BR112020021631A2 - composto oxo-substituído - Google Patents

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Yoshihiko Noguchi
Sachiko Koike
Takayuki Fukaya
Shunichiro Uesugi
Shingo Mizushima
Hitoshi Suda
Yuki Mizukami
Yohei Ikuma
Toshiaki Sunazuka
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Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.
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Abstract

composto oxo-substituído. a presente invenção refere-se a um novo composto que tem um excelente efeito inibidor da beta-lactamase. mais especificamente, é fornecido um composto representado pela fórmula (1a), (1b) ou (11) tendo um excelente efeito inibitório da beta-lactamase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. usando este composto em combinação com um fármaco beta-lactâmico ou sozinho, é fornecido um agente preventivo ou terapêutico útil para infecções bacterianas. são também fornecidos agentes preventivos ou terapêuticos úteis para o tratamento de várias doenças com o uso combinado do composto precedentemente referido e fármacos beta-lactâmicos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COM- POSTO OXO-SUBSTITUÍDO”.
CAMPO TÉCNICO
[1] A presente invenção refere-se a um composto oxo- substituído que é útil como um medicamento ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo. Mais especificamente, a presente in- venção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um novo composto oxo-substituído ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção refere-se a um agente terapêutico que compreende o composto oxo-substituído ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
TÉCNICA ANTECEDENTE
[2] Desde a descoberta da penicilina, os agentes antimicro- bianos têm desempenhado um papel importante no tratamento de in- fecções.
[3] Em particular, agentes β-lactâmicos (por exemplo, agentes antimicrobianos penicilina, agentes antimicrobianos de cefalosporina e agentes antimicrobianos carbapenem) são os agentes mais comumen- te usados no tratamento de infecções bacterianas em vista de sua po- tente capacidade de esterilização e alto grau de segurança. No entan- to, com o aumento do uso de agentes β-lactâmicos, o surgimento e a prevalência de bactérias patogênicas que adquiriram resistência aos agentes β-lactâmicos tornaram-se um problema global. Exemplos do mecanismo de aquisição de resistência de tais patógenos incluem a produção de β-lactamase, mudança estrutural na molécula alvo de um agente β-lactâmico, redução da penetração do fármaco na célula mi- crobiana, elevada descarga do fármaco, e similares. Em particular, a produção de β-lactamase, que degrada e inativa os agentes β- lactâmicos, é um dos mais influentes na manutenção da eficácia dos agentes β-lactâmicos. Várias bactérias estão envolvidas na evolução da β-lactamase que antagoniza a eficácia de vários agentes da β- lactamase. β-lactamases podem ser classificadas em 4 classes com base nas suas sequências de aminoácidos, isto é, classes Ambler A, B, C, e D. Visto que as enzimas das classes A, C, e D têm como um resíduo de serina no centro da atividade enzimática, elas são conhe- cidas como serina-β-lactamases. Visto que as enzimas de classe B não têm um resíduo de serina no centro de atividade enzimática, po- rém têm zinco de íon metálico (Zn2+), elas são conhecidas como meta- lo-β-lactamases (zinc-β-lactamases).
[4] Já foi confirmado que o uso concomitante de um agente inibidor de β-lactamase e um agente β-lactâmicoase é eficaz para re- solver o problema de aquisição de resistência devido à produção de β- lactamase. Sabe-se que os agentes inibidores da β-lactamase comer- cialmente disponíveis, ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam ini- bem principalmente as β-lactamases de classe A, excluindo KPC (Klebsiella pneumoniae Carbapenemase), e avibactam inibe as β- lactamases de classe A (incluindo KPC), β-lactamases de classe C e algumas β-lactamases de classe D incluindo OXA-48 (Literatura de Não Patente 1). No entanto, estes agentes inibidores da β-lactamase existentes não podem inibir eficaz e amplamente todas as β- lactamases produzidas por várias bactérias. Por exemplo, tais agentes inibidores não exercem um efeito sobre as metalo-β lactamases de classe B. Recentemente, as β-lactamases chamadas ESBLs (β- Lactamases de espectro expandido) que podem degradar mais substratos (agente β-lactâmico) em comparação com as β-lactamases convencionais foram isoladas, o que levou a um problema como uma nova bactéria resistente, especialmente como uma bactéria causadora de infecções adquiridas em hospitais nos Estados Unidos e na Europa. Além disso, surgimento e prevalência de bactérias produtoras de metalo-β-lactamas está se tornando um problema no Japão. Em vista de tal circunstância, é muito importante tratar as bactérias produtoras de β-lactamase incluindo ESBLs e metalo-β-lactamase para a profilax- ia de infecções adquiridas em hospitais. Além disso, bactérias pato- gênicas evoluem rapidamente, de modo que o surgimento de novas bactérias resistentes à β-lactamase é muito provável. Conse- quentemente, como uma solução para tais problemas ou como uma salvaguarda contra tais questões a serem abordadas, existe uma de- manda para o desenvolvimento de um novo agente inibidor de β- lactamase que tem uma estrutura diferente dos agentes inibidores de β-lactamase existentes, pelo qual uma ação inibitória de β-lactamase ou ação inibitória de metalo-β-lactamase mais ampla é esperada.
[5] Recentemente, derivados de ácido borônico com ação inibi- tória de β-lactamase foram reportados nas Literaturas de Patente 1 a 9 e similares. Estas Literaturas de Patente não descrevem uma estrutura relacionada aos compostos oxo-substituídos abrangidos pela presente invenção, isto é, um grupo composto de ácido borônico tendo um não aril heterociclo (preferivelmente, um não aril heterociclo contendo ni- trogênio) em uma cadeia lateral em uma posição específica um oxo substituinte (-C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ou similares) que se liga ao anel. [Lista de Citação] [Patente de Literatura] [PTL 1] WO 2014/107535 [PTL 2] WO 2014/107536 [PTL 3] WO 2015/179308 [PTL 4] WO 2016/003929 [PTL 5] WO 2016/149393 [PTL 6] WO 2014/089365 [PTL 7] WO 2014/110442 [PTL 8] WO 2014/151958
[PTL 9] WO 2015/191907 [Literatura de Não Patente] [NPL 1] Buynak. JD. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2013, 23(11), 1469-1481,
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Solução para o Problema
[6] A presente invenção fornece um novo composto com ex- celente ação inibidora de β-lactamase e fornece um agente profilático ou terapêutico que é útil para uma infecção bacteriana, sozinho ou em uso concomitante com um agente β-lactâmico. Especificamente, a presente invenção fornece um agente profilático ou terapêutico que é útil para terapia, por uso concomitante com um agente β-lactâmico, de uma doença tal como sepse, neutropenia febril, meningite bacteriana, endocardite bacteriana, otite média, sinusite, pneumonia, abscesso pulmonar, empiema, infecção secundária de uma doença respiratória crônica, faringolaringite, amigdalite, osteomielite, artrite, peritonite, ab- scesso intraperitoneal, colecistite, colangite, abscesso hepático, in- fecção de pele profunda, linfangite/linfadenite, infecção secundária de trauma, lesão por queimadura, ferida cirúrgica, similares, infecção do trato urinário, infecção genital, infecção ocular ou infecção odontogêni- ca.
[7] Mais especificamente, os presentes inventores concluíram a presente invenção descobrindo que um composto representado pela fórmula (1a), (1b), ou (11) descrito abaixo or um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo (também referido no presente documento como o "composto da invenção" no presente documento a seguir) tem ex- celente ação inibitória de β-lactamase. Especificamente, a presente invenção é o seguinte. [Item A1]
[8] Um composto representado pela fórmula (1a) ou (1b):
[Fórmula Química 1]
or um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos em que G é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou -NRa1- , X é um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído, ou -NRa2Rb1, Ra1, Ra2, e Rb1 são iguais ou diferentes, cada qual inde- pendentemente 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo C1-6 alquila, 3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) C6-10 arila, 5) heteroarila de 5 ou 6 membros, 6) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, 7) um grupo C1-6 alquilcarbonila, 8) um grupo C3-10 carbonila alicíclico, 9) um grupo C6-10 arilcarbonila, 10) um grupo heteroarilcarbonila de 5 ou 6 membros, 11) um grupo C1-6 alquilsulfonila, 12) um grupo C3-10 sulfonila alicíclico, 13) um grupo C6-10 arilsulfonila, 14) um grupo heteroarilsulfonila de 5 ou 6 membros, ou 15) -ORc1, (em que cada substituinte de 2) a 14) é opcionalmente substituído), em que Ra2 e Rb1 juntamente podem formar um não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, Rc1 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo C1-6 alquila, 3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) C6-10 arila, 5) heteroarila de 5 ou 6 membros, ou 6) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, (em que cada substituinte de 2) a 6) é opcionalmente substituído), L1 uma ligação simples um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdC(=O)-, ou -NRdSO2-, L2 é uma ligação simples ou um grupo C1-6 alquileno op- cionalmente substituído, Zé 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo ciano, 4) um grupo carboxila, 5) um grupo C3-10 alicíclico, 6) C6-10 arila, 7) heteroarila de 5 ou 6 membros, 8) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, 9) um grupo C1-6 alcóxi, 10) um grupo C3-10 óxi alicíclico, 11) um grupo C6-10 arilóxi, 12) um grupo heteroarilóxi de 5 ou 6 membros, 13) um grupo não aril heterociclil óxi de 4 a 10 membros, 14) um grupo C1-6 alquiltio, 15) um grupo C3-10 tio alicíclico,
16) um grupo C6-10 ariltio, 17) um grupo heteroariltio de 5 ou 6 membros, 18) um grupo não aril heterociclil tio de 4 a 10 membros, (em que cada substituinte de 5) a 18) é opcionalmente substituído), 19) -SO2-NRe1Rf1, 20) -NRe1-C(=O)ORf1, 21) -NRg1-C(=O)NRe1Rf1, 22) -NRe1-C(=S)Rf1, 23) -NRe1-C(=S)ORf1, 24) -NRg1-C(=S)NRe1Rf1, 25) -NRg1-CRe1(=NRf1), 26) -NRg1-CRe1(=N-ORf1), 27) -NRh1-C(=NRg1)NRe1Rf1, 28) -NRh1-C(=N-ORg1)NRe1Rf1, 29) -NRi1-C(=NRh1)NRg1-NRe1Rf1, 30) -NRi1-C(=N-ORh1)NRg1-NRe1Rf1, 31) -NRe1-SO2-Rf1, 32) -NRg1-SO2-NRe1Rf1, 33) -C(=O)ORe1, 34) -C(=S)ORe1, 35) -C(=S)NRe1Rf1, 36) -C(=S)NRe1ORf1, 37) -C(=S)NRg1-NRe1Rf1, 38) -C(=NRe1)Rf1, 39) -C(=N-ORe1)Rf1, 40) -C(=NRh1)NRg1-NRe1Rf1, 41) -C(=N-ORh1)NRg1-NRe1Rf1, 42) -NRe1Rf1, 43) -NRg1-NRe1Rf1, 44) -NRe1ORf1,
45) -NRe1-C(=O)Rf1, 46) -C(=O)NRe1Rf1, 47) -C(=O)NRe1ORf1, 48) -C(=O)NRg1-NRe1Rf1, 49) -C(=O)Re1, 50) -C(=NRg1)NRe1Rf1, ou 51) -C(=N-ORh1)NRe1Rf1, um de R1, R2, e R3 é um grupo representado pela fórmula (2): [Fórmula Química 2]
em que Y é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou -NRj-, o anel A é um anel não aril heterociclo de 4 a 20 membros opcionalmente substituído, L3 é -C(=O)-, -S(=O)-, ou -S(=O)2-, L4 é 1) uma ligação simples, 2) um grupo C1-6 alquileno, 3) um grupo C3-10 cicloalquileno, 4) um grupo C6-10 arileno 5) um grupo heteroarileno de 5 ou 6 membros, 6) um grupo não aril heterociclileno de 4 a 10 membros, ou 7) -C(=N-ORh1)- (em que cada substituinte de 2) a 6) é opcionalmente substituído), e R5 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo C1-6 alquila, 3) um grupo C3-10 alicíclico,
4) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, 5) C6-10 arila, 6) heteroarila de 5 ou 6 membros, 7) um grupo C1-6 alquiltio, (em que cada substituinte de 2) a 7) é opcionalmente substituído), ou 8) -NRe1OH, os dois restantes (sem a estrutura de fórmula (2) entre R1, R2, e R3) são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C 1-6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente sub- stituído, um grupo C1-6 alquiltio opcionalmente substituído, uma het- eroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, ou -NRa3Rb2, Rd, Re1, Re2, Rf1, Rf2, Rg1, Rg2, Rh1, Rh2, Ri1, Ri2, e Rj são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hi- drogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C3-10 alicíclico opcionalmente substituído, C6-10 arila opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, ou um não aril heterociclo de 4 a 10 membros opcionalmente sub- stituído, uma combinação de Re1 e Rf1 ou Re2 e Rf2, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, juntamente podem formar um não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, R4 é 1) -C(=O)R8, 2) -SO2-L6-R8, (em que R8 em 1) e 2) é -NRa5Rb4, -NRa5-L7-B(ORm1)2, -ORm1, ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, e L6 é uma ligação sim- ples ou -NRa6-), 3) -NRa4Rb3,
4) -B(ORm1)2, 5) -PO(ORm1)(ORm2), 6) heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída, 7) um não aril heterociclo de 5 membros opcionalmente substituído, ou 8) um bioisóstero de um de 1) a 7), (em que as fórmulas de 2), 4), 5), e 6) incluem um isóstero de ácido carboxílico, e 8) podem incluí-los em duplicatas), Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Rb2, Rb3, e Rb4 são iguais ou diferentes, cada qual independentemente tendo a mesma definição como Ra1, Ra2, e Rb1, em que uma combinação de Ra3 e Rb2, Ra4 e Rb3, ou Ra5 e Rb4, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, juntamente po- dem formar um não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, Rm1 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo C1-6 alquila, 3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) C6-10 arila, 5) heteroarila de 5 ou 6 membros, ou 6) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros (em que cada substituinte de 2) a 6) é opcionalmente substituído), em que se Rm1 for ligado a um átomo de boro por meio de um átomo de oxigênio, dois Rm1, como C2-4 alquileno, juntamente com o átomo de boro e dois átomos de oxigênio, poderão formar um não aril heterociclo de 5 a 7 membros (em que uma porção alquileno é op- cionalmente substituída no não aril heterociclo), Rm2 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila op- cionalmente substituído, ou um grupo C3-10 alicíclico opcionalmente substituído, e L7 é um grupo C1-3 alquileno opcionalmente substituído.
[Item A2]
[9] Composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o item A1, em que L1 uma ligação simples um átomo de enxofre, -NRdC(=O)-, ou -NRdSO2-, L2 é uma ligação simples ou um grupo C1-6 alquileno op- cionalmente substituído, e Zé 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) C6-10 arila, 5) heteroarila de 5 ou 6 membros, 6) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, 7) -C(=N-ORe1)Rf1, ou 8) -NRe1Rf1, [Item A3]
[10] Composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o item A1 ou A2, em que Z-L2-L1 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, ou um grupo C1-6 alquiltio opcionalmente substituído. [Item A4]
[11] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A3, em que Z-L2-L1 é um átomo de hidrogênio. [Item A5]
[12] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A4, em que G é um átomo de oxigênio.
[Item A6]
[13] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A5, em que X é um grupo hidroxila ou um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído. [Item A7]
[14] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A6, em que X é um grupo hidroxila. [Item A8]
[15] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A7, em que os compos- tos de formulas (1a) e (1b) são representados pelas fórmulas (3a) e (3b), respectivamente: [Fórmula Química 3] em que X, R1, R2, e R3 são igualmente definidos como qualquer um dos itens A1 a A7, e R4 é selecionado do grupo que consiste em 1) -COORm1 (em que Rm1 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C3-10 alicíclico, C6-10 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, ou um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, e em que o grupo C1-6 alquila, o grupo C3-10 alicíclico, a C6-10 arila, a heteroarila de 5 ou 6 membros, e o não aril heterociclo de 4 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituído), e 2) um bioisóstero de 1). [Item A9]
[16] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes-
mo, de acordo com o item A8, em que R4 é 1) –COOH (isto é, um grupo carboxila), ou 2) um isóstero de ácido carboxílico. [Item A10]
[17] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A9, em que os compos- tos de fórmulas (1a) e (1b) ou os compostos de fórmulas (3a) e (3b) são representados pelas fórmulas (4a) e (4b), respectivamente: [Fórmula Química 4] em que X, R4, Y, o anel A, L3, L4, e R5 são igualmente definidos como qualquer um dos itens A1 a A9, e R1 e R2 são iguais ou diferentes, cada qual independente- mente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, ou um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alquila e grupo C1-6 alcóxi são opcionalmente substituídos com 1 a 5 átomos de halogênio). [Item A11]
[18] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A10, em que o anel A é um não aril heterociclo de 4 a 10 membros opcionalmente substituído. [Item A12]
[19] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A11, em que o anel A é um não aril heterociclo de 4 a 7 membros opcionalmente substituído. [Item A13] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acor-
do com qualquer um dos itens A1 a A12, em que Y é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. [Item A14]
[20] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A13, em que Y é um átomo de oxigênio. [Item A15]
[21] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A14, em que os com- postos de fórmulas (1a) e (1b), os compostos de fórmulas (3a) e (3b), ou os compostos de fórmulas (4a) e (4b) são representados pelas fór- mulas (5a) e (5b), respectivamente: [Fórmula Química 5] em que o anel A é um não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 6 membros, opcionalmente substituído. [Item A16]
[22] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A15, em que L3 é - C(=O)- ou -S(=O)2-. [Item A17]
[23] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A16, em que L3 é - C(=O)-. [Item A18]
[24] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes-
mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A17, em que L4 uma ligação simples -C(=N-ORh1)-, ou um grupo C1-6 alquileno opcionalmen- te substituído, em que Rh1 é um grupo C1-6 alquila opcionalmente sub- stituído. [Item A19]
[25] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A18, em que L4 uma ligação simples ou um grupo C1-6 alquileno opcionalmente substituído com -NR21R22 ou =NOR23, em que R21, R22, e R23 are cada qual inde- pendentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C 1-6 alquila opcion- almente substituído, ou um grupo não aril heterociclil carbonila de 4 a 10 membros, opcionalmente substituído. [Item A20]
[26] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A19, em que L4 uma ligação simples -CH2-, -CH(NH2)-, ou -CH(NH2)-CH2-, em que se um grupo amino estiver presente em L4, o carbono que se liga ao grupo amino se ligará a L3, [Item A21]
[27] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A20, em que R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, um não aril heterociclo de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, C6-10 arila opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, um grupo C1-6 alquiltio opcionalmente sub- stituído, ou -NRe1OH, em que Re1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído. [Item A22]
[28] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A21, em que R 5 é het-
eroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída ou C6-10 arila opcionalmente substituída. [Item A23]
[29] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A21, em que L4 uma ligação simples e R5 é -NRe1OH, em que Re1 é um átomo de hi- drogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído. [Item A24]
[30] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A22, em que R5 é selecionado do grupo que consiste em [Fórmula Química 6] , o subscrito d é o número de posições substituíveis em um anel de R5, cada R6a é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila,
3) um grupo ciano, 4) halogênio, 5) um grupo C1-4 alquila, 6) um grupo C3-10 alicíclico, 7) um grupo C1-4 alcóxi, 8) um grupo C3-10 óxi alicíclico, 9) um grupo C6-10 arilóxi, 10) um grupo heteroarilóxi de 5 ou 6 membros, 11) um grupo não aril heterociclil óxi de 4 a 10 membros, (em que cada substituinte de 5) a 11) é opcionalmente substituído), 12) -SO2-NRe2Rf2, 13) -NRg2-CRe2(=NRf2), 14) -NRg2-CRe2(=N-ORf2), 15) -NRh2-C(=NRg2)NRe2Rf2, 16) -NRh2-C(=N-ORg2)NRe2Rf2, 17) -NRi2-C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2, 18) -NRi2-C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2, 19) -C(=NRe2)Rf2, 20) -C(=N-ORe2)Rf2, 21) -C(=NRh2)-NRe2Rf2, 22) -C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2, 23) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2, 24) -NRe2Rf2, 25) -NRg2-NRe2Rf2, 26) -NRe2ORf2, 27) -NRe2-C(=O)Rf2, 28) -C(=O)NRe2Rf2, 29) -C(=O)NRe2ORf2, 30) -C(=O)NRg2-NRe2Rf2, 31) -C(=O)Re2,
32) -C(=O)ORe2, e 33) -C(=N-ORh2)NRe2Rf2, e cada R6b é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído), 4) um grupo C3-10 alicíclico (em que o grupo alicíclico é opcionalmente substituído), 5) -C(=NRe2)Rf2, 6) -C(=N-ORe2)Rf2, 7) -SO2-NRe2Rf2, 8) -C(=NRh2)-NRe2Rf2, 9) -C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2, 10) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2, 11) -C(=O)NRe2Rf2, 12) -C(=O)NRe2ORf2, 13) -C(=O)NRg2-NRe2Rf2, 14) -C(=O)Re2, e 15) -C(=N―ORh2)NRe2Rf2, [Item A25]
[31] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A24, em que R1 e R2 são iguais ou diferentes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio, 3) um grupo C1-6 alquila, 4) um grupo C1-6 alcóxi, e
5) um grupo C1-6 alquiltio, (em que cada substituinte de 3) a 5) é opcionalmente substituído). [Item A26]
[32] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A25, em que R1 e R2 são iguais ou diferentes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio, e 3) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído. [Item A27]
[33] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A26, em que R1 e R2 são ambos átomos de hidrogênio. [Item A28]
[34] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A27, em que os com- postos de fórmulas (1a) e (1b), os compostos de fórmulas (3a) e (3b), os compostos de fórmulas (4a) e (4b), ou os compostos de fórmulas (5a) e (5b) são representados pelas fórmulas (6a) e (6b), respectiva- mente: [Fórmula Química 7] em que L3, L4, e R5 são igualmente definidos como qualquer um dos itens A1 a A24, m é um número inteiro 1, 2, ou 3, n é um número inteiro 1, 2, ou 3, e m + n é 2, 3, ou 4, [Item A29]
[35] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A28, em que m é 1 ou 2, n é 1 ou 2, e m + n é 2 ou 3, [Item A30]
[36] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A29, em que m é 1 e n é 1, [Item A31]
[37] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A30, em que R5 é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros selecionada do grupo que consiste em [Fórmula Química 8] , o subscrito d é o número de posições substituíveis em um anel de R5, cada R6a é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) halogênio, 4) um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com NRe2Rf2, - C(=O)ORf2, ou um grupo hidroxila), 5) um grupo C1-4 alcóxi 6) -NRe2Rf2, e 7) -C(=O)ORe2, e cada R6b é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila,e 3) um grupo C1-4 alquila, (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com NRe2Rf2, - C(=O)ORf2, ou um grupo hidroxila). [Item A32]
[38] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A31, em que Re2, e Rf2 são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, ou um grupo C3-10 alicíclico opcionalmente substituído. [Item A33]
[39] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A32, em que Re2 e Rf2 são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído. [Item A34]
[40] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes-
mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A33, em que Re2 e Rf2 são átomos de hidrogênio. [Item A35]
[41] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A24 a A33, em que R6a é - NRe2Rf2, e um de Re2 e Rf2 é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com an amino group ou um grupo hidroxila). [Item A36]
[42] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de item A1, representado pelo seguinte nome de composto ou fór- mula estrutural: ácido 7-[(1-acetilazetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 9] , ácido 8-[(1-acetilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 10] , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 11]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 12]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(metanossulfonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 13]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(metanossulfonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 14]
, ácido 7-({1-[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 15]
, ácido 8-({1-[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4- di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 16]
, ácido 7-({1-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)(metóxi-imino)acetil]azetidin-3- il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 17]
, ácido 8-({1-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)(metóxi-imino)acetil]azetidin-3- il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno- 7-carboxílico [Fórmula Química 18]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(piridina-2-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 19]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(piridina-2-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 20]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(metilsulfanil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 21]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(metilsulfanil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 22]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(1H-1,2,4-triazol-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4- di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 23]
,
ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1H-1,2,4-triazol-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}- 5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 24]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(1-óxido-2-piridinilcarbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 25]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1-óxido-2-piridinilcarbonil)azetidin-3-il]óxi}-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 26]
, ácido 7-({1-[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 27]
, ácido 8-({1-[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 28]
, ácido 7-[(1-benzoilazetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 29]
, ácido 8-[(1-benzoilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 30]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(piridina-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 31]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(piridina-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 32]
,
ácido 2-hidróxi-7-({1-[(piridin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 33]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piridin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 34]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(piridin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 35]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piridin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 36]
, ácido 7-({1-[(2S)-2-amino-2-fenilacetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico
[Fórmula Química 37]
, ácido 8-({1-[(2S)-2-amino-2-fenilacetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 38]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(piridin-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 39]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piridin-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 40]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(4-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 41]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(4-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 42]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 43]
, 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa- ácido 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 44]
, ácido 7-({1-[amino(1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 45]
, ácido 8-({1-[amino(1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 46]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(fenilacetil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 47]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(fenilacetil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 48]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(3-fenilpropanoil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 49]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(3-fenilpropanoil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 50]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-imidazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 51]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-imidazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 52]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-tetrazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 53]
,
ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-tetrazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 54]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(2H-tetrazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 55]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(2H-tetrazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 56]
, ácido 2-hidróxi-7-[(1-D-fenilalanilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 57]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-fenilalanilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 58]
, ácido 2-hidróxi-7-[(1-D-tirosilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 59]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-tirosilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 60]
, ácido 7-[(1-D-histidilazetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 61]
, ácido 8-[(1-D-histidilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 62]
, ácido 2-hidróxi-7-[(1-D-valilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 63]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-valilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 64]
, ácido 7-[(1-L-histidilazetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 65]
, 8-[(1-L-histidilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- ácido boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 66]
, ácido 7-[(1-{(2R)-2-[(4-etil-2,3-dioxopiperazina-1-carbonil)amino]-2- fenilacetil}azetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 67]
, ácido 8-[(1-{(2R)-2-[(4-etil-2,3-dioxopiperazina-1-carbonil)amino]-2- fenilacetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 68]
, ácido 2-hidróxi-7-[(1-D-propilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 69]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-propilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4-
boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 70]
, ácido 2-hidróxi-7-[(1-L-propilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 71]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-L-propilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 72]
, ácido 7-[(1-{[4-(2-aminoetil)-1H-imidazol-1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 73]
, ácido 8-[(1-{[4-(2-aminoetil)-1H-imidazol-1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4- di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 74]
, ácido 7-{[1-(3,4-di-hidroxibenzoil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 75]
, ácido 8-{[1-(3,4-di-hidroxibenzoil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 76]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(hidroxicarbamoil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 77]
, ou ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(hidroxicarbamoil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 78]
. [Item A37]
[43] Um sal do composto de item A36, representado pelo se- guinte nome de composto ou fórmula estrutural: sal de dissódio de ácido 8-({1-[(2R)-2-amino-2-(4- hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 79] , sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1- [(metilsulfanil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 80] , sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1H-1,2,4-triazol-3- carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 81]
, sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1-óxido-2- piridinilcarbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca- l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 82]
, sal de dissódio de ácido 8-({1-[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]azetidin-3- il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno- 7-carboxílico [Fórmula Química 83]
, sal de dissódio de ácido 8-[(1-benzoilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 84]
, sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(piridina-3- carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-
trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 85]
, sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piridin-2-il)acetil]azetidin- 3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 86]
, sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piridin-3-il)acetil]azetidin- 3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 87]
, sal de dissódio de ácido 8-({1-[(2S)-2-amino-2-fenilacetil]azetidin-3- il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno- 7-carboxílico [Fórmula Química 88]
, sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piridin-4-il)acetil]azetidin- 3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 89]
, sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(4- hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca- l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 90]
, sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-1,2,4-triazol-1- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 91]
, sal de dissódio de ácido 8-({1-[amino(1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-
il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno- 7-carboxílico [Fórmula Química 92]
, sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(fenilacetil)azetidin-3- il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 93]
, sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(3-fenilpropanoil)azetidin- 3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 94]
, sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-imidazol-1- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 95]
, sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-tetrazol-1- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 96]
, sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(2H-tetrazol-5- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 97]
, sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-fenilalanilazetidin-3- il)óxi]-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 98]
, sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-tirosilazetidin-3-il)óxi]-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico
[Fórmula Química 99]
, sal de dissódio de ácido 8-[(1-D-histidilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 100]
, sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-valilazetidin-3-il)óxi]-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 101]
, sal de dissódio de ácido 8-[(1-L-histidilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 102]
, sal de dissódio de ácido 8-[(1-{(2R)-2-[(4-etil-2,3-dioxopiperazina-1- carbonil)amino]-2-fenilacetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 103]
, sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-propilazetidin-3-il)óxi]-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 104] , sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-L-propilazetidin-3-il)óxi]-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 105] , ou sal de dissódio de ácido 8-[(1-{[4-(2-aminoetil)-1H-imidazol-1- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 106] . [Item A38]
[44] Um composto representado pela fórmula (11):
[Fórmula Química 107] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RG é um grupo hidroxila, um grupo tiol, ou -NHRa1, Ra1, Z, L1, L2, X, R1, R2, R3, e R4 são igualmente definidos como a definição de acordo com o item A1, e fórmula (1a) é igualmente definido como o item A1, [Item A39]
[45] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com o item A38, em que o composto de fórmula (11) é representado pela fórmula (12): [Fórmula Química 108] em que X, R1, R2, R3, e R4 são definidos pela mesma definição de acordo com o item A8, [Item A40]
[46] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com o item A38 ou A39, em que o composto de fórmula (12) é representado pela fórmula (13): [Fórmula Química 109]
em que X, Y, o anel A, L3, L4, R1, R2, R4, e R5 são igualmente definidos como a definição de acordo com qualquer um dos itens A10 a A14 e itens A16 a A27, [Item A41]
[47] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com o item A40, em que X e RG são grupos hidroxila, R4 é um grupo carboxila, e o anel A é um não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 6 membros, opcionalmente substituído. [Item A42]
[48] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A38 a A41, em que o com- posto de fórmula (13) é representado pela fórmula (14): [Fórmula Química 110] em que X, L3, L4, m, n, e R5 são igualmente definidos como a definição de acordo com o item A28, [Item A43]
[49] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A38 a A42, em que RG é um grupo hidroxila ou um grupo tiol. [Item A44]
[50] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A38 a A43, em que RG é um grupo hidroxila. [Item A45]
[51] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A38 a A44, em que X é um grupo hidroxila ou um grupo C1-6 alcóxi. [Item A46]
[52] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A38 a A45, em que X é um grupo hidroxila. [Item A47]
[53] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A42 a A46, em que m é 1 ou 2, n é 1 ou 2, e m + n é 2 ou 3, [Item A48]
[54] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A42 a A47, em que m é 1, e n é 1, [Item A49]
[55] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A38 a A48, em que L 3 é igualmente definido como a definição de acordo com o item A16 ou A17, [Item A50]
[56] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A38 a A49, em que L 4 é igualmente definido como a definição de acordo com qualquer um dos itens A18 a A20, [Item A51]
[57] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com o item A38, selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos: ácido 6 -[(1-acetilazetidin-3-il)óxi]-3-(2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 111]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin- 3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 112]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(metanossulfonil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 113]
, ácido 6-({1-[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 114]
, ácido 6-({1-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)(metóxi-imino)acetil]azetidin-3- il}óxi)-3-(2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 115]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(piridina-2-carbonil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 116]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(metilsulfanil)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 117]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(1H-1,2,4-triazol-3- carbonil)azetidin-3-il]óxi}benzoico [Fórmula Química 118]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(1-óxido-2- piridinilcarbonil)azetidin-3-il]óxi}benzoico [Fórmula Química 119]
, ácido 6-({1-[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2-boronoetil)- 2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 120]
, ácido 6-[(1-benzoilazetidin-3-il)óxi]-3-(2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 121]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(piridina-3-carbonil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 122]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(piridin-2-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 123]
,
ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(piridin-3-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 124]
, ácido 6-({1-[(2S)-2-amino-2-fenilacetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2-boronoetil)- 2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 125]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(piridin-4-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 126]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(4-hidroxifenil)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 127]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(1H-1,2,4-triazol-1- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)benzoico
[Fórmula Química 128]
, ácido 6-({1-[amino(1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 129]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(fenilacetil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 130]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(3-fenilpropanoil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 131]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(1H-imidazol-1-il)acetil]azetidin- 3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 132]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(1H-tetrazol-1-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 133]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(2H-tetrazol-5-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 134]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-D-fenilalanilazetidin-3- il)óxi]benzoico [Fórmula Química 135]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-D-tirosilazetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 136]
,
ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-D-histidilazetidin-3-il)óxi]-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 137]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-D-valilazetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 138]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-L-histidilazetidin-3-il)óxi]-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 139]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-{(2R)-2-[(4-etil-2,3-dioxopiperazina-1- carbonil)amino]-2-fenilacetil}azetidin-3-il)óxi]-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 140]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-D-propilazetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 141]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-L-propilazetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 142]
, ácido 6-[(1-{[4-(2-aminoetil)-1H-imidazol-1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3- (2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 143]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-{[1-(3,4-di-hidroxibenzoil)azetidin-3-il]óxi}-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 144]
,e ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(hidroxicarbamoil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 145]
.
[Item A52]
[58] Um medicamento compreendendo o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A51, [Item A53]
[59] O medicamento de acordo com o item A52, que é um fár- maco terapêutico ou um fármaco profilático para uma infecção bacteri- ana. [Item A54]
[60] Um agente de inibição de β-lactamase que compreende o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A51 como um ingrediente ativo. [Item A55]
[61] Uma composição farmacêutica que compreende o com- posto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A51 e um veículo farmaceuticamente aceitável. [Item A56]
[62] A composição farmacêutica de acordo com o item A55, também compreendendo um agente adicional. [Item A57]
[63] A composição farmacêutica de acordo com o item A56, em que o agente adicional é selecionado do grupo que consiste em um agente antibacteriano, um agente antifúngico, um agente antiviral, um agente anti-inflamatório, e um agente antialérgico. [Item A58]
[64] A composição farmacêutica de acordo com o item A56 ou A57, em que o agente adicional é um agente β-lactâmico. [Item A59]
[65] A composição farmacêutica de acordo com o item A57 ou
A58, em que um agente β-lactâmico, que é o agente adicional, é se- lecionado do grupo que consiste em amoxicilina, ampicilina (pivampi- cilina, hetacilina, bacampicilina, metampicilina, e talampicilina), epi- cilina, carbenicilina (carindacilina), ticarcilina, temocilina, azlocilina, piperacilina, mezlocilina, mecilinam (pivmecilinam), sulbenicilina, ben- zilpenicilina (G), clometocilina, benzatina benzilpenicilina, benzilpeni- cilina procaína, azidocilina, penamecilina, fenoximetil penicilina (V), propicilina, benzatina fenoximetilpenicilina, feneticilina, cloxacilina (di- cloxacilina e flucloxacilina), oxacilina, meticilina, nafcilina, faropenem, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem, tomopenem, razupenem, cefazolina, cefacetrile, cefadroxila, cefalex- ina, cefaloglicina, cefalônio, cefaloridina, cefalotina, cefapirina, cefatrizina, cefazedona, cefazaflur, cefradina, cefroxadina, ceftezol, cefaclor, cefamandol, cefminox, cefonicida, ceforanida, cefotiam, cefprozila, cefbuperazona, cefuroxima, cefuzonam, cefoxitina, cefo- tetan, cefmetazol, loracarbef, cefixima, ceftazidima, ceftriaxona, cefcapeno, cefdaloxima, cefdinir, cefditoren, cefetamet, cefmenoxima, cefodizima, cefoperazona, cefotaxima, cefpimizol, cefpiramida, cefpodoxima, cefsulodina, cefteram, ceftibuten, ceftiolne, ceftizoxima, flomoxef, latamoxef, cefepima, cefozopran, cefpirome, cefquinome, ceftobiprol, ceftarolina, CXA-101, RWJ-54428, MC-04546, ME1036, BAL30072, SIN2416, ceftiofur, cefquinome, cefovecina, aztreonam, tigemonam, carumonam, RWJ-442831, RWJ-333441, e RWJ-333442, [Item A60]
[66] A composição farmacêutica de acordo com o item A58 ou A59, em que o agente β-lactâmico é selecionado de ceftazidima, bia- penem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, ou panipenem. [Item A61]
[67] A composição farmacêutica de acordo com o item A58 ou
A59, em que o agente β-lactâmico é selecionado de aztreonam, tigemonam, BAL30072, SYN2416, ou carumonam. [Item A62]
[68] A composição farmacêutica de acordo com o item A55, es- pecificado pelo fato de que um agente adicional é concomitantemente administrado. [Item A63]
[69] A composição farmacêutica de acordo com o item A62, em que o agente adicional é selecionado de um agente antibacteriano, um agente antifúngico, um agente antiviral, um agente anti-inflamatório, ou um agente antialérgico. [Item A64]
[70] A composição farmacêutica de acordo com o item A62 ou A63, em que o agente adicional é um agente β-lactâmico. [Item A65]
[71] A composição farmacêutica de acordo com o item A63 ou A64, em que um agente β-lactâmico, que é o agente adicional, é se- lecionado do grupo que consiste em amoxicilina, ampicilina (pivampi- cilina, hetacilina, bacampicilina, metampicilina, e talampicilina), epi- cilina, carbenicilina (carindacilina), ticarcilina, temocilina, azlocilina, piperacilina, mezlocilina, mecilinam (pivmecilinam), sulbenicilina, ben- zilpenicilina (G), clometocilina, benzatina benzilpenicilina, procaine benzilpenicilina, azidocilina, penamecilina, fenoximetil penicilina (V), propicilina, benzatina fenoximetilpenicilina, feneticilina, cloxacilina (di- cloxacilina e flucloxacilina), oxacilina, meticilina, nafcilina, faropenem, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem, tomopenem, razupenem, cefazolina, cefacetrila, cefadroxila, cefalex- ina, cefaloglicina, cefalônio, cefaloridina, cefalotina, cefapirina, cefatrizina, cefazedona, cefazaflur, cefradina, cefroxadina, ceftezol, cefaclor, cefamandol, cefminox, cefonicida, ceforanida, cefotiam,
cefprozila, cefbuperazona, cefuroxime, cefuzonam, cefoxitina, cefo- tetan, cefmetazol, loracarbef, cefixima, ceftazidima, ceftriaxona, cefcapeno, cefdaloxima, cefdinir, cefditoren, cefetamet, cefmenoxima, cefodizima, cefoperazona, cefotaxima, cefpimizol, cefpiramida, cefpodoxima, cefsulodin, cefteram, ceftibuten, ceftioleno, ceftizoxima, flomoxef, latamoxef, cefepima, cefozopran, cefpiroma, cefquinome, ceftobiprol, ceftarolina, CXA-101, RWJ-54428, MC-04546, ME1036, BAL30072, SIN2416, ceftiofur, cefquinome, cefovecina, aztreonam, tigemonam, carumonam, RWJ-442831, RWJ-333441, e RWJ-333442, [Item A66]
[72] A composição farmacêutica de acordo com o item A64 ou A65, em que o agente β-lactâmico é selecionado do grupo que con- siste em ceftazidime, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, e panipenem. [Item A67]
[73] A composição farmacêutica de acordo com o item A64 ou A65, em que o agente β-lactâmico é selecionado do grupo que con- siste em aztreonam, tigemonam, BAL30072, SYN2416, e carumonam. [Item A68]
[74] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A51 para o tratamento de uma infecção bacteriana. [Item A69]
[75] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com o item A68, em que a infecção bacteriana é in- fecção bacteriana em que uma bactéria que pode ter uma β-lactamase está envolvida. [Item A70]
[76] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com o item A68 ou A69, em que a infecção bacteriana é sepse, neutropenia febril, meningite bacteriana, endocardite bacteri- ana, otite média, sinusite, pneumonia, abscesso pulmonar, empiema, infecção secundária de uma doença respiratória crônica, faringolar- ingite, amigdalite, osteomielite, artrite, peritonite, abcesso intraperito- neal, colecistite, colangite, abcesso hepático, uma infecção de pele profunda, linfangite/linfadenite, infecção secundária de trauma, lesão por queimadura, ferida cirúrgica, ou similares, uma infecção do trato urinário, uma infecção genital, uma infecção ocular ou uma infecção odontogênica. [Item A71]
[77] Um medicamento compreendido de uma combinação do composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A51 e pelo menos um agente se- lecionado do grupo que consiste em agentes terapêuticos para sepse, neutropenia febril, meningite bacteriana, endocardite bacteriana, otite média, sinusite, pneumonia, abscesso pulmonar, empiema, infecção secundária de uma doença respiratória crônica, faringolaringite, ami- gdalite, osteomielite, artrite, peritonite, abcesso intraperitoneal, colecis- tite, colangite, abcesso hepático, uma infecção de pele profunda, lin- fangite/linfadenite, infecção secundária de trauma, lesão por quei- madura, ferida cirúrgica, ou similares, uma infecção do trato urinário, uma infecção genital, uma infecção ocular e uma infecção odontogêni- ca. [Item A72]
[78] Uma composição farmacêutica que compreende um agente β-lactâmico, em que a composição farmacêutica é administrada com o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A51, [Item A73]
[79] Um método para o tratamento de uma infecção bacteriana,
especificado pelo fato de que uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos itens A1 a A51 é administrado a um pa- ciente em necessidade do mesmo. [Item A74]
[80] O método de acordo com o item A73, em que a infecção bacteriana é infecção bacteriana em que uma bactéria que pode ter uma β-lactamase está envolvida. [Item A75]
[81] O método de acordo com o item A73 ou A74, em que a in- fecção bacteriana é sepse, neutropenia febril, meningite bacteriana, endocardite bacteriana, otite média, sinusite, pneumonia, abscesso pulmonar, empiema, infecção secundária de uma doença respiratória crônica, faringolaringite, amigdalite, osteomielite, artrite, peritonite, abcesso intraperitoneal, colecistite, colangite, abcesso hepático, uma infecção de pele profunda, linfangite/linfadenite, infecção secundária de trauma, lesão por queimadura, ferida cirúrgica, ou similares, uma infecção do trato urinário, uma infecção genital, uma infecção ocular ou uma infecção odontogênica. [Item A76]
[82] O método de acordo com qualquer um dos itens A73 a A75, especificado pelo fato de que um agente adicional é concomitante- mente administrado.
