330


    6-({1-[アミノ(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001331


    6-({(3R)-1-[アミノ(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001332


    6-({1-[アミノ(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001333


    6-({1-[アミノ(1,3-チアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001334


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(1H-イミダゾール-4-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001335

    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(ピリジン-3-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001336


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(1-オキソ-1λ-ピリジン-2-スルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001337


    6-({1-[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001338


    6-{[1-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001339


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001340


    6-[(1-{[1-(2-アミノエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001341


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(1H-イミダゾール-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001342


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(1H-イミダゾール-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001343


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-{[4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
    Figure 0007360132001344


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-({4-[(メチルアミノ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001345


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-({4-[(ピペラジン-1-イル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001346


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-{[4-(2-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
    Figure 0007360132001347


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-{[5-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
    Figure 0007360132001348


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-({5-[(メチルアミノ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}アセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001349


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001350


    3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-{[4-(カルボキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001351


    3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-{[1-(カルボキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001352


    6-({1-[アミノ(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001353


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(4-ニトロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001354


    6-({1-[アミノ(3,4-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001355


    6-({1-[アミノ(2,4-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001356


    6-{[1-(S-ベンジル-D-システイニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001357


    3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-D-システイニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001358


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(3-スルファニル-D-バリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001359


    6-({1-[(2S)-2-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001360

    6-{[1-(D-アラニル-D-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001361


    6-[(1-L-アスパラギニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001362


    6-[(1-D-アスパラギニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001363


    6-({1-[(2R)-2-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001364


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-D-セリルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
    Figure 0007360132001365


    6-{[1-(4-アミノ-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001366


    3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-D-グルタミニルアゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001367


    3-(2-ボロノエチル)-6-({1-[3-(カルバモイルアミノ)-D-アラニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001368


    6-{[1-(3-アセトアミド-D-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001369

    3-(2-ボロノエチル)-6-{[1-(N,N-ジメチル-D-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001370


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(N-メチル-D-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001371


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-L-セリルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
    Figure 0007360132001372


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(4-ヒドロキシプロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001373


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(4R)-4-(トリフルオロメチル)-D-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001374


    3-(2-ボロノエチル)-6-({1-[(4S)-4-フルオロ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001375


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(ピロリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001376


    3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-{[(3R,5S)-5-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001377


    3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-{[(3S,5R)-5-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001378


    3-(2-ボロノエチル)-6-[(1-{[(2R,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001379


    3-(2-ボロノエチル)-6-{[1-(4,4-ジフルオロ-L-プロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001380


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(4R)-4-ヒドロキシ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001381


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(ピペリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001382


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(ピロリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001383


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(4S)-4-ヒドロキシ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001384


    6-({1-[(4S)-4-アミノ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001385


    6-({1-[(4S)-4-アセトアミド-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001386

    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(3R)-3-ヒドロキシ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001387


    3-(2-ボロノエチル)-6-{[1-(4,4-ジメチル-L-プロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001388


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(ピロリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001389


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(ピペリジン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001390


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(ピペリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001391


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(ピペリジン-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001392


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(2S)-オキソラン-2-カルボニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001393


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(4R)-4-フェニル-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001394


    6-({1-[(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001395

    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(1-メチル-L-プロリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001396


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(ピペリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001397


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(モルホリン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001398


    6-({1-[(アゼチジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001399


    6-({1-[アミノ(ピロリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001400


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[3-(ピロリジン-2-イル)プロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001401


    6-({1-[(4R)-4-アミノ-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001402


    6-({1-[(4R)-4-アセトアミド-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001403


    6-({1-[アミノ(ピペリジン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001404

    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(ピペリジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001405


    3-(2-ボロノエチル)-6-({1-[(4S)-4-カルバモイル-L-プロリル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001406


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-{[(3R)-ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
    Figure 0007360132001407


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-{[(3S)-ピロリジン-3-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
    Figure 0007360132001408


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-{[(2R)-ピロリジン-2-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
    Figure 0007360132001409


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-{[(2S)-ピロリジン-2-イル]アセチル}アゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
    Figure 0007360132001410


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(ピペラジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001411


    3-(2-ボロノエチル)-6-({1-[(1,1-ジオキソ-1λ-チオモルホリン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001412


    6-({1-[(2S)-4-アセトアミド-2-アミノブタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001413


    6-{[1-(L-α-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001414


    6-{[1-(L-アラニル-L-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001415


    3-(2-ボロノエチル)-6-{[1-(グリシル-D-アラニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001416


    N-[(2R)-1-{3-[4-(2-ボロノエチル)-2-カルボキシ-3-ヒドロキシフェノキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-α-アスパラギン
    Figure 0007360132001417


    -[(2R)-1-{3-[4-(2-ボロノエチル)-2-カルボキシ-3-ヒドロキシフェノキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-アスパルトアミド
    Figure 0007360132001418


    N-[(2R)-1-{3-[4-(2-ボロノエチル)-2-カルボキシ-3-ヒドロキシフェノキシ]アゼチジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]-D-セリンアミド
    Figure 0007360132001419


    6-({1-[(3S)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001420


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(1H-イミダゾール-4-イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001421


    3-(2-ボロノエチル)-6-({1-[(ジメチルアミノ)(1H-イミダゾール-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001422


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(2-メチル-D-セリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001423


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-{[1-(2-メチル-L-セリル)アゼチジン-3-イル]オキシ}安息香酸
    Figure 0007360132001424


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-({1-[(3-オキソピペラジン-2-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}オキシ)安息香酸
    Figure 0007360132001425

    6-({1-[(3S)-3-アミノ-5-カルボキシペンタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001426


    6-({1-[(3R)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001427


    6-({1-[(4R)-4-アミノ-4-カルボキシブタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001428


    3-(2-ボロノエチル)-6-({1-[(3S)-3,6-ジアミノ-6-オキソヘキサノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001429


    6-{[1-(D-α-アスパラギニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001430


    3-(2-ボロノエチル)-6-{[1-(D-α-グルタミニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001431


    6-({1-[(4S)-4-アミノ-4-カルボキシブタノイル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001432


    3-(2-ボロノエチル)-6-{[1-(L-α-グルタミニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-2-ヒドロキシ安息香酸
    Figure 0007360132001433


    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-D-トレオニルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
    Figure 0007360132001434

    、および
    3-(2-ボロノエチル)-2-ヒドロキシ-6-[(1-L-トレオニルアゼチジン-3-イル)オキシ]安息香酸
    Figure 0007360132001435

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