[83] A presente invenção também fornece os seguintes. [Item 1]
[84] Um composto representado pela fórmula (1a) ou (1b): [Fórmula Química 146]
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que G é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou -NRa1- , X é um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído, ou -NRa2Rb1, Ra1, Ra2, e Rb1 são iguais ou diferentes, cada qual inde- pendentemente 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo C1-6 alquila, 3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) C6-10 arila 5) heteroarila de 5 ou 6 membros, 6) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, 7) um grupo C1-6 alquilcarbonila, 8) um grupo C3-10 carbonila alicíclico, 9) um grupo C6-10 arilcarbonila, 10) um grupo heteroarilcarbonila de 5 ou 6 membros, 11) um grupo C1-6 alquilsulfonila, 12) um grupo C3-10 sulfonila alicíclico, 13) um grupo C6-10 arilsulfonila, 14) um grupo heteroarilsulfonila de 5 ou 6 membros, ou 15) -ORc1, (em que cada substituinte de 2) a 14) é opcionalmente substituído), em que Ra2 e Rb1 juntamente podem formar um não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, Rc1 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo C1-6 alquila, 3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) C6-10 arila, 5) heteroarila de 5 ou 6 membros, ou 6) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, (em que cada substituinte de 2) a 6) é opcionalmente substituído), L1 uma ligação simples um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdC(=O)-, ou -NRdSO2-, L2 é uma ligação simples ou um grupo C1-6 alquileno op- cionalmente substituído, Zé 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo ciano, 4) um grupo carboxila, 5) um grupo C3-10 alicíclico, 6) C6-10 arila, 7) heteroarila de 5 ou 6 membros, 8) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, 9) um grupo C1-6 alcóxi, 10) um grupo C3-10 óxi alicíclico, 11) um grupo C6-10 arilóxi, 12) um grupo heteroarilóxi de 5 ou 6 membros, 13) um grupo não aril heterociclil óxi de 4 a 10 membros, 14) um grupo C1-6 alquiltio, 15) um grupo C3-10 tio alicíclico, 16) um grupo C6-10 ariltio,
17) um grupo heteroariltio de 5 ou 6 membros, 18) um grupo não aril heterociclil tio de 4 a 10 membros, (em que cada substituinte de 5) a 18) é opcionalmente substituído), 19) -SO2-NRe1Rf1, 20) -NRe1-C(=O)ORf1, 21) -NRg1-C(=O)NRe1Rf1, 22) -NRe1-C(=S)Rf1, 23) -NRe1-C(=S)ORf1, 24) -NRg1-C(=S)NRe1Rf1, 25) -NRg1-CRe1(=NRf1), 26) -NRg1-CRe1(=N-ORf1), 27) -NRh1-C(=NRg1)NRe1Rf1, 28) -NRh1-C(=N-ORg1)NRe1Rf1, 29) -NRi1-C(=NRh1)NRg1-NRe1Rf1, 30) -NRi1-C(=N-ORh1)NRg1-NRe1Rf1, 31) -NRe1-SO2-Rf1, 32) -NRg1-SO2-NRe1Rf1, 33) -C(=O)ORe1, 34) -C(=S)ORe1, 35) -C(=S)NRe1Rf1, 36) -C(=S)NRe1ORf1, 37) -C(=S)NRg1-NRe1Rf1, 38) -C(=NRe1)Rf1, 39) -C(=N-ORe1)Rf1, 40) -C(=NRh1)NRg1-NRe1Rf1, 41) -C(=N-ORh1)NRg1-NRe1Rf1, 42) -NRe1Rf1, 43) -NRg1-NRe1Rf1, 44) -NRe1ORf1, 45) -NRe1-C(=O)Rf1,
46) -C(=O)NRe1Rf1, 47) -C(=O)NRe1ORf1, 48) -C(=O)NRg1-NRe1Rf1, 49) -C(=O)Re1, 50) -C(=NRg1)NRe1Rf1, ou 51) -C(=N-ORh1)NRe1Rf1, um de R1, R2, e R3 é um grupo representado pela fórmula (2): [Fórmula Química 147]
em que Y é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou -NRj-, o anel A é um anel não aril heterociclo de 4 a 20 membros opcionalmente substituído, L3 é -C(=O)-, -S(=O)-, ou -S(=O)2-, L4 é 1) uma ligação simples, 2) um grupo C1-6 alquileno, 3) um grupo C3-10 cicloalquileno, 4) um grupo C6-10 arileno, 5) um grupo heteroarileno de 5 ou 6 membros, 6) um grupo não aril heterociclileno de 4 a 10 membros, or 7) -C(=N-ORh1)-, (em que cada substituinte de 2) a 6) é opcionalmente substituído), e R5 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo C1-6 alquila, 3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros,
5) C6-10 arila, 6) heteroarila de 5 ou 6 membros, 7) um grupo C1-6 alquiltio, (em que cada substituinte de 2) a 7) é opcionalmente substituído), ou 8) -NRe1OH, os dois restantes (sem a estrutura de fórmula (2) entre R1, R2, e R3) são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C 1-6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente sub- stituído, um grupo C1-6 alquiltio opcionalmente substituído, uma het- eroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, ou -NRa3Rb2, Rd, Re1, Re2, Rf1, Rf2, Rg1, Rg2, Rh1, Rh2, Ri1, Ri2, e Rj são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hi- drogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C3-10 alicíclico opcionalmente substituído, C6-10 arila opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, ou um não aril heterociclo de 4 a 10 membros opcionalmente sub- stituído, uma combinação de Re1 e Rf1 ou Re2 e Rf2, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, juntamente podem formar um não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, R4 é 1) -C(=O)R8, 2) -SO2-L6-R8, (em que R8 in 1) e 2) é -NRa5Rb4, -NRa5-L7-B(ORm1)2, -ORm1, ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, e L6 é uma ligação sim- ples ou -NRa6-), 3) -NRa4Rb3, 4) -B(ORm1)2,
5) -PO(ORm1)(ORm2), 6) heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída, 7) um não aril heterociclo de 5 membros opcionalmente substituído, ou 8) um bioisóstero de um de 1) a 7), (em que as fórmulas de 2), 4), 5), e 6) incluem um isóstero de ácido carboxílico, e 8) podem incluí-los em duplicatas), Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Rb2, Rb3, e Rb4 são iguais ou diferentes, cada qual independentemente tendo a mesma definição como Ra1, Ra2, e Rb1, em que uma combinação de Ra3 e Rb2, Ra4 e Rb3, ou Ra5 e Rb4, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, juntamente po- dem formar um não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, Rm1 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo C1-6 alquila, 3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) C6-10 arila, 5) heteroarila de 5 ou 6 membros, ou 6) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, (em que cada substituinte de 2) a 6) é opcionalmente substituído), em que se Rm1 é ligado a um átomo de boro por meio de um átomo de oxigênio, dois Rm1, as C2-4 alquileno, juntamente com o átomo de boro e dois átomos de oxigênio, podem formar um não aril heterociclo de 5 a 7 membros (em que uma porção alquileno é opcion- almente substituída no não aril heterociclo), Rm2 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila op- cionalmente substituído, ou um grupo C3-10 alicíclico opcionalmente substituído, e L7 é um grupo C1-3 alquileno opcionalmente substituído. [Item 2]
[85] composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o item 1, em que L1 uma ligação simples um átomo de enxofre, -NRdC(=O)-, ou -NRdSO2-, L2 é uma ligação simples ou um grupo C1-6 alquileno op- cionalmente substituído, e Zé 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) C6-10 arila, 5) heteroarila de 5 ou 6 membros, 6) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, 7) -C(=N-ORe1)Rf1, ou 8) -NRe1Rf1, [Item 3]
[86] composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o item 1 ou 2, em que Z-L2-L1 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, ou um grupo C1-6 alquiltio opcionalmente substituído. [Item 4]
[87] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que Z-L2-L1 é um átomo de hidrogênio. [Item 5]
[88] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que G é um átomo de oxigênio. [Item 6]
[89] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que X é um grupo hidroxila ou um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído. [Item 7]
[90] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que X é um grupo hidroxila. [Item 8]
[91] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que os compostos de fórmulas (1a) e (1b) são representados pelas fórmulas (3a) e (3b), respectivamente: [Fórmula Química 148] em que X, R1, R2, e R3 são igualmente definidos como qualquer um dos itens precedentes, e R4 é selecionado do grupo que consiste em 1) -COORm1 (em que Rm1 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C3-10 alicíclico, C6-10 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, ou um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, em que o grupo C1-6 alquila, o grupo C3-10 alicíclico, a C6-10 arila, a heteroarila de 5 ou 6 membros, e o não aril heterociclo de 4 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituído), e 2) um bioisóstero de 1). [Item 9]
[92] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes-
mo, de acordo com o item 8, em que R4 é 1) –COOH (isto é, um grupo carboxila), ou 2) um isóstero de ácido carboxílico. [Item 10]
[93] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que os compostos de fórmulas (1a) e (1b) ou os compostos de fórmulas (3a) e (3b) são representados pelas fórmulas (4a) e (4b), respectivamente: [Fórmula Química 149] em que X, R4, Y, o anel A, L3, L4, e R5 são igualmente definidos como qualquer um dos itens precedentes, e R1 e R2 são iguais ou diferentes, cada qual independente- mente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, ou um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alquila e o grupo C1-6 alcóxi são opcionalmente substituídos com 1 a 5 átomos de halogênio). [Item 11]
[94] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que o anel A é um não aril heterociclo de 4 a 10 membros opcionalmente sub- stituído. [Item 12]
[95] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que o anel A é um não aril heterociclo de 4 a 7 membros opcionalmente sub- stituído.
[Item 13]
[96] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que Y é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. [Item 14]
[97] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que Y é um átomo de oxigênio. [Item 15]
[98] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que os compostos de fórmulas (1a) e (1b), os compostos de fórmulas (3a) e (3b), ou os compostos de fórmulas (4a) e (4b) são representados pelas fórmulas (5a) e (5b), respectivamente: [Fórmula Química 150] em que o anel A é um não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 6 membros, opcionalmente substituído. [Item 16]
[99] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que L3 é - C(=O)- ou -S(=O)2-. [Item 17]
[100] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que L3 é - C(=O)-.
[Item 18]
[101] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que L4 uma ligação simples -C(=N-ORh1)-, ou um grupo C1-6 alquileno opcionalmen- te substituído, em que Rh1 é um grupo C1-6 alquila opcionalmente sub- stituído. [Item 19]
[102] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que R 1 e R2 são iguais ou diferentes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio, 3) um grupo C1-6 alquila, 4) um grupo C1-6 alcóxi, e 5) um grupo C1-6 alquiltio, (em que cada substituinte de 3) a 5) é opcionalmente substituído). [Item 20]
[103] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que R1 e R2 são iguais ou diferentes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio, e 3) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído. [Item 21]
[104] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que R 1 e R2 são ambos átomos de hidrogênio. [Item 22]
[105] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que os compostos de fórmulas (1a) e (1b), os compostos de fórmulas (3a) e (3b), os compostos de fórmulas (4a) e (4b), ou os compostos de fór- mulas (5a) e (5b) são representados pelas fórmulas (6a) e (6b), re- spectivamente: [Fórmula Química 151] em que L3, L4, e R5 são igualmente definidos como qualquer um dos itens precedentes, m é um número inteiro 1, 2, ou 3, n é um número inteiro 1, 2, ou 3, e m + n é 2, 3, ou 4, [Item 23]
[106] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que m é 1 ou 2, n é 1 ou 2, e m + n é 2 ou 3, [Item 24]
[107] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que m é 1 e n é 1, [Item 25]
[108] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que L4 uma ligação simples ou um grupo C1-6 alquileno opcionalmente substituído com -NR21R22 ou =NOR23, em que R21, R22, e R23 are cada qual inde- pendentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcion- almente substituído, ou um grupo não aril heterociclil carbonila de 4 a
10 membros, opcionalmente substituído. [Item 26]
[109] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que L4 uma ligação simples -CH2-, -CH(NH2)-, ou -CH(NH2)-CH2-, em que se um grupo amino estiver presente em L4, o carbono que se liga ao grupo amino se ligará a L3, [Item 27]
[110] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que L4 uma ligação simples -CH2-, -CMe(NH2)-, -CH(NHMe)-, -CD(NH2)-(em que D representa um átomo de hidrogênio pesado), -CH(NH2)-, ou -CH2CH2-. [Item 28]
[111] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que L4 uma ligação simples -CH2-, ou -CH(NH2)-. [Item 29]
[112] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que R 5 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente sub- stituído, um não aril heterociclo de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, C6-10 arila opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, um grupo C1-6 alquiltio opcional- mente substituído, ou -NRe1OH, em que Re1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído. [Item 30]
[113] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que R5 é heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída ou C6-10 arila opcionalmente substituída.
[Item 31]
[114] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que R 5 é heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída. [Item 32]
[115] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que R 5 é um não aril heterociclo de 4 a 10 membros opcionalmente substituído. [Item 33]
[116] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que L4 uma ligação simples e R5 é -NRe1OH, em que Re1 é um átomo de hi- drogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído. [Item 34]
[117] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que L4 é 1) -(CH2)p-CR10(NHR11)-, 2) -(CH2)q-CR12R13-, ou 3) -(CH2)p-CR10(NHR11)-(CH2)q-CR12R13- (em que p e q are inde- pendentemente 0 ou 1), R10 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo carboxila, ou 3) -C(=O)NR10aR10b, R11 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) -C(=O)R11a, ou 3) um grupo não aril heterociclil carbonila de 5 ou 6 membros opcion- almente substituído, em que se R10 é -C(=O)NR10aR10b, R10b e R11 juntamente podem formar
-CH2CH2-, R12 é 1) um átomo de hidrogênio, ou 2) um grupo C1-4 alquila opcionalmente substituído, R13 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo C1-4 alquila opcionalmente substituído, 4) um grupo sulfanila, 5) um grupo carboxila, 6) um grupo C1-4 alquiltio opcionalmente substituído, 7) -NR13aR13b, 8) -NR13a-C(=O)R13b, 9) um grupo não aril heterociclil carbonilamino de 5 ou 6 membros op- cionalmente substituído, 10) -NR13a-C(=O)NR13bR13c, 11) -C(=O)NR13aR13b, 12) -C(=O)NR13aOR13b, 13) -S(=O)2-R13a, 14) -S(=O)2-NR13aR13b, 15) -C(=O)NR13a-S(=O)2-R13b, ou 16) -C(=O)NR13a-S(=O)2-NR13bR13c, e R10a, R10b, R11a, R13a, R13b, e R13c are cada qual inde- pendentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila op- cionalmente substituído. [Item 35]
[118] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que R 5 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila opcionalmente sub- stituído.
[Item 36]
[119] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 31, em que R5 é selecionado do grupo que consiste em [Fórmula Química 152] [Fórmula Química 153] , o subscrito d é o número de posições substituíveis em um anel de R5, cada R6a é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo ciano, 4) um grupo nitro, 5) halogênio,
6) um grupo C1-4 alquila, 7) um grupo C3-10 alicíclico, 8) um grupo C1-4 alcóxi, 9) um grupo C3-10 óxi alicíclico, 10) um grupo C6-10 arilóxi, 11) um grupo heteroarilóxi de 5 ou 6 membros, 12) um grupo não aril heterociclil óxi de 4 a 10 membros, (em que cada substituinte de 6) a 12) é opcionalmente substituído), 13) -SO2-NRe2Rf2, 14) -NRg2-CRe2(=NRf2), 15) -NRg2-CRe2(=N-ORf2), 16) -NRh2-C(=NRg2)NRe2Rf2, 17) -NRh2-C(=N-ORg2)NRe2Rf2, 18) -NRi2-C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2, 19) -NRi2-C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2, 20) -C(=NRe2)Rf2, 21) -C(=N-ORe2)Rf2, 22) -C(=NRh2)-NRe2Rf2, 23) -C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2, 24) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2, 25) -NRe2Rf2, 26) -NRg2-NRe2Rf2, 27) -NRe2ORf2, 28) -NRe2-C(=O)Rf2, 29) -C(=O)NRe2Rf2, 30) -C(=O)NRe2ORf2, 31) -C(=O)NRg2-NRe2Rf2, 32) -C(=O)Re2, 33) -C(=O)ORe2, e 34) -C(=N-ORh2)NRe2Rf2, e cada R6b é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído) 4) um grupo C3-10 alicíclico (em que o grupo alicíclico é opcionalmente substituído), 5) -C(=NRe2)Rf2, 6) -C(=N-ORe2)Rf2, 7) -SO2-NRe2Rf2, 8) -C(=NRh2)-NRe2Rf2, 9) -C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2, 10) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2, 11) -C(=O)NRe2Rf2, 12) -C(=O)NRe2ORf2, 13) -C(=O)NRg2-NRe2Rf2, 14) -C(=O)Re2, e 15) -C(=N―ORh2)NRe2Rf2, [Item 37]
[120] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 31 e 36, em que R5 é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros selecionada do grupo que con- siste em [Fórmula Química 154]
[Fórmula Química 155]
, o subscrito d é o número de posições substituíveis em um anel de R5, cada R6a é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) halogênio, 4) um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com NR e2Rf2, um não aril heterociclo de 5 ou 6 membros, -C(=O)ORf2, ou um grupo hi- droxila), 5) um grupo C1-4 alcóxi 6) -NRe2Rf2, e 7) -C(=O)ORe2, e cada R6b é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila,e 3) um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com NRe2Rf2, - C(=O)NRe2Rf2, -C(=O)ORf2, ou um grupo hidroxila). [Item 38] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 31, 36, e 37, em que R e2 e Rf2 são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um áto- mo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, ou um grupo C3-10 alicíclico opcionalmente substituído. [Item 39]
[121] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 31 e 36 a 38, em que R e2 e Rf2 são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um áto- mo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído. [Item 40]
[122] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 31 e 36 a 39, em que R e2 e Rf2 são átomos de hidrogênio. [Item 41]
[123] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens 36 a 39, em que R 6a é - NRe2Rf2, e um de Re2 e Rf2 é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com um grupo amino ou um grupo hidroxila). [Item 42]
[124] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes-
mo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 29 e 32, em que R 5 é um não aril heterociclo de 4 a 6 membros selecionado do grupo que con- siste em [Fórmula Química 156]
, o subscrito d é o número de posições substituíveis em um anel de R5, cada R7a é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo ciano, 4) halogênio, 5) um grupo C1-4 alquila, 6) um grupo C3-10 alicíclico, 7) um grupo C1-4 alcóxi, 8) um grupo C3-10 óxi alicíclico, 9) um grupo C6-10 arilóxi, 10) um grupo heteroarilóxi de 5 ou 6 membros, 11) um grupo não aril heterociclil óxi de 4 a 10 membros, (em que cada substituinte de 5) a 11) é opcionalmente substituído), 12) -SO2-NRe3Rf3, 13) -NRg2-CRe3(=NRf3), 14) -NRg2-CRe3(=N-ORf3), 15) -NRh2-C(=NRg2)NRe3Rf3, 16) -NRh2-C(=N-ORg2)NRe3Rf3,
17) -NRi2-C(=NRh2)NRg2-NRe3Rf3, 18) -NRi2-C(=N-ORh2)NRg2-NRe3Rf3, 19) -C(=NRe3)Rf3, 20) -C(=N-ORe3)Rf3, 21) -C(=NRh2)-NRe3Rf3, 22) -C(=NRh2)NRg2-NRe3Rf3, 23) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe3Rf3, 24) -NRe3Rf3, 25) -NRg2-NRe3Rf3, 26) -NRe3ORf3, 27) -NRe3-C(=O)Rf3, 28) -C(=O)NRe3Rf3, 29) -C(=O)NRe3ORf3, 30) -C(=O)NRg2-NRe3Rf3, 31) -C(=O)Re3, 32) -C(=O)ORe3, e 33) -C(=N-ORh2)NRe3Rf3, cada R7b é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído), 4) um grupo C3-10 alicíclico (em que o grupo alicíclico é opcionalmente substituído), 5) -C(=NRe3)Rf3, 6) -C(=N-ORe3)Rf3, 7) -SO2-NRe3Rf3, 8) -C(=NRh2)-NRe3Rf3, 9) -C(=NRh2)NRg2-NRe3Rf3,
10) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe3Rf3, 11) -C(=O)NRe3Rf3, 12) -C(=O)NRe3ORf3, 13) -C(=O)NRg2-NRe3Rf3, 14) -C(=O)Re3, e 15) -C(=N―ORh2)NRe3Rf3, e Re3 e Rf3 são igualmente definidos como Re2 e Rf2 de acor- do com o item 1, [Item 43]
[125] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 29, 32, e 42, em que R5 é um não aril heterociclo de 4 a 6 membros selecionado do grupo que consiste em [Fórmula Química 157] , o subscrito d é o número de posições substituíveis em um anel de R5, cada R7a é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) halogênio, 4) um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com NR e3Rf3, um não aril heterociclo de 5 ou 6 membros, -C(=O)ORf3, ou um grupo hi-
droxila), 5) um grupo C1-4 alcóxi 6) -NRe3Rf3, 7) -C(=O)ORe3, 8) C6-10 arila, e 9) -C(=O)NRe3Rf3, cada R7b é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila,e 3) um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com NRe3Rf3, - C(=O)ORf3, ou um grupo hidroxila), e Re3 e Rf3 são igualmente definidos como Re2 e Rf2 de acor- do com qualquer um dos itens 38 a 40, [Item 44]
[126] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que L4 é -CH(NH2)-CHR13-, em que o carbono que se liga ao NH2 liga-se ao L3, R5 é um átomo de hidrogênio, e R13 é 1) -NH-C(=O)CH3, 2) -NH-C(=O)NH2, 3) -NH-C(=O)CH(NH2)-CH2C(=O)NH2, 4) -NH-C(=O)CH2-NH2, 5) -NH-C(=O)CH(NH2)-CH2OH, ou 6) um grupo pirrolidin-2-ilcarbonilamino. [Item 45] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes-
mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que L4 é - CH(NH2)-CR12R13-, em que o carbono que se liga ao NH2 liga-se ao L3, R5 é um átomo de hidrogênio ou metila, R12 é um átomo de hidrogênio ou metila, e R13 é um grupo benziltio ou um grupo sulfanila. [Item 46]
[127] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que L4 é - CH(NH2)-(CH2)q-CHR13-, em que q é 0 ou 1, e o carbono que se liga ao NH2 liga-se ao L3, R5 é um átomo de hidrogênio, e R13 é 1) um grupo carboxila, 2) -C(=O)NH2, 3) -C(=O)NH(CH3), 4) -C(=O)N(CH3)2, 5) -C(=O)NH-(CH2)2-OH, 6) -C(=O)NH-(CH2)2-NH2, 7) -C(=O)NH-S(=O)2-CH3, 8) -C(=O)NHOH, 9) -S(=O)2-NH2, 10) -S(=O)2-CH3, ou 11) um grupo hidroxila. [Item 47]
[128] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que L4 é -CH(NHR11)-CH2-, em que o carbono que se liga ao NHR11 liga-se ao L3, R5 é hidrogênio, e R11 é
1) -C(=O)CH(NH2)-CH2C(=O)NH2, 2) -C(=O)CH2-NH2, 3) -C(=O)CH(CH3)-NH2, 4)- C(=O)CH(NH2)-CH2OH, ou 5) pirrolidin-2-ilcarbonila. [Item 48]
[129] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que L4 é -CH(NHR11)-CH(COOH)-, em que o carbono que se liga ao NHR11 liga-se ao L3, R5 é hidrogênio, e R11 é 1) -C(=O)CH(NH2)-CH2C(=O)NH2, 2) -C(=O)CH2-NH2, 3) -C(=O)CH(CH3)-NH2, 4) -C(=O)CH(NH2)-CH2OH, ou 5) pirrolidin-2-ilcarbonila. [Item 49]
[130] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que L4 é -CHR13- ou -CH2-CHR13-, R5 é hidrogênio, e R13 é -C(=O)NH2 ou -C(=O)NHOH. [Item 50]
[131] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que L4 é -CH2-CR10(NH2)-, em que o CH2 liga-se ao L3, R5 é hidrogênio, e R10 é um grupo carbóxi ou -C(=O)NH2, [Item 51]
[132] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que L4 é -(CH2)p-CR10(NHR11)-(CH2)q-CHR13- ou -CHR13-(CH2)q- CR10(NHR11)-(CH2)p-, em que q é 0 ou 1, R5 é hidrogênio, (1) se L4 for -CHR13-(CH2)q-CR10(NHR11)-(CH2)p-, O carbono do grupo -CHR13- ligar-se-á ao L3, p é 0, R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo carboxila, ou - C(=O)NHR10b, R11 é um átomo de hidrogênio, R10b é um átomo de hidrogênio, em que se R10 é -C(=O)NHR10b, R10b e R11 juntamente podem formar - CH2CH2-, e R13 é um átomo de hidrogênio, e (2) se L4 for -(CH2)p-CR10(NHR11)-(CH2)q-CHR13-, O carbono do grupo -(CH2)p- ligar-se-á ao L3, p é 1, R10 e R11 são ambos átomos de hidrogênio, R13 é um grupo carboxila ou -C(=O)NR13aR13b, e R13a e R13b são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila opcionalmente substituído. [Item 52]
[133] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que L4 é -CR12(NH2)-, R12 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e R5 é um grupo C1-4 alquila opcionalmente substituído com um grupo hidroxila. [Item 53]
[134] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com o item 1, representado pelo seguinte nome de composto ou fórmula estrutural: 7-[(1-acetilazetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico ácido [Fórmula Química 158]
, 8-[(1-acetilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico ácido [Fórmula Química 159]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 160]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 161]
,
ácido 2 -hidróxi-7-{[1-(metanossulfonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 162]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(metanossulfonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 163]
, ácido 7-({1-[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 164]
, ácido 8-({1-[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4- di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 165]
, ácido 7-({1-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)(metóxi-imino)acetil]azetidin-3- il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico
[Fórmula Química 166]
, ácido 8-({1-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)(metóxi-imino)acetil]azetidin-3- il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno- 7-carboxílico [Fórmula Química 167]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(piridina-2-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 168]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(piridina-2-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 169]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(metilsulfanil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 170]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(metilsulfanil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 171]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(1H-1,2,4-triazol-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4- di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 172]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1H-1,2,4-triazol-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}- 5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 173]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(1-óxido-2-piridinilcarbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 174]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1-óxido-2-piridinilcarbonil)azetidin-3-il]óxi}-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 175]
, ácido 7-({1-[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 176]
, ácido 8-({1-[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 177]
, ácido 7-[(1-benzoilazetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 178]
, ácido 8-[(1-benzoilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 179]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(piridina-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 180]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(piridina-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 181]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(piridin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 182]
,
ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piridin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 183]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(piridin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 184]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piridin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 185]
, ácido 7-({1-[(2S)-2-amino-2-fenilacetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 186]
, ácido 8-({1-[(2S)-2-amino-2-fenilacetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico
[Fórmula Química 187]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(piridin-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 188]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piridin-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 189]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(4-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 190]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(4-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 191]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 192]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 193]
, ácido 7-({1-[amino(1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 194]
, ácido 8-({1-[amino(1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 195]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(fenilacetil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 196]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(fenilacetil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 197]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(3-fenilpropanoil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 198]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(3-fenilpropanoil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 199]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-imidazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 200]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-imidazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 201]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-tetrazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 202]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-tetrazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 203]
,
ácido 2-hidróxi-7-({1-[(2H-tetrazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 204]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(2H-tetrazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 205]
, ácido 2-hidróxi-7-[(1-D-fenilalanilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 206]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-fenilalanilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 207]
, ácido 2-hidróxi-7-[(1-D-tirosilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 208]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-tirosilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 209]
, ácido 7-[(1-D-histidilazetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 210]
, ácido 8-[(1-D-histidilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 211]
, ácido 2-hidróxi-7-[(1-D-valilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 212]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-valilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 213]
, ácido 7-[(1-L-histidilazetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 214]
, ácido 8-[(1-L-histidilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 215]
, ácido 7-[(1-{(2R)-2-[(4-etil-2,3-dioxopiperazina-1-carbonil)amino]-2- fenilacetil}azetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 216]
, ácido 8-[(1-{(2R)-2-[(4-etil-2,3-dioxopiperazina-1-carbonil)amino]-2- fenilacetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 217]
, ácido 2-hidróxi-7-[(1-D-propilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 218]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-propilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 219]
, ácido 2-hidróxi-7-[(1-L-propilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico
[Fórmula Química 220]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-L-propilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 221]
, ácido 7-[(1-{[4-(2-aminoetil)-1H-imidazol-1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 222]
, ácido 8-[(1-{[4-(2-aminoetil)-1H-imidazol-1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4- di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 223]
, ácido 7-{[1-(3,4-di-hidroxibenzoil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 224]
, ácido 8-{[1-(3,4-di-hidroxibenzoil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 225] , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(hidroxicarbamoil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 226] , ou ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(hidroxicarbamoil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 227] . [Item 54]
[135] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de item 1, representado pelo seguinte nome de composto ou fór- mula estrutural: ácido 7-({1-[(2R)-2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 228]
, ácido 8-({1-[(2R)-2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)- 4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 229]
, ácido 7-({1-[(2S)-2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 230]
, ácido 8-({1-[(2S)-2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)- 4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 231]
, ácido 7-({1-[amino(1-metil-1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 232]
, ácido 8-({1-[amino(1-metil-1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4- di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 233]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(4H-1,2,4-triazol-3-sulfonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 234]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(4H-1,2,4-triazol-3-sulfonil)azetidin-3-il]óxi}-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 235]
, ácido 7-({1-[2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)(2H)etanoill]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 236]
, ácido 8-({1-[2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)(2H)etanoill]azetidin-3-il}óxi)- 4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 237]
, ácido 7-({1-[2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)propanoil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 238]
, ácido 8-({1-[2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)propanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4- di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 239]
, ácido 7-({(3S)-1-[amino(1H-imidazol-4-il)acetil]pirrolidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 240]
, ácido 8-({(3S)-1-[amino(1H-imidazol-4-il)acetil]pirrolidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 241]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(4-hidróxi-6-metilpiridina-3-carbonil)azetidin-3- il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 242]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(4-hidróxi-6-metilpiridina-3-carbonil)azetidin- 3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 243]
, ácido 7-({1-[amino(1-metil-1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 244]
,
ácido 8-({1-[amino(1-metil-1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4- di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 245]
, ácido 7-[(1-{amino[1-(carboximetil)-1H-imidazol-4-il]acetil}azetidin-3- il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 246]
, ácido 8-[(1-{amino[1-(carboximetil)-1H-imidazol-4-il]acetil}azetidin-3- il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno- 7-carboxílico [Fórmula Química 247]
, ácido 7-[(1-{amino[1-(2-amino-2-oxoetil)-1H-imidazol-4- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina- 8-carboxílico [Fórmula Química 248]
, ácido 8-[(1-{amino[1-(2-amino-2-oxoetil)-1H-imidazol-4- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 249]
, ácido 7-({1-[amino(piridin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 250]
, ácido 8-({1-[amino(piridin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 251]
, ácido 7-({1-[amino(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 252]
, ácido 8-({1-[amino(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 253]
, ácido 7-({(3R)-1-[amino(1H-imidazol-4-il)acetil]pirrolidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 254]
, ácido 8-({(3R)-1-[amino(1H-imidazol-4-il)acetil]pirrolidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 255]
, ácido 7-({1-[amino(2-metil-1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 256]
,
ácido 8-({1-[amino(2-metil-1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4- di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 257]
, ácido 7-({1-[amino(1,3-tiazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 258]
, ácido 8-({1-[amino(1,3-tiazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 259]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(1H-imidazol-4-sulfonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 260]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1H-imidazol-4-sulfonil)azetidin-3-il]óxi}-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico
[Fórmula Química 261]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(piridina-3-sulfonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 262]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(piridina-3-sulfonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 263]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(1-oxo-1λ5-piridina-2-sulfonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4- di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 264]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1-oxo-1λ5-piridina-2-sulfonil)azetidin-3-il]óxi}- 5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 265]
, ácido 7-({1-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 266]
, ácido 8-({1-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 267]
, ácido 7 -{[1-(2-amino-1,3-tiazol-4-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 268]
, ácido 8-{[1-(2-amino-1,3-tiazol-4-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 269]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 270]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 271]
, ácido 7-[(1-{[1-(2-aminoetil)-1H-imidazol-4-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 272]
, ácido 8-[(1-{[1-(2-aminoetil)-1H-imidazol-4-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4- di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 273]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(1H-imidazol-4-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 274]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1H-imidazol-4-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 275]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(1H-imidazol-2-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 276]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1H-imidazol-2-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 277]
,
ácido 2-hidróxi-7-[(1-{[4-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico [Fórmula Química 278]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-{[4-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 279]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-({4-[(metilamino)metil]-1H-1,2,3-triazol-1- il}acetil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico [Fórmula Química 280]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-({4-[(metilamino)metil]-1H-1,2,3-triazol-1- il}acetil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 281]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-({4-[(piperazin-1-il)metil]-1H-1,2,3-triazol-1- il}acetil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico [Fórmula Química 282]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-({4-[(piperazin-1-il)metil]-1H-1,2,3-triazol-1- il}acetil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 283]
, ácido 2-hidróxi-7-[(1-{[4-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico [Fórmula Química 284]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-{[4-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-1-
il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 285]
, ácido 2-hidróxi-7-[(1-{[5-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico [Fórmula Química 286]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-{[5-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 287]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-({5-[(metilamino)metil]-1H-1,2,3-triazol-1- il}acetil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico [Fórmula Química 288]
,
ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-({5-[(metilamino)metil]-1H-1,2,3-triazol-1- il}acetil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 289]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-1,2,3-triazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 290]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-1,2,3-triazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 291]
, ácido 7-[(1-{[4-(carboximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetil}azetidin-3- il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 292]
, ácido 8-[(1-{[4-(carboximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetil}azetidin-3-
il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno- 7-carboxílico [Fórmula Química 293]
, ácido 7-[(1-{[1-(carboximetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]acetil}azetidin-3- il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 294]
, ácido 8-[(1-{[1-(carboximetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]acetil}azetidin-3- il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno- 7-carboxílico [Fórmula Química 295]
, ácido 7-({1-[amino(1H-1,2,3-triazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 296]
, ácido 8-({1-[amino(1H-1,2,3-triazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico
[Fórmula Química 297]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(4-nitro-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 298]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(4-nitro-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 299]
, ácido 7-({1-[amino(3,4-di-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 300]
, ácido 8-({1-[amino(3,4-di-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 301]
, ácido 7-({1-[amino(2,4-di-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 302]
, ácido 8-({1-[amino(2,4-di-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 303]
, ácido 7-{[1-(S-benzil-D-cisteinil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 304]
, ácido 8-{[1-(S-benzil-D-cisteinil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 305]
, ácido 7-[(1-D-cisteinilazetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 306]
, ácido 7-[(1-D-cisteinilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 307]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(3-sulfanil-D-valil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 308]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(3-sulfanil-D-valil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 309]
,
ácido 7-({1-[(2S)-2-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 310]
, ácido 8-({1-[(2S)-2-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 311]
, ácido 7-{[1-(D-alanil-D-alanil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 312]
, ácido 8-{[1-(D-alanil-D-alanil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 313]
, ácido 7-[(1-L-asparaginilazetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 314]
, ácido 8-[(1-L-asparaginilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 315]
, ácido 7-[(1-D-asparaginilazetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 316]
, ácido 8-[(1-D-asparaginilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 317]
, ácido 7-({1-[(2R)-2-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 318]
,
ácido 8-({1-[(2R)-2-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 319]
, ácido 2-hidróxi-7-[(1-D-serilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 320]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-serilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 321]
, ácido 7-{[1-(4-amino-4-oxobutanoil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 322]
, ácido 8-{[1-(4-amino-4-oxobutanoil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 323]
, ácido 7-[(1-D-glutaminilazetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 324]
, ácido 8-[(1-D-glutaminilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 325]
, ácido 7-({1-[3-(carbamoilamino)-D-alanil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4- di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 326]
, ácido 8-({1-[3-(carbamoilamino)-D-alanil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi- 5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 327]
,
ácido 7-{[1-(3-acetamido-D-alanil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 328]
, ácido 8-{[1-(3-acetamido-D-alanil)azetidin-3-il]óxi-4,4-di-hidróxi-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 329]
, ácido 7-{[1-(N,N-dimetil-D-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 330]
, ácido 8-{[1-(N,N-dimetil-D-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 331]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(N-metil-D-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 332]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(N-metil-D-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 333]
, ácido 2-hidróxi-7-[(1-L-serilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborina-8-carboxílico [Fórmula Química 334]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-L-serilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 335]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(4-hidroxipropil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 336]
,
ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(4-hidroxipropil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 337]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(4R)-4-(trifluorometil)-D-propil]azetidin-3-il}óxi)- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 338]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(4R)-4-(trifluorometil)-D-propil]azetidin-3- il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 339]
, ácido 7-({1-[(4S)-4-fluoro-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 340]
, ácido 8-({1-[(4S)-4-fluoro-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 341]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(pirrolidin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 342]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(pirrolidin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 343]
, ácido 7-[(1-{[(3R,5S)-5-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-3-il]acetil}azetidin-3- il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 344]
, ácido 8-[(1-{[(3R,5S)-5-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-3-il]acetil}azetidin-3- il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno- 7-carboxílico [Fórmula Química 345]
, ácido 7-[(1-{[(3S,5R)-5-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-3-il]acetil}azetidin-3- il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 346]
, ácido 8-[(1-{[(3S,5R)-5-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-3-il]acetil}azetidin-3- il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno- 7-carboxílico [Fórmula Química 347]
, ácido 7-[(1-{[(2R,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 348]
,
ácido 8-[(1-{[(2R,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 349]
, ácido 7-{[1-(4,4-difluoro-L-propil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 350]
, ácido 8-{[1-(4,4-difluoro-L-propil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 351]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(4R)-4-hidróxi-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 352]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(4R)-4-hidróxi-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico
[Fórmula Química 353]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(piperidin-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 354]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piperidin-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 355]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(pirrolidina-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 356]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(pirrolidina-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 357]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(4S)-4-hidróxi-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 358]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(4S)-4-hidróxi-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 359]
, ácido 7-({1-[(4S)-4-amino-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 360]
, ácido 8-({1-[(4S)-4-amino-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 361]
,
ácido 7-({1-[(4S)-4-acetamido-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 362]
, ácido 8-({1-[(4S)-4-acetamido-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 363]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(3R)-3-hidróxi-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 364]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(3R)-3-hidróxi-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 365]
, ácido 7-{[1-(4,4-dimetil-L-propil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 366]
, ácido 8-{[1-(4,4-dimetil-L-propil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 367]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(pirrolidin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 368]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(pirrolidin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 369]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(piperidina-2-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 370]
,
ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(piperidina-2-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 371]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(piperidina-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 372]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(piperidina-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 373]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(piperidina-4-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 374]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(piperidina-4-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 375]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 376]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 377]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(4R)-4-fenil-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 378]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(4R)-4-fenil-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 379]
,
ácido 7-({1-[(1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carbonil]azetidin- 3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 380]
, ácido 8-({1-[(1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carbonil]azetidin- 3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 381]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(1-metil-L-propil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 382]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1-metil-L-propil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 383]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(piperidin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 384]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piperidin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 385]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(morfolin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 386]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(morfolin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 387]
, ácido 7-({1-[(azetidin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 388]
,
ácido 8-({1-[(azetidin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 389]
, ácido 7-({1-[amino(pirrolidin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 390]
, ácido 8-({1-[amino(pirrolidin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 391]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[3-(pirrolidin-2-il)propanoil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 392]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[3-(pirrolidin-2-il)propanoil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 393]
, ácido 7-({1-[(4R)-4-amino-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 394]
, ácido 8-({1-[(4R)-4-amino-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 395]
, ácido 7-({1-[(4R)-4-acetamido-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 396]
, ácido 8-({1-[(4R)-4-acetamido-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 397]
,
ácido 7-({1-[amino(piperidin-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 398]
, ácido 8-({1-[amino(piperidin-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 399]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(piperidin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 400]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piperidin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 401]
, ácido 7-({1-[(4S)-4-carbamoil-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 402]
, ácido 8-({1-[(4S)-4-carbamoil-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 403]
, ácido 2-hidróxi-7-[(1-{[(3R)-pirrolidin-3-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborina-8-carboxílico [Fórmula Química 404]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-{[(3R)-pirrolidin-3-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 405]
, ácido 2-hidróxi-7-[(1-{[(3S)-pirrolidin-3-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborina-8-carboxílico [Fórmula Química 406]
,
ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-{[(3S)-pirrolidin-3-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 407]
, ácido 2-hidróxi-7-[(1-{[(2R)-pirrolidin-2-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborina-8-carboxílico [Fórmula Química 408]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-{[(2R)-pirrolidin-2-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 409]
, ácido 2-hidróxi-7-[(1-{[(2S)-pirrolidin-2-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborina-8-carboxílico [Fórmula Química 410]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-{[(2S)-pirrolidin-2-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 411]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(piperazin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 412]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piperazin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 413]
, ácido 7-({1-[(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 414]
, ácido 8-({1-[(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 415]
, ácido 7-({1-[(2S)-4-acetamido-2-aminobutanoil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 416]
, ácido 8-({1-[(2S)-4-acetamido-2-aminobutanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 417]
, ácido 7-{[1-(L-α-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 418]
, ácido 8-{[1-(L-α-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 419]
, ácido 7-{[1-(L-alanil-L-alanil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 420]
, ácido 8-{[1-(L-alanil-L-alanil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 421]
, ácido 7-{[1-(glicil-D-alanil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 422]
, ácido 8-{[1-(glicil-D-alanil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 423]
,
N-[(2R)-1-{3-[(8-carbóxi-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina- 7-il)óxi]azetidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-D-α-asparagina [Fórmula Química 424]
, N-[(2R)-1-{3-[(7-carbóxi-4,4-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trien-8-il)óxi]azetidin-1-il}-1- oxopropan-2-il]-D-α-asparagina [Fórmula Química 425]
, N1-[(2R)-1-{3-[(8-carbóxi-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-7-il)óxi]azetidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-D-asparamida [Fórmula Química 426]
, N1-[(2R)-1-{3-[(7-carbóxi-4,4-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trien-8-il)óxi]azetidin-1-il}-1- oxopropan-2-il]-D-aspartamida [Fórmula Química 427]
, N-[(2R)-1-{3-[(8-carbóxi-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-
7-il)óxi]azetidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-D-serinamida [Fórmula Química 428]
, N-[(2R)-1-{3-[(7-carbóxi-4,4-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trien-8-il)óxi]azetidin-1-il}-1- oxopropan-2-il]-D-serinamida [Fórmula Química 429]
, ácido 7-({1-[(3S)-3-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 430]
, ácido 8-({1-[(3S)-3-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 431]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-imidazol-4-il)(metilamino)acetil]azetidin-3- il}óxi)-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 432]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-imidazol-4-il)(metilamino)acetil]azetidin- 3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 433]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-imidazol-4-il)(metilamino)acetil]azetidin-3- il}óxi)-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 434]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-imidazol-4-il)(metilamino)acetil]azetidin- 3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 435]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(2-metil-D-seril)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 436]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(2-metil-D-seril)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 437]
, ácido 2-hidróxi-7-{[1-(2-metil-L-seril)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 438]
, ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(2-metil-L-seril)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 439]
, ácido 2-hidróxi-7-({1-[(3-oxopiperazin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 440]
,
ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(3-oxopiperazin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 441]
, ácido 7-({1-[(3S)-3-amino-5-carboxipentanoil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 442]
, ácido 8-({1-[(3S)-3-amino-5-carboxipentanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 443]
, ácido 7-({1-[(3R)-3-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 444]
, ácido 8-({1-[(3R)-3-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 445]
, ácido 7-({1-[(4R)-4-amino-4-carboxibutanoil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 446]
, ácido 8-({1-[(3R)-3-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 447]
, ácido 7-({1-[(3S)-3,6-diamino-6-oxo-hexanoil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 448]
, ácido 8-({1-[(3S)-3,6-diamino-6-oxo-hexanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 449]
,
ácido 7-{[1-(D-α-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 450]
, ácido 8-{[1-(D-α-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 451]
, ácido 7-{[1-(D-α-glutaminil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 452]
, ácido 8-{[1-(D-α-glutaminil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 453]
, ácido 7-({1-[(4S)-4-amino-4-carboxibutanoil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 454]
, ácido 8-({1-[(4S)-4-amino-4-carboxibutanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 455]
, ácido 7-{[1-(L-α-glutaminil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 456]
, ácido 8-{[1-(L-α-glutaminil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 457]
, ácido 2-hidróxi-7-[(1-D-treonilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 458]
,
ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-treonilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 459] , ácido 2-hidróxi-7-[(1-L-treonilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 460] , ou ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-L-treonilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 461] . [Item 55]
[136] Um composto representado pela fórmula (11): [Fórmula Química 462] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RG é um grupo hidroxila, um grupo tiol, ou -NHRa1, Ra1, Z, L1, L2, X, R1, R2, R3, e R4 são igualmente definidos como a definição de acordo com o item 1, e fórmula (1a) é igualmente definido como o item 1, [Item 56]
[137] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com o item 55, em que o composto de fórmula (11) é representado pela fórmula (12): [Fórmula Química 463] em que X, R1, R2, R3, e R4 são igualmente definidos como a definição de acordo com qualquer um dos itens precedentes. [Item 57]
[138] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com o item 55 ou 56, em que o composto de fórmula (12) é representado pela fórmula (13): [Fórmula Química 464] em que X, Y, o anel A, L3, L4, R1, R2, R4, e R5 são igualmente definidos como a definição de acordo com qualquer um dos itens precedentes. [Item 58]
[139] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens 55 a 57, em que X e RG são grupos hidroxila, R4 é um grupo carboxila, e o anel A é um não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 6 membros, opcionalmente substituído.
[Item 59]
[140] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens 55 a 58, em que o composto de fórmula (13) é representado pela fórmula (14): [Fórmula Química 465] em que X, L3, L4, m, n, e R5 são igualmente definidos como a definição de acordo com qualquer um dos itens precedentes. [Item 60]
[141] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens 55 a 59, em que R G é um grupo hidroxila ou um grupo tiol. [Item 61]
[142] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens 55 a 60, em que R G é um grupo hidroxila. [Item 62]
[143] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens 55 a 61, em que X é um grupo hidroxila ou um grupo C1-6 alcóxi. [Item 63]
[144] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens 55 a 62, em que X é um grupo hidroxila. [Item 64]
[145] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens 55 a 63, em que m é 1 ou 2, n é 1 ou 2, e m + n é 2 ou 3,
[Item 65]
[146] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens 55 a 64, em que m é 1, e n é 1, [Item 66]
[147] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens 55 a 65, em que L3 é igualmente definido como a definição de acordo com qualquer um dos itens precedentes. [Item 67]
[148] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens 55 a 66, em que L4 e R5 são igualmente definidos como as definições de acordo com qualquer um dos itens precedentes. [Item 68]
[149] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com o item 55, selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos: ácido 6-[(1-acetilazetidin-3-il)óxi]-3-(2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 466] , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin- 3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 467] ,
ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(metanossulfonil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 468]
, ácido 6-({1-[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 469]
, ácido 6-({1-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)(metóxi-imino)acetil]azetidin-3- il}óxi)-3-(2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 470]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(piridina-2-carbonil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 471]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(metilsulfanil)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 472]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(1H-1,2,4-triazol-3- carbonil)azetidin-3-il]óxi}benzoico [Fórmula Química 473]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(1-óxido-2- piridinilcarbonil)azetidin-3-il]óxi}benzoico [Fórmula Química 474]
, ácido 6-({1-[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2-boronoetil)- 2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 475]
, ácido 6-[(1-benzoilazetidin-3-il)óxi]-3-(2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 476]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(piridina-3-carbonil)azetidin-3-
il]óxi}benzoico [Fórmula Química 477]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(piridin-2-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 478]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(piridin-3-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 479]
, ácido 6-({1-[(2S)-2-amino-2-fenilacetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2-boronoetil)- 2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 480]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(piridin-4-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 481]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(4-hidroxifenil)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 482]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(1H-1,2,4-triazol-1- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 483]
, ácido 6-({1-[amino(1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 484]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(fenilacetil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 485]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(3-fenilpropanoil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 486]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(1H-imidazol-1-il)acetil]azetidin- 3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 487]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(1H-tetrazol-1-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 488]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(2H-tetrazol-5-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 489]
,
ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-D-fenilalanilazetidin-3- il)óxi]benzoico [Fórmula Química 490]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-D-tirosilazetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 491]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-D-histidilazetidin-3-il)óxi]-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 492]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-D-valilazetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 493]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-L-histidilazetidin-3-il)óxi]-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 494]
,
ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-{(2R)-2-[(4-etil-2,3-dioxopiperazina-1- carbonil)amino]-2-fenilacetil}azetidin-3-il)óxi]-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 495]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-D-propilazetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 496]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-L-propilazetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 497]
, ácido 6-[(1-{[4-(2-aminoetil)-1H-imidazol-1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3- (2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 498]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-{[1-(3,4-di-hidroxibenzoil)azetidin-3-il]óxi}-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 499]
,e ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(hidroxicarbamoil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 500] . [Item 69]
[150] composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o item 55, selecionado do grupo que consiste nos se- guintes compostos: ácido 6-({1-[(2R)-2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3- (2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 501] , ácido 6-({1-[(2S)-2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3- (2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 502] , ácido 6-({1-[amino(1-metil-1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico
[Fórmula Química 503]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(4H-1,2,4-triazol-3- sulfonil)azetidin-3-il]óxi}benzoico [Fórmula Química 504]
, ácido 6-({1-[2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)(2H)etanoill]azetidin-3-il}óxi)-3- (2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 505]
, ácido 6-({1-[2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)propanoil]azetidin-3-il}óxi)-3- (2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 506]
, ácido 6-({(3S)-1-[amino(1H-imidazol-4-il)acetil]pirrolidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 507]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(4-hidróxi-6-metilpiridina-3- carbonil)azetidin-3-il]óxi}benzoico [Fórmula Química 508]
, ácido 6-({1-[amino(1-metil-1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 509]
, ácido 6-[(1-{amino[1-(carboximetil)-1H-imidazol-4-il]acetil}azetidin-3- il)óxi]-3-(2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 510]
, ácido 6-[(1-{amino[1-(2-amino-2-oxoetil)-1H-imidazol-4- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3-(2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 511]
,
ácido 6-({1-[amino(piridin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 512]
, ácido 6-({1-[amino(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 513]
, ácido 6-({(3R)-1-[amino(1H-imidazol-4-il)acetil]pirrolidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 514]
, ácido 6-({1-[amino(2-metil-1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 515]
, ácido 6-({1-[amino(1,3-tiazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 516]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(1H-imidazol-4-sulfonil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 517]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(piridina-3-sulfonil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 518]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(1-oxo-1λ5-piridina-2- sulfonil)azetidin-3-il]óxi}benzoico [Fórmula Química 519]
, ácido 6-({1-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 520]
,
ácido 6-{[1-(2-amino-1,3-tiazol-4-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 521]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(1H-1,2,3-triazol-1- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 522]
, ácido 6-[(1-{[1-(2-aminoetil)-1H-imidazol-4-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3- (2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 523]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(1H-imidazol-4-carbonil)azetidin- 3-il]óxi}benzoico [Fórmula Química 524]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(1H-imidazol-2-carbonil)azetidin- 3-il]óxi}benzoico [Fórmula Química 525]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-{[4-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 526]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-({4-[(metilamino)metil]-1H-1,2,3- triazol-1-il}acetil)azetidin-3-il]óxi}benzoico [Fórmula Química 527]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-({4-[(piperazin-1-il)metil]-1H-1,2,3- triazol-1-il}acetil)azetidin-3-il]óxi}benzoico [Fórmula Química 528]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-{[4-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 529]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-{[5-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 530]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-({5-[(metilamino)metil]-1H-1,2,3- triazol-1-il}acetil)azetidin-3-il]óxi}benzoico [Fórmula Química 531]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(1H-1,2,3-triazol-4- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 532]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-{[4-(carboximetil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 533]
,
ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-{[1-(carboximetil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 534]
, ácido 6-({1-[amino(1H-1,2,3-triazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 535]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(4-nitro-1H-1,2,3-triazol-1- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 536]
, ácido 6-({1-[amino(3,4-di-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 537]
, ácido 6-({1-[amino(2,4-di-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 538]
, ácido 6-{[1-(S-benzil-D-cisteinil)azetidin-3-il]óxi}-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 539]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-D-cisteinilazetidin-3-il)óxi]-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 540]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(3-sulfanil-D-valil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 541]
, ácido 6-({1-[(2S)-2-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 542]
, ácido 6-{[1-(D-alanil-D-alanil)azetidin-3-il]óxi}-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 543]
, ácido 6-[(1-L-asparaginilazetidin-3-il)óxi]-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 544]
, ácido 6-[(1-D-asparaginilazetidin-3-il)óxi]-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 545]
, ácido 6-({1-[(2R)-2-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 546]
,
ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-D-serilazetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 547]
, ácido 6-{[1-(4-amino-4-oxobutanoil)azetidin-3-il]óxi}-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 548]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-D-glutaminilazetidin-3-il)óxi]-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 549]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-({1-[3-(carbamoilamino)-D-alanil]azetidin-3- il}óxi)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 550]
, ácido 6-{[1-(3-acetamido-D-alanil)azetidin-3-il]óxi}-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 551]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-{[1-(N,N-dimetil-D-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}- 2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 552]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(N-metil-D-asparaginil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 553]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-L-serilazetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 554]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(4-hidroxipropil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 555]
,
ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(4R)-4-(trifluorometil)-D- propil]azetidin-3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 556]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-({1-[(4S)-4-fluoro-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 557]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(pirrolidin-3-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 558]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-{[(3R,5S)-5-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-3- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 559]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-{[(3S,5R)-5-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-3- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 560]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-{[(2R,4S)-4-fluoropirrolidin-2- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 561]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-{[1-(4,4-difluoro-L-propil)azetidin-3-il]óxi}-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 562]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(4R)-4-hidróxi-L-propil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 563]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(piperidin-4-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 564]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(pirrolidina-3-carbonil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 565]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(4S)-4-hidróxi-L-propil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 566]
, ácido 6-({1-[(4S)-4-amino-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 567]
, ácido 6-({1-[(4S)-4-acetamido-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 568]
,
ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(3R)-3-hidróxi-L-propil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 569]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-{[1-(4,4-dimetil-L-propil)azetidin-3-il]óxi}-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 570]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(pirrolidin-2-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 571]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(piperidina-2-carbonil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 572]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(piperidina-3-carbonil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 573]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(piperidina-4-carbonil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 574]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]azetidin- 3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 575]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(4R)-4-fenil-L-propil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 576]
, ácido 6-({1-[(1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carbonil]azetidin- 3-il}óxi)-3-(2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 577]
,
ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(1-metil-L-propil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 578]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(piperidin-3-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 579]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(morfolin-2-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 580]
, ácido 6-({1-[(azetidin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 581]
, ácido 6-({1-[amino(pirrolidin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2-boronoetil)- 2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 582]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[3-(pirrolidin-2- il)propanoil]azetidin-3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 583]
, ácido 6-({1-[(4R)-4-amino-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 584]
, ácido 6-({1-[(4R)-4-acetamido-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 585]
, ácido 6-({1-[amino(piperidin-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2-boronoetil)- 2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 586]
,
ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(piperidin-2-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 587]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-({1-[(4S)-4-carbamoil-L-propil]azetidin-3-il}óxi)- 2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 588]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-{[(3R)-pirrolidin-3-il]acetil}azetidin- 3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 589]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-{[(3S)-pirrolidin-3-il]acetil}azetidin- 3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 590]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-{[(2R)-pirrolidin-2-il]acetil}azetidin- 3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 591]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-{[(2S)-pirrolidin-2-il]acetil}azetidin- 3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 592]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(piperazin-2-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 593]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-({1-[(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-2- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 594]
, ácido 6-({1-[(2S)-4-acetamido-2-aminobutanoil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 595]
,
ácido 6-{[1-(L-α-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 596]
, ácido 6-{[1-(L-alanil-L-alanil)azetidin-3-il]óxi}-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 597]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-{[1-(glicil-D-alanil)azetidin-3-il]óxi}-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 598]
, N-[(2R)-1-{3-[4-(2-boronoetil)-2-carbóxi-3-hidroxifenóxi]azetidin-1-il}-1- oxopropan-2-il]-D-α-asparagina [Fórmula Química 599]
, N1-[(2R)-1-{3-[4-(2-boronoetil)-2-carbóxi-3-hidroxifenóxi]azetidin-1-il}-1- oxopropan-2-il]-D-aspartamida [Fórmula Química 600]
, N-[(2R)-1-{3-[4-(2-boronoetil)-2-carbóxi-3-hidroxifenóxi]azetidin-1-il}-1- oxopropan-2-il]-D-serinamida [Fórmula Química 601]
, ácido 6-({1-[(3S)-3-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 602]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(1H-imidazol-4- il)(metilamino)acetil]azetidin-3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 603]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-({1-[(dimetilamino)(1H-imidazol-4- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 604]
,
ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(2-metil-D-seril)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 605]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(2-metil-L-seril)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 606]
, ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(3-oxopiperazin-2- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 607]
, ácido 6-({1-[(3S)-3-amino-5-carboxipentanoil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 608]
, ácido 6-({1-[(3R)-3-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 609]
, ácido 6-({1-[(4R)-4-amino-4-carboxibutanoil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 610]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-({1-[(3S)-3,6-diamino-6-oxo-hexanoil]azetidin- 3-il}óxi)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 611]
, ácido 6-{[1-(D-α-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 612]
, ácido 3-(2-boronoetil)-6-{[1-(D-α-glutaminil)azetidin-3-il]óxi}-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 613]
,
ácido 6-({1-[(4S)-4-amino-4-carboxibutanoil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 614] , ácido 3-(2-boronoetil)-6-{[1-(L-α-glutaminil)azetidin-3-il]óxi}-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 615] , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-D-treonilazetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 616] ,e ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-L-treonilazetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 617] . [Item 70]
[151] Um medicamento compreendendo o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 69, [Item 71]
[152] O medicamento de acordo com o item 70, que é um fárma-
co terapêutico ou um fármaco profilático para uma infecção bacteriana. [Item 72]
[153] Um agente de inibição de β-lactamase que compreende o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 69 como um ingrediente ativo. [Item 73]
[154] Uma composição farmacêutica que compreende o com- posto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 69 e um veículo farmaceuticamente aceitá- vel. [Item 74]
[155] A composição farmacêutica de acordo com o item 73, tam- bém compreendendo um agente adicional. [Item 75]
[156] A composição farmacêutica de acordo com o item 74, em que o agente adicional é selecionado do grupo que consiste em um agente antibacteriano, um agente antifúngico, um agente antiviral, um agente anti-inflamatório, e um agente antialérgico. [Item 76]
[157] A composição farmacêutica de acordo com o item 74 ou 75, em que o agente adicional é um agente β-lactâmico. [Item 77]
[158] A composição farmacêutica de acordo com o item 75 ou 76, em que um agente β-lactâmico, que é o agente adicional, é seleciona- do do grupo que consiste em amoxicilina, ampicillina (pivampicilina, hetacilina, bacampicilina, metampicilina, e talampicillina), epicilina, carbenicillin (carindacillin), ticarcilina, temocilina, azlocilina, piperacili- na, mezlocilina, mecillinam (pivmecillinam), sulbenicilina, benzilpeni- cilina (G), clometocilina, benzatina benzilpenicilina, benzilpenicilina procaína, azidocilina, penamecilina, fenoximetil penicillina (V), propici-
lina, benzatina fenoximetilpenicilina, feneticilina, cloxacilina (dicloxacili- na e flucloxacilina), oxacilina, meticilina, nafcilina, faropenem, biapen- em, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem, to- mopenem, razupenem, cefazolina, cefacetrila, cefadroxila, cefalexina, cefaloglicina, cefalonium, cefaloridina, cefalotina, cefapirina, cefatrizi- na, cefazedona, cefazaflur, cefradina, cefroxadina, ceftezol, cefaclor, cefamandol, cefminox, cefonicida, ceforanida, cefotiam, cefprozila, cefbuperazona, cefuroxima, cefuzonam, cefoxitina, cefotetan, cefmeta- zol, loracarbef, cefixima, ceftazidima, ceftriaxona, cefcapene, cefdalox- ima, cefdinir, cefditoren, cefetamet, cefmenoxima, cefodizima, cefoperazona, cefotaxima, cefpimizol, cefpiramida, cefpodoxima, cefsulodina, cefteram, ceftibuten, ceftiolne, ceftizoxima, flomoxef, lata- moxef, cefepima, cefozopran, cefpirome, cefquinome, ceftobiprol, ceftarolina, CXA-101, RWJ-54428, MC-04546, ME1036, BAL30072, SIN2416, ceftiofur, cefquinome, cefovecina, aztreonam, tigemonam, carumonam, RWJ-442831, RWJ-333441, e RWJ-333442, [Item 78]
[159] A composição farmacêutica de acordo com o item 76 ou 77, em que o agente β-lactâmico é selecionado de ceftazidime, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, ou panipenem. [Item 79]
[160] A composição farmacêutica de acordo com o item 76 ou 77, em que o agente β-lactâmico é selecionado de aztreonam, tigemonam, BAL30072, SYN2416, ou carumonam. [Item 80]
[161] A composição farmacêutica de acordo com o item 73, es- pecificado pelo fato de que um agente adicional é concomitantemente administrado. [Item 81]
[162] A composição farmacêutica de acordo com o item 80, em que o agente adicional é selecionado de um agente antibacteriano, um agente antifúngico, um agente antiviral, um agente anti-inflamatório, ou um agente antialérgico. [Item 82]
[163] A composição farmacêutica de acordo com o item 80 ou 81, em que o agente adicional é um agente β-lactâmico. [Item 83]
[164] A composição farmacêutica de acordo com o item 81 ou 82, em que um agente β-lactâmico, que é o agente adicional, é seleciona- do do grupo que consiste em amoxicilina, ampicilina (pivampicilina, hetacilina, bacampicilina, metampicilina, e talampicilina), epicilina, car- benicilina (carindacilina), ticarcilina, temocilina, azlocilina, piperacilina, mezlocilina, mecilinam (pivmecilinam), sulbenicilina, benzilpenicilina (G), clometocilina, benzatina benzilpenicilina, benzilpenicilina procaína, azidocilina, penamecilina, fenoximetil penicilina (V), propicilina, ben- zatina fenoximetilpenicilina, feneticilina, cloxacilina (dicloxacilina e flu- cloxacilina), oxacilina, meticilina, nafcilina, faropenem, biapenem, dor- ipenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem, tomopenem, razupenem, cefazolina, cefacetrila, cefadroxila, cefalexina, cefaloglici- na, cefalônio, cefaloridina, cefalotina, cefapirina, cefatrizina, cefazedo- na, cefazaflur, cefradina, cefroxadina, ceftezol, cefaclor, cefamandol, cefminox, cefonicida, ceforanida, cefotiam, cefprozila, cefbuperazona, cefuroxima, cefuzonam, cefoxitina, cefotetan, cefmetazol, loracarbef, cefixima, ceftazidima, ceftriaxona, cefcapeno, cefdaloxima, cefdinir, cefditoren, cefetamet, cefmenoxima, cefodizima, cefoperazona, cefo- taxima, cefpimizol, cefpiramida, cefpodoxima, cefsulodin, cefteram, ceftibuten, ceftioleno, ceftizoxima, flomoxef, latamoxef, cefepima, cefozopran, cefpirome, cefquinome, ceftobiprol, ceftarolina, CXA-101, RWJ-54428, MC-04546, ME1036, BAL30072, SIN2416, ceftiofur, cefquinome, cefovecin, aztreonam, tigemonam, carumonam, RWJ-
442831, RWJ-333441, e RWJ-333442, [Item 84]
[165] A composição farmacêutica de acordo com o item 82 ou 83, em que o agente β-lactâmico é selecionado do grupo que consiste em ceftazidime, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, mero- penem, e panipenem. [Item 85]
[166] A composição farmacêutica de acordo com o item 82 ou 83, em que o agente β-lactâmico é selecionado do grupo que consiste em aztreonam, tigemonam, BAL30072, SYN2416, e carumonam. [Item 86]
[167] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes para o trata- mento de uma infecção bacteriana. [Item 87]
[168] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que a in- fecção bacteriana é infecção bacteriana em que uma bactéria que pode ter uma β-lactamase está envolvida. [Item 88]
[169] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que a in- fecção bacteriana é sepse, neutropenia febril, meningite bacteriana, endocardite bacteriana, otite média, sinusite, pneumonia, abscesso pulmonar, empiema, infecção secundária de uma doença respiratória crônica, faringolaringite, amigdalite, osteomielite, artrite, peritonite, abcesso intraperitoneal, colecistite, colangite, abcesso hepático, uma infecção de pele profunda, linfangite/linfadenite, infecção secundária de trauma, lesão por queimadura, ferida cirúrgica, ou similares, uma infecção do trato urinário, uma infecção genital, uma infecção ocular ou uma infecção odontogênica. [Item 89]
[170] Um medicamento compreendido de uma combinação do composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos itens precedentes e pelo menos um agente se- lecionado do grupo que consiste em agentes terapêuticos para sepse, neutropenia febril, meningite bacteriana, endocardite bacteriana, otite média, sinusite, pneumonia, abscesso pulmonar, empiema, infecção secundária de uma doença respiratória crônica, faringolaringite, ami- gdalite, osteomielite, artrite, peritonite, abcesso intraperitoneal, colecis- tite, colangite, abcesso hepático, uma infecção de pele profunda, lin- fangite/linfadenite, infecção secundária de trauma, lesão por quei- madura, ferida cirúrgica, ou similares, uma infecção do trato urinário, uma infecção genital, uma infecção ocular e uma infecção odontogêni- ca. [Item 90]
[171] Uma composição farmacêutica que compreende um agente β-lactâmico, em que a composição farmacêutica é administrada com o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos itens precedentes. [Item 91]
[172] Um método para o tratamento de uma infecção bacteriana, especificado pelo fato de que uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos itens precedentes é administrado a um paciente em necessidade do mesmo. [Item 92]
[173] O método de acordo com qualquer um dos itens prece- dentes, em que a infecção bacteriana é infecção bacteriana em que uma bactéria que pode ter uma β-lactamase está envolvida.
[Item 93]
[174] O método de acordo com qualquer um dos itens prece- dentes, em que a infecção bacteriana é sepse, neutropenia febril, men- ingite bacteriana, endocardite bacteriana, otite média, sinusite, pneu- monia, abscesso pulmonar, empiema, infecção secundária de uma doença respiratória crônica, faringolaringite, amigdalite, osteomielite, artrite, peritonite, abcesso intraperitoneal, colecistite, colangite, abces- so hepático, uma infecção de pele profunda, linfangite/linfadenite, in- fecção secundária de trauma, lesão por queimadura, ferida cirúrgica, ou similares, uma infecção do trato urinário, uma infecção genital, uma infecção ocular ou uma infecção odontogênica. [Item 94]
[175] O método de qualquer um dos itens precedentes, especifi- cado pelo fato de que um agente adicional é concomitantemente ad- ministrado.
[176] A presente invenção destina-se, desse modo, que uma ou mais das características descritas acima possam ser fornecidas não apenas como as combinações explicitamente descritas, porém tam- bém como outras combinações das mesmas. Modalidades adicionais e vantagens da invenção são reconhecidas por aqueles versados na técnica pela leitura e compreensão da seguinte descrição detalhada, como necessário.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO
[177] O composto da invenção tem excelente ação inibitória con- tra serina-β-lactamase com como um resíduo de serina no centro da atividade enzimática. Uma melhor modalidade do composto da in- venção é esperada ter uma ampla ação inibitória da β-lactamase ou ação inibitória da metalo-β-lactamase com zinco (Zn2+) no centro da atividade enzimática contra múltiplos tipos de β-lactamases. Portanto, o composto da invenção é útil sozinho ou em uso concomitante com um agente β-lactâmico como um agente terapêutico e/ou agente pro- filático para uma infecção bacteriana em que uma bactéria que pode ter uma β-lactamase está envolvida, isto é, sepse, neutropenia febril, meningite bacteriana, endocardite bacteriana, otite média, sinusite, pneumonia, abscesso pulmonar, empiema, infecção secundária de uma doença respiratória crônica, faringolaringite, amigdalite, osteomie- lite, artrite, peritonite, abcesso intraperitoneal, colecistite, colangite, abcesso hepático, uma infecção de pele profunda, lin- fangite/linfadenite, infecção secundária de trauma, lesão por quei- madura, ferida cirúrgica, ou similares, uma infecção do trato urinário, uma infecção genital, uma infecção ocular ou uma infecção odonto- gênica.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES
[178] A presente invenção é descrita no presente documento a seguir em maiores detalhes.
[179] Por toda a especificação, uma expressão no singular deve ser entendida como abrangendo o conceito do mesmo no plural, um menos que especificamente observado de outro modo. Desse modo, artigos singulares (por exemplo, "um, uma (a)", "um, uma (an)", "o, a", e similares no caso do Inglês) devem também ser entendidos como abrangendo o conceito dos mesmos na forma plural, a menos que es- pecificamente observado de outro modo. Os termos usados no presente documento devem também ser entendidos como sendo usa- dos no significado que é comumente usado na técnica, a menos que especificamente observado de outro modo. Desse modo, a menos que definido de outro modo, todas as terminologias e termos técnicos es- pecíficos que são usados no presente documento têm o mesmo sig- nificado como o entendimento geral daqueles versados na técnica à qual a presente invenção pertence. No caso de uma contradição, a presente especificação (incluindo as definições) toma precedência.
[180] Os termos e as tecnologias gerais que são usados no presente documento são primeiro descritos.
[181] A menos que especificamente observado de outro modo, o termo "grupo" refere-se a um grupo monovalente. Exemplos de grupos que não são um grupo monovalente incluem grupos alquileno (divalen- te). O termo "grupo" pode também ser omitido nas seguintes de- scrições de substituintes ou similares.
[182] A menos que especificamente limitado, o número de substi- tuintes quando definidos como "opcionalmente substituído" ou "sub- stituído" não é particularmente limitado no presente documento, con- tanto que uma substituição seja possível. O número de substituintes é um ou múltiplos substituintes. Além disso, a menos que indicado de outro modo, a descrição para cada substituinte é também aplicável quando o substituinte é uma parte de ou um substituinte de outro grupo.
[183] Um substituinte e, "opcionalmente substituído" é seleciona- do de grupo substituinte α que consiste nos seguintes. A substituição é opcionalmente substituída com 1 a 5 dos substituintes iguais ou diferentes. Enquanto não particularmente limitado pelo tipo de substitu- inte, se um átomo ao qual o substituinte se liga é um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, ou um átomo de enxofre, o substitu- inte é limitado aos seguintes substituintes que se ligam a um átomo de carbono.
[184] O grupo substituinte α inclui 1) um átomo de halogênio 2) um grupo hidroxila 3) um grupo carboxila 4) um grupo ciano 5) um grupo sulfanila, 6) um grupo nitro,
7) um grupo C1-6 alquila 8) um grupo C2-6 alquenila 9) um grupo C2-6 alquinila 10) um grupo C1-6 alcóxi 11) um grupo C1-6 alquiltio 12) um grupo C1-6 alquilcarbonila 13) um grupo C1-6 alquilsulfonila (em que cada substituinte de 7) a 13) é opcionalmente substituído com 1 a 5 dos substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo substituinte β) 14) um grupo C3-10 alicíclico 15) um grupo C3-10 óxi alicíclico 16) um grupo C6-10 arilóxi 17) um grupo heteroarilóxi de 5 ou 6 membros 18) um grupo não aril heterociclil óxi de 4 a 10 membros 19) um grupo C3-10 tio alicíclico 20) um grupo C6-10 ariltio 21) um grupo heteroariltio de 5 ou 6 membros 22) um grupo não aril heterociclil tio de 4 a 10 membros 23) C6-10 arila 24) heteroarila de 5 ou 6 membros 25) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros 26) um grupo C3-10 carbonila alicíclico 27) um grupo C6-10 arilcarbonila 28) um grupo heteroarilcarbonila de 5 ou 6 membros 29) um grupo não aril heterociclil carbonila de 4 a 10 membros 30) um grupo não aril heterociclil carbonilamino de 4 a 10 membros 31) um grupo C3-10 sulfonila alicíclico 32) um grupo C6-10 arilsulfonila 33) um grupo heteroarilsulfonila de 5 ou 6 membros
34) um grupo não aril heterociclil sulfonalina de 4 a 10 membros (em que cada substituinte de 14) a 34) é opcionalmente substituído com 1 a 5 do grupo substituinte β ou 1) um grupo C1-6 alquila) 35) -NR10aR11a 36) -SO2-R10b 37) -SO2-NR10bR11b 38) -NR10c-C(=O)R11c 39) -NR10d-C(=O)OR11d 40) -NR12a-C(=O)NR10eR11e 41) -NR10f-C(=S)R11f 42) -NR10g-C(=S)OR11g, 43) -NR12b-C(=S)NR10hR11h 44) -NR10i-SO2-R11i 45) -NR12c-SO2-NR10jR11j 46) -C(=O)OR10k 47) -C(=O)NR10lR11k 48) -C(=O)NR10mOR11l 49) -C(=O)NR12d-NR10nR11m 50) -C(=S)OR10o 51) -C(=S)NR10pR11n 52) -C(=S)NR10qOR11o 53) -C(=S)NR12e-NR10rR11p 54) -C(=NR13a)R10s 55) -C(=NR13b)CHO 56) -C(=NR13c)NR10tR11q 57) -C(=NR13d)NR12f-NR10uR11r 58) -NR17c-C(=NR13k)R17d 59) -NR12g-C(=NR13e)-NR10vR11s 60) -NR14-C(=NR13f)-NR12h-NR10wR11t 61) -OC(=O)R10x
62) -OC(=O)OR10y 63) -OC(=O)NR10z1R11u 64) -NR12i-NR10z2R11v 65) -NR10z3OR11w 66) -C(=N-OR13a)R10s 67) -C(=N-OR13b)CHO 68) -C(=N-OR13c)NR10tR11q 69) -C(=N-OR13d)NR12f-NR10uR11r 70) -C(=O)NR12j-S(=O)2-R10a1 and 71) -C(=O)NR12k-S(=O)2-NR10a2R11x, grupo substituinte β é um grupo que consiste em 1) um átomo de halogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo carboxila, 4) um grupo ciano, 5) um grupo C3-10 alicíclico, 6) um grupo C1-6 alcóxi, 7) um grupo C3-10 óxi alicíclico, 8) um grupo C1-6 alquiltio, 9) um grupo heteroariltio de 5 ou 6 membros, 10) C6-10 arila, 11) heteroarila de 5 ou 6 membros, 12) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, 13) um grupo C1-6 alquilcarbonila, 14) um grupo C3-10 carbonila alicíclico, 15) um grupo C6-10 arilcarbonila, 16) um grupo heteroarilcarbonila de 5 ou 6 membros, 17) um grupo não aril heterociclil carbonila de 4 a 10 membros, 18) -NR15aR16a, 19) -SO2-NR15bR16b,
20) -NR15c-C(=O)R16c 21) -NR17a-C(=O)NR15dR16d, 22) -C(=O)NR15eR16e, 23) -C(=NR13g)R15f, 24) -C(=NR13h)NR15gR16f 25) -NR16g-C(=NR13i)R15h 26) -NR17b-C(=NR13j)-NR15iR16h 27) -C(=N-OR13g)R15f, e 28) -C(=N-OR13h)NR15gR16f (em que cada substituinte de 5) a 17) no grupo substituinte β é opcion- almente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo carboxila, e -NR18aR18b), R13a, R13b, R13c, R13d, R13e, R13f, R13g, R13h, R13i, R13j, e R13k são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, ou um grupo C1-6 alcóxi, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, R10i, R10j, R10k, R10l, R10m, R10n, R10o, R10p, R10q, R10r, R10s, R10t, R10u, R10v, R10w, R10x, R10y, R10a1, R10a2, R10z1, R10z2, R10z3, R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R11j, R11k, R11l, R11m, R11n, R11o, R11p, R11q, R11r, 11s , R11t, R11u, R11v, R11w, R11x, R12a, R12b, R12c, R12d, R12e, R12f, R12g, R12h, R12i, R12j, R12k, R14, R15a, R15b, R15c, R15d, R15e, R15f, R15g, R15h, R15i, R16a, R16b, R16c, R16d, R16e, R16f, R16g, R16h, R17a, R17b, R17c, e R17d são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um não aril heterociclo de 5 ou 6 membros, ou um grupo C1-6 alquila (em que o não aril heterociclo de 5 ou 6 membros e o grupo C1-6 alquila são opcionalmente substituídos com 1 a 3 dos substituintes iguais ou diferentes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo C 1-6 alcóxi,
-NR18aR18b, um grupo carboxila, e -C(=O)NR18cR18d), e R18a, R18b, R18c, e R18d são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila.
[185] Exemplos preferidos de substituintes em "opcionalmente substituído" incluem os seguintes substituintes.
[186] Grupo substituinte α preferido inclui 1) um átomo de halogênio 2) um grupo hidroxila 3) um grupo carboxila 4) um grupo ciano 5) um grupo C1-6 alquila 6) um grupo C1-6 alcóxi 7) um grupo C1-6 alquiltio 8) um grupo C1-6 alquilcarbonila (em que cada substituinte de 5) a 8) é opcionalmente substituído com 1 a 5 dos substituintes iguais ou diferentes selecionados de grupo substituinte β) 9) um grupo C3-10 alicíclico 10) um grupo C3-10 óxi alicíclico 11) um grupo C6-10 arilóxi 12) um grupo heteroarilóxi de 5 ou 6 membros 13) um grupo não aril heterociclil óxi de 4 a 10 membros 14) um grupo C3-10 tio alicíclico 15) um grupo C6-10 ariltio 16) um grupo heteroariltio de 5 ou 6 membros 17) um grupo não aril heterociclil tio de 4 a 10 membros 18) C6-10 aril 19) heteroarila de 5 ou 6 membros 20) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros 21) um grupo C3-10 carbonila alicíclico
22) um grupo C6-10 arilcarbonila 23) um grupo heteroarilcarbonila de 5 ou 6 membros 24) um grupo não aril heterociclil carbonila de 4 a 10 membros (em que cada substituinte de 9) a 24) é opcionalmente substituído com 1 a 5 do grupo substituinte β ou 1) um grupo C1-6 alquila) 25) -NR10aR11a 26) -SO2-NR10bR11b 27) -NR10c-C(=O)R11c 28) -NR12a-C(=O)NR10dR11d 29) -NR10e-SO2-R11e 30) -NR12b-SO2-NR10fR11f 31) -C(=O)NR10gR11g 32) -C(=NR13a)R10h 33) -C(=NR13b)NR10iR11h 34) -NR11f-C(=NR13c)R10g 35) -NR12c-C(=NR13d)-NR10jR11i 36) -C(=N-OR13a)R10h, e 37) -C(=N-OR13b)NR10iR11h, grupo substituinte β é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de halogênio 2) um grupo hidroxila 3) um grupo ciano 4) um grupo C3-10 alicíclico 5) um grupo C1-6 alcóxi 6) um grupo C1-6 alquiltio 7) um grupo heteroariltio de 5 ou 6 membros 8) heteroarila de 5 ou 6 membros 9) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros 10) um grupo C1-6 alquilcarbonila
11) um grupo C3-10 carbonila alicíclico 12) um grupo C6-10 arilcarbonila 13) um grupo heteroarilcarbonila de 5 ou 6 membros 14) um grupo não aril heterociclil carbonila de 4 a 10 membros 15) -NR15aR16a 16) -NR15b-C(=O)R16b 17) -NR17a-C(=O)NR15cR16c 18) -C(=O)NR15dR16d 19) -C(=NR13e)R15e 20) -C(=NR13f)NR15fR16e 21) -NR16f-C(=NR13g)R15g 22) -NR17b-C(=NR13h)-NR15hR16g 23) -C(=N-OR13e)R15e e 24) -C(=N-OR13f)NR15fR16e (em que cada substituinte de 4) a 14) no grupo substituinte β é opcion- almente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo carboxila, e -NR18aR18b), R13a, R13b, R13c, R13d, R13e, R13f, R13g, e R13h são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, ou um grupo C1-6 alcóxi, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, R10i, R10j, R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R12a, R12b, R12c, R15a, R15b, R15c, R15d, R15e, R15f, R15g, R15h, R16a, R16b, R16c, R16d, R16e, R16f, R16g, R17a, e R17b são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (em que o grupo é op- cionalmente substituído com 1 a 3 dos substituintes iguais ou diferentes selecionados de um grupo hidroxila, um grupo ciano, grupo C1-6 alcóxi, e -NR18aR18b), e R18a e R18b são iguais ou diferentes, cada qual independen-
temente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila.
[187] Exemplos mais preferidos de substituintes em "opcional- mente substituído" incluem os seguintes substituintes.
[188] Grupo substituinte α mais preferido inclui 1) um átomo de halogênio 2) um grupo hidroxila 3) um grupo ciano 4) um grupo C1-6 alquila 5) um grupo C1-6 alcóxi 6) um grupo C1-6 alquiltio 7) um grupo C1-6 alquilcarbonila (em que cada substituinte de 4) a 7) é opcionalmente substituído com 1 a 5 dos substituintes iguais ou diferentes selecionados de grupo substituinte β) 8) um grupo heteroarilóxi de 5 ou 6 membros 9) um grupo não aril heterociclil óxi de 4 a 10 membros 10) um grupo heteroariltio de 5 ou 6 membros 11) um grupo não aril heterociclil tio de 4 a 10 membros 12) C6-10 aril 13) heteroarila de 5 ou 6 membros 14) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros (em que cada substituinte de 4) a 14) é opcionalmente substituído com 1 a 5 do grupo substituinte β ou 1) um grupo C1-6 alquila) 15) -NR10aR11a 16) -NR11b-C(=O)R10b 17) -NR12a-C(=O)NR10cR11c 18) -C(=O)NR10dR11d 19) -C(=NR13a)R10e 20) -C(=NR13b)NR10fR11e 21) -NR11f-C(=NR13c)R10g
22) -NR12b-C(=NR13d)-NR10hR11g 23) -C(=N-OR13a)R10e e 24) -C(=N-OR13b)NR10fR11e, grupo substituinte β é mais preferivelmente 1) um átomo de halogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo ciano, 4) -NR15aR16a, 5) -NR15b-C(=O)R16b, 6) -NR17a-C(=O)NR15cR16c, 7) -C(=O)NR15dR16d, 8) -C(=NR13e)R15e, 9) -C(=NR13f)NR15fR16e, 10) -NR16f-C(=NR13g)R15g, 11) -NR17b-C(=NR13h)-NR15hR16g 12) -C(=N-OR13e)R15e, ou 13) -C(=N-OR13f)NR15fR16e, R13a, R13b, R13c, R13d, R13e, R13f, R13g, e R13h são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, ou um grupo C1-6 alcóxi, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R12a, R12b, R15a, R15b, R15c, R15d, R15e, R15f, R15g, R15h, R16a, R16b, R16c, R16d, R16e, R16f, R16g, R17a, e R17b são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (em que o grupo é opcionalmente substituído com 1 a 3 dos substituintes iguais ou diferentes selecionados de um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo C1-6 alcóxi, e -NR18aR18b), e R18a e R18b são iguais ou diferentes, cada qual independen- temente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila.
[189] "C1-6" significa que o número de átomos de carbono é de 1 a 6. O mesmo se aplica a outros números. Por exemplo, "C1-4" significa que o número de átomos de carbono é de 1 a 4,
[190] Um "heteroátomo" refere-se a um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, ou similares.
[191] Um "átomo de halogênio" refere-se a um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, ou átomo de iodo, preferivelmente um átomo de flúor ou átomo de cloro, e ainda mais preferivelmente um átomo de flúor. Um "átomo de halogênio" é também referido como "halogênio".
[192] "Grupo C1-6 alquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono. "Grupo C1-6 alquila" é preferivelmente um "grupo C1-4 alquila", mais preferivel- mente um "grupo C1-3 alquila", e ainda mais preferivelmente um "grupo C1-2 alquila". Exemplos específicos de "grupo C1-6 alquila" incluem, po- rém não estão limitados à, metila, etila, propila, butila, isopropila, iso- butila, terc-butila, sec-butila, isopentila, neopentila, terc-pentila, 1,2- dimetilpropila, e similares.
[193] "Grupo C2-6 alquenila" refere-se a um grupo hidrocarboneto insaturado, linear ou ramificado com 2 a 6 átomos de carbono, com- preendendo uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. "Grupo C2-6 alquenila" é preferivelmente um "grupo C2-4 alquenila". Exemplos específicos de "grupo C2-6 alquenila" incluem, porém não estão limita- dos a, um grupo vinila, grupo 1-propilenila, grupo 2-propilenila, grupo 1-butenila, grupo 2-butenila, grupo 3-butenila, grupo 2-metil-1- propilenila, grupo 2-metil-2-propilenila, e similares.
[194] "Grupo C2-6 alquinila" refere-se a um um grupo hidrocar- boneto alifático insaturado, linear ou ramificado compreendendo uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono. "Grupo C2-6 alquinila grupo" é preferivelmente um "grupo C2-4 alquinila". Exemplos específi- cos dos mesmos incluem, porém não estão limitados a, um grupo etinila, grupo 1-propinila, grupo 2-propinila, grupo 1-butinila, grupo 1- metil-2-propinila, grupo 3-butinila, grupo 1-pentinila, grupo 1-hexinila, e similares.
[195] "Grupo C3-20 alicíclico" refere-se a um anel não aromático monocíclico ou bicíclico com 3 a 20 átomos de carbono, incluindo aqueles com uma ligação parcialmente insaturada, aqueles com uma estrutura parcialmente reticulada, aqueles que têm uma forma parci- almente espiro, e aqueles que têm 1 ou 2 estruturas de carbonila. "Grupo alicíclico" abrange grupos cicloalquila, grupos cicloalquenila, e grupos cicloalquinila. O "grupo C3-20 alicíclico" é preferivelmente um "grupo C3-10 alicíclico", e mais preferivelmente um "grupo C3-6 alicíclico". Exemplos específicos de "grupo C3-20 alicíclico" incluem, porém não estão limitados a, um grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclo- pentila, grupo ciclo-hexila, grupo ciclo-heptila, grupo ciclo-octila, grupo ciclo-hexadinila, grupo ciclo-heptadinila, grupo ciclo-octadinila, ada- mantila, norbornila, e similares.
[196] Exemplos específicos de "grupo C3-20 alicíclico" com uma estrutura parcialmente reticulada incluem, porém não estão limitados àqueles com uma estrutura mostrada abaixo e similares. [Fórmula Química 618]
[197] "Grupo C3-20 alicíclico" também abrange compostos fundi- dos a um anel aromáticog. Exemplos específicos dos mesmos incluem os grupos representados pelos seguintes e similares. [Fórmula Química 619]
[198] "Grupo C3-10 alicíclico" refere-se ao "grupo C3-20 alicíclico" descrito acima, em que o "grupo C3-10 alicíclico" é um grupo monova-
lente.
[199] "C6-10 aril" refere-se a um anel hidrocarboneto aromático monocíclico ou bicíclico com 6 a 10 átomos de carbono. Exemplos es- pecíficos dos mesmos incluem um grupo fenila, grupo 1-naftila, grupo 2-naftila, e similares. C6-10 arila preferida inclui C6 arila e C10 arila.
[200] "Heteroarila de 5 ou 6 membros" refere-se a um heterociclo aromático monocíclico que consiste em 5 a 6 átomos, compreendendo 1 a 4 dos heteroátomos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, e um átomo de enxofre.
[201] "Heteroarila de 5 a 10 membros" refere-se a um heterociclo aromático monocíclico ou bicíclico que consiste em 5 a 10 átomos, compreendendo de 1 a 4 dos heteroátomos iguais ou diferentes se- lecionados do grupo que consiste em um átomo de oxigênio, um áto- mo de nitrogênio, e um átomo de enxofre.
[202] "Heteroarila de 9 ou 10 membros" refere-se a um hetero- ciclo aromático bicíclico que consiste em 9 a 10 átomos, com- preendendo de 1 a 4 dos heteroátomos iguais ou diferentes seleciona- dos do grupo que consiste em um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, e um átomo de enxofre.
[203] "Heteroarila contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros" refere-se a um heterociclo aromático monocíclico que consiste em 5 a 6 átomos, compreendendo de 0 a 3 dos heteroátomos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, e um átomo de enxofre, além de 1 átomo de nitrogênio.
[204] Exemplos específicos de "heteroarila de 6 membros" in- cluem, porém não estão limitados à, piridina, piridazina, pirimidina, pi- razina, e similares.
[205] Exemplos específicos de "heteroarila de 5 membros" in-
cluem, porém não estão limitados a, tiofeno, pirrol, tiazol, isotiazol, pi- razol, imidazol, furano, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, e similares. Heteroarila de 5 membros é preferivelmente tria- zol, tetrazol, ou tiadiazol, e mais preferivelmente tiadiazol.
[206] Exemplos específicos de "heteroarila de 5 ou 6 membros" incluem os exemplos específicos para "Heteroarila de 5 membros" e "heteroarila de 6 membros" descrita acima.
[207] "Não aril heterociclo de 4 a 20 membros" refere-se a um heterociclo não aromático monocíclico ou bicíclico compreendido de 4 a 20 átomos, compreendendo 1 a 2 dos heteroátomos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, e um átomo de enxofre, incluindo aqueles com uma ligação parcialmente insaturada, aqueles com uma estrutura parcialmente reticulada, e aqueles que têm uma forma parci- almente espiro. Um não aril heterociclo pode formar um anel fundido com arila ou heteroarila. Quando fundido a, por exemplo, C6-10 arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, tal heterociclo é ainda abrangido por um heterociclo.
[208] Tal heterociclo pode comprender 1 ou 2 carbonilas, tiocar- bonilas, sulfinilas, ou sulfonilas para compor o não aril heterociclo. Por exemplo, lactam, tiolactam, lactona, tiolactona, imida cíclica, carba- mato cíclico, tiocarbamato cíclico, e outros grupos cíclicos são também abrangidos pelo referido não aril heterociclo. Neste sentido, átomos de oxigênio de carbonila, sulfinila, e sulfonila e átomos de enxofre de tio- carbonila não são incluídos no número de 4 a 20 membros (tamanho de anel) ou no número de heteroátomos que constituem o anel. Exem- plos específicos de "não aril heterociclo de 4 a 20" incluem, porém não estão limitados à, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfoli- na, homopiperidina, oxetane, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirana, e similares, aqueles com uma estrutura mostrada abaixo, e similares.
[Fórmula Química 620]
[209] Exemplos específicos de "não aril heterociclo de 4 a 20 mmebros" com reticulação parcial ou estrutura em espiro incluem, po- rém não estão limitados àqueles com uma estrutura mostrada abaixo e similares. [Fórmula Química 621]
[210] O "não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 20 mem- bros" refere-se a um heterociclo não aromático monocíclico ou bicíclico compreendido de 4 a 20 átomos, compreendendo 0 ou 1 dos het- eroátomos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, e um átomo de en- xofre, além de 1 um átomo de nitrogênio, incluindo aqueles com uma ligação parcialmente insaturada, aqueles com uma estrutura parcial- mente reticulada, e aqueles que têm uma forma parcialmente espiro.
[211] O "não aril heterociclo de 4 a 10 membros" refere-se ao "não aril heterociclo de 4 a 20 membros" descrito acima em que "não aril heterociclo de 4 a 10 membros" é um grupo monovalente.
[212] O "não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 10 mem- bros" refere-se ao "não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 20 membros" em que o "não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 10 membros" é um grupo monovalente.
[213] O "não aril heterociclo de 5 a 7 membros " refere-se ao "não aril heterociclo de 4 a 20 membros" descrito acima em que "de 5 a 7 membros não aril heterociclo" é um grupo monovalente.
[214] O "não aril heterociclo de 4 a 7 membros" refere-se ao "não aril heterociclo de 4 a 20 membros" descrito acima, em que o "não aril heterociclo de 4 a 7 membros" é um grupo monovalente.
[215] Exemplos específicos de "não aril heterociclo de 4 mem- bros" incluem, porém não estão limitados à, azetidina, oxetano, tie- tano, e similares.
[216] Exemplos específicos de "não aril heterociclo de 4 mem- bros" com uma ligação parcialmente insaturada incluem, porém não estão limitados àqueles com uma estrutura mostrada abaixo e simi- lares. [Fórmula Química 622]
[217] Exemplos específicos de "não aril heterociclo de 5 mem- bros" incluem, porém não estão limitados à, pirrolidina, pirrolidona, ox- azolidinona, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, e similares.
[218] Exemplos específicos de "não aril heterociclo de 5 mem- bros" com uma ligação parcialmente insaturada incluem, porém não estão limitados àqueles com uma estrutura mostrada abaixo e simi- lares. [Fórmula Química 623]
[219] Exemplos específicos de "não aril heterociclo de 5 mem-
bros" com uma estrutura parcialmente reticulada incluem, porém não estão àqueles com uma estrutura mostrada abaixo e similares. [Fórmula Química 624]
[220] Exemplos específicos de "não aril heterociclo de 5 mem- bros" compreendendo carbonila, tiocarbonila, ou similares incluem, po- rém não estão limitados àqueles com uma estrutura mostrada abaixo e similares. [Fórmula Química 625]
[221] Exemplos específicos de "não aril heterociclo de 6 mem- bros" incluem, porém não estão limitados à, piperidina, piperazina, morfolina, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiopirano, e similares.
[222] Exemplos específicos de "não aril heterociclo de 6 mem- bros" com uma ligação parcialmente insaturada incluem, porém não estão limitados àqueles com uma estrutura mostrada abaixo e simi- lares. [Fórmula Química 626]
[223] Exemplos específicos de "não aril heterociclo de 6 mem- bros" com uma estrutura parcialmente reticulada incluem, porém não estão limitados àqueles com uma estrutura mostrada abaixo e simi- lares. [Fórmula Química 627]
[224] O "grupo C1-6 alcóxi grupo" refere-se a um "grupo C1-6 alquilóxi", e a porção C1-6 alquila é igualmente definida como o grupo C1-6 alquila descrito acima. O "grupo C1-6 alcóxi" é preferivelmente um " grupoC1-4 alcóxi", mais preferivelmente um "grupo C1-3 alcóxi", e ainda mais preferivelmente um "grupo C1-2 alcóxi". Exemplos específicos de "grupo C1-6 alcóxi" incluem, porém não estão limitados a, um grupo metóxi, grupo etóxi, grupo propóxi, grupo butóxi, grupo isopropóxi, grupo isobutóxi, grupo terc-butóxi, grupo sec-butóxi, grupo isopentilóxi, grupo neopentilóxi, grupo terc-pentilóxi, grupo 1,2-dimetilpropóxi e sim- ilares.
[225] O "grupo C3-10 óxi alicíclico" refere-se a um grupo (grupo C3- 10 alicíclico)-O-, e a porção C3-10 alicíclica é igualmente definida como um grupo C3-10 alicíclico. O "grupo C3-6 óxi alicíclico" refere-se a um grupo (grupo C3-6 alicíclico)-O-, e a porção C3-6 alicíclica é igualmente definida como um grupo C3-6 alicíclico. O "grupo C3-6 óxi alicíclico" é preferivelmente um "grupo C3-5 óxi alicíclico". Exemplos específicos de "grupo C3-6 óxi alicíclico" incluem, porém não estão limitados a, um grupo ciclopropilóxi, grupo ciclobutilóxi, grupo ciclopentilóxi, grupo ciclo-hexiló e similares.
[226] A porção C6-10 arila de um "grupo C6-10 arilóxi" é igualmente definida como a C6-10 arila descrita acima. O "grupo C6-10 arilóxi" é pre- ferivelmente um "grupo C6 ou C10 arilóxi". Exemplos específicos de "grupo C6-10 arilóxi" incluem, porém não estão limitados a, um grupo fenóxi, grupo 1-naftilóxi, grupo 2-naftilóxi, e similares.
[227] A porção heteroarila de 5 ou 6 membros de "grupo het- eroarilóxi de 5 ou 6 membros" é igualmente definida como uma "het- eroarila de 5 membros" ou "heteroarila de 6 membros" descrita acima. Exemplos específicos de "grupo heteroarilóxi de 5 ou 6 membros" in-
cluem, porém não estão limitados a, um grupo pirazoilóxi, grupo tri- azoilóxi, grupo tiazoilóxi, grupo tiadiazoilóxi, grupo piridilóxi, grupo piri- dazoilóxi, e similares.
[228] A porção não aril heterociclo de 4 a 10 membros de "grupo não aril heterociclil óxi de 4 a 10 membros" é igualmente definida como um "não aril heterociclo de 4 a 10 membros" descrito acima. O "grupo não aril heterociclil óxi de 4 a 10 membros" é preferivelmente um "grupo não aril heterociclil óxi de 4 a 6 membros". Exemplos específi- cos de "grupo não aril heterociclil óxi de 4 a 10 membros" incluem, po- rém não estão limitados a, um grupo tetra-hidrofuranilóxi, grupo tetra- hidropiranilóxi, grupo azetidinilóxi, grupo pirrolidinilóxi, grupo piperi- dinilóxi, e similares.
[229] A porção C1-6 alquila de "grupo C1-6 alquiltio" é igualmente definida como a C1-6 alquila descrita acima. O grupo "C1-6 alquiltio" é preferivelmente um "grupo C1-4 alquiltio", e mais preferivelmente um grupo "C1-3 alquiltio". Exemplos específicos de "grupo C1-6 alquiltio" in- cluem, porém não estão limitados a, um grupo metiltio, grupo etiltio, grupo propiltio, grupo butiltio, grupo isopropiltio, grupo isobutiltio, grupo terc-butiltio, grupo sec-butiltio, grupo isopentiltio, grupo neopentiltio, grupo terc-pentiltio, grupo 1,2-dimetilpropiltio, e similares.
[230] O "grupo C3-10 tio alicíclico" refere-se a um grupo (grupo C3- 10 alicíclico)-S-, e a porção C3-10 alicíclico é igualmente definida como um grupo C3-10 alicíclico descrito acima. O "grupo C3-10 tio alicíclico" é preferivelmente um "grupo C3-6 tio alicíclico". Exemplos específicos de "grupo C3-6 tio alicíclico" incluem, porém não estão limitados a, um grupo ciclopropiltio, grupo ciclobutiltio, grupo ciclopentiltio, grupo ciclo- hexiltio, e similares.
[231] A C6-10 arila de "grupo C6-10 ariltio" é igualmente definida como a C6-10 arila descrita acima. O "grupo C6-10 ariltio" é preferivel- mente um "grupo C6 ou C10 ariltio". Exemplos específicos de "grupo C6-
10 arilóxi" incluem, porém não estão limitados a, um grupo feniltio, grupo 1-naftiltio, grupo 2-naftiltio, e similares.
[232] A porção heteroarila de 5 ou 6 membros de "grupo het- eroariltio de 5 ou 6 membros" igualmente definida como a "heteroarila de 5 membros" ou "heteroarila de 6 membros" descrita acima. Exem- plos específicos de "grupo heteroariltio de 5 ou 6 membros" incluem, porém não estão limitados a, um grupo pirazoiltio, grupo triazoiltio, grupo tiazoiltio, grupo tiadiazoiltio, grupo piridiltio, piridazoiltio, e simi- lares.
[233] A porção não aril heterociclo de 4 a 10 membros de "grupo não aril heterociclil tio de 4 a 10 membros" é definida igualmente como " não aril heterociclo de 4 a 10 membros" descrito acima. "Grupo não aril heterociclil tio de 4 a 10 membros" é preferivelmente um "grupo não aril heterociclil tio de 4 a 6 membros". Exemplos específicos de "grupo não aril heterociclil tio de 4 a 10 membros" incluem, porém não estão limitados a, um grupo tetra-hidropiraniltio, grupo piperidiniltio, e similares.
[234] O "grupo C1-6 alquilcarbonila" refere-se a um grupo car- bonila substituído com o "grupo C1-6 alquila" descrito acima. "Grupo C1- 6 alquilcarbonila" é preferivelmente um "grupo C1-4 alquilcarbonila". Ex- emplos específicos de "grupo C1-6 alquilcarbonila" incluem, porém não estão limitados a, um grupo acetila, grupo propionila, grupo butirila, e similares.
[235] O "grupo C3-10 carbonila alicíclico" refere-se a um grupo carbonila substituído com o "grupo C3-10 alicíclico" descrito acima. O "grupo C3-10 carbonila alicíclico" é preferivelmente um "grupo C3-6 car- bonila alicíclico". Exemplos específicos de "grupo C3-10 carbonila al- icíclico" incluem, porém não estão limitados a, um grupo ciclopropil- carbonila, grupo ciclopentilcarbonila, e similares.
[236] O "grupo C6-10 arilcarbonila" refere-se a um carbonila grupo substituído com a "C6-10 arila" descrita acima. O "grupo C6-10 aril- carbonila" é preferivelmente um grupo "C6 ou C10 arilcarbonila". Exem- plos específicos de "grupo C6-10 arilcarbonila" incluem, porém não estão limitados a, grupo benzoíla, grupo 1-naftilcarbonila, grupo 2- naftilcarbonila, e similares.
[237] "Grupo heteroarilcarbonila de 5 ou 6 membros" refere-se a um carbonila grupo substituído com a "heteroarila de 5 ou 6 membros" descrita acima. Exemplos específicos de " grupo heteroarila de 5 ou 6 membroscarbonila" incluem, porém não estão limitados a, um grupo pirazoilcarbonila, grupo triazoilcarbonila, grupo tiazoilcarbonila, grupo tiadiazoilcarbonila, grupo piridilcarbonila, grupo piridazoilcarbonila, e similares.
[238] O "grupo não aril heterociclil carbonila de 4 a 10 membros" refere-se a um carbonila grupo substituído com o "não aril heterociclo de 4 a 10 membros" descrito acima. O "grupo não aril heterociclil car- bonila de 4 a 10 membros " é preferivelmente um "grupo não aril het- erociclil carbonila de 4 a 6 membros". Exemplos específicos de "grupo não aril heterociclil carbonila de 4 a 10 membros" incluem, porém não estão limitados a, um grupo azetidinilcarbonila, grupo pirrolidinil- carbonila, grupo piperidinilcarbonila, grupo morfolinilcarbonila, e simi- lares.
[239] "Grupo C1-6 alquilsulfonila" refere-se a um grupo sulfonila substituído com o “grupo C1-6 alquila" descrito acima. O “grupo C1-6 alquilsulfonila" é preferivelmente um “grupo C1-4 alquilsulfonila". Exem- plos específicos de “grupo C1-6 alquilsulfonila" incluem, porém não estão limitados a, um grupo metilsulfonila, grupo propionilsulfonila, grupo butirilsulfonila, e similares.
[240] "Grupo C3-10 sulfonila alicíclico" refere-se a um grupo sul- fonila substituído com o " grupo C3-10 alicíclico" descrito acima. O "grupo C3-10 sulfonila alicíclico" é preferivelmente um "grupo C3-6 sul-
fonila alicíclico". Exemplos específicos de "grupo C3-10 sulfonila alicícli- co" incluem, porém não estão limitados a, um grupo ciclo- propilsulfonila, grupo ciclobutilsulfonila, grupo ciclopentilsulfonila, grupo ciclo-hexilsulfonila, e similares.
[241] "Grupo C6-10 arilsulfonila" refere-se a um grupo sulfonila substituído com a "C6-10 arila" descrita acima. "Grupo C6-10 arilsulfonila" é preferivelmente um "grupo C6 ou C10 arilsulfonila". Exemplos es- pecíficos de " grupo C6-10 arilsulfonila" incluem, porém não estão limita- dos a, um grupo fenilsulfonila, grupo 1-naftilsulfonila, grupo 2- naftilsulfonila, e similares.
[242] "Grupo heteroarilssulfonila de 5 ou 6 membros" refere-se a um grupo sulfonila substituído com a "heteroarila de 5 ou 6 membros" descrita acima. Exemplos específicos de "grupo heteroarilsulfonila de 5 ou 6 membros" incluem um grupo pirazoilsulfonila, grupo tri- azoilsulfonila, grupo tiazoilsulfonila, grupo tiadiazoilsulfonila, grupo piri- dilsulfonila, grupo piridazoilsulfonila, e similares.
[243] "Grupo C1-6 alquileno" refere-se a um substituinte que é um grupo divalente devido à remoção de dois átomos de hidrogênio de hidrocarboneto saturado com 1 a 6 átomos de carbono. "Grupo C1-3 alquileno" e "grupo C2-4 alquileno" referem-se aos substituintes que são grupos divalentes devido à remoção de dois átomos de hidrogênio de hidrocarboneto saturado com 1 a 3 átomos de carbono e 2 a 4 áto- mos de carbono, respectivamente.
[244] "Grupo C3-10 cicloalquileno" refere-se a um substituinte que é um grupo divalente devido à remoção de dois átomos de hidrogênio de hidrocarboneto cíclico saturado com 3 a 10 átomos de carbono. "Grupo C3-6 cicloalquileno" e "grupo C4-6 cicloalquileno" referem-se aos substituintes que são grupos divalentes devido à remoção de dois átomos de hidrogênio de hidrocarboneto cíclico saturado com 3 a 6 átomos de carbono e 4 a 6 átomos de carbono, respectivamente.
[245] "Grupo C6-10 arileno" refere-se a um substituinte que é um grupo divalente devido à remoção de dois átomos de hidrogênio de hidrocarboneto aromático com 6 a 10 átomos de carbono. "Grupo C6 arileno" refere-se a um substituinte que é um grupo divalente devido à remoção de dois átomos de hidrogênio de hidrocarboneto aromático com 6 átomos de carbono.
[246] "Grupo heteroarileno de 5 ou 6 membros" refere-se a um substituinte que é um grupo divalente devido à remoção de dois áto- mos de hidrogênio de um anel heteroarila de 5 ou 6 membros. " Grupo heteroarileno de 5 membros" e "grupo heteroarileno de 6 membros" referem-se aos substituintes que são grupos divalentes devido à remoção de dois átomos de hidrogênio de anéis heteroarila de 5 membros e 6 membros, respectivamente.
[247] "Grupo não aril heterociclileno de 4 a 10 membros" refere- se a um substituinte que é um grupo divalente devido à remoção de dois átomos de hidrogênio de um não aril heterociclo de 4 a 10 mem- bros. "Grupo não aril heterociclileno de 4 a 5 membros " e "grupo não aril heterociclileno de 4 a 6 membros" referem-se aos substituintes que são grupos divalentes devido à remoção de dois átomos de hidrogênio de não aril heterociclos de 4 a 5 membros e 4 a 6 membros, respec- tivamente.
[248] Uma ligação que intercepta uma linha ondulada na de- scrição de uma estrutura específica de R5 indica uma ligação com L4, Uma ligação que intercepta uma ligação entre os átomos de anel sig- nifica que existem variáveis (por exemplo, R6a, R7a, e similares) em ca- da uma das posições substituíveis em um monociclo ou policiclo fundi- do incluindo os átomos de anel. Por exemplo, para um anel monocícli- co de 5 membros (heteroarila), [Fórmula Química 628]
(em que d é 3) é um de [Fórmula Química 629] ,e L4 liga-se a um átomo de carbono de anel do anel de 5 membros. Por exemplo, para um anel monocíclico de 6 membros (heteroarila), [Fórmula Química 630] (em que d é 4) é um de [Fórmula Química 631] ,e L4 liga-se a um átomo de carbono de anel do anel de 6 membros.
[249] Alternativamente, por exemplo, para um anel de 5 membros monocíclico (não aril heterociclo), [Fórmula Química 632] (em que d é 7) é um de [Fórmula Química 633]
,e L4 liga-se a um átomo de carbono de anel do anel de 5 membros. Por exemplo, para um anel de 6 membros monocíclico (não aril hetero- ciclo), [Fórmula Química 634] (em que d é 10) é um de [Fórmula Química 635] ,e L4 liga-se a um átomo de carbono de anel do anel de 6 membros.
[250] O subscrito d é o número de posições substituíveis em um anel de R5, porém é um número de posições substituíveis excluindo a posição de ligação a L4,
[251] Bioisóstero" refere-se a outra estrutura parcial (grupo fun- cional) que serve ao mesmo papel biológico como um grupo (por ex- emplo, grupo carboxila) em uma molécula de fármaco (estruturas de profármaco são também abrangidas como um conceito de bioisóstero na presente invenção). "Isóstero de carboxílico ácido" refere-se a um bioisóstero de ácido carboxílico. Exemplos do isótero de ácido car- boxílico incluem, porém não estão limitados a, -SO3H, -SO2NHR19a, - B(ORm1)2, -PO(ORm1)(ORm2), -CONHR19a, -CONHSO2R19a, - CONR19aCN, -CONHNHSO2R19a, e substituintes representados pelas fórmulas (8A), (8B), (8C), (8D), (8E), (8F), (8G), (8H), (8I), (8J), (8K), (8L), (8M), (8N), (8O), (8P), (8Q), (8R), (8S), (8T), (8U), (8V), e (8W) descritos abaixo (cada cada um dos substituintes é também opcional- mente substituído com 1 a 3 dos R19b iguais ou diferentes em uma posição química substituível), [Fórmula Química 636]
em que [em (8V) e (8W), Rs é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, ou um grupo C3-10 alicíclico (em que o grupo C1-6 alquila ou grupo C3-10 alicícli- co é opcionalmente substituído com 1 a 5 átomos de halogênio), Rt é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi, (em que o grupo C1-6 alquila ou grupo C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído com 1 a 5 átomos de halogênio), um grupo C3-10 alicíclico, um grupo C3-10 óxi alicíclico, um grupo fenila, um grupo fenóxi, um grupo piridila, ou um grupo piridilóxi, (em que o grupo C3-10 alicíclico, grupo C3-10 óxi alicíclico, grupo fenila, grupo fenóxi, grupo pi- ridila, ou grupo piridilóxi é opcionalmente substituído com 1 a 5 substi- tuintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, e um grupo C1-6 alcóxi)], R19a e R19b são iguais ou diferentes, cada qual independen-
temente representando um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, C6-10 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, ou um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, Rm1 representa 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo C1-6 alquila, 3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) C6-10 arila, 5) heteroarila de 5 ou 6 membros, ou 6) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, (em que cada substituinte de 2) a 6) é opcionalmente substituído), em que se Rm1 é ligado a um átomo de boro por meio de um átomo de oxigênio, dois Rm1, as C2-4 alquileno, juntamente com o átomo de boro e dois átomos de oxigênio, podem formar um não aril heterociclo de 5 a 7 membros (em que uma porção alquileno é opcion- almente substituída no não aril heterociclo), e Rm2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, ou um grupo C 3-10 alicíclico opcion- almente substituído, em que, preferivelmente, Rs é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila, e Rt é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C3-10 alicíclico, ou um grupo C3-10 óxi al- icíclico, ou alternativamente preferivelmente, R19a e R19b são iguais ou diferentes, cada qual independen- temente um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila,ou um grupo C1-6 alquila, ou também preferivelmente Rm1 e Rm2 são iguais ou diferentes, cada qual independen-
temente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, ou um grupo C3-10 alicíclico.
[252] Uma modalidade exemplar dos compostos da invenção é um composto representado pela fórmula (1a) ou (1b): [Fórmula Química 637] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que G é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou -NRa1-, X é um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído, ou -NRa2Rb1, Ra1, Ra2, e Rb1 são iguais ou diferentes, cada qual inde- pendentemente 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo C1-6 alquila, 3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) C6-10 arila 5) heteroarila de 5 ou 6 membros, 6) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, 7) um grupo C1-6 alquilcarbonila, 8) um grupo C3-10 carbonila alicíclico, 9) um grupo C6-10 arilcarbonila, 10) um grupo heteroarilcarbonila de 5 ou 6 membros, 11) um grupo C1-6 alquilsulfonila, 12) um grupo C3-10 sulfonila alicíclico, 13) um grupo C6-10 arilsulfonila, 14) um grupo heteroarilsulfonila de 5 ou 6 membros, ou
15)- ORc1, (em que cada substituinte de 2) a 14) é opcionalmente substituído), em que Ra2 e Rb1 juntamente podem formar um não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, Rc1 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo C1-6 alquila, 3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) C6-10 arila, 5) heteroarila de 5 ou 6 membros, ou 6) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, (em que cada substituinte de 2) a 6) é opcionalmente substituído), L1 uma ligação simples um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdC(=O)-, ou -NRdSO2-, L2 é uma ligação simples ou um grupo C1-6 alquileno op- cionalmente substituído, Zé 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo ciano, 4) um grupo carboxila, 5) um grupo C3-10 alicíclico, 6) C6-10 arila, 7) heteroarila de 5 ou 6 membros, 8) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, 9) um grupo C1-6 alcóxi, 10) um grupo C3-10 óxi alicíclico, 11) um grupo C6-10 arilóxi, 12) um grupo heteroarilóxi de 5 ou 6 membros,
13) um grupo não aril heterociclil óxi de 4 a 10 membros, 14) um grupo C1-6 alquiltio, 15) um grupo C3-10 tio alicíclico, 16) um grupo C6-10 ariltio, 17) um grupo heteroariltio de 5 ou 6 membros, 18) um grupo não aril heterociclil tio de 4 a 10 membros, (em que cada substituinte de 5) a 18) é opcionalmente substituído), 19) -SO2-NRe1Rf1, 20) -NRe1-C(=O)ORf1, 21) -NRg1-C(=O)NRe1Rf1, 22) -NRe1-C(=S)Rf1, 23) -NRe1-C(=S)ORf1, 24) -NRg1-C(=S)NRe1Rf1, 25) -NRg1-CRe1(=NRf1), 26) -NRg1-CRe1(=N-ORf1), 27) -NRh1-C(=NRg1)NRe1Rf1, 28) -NRh1-C(=N-ORg1)NRe1Rf1, 29) -NRi1-C(=NRh1)NRg1-NRe1Rf1, 30) -NRi1-C(=N-ORh1)NRg1-NRe1Rf1, 31) -NRe1-SO2-Rf1, 32) -NRg1-SO2-NRe1Rf1, 33) -C(=O)ORe1, 34) -C(=S)ORe1, 35) -C(=S)NRe1Rf1, 36) -C(=S)NRe1ORf1, 37) -C(=S)NRg1-NRe1Rf1, 38) -C(=NRe1)Rf1, 39) -C(=N-ORe1)Rf1, 40) -C(=NRh1)NRg1-NRe1Rf1, 41) -C(=N-ORh1)NRg1-NRe1Rf1,
42) -NRe1Rf1, 43) -NRg1-NRe1Rf1, 44) -NRe1ORf1, 45) -NRe1-C(=O)Rf1, 46) -C(=O)NRe1Rf1, 47) -C(=O)NRe1ORf1, 48) -C(=O)NRg1-NRe1Rf1, 49) -C(=O)Re1, 50) -C(=NRg1)NRe1Rf1, ou 51) -C(=N-ORh1)NRe1Rf1, um de R1, R2, e R3 é fórmula (2): [Fórmula Química 638]
em que, Y é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou -NRj-, o anel A é um anel não aril heterociclo de 4 a 20 membros opcionalmente substituído, L3 é -C(=O)-, -S(=O)-, ou -S(=O)2-, L4 é 1) uma ligação simples, 2) um grupo C1-6 alquileno, 3) um grupo C3-10 cicloalquileno, 4) um grupo C6-10 arileno, 5) um grupo heteroarileno de 5 ou 6 membros, 6) um grupo não aril heterociclileno de 4 a 10 membros, ou 7) -C(=N-ORh1)-, (em que cada substituinte de 2) a 6) é opcionalmente substituído), e R5 é
1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo C1-6 alquila, 3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, 5) C6-10 arila, 6) heteroarila de 5 ou 6 membros, 7) um grupo C1-6 alquiltio, (em que cada substituinte de 2) a 7) é opcionalmente substituído), ou 8) -NRe1OH, , os dois restantes (sem a estrutura de fórmula (2) entre R1, R2, e R3) são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente sub- stituído, um grupo C1-6 alquiltio opcionalmente substituído, uma het- eroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, ou -NRa3Rb2, Rd, Re1, Re2, Rf1, Rf2, Rg1, Rg2, Rh1, Rh2, Ri1, Ri2, e Rj são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hi- drogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C3-10 alicíclico opcionalmente substituído, C6-10 arila opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, ou um não aril heterociclo de 4 a 10 membros opcionalmente sub- stituído, uma combinação de Re1 e Rf1 ou Re2 e Rf2, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, juntamente podem formar um não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, R4 é 1) -C(=O)R8, 2) -SO2-L6-R8, (em que R8 em 1) e 2) é -NRa5Rb4, -NRa5-L7-B(ORm1)2, -ORm1, ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, e L6 é uma ligação sim- ples ou -NRa6-), 3) -NRa4Rb3, 4) -B(ORm1)2, 5) -PO(ORm1)(ORm2), 6) heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída, 7) um não aril heterociclo de 5 membros opcionalmente substituído, ou 8) um bioisóstero de um de 1) a 7), (em que as fórmulas de 2), 4), 5), e 6) incluem um isóstero de ácido carboxílico, e 8) podem incluí-los em duplicatas), Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Rb2, Rb3, e Rb4 são iguais ou diferentes, cada qual independentemente tendo a mesma definição como Ra1, Ra2, e Rb1, em que uma combinação de Ra3 e Rb2, Ra4 e Rb3, ou Ra5 e Rb4, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, juntamente po- dem formar um não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, Rm1 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo C1-6 alquila, 3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) C6-10 arila, 5) heteroarila de 5 ou 6 membros, ou 6) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, (em que cada substituinte de 2) a 6) é opcionalmente substituído), em que se Rm1 é ligado a um átomo de boro por meio de um átomo de oxigênio, dois Rm1, as C2-4 alquileno, juntamente com o átomo de boro e dois átomos de oxigênio, podem formar um não aril heterociclo de 5 a 7 membros (em que uma porção alquileno é opcion- almente substituída no não aril heterociclo), Rm2 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila op-
cionalmente substituído, ou um grupo C3-10 alicíclico opcionalmente substituído, e L7 é um grupo C1-3 alquileno opcionalmente substituído.
[253] Em algumas modalidades, Z-L2-L1 é um átomo de hi- drogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, ou um grupo C1-6 alquiltio opcionalmente substituído. Em uma modalidade, L1 é uma ligação simples.
[254] Em algumas modalidades, L2 é uma ligação simples ou um grupo C1-6 alquileno opcionalmente substituído. Em uma modalidade, L2 é uma ligação simples.
[255] Em algumas modalidades, Z é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo ciano, 4) um grupo carboxila, 5) um grupo C3-10 alicíclico, 6) C6-10 arila, 7) heteroarila de 5 ou 6 membros, 8) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, 9) um grupo C1-6 alcóxi, 10) um grupo C3-10 óxi alicíclico, 11) um grupo C6-10 arilóxi, 12) um grupo heteroarilóxi de 5 ou 6 membros, 13) um grupo não aril heterociclil óxi de 4 a 10 membros, 14) um grupo C1-6 alquiltio, 15) um grupo C3-10 tio alicíclico, 16) um grupo C6-10 ariltio, 17) um grupo heteroariltio de 5 ou 6 membros, 18) um grupo não aril heterociclil tio de 4 a 10 membros, (em que cada substituinte de 5) a 18) é opcionalmente substituído),
19) -SO2-NRe1Rf1, 20) -NRe1-C(=O)ORf1, 21) -NRg1-C(=O)NRe1Rf1, 22) -NRe1-C(=S)Rf1, 23) -NRe1-C(=S)ORf1, 24) -NRg1-C(=S)NRe1Rf1, 25) -NRg1-CRe1(=NRf1), 26) -NRg1-CRe1(=N-ORf1), 27) -NRh1-C(=NRg1)NRe1Rf1, 28) -NRh1-C(=N-ORg1)NRe1Rf1, 29) -NRi1-C(=NRh1)NRg1-NRe1Rf1, 30) -NRi1-C(=N-ORh1)NRg1-NRe1Rf1, 31) -NRe1-SO2-Rf1, 32) -NRg1-SO2-NRe1Rf1, 33) -C(=O)ORe1, 34) -C(=S)ORe1, 35) -C(=S)NRe1Rf1, 36) -C(=S)NRe1ORf1, 37) -C(=S)NRg1-NRe1Rf1, 38) -C(=NRe1)Rf1, 39) -C(=N-ORe1)Rf1, 40) -C(=NRh1)NRg1-NRe1Rf1, 41) -C(=N-ORh1)NRg1-NRe1Rf1, 42) -NRe1Rf1, 43) -NRg1-NRe1Rf1, 44) -NRe1ORf1, 45) -NRe1-C(=O)Rf1, 46) -C(=O)NRe1Rf1, 47) -C(=O)NRe1ORf1, 48) -C(=O)NRg1-NRe1Rf1,
49) -C(=O)Re1, 50) -C(=NRg1)NRe1Rf1, ou 51) -C(=N-ORh1)NRe1Rf1, O Re1, Rf1, Rg1, e Rh1 são iguais às definições no presente documento. Em uma modalidade preferida, Z é um de 1), 2), 5) a 8), 39), e 42). Em uma modalidade, Z é um átomo de hidrogênio. Alternativamente, em outra modalidade, Z é um grupo C1-6 alquiltio opcionalmente sub- stituído. Ainda em outra modalidade, Z é um grupo C1-6 alquila opcion- almente substituído.
[256] Em uma modalidade preferida, Z-L2-L1 é um átomo de hi- drogênio. Alternativamente, em outra modalidade, Z-L2-L1 é um grupo C1-6 alquiltio opcionalmente substituído. Ainda em outra modalidade, Z- L2-L1 é um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído.
[257] Em algumas modalidades, G é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou -NRa1-. Em uma modalidade, G é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. Em uma modalidade preferida, G é um átomo de oxigênio. O Ra1 é igual como a definição no presente documento.
[258] Em algumas modalidades, X é um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído, ou -NRa2Rb1, Em uma modalidade, X é um grupo hidroxila ou um grupo C1-6 alcóxi opcional- mente substituído. Em uma modalidade preferida, X é um grupo hi- droxila. O Ra2 e Rb1 são iguais às definições no presente documento.
[259] Em algumas modalidades, um de R1, R2, e R3 é um grupo representado pela fórmula (2): [Fórmula Química 639] em que
Y é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou -NRj-, o anel A é um anel não aril heterociclo de 4 a 20 membros opcionalmente substituído, L3 é -C(=O)-, -S(=O)-, ou -S(=O)2-, L4 é 1) uma ligação simples, 2) um grupo C1-6 alquileno, 3) um grupo C3-10 cicloalquileno, 4) um grupo C6-10 arileno 5) um grupo heteroarileno de 5 ou 6 membros, 6) um grupo não aril heterociclileno de 4 a 10 membros, ou 7) -C(=N-ORh1)-, (em que cada substituinte de 2) a 6) é opcionalmente substituído), e R5 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo C1-6 alquila, 3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, 5) C6-10 arila, 6) heteroarila de 5 ou 6 membros, 7) um grupo C1-6 alquiltio, (em que cada substituinte de 2) a 7) é opcionalmente substituído), ou 8) -NRe1OH], e os dois restantes (sem a estrutura de fórmula (2) entre R1, R2, e R3) são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C 1-6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente sub- stituído, um grupo C1-6 alquiltio opcionalmente substituído, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, ou -NRa3Rb2, em que Ra3 e Rb2 são iguais às definições no presente documento.
Em uma modalidade preferida, R3 tem a estrutura de fórmula (2).
[260] Em uma modalidade, se R5 na fórmula (2) for 2) um grupo C1-6 alquila, 3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, 5) C6-10 arila, 6) heteroarila de 5 ou 6 membros, ou 7) um grupo C1-6 alquiltio, 2), 3), 4), 5), 6), e 7) serão opcionalmente sub- stituídos com um grupo carboxila ou um grupo C 1-6 alquila substituído com um grupo carboxila. Em uma modalidade, os referidos 2), 3), 4), 5), 6), e 7) são opcionalmente substituídos com um grupo carboxila. Em uma modalidade, os referidos 2), 3), 4), 5), 6), e 7) são opcional- mente substituídos com um grupo C1-6 alquila substituído com um grupo carboxila.
[261] Em uma modalidade, se um de R1, R2, e R3 for represen- tado pela fórmula (2), os dois restantes sem a estrutura de fórmula (2) entre R1, R2, e R3 serão cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, metila, trifluorometila, metóxi, e trifluorometóxi. Em uma modalidade preferida, R3 é representado pela fórmula (2), e R1 e R2 são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, metila, trifluo- rometila, metóxi, e trifluorometóxi.
[262] Em algumas modalidades, Y é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou -NRj-. Em uma modalidade, Y é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. Em uma modalidade preferida, Y é um átomo de oxigênio. O Rj é igual como a definição no presente doc- umento.
[263] Em algumas modalidades, o anel A é um anel não aril het- erociclo de 4 a 20 membros opcionalmente substituído. Em uma modalidade, o anel A é um não aril heterociclo de 4 a 10 membros op- cionalmente substituído. Em uma modalidade, o anel A é um não aril heterociclo de 4 a 7 membros opcionalmente substituído. Em uma modalidade, o anel A é um não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 7 membros, opcionalmente substituído. Em uma modalidade, o anel A é um não aril heterociclo de 4 a 6 membros, opcionalmente substituído.
[264] Em uma modalidade, o anel A é um não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 6 membros, opcionalmente substituído. Em uma modalidade, o anel A é um anel azetidina opcionalmente sub- stituído.
[265] Em uma modalidade específica da referida modalidade, o anel A é [Fórmula Química 640-1] , em que R6 representa um substituinte em um anel azetidina e é igualmente definido como R6a, uma ligação que é ortonogal a uma lin- ha ondulada indica uma ligação com Y, e uma ligação com * indica uma ligação com L3, Em uma modalidade preferida, R6 são iguais ou diferentes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio, 3) um grupo C1-6 alquila, e 4) um grupo C1-6 alcóxi (em que cada um dos substituintes 3) e 4) é opcionalmente substituído com um átomo de halogênio), e em uma modalidade preferida, são selecionados do grupo que con- siste em 1) um átomo de hidrogênio,
2) um átomo de halogênio, e 3) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, e mais preferivelmente são átomos de hidrogênio.
[266] Em uma modalidade específica, o anel A é [Fórmula Química 640-2] , em que m é 1, 2, ou 3, n é 1, 2, ou 3, m + n é 2, 3, 4, ou 5, uma ligação que é ortonogal a uma linha ondulada indica uma ligação com Y, e uma ligação com * indica uma ligação com L3, Em uma modalidade, m + n é 2, 3, ou 4, Em uma modalidade, m + n é 2 ou 3, Em uma modali- dade preferida, m + n é 2, Em uma modalidade mais preferida, m = 1 e n = 1,
[267] Em algumas modalidades, L3 é -C(=O)-, -S(=O)-, ou - S(=O)2-. Em uma modalidade, L3 é -C(=O)- ou -S(=O)2-. Em uma modalidade preferida, L3 é -C(=O)-.
[268] Em algumas modalidades, L4 é 1) uma ligação simples, 2) um grupo C1-6 alquileno, 3) um grupo C3-10 cicloalquileno, 4) um grupo C6-10 arileno 5) um grupo heteroarileno de 5 ou 6 membros, 6) um grupo não aril heterociclileno de 4 a 10 membros, ou 7) -C(=N-ORh1)-, (em que cada substituinte de 2) a 6) é opcionalmente substituído).
[269] Em uma modalidade, L4 uma ligação simples -C(=N-ORh1)- ou um grupo C1-6 alquileno opcionalmente substituído, em que Rh1 é um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído. Em uma modalidade, L4 é uma ligação simples ou um grupo C1-6 alquileno opcionalmente substituído com -NR21R22 ou =NOR23, em que R21, R22, e R23 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alqui- la opcionalmente substituído, ou um grupo não aril heterociclil car- bonila de 4 a 10 membros, opcionalmente substituído. Em uma modal- idade preferida, L4 é uma ligação, -CH2-, -CH(NH2)-, ou -CH(NH2)-CH2- , em que se um grupo amino estiver presente em L 4, o carbono que se liga ao grupo amino se ligará a L3,
[270] Em uma modalidade, L4 uma ligação simples -CH2-, - CMe(NH2)-, -CH(NHMe)-, -CD(NH2)- (em que D representa um átomo de hidrogênio pesado), -CH(NH2)-, ou -CH2CH2-. Em uma modalidade, L4 uma ligação simples -CH2-, ou -CH(NH2)-. Em uma modalidade, L4 é 1) -(CH2)p-CR10(NHR11)-, 2) -(CH2)q-CR12R13-, ou 3) -(CH2)p-CR10(NHR11)-(CH2)q-CR12R13-, em que p e q são inde- pendentemente 0 ou 1, R10 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo carboxila, ou 3) -C(=O)NR10aR10b, R11 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) -C(=O)R11a, ou 3) um grupo não aril heterociclil carbonila de 5 ou 6 membros opcion- almente substituído, em que se R10 é -C(=O)NR10aR10b, R10b e R11 juntamente podem formar -CH2CH2-, R12 é 1) um átomo de hidrogênio, ou 2) um grupo C1-4 alquila opcionalmente substituído, R13 é
1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila 3) um grupo C1-4 alquila opcionalmente substituído 4) um grupo sulfanila, 5) um grupo carboxila, 6) um grupo C1-4 alquiltio opcionalmente substituído, 7) -NR13aR13b, 8) -NR13a-C(=O)R13b, 9) um grupo não aril heterociclil carbonilamino de 5 ou 6 membros op- cionalmente substituído, 10) -NR13a-C(=O)NR13bR13c, 11) -C(=O)NR13aR13b, 12) -C(=O)NR13aOR13b, 13) -S(=O)2-R13a, 14) -S(=O)2-NR13aR13b, 15) -C(=O)NR13a-S(=O)2-R13b, ou 16) -C(=O)NR13a-S(=O)2-NR13bR13c, e R10a, R10b, R11a, R13a, R13b, e R13c são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila opcionalmente sub- stituído.
[271] Em uma modalidade, L4 é -CH(NH2)-CHR13-, em que o car- bono que se liga ao NH2 liga-se ao L3, R5 é um átomo de hidrogênio, e R13 é 1) -NH-C(=O)CH3, 2) -NH-C(=O)NH2, 3) -NH-C(=O)CH(NH2)-CH2C(=O)NH2, 4) -NH-C(=O)CH2-NH2, 5) -NH-C(=O)CH(NH2)-CH2OH, ou 6) um grupo pirrolidin-2-ilcarbonilamino.
[272] Em uma modalidade, L4 é -CH(NH2)-CR12R13-, em que o carbono que se liga ao NH2 liga-se ao L3, R5 é um átomo de hidrogênio ou metila, R12 é um átomo de hidrogênio ou metila, e R13 é um grupo benziltio ou um grupo sulfanila.
[273] Em uma modalidade, L4 é -CH(NH2)-(CH2)q-CHR13-, em que q é 0 ou 1, e o carbono que se liga ao NH2 liga-se ao L3, R5 é um átomo de hidrogênio, e R13 é 1) um grupo carboxila, 2) -C(=O)NH2, 3) -C(=O)NH(CH3), 4) -C(=O)N(CH3)2, 5) -C(=O)NH-(CH2)2-OH, 6) -C(=O)NH-(CH2)2-NH2, 7) -C(=O)NH-S(=O)2-CH3, 8) -C(=O)NHOH, 9) -S(=O)2-NH2, 10) -S(=O)2-CH3, ou 11) um grupo hidroxila.
[274] Em uma modalidade, L4 é -CH(NHR11)-CH2-, em que o car- bono que se liga ao NHR11 liga-se ao L3, R5 é hidrogênio, e R11 é 1) -C(=O)CH(NH2)-CH2C(=O)NH2, 2) -C(=O)CH2-NH2, 3) -C(=O)CH(CH3)-NH2, 4) -C(=O)CH(NH2)-CH2OH, ou 5) pirrolidin-2-ilcarbonila.
[275] Em uma modalidade, L4 é -CH(NHR11)-CH(COOH)-, em que o carbono que se liga ao NHR11 liga-se ao L3, R5 é hidrogênio, e R11 é 1) -C(=O)CH(NH2)-CH2C(=O)NH2, 2) -C(=O)CH2-NH2, 3) -C(=O)CH(CH3)-NH2, 4) -C(=O)CH(NH2)-CH2OH, ou 5) pirrolidin-2-ilcarbonila.
[276] Em uma modalidade, L4 é -CHR13- ou -CH2-CHR13-, R5 é hidrogênio, e R13 é -C(=O)NH2 ou -C(=O)NHOH.
[277] Em uma modalidade, L4 é -CH2-CR10(NH2)-, e o grupo CH2 liga-se ao L3, R5 é hidrogênio, e R10 é um grupo carbóxi ou -C(=O)NH2,
[278] Em uma modalidade, L4 é -(CH2)p-CR10(NHR11)-(CH2)q- CHR13- ou -CHR13-(CH2)q-CR10(NHR11)-(CH2)p-, em que q é 0 ou 1, R5 é hidrogênio, (1) se L4 for -CHR13-(CH2)q-CR10(NHR11)-(CH2)p-, o carbono do grupo -CHR13- liga-se ao L3, p é 0, R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo carboxila, ou -C(=O)NHR10b, R11 é um átomo de hidrogênio, R10b é um átomo de hidrogênio, em que se R10 é -C(=O)NHR10b, R10b e R11 juntamente podem formar - CH2CH2-, e R13 é um átomo de hidrogênio, e (2) se L4 for -(CH2)p-CR10(NHR11)-(CH2)q-CHR13-, carbono do grupo -(CH2)p- liga-se ao L3, p é 1,
R10 e R11 são ambos átomos de hidrogênio, R13 é um grupo carboxila ou -C(=O)NR13aR13b, e R13a e R13b são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila opcionalmente substituído.
[279] Em uma modalidade, L4 é -CR12(NH2)-, R12 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e R5 é um grupo C1-4 alquila opcionalmente substituído com um grupo hidroxila.
[280] Em algumas modalidades, R5 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo C1-6 alquila, 3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, 5) C6-10 arila, 6) heteroarila de 5 ou 6 membros, 7) um grupo C1-6 alquiltio, (em que cada substituinte de 2) a 7) é opcionalmente substituído), ou 8)-NRe1OH.
[281] Em uma modalidade, R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, um não aril heterociclo de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, C6-10 arila opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, um grupo C1-6 alquiltio opcionalmente substituído, ou -NRe1OH, em que Re1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído. Em uma modalidade, R5 é uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída ou C6-10 arila opcionalmente sub- stituída.
[282] Em uma modalidade, R5 é heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída. Em uma modalidade, R5 é um não aril het- erociclo de 4 a 10 membros opcionalmente substituído. Em uma modalidade, R5 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila op- cionalmente substituído.
[283] Em uma modalidade, R5 é selecionado do grupo que con- siste em [Fórmula Química 641] [Fórmula Química 642] , o subscrito d é o número de posições substituíveis em um anel de R5, cada R6a é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo ciano, 4) um grupo nitro, 5) halogênio, 6) um grupo C1-4 alquila, 7) um grupo C3-10 alicíclico,
8) um grupo C1-4 alcóxi, 9) um grupo C3-10 óxi alicíclico, 10) um grupo C6-10 arilóxi, 11) um grupo heteroarilóxi de 5 ou 6 membros, 12) um grupo não aril heterociclil óxi de 4 a 10 membros, (em que cada substituinte de 6) a 12) é opcionalmente substituído), 13) -SO2-NRe2Rf2, 14) -NRg2-CRe2(=NRf2), 15) -NRg2-CRe2(=N-ORf2), 16) -NRh2-C(=NRg2)NRe2Rf2, 17) -NRh2-C(=N-ORg2)NRe2Rf2, 18) -NRi2-C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2, 19) -NRi2-C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2, 20) -C(=NRe2)Rf2, 21) -C(=N-ORe2)Rf2, 22) -C(=NRh2)-NRe2Rf2, 23) -C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2, 24) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2, 25) -NRe2Rf2, 26) -NRg2-NRe2Rf2, 27) -NRe2ORf2, 28) -NRe2-C(=O)Rf2, 29) -C(=O)NRe2Rf2, 30) -C(=O)NRe2ORf2, 31) -C(=O)NRg2-NRe2Rf2, 32) -C(=O)Re2, 33) -C(=O)ORe2, e 34) -C(=N-ORh2)NRe2Rf2, e cada R6b é independentemente selecionado do grupo que consiste em
1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído), 4) um grupo C3-10 alicíclico (em que o grupo alicíclico é opcionalmente substituído), 5) -C(=NRe2)Rf2, 6) -C(=N-ORe2)Rf2, 7) -SO2-NRe2Rf2, 8) -C(=NRh2)-NRe2Rf2, 9) -C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2, 10) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2, 11) -C(=O)NRe2Rf2, 12) -C(=O)NRe2ORf2, 13) -C(=O)NRg2-NRe2Rf2, 14) -C(=O)Re2, e 15) -C(=N―ORh2)NRe2Rf2,
[284] Em uma modalidade, R5 é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros selecionada do grupo que consiste em [Fórmula Química 643]
[Fórmula Química 644] , o subscrito d é o número de posições substituíveis em um anel de R5, cada R6a é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) halogênio, 4) um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com NR e2Rf2, um não aril heterociclo de 5 ou 6 membros, -C(=O)ORf2, ou um grupo hi- droxila), 5) um grupo C1-4 alcóxi 6) -NRe2Rf2, e 7) -C(=O)ORe2, e cada R6b é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila,e 3) um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com NRe2Rf2, - C(=O)NRe2Rf2, -C(=O)ORf2, ou um grupo hidroxila).
[285] Em uma modalidade, Re2 e Rf2 são iguais ou diferentes, ca- da qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C 1-6 alquila opcionalmente substituído, ou um grupo C3-10 alicíclico opcion- almente substituído. Em uma modalidade, Re2 e Rf2 são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído. Em uma modalidade, Re2 e Rf2 são átomos de hidrogênio. Em uma modalidade, R6a é - NRe2Rf2, e um de Re2 e Rf2 é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com um grupo amino ou um grupo hidroxila).
[286] Em uma modalidade, cada R6a pode ser independente- mente halogênio.
[287] Em uma modalidade, cada R6a pode ser independente- mente um grupo alquilamino substituído com um grupo amino. Em uma modalidade, cada R6a pode ser independentemente NRe2Rf2, em que Re2 é um grupo C1-6 alquila, o grupo C1-6 alquila é substituído com - NR10aR11a, e R10a e R11a são cada qual independentemente definido igualmente como a descrição no presente documento.
[288] Em uma modalidade, cada R6a pode ser independente- mente -C(=O)OH.
[289] Em uma modalidade, cada R6a e/ou cada R6b pode ser in- dependentemente um grupo alquila substituído com um grupo carboxi- la. Em uma modalidade, cada R6a e/ou cada R6b pode ser independen- temente um grupo C1-4 alquila substituído com um grupo -C(=O)OH.
[290] Em uma modalidade, R5 é um não aril heterociclo de 4 a 6 membros selecionado do grupo que consiste em [Fórmula Química 645] , o subscrito d é o número de posições substituíveis em um anel de R5, cada R7a é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo ciano, 4) halogênio, 5) um grupo C1-4 alquila, 6) um grupo C3-10 alicíclico, 7) um grupo C1-4 alcóxi, 8) um grupo C3-10 óxi alicíclico, 9) um grupo C6-10 arilóxi, 10) um grupo heteroarilóxi de 5 ou 6 membros, 11) um grupo não aril heterociclil óxi de 4 a 10 membros, (em que cada substituinte de 5) a 11) é opcionalmente substituído), 12) -SO2-NRe3Rf3, 13) -NRg2-CRe3(=NRf3), 14) -NRg2-CRe3(=N-ORf3), 15) -NRh2-C(=NRg2)NRe3Rf3, 16) -NRh2-C(=N-ORg2)NRe3Rf3, 17) -NRi2-C(=NRh2)NRg2-NRe3Rf3, 18) -NRi2-C(=N-ORh2)NRg2-NRe3Rf3, 19) -C(=NRe3)Rf3, 20) -C(=N-ORe3)Rf3, 21) -C(=NRh2) -NRe3Rf3, 22) -C(=NRh2)NRg2-NRe3Rf3, 23) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe3Rf3, 24) -NRe3Rf3, 25) -NRg2-NRe3Rf3, 26) -NRe3ORf3, 27) -NRe3-C(=O)Rf3, 28) -C(=O)NRe3Rf3,
29) -C(=O)NRe3ORf3, 30) -C(=O)NRg2-NRe3Rf3, 31) -C(=O)Re3, 32) -C(=O)ORe3, e 33) -C(=N-ORh2)NRe3Rf3, cada R7b é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído), 4) um grupo C3-10 alicíclico (em que o grupo alicíclico é opcionalmente substituído), 5) -C(=NRe3)Rf3, 6) -C(=N-ORe3)Rf3, 7) -SO2-NRe3Rf3, 8) -C(=NRh2)-NRe3Rf3, 9) -C(=NRh2)NRg2-NRe3Rf3, 10) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe3Rf3, 11) -C(=O)NRe3Rf3, 12) -C(=O)NRe3ORf3, 13) -C(=O)NRg2-NRe3Rf3, 14) -C(=O)Re3, e 15) -C(=N―ORh2)NRe3Rf3, e Re3 e Rf3 são igualmente definidos como Re2 e Rf2 de acor- do com o item B1,
[291] Em uma modalidade, R5 é um não aril heterociclo de 4 a 6 membros selecionado do grupo que consiste em [Fórmula Química 646]
, o subscrito d é o número de posições substituíveis em um anel de R5, cada R7a é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) halogênio, 4) um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com NR e3Rf3, um não aril heterociclo de 5 ou 6 membros, -C(=O)ORf3, ou um grupo hi- droxila), 5) um grupo C1-4 alcóxi 6) -NRe3Rf3, 7) -C(=O)ORe3, 8) C6-10 arila, e 9) -C(=O)NRe3Rf3, cada R7b é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila,e 3) um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com NRe3Rf3, - C(=O)ORf3, ou um grupo hidroxila), e Re3 e Rf3 são igualmente definidos como Re2 e Rf2 de acordo com qualquer um dos itens B38 to B40,
[292] Em algumas modalidades, se um de R1, R2, e R3 for repre- sentado pela fórmula (2), os dois restantes serão iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-6 alquiltio opcional- mente substituído, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente sub- stituída, ou -NRa3Rb2, em que Ra3 e Rb2 são iguais como as descrições no presente documento. Em uma modalidade preferida, R3 é represen- tado pela fórmula (2).
[293] Em uma modalidade onde R3 é representado pela fórmula (2), R1 e R2 são iguais ou diferentes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio, 3) um grupo C1-6 alquila, 4) um grupo C1-6 alcóxi, e 5) um grupo C1-6 alquiltio, (em que cada substituinte de 3) a 5) é opcionalmente substituído).
[294] Na referida modalidade, R1 e R2 são iguais ou diferentes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio, e 3) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído.
[295] Em uma modalidade preferida, R1 e R2 são ambos átomos de hidrogênio.
[296] Em algumas modalidades, R4 nas fórmulas (1a) e (1b) é 1) -C(=O)R8, 2) -SO2-L6-R8, (em que R8 em 1) e 2) é -NRa5Rb4, -NRa5-L7-B(ORm1)2, -ORm1, ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, e L6 é uma ligação sim-
ples ou -NRa6-), 3) -NRa4Rb3, 4) -B(ORm1)2, 5) -PO(ORm1)(ORm2), 6) heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída, 7) um não aril heterociclo de 5 membros opcionalmente substituído, ou 8) um bioisóstero de um de 1) a 7), (em que as fórmulas de 2), 4), 5), e 6) incluem um isóstero de ácido carboxílico, e 8) podem incluí-los em duplicatas).
[297] Em uma modalidade, R4 é -C(=O)-ORm1 ou um isóstero de ácido carboxílico do mesmo. Em uma modalidade preferida, R 4 é 1) – COOH (isto é, um grupo carboxila), ou 2) um isóstero de ácido car- boxílico. O Ra4, Ra5, Ra6, Rb3, Rb4, L7, Rm1, e Rm2 são iguais às definições no presente documento.
[298] Um exemplo específico de uma modalidade específica do composto da invenção inclui um composto representado pela fórmula (3a) ou (3b): [Fórmula Química 647] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. X, R 1, R2, e R3 in fórmula (3a) ou (3b) são igualmente definidos como as definições no presente documento, e R4 é selecionado do grupo que consiste em 1) -COORm1 (em que Rm1 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C3-10 alicíclico, C6-10 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, ou um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, em que o grupo C1-6 alquila, o grupo C3-10 alicíclico, a C6-10 arila, a heteroarila de 5 ou 6 membros, e o não aril heterociclo de 4 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituído), e 2) um bioisóstero de 1).
[299] Em uma modalidade preferida, R4 é 1) –COOH (isto é, um grupo carboxila) ou 2) um isóstero de ácido carboxílico.
[300] Um exemplo específico de uma modalidade preferida do composto da invenção inclui os compostos representados pelas fórmu- las (4a) e (4b): [Fórmula Química 648] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. X, R4, Y, o anel A, L3, L4, e R5 nas fórmulas (4a) e (4b) são igualmente definidos como as definições no presente documento, e R1 e R2 são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, ou um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alquila e grupo C1-6 alcóxi são opcionalmente substituídos com 1 a 5 halogênios).
[301] Um exemplo específico de uma modalidade ainda mais pre- ferida do composto da invenção inclui os compostos representados pelas fórmulas (5a) e (5b): [Fórmula Química 649] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. R1, R2, Y, L3, L4, R5, e o anel A nas fórmulas (5a) e (5b) são igualmente definidos como as definições no presente documento, e o anel A é um não aril hetero-
ciclo contendo nitrogênio de 4 a 6 membros, opcionalmente sub- stituído.
[302] Um exemplo específico de uma modalidade ainda mais pre- ferida do composto da invenção inclui os compostos representados pelas fórmulas (6a) e (6b): [Fórmula Química 650] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. L3, L4, e R5 nas fórmulas (6a) e (6b) são igualmente definidos como as definições no presente documento, m é um número inteiro 1, 2, ou 3, n é um número inteiro 1, 2, ou 3, e m + n é 2, 3, ou 4, Em uma modalidade, m é 1 ou 2, n é 1 ou 2, e m + n é 2 ou 3, Em uma modalidade preferida, m é 1, e n é 1,
[303] Um exemplo específico de uma modalidade preferida do composto da invenção inclui o seguinte composto: um composto representado por [Fórmula Química 651] ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RZL é um substituinte selecionado do grupo que consiste no Z1 a Z4 descrito abaixo, um de R1, R2, e R3 é [Fórmula Química 652] e os dois restantes são átomos de hidrogênio, grupo de ligação La é um substituinte selecionado do grupo que consiste em L1 a L36 descrito abaixo, e substituinte Qa é um substituinte selecionado do grupo que consiste em Q1 a Q103 descrito abaixo; RZL: [Fórmula Química 653]
grupo de ligação La: [Fórmula Química 654]
[Fórmula Química 655]
[Fórmula Química 656]
,e substituinte Qa: [Fórmula Química 657]
[Fórmula Química 658]
[Fórmula Química 659]
[304] Um exemplo específico de uma modalidade mais preferida do composto da invenção inclui um composto da seguinte fórmula: um composto representado por [Fórmula Química 660] ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RZL é um substituinte selecionado do grupo que consiste em Z1 a Z4 descrito acima, R1 e R2 são átomos de hidrogênio, e R3 é [Fórmula Química 661] , em que grupo de ligação La é um substituinte selecionado do grupo que consiste em L1 a L36 descrito acima, e substituinte Q a é um sub- stituinte selecionado do grupo que consiste em Q1 a Q103 descrito acima.
[305] Exemplos de uma modalidade mais preferida do composto da invenção incluem os compostos da seguinte Tabela (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. [Fórmula Química 662] ou
[Tabela 1-1]
[Tabela 1-2]
[Tabela 1-3]
[Tabela 1-4]
[Tabela 1-5]
[Tabela 1-6]
[Tabela 1-7]
[Tabela 1-8]
[Tabela 1-9]
[Tabela 1-10]
[Tabela 1-11]
[Tabela 1-12]
[Tabela 1-13]
[Tabela 1-14]
[Tabela 1-15]
[Tabela 1-16]
[Tabela 1-17]
[Tabela 1-18]
[Tabela 1-19]
[Tabela 1-20]
[Tabela 1-21]
[Tabela 1-22]
[Tabela 1-23]
[Tabela 1-24]
[Tabela 1-25]
[Tabela 1-26]
[Tabela 1-27]
[Tabela 1-28]
[Tabela 1-29]
[Tabela 1-30]
[Tabela 1-31]
[Tabela 1-32]
[Tabela 1-33]
[Tabela 1-34]
[Tabela 1-35]
[Tabela 1-36]
[Tabela 1-37]
[Tabela 1-38]
[Tabela 1-39]
[Tabela 1-40]
[Tabela 1-41]
[Tabela 1-42]
[Tabela 1-43]
[Tabela 1-44]
[Tabela 1-45]
[Tabela 1-46]
[Tabela 1-47]
[Tabela 1-48]
[Tabela 1-49]
[Tabela 1-50]
[Tabela 1-51]
[Tabela 1-52]
[Tabela 1-53]
[Tabela 1-54]
[Tabela 1-55]
[Tabela 1-56]
[Tabela 1-57]
[Tabela 1-58]
[Tabela 1-59]
[Tabela 1-60]
[Tabela 1-61]
[Tabela 1-62]
[Tabela 1-63]
[Tabela 1-64]
[Tabela 1-65]
[Tabela 1-66]
[Tabela 1-67]
[Tabela 1-68]
[Tabela 1-69]
[Tabela 1-70]
[Tabela 1-71]
[Tabela 1-72]
[Tabela 1-73]
[Tabela 1-74]
[Tabela 1-75]
[Tabela 1-76]
[Tabela 1-77]
[Tabela 1-78]
[Tabela 1-79]
[306] Um exemplo específico de outra modalidade do composto da invenção inclui um composto representado pela fórmula (11):
[Fórmula Química 663] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z, L1, L2, X, R1, R2, R3, e R4 são iguais às definições no presente documento, RG é um grupo hidroxila, um grupo tiol, ou -NHRa1, e Ra1 é igual como a definição no presente documento.
[307] Um exemplo específico de outra modalidade do composto da invenção inclui um composto representado pela fórmula (12): [Fórmula Química 664] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X, R1, R2, R3, e R4 são iguais às definições no presente documento, RG é um grupo hidroxila, um grupo tiol, ou -NHRa1, e Ra1 é igual como a definição no presente documento. Um composto de fórmula (12) está em uma relação intercambiável com, e desse modo pode ser biologi- camente equivalente com, um composto de fórmula (1a) ou (3a) devi- do a uma reação de equilíbrio em uma solução aquosa no corpo.
[308] Um exemplo específico de outra modalidade do composto da invenção inclui um composto representado pela fórmula (13): [Fórmula Química 665]
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X, Y, o anel A, L3, L4, R1, R2, R4, e R5 são iguais às definições no presente documento, RG é um grupo hidroxila, um grupo tiol, ou -NHRa1, e Ra1 é igual como a definição no presente documento.
[309] Um exemplo específico de uma modalidade preferida do composto da invenção inclui um composto representado pela fórmula (14): [Fórmula Química 666] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X, L 3, L4, m, n, e R5 são iguais às definições no presente documento, RG é um grupo hidroxila, um grupo tiol, ou -NHRa1, e Ra1 é igual como a definição no presente documento.
[310] O composto da invenção é descrito também no presente documento a seguir.
[311] O composto da invenção pode ter, dependendo tipo de substituinte, um tautômero, estereoisômeros tais como isômero geo- métrico e enantiômero, que são abrangidos pela presente invenção. Especificamente, se o composto da invenção tiver um ou mais átomos de carbono assimétricos, existirá um diastereômero ou um enan- tiômero, onde uma mistura de tal diastereômero ou enantiômero ou diastereômero ou enantiômero isolado são também abrangidos pelo composto da invenção.
[312] O composto da invenção pode também ter uma estrutura representada pela seguinte fórmula (11) devido a um estado de equilíbrio ou similares, dependenddo das condições ambientais, tais como temperatura ou umidade, ou um fator físico em um sólido, líqui- do, solução, ou similares. O composto da invenção também abrange os compostos com tal estrutura. [Fórmula Química 667]
[313] Na fórmula (11), X representa um grupo hidroxila, um grupo tiol, ou -NHRa1, Z, L1, L2, RG, R1, R2, R3, R4, e Ra1 são igualmente definidos como as definições no presente documento, e a fórmula (1a) é igualmente definida como a definição no presente documento.
[314] Por exemplo, as estruturas dos compostos nos Exemplos no presente documento são baseadas na estimativa considerada a mais apropriada por aqueles versados na técnica usando espectro de ressonância magnética nuclear de próton (1H-RMN), cromatografia- líquida-espectrometria de massa (LCMS), ou similares, porém as es- truturas são apenas estimativas sob cada ambiente de medição es- pecífico. Em particular, a estrutura de fórmula (1a), a estrutura de fór- mula (1b), e a estrutura de fórmula (11) são possivelmente convertidas umas nas outras ou parcialmente convertidas em uma das estruturas e misturadas devido a uma propriedade única a cada compostos, várias condições ambientais tais como temperature ou umidade, ou fator físi- co em sólido, líquido, solução ou similares.
[315] O composto da invenção também inclui vários hidratos, solvatos e polimorfismos cristalinos.
[316] Além disso, o composto da invenção pode ser substituído com um isótopo (por exemplo, 2H (or D), 3H (or T), 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 15 35 18 125 N, O, S, F, I, ou similares). Tais compostos são também abrangidos pelo composto da invenção.
[317] Profármacos do composto da invenção estão também den- tro do escopo da invenção. Como usado no presente documento, um profármaco se refere a um derivado que resulta no composto de fór- mula (1a), (1b), ou (11) por hidrólise ácida ou degradação enzimática no corpo. Se, por exemplo, o composto de fórmula (1a), (1b), ou (11) tiver um grupo hidroxila, grupo amino, ou grupo carboxila, estes grupos poderão ser modificados de acordo com um método convencional de fabricação de um profármaco.
[318] Exemplos para um composto com um grupo carbóxi in- cluem compostos cujo grupo carboxila foi convertido em um grupo al- coxicarbonila, grupo alquiltiocarbonila, ou grupo alquilaminocarbonila.
[319] Exemplos para um composto com um grupo amino incluem compostos cujo grupo amino foi substituído com um grupo alcanoíla a ser convertido em um grupo alcanoilamino, substituído com um grupo alcoxicarbonila a ser convertido em um grupo alcoxicarbonilamino, modificado em um grupo alcanoiloximetilamino, ou convertido em uma hidroxilamina.
[320] Exemplos para um composto com um grupo hidroxila in- cluem compostos cujo grupo hidroxila foi substituído com o grupo al- canoíla descrito acima, a ser convertido em um grupo alcanoilóxi, con- vertido em um éster de fosfato ou convertido em um grupo alcanoilox- imetilóxi.
[321] Exemplos da porção alquila de um grupo usado na produção destes profármacos incluem o grupo alquila descrito acima. O grupo alquila é opcionalmente substituído com, por exemplo, um grupo alcóxi ou similares. Exemplos preferidos dos mesmos incluem os seguintes.
[322] Exemplos de compostos cujo grupo carboxila foi convertido em um grupo alcoxicarbonila incluem alcoxicarbonila tal como metoxi- carbonila e etoxicarbonila, e alcoxicarbonila substituído com um grupo alcóxi tal como metoximetoxicarbonila, etoximetoxicarbonila, 2- metoxietoxicarbonila, 2-metoxietoximetoxicarbonila, e pivaloiloximetox-
icarbonila.
[323] Como usado no presente documento, "sal farmaceuti- camente aceitável" refere-se a um sal de adição de ácido ou sal de adição debase que é farmaceuticamente aceitável para uso. Exemplos de "sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem, porém não estão lim- itados a, sais de adição de ácido tais como sal de acetato, propionato, butirato, formiato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, tartarato, citrato, estearato, succinato, etilsuccinato, malonato, lactobionato, gliconato, gluco-heptonato, benzoato, metanossulfonato, benzenesulfonato, pa- ra-toluenossulfonato (tosilato), laurilsulfato, malato, ascorbato, man- delato, sacarinato, xinafoato, pamoato, cinnamato, adipato, sal de cis- teína, sal de N-acetil cisteína, cloridrato, hidrobrometo, fosfato, sulfato, hidroiodeto, nicotinato, oxalato, picrato, tiocianato, undecanoato, sal de polímero de ácido acrílico e polímero de carboxivinila; sais de adição de base inorgânica, tais como sal de lítio, sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio e; sais de adição de base orgânica, tais como morfolina e piperidina; sais de adição de aminoácido em que o aminoácido é ácido aspártico ou ácido glutâmico; e similares.
[324] Os os compostos da invenção podem ser administrados diretamente, ou como uma formulação, medicamento, ou uma com- posição farmacêutica usando uma forma de dosagem adequada, por administração oral ou parenteral. Exemplos específicos de tais formas farmacêuticas incluem, porém não estão limitadas aos, comprimidos, cápsulas, pó, grânulos, agentes líquidos, suspensão, injeções, adesivos, cataplasma, e similares. Estas formulações podem ser fabri- cadas por um método conhecido usando um aditivo que é comumente usado como um aditivo farmacêutico.
[325] Como estes aditivos, um excipiente, desintegrante, agente de ligação, fluidificador, lubrificante, agente de revestimento, agente de solubilização, promotor de solubilização, espessante, dispersante,
estabilizador, adoçante, agente aromatizante, ou similares podem ser usados dependendo do objetivo. Exemplos específicos destes aditivos incluem, porém não estão limitados à lactose, manitol, celulose crista- lina, hidroxipropil celulose inferior substituído, amido de milho, amido parcialmente pré-gelatinizado, carmelose de cálcio, croscarmelose sódica, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, álcool poli- vinílico, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, polietileno- glicol, propilenoglicol, óxido de titânio, talco, e similares.
[326] A dosagem do composto da invenção é adequadamente selecionada dependendo do animal direcionado para administração, rotina de administração, doença, idade do paciente, peso corporal e sintoma. Por exemplo, a dosagem é de 0,01 mg como o limite inferior (preferivelmente 100 mg) e 10.000 mg como o limite superior (preferiv- elmente 6000 mg) por dia para adultos para administração oral. Esta quantidade pode ser administrada uma vez ao dia, ou dividida em várias doses.
[327] O composto da invenção é um composto com atividade in- ibitória contra β-lactamase. Desse modo, o composto pode ser um agente profilático ou terapêutico útil para uma infecção bacteriana pelo uso combinado com um agente antimicrobiano. Exemplos específicos de tais infecções bacterianas incluem sepse, neutropenia febril, men- ingite bacteriana, endocardite bacteriana, otite média, sinusite, pneu- monia, abscesso pulmonar, empiema, infecção secundária de uma doença respiratória crônica, faringolaringite, amigdalite, osteomielite, artrite, peritonite, abcesso intraperitoneal, colecistite, colangite, abces- so hepático, uma infecção de pele profunda, linfangite/linfadenite, in- fecção secundária de trauma, lesão por queimadura, ferida cirúrgica, ou similares, uma infecção do trato urinário, uma infecção genital, uma infecção ocular, uma infecção odontogênica, e similares.
[328] O composto da invenção pode ser usado em combinação com pelo menos um agente selecionado de um agente antimicrobiano, um agente antifúngico, um agente antiviral, um agente anti- inflamatório, ou um agente antialérgico para o tratamento de uma ou mais infecções bacterianas descritas no presente documento.
O agente é preferivelmente um agente antimicrobiano, e mais preferivel- mente um agente β-lactâmico.
Exemplos específicos dos mesmos in- cluem amoxicilina, ampicilina (pivampicilina, hetacilina, bacampicilina, metampicilina, e talampicilina), epicilina, carbenicilina (carindacilina), ticarcilina, temocilina, azlocilina, piperacilina, mezlocilina, mecilinam (pivmecilinam), sulbenicilina, benzilpenicilina (G), clometocilina, ben- zatina benzilpenicilina, benzilpenicilina procaína, azidocilina, penamecilina, fenoximatil penicilina (V), propicilina, benzatina fenox- imatilpenicilina, fenoticilina, cloxacilina (dicloxacilina e flucloxacilina), oxacilina, meticilina, nafcilina, faropenom, biapenom, doripenom, ertapenom, imipenom, meropenom, panipenom, tomopenom, razupe- nom, cefazolin, cefacetrila, cefadroxila, cefalexin, cefaloglicin, cefaloni- um, cefaloridina, cefalotina, cefapirina, cefatrizina, cefazedona, cefazaflur, cefradina, cefroxadina, ceftezol, cefaclor, cefamandol, cefminox, cefonicide, ceforanide, cefotiam, cefprozila, cefbuperazona, cefuroxima, cefuzonam, cefoxitin, cefotetan, cefmetazol, loracarbef, cefixima, ceftazidima, ceftriaxone, cefcapeno, cefdaloxima, cefdinir, cefditoren, cefetamet, cefmenoxima, cefodizima, cefoperazona, cefo- taxima, cefpimizol, cefpiramida, cefpodoxima, cefsulodina, cefteram, ceftibuten, ceftioleno, ceftizoxima, flomoxef, latamoxef, cefepima, cefozopran, cefpirome, cefquinome, ceftobiprole, ceftarolina, CXA-101, RWJ-54428, MC-04546, ME1036, BAL30072, SIN2416, ceftiofur, cefquinome, cefovecina, aztreonam, tigemonam, carumonam, RWJ- 442831, RWJ-333441, e RWJ-333442, O momento da dosagem do composto da invenção e agentes terapêuticos do mesmo não é limita- do.
O composto e o agente terapêutico podem ser administrados con-
comitante ou sequencialmente a um indivíduo sendo administrado com o mesmo. O composto da invenção e os agentes terapêuticos podem ser formulados como um agente combinado. A dosagem do agente terapêutico pode ser selecionada apropriadamente com base na dose clinicamente usada. A relação do composto da invenção e os agentes terapêuticos podem ser apropriadamente selecionados dependendo do indivíduo da administração, rotina de administração, doença alvo, sintoma, combinação, ou similares.
[329] Em outra modalidade, o composto da invenção pode ser combinada e administrada concomitantemente ou administrada em momentos diferentes no uso de uma composição farmacêutica que compreende um agente antimicrobiano, tal como um agente β- lactâmico. Tal composição farmacêutica que compreende um agente β-lactâmico está também dentro do escopo da invenção, e pode ser usada para tratar ou prevenir infecção bacteriana, tal como sepse, neutropenia febril, meningite bacteriana, endocardite bacteriana, otite média, sinusite, pneumonia, abscesso pulmonar, empiema, infecção secundária de uma doença respiratória crônica, faringolaringite, ami- gdalite, osteomielite, artrite, peritonite, abcesso intraperitoneal, colecis- tite, colangite, abcesso hepático, uma infecção de pele profunda, lin- fangite/linfadenite, infecção secundária de trauma, lesão por quei- madura, ferida cirúrgica, ou similares, uma infecção do trato urinário, uma infecção genital, uma infecção ocular ou uma infecção odonto- gênica.
[330] Tal medicamento, formulação, ou composição farmacêutica pode ser fabricada pela mistura de um composto da invenção e/ou um agente de adição (por exemplo, um agente antimicrobiano tal como um agente β-lactâmico) com qualquer componente adequado, juntos ou separadamente, como um agente combinado ou como agentes sep- arados usando qualquer tecnologia conhecida na técnica. Uma formu-
lação apropriada, tal como comprimido, cápsula, pó, grânulo, agente líquido, suspensão, injeção, adesivo ou cataplasma pode ser formula- da por qualquer tecnologia conhecida na técnica. Se o composto da invenção e/ou um agente de adição (por exemplo, agente antimicro- biano tal como um agente β-lactâmico) forem prepardos como agentes separados, eles poderão ser fornecidos como um kit de dois agentes. O kit pode fornecer um dos componentes como um único agente, com instruções (bula ou similares) instruindo para combinar e administrar o outro componente (para o composto da invenção, o agente adicional (por exemplo, agente antimicrobiano tal como um agente β-lactâmico); para o agente de adição (por exemplo, antimicrobiano) agente tal co- mo um agente β-lactâmico), o composto da invenção) simultaneamen- te ou em momentos diferentes.
[331] Se o composto da invenção é usado como um ingrediente ativo de um medicamento, o composto pode ser pretendido para uso não apenas em humanos, porém também animais diferentes de hu- manos (gato, cachorro, vaca, galinha, peixe e similares).
[332] No presente documento a seguir, o método de fabricação do composto da invenção é descrito com exemplos, porém a presente invenção não está limitada ao mesmo.
[333] O composto da invenção pode ser fabricado, por exemplo, pelos métodos de fabricação descritos abaixo, porém os métodos não são limitados a tais métodos. Estes métodos de fabricação podem ser apropriadamente melhorados com base na expertise daqueles ver- sados na técnica de química sintética orgânica. Sais dos compostos usados como um material de partida podem ser usados no método de Fabricação descrito abaixo, contanto que a reação não seja afetada.
[334] Nos métodos de fabricação descritos abaixo, mesmo que o uso de um grupo de proteção não seja especificamente descrito, um grupo funcional diferente daqueles no ponto de reação pode ser protegido, como necessário e desprotegido após a conclusão de uma reação ou após uma série de reações para obter um composto de in- teresse, se um dos grupos funcionais diferentes daqueles no ponto de reação são alterados sob a condição de reação ou se não forem ade- quados para o processamento pós-reação. Grupos de proteção co- muns descritos no documento (T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protec- tive Group in Organic Synthesis", 3a Ed., John Wiley e Sons, Inc., No- va Iorque (1999)) ou similares podem ser usados como os grupos de proteção usados nestes processos. Um grupo de proteção pode ser introduzido ou removido por um método que é comumente usado em na química sintética orgânica (por exemplo, método descrito no docu- mento precedentemente mencionado ou similares) ou um método de acordo com o mesmo.
[335] O material de partida e intermediário nos métodos de fabri- cação descritos abaixo podem ser adquirido como um composto comercialmente disponível ou são disponíveis por síntese de acordo com um método descrito em um documento conhecido ou um método conhecido de um composto conhecido. Sais do material de partida e intermediário podem também ser usados, contanto que a reação não seja afetada.
[336] O intermediário e o composto de interesse nos métodos de fabricação descritos abaixo podem também ser convertidos em outro composto abrangido pela presente invenção convertendo-se apropri- adamente seus grupos funcionais. Um grupo funcional pode ser con- vertido, ao fazê-lo, por um método que é comumente usado em quími- ca sintética orgânica (por exemplo, o método descrito em R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2a Ed., John Wiley e Sons, Inc., Nova Iorque (1999) ou similares) ou um método de acordo com o mesmo.
[337] Um solvente inerte nos métodos de fabricação descritos abaixo refere-se a um solvente que não reage com os materiais de partida, reagentes, bases, ácidos, catalisadores, ligantes, ou similares usados em uma reação (no presente documento a seguir, também re- feridos como "materiais de partida ou similares usados em uma rea- ção"). Um solvente usado em cada etapa pode ser usado como um solvente inerte mesmo se o solvente reagir com os materiais de par- tida ou similares usados na reação, contanto que a reação interesse prossiga até resultar em um composto de interesse. Método de Fabricação 1
[338] O composto de fórmula (1a), que é representado pela fór- mula (1-7) pode ser fabricado, por exemplo, pelo seguinte método de fabricação. [Fórmula Química 668] etapa 1-1 etapa 1-2 etapa 1-3 etapa 1-4 em que L1, L2, Y, Z, o anel A, L3, L4, G, R1, R2, R4, e R5 são igualmente definidos como o item 1, Xa é um grupo hidroxila ou um grupo C1-6 alcóxi, H é um átomo de hidrogênio, LG representa um grupo de saída (por exemplo, um átomo de halogênio tal como cloro, bromo, ou iodo, um grupo alquilsulfonilóxi inferior tal como metanossulfonilóxi, um grupo tri-halogenometanossulfonilóxi tal como trifluorometanossul- fonilóxi, um grupo arilsulfonilóxi tal como benzenossulfonilóxi ou p- toluenossulfonilóxi, ou similares), T representa um grupo hidroxila ou um grupo de saída (por exemplo, um átomo de halogênio tal como clo- ro, bromo, ou iodo, um grupo alquilsulfonilóxi inferior tal como metanossulfonilóxi, um grupo tri-halogenometanossulfonilóxi tal como trifluorometanossulfonilóxi, um grupo arilsulfonilóxi tal como benzene- sulfonilóxi ou p-toluenossulfonilóxi, ou similares), PG1 representa um grupo de proteção de um grupo hidroxila (por exemplo, um grupo terc- butoxicarbonila, grupo acetila, grupo metoximetila, grupo p- metoxibenzila, grupo terc-butildimetilsilila, grupo trimetilsilila, ou simi- lares), e PG2 e PG3 representam grupos de proteção de ácido borônico (por exemplo, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, uma estrutura representada pela seguinte fórmula, ou similares). [Fórmula Química 669]
[339] PG4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção de um grupo hidroxila (por exemplo, grupo terc- butoxicarbonila, grupo acetila, grupo metoximetila, grupo p- metoxibenzila, grupo terc-butildimetilsilila, grupo trimetilsilila, ou simi- lares), um grupo de proteção de um grupo tiol (por exemplo, um grupo acetamidometila ou grupo tritila), ou um grupo de proteção de um grupo amino (por exemplo, grupo etoxicarbonila, grupo terc- butoxicarbonila, grupo acetila, grupo benzoíla, grupo trifluoroacetila, grupo benziloxicarbonila, grupo 3- ou 4-clorobenziloxicarbonila, grupo trifenilmetila, grupo metanossulfonila, grupo p-toluenossulfonila, grupo trimetilsilila, grupo benziloxicarbonila, grupo 3- ou 4- clorobenziloxicarbonila, grupo benzilsulfonila, grupo benzila, grupo 4- nitrobenzila, grupo 4-metoxibenzila, grupo metila, grupo etila, ou simi- lares).
[340] Um composto comercialmente disponível ou um composto fabricado por um método conhecido (por exemplo, WO 2016/003929, WO 2016/149393, ou similares) pode ser usado como um composto de material cru de partida (1-1).
[341] Um produto comercialmente disponível que é adquirido ou um composto sintetizado de acordo com um método descrito em um documento conhecido (WO 2016/149393, Journal of Heterocyclic Chemistry, 15(8), 1295, 1978, Journal of Heterocyclic Chemistry, 44(2), 279, 2007, Eur. J. Med. Chem., 64, 54, 2013, J. Med. Chem., 2012, 55, 2945, J. Med. Chem., 2005, 48, 1984, Tetrahedron Letters, 57, 2888, 2016, WO 2012/018668, ou similares) ou um método conhecido (por exemplo, o método descrito em R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2a Ed., John Wiley e Sons, Inc., Nova Iorque (1999) ou similares) de um composto conhecido pode ser usado como o composto (1-2).
[342] Um produto comercialmente disponível que é adquirido ou um composto sintetizado de acordo com um método descrito em um documento conhecido (por exemplo, WO 2008/008895, WO 2011/118818, J. Med. Chem., 28(11), 1721, 1985, Tetrahedron, 67(52), 10208, 2011, Tetrahedron Letters, 26(39), 4739, 1985, J. Anti- biot. 59(4), 241, 2006, ou similares) ou um método conhecido (por ex- emplo, o método descrito em R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2a Ed., John Wiley e Sons, Inc., Nova Iorque (1999) ou similares) de um composto conhecido pode ser usado como o composto (1-5).
[343] Como o composto (1-2) e o composto (1-5), um sal do mesmo podem também ser usados, e o composto com um grupo fun- cional que é protegido pode também ser usado como necessário, con- tanto que a reação não seja afetada.
[344] Etapa 1-1: O composto (1-3) pode ser fabricado reagindo o composto (1-1) com o composto (1-2) em um solvente inerte na presença de uma base sob pressão normal ou sob pressão. Exemplos específicos de solventes inertes incluem solventes de éter tais como THF e DME, solventes de hidrocarboneto halogenados tais como di- clorometano ou dicloroetano, solventes apróticos tais como N,N-
dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), e dimetil sulfóxido (DMSO), e similares. Exemplos de base incluem terc-butóxi de potás- sio, hidreto de sódio, trietilamina, di-isopropiletilamina, carbonato de potássio, carbonato de sódio, e similares. A base pode ser usada a 0,001 a 100 equivalentes com respeito ao composto (1-1), que é pre- ferivelmente 0,5 a 10 equivalentes. O composto (1-2) pode ser usa- doem 0,001 a 100 equivalentes com respeito ao composto (1-1), que é preferivelmente 1 a 10 equivalentes. A temperatura de reação é se- lecionada da faixa de cerca de -10°C a cerca de 100°C.
[345] Etapa 1-2: O composto (1-4) pode ser fabricado desprotegendo o grupo de proteção PG1 de composto (1-3). Esta estapa pode ser realizada de acordo com com o método descrito, por exemplo, no documento (T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Group in Organic Synthesis", 3a Ed., John Wiley e Sons, Inc., Nova Iorque (1999)) ou similares.
[346] Etapa 1-3: O composto (1-6) pode ser fabricado usando Método de Fabricação (1-3-1) ou Método de Fabricação (1-3-2) descri- to abaixo.
[347] Etapa 1-3-1: se Y for um átomo de oxigênio e T for um grupo hidroxila, o composto (1-6) poderá ser fabricado reagindo o composto (1-4) com o composto (1-5) sob a assim chamada reação Mitsunobu em um solvente inerte, na presença de um análogo de composto azo e composto de fósforo orgânico ou na presença de um composto de fosforano sob pressão normal ou sob pressão. Exemplos específicos de solventes inertes incluem solventes de éter tais como THF e DME, solventes de hidrocarboneto tais como tolueno e ben- zeno, e similares. Exemplos de análogo de composto azo incluem azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de di-isopropila, e simi- lares. Um análogo de composto azo pode ser usado 0,001 a 100 equivalentes molares com respeito ao composto (1-4), que é preferiv-
elmente 1 a 10 equivalentes molares. Exemplos do composto de fósforo orgânico incluem trifenilfosfina, tributilfosfina, e similares. Um composto de fósforo orgânico pode ser usado a 0,001 a 100 equiva- lentes molares com respeito ao composto (1-4), que é preferivelmente de 1 a 10 equivalentes molares. Exemplos de compostos de fosforano incluem (cianometileno)tributilfosforano, (cianometile- no)trimetilfosforano, e similares. Um composto de fosforano pode ser usado 0,001 a 100 equivalentes molares com respeito ao composto (1- 4), que é preferivelmente 1 a 10 equivalentes molares. A temperatura de reação é selecionada da faixa de cerca de -10°C a cerca de 100°C.
[348] Etapa 1-3-2: Se Y é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou -NRj- e T é um grupo de saída (por exemplo, um átomo de halogênio tal como cloro, bromo, ou iodo, um grupo alquilsulfonilóxi inferior tal como um grupo metanossulfonilóxi, um grupo tri- halogenometanossulfonilóxi tal como um grupo trifluorometanossul- fonilóxi, um grupo arilsulfonilóxi tal como um grupo benzenossulfonilóxi ou grupo p-toluenossulfonilóxi, ou similares), o composto (1-6) pode ser fabricado reagindo o composto (1-4) com o composto (1-5) em um solvente inerte, na presença de uma base sob pressão normal ou sob pressão. Exemplos específicos de solventes inertes incluem solventes de éter tais como THF e DME, solventes de hidrocarboneto halogena- dos tais como diclorometano e dicloroetano, solventes apróticos tais como N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), e dimetil sulfóxido (DMSO), e similares. Exemplos de bases incluem terc-butóxi de potássio, hidreto de sódio, trietilamina, di-isopropiletilamina, car- bonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, e simi- lares. A base pode ser usada em 0,001 a 100 equivalentes molares com respeito ao composto (1-1), que é preferivelmente 0,5 a 10 equiv- alentes molares. O composto (1-5) pode ser usado em 0,001 a 100 equivalentes molares com respeito ao composto (1-4), que é preferiv-
elmente 1 a 10 equivalentes molares. A temperatura de reação é se- lecionada da faixa de cerca de -10°C a cerca de 100°C.
[349] Etapa 1-4: esta reação pode fabricar um composto a partir de um composto correspondente (1-6) de acordo com um método conhecido (por exemplo, WO 2014/151958, WO 2015/191907, WO 2016/003929, ou similares). Preferivelmente, um composto pode ser fabricado usando o Método de Fabricação (1-4-1) ou Método de Fabri- cação 1-4-2) descrito abaixo.
[350] Método de Fabricação (1-4-1): O composto (1-7) pode ser fabricado usando o composto (1-6) como um material de partida e rea- gindo o composto com ácido borônico sob condições acídicas em um solvente inerte. Exemplos de ácido borônico incluem ácido fenilborôni- co e ácido 2-metilpropil borônico. O ácido borônico pode ser usado na faixa de 0,001 a 100 equivalentes com respeito ao composto (1-6), que é preferivelmente 1 a 3 equivalentes. Exemplos de acids incluem ácido hidroclórico, ácido trifluoroacético, e similares. Um ácido pode ser usa- do na faixa de 0,001 a 100 equivalentes com respeito ao composto (1- 6), que é preferivelmente 1 a 10 equivalentes. Exemplos específicos de solventes inertes incluem solventes de hidrocarboneto halogenados tais como diclorometano e dicloroetano, solventes de hidrocarboneto tais como hexano e heptane, solventes de éter tais como THF e CPME, solventes de nitrila tal como acetonitrila e propionitrila, e água, que pode ser usada sozinha ou como uma solvente de mistura. Os ácidos descritos acima podem também ser diretamente usados como um solvente. Uma mistura de solventes de hexano/acetonitrila é pre- ferivelmente usada como um solvente. A temperatura de reação é se- lecionada da faixa de cerca de -10°C a cerca de 100°C.
[351] Método de Fabricação (1-4-2): O composto (1-7) pode ser fabricado usando o composto (1-6) como o material de partida e rea- gindo o composto com trietilsilano em um solvente de ácido trifluoroa-
cético. Trietilsilano pode ser usado na faixa de 0,001 a 100 equiva- lentes com respeito ao composto (1-6), que é preferivelmente 1 a 50 equivalentes. A temperatura de reação é selecionada da faixa de cerca de -10°C a cerca de 70°C. Método de Fabricação 1A
[352] Um composto de fórmula (1a) pode ser adquirido ou fabri- cado a partir de um material preparável correspondente da mesma maneira como o método de Fabricação de composto (1-7) descrito acima. O composto é obtido em alguns casos como um composto de fórmula (1b), por exemplo, reagindo com um reagente que gera X- nu- cleofílico (ânion X) (por exemplo, sal de metal de álcali gerando um ânion de hidróxido HO-, sal de matal de álcali de C1-6 alcóxido gerando um ânion de C1-6 alcóxido, o sal de metal de álcali de amida gerando ânion de amida Ra2Rb1N-, ou similares), dependendo da propriedade do composto (1a). [Fórmula Química 670] em que X, Z, L1, L2, G, R1, R2, R3, e R4 são igualmente definidos como o item 1.
[353] Por exemplo, um composto de fórmula (1a'), que é um composto de fórmula (1a) em que X é um grupo hidroxila, é obtido em alguns casos como um composto de sal de sódio de fórmula (1b’), de- pendendo da propriedade do composto, por tratamento com uma solução de hidróxido de sódio aquoso. [Fórmula Química 671]
solução de NaOH aquoso em que Z, L1, L2, G, R1, R2, R3, e R4 são igualmente definidos como o item 1.
[354] Por exemplo, um composto de fórmula (1a''), que é um composto de fórmula (1a) em que X é um grupo hidroxila e R4 é um grupo carboxila, é obtido em alguns casos como um sal de composto de sal de dissódio de fórmula (1b’’), dependendo da propriedade do composto, por tratamento com uma solução de hidróxido de sódio aquoso. [Fórmula Química 672] solução de NaOH aquoso em que Z, L1, L2, G, R1, R2, e R3 são igualmente definidos como o item
1. Método de Fabricação 2
[355] Compostos de fórmula (1a) representados pela fórmula (2- 7) descrita abaixo podem ser fabricados, por exemplo, pelo método de Fabricação descrito abaixo. O composto (2-7) representa o composto (1-7) em que L1 é -NRd(C=O)- e Rd é um átomo de hidrogênio. [Fórmula Química 673]
Etapa 2-2 Etapa 2-1 Etapa 2-3 Etapa 2-4 Etapa 2-5 em que L2, Y, Z, o anel A, L3, L4, G, R1, R2, R4, e R5 são igualmente definidos como o item 1, Xa é um grupo hidroxila ou um grupo C1-6 alcóxi, H é um átomo de hidrogênio, T, LG, PG1, PG2, PG3, e PG4 são cada qual igualmente definidos como a definição descrita no Método de Fabricação 1, e TMS representa um grupo trimetilsilila.
[356] Um produto comercialmente disponível que é adquirido ou um composto fabricado pelo método descrito no Método de Fabricação 1 pode ser usado como o composto de material de partida (1-1) e o composto (1-5). Além disso, um produto comercialmente disponível que é adquirido ou um composto sintetizado de acordo com um méto- do conhecido (por exemplo, o método descrito em R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2a Ed., John Wiley e Sons, Inc., Nova Iorque (1999) ou similares) de um composto conhecido pode ser usado como o composto (2-2) e o composto (2-3). Como o composto (1-5), o composto (2-2), e o composto (2-3), um sal do mesmo pode também ser usado, e o composto com um grupo fun- cional que é protegido pode também ser usado como necessário, con- tanto que a reação não seja afetada.
[357] Etapa 2-1: O composto (2-1) pode ser fabricado reagindo o composto (1-1) com lítio de hexametildisilazano em um solvente inerte sob pressão normal ou sob pressão. Exemplos específicos de sol- ventes inertes incluem solventes de éter tais como THF e dietil éter, e similares. Lítio de hexametildisilazano pode ser usado a 0,001 a 100 equivalentes com respeito ao composto (1-1), que é preferivelmente 1 a 10 equivalentes. A temperatura de reação é selecionada da faixa de cerca de -78°C a cerca de 50°C.
[358] Etapa 2-2: O composto (2-4) pode ser fabricado reagindo o composto (2-1) com o composto (2-2) ou (2-3) em um solvente inerte na presença ou ausência de de um agente de condensação e/ou base sob pressão normal ou sob pressão. Exemplos específicos de sol- ventes inertes incluem solventes de éter tais como THF e DME, sol- ventes de hidrocarboneto halogenados tais como dicloroetano e clorofórmio, solventes apróticos tais como DMF, NMP, e DMSO, e similares. (2-2) ou (2-3) pode ser usado a 0,001 a 100 equivalentes com respeito ao composto (2-1), que é preferivelmente 1 a 10 equiva- lentes. Vários agentes de condensação que são usados em um meto- do convencional pode ser usado como o agente de condensação. Ex- emplos dos mesmos incluem 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida (incluindo cloridrato), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol- 1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, N,N’-diciclo-hexilcarbodi-imida, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio, hidratos dos mesmos, e similares. Um agente de condensação pode ser usado a 0,001 a 100 equivalentes com respeito ao composto (2-1), que é pre- ferivelmente 1 a 10 equivalentes. Exemplos de bases incluem diiso- propiletilamina, trietilamina, e similares. A base pode ser usada a 0,001 a 100 equivalentes com respeito ao composto (2-1), que é pre- ferivelmente 1 a 10 equivalentes. A temperatura de reação é selecion- ada da faixa de cerca de -78°C a cerca de 100°C.
[359] Etapa 2-3: O composto (2-5) pode ser fabricado usando o composto (2-4) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 1-2 de Método de Fabricação 1 descrito acima.
[360] Etapa 2-4: O composto (2-6) pode ser fabricado usando o composto (2-5) como um material de partida, e reagindo o composto com o composto (1-5) usando as condições de acordo com a etapa 1- 3 de Método de Fabricação 1 descrito acima.
[361] Etapa 2-5: O composto (2-7) pode ser fabricado usando o composto (2-6) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 1-4 de Método de Fabricação 1 descrito acima. Método de Fabricação 3
[362] Um composto de fórmula (1a) representado pela fórmula (3- 7) descrito abaixo pode ser fabricado, por exemplo, pelo método de Fabricação descrito abaixo. [Fórmula Química 674] Etapa 3-1 Etapa 3-2 Etapa 3-3 Etapa 3-4 em que L1, L2, Z, L3, L4, G, R1, R2, R4, e R5 são igualmente definidos como o item 1, m e n são igualmente definidos como o item 28, X a é um grupo hidroxila ou um grupo C1-6 alcóxi, H é um átomo de hi- drogênio, T, LG, PG2, PG3, e PG4 são cada qual igualmente definidos como a definição descrita no Método de Fabricação 1, PG5 representa um grupo de proteção de um grupo amino (por exemplo, um grupo etoxicarbonila, um grupo terc-butoxicarbonila, grupo acetila, grupo benzoíla, grupo trifluoroacetila, grupo benziloxicarbonila, grupo 3- ou 4- clorobenziloxicarbonila, grupo trifenilmetila, grupo metanossulfonila, grupo p-toluenossulfonila, grupo trimetilsilila, grupo benziloxicarbonila, grupo 3- ou 4-clorobenziloxicarbonila, grupo benzilsulfonila, grupo benzila, grupo 4-nitrobenzila, grupo 4-metoxibenzila, grupo metila, grupo etila, ou similares), e J representa um grupo hidroxila ou um grupo de saída (por exemplo, um átomo de halogênio tal como cloro, bromo, ou iodo, um grupo alquilsulfonilóxi inferior tal como metanossul-
fonilóxi, um grupo tri-halogênioometanossulfonilóxi tal como trifluorom- etanossulfonilóxi, um grupo arilsulfonilóxi tal como benzenossulfonilóxi ou p-toluenossulfonilóxi, ou similares).
[363] Um produto comercialmente disponível que é adquirido ou um composto fabricado pelos métodos descritos no Método de Fabri- cação 1 e Método de Fabricação 2 pode ser usado como o composto de material de partida (3-1) e o composto (3-2). Além disso, um produto comercialmente disponível que é adquirido ou um composto sintetizado de acordo com um método conhecido (por exemplo, o método descrito no R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transfor- mations", 2a Ed., John Wiley e Sons, Inc., Nova Iorque (1999) ou simi- lares) de um composto conhecido pode ser usado como o composto (3-2) e o composto (3-5). Como o composto (3-2) e o composto (3-5), um sal do mesmo pode também ser usado, e o composto com um grupo funcional que é protegido pode também ser usado como necessário, contanto que a reação não seja afetada.
[364] Etapa 3-1: O composto (3-3) pode ser fabricado usando o composto (3-1) como um material de partida, e reagindo o composto com o composto (3-2) usando as condições de acordo com a etapa 1- 3 de Método de Fabricação 1 descrito acima.
[365] Etapa 3-2: O composto (3-4) pode ser fabricado desprotegendo o grupo de proteção PG5 do composto (3-3). Esta eta- pa pode ser realizada de acordo com o método descrito em, por ex- emplo, o documento (T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Group in Organic Synthesis", 3a Ed., John Wiley e Sons, Inc., Nova Iorque (1999)) ou similares.
[366] Etapa 3-3: O composto (3-6) pode ser fabricado usando o composto (3-4) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 2-2 de Método de Fabricação 2 descrito acima.
[367] Etapa 3-4: O composto (3-7) pode ser fabricado usando o composto (3-6) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 1-4 de Método de Fabricação 1 descrito acima. Método de Fabricação 4
[368] Um composto de fórmula (1a) representado pela fórmula (4- 4) descrito abaixo pode ser fabricado, por exemplo, pelo método de Fabricação descrito abaixo. [Fórmula Química 675] Etapa 4-1 Etapa 4-2 Etapa 4-3 em que Y, o anel A, L3, L4, G, R1, R2, R4, e R5 são igualmente definidos como o item 1, Xa é um grupo hidroxila ou um grupo C1-6 alcóxi, H é um átomo de hidrogênio, e T, PG1, PG2, PG3, e PG4 são cada qual igualmente definidos como a definição descrita no Método de Fabri- cação 1.
[369] Um produto comercialmente disponível que é adquirido ou um composto fabricado pelo método descrito no Método de Fabricação 1 pode ser usado como o composto de material de partida (4-1) e o composto (1-5). Como o composto (1-5), um sal do mesmo pode tam- bém ser usado, e o composto com um grupo funcional que é protegido pode também ser usado como necessário, contanto que a reação não seja afetada.
[370] Etapa 4-1: O composto (4-2) pode ser fabricado usando o composto (4-1) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 1-2 de Método de Fabricação 1 descrito acima.
[371] Etapa 4-2: O composto (4-3) pode ser fabricado usando o composto (4-2) como um material de partida, e reagindo o composto com o composto (1-5) usando as condições de acordo com a etapa 1- 3 de Método de Fabricação 1 descrito acima.
[372] Etapa 4-3: O composto (4-4) pode ser fabricado usando o composto (4-3) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 1-4 de Método de Fabricação 1 descrito acima. Método de Fabricação 5
[373] Um composto de fórmula (1a) representado pela fórmula (5- 4) descrito abaixo pode ser fabricado, por exemplo, pelo método de Fabricação descrito abaixo. [Fórmula Química 676] Etapa 5-1 Etapa 5-2 Etapa 5-3 Etapa 5-4
[374] em que L3, L4, G, R1, R2, R4, e R5 são igualmente definidos como o item 1, m e n são igualmente definidos como o item 28, X a é um grupo hidroxila ou um grupo C1-6 alcóxi, H é um átomo de hi- drogênio, T, PG2, PG3, e PG4 são cada qual igualmente definidos co- mo a definição descrita no Método de Fabricação 1, e PG5 e J são igualmente definidos como as definições descrito no Método de Fabri- cação 3.
[375] Um produto comercialmente disponível que é adquirido ou um composto fabricado pelo métodos descrito no Método de Fabri- cação 1 e Método de Fabricação 3 pode ser usado como o composto de material de partida (4-1), o composto (3-2), e o composto (3-5). Como o composto (3-2) e o composto (3-5), um sal do mesmo pode também ser usado, e o composto com um grupo funcional que é protegido pode também ser usado como necessário, contanto que a reação não seja afetada.
[376] Etapa 5-1: O composto (5-1) pode ser fabricado usando o composto (4-1) como um material de partida, e reagindo o composto com o composto (3-2) usando as condições de acordo com a etapa 3- 1 de Método de Fabricação 3, descrito acima.
[377] Etapa 5-2: O composto (5-2) pode ser fabricado usando o composto (5-1) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 3-2 de Método de Fabricação 3, descrito acima.
[378] Etapa 5-3: O composto (5-3) pode ser fabricado usando o composto (5-2) como um material de partida, e reagindo o composto com o composto (3-5) usando as condições de acordo com a etapa 3- 3 de Método de Fabricação 3, descrito acima.
[379] Etapa 5-4: O composto (5-4) pode ser fabricado usando o composto (5-3) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 3-4 de Método de Fabricação 3, descrito acima. Método de Fabricação 6
[380] Um composto de fórmula (1a) representado pela fórmula (6- 5) descrito abaixo pode ser fabricado, por exemplo, pelo método de Fabricação descrito abaixo. [Fórmula Química 677] Etapa 6-1 Etapa 6-2 Etapa 6-3 Etapa 6-4 em que L1, L2, Y, Z, o anel A, L3, L4, G, R4, e R5 são igualmente definidos como o item 1, em que uma extremidade de Y, R1a, e R2a ca-
da qual ligada a uma das três posições ligáveis dentotadas não sub- stituídas em um anel benzeno na fórmula química, R1a e R2a represen- tam os dois restantes sem uma estrutura de fórmula (2) entre R1, R2, e R3 definidos no item 1 no presente documento, Xa é um grupo hidroxila ou um grupo C1-6 alcóxi, H é um átomo de hidrogênio, e T, LG, PG 1, PG2, PG3, e PG4 são cada qual igualmente definidos como a definição descrita no Método de Fabricação 1.
[381] Um produto comercialmente disponível que é adquirido ou um composto fabricado pelo método de Método de Fabricação 1 pode ser usado como o composto de material de partida (6-1), o composto (1-2), e o composto (1-5). Como o composto (3-2) e o composto (3-5), um sal dos mesmos pode também ser usado, e o composto com um grupo funcional que é protegido pode também ser usado como necessário, contanto que a reação não seja afetada.
[382] Etapa (6-1): O composto (6-2) pode ser fabricado usando o composto (6-1) como um material de partida, e reagindo o composto com o composto (1-2) usando as condições de acordo com a etapa 1- 1 de Método de Fabricação 1 descrito acima.
[383] Etapa (6-2): O composto (6-3) pode ser fabricado usando o composto (6-2) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 1-2 de Método de Fabricação 1 descrito acima.
[384] Etapa (6-3): O composto (6-4) pode ser fabricado usando o composto (6-3) como um material de partida, e reagindo o composto com o composto (1-5) usando as condições de acordo com a etapa 1- 3 de Método de Fabricação 1 descrito acima.
[385] Etapa (6-4): O composto (6-5) pode ser fabricado usando o composto (6-4) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 1-4 de Método de Fabricação 1 descrito acima. Método de Fabricação 7
[386] Um composto de fórmula (1a) representado pela fórmula (7-
5) descrito abaixo pode ser fabricado, por exemplo, pelo método de Fabricação descrito abaixo. O referido composto representa o com- posto (6-5) em que L1 é -NRd(C=O)- e Rd é um átomo de hidrogênio. [Fórmula Química 678] Etapa 7-1 Etapa 7-2 Etapa 7-3 Etapa 7-4 Etapa 7-5 em que L2, Y, Z, o anel A, L3, L4, G, R4, e R5 são igualmente definidos como o item 1, em que uma extremidade de Y, R 1a, e R2a cada qual se ligam a uma das três posições ligáveis denotadas como não sub- stituídas em um anel benzeno na fórmula química, R1a e R2a represen- tam os dois restantes sem uma estrutura de fórmula (2) entre R1, R2, e R3 definidos no item 1 no presente documento, Xa é um grupo hidroxila ou um grupo C1-6 alcóxi, H é um átomo de hidrogênio, T, LG, PG1, PG2, PG3, e PG4 são cada qual igualmente definidos como a definição descrita no Método de Fabricação 1, e TMS representa trimetilsilila.
[387] Um produto comercialmente disponível que é adquirido ou um composto fabricado pelo método descrito no Método de Fabricação 1 pode ser usado como o composto de material de partida (6-1), o composto (1-2), e o composto (1-5). Além disso, um produto comer- cialmente disponível que é adquirido ou um composto sintetizado de acordo com um método conhecido (por exemplo, o método descrito no R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2ª Ed., John Wiley e Sons, Inc., Nova Iorque (1999) ou similares) de um composto conhecido pode ser usado como o composto (2-2) e o composto (2-3). Como o composto (2-2), o composto (2-3), ou o composto (1-5), um sal do mesmo pode também ser usado, e o composto com um grupo funcional que é protegido pode também ser usado como necessário,
contanto que a reação não seja afetada.
[388] Etapa 7-1: O composto (7-1) pode ser fabricado usando o composto (6-1) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 2-1 de Método de Fabricação 2 descrito acima.
[389] Etapa 7-2: O composto (7-2) pode ser fabricado usando o composto (7-3) como um material de partida, e reagindo o composto com o composto (2-2) ou o composto (2-3) usando as condições de acordo com a etapa 2-2 de Método de Fabricação 2 descrito acima.
[390] Etapa 7-3: O composto (7-3) pode ser fabricado usando o composto (7-2) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 2-3 de Método de Fabricação 2 descrito acima.
[391] Etapa 7-4: O composto (7-4) pode ser fabricado usando o composto (7-3) como um material de partida, e reagindo o composto com o composto (1-5) usando as condições de acordo com a etapa 2- 4 de Método de Fabricação 2 descrito acima.
[392] Etapa 7-5: O composto (7-5) pode ser fabricado usando o composto (7-4) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 2-5 de Método de Fabricação 2 descrito acima. Método de Fabricação 8
[393] Um composto de fórmula (1a) representado pela fórmula (8- 4) descrito abaixo pode ser fabricado, por exemplo, pelo método de Fabricação descrito abaixo. [Fórmula Química 679] Etapa 8-1 Etapa 8-2 Etapa 8-3 Etapa 8-4 onde L1, L2, Z, L3, L4, G, R4, e R5 são igualmente definidos como o item 1, em que uma extremidade de um átomo de oxigênio, R 1a, e R2a para substituição em um anel benzeno cada qual se ligam a uma das três posições ligáveis denotadas como não substituídas em um anel ben- zeno na fórmula química, R1a e R2a representam os dois restantes sem uma estrutura de fórmula (2) entre R1, R2, e R3 definidos no item 1 no presente documento, m e n são igualmente definidos como o item 28, Xa é um grupo hidroxila ou um grupo C1-6 alcóxi, H é um átomo de hi- drogênio, T, PG2, PG3, e PG4 são cada qual igualmente definidos co- mo as definições descritas no Método de Fabricação 1, e PG5 e J são cada qual igualmente definidos como as definições descritas no Méto- do de Fabricação 3.
[394] Um produto comercialmente disponível que é adquirido ou um composto fabricado pelo métodos descrito no Método de Fabri- cação 1 e Método de Fabricação 2 pode ser usado como o composto de material de partida (6-3). Além disso, um produto comercialmente disponível que é adquirido ou um composto fabricado pelo método descrito no Método de Fabricação 3 pode ser usado como o composto (3-2) e o composto (3-5). Como o composto (3-2) e o composto (3-5), um sal do mesmo pode também ser usado, e o composto com um grupo funcional que é protegido pode também ser usado como necessário, contanto que a reação não seja afetada.
[395] Etapa 8-1: O composto (8-1) pode ser fabricado usando o composto (6-3) como um material de partida, e reagindo o composto com o composto (3-2) usando as condições de acordo com a etapa 1- 3 de Método de Fabricação 1 descrito acima.
[396] Etapa 8-2: O composto (8-2) pode ser fabricado usando o composto (8-1) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 3-2 de Método de Fabricação 3, descrito acima.
[397] Etapa 8-3: O composto (8-3) pode ser fabricado usando o composto (8-3) como um material de partida, e reagindo o composto com o composto (3-5) usando as condições de acordo com a etapa 3- 3 de Método de Fabricação 3, descrito acima.
[398] Etapa 8-4: O composto (8-4) pode ser fabricado usando o composto (8-3) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 1-4 de Método de Fabricação 1 descrito acima. Método de Fabricação 9
[399] Um composto de fórmula (1a) representado pela fórmula (9- 4) descrito abaixo pode ser fabricado, por exemplo, pelo método de Fabricação descrito abaixo. [Fórmula Química 680] Etapa 9-1 Etapa 9-2 Etapa 9-3 em que Y, o anel A, L3, L4, G, R4, e R5 são igualmente definidos como o item 1, em que uma extremidade de Y, R1a, e R2a cada qual se ligam a uma das três posições ligáveis denotadas como não substituídas em um anel benzeno na fórmula química, R1a e R2a representam os dois restantes sem uma estrutura de fórmula (2) entre R1, R2, e R3 definidos no item 1 no presente documento, Xa é um grupo hidroxila ou um grupo C1-6 alcóxi, H é um átomo de hidrogênio, e T, LG, PG1, PG2, PG3, e PG4 são cada qual igualmente definidos como a definição descrita no Método de Fabricação 1.
[400] Um produto comercialmente disponível que é adquirido ou um composto fabricado pelo método descrito no Método de Fabricação 1 pode ser usado como o composto de material de partida (9-1) e o composto (1-5). Como o composto (1-5), um sal do mesmo pode tam-
bém ser usado, e o composto com um grupo funcional que é protegido pode também ser usado como necessário, contanto que a reação não seja afetada.
[401] Etapa 9-1: O composto (9-2) pode ser fabricado usando o composto (9-1) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 1-2 de Método de Fabricação 1 descrito acima.
[402] Etapa 9-2: O composto (9-3) pode ser fabricado usando o composto (9-2) como um material de partida, e reagindo o composto com o composto (1-5) usando as condições de acordo com a etapa 1- 3 de Método de Fabricação 1 descrito acima.
[403] Etapa 9-3: O composto (9-4) pode ser fabricado usando o composto (9-3) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 1-4 de Método de Fabricação 1 descrito acima. Método de Fabricação 10
[404] Um composto de fórmula (1a) representado pela fórmula (10-4) descrito abaixo pode ser fabricado, por exemplo, pelo método de Fabricação descrito abaixo. [Fórmula Química 681] Etapa 10-1 Etapa 10-2 Etapa 10-3 Etapa 10-4 em que L3, L4, G, R4, e R5 são igualmente definidos como o item 1, T, PG2, PG3, e PG4 são cada qual igualmente definidos como as definições descritas no Método de Fabricação 1, em que uma ex- tremidade de um átomo de oxigênio, R1a, e R2a para substituição em um anel benzeno cada qual se ligam a uma das três posições ligáveis denotadas como não substituídas em um anel benzeno na fórmula química, R1a e R2a representam os dois restantes sem uma estrutura de fórmula (2) entre R1, R2, e R3 definidos no item 1 no presente doc- umento, m e n são igualmente definidos como o item 28, X a é um grupo hidroxila ou um grupo C1-6 alcóxi, H é um átomo de hidrogênio, e PG5 e J são igualmente definidos como as definições descrito no Método de Fabricação 3.
[405] Um produto comercialmente disponível que é adquirido ou um composto fabricado pelo métodos descrito no Método de Fabri- cação 1 e Método de Fabricação 3 pode ser usado como o composto de material de partida (9-2), o composto (3-2), e o composto (3-5). Como o composto (3-2) e o composto (3-5), um sal do mesmo pode também ser usado, e o composto com um grupo funcional que é protegido pode também ser usado como necessário, contanto que a reação não seja afetada.
[406] Etapa 10-1: O composto (10-1) pode ser fabricado usando o composto (9-2) como um material de partida, e reagindo o composto com o composto (3-2) usando as condições de acordo com a etapa 3- 1 de Método de Fabricação 3, descrito acima.
[407] Etapa 10-2: O composto (10-2) pode ser fabricado usando o composto (10-1) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 3-2 de Método de Fabricação 3, descrito aci- ma.
[408] Etapa 10-3: O composto (10-3) pode ser fabricado usando o composto (10-2) como um material de partida, e reagindo o com- posto com o composto (3-5) usando as condições de acordo com a etapa 3-3 de Método de Fabricação 3, descrito acima.
[409] Etapa 10-4: O composto (10-4) pode ser fabricado usando o composto (10-3) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 3-4 de Método de Fabricação 3, descrito aci-
ma. Método de Fabricação 11
[410] Um composto de fórmula (1a) representado pela fórmula (11-3) descrito abaixo pode ser fabricado, por exemplo, pelo método de Fabricação descrito abaixo. O referido composto (11-3) representa o composto (3-7) em que L3 é -S(=O)2-. [Fórmula Química 682] Etapa 11-1 Etapa 11-2 em que L1, L2, Z, L4, G, R1, R2, R4, e R5 são igualmente definidos como o item 1, m e n são igualmente definidos como o item 28, Xa é um grupo hidroxila ou um grupo C1-6 alcóxi, H é um átomo de hidrogênio, e PG2, PG3, e PG4 são cada qual igualmente definidos como as definições descritas no Método de Fabricação 1.
[411] Um composto fabricado pelo método descrito no Método de Fabricação 3 pode ser usado como o composto de material de partida (3-4). Além disso, um produto comercialmente disponível que é adquir- ido ou um composto sintetizado de acordo com um método conhecido (por exemplo, o método descrito no R. C. Larock, "Comprehensive Or- ganic Transformations", 2ª Ed., John Wiley e Sons, Inc., Nova Iorque (1999) ou similares) de um composto conhecido pode ser usado como o composto (11-1). Como o composto (11-1), um sal do mesmo pode também ser usado, e o composto com um grupo funcional que é protegido pode também ser usado como necessário, contanto que a reação não seja afetada.
[412] Etapa 11-1: O composto (11-2) pode ser fabricado reagindo o composto (3-4) com o composto (11-1) em um solvente inerte na presença ou ausência de uma base sob pressão normal ou sob pressão. Exemplos específicos de solventes inertes incluem solventes de éter tais como THF e DME, solventes de hidrocarboneto halogena- dos tais como dicloroetano e clorofórmio, e solventes apróticos tais como DMF, NMP, e DMSO. O composto (11-1) pode ser usado em 0,001 a 100 equivalentes com respeito ao composto (3-4), que é pre- ferivelmente 1 a 10 equivalentes. Exemplos de bases incluem di- isopropiletilamina, trietilamina, e similares. A base pode ser usada a 0,001 a 100 equivalentes com respeito ao composto (3-4), que é pre- ferivelmente 1 a 10 equivalentes. A temperatura de reação é selecion- ada da faixa de cerca de -78°C a cerca de 100°C.
[413] Etapa 11-2: O composto (11-3) pode ser fabricado usando o composto (11-2) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 1-4 de Método de Fabricação 1 descrito acima. Método de Fabricação 12
[414] Um composto de fórmula (1a) representado pela fórmula (12-2) descrito abaixo pode ser fabricado, por exemplo, pelo método de Fabricação descrito abaixo. O referido composto (12-2) representa o composto (5-4) em que L3 é -S(=O)2-. [Fórmula Química 683] Etapa 12-1 Etapa 12-2 em que L4, G, R1, R2, R4, e R5 são igualmente definidos como o item 1, m e n são igualmente definidos como o item 28, X a é um grupo hidroxi- la ou um grupo C1-6 alcóxi, H é um átomo de hidrogênio, e PG2, PG3, e PG4 são cada qual igualmente definidos como as definições descritas no Método de Fabricação 1.
[415] Um composto fabricado pelo método descrito no Método de Fabricação 5 pode ser usado como o composto de material de partida (5-2). Além disso, um produto comercialmente disponível que é adquir- ido ou um composto sintetizado de acordo com um método conhecido
(por exemplo, o método descrito no R. C. Larock, "Comprehensive Or- ganic Transformations", 2ª Ed., John Wiley e Sons, Inc., Nova Iorque (1999) ou similares) de um composto conhecido pode ser usado como o composto (11-1). Como o composto (11-1), um sal do mesmo pode também ser usado, e o composto com um grupo funcional que é protegido pode também ser usado como necessário, contanto que a reação não seja afetada.
[416] Etapa 12-1: O composto (12-1) pode ser fabricado usando o composto (5-4) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 11-1 de Método de Fabricação 11 descrito acima.
[417] Etapa 12-2: O composto (12-2) pode ser fabricado usando o composto (12-1) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 1-4 de Método de Fabricação 1 descrito acima. Método de Fabricação 13
[418] Um composto de fórmula (1a) representado pela fórmula (13-5) descrito abaixo pode ser fabricado, por exemplo, pelo método de Fabricação descrito abaixo. O referido composto (13-5) representa o composto (5-4) em que R5 é 1H-1,2,3-triazol opcionalmente sub- stituído. [Fórmula Química 684] Etapa 13-1 Etapa 13-2 Etapa 13-3 Etapa 13-4 em que L3, L4, G, R1, R2, e R4 são igualmente definidos como o item 1, m e n são igualmente definidos como o item 28, X a é um grupo hidroxi- la ou um grupo C1-6 alcóxi, H é um átomo de hidrogênio, U representa um grupo amino, um grupo nitro, ácido carboxílico, álcool, ou um grupo de saída (por exemplo, um átomo de halogênio tal como cloro, bromo, ou iodo, um grupo alquilsulfonilóxi inferior tal como metanossulfonilóxi, um grupo tri-halogenometanossulfonilóxi tal como trifluorometanossul- fonilóxi, um grupo arilsulfonilóxi tal como benzenossulfonilóxi ou p- toluenossulfonilóxi, ou similares), Rp é um grupo que é aceitável como um composto de fórmula (13-4) em Ra definido no item 36 ou um grupo que pode serconvertido no Ra, PG2, PG3, e PG4 são cada qual igualmente definidos como as definições descritas no Método de Fab- ricação 1, e J é igualmente definido como a definição descrita no Método de Fabricação 3.
[419] Um composto fabricado pelo método descrito no Método de Fabricação 5 pode ser usado como o composto de material de partida (5-2). Além disso, um produto comercialmente disponível que é adquir- ido ou um composto sintetizado de acordo com um método conhecido (por exemplo, o método descrito no R. C. Larock, "Comprehensive Or- ganic Transformations", 2ª Ed., John Wiley e Sons, Inc., Nova Iorque (1999) ou similares) de um composto conhecido pode ser usado como o composto (13-1). Como o composto (13-1), um sal do mesmo pode também ser usado, e o composto com um grupo funcional que é protegido pode também ser usado como necessário, contanto que a reação não seja afetada.
[420] Etapa 13-1: O composto (13-2) pode ser fabricado usando o composto (5-4) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 5-3 de Método de Fabricação 5 descrito acima.
[421] Etapa 13-2: O composto (13-3) pode ser fabricado reagindo o composto (13-2) com um agente de azidação em um solvente inerte na presença ou ausência de uma base sob pressão normal. Exemplos específicos de solventes inertes incluem solventes de hidrocarboneto halogenados tais como dicloroetano e clorofórmio e solventes apróti- cos tais como DMF, NMP, e DMSO. Exemplos específicos de agentes de azidação incluem azida de sódio, trimetilsilil azida, difenilfosforil az- ida, e similares. Um agente de azidação pode ser usado em 0,001 a 100 equivalentes com respeito ao composto (13-2), que é preferivel- mente 1 a 10 equivalentes. Exemplos de bases incluem di- isopropiletilamina, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, e similares. A base pode ser usada em 0,001 a 100 equivalentes com respeito ao composto (13-2), que é preferivelmente 1 a 10 equivalentes. A tem- peratura de reação é selecionada da faixa de cerca de -78°C a cerca de 100°C.
[422] Etapa 13-3: O composto (13-5) pode ser fabricado reagindo o composto (13-3) com o composto (13-4) em um solvente inerte na presença ou ausência de uma base na presença ou ausência de um catalisador sob pressão normal ou sob pressão. Exemplos específicos de solventes inertes incluem solventes de éter tais como THF e DME, solventes de hidrocarboneto halogenados tais como dicloroetano e clorofórmio, e solventes apróticos tais como acetonitrila, DMF, NMP, e DMSO. O composto (13-4) pode ser usado a 0,001 a 100 equivalentes com respeito ao composto (13-3), que é preferivelmente 1 a 10 equiva- lentes. Exemplos de bases incluem di-isopropiletilamina, trietilamina, e similares. A base pode ser usada a 0,001 a 100 equivalentes com re- speito ao composto (13-3), que é preferivelmente 1 a 10 equivalentes. Exemplos específicos de catalisadores incluem sulfato de cobre, iode- to de cobre, e (cloro[(1,2,3,4,5-h)-1,2,3,4,5-pentametil-2,4- ciclopentadien-1-il]bis(trifenilfosfina)rutênio(II). Um catalisador pode ser usado em 0,001 a 100 equivalentes com respeito ao composto (13-3), que é preferivelmente 0,01 a 10 equivalentes. A temperatura de rea- ção é selecionada da faixa de cerca de -78°C a cerca de 100°C.
[423] Etapa 13-4: O composto (12-6) pode ser fabricado usando o composto (12-5) como um material de partida e usando as condições de acordo com a etapa 1-4 de Método de Fabricação 1 descrito acima.
[424] O intermediário e o composto de interesse nos métodos de fabricação descritos acima podem ser isolados e purificados sub- metendo-os a um método de purificação que é comumente usados na química de síntese orgânica (por exemplo, neutralização, filtragem, extração, lavagem, secagem, concentração, recristalização, várias cromatografias, ou similares). Cada intermediário pode também ser submetido à reação subsequente sem qualquer purificação particular.
[425] Formas opticamente ativas do composto da invenção po- dem ser fabricadas usando um material de partida opticamente ativo ou intermediário, ou opticamente resolvendo um racemato do produto final ou intermediário. Exemplos de métodos de resolução opcionais incluem, porém não estão limitados a, método de separação usando uma coluna opticamente ativa e um método de separação tal como o método de cristalização fracionária. Um diastereômero do composto da invenção pode ser fabricado, por exemplo, por um método de sepa- ração tal como cromatografia de coluna ou cristalização fracionada, porém o método não se limita a estes.
[426] Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto rep- resentado pela fórmula (1a) ou (1b) pode ser fabricado, por exemplo, misturando um composto representado pela fórmula (1) com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável em um tal como água, metanol, etanol, 2-propanol, acetato de etila, ou acetona, porém o Método de Fabricação não está limitado a isto.
[427] Como usado no presente documento, "ou" é usado quando "pelo menos um ou mais" dos tópicos listados na sentença podem ser usados. Quando explicitamente descrita no presente documento como "dentro faixa de dois values", a faixa também inclui os próprios dois valores.
[428] Literaturas de rerefência tais como literaturas científicas, patentes e pedidos de patentes citados no presente documento são incorporadas no presente documento por referência na mesma medida em que a totalidade de cada documento é especificamente descrita.
[429] A presente invenção foi descrita enquanto mostra modali- dades preferidas para facilitar a compreensão. Enquanto a presente invenção é descrita no presente documento a seguir com base nos Exemplos, as descrições acima e os Exemplos a seguir são fornecidos com o único propósito de exemplificação, não como limitação da presente invenção. Desse modo, o escopo da presente invenção não é limitado às modalidades e exemplos que são especificamente descri- tos no presente documento e é limitado apenas pelo escopo das reivindicações.
EXEMPLOS
[430] Enquanto a presente invenção é descrita mais especifica- mente com os Exemplos de Referência, Exemplos, e Exemplos de Teste no presente documento a seguir, a presente invenção não está limitada a estes.
[431] Os compostos foram identificados usando espectro de res- sonância magnética nuclear de próton (1H-RMN), cromatografia líquida-espectrometria de massa (LCMS), ou similares. Tetrametilsila- no foi usado como o padrão interno para o espectro de ressonância magnética nuclear.
[432] Para cromatografia de coluna nos Exemplos de Referência e Exemplos, coluna de sélica-gel de Yamazen Corporation, coluna ODS-A da YMC, e YMC-Actus Triart C18 da YMC foram usadas. Para TLC (placa de sílica-gel) em purificação usando uma cromatografia de camada fina (TLC), Sílica-gel 60F254 (Merck) foi usada, e para TLC (placa de sílica-gel NH), placa de TLC NH (Fuji Silysia) foi usada.
[433] Os várious dados descritos nos Exemplos de Referência e Exemplo foram obtidos com o seguinte equipamento. Espectro de RMN: [1H-RMN] 400 MHz: JEOL JNM-AL series AL400,
JEOL EX270, e 500 MHz: JEOL ECA-500, 600 Hz: Espectrômetro Agilent DD2 600 MHz RMN. Espectro de LC-EM: Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC, Waters AQUITY UPLC H-Class System, Shimadzu LCMS-2020,
[434] Os nomes do composto descritos nos Exemplos de Refe- rência e Exemplos foram nomeados usando ACD/Name (ACD/Labs 12,0, Advanced Chemistry Development Inc.), que não estão neces- sariamente de acordo com a nomenclatura IUPAC.
[435] As condições de medição (no presente documento a seguir, também referidas como os métodos de medição) para um sistema de cromatografia líquida de alto desempenho-espectrometria de massa (LCMS) são descritas abaixo. O valor de espectrometria de massa ob- servado [EM(m/z)] é indicado por [M+1]+, e o tempo de retenção no qual o valor de espectrometria de massa foi observado é indicado por Rt (min). As condições de medição A a C usadas para medição são designadas em cada valor de medição real. Por exemplo, "LCMS: [M+H]+/Rt = 620/1,32A" expressa que a medição foi tomada sob con- dição de medição A. Condição de Medição A
[436] Equipamento de medição: Waters ACQUITYTM UltraPerfor- mance LC Coluna: coluna ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 μm 2,1 x 30 mm Solvente: solução A: 0,05% HCOOH/H2O, solução B: CH3CN Condição de gradiente: 0,0 a 1,3 minutos; A/B = 90/10 a 5/95 (gradiente linear) 1,3 a 1,5 minutos; A/B = 90/10 Taxa de fluxo: 0,80 mL/min UV: 220 nm, 254 nm Temperatura da coluna: 40°C Condição de Avaliação B
Equipamento de medição: Waters AQUITY UPLC H-Class System Coluna: coluna Waters AQUITY UPLC HSS T3 1,8 μm 2,1 x 50 mm Solvente: solução A: 0,1% de HCO2H/H2O, solução B: 0,1% HCO2H/MeCN Condição de gradiente: 0,0 a 2,4 minutos; A/B = 90/10 a 0/100 (gradiente linear) 2,4 a 3,2 minutos; A/B = 0/100 Taxa de fluxo: 0,70 mL/min UV: 190 a 800 nm Temperatura da coluna: 40°C Condição de Avaliação C Equipamento de medição: Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC Coluna: coluna ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 μm 2,1 x 30 mm Solvente: solução A: 0,05% de HCOOH/H2O, solução B: CH3CN Condição de gradiente: 0,0 a 1,3 minutos; A/B = 99/1 a 5/95 (gradiente linear) 1,3 a 1,5 minutos; A/B = 99/1 Taxa de fluxo: 0,80 mL/min UV: 220 nm, 254 nm Temperatura da coluna: 40°C Condição de Avaliação D Equipamento de medição: Waters AQUITY UPLC H-Class System Coluna: coluna ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 μm 2,1 x 50 mm Solvente: solução A: HCOOH/CH3CN/H2O (0,05/50/49,95), solução B: 0,05% de HCOOH/CH3CN Condição de gradiente: 0,0 a 4,0 minutos; A/B = 100/0 a 0/100 (gradi- ente linear) 4,0 a 5,0 minutos; A/B = 0/100 Taxa de fluxo: 0,50 mL/min UV: 220 nm, 254 nm
Temperatura da coluna: 40°C Condição de Avaliação E Equipamento de medição: Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC Coluna: coluna ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 μm 2,1 x 30 mm Solvente: solução A: 0,05% de HCOOH/H2O, solução B: CH3CN Condição de gradiente: 0,0 a 1,3 minutos; A/B = 60/40 a 5/95 (gradiente linear) 1,3 a 1,5 minutos; A/B = 60/40 Taxa de fluxo: 0,80 mL/min UV: 220 nm, 254 nm Temperatura da coluna: 40°C Condição de Avaliação F Equipamento de medição: Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC Coluna: coluna ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 μm 2,1 x 30 mm Solvente: solução A: 0,05% de HCOOH/H2O, solução B: CH3CN Condição de gradiente: 0,0 a 1,3 minutos; A/B = 98/2 a 4/96 (gradiente linear) 1,3 a 1,5 minutos; A/B = 98/2 Taxa de fluxo: 0,80 mL/min UV: 220 nm, 254 nm Temperatura da coluna: 40°C Condição de Avaliação G Equipamento de medição: Shimadzu LCMS-2020 Coluna: Fenomenex Kinetex 1,7 μm C18 (50 mm x 2,10 mm) Solvente: solução A: 0,05% de TFA/H2O, solução B: CH3CN Condição de gradiente: 0,0 a 1,9 minutos; A/B = 99/1 a 1/99 (gradiente linear) 1,91 a 3,00 minutos; A/B = 1/99 Taxa de fluxo: 0,50 mL/min UV: 220 nm, 254 nm
Temperatura da coluna: 40°C Condição de Avaliação H Equipamento de medição: Shimadzu LCMS-2020 Coluna: Fenomenex Kinetex 1,7 μm C18 (50 mm x 2,10 mm) Solvente: solução A: 0,05% de TFA/H2O, solução B: CH3CN Condição de gradiente: 0,0 a 1,9 minutos; A/B = 90/10 a 1/99 (gradiente linear) 1,91 a 3,00 minutos; A/B = 1/99 Taxa de fluxo: 0,50 mL/min UV: 220 nm, 254 nm Temperatura da coluna: 40°C Condição de Avaliação I Equipamento de medição: Waters AQUITYTM UPLC H-Class System Coluna: coluna Waters AQUITY UPLC BEH C18 1,7 μm 2,1 x 50 mm Solvente: solução A: 0,05% de HCO2H/H2O, solução B: 0,05% HCO2H/MeCN Condição de gradiente: 0,0 a 4,0 minutos; A/B = 90/10 a 0/100 (gradiente linear) 4,0 a 5,0 minutos; A/B = 0/100 Taxa de fluxo: 0,50 mL/min UV: 220, 254 nm Temperatura da coluna: 40°C
[437] As abreviações descritas acima e as abreviações a seguir são usadas nos Exemplos de Referência, Exemplos, e Exemplos de Teste em alguns casos para simplificar a descrição. s: singleto d: dupleto t: tripleto q: quadrupleto m: multipleto br: amplo dd: dupla de dupleto J: constante de acoplamento Hz: Hertz δ: desvio químico min: minuto THF: tetra-hidrofurano DMAP: N,N-dimetil-4-aminopiridina TFA: ácido trifluoroacético DIPEA: N,N-di-isopropiletilamina DMF: dimetilformamida DME: 1,2-dimetoxietano NMP: N-metilpirrolidona DMSO: dimetil sulfóxido Me: metila Et: etila MeCN: acetonitrila CPME: metil éter de ciclopentila Boc: terc-butoxicarbonila tBu ou tBu ou t-Bu: terc-butila t-: terc- Bn: benzila Cbz: benziloxicarbonila Trt: tritil(trifenilmetil) Ms: metanossulfonila, mesila HATU: hexafluorofosfato de 2-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio N: normal M: mol/L, molaridade MEPM: meropenem
MIC: concentração inibitória mínima Exemplo de Referência 1: [1-(3-hidroxiazetidin-1-il)etilideno]carbamato de terc-butila [Fórmula Química 685] exemplo de referência 1-1 exemplo de referência 1-2 exemplo de referência 1-3 exemplo de referência 1-4 exemplo de referência 1-5 exemplo de referência 1-6 exemplo de referência 1-7 exemplo de referência 1-8 exemplo de referência 1 Exemplo de Referência 1-1: 3-bromo-2,6-di-hidroxibenzoico ácido [Fórmula Química 686]
[438] N-bromossuccinimida (6,06 g, 34,1 mmols) foi adicionada em pequenas porções a uma solução de diclorometano (59 mL) de ácido 2,6-di-hidrobenzoico (5 g, 32,4 mmols) e N,N-di- isopropiletilamina (2,27 mL, 16,2 mmols) a -78°C. A solução de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, e agitada durante 20 horas na referida temperatura. A solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida. 1 mol/L de ácido hidroclórico (40 mL) foi adicionado ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram filtrados, lavados com água, e secados para obter o composto do título (6,03g). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,58 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,5 Hz).
LCMS: [M+H]+/Rt = 233/0,412 minA Exemplo de Referência 1-2: 3-bromo-2,6-bis[(terc- butoxicarbonil)óxi]benzoato de terc-butila [Fórmula Química 687]
[439] Dicarbonato de di-terc-butila (65,2 g, 299 mmols) e DMAP (0,608 g, 4,98 mmols) foram adicionados a uma solução de THF (120 mL)/terc-butanol (60 mL) do composto de Exemplo de Referência 1-1 (11,6 g, 49,8 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas a 60°C. A solução de reação foi resfriadas para temperatura ambiente. A solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em síl- ica-gel (eluente: hexano/acetato de etila = 99/1 a 95/5) para obter o composto do título (19,3 g). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,60 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 1,53 (9H, s), 1,51 (9H, s). Exemplo de Referência 1-3 2,6-bis[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3- etenilbenzoato de: terc-butila [Fórmula Química 688]
[440] Tri-n-butilvinilestanho (2,04 mL, 6,95 mmols) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,488 g, 0,695 mmols) foram adicionados a uma solução de 1,4-dioxano (7 mL) do composto de Exemplo de Referência 1-2 (1,7 g, 3,47 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura de reação foi agitada durante 10 horas a 110°C. Após resfri- ar a solução de reação para temperatura ambiente, a solução de rea- ção foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi pu-
rificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: hexa- no/acetato de etila) para obter o composto do título (1,26 g). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,57 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 17,7, 11,3 Hz), 5,74 (1H, d, J = 17,7 Hz), 5,37 (1H, d, J = 10,4 Hz), 1,57 (9H, s), 1,54 (9H, s), 1,52 (9H, s). Exemplo de Referência 1-4: 2,6-bis[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-[2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil]benzoato de terc-butila [Fórmula Química 689]
[441] 1,4-bis(difenilfosfino)butano (0,547 g, 1,28 mmols), dicloreto de bis(1,5-ciclo-octadieno)di-irídio(I) dicloride (0,431 g, 0,641 mmols), e pinacolatodiboro (1,40 mL, 9,62 mmols) foram adicionados a uma solução de diclorometano (32 mL) do composto de Exemplo de Referência 1-3 (2,8 g, 6,41 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura de reação foi agitada durante 17 horas em temperatura am- biente. A solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel (eluente: hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (3,59 g). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,30 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 2,66-2,58 (2H, m), 1,53 (9H, s), 1,51 (9H, s), 1,51 (9H, s), 1,20 (12H, s), 1,10-1,02 (2H, m). Exemplo de Referência 1-5: 2,6-bis[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 690]
[442] (1S,2S,3R,5S)-(+)-pinanodiol (0,736 g, 4,32 mmols) foi adi- cionado a uma solução de THF (5 mL) do composto de Exemplo de Referência 1-4 (0,976 g, 1,73 mmols), e a mistura de reação foi agita- da durante 62 horas em temperatura ambiente. A solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purifica- do por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila = 99/1 a 85/15) para obter o composto do título (0,90 g). 1 H-RMN (CDCl3)δ: 7,31 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,23 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 2,69-2,60 (2H, m), 2,35-2,24 (1H, m), 2,20-2,11 (1H, m), 2,04-1,97 (1H, m), 1,91-1,76 (2H, m), 1,54 (9H, s), 1,51 (18H, s), 1,34 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,14-1,07 (2H, m), 1,02 (1H, d, J = 11,0 Hz), 0,81 (3H, s). LCMS: [M-H]+/Rt = 615/3,160 minB Exemplo de Referência 1-6: 2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-6-hidróxi-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 691]
[443] Pirrolidina (0,121 mL, 1,46 mmols) foi adicionada a uma solução de THF (5 mL) do composto de Exemplo de Referência 1-5 (0,899 g, 1,46 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila =
90/10 a 70/30) para obter o composto do título (0,68 g). 1 H-RMN (CDCl3)δ: 11,26 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,24 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Hz), 2,63-2,54 (2H, m), 2,37-2,25 (1H, m), 2,23-2,11 (1H, m), 2,04-2,00 (1H, m), 1,93-1,78 (2H, m), 1,61 (9H, s), 1,54 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,13-1,01 (3H, m), 0,83 (3H, s). LCMS: [M-H]+/Rt = 515/3,175 minB Exemplo de Referência 1-7: 3-[2-(terc-butoxicarbonil)-3-[(terc- butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}fenóxi]azetidina-1- carboxilato de benzila [Fórmula Química 692]
[444] Sob uma atmosfera de nitrogênio, carbonato de césio (4,01 g) foi adicionado a uma solução de DMF (20,5 mL) do composto de Exemplo de Referência 1-6 (2,117 g) e ácido benzil 3-iodoazetidina-1- carboxílico (1,95 g), e a mistura de reação foi aquecida para 50°C. Após 9 horas, a mistura de reação foi resfriada para temperatura am- biente. A mistura de reação foi vertida em água, extraída com uma mistura de solventes de acetato de etila/hexano (1:1), e concentrada, e o resíduo foi purificado usando uma coluna de sílica-gel para obter o composto do título (2,46 g). 1 H-RMN (CDCl3)δ: 7,36-7,26 (5H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,36 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,08 (2H, s), 4,91-4,84 (1H, m), 4,37-4,27 (2H, m), 4,24-4,18 (1H, m), 4,09-4,03 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,32- 2,25 (1H, m), 2,18-2,08 (1H, m), 2,04-1,95 (1H, m), 1,89-1,84 (1H, m), 1,82-1,74 (1H, m), 1,53 (9H, s), 1,51 (9H, s), 1,34 (3H, s), 1,26 (3H, s),
1,08 (2H, t, J = 8,2 Hz), 1,00 (1H, d, J = 11,0 Hz), 0,81 (3H, s). Exemplo de Referência 1-8: monocloridrato de 6-[(azetidin-3-il)óxi]-2- [(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc- butila [Fórmula Química 693]
[445] Ácido hidroclórico a 1 N (0,567 mL) e 50% de água conten- do paládio sobre carbono de 10% (0,149 g) foram adicionados a uma solução de metanol (16 mL) do composto de Exemplo de Referência 1-7 (0,4 g), e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora sob at- mosfera de hidrogênio. Após filtragem por celite, o filtrado foi concen- trado para obter o composto do título (0,357 g). 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,31 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,14 (1H, m), 4,55-4,42 (2H, m), 4,29-4,22 (1H, m), 4,13-4,05 (2H, m), 2,55 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,35-2,30 (1H, m), 2,17-2,13 (1H, m), 1,99- 1,92 (1H, m), 1,87-1,80 (1H, m), 1,79-1,72 (1H, m), 1,56 (9H, s), 1,50 (9H, s), 1,33 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,04 (2H, t, J = 8,2 Hz), 0,98-0,96 (1H, m), 0,83 (3H, s). Exemplo de Referência 1: 6-[(1-acetilazetidin-3-il)óxi]-2-[(terc- butoxicarbonil)óxi]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 694]
[446] Anidrido acético (0,023 mL) e trietilamina (0,057 mL) foram adicionados a uma solução de THF (0,8 mL) do composto de Exemplo de Referência 1-8 (0,1 g) em um banho gelado, e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Após concen- tração, a mistura foi purificada por cromatografia de coluna em sílica- gel (acetato de etila) para obter o composto do título (0,105 g). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,19 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,39 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,93-4,88 (1H, m), 4,46-4,30 (2H, m), 4,24-4,18 (1H, m), 4,16-4,00 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 8,7 Hz), 2,35-2,23 (1H, m), 2,20-2,09 (1H, m), 2,01- 1,96 (1H, m), 1,91-1,82 (4H, m), 1,82-1,73 (1H, m), 1,54 (9H, s), 1,49 (9H, d, J = 15,8 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,25 (3H,s), 1,10 (2H, t, J = 8,7 Hz), 1,03-0,97 (1H, m), 0,81 (3H, s). Exemplo de Referência 2: 6-[(1-metilsulfonilazetidin-3-il)óxi]-2-[(terc- butoxicarbonil)óxi]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 695]
[447] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-8 como o material de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 1 para obter o composto do título. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,20 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,41 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,93-4,87 (1H, m), 4,29-4,20 (3H, m), 4,00-3,97 (2H, m), 2,89 (3H, s), 2,61-2,57 (2H, m), 2,33-2,26 (1H, m), 2,15 (1H, ddd, J = 13,7, 6,1, 3,4 Hz), 2,00 (1H, t, J = 5,5 Hz), 1,87 (1H, td, J = 6,3, 3,9 Hz), 1,78 (1H, dt, J = 14,6, 2,7 Hz), 1,55 (9H, s), 1,51 (9H, s) 1,34 (3H, s), 1,26 (3H, s),
1,11-1,06 (2H, m), 1,00 (2H, d, J = 11,0 Hz), 0,81 (3H, s). Exemplo de Referência 3: 2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-6-({1-[(1H- imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 696]
[448] HATU foi adicionado a uma solução de DMF (0,905 mL) do composto de Exemplo de Referência 1-8 (0,11 g), cloridrato de ácido 4-imidazolacético (0,059 g), e trietilamina (0,076 mL) em um banho gelado. A mistura de reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente, e agitada durante 18 horas. A mistura de reação foi vertida em água, extraída com uma mistura de solventes de acetato de etila/hexano (2:1), e concentrada, e o resíduo foi purificado usando uma coluna de sílica-gel para obter o composto do título (0,096 g).
[449] 1 H-RMN (CDCl3)δ: 8,19 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,00 (1H, s), 6,39 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,90 (1H, m), 4,61-4,59 (1H, m), 4,31-4,27 (1H, m), 4,23-21 (1H, m), 4,7-4,05 (1H, m), 3,81-78 (1H, m), 3,54 (2H, s), 2,58 (2H, m), 2,30-2,26 (2H, m), 2,17-2,13 (1H, m), 2,02- 1,98 (1H, m), 1,88-1,87 (1H, m), 1,80-1,77 (1H, m), 1,54 (9H, s), 1,51 (9H, s), 1,33 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,10-1,06 (2H, m), 1,22-1,10 (1H, s), 0,81 (3H, s).
[450] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-8 como o material de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 3 para obter cada um dos compostos de Exemplo de Referência 4 a 34 mostrados na Tabela 2. [Tabela 2-1] Tabela 2 Exemplo de Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS referência 4 H-RMN (CDCl3) δ: 7,31-7,23 (18H, m), 7,19 (1H, d, 1 J = 8,5 Hz), 6,96 (1H, s), 6,56 (1H, s), 6,35 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,93 (1H, ddd, J = 11,3, 5,8, 3,7 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 11,0, 6,7 Hz), 4,32 (1H, dd, J = 9,2, 6,7 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 4,16-4,04 (3H, m), 4,01 (4H, t, J = 10,7 Hz), 2,59 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,33-2,26 (1H, m), 2,15 (1H, tt, J = 10,7, 3,5 Hz), 1,99 (3H, t, J = 5,8 Hz), 1,89-1,85 (1H, m), 1,78 (1H, dt, J = 14,6, 2,7 Hz), 1,65 (2H, t, J = 6,1 Hz), 1,55-1,46 (19H, m), 1,37-1,29 (4H, m), 1,27 (4H, d, J = 9,8 Hz), 1,07 (2H, dd, J = 15,3, 7,3 Hz), 1,01 (1H, t, J = 7,6 Hz), 0,81 (3H, s). 5 H-RMN (CDCl3) δ: 8,54 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,10 1 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,79-7,77 (1H, m), 7,35-7,32 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,44 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,09-5,06 (1H, m), 4,98-4,97 (1H, m), 4,70- 4,67 (1H, m), 4,58-4,55 (1H, m), 4,30-4,19 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,31-2,28 (1H, m), 2,18- 2,13 (1H, m), 2,02-1,99 (1H, m), 1,87 (1H, br s), 1,81-1,77 (1H, m), 1,53 (9H, s), 1,51 (9H, s), 1,34 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,10 (2H, t, J = 7,9 Hz), 1,01 (1H, d, J = 11,0 Hz), 0,81 (3H, s). 6 H-RMN (CDCl3) δ: 7,22 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,42 1 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,30 (2H, s), 5,00-4,90 (1H, m), 4,60-4,52 (1H, m), 4,46-4,36 (1H, m), 4,28-4,08 (4H, m), 3,07 (2H, s), 2,66-2,58 (2H, m), 2,39-2,24 (1H, m), 2,22-2,12 (1H, m), 2,07-1,99 (1H, m), 1,93-1,76 (2H, m), 1,57 (9H, s), 1,54 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,14-1,01 (3H, m), 0,84 (3H, s).
[Tabela 2-2]
[Tabela 2-3]
[Tabela 2-4]
[Tabela 2-5]
[Tabela 2-6] Exemplo de Referência 35: 2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-6-{[1- (hidroxicarbamoil)azetidin-3-il]óxi}-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 697]
[451] Trifosgênio (14,92 mg) foi adicionado a uma solução de tol- ueno do composto de Exemplo de Referência 1-8 (76,4 mg) e DIPEA (0,066 mL) a 0°C. A mistura de reação foi retornada para temperatura ambiente e agitada durante 1,5 horas. A mistura de reação foi concen- trada. DMF (2,5 mL), DIPEA (0,5 mL), e cloridrato de hidroxilamina (51 mg) foram adicionados ao resíduo, e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Uma solução de carbonato de hidrogênio de sodio aquoso saturado foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concen- trada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel para obter o composto do título (56,5 mg) como um sólido incolor.
[452] 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,04 (1H, s), 7,00 (1H, br s), 6,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,87-4,83 (1H, m), 4,34 (2H, dd, J = 9,8, 6,7 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 4,06-4,01 (2H, m), 2,53 (2H, t, J = 8,5 Hz), 2,28-2,21 (1H, m), 2,13-2,07 (1H, m), 1,95 (1H, t, J = 5,5 Hz), 1,83-1,81 (1H, m), 1,75-1,72 (1H, m), 1,49 (9H, s), 1,46 (9H, s), 1,29 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,03 (2H, t, J = 8,5 Hz), 0,96 (1H, d, J = 10,4 Hz), 0,76 (3H, s). Exemplo de Referência (R)-36: 6-({1-[(2R)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-(1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2- [(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc- butila Exemplo de Referência (S)-36: 6-({1-[(2R)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-(1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2- [(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc- butila [Fórmula Química 698]
exemplo de referência 36-1 exemplo de referência 36-2 exemplo de referência 36-3 exemplo de referência 36 exemplo de referência (R)-36 exemplo de referência (S)-36 Exemplo de Referência 36-1: 4-formil-N,N-dimetil-1H-imidazol-1- sulfonamida [Fórmula Química 699]
[453] Cloreto de dimetilsulfamoíla (91 mL, 859 mmols) foi adi- cionada gota a gota a uma solução de clorofórmio (750 ml) de 1H- imidazol-4-carbaldeído (75g, 78 mmols) e trietilamina (163 mL, 1,17 mol) durante 50 minutos em temperatura ambiente. A solução de rea- ção foi agitada durante 3 dias e em seguida água (900 mL) foi adicion- ada, e a mistura foi extraída com clorofórmio (500 mL, 3 vezes). A fase orgânica foi lavada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o composto do título (161 g) como um sólido branco com um tom amarronado. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 9,88 (1H, br s), 7,91 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 8,5, 1,2 Hz), 2,87 (6H, dd, J = 9,8, 5,5 Hz). Exemplo de Referência 36-2: dicloridrato de ácido amino(1H-imidazol-
4-il)acético [Fórmula Química 700]
[454] Cianeto de sódio (46,7 g, 953 mmols) foi adicionado a uma solução de etanol (227 mL) do composto de Exemplo de Referência 36-1 (161 g, 794 mmols) e amônia aquosa a 28% (371 mL) enquanto sendo resfriada com gelo (temperatura interna de 14°C). A solução de reação foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente e em se- guida extraída com clorofórmio (500 mL, 4 vezes). A fase orgânica foi lavada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Ácido hidrocló- rico aquoso a 6 N (850 mL) foi adicionado ao resíduo sólido resultante, e a mistura de reação foi refluxada durante 4 horas. A solução de rea- ção foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido resultante foi agitado e lavado com um solvente de mistura de THF-etanol (1:1, 750 mL) e filtrado pa- ra obter o composto do título (160 g) como um sólido amarelo com um tom amarronado. 1 H-RMN (D2O) δ: 8,69 (1H, s), 7,54 (1H, s), 5,14 (1H, s). Exemplo de Referência 36-3: ácido cloridrato [(terc- butoxicarbonil)amino](1H-imidazol-4-il)acético [Fórmula Química 701]
[455] Uma solução de hidróxido de sódio a 3 N aquoso (374 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de metanol (194 mL) do composto de Exemplo de Referência 36-2 (80 g, 374 mmols) durante 45 minutos enquanto resfriando com gelo. Após agitar a solução de reação durante 15 minutos enquanto resfriando com gelo, dicarbonato de di-terc-butila foi adicionado durante 15 minutos. A solução de rea- ção foi agitada durante 45 minutos enquanto resfriando com gelo e em seguida aquecida para temperatura ambiente. À solução de reação, N,N-dimetil-4-aminopiridina (2,28 g, 18,7 mmols) e 2,2,2-trifluoroetanol (53,4 mL, 747 mmols) foram adicionados em temperatura ambiente, e a solução de reação foi refluxa durante 2 horas. Após a solução de reação ser deixada resfriar, ácido hidroclórico aquoso a 6 N (25 mL) foi adicionado enquanto resfriando com gelo para ajustar o pH da solução para 6,0. Após agitar durante 1 hora enquanto resfriando com gelo, o sólido precipitado foi filtrado, lavado com solvente de mistura de ace- tona-água (1:1, 1 L), e secado e solidificado sob pressão reduzida para obter o composto do título (40,0 g) como um sólido branco. 1 H-RMN (D2O) δ: 8,50 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,27 (1H, s), 5,04 (1H, s), 1,30 (9H, s). Exemplo de Referência 36: 6-({1-[2-({terc-butoxicarbonil}amino)-2-(1H- imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 702]
[456] Trietilamina (1,54 ml, 11,1 mmols), 1-hidroxibenzotriazol (0,747 g, 5,53 mmols), e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (0,689 g , 3,59 mmols) foram adicionados a uma solução de DMF (9,21 mL) do composto de Exemplo de Referência 36-3 (1,0 g, 4,15 mmols) enquanto resfriando com gelo. Após agitar durante 1 hora enquanto resfriando com gelo, N,N-dimetil-4- aminopiridina (0,068 g, 0,553 mmols) e o composto de Exemplo de Referência 1-8 (1,68 g, 2,76 mmols) foram adicionados à solução de reação. Após agitar durante 24 horas em temperatura ambiente, uma solução de carbonato de hidrogênio sódico aquoso foi adicionado à solução de reação, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A fase or- gânica foi lavada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel (eluente: clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (1,09 g) como um composto amorfo branco. LCMS: [M+H]+/Rt = 795,44/0,845 minE
[457] O composto de Exemplo de Referência 36 (quantidade carregada por injeção: 19,6 mg) foi dissolvido em 0,300 mL de acetato de etila. Os isômeros foram obtidos por resolução óptica por cromato- grafia quiral sob as seguintes condições. Coluna: CHIRALPAK IG 20 mmφ x 250 mm (Daicel Corporation) Fase móvel: dietilamina/acetato de etila (dietilamina: 0,1%) Taxa de fluxo: 10 mL/min Temperatura: 40°C
[458] Os tempos de retenção de coluna para ambos os isômeros ópticos foram como segue: (R)-36: 6,056 min (S)-36: 4,225 min Exemplo de Referência 37: 6-[(1-{[(terc-butoxicarbonil)amino](1-metil- 1H-imidazol-4-il)acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 703] exemplo de referência 37-1 exemplo de referência 37
Exemplo de Referência 37-1: ácido [(terc-butoxicarbonil)amino](1- metil-1H-imidazol-4-il) acético [Fórmula Química 704]
[459] Carbonato de hidrogênio sódico (1,09 g, 13,0 mmols) e di- carbonato de di-terc-butila (1,30 mL, 5,62 mmols) foram adicionados a uma solução de methanol/água (1:1, 8,6 mL) de ácido amino(1-metil- 1H-imidazol-4-il) acético (670 mg, 4,32 mmols), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, a solução de rea- ção foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em etanol (17 mL). Sul- fato de hidrogênio de potássio (2,35 g) foi adicionado a 0°C para extin- guir a reação. Os sólidos foram filtrados, o filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (el- uente: clorofórmio/metanol = 100/0 to 40/60) para obter o composto do título (400 mg) como um sólido amarelo. LCMS: [M+H]+/Rt = 255,94/0,419 minC Exemplo de Referência 37: 6-[(1-{[(terc-butoxicarbonil)amino](1-metil- 1H-imidazol-4-il)acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 705]
[460] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-8 (325 mg, 0,535 mmols) e o composto de Exemplo de Referência 37-1 (205 mg, 0,803 mmols) como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no
Exemplo de Referência 36-4 para obter o composto do título (130 mg). LCMS: [M+H]+/Rt = 809,58/1,246 minC Exemplo de Referência 38: 6-[(1-{[(terc-butoxicarbonil)amino](2-metil- 1H-imidazol-4-il)acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 706] exemplo de referência 38-1 exemplo de referência 38-2 exemplo de referência 38 Exemplo de Referência 38-1: ácido [(terc-butoxicarbonil)amino][1-(terc- butoxicarbonil)-2-metil-1H-imidazol-4-il]acético [Fórmula Química 707]
[461] Dicarbonato de di-terc-butila (1,64 g, 7,52 mmols) foi adi- cionado a uma solução de metanol (10 mL) de di-cloridrato de 2- amino-2-(2-metil-1H-imidazol-4-il)acetato de metila (0,828 g, 3,42 mmols), N,N-dimetil-4-aminopiridina (0,084 g, 0,684 mmols), e trie- tilamina (1,91 mL, 13,7 mmols) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada. Após a conclusão da reação, uma solução de carbonato de hidrogênio de sodio aquoso saturado foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila e concentrada para obter o composto do título (0,59 g). 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,31 (1H, s), 4,91 (1H, s), 2,53 (3H, s), 1,60 (9H,
s), 1,42 (9H, s). Exemplo de Referência 38-2: [(terc-butoxicarbonil)amino](2-metil-1H- imidazol-4-il)acetato de potássio [Fórmula Química 708]
[462] Carbonato de potássio (0,331 g, 2,40 mmols) foi adicionado a uma solução de metanol (3,2 mL) do composto de Exemplo de Referência 38-1 (0,59 g, 1,60 mmols). Após agitar durante 30 minutos em temperatura ambiente, a camada aquosa foi lavada com acetato de etila e concentrada para obter o composto do título (0,47 g). 1 H-RMN (CD3OD) δ: 6,77 (1H, s), 4,98 (1H, s), 2,29 (3H, s), 1,43 (9H, s). Exemplo de Referência 38: 6-[(1-{[(terc-butoxicarbonil)amino](2-metil- 1H-imidazol-4-il)acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 709]
[463] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-8 (0,328 g, 0,539 mmols) e o composto de Exemplo de Referência 38-2 (0,234 g, 0,799 mmols) como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 36-4 para obter o composto do título (68,3 mg). LCMS: [M+H]+/Rt = 809,50/1,162 minC Exemplo de Referência 39: 6-[(1-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(1H-
imidazol-4-il)propanoil}azetidin-3-il)óxi]-2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 710] exemplo de referência 36-2 exemplo de referência 39-1 exemplo de referência 39-2 exemplo de referência 39-3 exemplo de referência 39-4 exemplo de referência 39 Exemplo de Referência 39-1: dicloridrato de amino(1H-imidazol-4- il)acetato de metila [Fórmula Química 711]
[464] Cloreto de tionila (75 mL, 1,21 mol) foi adicionada gota a gota a uma solução de metanol (265 mL) do composto de Exemplo de Referência 36-2 (44 g, 206 mmols) enquanto resfriando com gelo. A solução de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e em se- guida agitada durante 8 horas a 50°C. A solução de reação foi concen- trada sob pressão reduzida para obter o composto do título (46,9 g) como uma substância oleosa amarelo claro . LCMS: [M+H]+/Rt = 155,93/0,142 minC
Exemplo de Referência 39-2: 4-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2- metóxi-2-oxoetil}-1H-imidazol-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 712]
[465] N,N-dimetil-4-aminopiridina (0,113 g, 0,928 mmols), trie- tilamina (0,863 mL, 6,19 mmols), e dicarbonato de di-terc-butila (1,08 mL, 4,64 mmols) foram adicionados a uma solução de clolofórmio (20 mL) do composto de Exemplo de Referência 39-1 (0,70 g, 3,09 mmols) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada durante 24 horas. A solução de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: hexa- no/acetato de etila) para obter o composto do título (1,10 g) com uma substância oleosa incolor . 1 H-RMN (CD3OD) δ: 8,14 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,51 (1H, s), 5,27 (1H, s), 3,73 (3H, s), 1,63 (9H, s), 1,45 (9H, s). Exemplo de Referência 39-3: 4-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1- metóxi-1-oxopropan-2-il}-1H-imidazol-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 713]
[466] Uma solução de bis(trimetilsilil)amida/THE (1,3 mol/L, 19,6 mL, 25,4 mmols) foi adicionada a uma solução de THF (43 mL) do composto de Exemplo de Referência 39-2 (4,3 g, 12,1 mmols) a -78°C, e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos. Iodeto de metila (0,832 mL, 13,3 mmols) foi adicionado à solução de reação a -78°C. A solução de reação foi aquecida para temperatura ambiente, e agitada durante 4 horas. Salina saturada foi adicionada à solução de reação, que foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada, e o resíduo resultante foi pu-
rificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: hexa- no/acetato de etila) para obter o composto do título (2,15 g) como uma substância oleosa amarelo claro. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 8,00 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,35 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,08 (1H, s), 3,73 (3H, s), 1,91 (3H, s), 1,61 (9H, s), 1,43 (9H, s). Exemplo de Referência 39-4: ácido 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2- (1H-imidazol-4-il)propanoico [Fórmula Química 714]
[467] Mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,513 g, 12,2 mmols) foi adicionado a uma solução de metanol (11,6 mL) do composto de Ex- emplo de Referência 39-3 (2,15 g, 5,82 mmols) em temperatura ambi- ente, e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas. Ácido hidrocló- rico aquoso a 6 N (2,1 mL) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada durante 4 horas. Salina saturada foi adicionada à solução de reação, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,49 g) como o produto cru. Exemplo de Referência 39: 6-[(1-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(1H- imidazol-4-il)propanoil}azetidin-3-il)óxi]-2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 715]
[468] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-8 (0,30 g, 0,493 mmols) e o composto de Exemplo de Referência 39-4 (0,176 g, 0,691 mmols) como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 36-4 para obter o composto do título (153 mg). LCMS: [M+H]+/Rt = 809,17/1,139 minC Exemplo de Referência 40: 2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-6-{[1-(1H- imidazol-4-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 716] exemplo de referência 1-7 exemplo de referência 40
[469] Paládio sobre carbono (20 mg, teor de PD: 10%, umede- cido com aproximadamente 55% de água) foi adicionado a uma solução de metanol (3 mL) do composto de Exemplo de Referência 1- 7 (200 mg, 0,283 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente. A solução de reação foi filtrada através de celulose. A substância fil- trada foi lavada com cloreto de metileno, e o filtrado combinado foi concentrado. O resíduo resultante foi dissolvido em DMF (3 mL), e trie- tilamina (0,118 mL, 0,850 mmols) e 1H-imidazol-5-carboxílico ácido chloride (40,7 mg, 0,312 mmols) foram adicionados. A mistura de rea- ção foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente, em se- guida água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sul- fato de sódio, filtrada e concentrada, e o resíduo resultante foi purifica- do por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: cloreto de metileno/metanol) para obter o composto do título (149 mg) como um sólido amarelo claro. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,77-7,55 (2H, m), 7,26-722 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,12-4,90 (2H, m), 4,66-4,40 (2H, m), 4,30-4,15 (2H, m), 2,65-2,59 (2H, m), 2,36-2,26 (1H, m), 2,23-2,13 (1H, m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,92-1,70 (2H, m), 1,59 (9H, s), 1,54 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,15-1,01 (3H, m), 0,84 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 666,7/2,49 minB Exemplo de Referência 41: 2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-6-{[1-(4H-1,2,4- triazol-3-sulfonil)azetidin-3-il]óxi}-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil- hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 717] exemplo de referência 1-7 exemplo de referência 41
[470] Paládio sobre carbono (20 mg, teor de Pd: 10%, umedecido com aproximadamente 55% de água) foi adicionado a uma solução de metanol (3 mL) do composto de Exemplo de Referência 1-7 (200 mg, 0,283 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. A solução de reação foi filtrada através de celulose. A substância filtrada foi lava- da com cloreto de metileno, e o filtrado combinado foi concentrado. O resíduo resultante foi dissolvido em cloreto de metileno (3 mL), e trie- tilamina (0,118 mL, 0,850 mmols) foi adicionado. Uma solução de cloreto de metileno (3 mL) de cloreto de 1H-1,2,4-triazol-3-sulfonila (47,5 mg, 0,283 mmols) foi adicionado enquanto resfriando com gelo, e a mistura de reação foi agitada durante 5 minutos. Água foi adicion- ada à solução de reação, que foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (205 mg) como um sólido incolor. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 8,37 (1H,s), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,26 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,43-4,37 (2H, m), 4,24 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 2,7 Hz), 4,16- 4,08 (3H, m), 2,62-2,56 (2H, m), 2,36-2,27 (1H, m), 2,21-2,12 (1H, m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,92-1,76 (2H, m), 1,55 (9H, s), 1,52 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,12-0,99 (3H, m), 0,83 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 703,6/2,75 minB Exemplo de Referência 42: 6-({1-[N2-(terc-butoxicarbonil)-L- asparaginil]azetidin-3-il}óxi)-2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 718] exemplo 42 exemplo de referência 1-7
[471] Paládio sobre carbono (20 mg, teor de PD: 10%, umede- cido com aproximadamente 55% de água) foi adicionado a uma solução de metanol (3 mL) do composto de Exemplo de Referência 1- 7 (200 mg, 0,283 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. A solução de reação foi filtrada através de celulose. A substância fil- trada foi lavada com cloreto de metileno, e o filtrado combinado foi concentrado. O resíduo resultante foi dissolvido em THF (3 mL), e terc- butoxicarbonil-L-asparagina (85,6 mg, 0,368 mmols), N,N’-diciclo- hexilcarbodi-imida (58,5 mg, 0,340 mmols), mono-hidrato de 1-
hidroxibenzotriazol (52,1 mg, 0,340 mmols), e N-metilmorfolina (34,3 μL, 0,312 mmols) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente.
Água foi adicionada à solução de reação, que foi extraída com acetato de etila.
A fase or- gânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (198 mg) como um sólido incolor. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,41-6,37 (1H, m), 6,03 (1H, br), 5,72-5,61 (1H, m), 5,48-5,39 (1H, m), 4,99-4,89 (1H, m), 4,75- 4,51 (2H, m), 4,44-4,31 (2H, m), 4,27-4,23 (1H, m), 4,10-4,03 (1H, m), 2,73-2,56 (4H, m), 2,36-2,27 (1H, m), 2,20-2,14 (1H, m), 2,04-2,00 (1H, m), 1,92-1,77 (2H, m), 1,57 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,43 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,14-1,01 (3H, m), 0,83 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 786,8/2,79 minB Exemplo de Referência 43: 2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-6-[(1-{[4- (hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 719]
exemplo de referência 1-8 exemplo de referência 43-1 exemplo de referência 43-2 exemplo de referência 43
Exemplo de Referência 43-1: 2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-6-{[1-
(chloroacetil)azetidin-3-il]óxi}-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil- hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 720]
[472] Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de di- clorometano (5,3 mL) do composto de Exemplo de Referência 1-8 (160 mg, 0,263 mmols) foi resfriada com gelo para 0°C. Cloreto de cloroa- cetila (30 μL, 0,377 mmols) e trietilamina (0,11 mL, 0,789 mmols) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Subsequentemente, a solução de reação foi resfriada com gelo, uma solução de carbonato de hidrogênio de sodio aquoso saturado foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de amônia aquoso saturado e salina saturada, e em seguida secada so- bre sulfato de sódio e filtrada, em seguida o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila = 1/1) para obter o composto do título (140 mg). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,21 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,40 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,99-4,93 (1H, m), 4,64-4,58 (1H, m), 4,44-4,39 (1H, m), 4,32-4,27 (1H, m), 4,24-4,20 (1H, m), 4,15-4,09 (1H, m), 3,89 (2H, s), 2,60 (2H, t, J = 8,3 Hz), 2,34-2,26 (1H, m), 2,18-2,12 (1H, m), 2,02-1,98 (1H, m), 1,91- 1,85 (1H, m), 1,82-1,75 (1H, m), 1,56-1,51 (18H, m), 1,34 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,11-1,07 (2H, m), 1,00 (1H, d, J = 10,9 Hz), 0,81 (3H, s). Exemplo de Referência 43-2: 6-{[1-(azidoacetil)azetidin-3-il]óxi}-2- [(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-
hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc- butila [Fórmula Química 721]
[473] Azida de sódio (69,0 mg, 1,06 mmols) foi adicionada a uma solução de DMSO (4,3 mL) do composto de Exemplo de Referência 43-1 (140 mg, 0,216 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 1,5 horas em temperatura ambiente. Subsequentemente, água foi adi- cionada à solução de reação, que foi diluída com acetato de etila, e a fase orgânica foi separada. A fase orgânica foi lavada com salina satu- rada, e em seguida secada sobre sulfato de sódio e filtrada, em se- guida o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo re- sultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluente: hexa- no/acetato de etila = 1/1) para obter o composto do título (129 mg). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,25-7,21 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,01- 4,93 (1H, m), 4,55-4,48 (1H, m), 4,48-4,40 (1H, m), 4,27-4,19 (2H, m), 4,17-4,11 (1H, m), 3,84-3,72 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 8,3 Hz), 2,36- 2,28 (1H, m), 2,20-2,13 (1H, m), 2,04-1,99 (1H, m), 1,92-1,86 (1H, m), 1,83-1,77 (1H, m), 1,59-1,51 (18H, m), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,13- 1,09 (2H, m), 1,04-0,99 (1H, m), 0,83 (3H, s). Exemplo de Referência 43: 2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-6-[(1-{[4- (hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 722]
[474] 2-propin-1-ol (47 μL, 0,788 mmols), iodeto de cobre (24,4 mg, 0,128 mmols), e tris[(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil]amina (24,3 mg, 46,0 μmol) foram adicionados a uma solução de acetonitrila (9,2 mL) do composto de Exemplo de Referência 43-2 (300 mg, 0,458 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas em tem- peratura ambiente.
Subsequentemente, uma solução de tartarato de sódio de potássio, aquoso saturado foi adicionada à solução de rea- ção, e a mistura foi extraída com clorofórmio.
A fase orgânica foi lava- da com salina saturada, e em seguida secada sobre sulfato de sódio e filtrada, em seguida o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (el- uente: clorofórmio/metanol = 50/1 a 30/1) para obter o composto do título (271 mg). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,75 (1H,s), 7,23 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,40 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,13-5,05 (1H, m), 5,02-4,93 (2H, m), 4,81 (2H, s), 4,56-4,50 (1H, m), 4,47-4,38 (1H, m), 4,27-4,22 (1H, m), 4,21-4,09 (2H, m), 2,66- 2,59 (2H, m), 2,38-2,28 (2H, m), 2,22-2,14 (1H, m), 2,05-1,99 (1H, m), 1,93-1,87 (1H, m), 1,84-1,77 (1H, m), 1,57 (9H, s), 1,54 (9H, s), 1,36 (3H, d, J = 1,1 Hz), 1,28 (3H, s), 1,14-1,08 (2H, m), 1,06-1,01 (1H, m), 0,84 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 711,42/3,75 minD Exemplo de Referência 44: 2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-6-[(1-{[5- (hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 723]
exemplo de referência 43-2 exemplo de referência 44
[475] O composto de Exemplo de Referência 43-2 (74,9 mg, 0,114 mmols) e (cloro[(1,2,3,4,5-h)-1,2,3,4,5-pentametil-2,4- ciclopentadien-1-il]bis(trifenilfosfina)ruênio(II) (900 μg, 1,14 μmol) foram adicionados a uma solução de tolueno (0,91 mL) de 2-propin-1- ol (11,0 μL, 0,182 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 19 horas a 80°C. Subsequentemente, a solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e agitada novamente durante 4 horas a 80°C após adição de 2-propin-1-ol (11,0 μL, 0,182 mmols) e clo- ro[(1,2,3,4,5-h)-1,2,3,4,5-pentametil-2,4-ciclopentadien-1- il]bis(trifenilfosfina)rutênio(II) (900 μg, 1,14 μmol). Subsequentemente, a solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluente: hexa- no/acetato de etila = 1/1 a clorofórmio/metanol = 10/1) para obter o composto do título (45,3 mg). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,62 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,41 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,14-5,08 (1H, m), 5,02-4,93 (2H, m), 4,71-4,62 (3H, m), 4,42-4,36 (1H, m), 4,29-4,19 (3H, m), 2,60 (2H, t, J = 8,3 Hz), 2,36- 2,26 (1H, m), 2,20-2,13 (1H, m), 2,03-1,99 (1H, m), 1,92-1,76 (3H, m), 1,56 (9H, s), 1,52 (9H, s), 1,35 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,13-1,07 (2H, m), 1,04-0,99 (1H, m), 0,82 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 711,60/3,75 minD Exemplo de Referência 45: 6-({1-[(5-{[(terc- butoxicarbonil)(metil)amino]metil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)-2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil- hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 724]
[476] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 43-2 como o material de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 44 para obter o composto do título. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,59 (1H,s), 7,21 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,38 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,23-5,07 (2H, m), 5,01-4,90 (1H, m), 4,62-4,36 (4H, m), 4,29-4,19 (2H, m), 4,13-4,05 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,59 (2H, t, J = 8,3 Hz), 2,34-2,26 (1H, m), 2,20-2,11 (1H, m), 2,04-1,96 (1H, m), 1,91-1,85 (1H, m), 1,82-1,75 (1H, m), 1,57-1,51 (18H, m), 1,43 (9H, s), 1,34 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,12-1,07 (2H, m), 1,01 (1H, d, J = 10,9 Hz), 0,81 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 824,80/4,16 minD Exemplo de Referência 46: 2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-6-[(1-{[4-(2-terc- butóxi-2-oxoetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 725]
exemplo de referência 46-1 exemplo de referência 46-2 exemplo de referência 46-3 exemplo de referência 46-4 exemplo de referência 46 Exemplo de Referência 46-1: [4-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]acetato de benzila [Fórmula Química 726]
[477] Água (12 mL) foi adicionada uma solução de álcool terc- butílico (12 mL) de 2-azidoacetato de benzila (2,50 g, 13,0 mmols). L- ascorbato de sódio (527 mg, 2,66 mmols), 3-butin-1-ol (1,5 mL, 19,8 mmols), e penta-hidrato de sulfato de cobre (347 mg, 1,39 mmols) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Subsequentemente, água foi adicionada à solução de reação, que foi extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com salina saturada, e em seguida secada sobre sulfato de sódio e filtrada, em seguida o filtrado foi evaporado sob pressão re- duzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica- gel (eluente: clorofórmio/metanol = 100/1 a 30/1) para obter o com- posto do título (3,13 g). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,52-7,50 (1H, m), 7,38-7,31 (5H, m), 5,21 (2H, s), 5,16 (2H, s), 3,95 (2H, q, J = 6,1 Hz), 2,96 (2H, t, J = 5,4 Hz). LCMS: [M+H]+/Rt = 262,09/1,88 minD
Exemplo de Referência 46-2: ácido {1-[2-(benzilóxi)-2-oxoetil]-1H- 1,2,3-triazol-4-il}acético [Fórmula Química 727]
[478] Uma solução de fosfato de di-hidrogênio de sódio a 0,67M aquoso (28 mL) foi adicionada a uma solução de acetonitrila (28 mL) do composto de Exemplo de Referência 46-1 (1,02 g, 3,90 mmols). 2,2, 6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (56,3 mg, 0,360 mmols), solução de ácido hipocloroso a 5% aquoso (2,1 mL), e solução de ácido cloro- so a 80% aquoso (0,88 mL, 7,81 mmols) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada durante 23 horas em temperatura ambi- ente. Subsequentemente, uma solução de tiossulfato de sódio aquoso foi adicionado à solução de reação, que foi em seguidda extraída com acetato de etila. Ácido hidroclórico a 1 M foi adicionado à camada aquosa, que foi novamente extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com salina saturada e ácido hidroclórico a 1M, e em seguida secada sobre sulfato de sódio e filtrada, em seguida o filtrado foi evap- orado sob pressão reduzida para obter o composto do título (676 mg). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,73 (1H, s), 7,37-7,31 (5H, m), 5,21 (2H, s), 5,18 (2H, s), 3,90 (2H, s). Exemplo de Referência 46-3: 2,2’-(1H-1,2,3-triazol-1,4-diil)diacetato de benzil terc-butila [Fórmula Química 728]
[479] Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de THF (15 mL) do composto de Exemplo de Referência 46-2 (676 mg, 2,46 mmols) foi resfriada com gelo. Álcool terc-butítico (10 mL) e N,N’-di- isopropil-O-t-butilisoureia (1,8 mL, 0,789 mmols) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada durante 17 horas em temperatura am- biente. A solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica- gel (eluente: hexano/acetato de etila = 2/1) para obter o composto do título (425 mg). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,72 (1H, s), 7,39-7,31 (5H, m), 5,21 (2H, s), 5,16 (2H, s), 3,75 (2H, s), 1,45 (9H, s). Exemplo de Referência 46-4: ácido [4-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]acético [Fórmula Química 729]
[480] Paládio sobre carbono a 10% (88,7 mg) foi adicionado a uma solução de acetato de etila (12 mL) do composto de Exemplo de Referência 46-3 (397 mg, 1,20 mmols). Sob uma atmosfera de hi- drogênio, a mistura de reação foi agitada durante 50 minutos em tem- peratura ambiente. Subsequentemente, a solução de reação foi filtrada através de celite e em seguida o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto do título (288 mg). 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,91 (1H, s), 5,19 (2H, s), 3,70 (2H, s), 1,45 (9H, s). Exemplo de Referência 46: 2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-6-[(1-{[4-(2-terc- butóxi-2-oxoetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 730]
[481] O composto de Exemplo de Referência 1-8 (503 mg, 0,828 mmols), trietilamina (0,350 mL, 2,51 mmols), 1-hidroxibenzotriazol (231 mg, 1,71 mmols), e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi- imida (237 mg, 1,71 mmols) foram adicionados a uma solução de DMF (8,3 mL) do composto de Exemplo de Referência 46-4 (277 mg, 1,15 mmols) enquanto resfriando com gelo.
Após agitar durante 1,5 horas em temperatura ambiente, água foi adicionada à solução de reação, que foi em seguida extraída com uma solução de mistura de hexa- no/acetato de etila (1:1). A fase orgânica foi lavada com uma solução de carbonato de hidrogênio de sodio aquoso saturado, ácido hidrocló- rico a 1 N, e salina saturada, e em seguida secada sobre sulfato de sódio e filtrada, em seguida o filtrado foi evaporado sob pressão re- duzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica- gel (eluente: hexano/acetato de etila = 1/2 to 1/3) para obter o com- posto do título (394 mg). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,78 (1H,s), 7,22 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,38 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,10-4,90 (3H, m), 4,50-4,38 (2H, m), 4,27-4,10 (3H, m), 3,76 (2H, s), 2,61 (2H, t, J = 8,3 Hz), 2,36-2,28 (1H, m), 2,21-2,14 (1H, m), 2,06-2,00 (1H, m), 1,92-1,87 (1H, m), 1,84-1,76 (1H, m), 1,56 (9H, s), 1,54 (9H, s), 1,46 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,14-1,08 (2H, m), 1,03 (1H, d, J = 10,9 Hz), 0,84 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 795,55/4,19 minD Exemplo de Referência 47: ácido [4-(2-{3-[2-(terc-butoxicarbonil)-3- [(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}fenóxi]azetidin-1- il}-2-oxoetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acético [Fórmula Química 731]
exemplo de referência 1-8 exemplo de referência 47-1 exemplo de referência 47 Exemplo de Referência 47-1: 6-{[1-({1-[2-(benzilóxi)-2-oxoetil]-1H- 1,2,3-triazol-4-il}acetil)azetidin-3-il]óxi}-2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 732]
[482] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-8 como o material de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 36-4 para obter o composto do título. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,77 (1H, s), 7,39-7,31 (5H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,40 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,22 (2H, s), 5,18 (2H, d, J = 1,7 Hz), 4,96-4,89 (1H, m), 4,66-4,61 (1H, m), 4,40-4,34 (1H, m), 4,29-4,22 (2H, m), 4,11-4,05 (1H, m), 3,72-3,58 (2H, m), 2,64-2,58 (2H, m), 2,36-2,28 (1H, m), 2,20-2,14 (1H, m), 2,04-2,00 (1H, m), 1,92-1,87 (1H, m), 1,83- 1,77 (1H, m), 1,59-1,52 (18H, m), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,13-1,09 (2H, m), 1,03 (1H, d, J = 10,9 Hz), 0,83 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 829,46/4,22 minD
Exemplo de Referência 47: ácido [4-(2-{3-[2-(terc-butoxicarbonil)-3- [(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}fenóxi]azetidin-1- il}-2-oxoetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acético [Fórmula Química 733]
[483] Uma suspensão de paládio sobre carbono a 10% (67,9 mg) em acetato de etila foi adicionada a uma solução de metanol (4,1 mL) solução do composto de Exemplo de Referência 47-1 (340 mg, 0,410 mmols). Subsequentemente, sob uma atmosfera de hidrogênio, a mistura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambi- ente. A solução de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto do título (271 mg). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,78 (1H,s), 7,21 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,39 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,17-4,99 (2H, m), 4,98-4,88 (1H, m), 4,61-4,55 (1H, m), 4,41-4,31 (1H, m), 4,27-4,22 (1H, m), 4,14-4,01 (2H, m), 3,70-3,62 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 8,3 Hz), 2,37-2,13 (2H, m), 2,04-1,99 (1H, m), 1,92- 1,86 (1H, m), 1,83-1,77 (1H, m), 1,55 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,10 (2H, t, J = 8,3 Hz), 1,03 (1H, d, J = 10,9 Hz), 0,83 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 739,28/3,84 minD Exemplo de Referência 48: 6-[(1-{[(terc-butoxicarbonil)amino][1-(2-terc- butóxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-4-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-[(terc- butoxicarbonil)óxi]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 734]
exemplo de referência 39-1 exemplo de referência 48-1 exemplo de referência 48-2 exemplo de referência 48-3 exemplo de referência 48 Exemplo de Referência 48-1: [(terc-butoxicarbonil)amino](1H-imidazol- 4-il)acetato de metila [Fórmula Química 735]
[484] Carbonato de hidrogênio sódico (1,03 g, 12,2 mmols) e di- carbonato de di-terc-butila (2,06 mL, 8,95 mmols) foram adicionados a uma solução de mistura de THF-água (3:1) (18 mL) do composto de Exemplo de Referência 39-1 (928 mg, 4,07 mmols). A mistura de rea- ção foi agitada durante 20 horas em temperatura ambiente e em se- guida agitada durante 2 dias a 70°C. Após deixar a solução de reação resfriar, água (10 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com ace- tato de etila. A fase orgânica foi lavada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: cloreto de metileno/metanol) para obter o composto do título (368 mg) como um sólido amarelo claro. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,60 (1H, s), 7,06 (1H, s), 5,74 (1H, br), 5,40 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,76 (3H, s), 1,45(9H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 256,2/0,93 minB Exemplo de Referência 48-2: [(terc-butoxicarbonil)amino][1-(2-terc- butóxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-4-il]acetato de metila [Fórmula Química 736]
[485] Hidreto de sódio (23,4 mg, 60% de dispersão em parafina líquida, 0,586 mmols) foi adicionado a uma solução de DMF (2,1 mL) do composto de Exemplo de Referência 48-1 (136 mg, 0,533 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0°C, e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Bromoacetato de terc-butila (86,0 μL, 0,586 mmols) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas. Metanol (0,1 mL) e em seguida sa- lina saturada (20 mL) foram adicionados à solução de reação, que foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (155 mg) como um sólido ama- relo claro. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,43 (1H, s), 6,98 (1H, s), 5,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,34 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,55 (2H, s), 3,75 (3H, s), 1,47 (9H, s), 1,40 (9H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 370,7/1,59 minB Exemplo de Referência 48-3: ácido [(terc-butoxicarbonil)amino][1-(2- terc-butóxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-4-il]acético [Fórmula Química 737]
[486] Trietilamina (0,291 mL, 2,10 mmols) foi adicionada a uma solução aquosa (4,2 mL) do composto de Exemplo de Referência 48-2 (155 mg, 0,420 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel (eluente: cloreto de metileno/metanol) para obter o composto do título (84,9 mg) como um sólido incolor. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,82 (1H, s), 7,01 (1H, s), 5,97 (1H, s), 5,30 (1H, s), 4,62 (2H, s), 1,48 (9H, s), 1,44 (9H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 356,2/1,35 minB Exemplo de Referência 48: 6-[(1-{[(terc-butoxicarbonil)amino][1-(2-terc- butóxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-4-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-[(terc- butoxicarbonil)óxi]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 738]
[487] Paládio sobre carbono (20 mg, teor de PD: 10%, umede- cido com aproximadamente 55% de água) foi adicionado a uma solução de metanol (3 mL) do composto de Exemplo de Referência 1- 7 (200 mg, 0,283 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente. A solução de reação foi filtrada através de celulose. A substância fil- trada foi lavada com cloreto de metileno, e o filtrado combinado foi concentrado. O resíduo resultante foi dissolvido em DMF (3 mL). Ex- emplo de Referência 48-3 (131 mg, 0,368 mmols), HATU (129 mg, 0,340 mmols), e trietilamina (0,118 mL, 0,850 mmols) foram adiciona- dos, e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos em tempera- tura ambiente. Água foi adicionada à solução de reação, que foi ex- traída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salina satu- rada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (el-
uente: hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (208 mg) como um composto amorfo incolor. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,42 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 5,4 Hz), 6,97 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,36 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,86-5,71 (1H, m), 5,26 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,98-4,82 (1H, m), 4,76-4,05 (7H, m), 2,63-2,57 (2H, m), 2,36-2,27 (1H, m), 2,20-2,13 (1H, m), 2,04-2,00 (1H, m), 1,92-1,77 (2H, m), 1,61 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,48-1,42 (18H, m), 1,36 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,13-1,01 (3H, m), 0,83 (3H,s). LCMS: [M+H]+/Rt = 910,2/2,97 minB Exemplo de Referência 49: 6-[(1-{[1-(2-amino-2-oxoetil)-1H-imidazol-4- il][(terc-butoxicarbonil)amino]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-[(terc- butoxicarbonil)óxi]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 739] exemplo de referência 48-1 exemplo de referência 49-1 exemplo de referência 49-2 exemplo de referência 49 Exemplo de Referência 49-1: [1-(2-amino-2-oxoetil)-1H-imidazol-4- il][(terc-butoxicarbonil)amino]acetato de metila [Fórmula Química 740]
[488] Hidróxido de sódio (70,5 mg, 60% de dispersão em parafina líquida, 1,76 mmols) foi adicionado a uma solução de DMF (6,4 mL) do composto de Exemplo de Referência 48-1 (409 mg, 1,60 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0°C, e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. 2-bromoacetamida (243 mg, 1,76 mmols) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada du- rante 1,5 horas. Metanol (0,1 mL) foi adicionado à solução de reação, e a mistura foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel (el- uente: cloreto de metileno/metanol) para obter uma mistura (564 mg) do composto do título e um regioisômero do mesmo. A mistura re- sultante foi também purificada por cromatografia de coluna em sílica- gel (silica-gel de amina, eluente: acetato de etila/metanol). A mistura resultante (396 mg) do composto do título e um regioisômero do mes- mo foi triturado em cloreto de metileno, filtrada, e secado e solidificado sob pressão reduzida para obter o composto do título (198 mg) como um sólido incolor. 1 H-RMN (DMSO-d6) δ: 7,51 (1H, s), 7,47-7,19 (3H, m), 7,10 (1H, s), 5,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,59 (2H, s), 3,62 (3H, s), 1,39 (9H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 313,2/0,66 minB Exemplo de Referência 49-2: ácido [1-(2-amino-2-oxoetil)-1H-imidazol- 4-il][(terc-butoxicarbonil)amino]acético·sal de 1/2(trietilamina) [Fórmula Química 741] complexo
[489] Trietilamina (0,204 mL, 1,47 mmols) foi adicionada a uma solução aquosa (3,0 mL) do composto de Exemplo de Referência 49-1 (92,0 mg, 0,295 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (123 mg) como um composto amorfo incolor. 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,69 (1H, s), 7,08 (1H, s), 5,03 (1H, s), 4,72 (2H, s), 3,62 (3H, s), 3,18 (3H, q, J = 8,1 Hz), 1,42 (9H, s), 1,29 (4,5H, t, J = 8,1 Hz). LCMS: [M+H]+/Rt = 299,4/0,50 minB Exemplo de Referência 49: 6-[(1-{[1-(2-amino-2-oxoetil)-1H-imidazol-4- il][(terc-butoxicarbonil)amino]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-[(terc- butoxicarbonil)óxi]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 742]
[490] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-7 (200 mg, 0,283 mmols) e o composto de Exemplo de Referência 49-2 (109 mg, 0,312 mmols) como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 42 para obter o composto do título (130 mg) como um sólido incolor. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,46 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 5,4 Hz), 6,97-6,95 (1H, m), 6,41-6,37 (1H, m), 5,88-5,59 (3H, m), 5,25-5,22 (1H, m), 5,00-4,87 (1H, m), 4,83-4,57 (3H, m), 4,48-4,33 (1H, m), 4,27-4,23 (1H, m), 4,16-4,05 (2H, m), 2,63-2,57 (2H, m), 2,36-2,27 (1H, m), 2,19- 2,13 (1H, m), 2,04-2,00 (1H, m), 1,92-1,77 (2H, m), 1,62-1,53 (18H, m), 1,43 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,13-1,00 (3H, m), 0,83 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 853,0/2,49 minB Exemplo de Referência 50: 6-[(1-{[(terc-butoxicarbonil)amino](1H- 1,2,3-triazol-4-il)acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2-
[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 743] exemplo de referência 50-1 exemplo de referência 50-2 exemplo de referência 50-3 exemplo de referência 50-4 exemplo de referência 50-5 exemplo de referência 50 Exemplo de Referência 50-1: (1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4- il)(hidróxi)acetato de etila [Fórmula Química 744]
[491] Após adição de benzilazida (0,10 mL), iodeto de cobre (44,6 mg, 0,234 mmols), e tris[(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4- il)metil]amina (41,4 mg, 78,0 μmol) a uma solução de acetonitrila (7,8 mL) de 2-hidróxi-3-butinoato de etila (91 μL, 0,780 mmols) e agitar a mistura de reação durante 5 horas em temperatura ambiente, uma solução de tartarato de sódio de potássio, aquoso, saturado foi adi- cionada à solução de reação, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com salina saturada, e em seguida secada sulfato de sódio anidroso e filtrada, em seguida o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila = 1/2) para obter o composto do título (187 mg). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,45 (1H, s), 7,38-7,33 (3H, m), 7,27-7,23 (2H, m), 5,50 (2H, s), 5,34 (1H, d, J = 5,7 Hz), 4,33-4,18 (2H, m), 3,44 (1H, d, J = 6,3 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo de Referência 50-2: (1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4- il)[(metanossulfonil)óxi]acetate de etila [Fórmula Química 745]
[492] Sob uma atmosfera de nitrogênio, trietilamina (0,12 mL, 0,856 mmols) e cloreto de metanossulfonila (36 μL, 0,476 mmols) foram adicionados a uma solução de diclorometano (1,9 mL) do com- posto de Exemplo de Referência 50-1 (102 mg, 0,389 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 4 horas a 0°C. Subse- quentemente, uma solução de carbonato de hidrogênio de sodio aquoso saturado foi adicionado à solução de reação, que foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salina saturada, e em seguida secada sobre sulfato de sódio e filtrada, em seguida o fil- trado foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto do título (110 mg). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,59 (1H, s), 7,39-7,36 (3H, m), 7,28-7,25 (2H, m), 6,16 (1H, s), 5,57-5,47 (2H, m), 4,33-4,22 (2H, m), 3,14 (3H, s), 1,27- 1,24 (3H, m). Exemplo de Referência 50-3: azida(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4- il)acetato de etila [Fórmula Química 746]
[493] Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de DMF (4,0 mL) do composto de Exemplo de Referência 50-2 (156 mg, 0,406 mmols) foi resfriada com gelo. Azida de sódio (39,6 mg, 0,609 mmols) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante 3,5 horas en- quanto resfriando com gelo. Subsequentemente, uma solução de car-
bonato de hidrogênio sódico saturado foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salina saturada, e em seguida secada sobre sulfato de sódio e filtrada, em seguida o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo re- sultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluente: hexa- no/acetato de etila = 2/1 a 1/1) para obter o composto do título (88,7 mg). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,56 (1H, s), 7,40-7,37 (3H, m), 7,29-7,26 (2H, m), 5,55 (2H, s), 5,14 (1H, s), 4,34-4,19 (2H, m), 1,30-1,25 (3H, m). Exemplo de Referência 50-4: [(terc-butoxicarbonil)amino](1H-1,2,3- triazol-4-il)acetato de etila [Fórmula Química 747]
[494] O composto de Exemplo de Referência 50-3 (101 mg, 0,349 mmols) e dicarbonato de di-terc-butila (114 mg, 0,524 mmols) foram adicionados a uma solução de etanol (12 mL) de paládio sobre carbono a 10% (10,4 mg), e em seguida, sob uma atmosfera de hi- drogênio, a mistura de reação foi agitada durante 2 horas em tempera- tura ambiente. Subsequentemente, ácido hidroclórico a 1 M (0,35 mL) foi adicionado à solução de reação, e a mistura de reação foi também agitada durante 44 horas em temperatura ambiente. A solução de rea- ção foi filtrada através de celite, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto do título (98,9 mg). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,74 (1H, s), 5,81-5,49 (2H, m), 4,34-4,09 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,27-1,21 (3H, m). Exemplo de Referência 50-5: ácido [(terc-butoxicarbonil)amino](1H- 1,2,3-triazol-4-il)acético [Fórmula Química 748]
[495] Mono-hidrato de hidróxido de lítio (14,1 mg, 0,336 mmols) foi adicionado a umasolução de mistura de THF/água (3:1) (1,7 mL) do composto de Exemplo de Referência 50-4 (45,4 mg, 0,168 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambi- ente. Subsequentemente, ácido hidroclórico a 1M foi adicionado até o pH ser 4, e a mistura foi extraída com acetato de etila, e em seguida a camada aquosa foi extraída novamente com clorofórmio. A fase or- gânica foi lavada com salina saturada, e em seguida secada sobre sul- fato de sódio e filtrada, em seguida o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado e purificado por de- cantação com dietil éter para obter o composto do título (12,7 mg). 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,93-7,65 (1H, m), 5,51-5,32 (1H, m), 1,45 (9H, s). Exemplo de Referência 50: 6-[(1-{[(terc-butoxicarbonil)amino](1H- 1,2,3-triazol-4-il)acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 749]
[496] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-8 e o composto de Exemplo de Referência 50-5 como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 36-4 para obter o com- posto do título. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,71-7,62 (1H, m), 7,24-7,17 (1H, m), 6,39-6,32
(1H, m), 5,96-5,78 (1H, m), 5,52-5,37 (1H, m), 5,04-4,84 (1H, m), 4,62- 3,93 (5H, m), 2,67-2,58 (2H, m), 2,51-2,27 (1H, m), 2,25-2,12 (1H, m), 2,04-1,99 (1H, m), 1,95-1,86 (1H, m), 1,83-1,74 (1H, m), 1,66-1,26 (33H, m), 1,14-1,08 (2H, m), 1,04-0,99 (1H, m), 0,83 (3H,s). LCMS: [M+H]+/Rt = 796,42/2,30 minD Exemplo de Referência 51: 2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-6-({1-[(4-nitro- 1H-1,2,3-triazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 750] exemplo de referência 51-1 exemplo de referência 51-2 exemplo de referência 51 Exemplo de Referência 51-1: (4-nitro-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetato de terc-butila [Fórmula Química 751]
[497] 1-(dimetilamino)-2-nitroetileno (1,57 g, 13,5 mmols) foi adi- cionado a uma solução de 1,4-dioxano (8,2 mL) de 2-azidoacetato de terc-butila (1,29 g, 8,21 mmols), e a mistura de reação foi agitada du- rante 12 horas sob irradiação por micro-ondas a 120°C. Subse- quentemente, a solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida para obter o composto do título (226 mg). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 8,45 (1H, s), 5,13 (2H, s), 1,50 (9H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 229,13/2,48 minD
Exemplo de Referência 51-2: ácido (4-nitro-1H-1,2,3-triazol-1-il)acético [Fórmula Química 752]
[498] Uma solução de cloreto de hidrogênio a 4 N·1,4-dioxano (14 mL) foi adicionada ao composto de Exemplo de Referência 51-1 (329 mg, 1,44 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 23 horas em temperatura ambiente. Subsequentemente, a solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida para obter o composto do título. 1 H-RMN (CD3OD) δ: 8,94 (1H, s), 5,35-5,30 (2H, m). Exemplo de Referência 51: 2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-6-({1-[(4-nitro- 1H-1,2,3-triazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 753]
[499] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-8 e o composto de Exemplo de Referência 51-2 como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 36-4 para obter o com- posto do título. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 8,57 (1H, s), 6,43 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,16-4,98 (3H, m), 4,65-4,57 (1H, m), 4,48-4,41 (1H, m), 4,36-4,29 (1H, m), 4,26- 4,21 (1H, m), 4,20-4,13 (1H, m), 2,66-2,56 (2H, m), 2,33-2,28 (1H, m), 2,18-2,13 (1H, m), 2,05-1,97 (1H, m), 1,91-1,85 (1H, m), 1,82-1,75 (2H, m), 1,55 (9H, s), 1,52 (9H, s), 1,34 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,12-1,07 (2H,
m), 1,03-0,98 (1H, m), 0,82 (3H, s). Exemplo de Referência 52: 2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-6-[(1-D- serilazetidin-3-il)óxi]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 754] exemplo de referência 1-8 exemplo de referência 52-1 exemplo de referência 52 Exemplo de Referência 52-1: 6-[(1-{N-[(benzilóxi)carbonil]-D- seril}azetidin-3-il)óxi]-2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 755]
[500] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-8 (114,4 mg, 0,188 mmols) e N-carbobenzóxi-D-serina (91,8 mg, 0,384 mmols) como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 3 para obter o composto do título (71,4 mg). 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,39-7,26 (6H, m), 6,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,12-
5,05 (3H, m), 4,39-4,33 (1H, m), 4,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,00-3,94 (1H, m), 3,74-3,67 (2H, m), 3,34 (2H, s), 2,58 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,39- 2,32 (1H, m), 2,21-2,16 (1H, m), 1,99 (1H, t, J = 5,5 Hz), 1,89-1,87 (1H, m), 1,79 (1H, d, J = 15,3 Hz), 1,55 (9H, d, J = 7,9 Hz), 1,52 (9H, s), 1,35 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,08 (2H, t, J = 8,2 Hz), 0,99 (1H,d, J = 10,4 Hz), 0,86 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 793,48/1,381 minA Exemplo de Referência 52: 2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-6-[(1-D- serilazetidin-3-il)óxi]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 756]
[501] Paládio sobre carbono (20 mg, teor de PD: 10%, umede- cido com aproximadamente 55% de água) foi adicionado a uma solução de metanol (3,0 mL) do composto de Exemplo de Referência 52-1 (200 mg, 0,252 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambi- ente. A solução de reação foi filtrada através de celulose. A substância filtrada foi lavada com cloreto de metileno, e o filtrado combinado foi concentrado para obter o composto do título (198 mg). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,44-6,40 (1H, m), 5,01- 4,94 (1H, m), 4,71-4,06 (5H, m), 3,74-3,49 (3H, m), 2,64-2,58 (2H, m), 2,45-2,00 (6H, m), 1,93-1,77 (2H, m), 1,56 (9H, s), 1,54 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,14-1,01 (3H, m), 0,84 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 659,7/2,31 minB Exemplo de Referência 53: 6-({1-[N2-(terc-butoxicarbonil)-N-metil-D- asparaginil]azetidin-3-il}óxi)-2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2-
[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 757] exemplo de referência 1-8 exemplo de referência 53-1 exemplo de referência 53-2 exemplo de referência 53 Exemplo de Referência 53-1: 6-[(1-{(2R)-4-(benzilóxi)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-4-oxobutanoil}azetidin-3-il)óxi]-2-[(terc- butoxicarbonil)óxi]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 758]
[502] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-8 e (R)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-4-oxobutanoato de benzila como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 3 para obter o composto do título (1,84 g). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,40-7,31 (5H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,40- 6,30 (1H, m), 5,37-5,24 (1H, m), 5,16-5,07 (2H, m), 4,97-4,54 (3H, m),
4,42-4,27 (2H, m), 4,27-4,22 (1H, m), 4,08-4,00 (1H, m), 2,84-2,73 (2H, m), 2,65-2,57 (2H, m), 2,37-2,27 (1H, m), 2,24-2,13 (1H, m), 2,04-2,00 (1H, m), 1,93-1,87 (1H, m), 1,84-1,77 (1H, m), 1,56 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,44-1,40 (9H, m), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,15-1,08 (2H, m), 1,06-1,01 (1H, m), 0,84 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 877,72/4,54 minD Exemplo de Referência 53-2: ácido (3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]- 4-{3-[2-(terc-butoxicarbonil)-3-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}fenóxi]azetidin-1-il}-4-oxobutanoico [Fórmula Química 759]
[503] Uma suspensão de paládio sobre carbono a 10% (150 mg) em acetato de etila foi adicionado a uma solução de acetato de etila (17 mL) do composto de Exemplo 53-1 (1,50 g, 1,71 mmols). Subse- quentemente, sob uma atmosfera de hidrogênio, a mistura de reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A solução de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,34 g). 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,32 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,15-5,08 (1H, m), 4,63-4,59 (1H, m), 4,55-4,27 (4H, m), 3,99-3,92 (1H, m), 2,82-2,69 (1H, m), 2,61-2,51 (3H, m), 2,40-2,31 (1H, m), 2,23-2,14 (1H, m), 2,02-1,97 (2H, m), 1,92-1,86 (1H, m), 1,83-1,76 (1H, m), 1,57 (9H, s), 1,52 (9H, s), 1,47-1,40 (9H, m), 1,36 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,11- 1,05 (2H, m), 1,02-0,96 (1H, m), 0,86 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 787,62/4,14 minD Exemplo de Referência 53: 6-({1-[N2-(terc-butoxicarbonil)-N-metil-D-
asparaginil]azetidin-3-il}óxi)-2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 760]
[504] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 53-2 e cloridrato de metilamina como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 36-4 para obter o composto do título (270 mg). 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,32 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,14-5,07 (1H, m), 4,61-4,27 (5H, m), 4,00-3,91 (1H, m), 2,74-2,54 (6H, m), 2,49-2,41 (1H, m), 2,41-2,32 (1H, m), 2,23-2,14 (1H, m), 2,01-1,97 (1H, m), 1,92-1,86 (1H, m), 1,83-1,76 (1H, m), 1,57 (9H, s), 1,52 (9H, s), 1,46-1,40 (9H, m), 1,36 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,11-1,04 (2H, m), 1,01-0,95 (1H, m), 0,86 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 800,73/4,09 minD Exemplo de Referência 54: 6-({1-[N2-(terc-butoxicarbonil)-N,N-dimetil- D-asparaginil]azetidin-3-il}óxi)-2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 761]
[505] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 53-2 e cloridrato de dimetilamina como os materiais de partida pelo mesmo método descri- to no Exemplo de Referência 36-4 para obter o composto do título (251 mg). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,82-5,50 (1H, m), 4,94-4,86 (1H, m), 4,85-4,72 (1H, m), 4,64-4,53 (1H, m), 4,43-4,31 (2H, m), 4,26-4,19 (1H, m), 4,08-3,99 (1H, m), 2,99-2,84 (8H, m), 2,62-2,54 (2H, m), 2,34-2,25 (1H, m), 2,18-2,12 (1H, m), 2,02- 1,98 (1H, m), 1,90-1,85 (1H, m), 1,83-1,75 (1H, m), 1,54 (9H, s), 1,51 (9H, s), 1,40 (9H, s), 1,33 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,12-1,06 (2H, m), 1,03- 0,99 (1H, m), 0,81 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 814,69/4,15 minD Exemplo de Referência 55: 6-{[(3R)-1-{[(terc-butoxicarbonil)amino](1H- imidazol-4-il)acetil}pirrolidin-3-il]óxi}-2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 762]
exemplo de referência 1-6 exemplo de referência 55-1 exemplo de referência 55-2 exemplo de referência 55
Exemplo de Referência 55-1: (3R)-3-[2-(terc-butoxicarbonil)-3-[(terc- butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}fenóxi]pirrolidina-1-
carboxilato de benzila [Fórmula Química 763]
[506] Cianometilenotri-n-butilfosforano (0,762 mL, 2,90 mmols) foi adicionado gota a gota uma solução de tolueno (5 mL) do composto de Exemplo de Referência 1-6 (500 mg, 0,968 mmols) e (S)-1-Cbz-3- pirrolidinol (321 mg). A solução de reação foi aquecida para 100°C, e agitada durante 3 horas. A solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila = 90/10 a 65/35) para obter o composto do título (681 mg). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,29-7,25 (5H, m), 7,14 (1H, dd, J = 8,5, 3,0 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 12,2, 8,5 Hz), 5,08-5,03 (2H, m), 4,82 (1H, s), 4,18- 4,16 (1H, m), 3,69-3,45 (4H, m), 2,55-2,53 (2H, m), 2,26-2,23 (1H, m), 2,14-2,10 (2H, m), 1,96-1,94 (2H, m), 1,84-1,81 (1H, m), 1,76-1,72 (1H, m), 1,45-1,44 (18H, m), 1,29 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,05-1,03 (2H, m), 0,97 (1H, d, J = 10,4 Hz), 0,76 (3H, s). Exemplo de Referência 55-2: 2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-6-{[(3R)- pirrolidin-3-il]óxi}-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H- 4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 764]
[507] Paládio sobre carbono a 10% (340 mg) foi adicionado a uma solução de metanol (5 mL) do composto de Exemplo de Referên- cia 55-1 (681 mg, 0,945 mmols), e a mistura de reação foi agitada du- rante 5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambi- ente. A solução de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 95/5 a 80/20) para obter o composto do título (333 mg). LCMS: [M+H]+/Rt = 586/0,990 minA Exemplo de Referência 55: 6-{[(3R)-1-{[(terc-butoxicarbonil)amino](1H- imidazol-4-il)acetil}pirrolidin-3-il]óxi}-2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 765]
[508] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 55-2 (86 mg, 0,138 mmols) como o material de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 36-4 para obter o composto do título (90,7 mg). LCMS: [M+H]+/Rt = 809,53/0,874 minE Exemplo de Referência 56: 4-(1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-{(3S)-3- [2-(terc-butoxicarbonil)-3-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}fenóxi]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil)-1H-imidazol-1- carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 766]
exemplo de referência 1-6 exemplo de referência 56-1 exemplo de referência 56-2 exemplo de referência 56 Exemplo de Referência 56-1: (3S)-3-[2-(terc-butoxicarbonil)-3-[(terc- butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}fenóxi]pirrolidina-1- carboxilato de benzil [Fórmula Química 767]
[509] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-6 e (R)-1-Cbz-3- pirrolidinol como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 55-1 para obter o composto do título. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,30-7,21 (5H, m), 7,17-7,11 (1H, m), 6,60 (1H, dd, J = 12,8, 8,5 Hz), 5,10-5,01 (2H, m), 4,83-4,80 (1H, m), 4,18-4,16 (1H, m), 3,69-3,45 (4H, m), 2,55-2,53 (2H, m), 2,28-2,21 (1H, m), 2,14-2,10 (2H, m), 1,95 (2H, t, J = 5,5 Hz), 1,83-1,80 (1H, m), 1,76-1,72 (1H, m), 1,45-1,44 (18H, m), 1,29 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,05-1,03 (2H, m), 0,97 (1H, d, J = 11,0 Hz), 0,76 (3H, s). Exemplo de Referência 56-2: 2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-6-{[(3S)-
pirrolidin-3-il]óxi}-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H- 4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 768]
[510] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 56-1 como o material de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 55- 2 para obter o composto do título. LCMS: [M+H]+/Rt = 586/0,993 minA Exemplo de Referência 56: 4-(1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-{(3S)-3- [2-(terc-butoxicarbonil)-3-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}fenóxi]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil)-1H-imidazol-1- carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 769]
[511] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 56-2 (54 mg, 0,093 mmols) e ácido [(terc-butoxicarbonil)amino][1-(terc-butoxicarbonil)-1H- imidazol-4-il]acético (38 mg, 0,11 mmols) como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 55 para obter o composto do título (47 mg). LCMS: [M+H]+/Rt = 909,53/1,356 minE Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-8 e ácido carboxílico corre-
spondendo a cada um dos Exemplos de Referência como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 36- 4 para obter cada um dos compostos de Exemplo de Referência 57 a 62 mostrados nas Tabelas 2-7 e 2-8, [Tabela 2-7] Exemplo de referência Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS 57 LCMS: [M+H]+/Rt=809,49/0,973minC 58 LCMS: [M+H]+/Rt = 707,43/1,187minA 59 LCMS: [M+H]+/Rt = 681,60/3,75 minD H-RMN (CDCl3) δ: 7,66 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,38 (1H, d, 1 J = 8,6 Hz), 4,99-4,87 (1H, m), 4,55-4,49 (1H, m), 4,40-4,34 (1H, m), 4,28-4,20 (2H, m), 4,12-4,06 (1H, m), 3,62-3,58 (2H, m), 2,63-2,54 (2H, m), 2,33-2,24 (1H, m), 2,21-2,10 (1H, m), 2,03-1,96 (1H, m), 1,90-1,84 (1H, m), 1,81-1,74 (1H, m), 1,53-1,51 (18H, m), 1,34 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,11-1,07 (2H, m), 1,02-0,98 (1H, m), 0,81 (3H, s). 60 H-RMN (CDCl3) δ: 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,39 (1H, d, J = 8,5 Hz), 1 4,93-4,90 (1H, m), 4,42-4,31 (2H, m), 4,22 (1H, dd, J = 9,2, 1,8 Hz), 4,13-4,02 (2H, m), 3,59-3,55 (1H, m), 3,44-3,38 (1H, m), 3,29-3,25 (1H, m), 2,92-2,87 (1H, m), 2,59 (3H, t, J = 8,2 Hz), 2,35-2,23 (1H, m), 2,19-2,12 (3H, m), 2,09-2,02 (2H, m), 1,88-1,85 (1H, m), 1,78 (1H, d, J = 14,6 Hz), 1,54 (9H, s), 1,52 (18H, s), 1,43 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,09 (2H, t, J = 8,5 Hz), 1,01 (1H, d, J = 11,0 Hz), 0,82 (3H, s).
[Tabela 2-8]
[512] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-8 como o material de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 3 para obter cada um dos compostos de Exemplo de Referência 63 a 105 mostrados nas Tabelas 2-9 a 2-16. [Tabela 2-9] Exemplo de Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS referência 63 LCMS: [M+H]+/Rt=807,2/2,91minB 1 H-RMN (CDCl3) δ: 8,63-8,57 (2H, m), 7,73-7,66 (1H, m), 7,34-7,29 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 5,4 Hz), 6,34 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,00-5,83 (1H, m), 5,24-5,17 (1H, m), 4,98-4,78 (1H, m), 4,64-4,42 (1H, m), 4,33-4,06 (3H, m), 4,04-3,82 (1H, m), 2,64-2,56 (2H, m), 2,36-2,27 (1H, m), 2,21-2,12 (1H, m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,91-1,77 (2H, m), 1,56-1,40 (27H, m), 1,36 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,13-1,00 (3H, m), 0,83 (3H, s). 64 LCMS: [M+H]+/Rt=810,0/2,93minB 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,46-7,36 (2H, m), 7,22-7,18 (1H, m), 6,36-6,33 (1H, m), 5,67-5,50 (1H, m), 5,19-5,15 (1H, m), 5,05-4,93 (1H, m), 4,85-4,63 (1H, m), 4,48-4,22 (3H, m), 4,16-3,95 (1H, m), 3,88-3,66 (3H, m), 2,63-2,57 (2H, m), 2,36-2,27 (1H, m), 2,19-2,14 (1H, m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,93-1,76 (2H, m), 1,56-1,41 (27H, m), 1,35 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,13-1,00 (3H, m), 0,83 (3H, s). 65 LCMS: [M+H]+/Rt=813,0/2,97 minB 1 H-RMN (CDCl3) δ: 8,15 (1H, br), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,71 (1H, s), 6,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,00-4,88 (1H, m), 4,54-4,49 (1H, m), 4,42-4,35 (1H, m), 4,31-4,23 (2H, m), 4,14-4,08 (1H, m), 3,49 (2H, s), 2,65-2,56 (2H, m), 2,36-2,26 (1H, m), 2,19-2,12 (1H, m), 2,06- 2,00 (1H, m), 1,92-1,77 (2H, m), 1,61-1,44 (27H, m), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,14-1,00 (3H, m), 0,83 (3H, s) 66 LCMS: [M+H]+/Rt=798,8/3,05minB 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,82 (1H, br), 7,72 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,45 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,97-4,84 (2H, m), 4,56-4,52 (2H, m), 4,26-4,19 (2H, m), 2,65-2,59 (2H, m), 2,36-2,28 (1H, m), 2,22-2,14 (1H, m), 2,04-2,00 (1H, m), 1,91-1,76 (2H, m), 1,60-1,49 (27H, m), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,15-1,01 (3H, m), 0,84 (3H, s). 67 LCMS: [M+H]+/Rt=1017,7/3,24minB 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,47-7,18 (11H, m), 6,92-6,87 (3H, m), 6,36- 6,26 (1H, m), 5,86-5,69 (1H, m), 5,19-3,76 (11H, m), 2,63-2,57 (2H, m), 2,36-2,27 (1H, m), 2,18-2,13 (1H, m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,89- 177 (2H, m), 1,57-1,39 (27H, m), 1,35 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,14- 1,00 (3H, m), 0,83 (3H, s).
[Tabela 2-10]
[Tabela 2-11]
[Tabela 2-12]
[Tabela 2-13]
[Tabela 2-14]
[Tabela 2-15]
[Tabela 2-16]
[513] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-7 como o material de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 41 pa- ra obter cada um dos compostos de Exemplo de Referência 106 to 108 mostrados na Tabela 2-17. [Tabela 2-17] Exemplo de referência Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS 106 LCMS: [M+H]+/Rt=702,8/2,72minB H-RMN (CDCl3) δ: 10,51 (1H, br), 7,62 (1H, s), 7,56 (1H, s), 1 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,30 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,76-4,71 (1H, m), 4,33-4,22 (3H, m), 4,01-3,96 (2H, m), 2,62-2,56 (2H, m), 2,36-2,27 (1H, m), 2,19-2,13 (1H, m), 2,04-2,00 (1H, m), 1,92- 1,76 (2H, m), 1,53 (9H, s), 1,52 (9H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,11-1,00 (3H, m), 0,83 (3H, s).
107 LCMS: [M+H]+/Rt=714,0/2,96minB H-RMN (CDCl3) δ: 9,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,88 (1H, dd, J = 5,4 1 Hz, 2,7 Hz), 8,15-8,11 (1H, m), 7,53 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 5,4 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,86-4,82 (1H, m), 4,27-4,21 (3H, m), 3,87-3,82 (2H, m), 2,62-2,56 (2H, m), 2,35-2,27 (1H, m), 2,19-2,12 (1H, m), 2,03-1,99 (1H, m), 1,91- 1,76 (2H, m), 1,52 (9H, s), 1,49 (9H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,11-0,99 (3H, m), 0,83 (3H, s). 108 LCMS: [M+H]+/Rt=729,8/2,84minB H-RMN (CDCl3) δ: 8,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 8,1 1 Hz, 2,7 Hz), 7,46-7,31 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,40 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,99-4,90 (1H, m), 4,60-4,54 (2H, m), 4,42- 4,36 (2H, m), 4,24 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 2,7 Hz), 2,64-2,56 (2H, m), 2,36-2,27 (1H, m), 2,22-2,13 (1H, m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,92-1,76 (2H, m), 1,56 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,35 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,13-1,00 (3H, m), 0,83 (3H, s).
[514] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-7 como o material de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 42 pa- ra obter cada um dos compostos de Exemplo de Referência 109 to 113 mostrados na Tabela 2-18. [Tabela 2-18] Exemplo de referência Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS 109 LCMS: [M+H]+/Rt=786,9/2,77minB H-RMN (CDCl3) δ: 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,41-6,37 (1H, m), 1 6,02 (1H, br), 5,71-5,61 (1H, m), 5,48-5,39 (1H, m), 4,95-4,89 (1H, m), 4,75-4,50 (2H, m), 4,42-4,32 (2H, m), 4,27-4,23 (1H, m), 4,10-4,03 (1H, m), 2,73-2,54 (4H, m), 2,36-2,27 (1H, m), 2,20-2,13 (1H, m), 2,04-2,00 (1H, m), 1,92-1,77 (2H, m), 1,57 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,43 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,14-1,01 (3H, m), 0,83 (3H, s). 110 LCMS: [M+H]+/Rt=671,6/2,59minB H-RMN (CDCl3) δ: 7,32 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,2 1 Hz), 5,12-5,06 (1H, m), 4,68-4,62 (1H, m), 4,40-4,17 (3H, m), 3,96-3,90 (1H, m), 2,60-2,49 (4H, m), 2,45-2,31 (3H, m), 2,23- 2,11 (1H, m), 2,01-1,97 (1H, m), 1,90-1,66 (2H, m), 1,56 (9H, s), 1,52 (9H, s), 1,35 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,20-0,96 (3H, m), 0,86 (3H, s). 111 LCMS: [M+H]+/Rt=800,8/2,72minB H-RMN (CDCl3) δ: 7,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,43-6,39 (1H, m), 1 5,01-4,91 (1H, m), 4,69-4,02 (6H, m), 2,64-2,58 (2H, m), 2,36- 1,76 (9H, m), 1,61-1,53 (18H, m), 1,43-1,42 (9H, m), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,14-1,01 (3H, m), 0,84 (3H, s).
112 LCMS: [M+H]+/Rt=800,7/2,81minB H-RMN (CDCl3) δ: 7,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,41 (1H, d, J = 8,1 1 Hz), 6,23-6,16 (1H, m), 5,56-5,40 (1H, m), 5,00-4,92 (1H, m), 4,75-4,65 (1H, m), 4,56-4,23 (4H, m), 4,12-4,03 (1H, m), 3,67- 3,27 (2H, m), 2,64-2,58 (2H, m), 2,37-2,27 (1H, m), 2,22-2,12 (1H, m), 2,04-1,98 (4H, m), 1,93-1,77 (2H, m), 1,60-1,54 (18H, m), 1,44 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,14-1,01 (3H, m), 0,84 (3H, s). 113 LCMS: [M+H]+/Rt=801,7/2,70minB H-RMN (CDCl3) δ: 7,26-7,21 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 1 6,25 (1H, br), 5,30-4,95 (2H, m), 4,75-4,52 (3H, m), 4,44-4,05 (5H, m), 3,74-3,15 (2H, m), 2,63-2,57 (2H, m), 2,37-2,28 (1H, m), 2,23-2,13 (1H, m), 2,05-2,01 (1H, m), 1,93-1,77 (2H, m), 1,57 (9H, s), 1,52 (9H, s), 1,44 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,13-1,01 (3H, m), 0,84 (3H, s).
[515] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 43-2 como o material de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 43 para obter cada um dos compostos de Exemplo de Referência 114 a 116 mostrados na Tabela 2-19. [Tabela 2-19] Exemplo de referência Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS 114 LCMS: [M+H]+/Rt = 824,58/4,36 minD H-RMN (CDCl3) δ: 7,76-7,65 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,41 (1H, 1 d, J = 8,6 Hz), 5,11-5,04 (1H, m), 5,02-4,96 (1H, m), 4,95-4,89 (1H, m), 4,60-4,48 (3H, m), 4,47-4,40 (1H, m), 4,31-4,20 (2H, m), 4,19-4,11 (1H, m), 2,92 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 8,3 Hz), 2,38-2,29 (1H, m), 2,23-2,14 (1H, m), 2,07-2,01 (1H, m), 1,94-1,88 (1H, m), 1,86-1,78 (1H, m), 1,58 (9H, s), 1,55 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,37 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,13 (2H, t, J = 8,3 Hz), 1,04 (1H, d, J = 10,9 Hz), 0,85 (3H, s). 115 LCMS: [M+H]+/Rt = 879,59/3,24 minD H-RMN (CDCl3) δ: 7,72 (1H, s), 7,40-7,17 (1H, m), 6,48-6,36 (1H, m), 1 5,12-4,87 (3H, m), 4,62-4,51 (1H, m), 4,49-4,36 (1H, m), 4,30-4,21 (2H, m), 4,19-4,09 (1H, m), 3,74-3,65 (2H, m), 3,51-3,37 (4H, m), 2,67-2,56 (2H, m), 2,54-2,41 (4H, m), 2,36-2,26 (1H, m), 2,21-2,12 (1H, m), 2,06- 1,99 (1H, m), 1,94-1,75 (2H, m), 1,62-1,42 (27H, m), 1,38-1,35 (3H, m), 1,30-1,27 (3H, m), 1,14-1,08 (2H, m), 1,06-1,00 (1H, m), 0,86-0,82 (3H, m). 116 LCMS: [M+H]+/Rt = 725,50/3,77 minD H-RMN (CDCl3) δ: 7,62 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,38 (1H, d, J = 1 8,6 Hz), 5,10-4,90 (3H, m), 4,53-4,39 (2H, m), 4,28-4,22 (1H, m), 4,16- 4,04 (2H, m), 3,98-3,82 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,65-2,56 (3H, m), 2,37-2,26 (1H, m), 2,21-2,12 (1H, m), 2,04-2,00 (1H, m), 1,94-1,88 (1H, m), 1,86-1,74 (1H, m), 1,57 (9H, s), 1,54 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,13-1,08 (2H, m), 1,03 (1H, d, J = 10,9 Hz), 0,84 (3H, s).
Exemplo de Referência 117: (4R)-2-{3-[2-(terc-butoxicarbonil)-3-[(terc- butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}fenóxi]azetidina-1- carbonil}-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 770] exemplo de referência 1-7 exemplo de referência 117
[516] Paládio sobre carbono (20 mg, teor de PD: 10%, umede- cido com aproximadamente 55% de água) foi adicionado a uma solução de metanol (3 mL) do composto de Exemplo de Referência 1-
7 (200 mg, 0,283 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente.
A solução de reação foi filtrada através de celulose.
A substância fil- trada foi lavada com metanol, e o filtrado combinado foi concentrado.
O resíduo resultante foi dissolvido em DMF (2 mL) (este é referido co- mo um "solução A"). Enquanto isso, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5- triazin-2-il)-4-metilmorfolínio (94,1 mg, 0,340 mmols) foi adicionado a uma solução de mistura de DMF-metanol (2:1) (3 mL) de trans-N-(terc- butoxicarbonil)-4-hidróxi-L-prolina (98,3 mg, 0,425 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente.
A solução A precedentemente mencionada foi then added, e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente.
Água foi adicionada à solução de reação, que foi extraída com acetato de etila.
A fase orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo resultante foi purifi- cado por cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metile- no/metanol) para obter o composto do título (222 mg). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,99-4,89 (1H, m), 4,58-3,99 (7H, m), 3,69-3,42 (2H, m), 2,65-2,58 (2H, m), 2,36-2,26 (1H, m), 2,22-2,07 (3H, m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,93-1,73 (2H, m), 1,56 (9H, s), 1,54 (9H, s), 1,45-1,44 (9H, m), 1,36 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,14-1,01 (3H, m), 0,84 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 785,8/2,79 minB Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-7 como o material de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 117 para ob- ter cada um dos compostos de Exemplo de Referência 118 a 119 mostrados na Tabela 2-20.
[Tabela 2-20] Exemplo de referência Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS 118 LCMS: [M+H]+/Rt=785,8/2,94minB H-RMN (CDCl3) δ: 7,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,43 (1H, d, J = 1 8,1 Hz), 5,14-4,94 (2H, m), 4,57-4,03 (6H, m), 3,65-3,42 (2H, m), 2,65-2,59 (2H, m), 2,36-2,14 (3H, m), 2,04-1,76 (4H, m), 1,61-1,42 (27H, m), 1,36 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,14-1,01 (3H, m), 0,84 (3H, s). 119 LCMS: [M+H]+/Rt=785,8/2,87minB H-RMN (CDCl3) δ: 8,65 (1H, br), 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 1 6,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,00-4,88 (1H, m), 4,59-4,05 (7H, m), 3,62-3,43 (2H, m), 2,64-2,56 (2H, m), 2,36-2,26 (1H, m), 2,19-2,00 (4H, m), 1,92-1,77 (2H, m), 1,56 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,14-1,01 (3H, m), 0,84 (3H, s).
Exemplo de Referência 120: (2S,4S)-4-amino-2-{3-[2-(terc- butoxicarbonil)-3-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etil}fenóxi]azetidina-1-carbonil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 771] exemplo de referência 1-7 exemplo de referência 120-1 exemplo de referência 120 Exemplo de Referência 120-1: (2S,4S)-4-azido-2-{3-[2-(terc- butoxicarbonil)-3-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etil}fenóxi]azetidina-1-carbonil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 772]
[517] Paládio sobre carbono (40 mg, teor de PD: 10%, umede- cido com aproximadamente 55% de água) foi adicionado a uma solução de metanol (6 mL) do composto de Exemplo de Referência 1- 7 (400 mg, 0,567 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente.
A solução de reação foi filtrada através de celulose.
A substância fil- trada foi lavada com cloreto de metileno, e o filtrado combinado foi concentrado.
O resíduo resultante foi dissolvido em DMF (6 mL). cis-4- azido-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina (160 mg, 0,624 mmols), HATU (259 mg, 0,680 mmols), e trietilamina (236 μL, 1,70 mmols) foram adi- cionados, e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente.
Água foi adicionada à solução de reação, que foi extraída com acetato de etila.
A fase orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (392 mg) como um composto amorfo incolor. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,40 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,00-4,89 (1H, m), 4,82-4,01 (7H, m), 3,86-3,76 (1H, m), 3,39-3,32 (1H, m), 2,64-2,58 (2H, m), 2,48-2,28 (2H, m), 2,22-2,14 (1H, m), 2,04-2,00 (1H, m), 1,93-1,77 (3H, m), 1,56 (9H, s), 1,54 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,14-1,01 (3H, m), 0,84 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 810,8/3,02 minB Exemplo de Referência 120: (2S,4S)-4-amino-2-{3-[2-(terc- butoxicarbonil)-3-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-
il]etil}fenóxi]azetidina-1-carbonil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 773]
[518] Paládio sobre carbono (40 mg, teor de PD: 10%, umede- cido com aproximadamente 55% de água) foi adicionado a uma solução de metanol (5 mL) do composto de Exemplo de Referência 120-1 (392 mg, 0,484 mmols), e a mistura de reação foi agitada duran- te 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambi- ente. A solução de reação foi filtrada através de celulose. A substância filtrada foi lavada com metanol, e o filtrado combinado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (10 mL) e também filtrado atra- vés de celulose. A substância filtrada foi lavada com acetonitrila e o filtrado combinado foi concentrado para obter o composto do título (355 mg) como um sólido marrom. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,00-4,89 (2H, m), 4,52-4,02 (5H, m), 3,68-3,49 (2H, m), 3,33-3,29 (1H, m), 2,64-2,61 (2H, m), 2,36-2,26 (2H, m), 2,20-2,14 (1H, m), 2,04-2,01 (1H, m), 1,93-1,73 (3H, m), 1,61 (9H, s), 1,54 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,14-1,01 (3H, m), 0,84 (3H,s). LCMS: [M+H]+/Rt = 785,0/2,28 minB Exemplo de Referência 121: (2S,4S)-4-acetamido-2-{3-[2-(terc- butoxicarbonil)-3-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etil}fenóxi]azetidina-1-carbonil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 774]
exemplo de referência 120 exemplo de referência 121
[519] Trietilamina (101 μL, 0,727 mmols) e cloreto de acetila (19 μL, 0,267 mmols) foram adicionados a uma solução de THF (2,4 mL) do composto de Exemplo de Referência 120 (190 mg, 0,242 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos. Água foi adiciona- da à solução de reação, que foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol) para obter o composto do título (204 mg) como um composto amorfo incolor. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 8,38-8,23 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,12-4,93 (2H, m), 4,72-4,63 (1H, m), 4,53-4,46 (1H, m), 4,32-4,02 (4H, m), 3,61-3,45 (2H, m), 2,65-2,59 (2H, m), 2,37- 2,27 (2H, m), 2,21-2,14 (1H, m), 2,04-2,00 (1H, m), 1,98-1,78 (6H, m), 1,57 (9H, s), 1,54 (9H, s), 1,46-1,43 (9H, m), 1,36 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,14-1,01 (3H, m), 0,84 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 827,0/2,86 minB Exemplo de Referência 122: (2S,4R)-4-amino-2-{3-[2-(terc- butoxicarbonil)-3-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etil}fenóxi]azetidina-1-carbonil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 775]
exemplo de referência 1-7 exemplo de referência 122-1 exemplo de referência 122 Exemplo de Referência 122-1: (2S,4R)-4-azido-2-{3-[2-(terc- butoxicarbonil)-3-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etil}fenóxi]azetidina-1-carbonil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 776]
[520] Paládio sobre carbono (40 mg, teor de PD: 10%, umede- cido com aproximadamente 55% de água) foi adicionado a uma solução de metanol (6 mL) do composto de Exemplo de Referência 1- 7 (400 mg, 0,567 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente. A solução de reação foi filtrada através de celulose. A substância fil- trada foi lavada com cloreto de metileno, e o filtrado combinado foi concentrado. O resíduo resultante foi dissolvido em DMF (6 mL). Ácido (2S,4R)-4-azido-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico (189 mg, 0,737 mmols), HATU (259 mg, 0,680 mmols), e trietilamina (236 μL, 1,70 mmols) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Água foi adicionada à solução de reação, que foi extraída com acetato de etila. A fase or- gânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (397 mg) como um composto amorfo incolor. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,00-4,00 (8H, m), 3,75-3,45 (2H, m), 2,74-2,58 (2H, m), 2,36-2,12 (4H, m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,92-1,77 (2H, m), 1,60-1,54 (18H, m), 1,46- 1,44 (9H, m), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,14-1,01(3H, m), 0,84 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 810,7/3,05 minB Exemplo de Referência 122: (2S,4R)-4-amino-2-{3-[2-(terc- butoxicarbonil)-3-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etil}fenóxi]azetidina-1-carbonil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 777]
[521] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 122-1 (397 mg, 0,490 mmols) como o material de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 120 para obter o composto do título (368 mg) como um composto amorfo incolor. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,40 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,50-3,50 (9H, m), 3,26-3,07 (1H, m), 2,74-2,58 (2H, m), 2,36-2,28 (1H, m), 2,22-2,00 (3H, m), 1,92-1,77 (3H, m), 1,60-1,54 (18H, m), 1,45 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,17-1,01 (3H, m), 0,84 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 784,8/2,27 minB
Exemplo de Referência 123: (2S,4R)-4-acetamido-2-{3-[2-(terc- butoxicarbonil)-3-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etil}fenóxi]azetidina-1-carbonil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 778] exemplo de referência 122 exemplo de referência 123
[522] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 122 (181 mg, 0,232 mmols) como o material de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 121 para obter o composto do título (162 mg) como um composto amorfo incolor. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,42 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,63-5,49 (1H, m), 5,00-3,94 (8H, m), 3,81-3,70 (1H, m), 3,48-3,32 (1H, m), 2,64-2,58 (2H, m), 2,36-2,14 (4H, m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,98 (3H, s), 1,93-1,77 (2H, m), 1,56 (9H, s), 1,54 (9H, s), 1,47-1,43 (9H, m), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,14-1,01 (3H, m), 0,84 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 826,7/2,81 minB Exemplo de Referência 124: (2S,4R)-4-(2-{3-[2-(terc-butoxicarbonil)-3- [(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}fenóxi]azetidin-1- il}-2-oxoetil)-2-(dimetilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 779]
exemplo de referência 124-1 exemplo de referência 124-2 exemplo de referência 124-3 exemplo de referência 124-4 exemplo de referência 124-5 exemplo de referência 124 Exemplo de Referência 124-1: (2S)-2-(dimetilcarbamoil)-4- oxopirrolidina-1-carboxilato de benzila [Fórmula Química 780]
[523] Trietilamina (0,48 mL, 3,44 mmols), HATU (873 mg, 2,30 mmols), e solução aquosa de dimetilamina (cerca de 9,5 mol/L, 0,24 mL, 2,3 mmols) foram adicionadas a uma solução de THF (5,7 mL) de ácido (2S)-1-benziloxicarbonil-4-oxopirrolidina-2-carboxílico (302 mg, 1,15 mmols) enquanto resfriando com gelo, e a mistura de reação foi agitada durante 8 horas em temperatura ambiente. Uma solução de carbonato de hidrogênio de sodio aquoso saturado foi adicionada à solução de reação, que foi extraída com acetato de etila. A fase or- gânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (285 mg) como um composto oleoso incolor. LCMS: [M+H]+/Rt = 291,14/0,582 minA Exemplo de Referência 124-2: (2S)-2-(dimetilcarbamoil)-4-(2-etóxi-2-
oxoetilideno)pirrolidina-1-carboxilato de benzila [Fórmula Química 781]
[524] Uma solução de n-butil-lítio/hexano (1,57 mol/L, 1,38 mL, 2,16 mmols) foi lentamente adicionada a uma solução de THF (4,9 mL) de dimetilfosfonoacetato de etila (423 mg, 2,16 mmols) a 78°C, e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos. Uma solução de THF (4 ml) do composto de Exemplo de Referência 124-1 (285 mg, 0,983 mmols) Foi adicionado à solução de reação a -78°C, e a mistura de reação foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente. Uma solução de cloreto de amônia aquoso saturado foi adicionada à solução de reação, que foi extraída com acetato de etila. A fase or- gânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (190 mg) como um óleo incolor. LCMS: [M+H]+/Rt = 361,19/0,757 minA, 361,19/0,795 minA (mistura de isômeros E/Z) Exemplo de Referência 124-3: [(3R,5S)-5-(dimetilcarbamoil)pirrolidin- 3-il]acetato de etila [Fórmula Química 782]
[525] Um complexo de paládio sobre carbono-etilenodiamina (180 mg, teor de PD: 10%, umedecido com aproximadamente 55% de água) foi adicionado a uma solução de metanol (3,8 mL) do composto de Exemplo de Referência 124-2 (190 mg, 0,526 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 7,5 horas sob uma atmosfera de hi- drogênio. A solução de reação foi filtrada através de celite. A substân-
cia filtrada foi lavada com metanol, e o filtrado combinado foi concen- trado para obter o composto do título (116,3 mg) como um óleo incolor. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 4,05 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,89 (1H, t, J = 7,9 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 10,4, 6,7 Hz), 2,94 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,76 (1H, dd, J = 10,4, 7,3 Hz), 2,57-2,48 (1H, m), 2,38-2,30 (3H, m), 2,23 (1H, dd, J = 15,9, 7,9 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz). LCMS: [M+H]+/Rt = 229,12/0,244 minA Exemplo de Referência 124-4: (2S,4R)-2-(dimetilcarbamoil)-4-(2-etóxi- 2-oxoetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 783]
[526] Carbonato de hidrogênio sódico (128 mg, 1,53 mmols) e dicarbonato de di-terc-butila (0,237 mL, 1,02 mmols) foram adiciona- dos a uma solução de mistura de THF-água (1:1) (3 mL) do composto de Exemplo de Referência 124-3 (116 mg, 0,509 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 14 horas em temperatura ambiente. A solução de reação foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (125 mg) como um óleo incolor. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 5,25 (1H, s), 4,00-3,94 (1H, m), 3,78-3,72 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,17 (1H, s), 1,46 (3H, s), 1,43 (9H, s). Exemplo de Referência 124-5: ácido [(3R,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5- (dimetilcarbamoil)pirrolidin-3-il]acético [Fórmula Química 784]
[527] Uma solução de hidróxido de sódio a 2 N aquoso (0,38 mL,
0,76 mmols) foi adicionado a uma solução de mistura de THF-água (2:1) (1,8 mL) do composto de Exemplo de Referência 124-4 (125 mg, 0,380 mmols) enquanto resfriando com gelo, e a mistura de reação foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Ácido hidroclórico a 1 N foi adicionado à solução de reação, que foi extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o composto do título (114 mg) como um sólido branco. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 4,54 (1H, dt, J = 38,8, 7,9 Hz), 3,82-3,73 (1H, m), 3,11 (1H, td, J = 9,6, 4,9 Hz), 3,04-2,97 (3H, m), 2,91 (3H, s), 2,54-2,35 (3H, m), 1,60-1,50 (2H, m), 1,35 (9H, d, J = 23,3 Hz). Exemplo de Referência 124: (2S,4R)-4-(2-{3-[2-(terc-butoxicarbonil)-3- [(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}fenóxi]azetidin-1- il}-2-oxoetil)-2-(dimetilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 785]
[528] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-8 (145 mg, 0,253 mmols) e o composto de Exemplo de Referência 124-5 (114 mg, 0,380 mmols) como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 36-4 para obter o composto do título (167 mg) como um composto amorfo incolor. LCMS: [M+H]+/RT = 854,45/1,398 minC Exemplo de Referência 125: (2R,4S)-4-(2-{3-[2-(terc-butoxicarbonil)-3- [(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}fenóxi]azetidin-1-
il}-2-oxoetil)-2-(dimetilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 786] exemplo de referência 125-2 exemplo de referência 125-1 exemplo de referência 125-3 exemplo de referência 125 Exemplo de Referência 125-1: (2R)-2-(dimetilcarbamoil)-4-(2-etóxi-2- oxoetilideno)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 787]
[529] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando (R)-2-(dimetilcarbamoil)-4-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (325 mg, 1,27 mmols) como o material de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 124-2 para obter o com- posto do título (167 mg) como um óleo incolor. LCMS: [M+H]+/Rt = 327,24/0,704 minA, 327,24/0,748 minA (dois picos detectados devido a serem umamistura de isômeros E/Z) Exemplo de Referência 125-2: (2R,4S)-2-(dimetilcarbamoil)-4-(2-etóxi- 2-oxoetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 788]
[530] Uma reação e preparação foram realizadas usando o com- posto de Exemplo de Referência 125-1 (167 mg, 0,511 mmols) que foi usado como o material de partida pelo mesmo método descrito no Ex- emplo de Referência 124-3 para obter o composto do título (128 mg) como um óleo incolor. LCMS: [M+H]+/Rt = 329,18/0,681 minA Exemplo de Referência 125-3: ácido [(3S,5R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5- (dimetilcarbamoil)pirrolidin-3-il]acético [Fórmula Química 789] Uma reção e prepração foram realizadas usando o composto de Ex- emplo de Referência 125-2 (128 mg, 0,388 mmols) como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 124-4 para obter o composto do título (117 mg) como um sólido bran- co. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 4,55 (1H, dt, J = 39,1, 7,9 Hz), 3,82-3,73 (1H, m), 3,10 (1H, dd, J = 11,3, 7,6 Hz), 3,02 (3H, d, J = 16,4 Hz), 2,91 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,52-2,39 (3H, m), 1,60-1,50 (2H, m), 1,35 (9H, d, J = 23,2 Hz). Exemplo de Referência 125: (2R,4S)-4-(2-{3-[2-(terc-butoxicarbonil)-3- [(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}fenóxi]azetidin-1- il}-2-oxoetil)-2-(dimetilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 790]
[531] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-8 (149 mg, 0,260 mmols) e o composto de Exemplo de Referência 125-3 (116 mg, 0,386 mmols) como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 36-4 para obter o composto do título (153 mg) como um composto amorfo incolor. LCMS: [M+H]+/RT = 854,47/1,398 minC Exemplo de Referência 126: 2-(2-{3-[2-(terc-butoxicarbonil)-3-[(terc- butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}fenóxi]azetidin-1-il}-2- oxoetil)-1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolina-4-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 791] exemplo de referência 126-1 exemplo de referência 126 Exemplo de Referência 126-1: ácido [4-(terc-butoxicarbonil)-1,1-dioxo- 1λ6-tiomorfolin-2-il]acético [Fórmula Química 792]
[532] Uma solução de hidróxido de sódio a 2 N aquoso (1,15 mL, 2,31 mmols) foi adicionada a uma solução de metanol (7 mL) de 1,1- dióxido de 2-(2-etóxi-2-oxoetil)tiomorfolina-4-carboxilato de terc-butila (247 mg, 0,769 mmols) enquanto resfriando com gelo, e a mistura de reação foi agitada durante 4,5 horas em temperatura ambiente. Uma solução de hidróxido de sódio a 2 N aquoso (1,15 mL, 2,31 mmols) foi também adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas. ácido hidroclórico a 1N foi adicionado à solução de reação, que foi ex- traída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o composto do título (225 mg)
como um composto oleoso amarelo claro. LCMS: [M+H]+/RT = 292,13/0,521 minC Exemplo de Referência 126: 2-(2-{3-[2-(terc-butoxicarbonil)-3-[(terc- butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}fenóxi]azetidin-1-il}-2- oxoetil)-1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolina-4-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 793]
[533] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-8 (0,30 g, 0,493 mmols) e o composto de Exemplo de Referência 126-1 (159 mg, 0,543 mmols) como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 36-4 para obter o composto do título (225 mg) como um óleo amarelo claro. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,22 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,40 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,97-4,91 (1H, m), 4,56-4,35 (3H, m), 4,31-4,16 (5H, m), 4,09-3,98 (2H, m), 3,05-3,00 (2H, m), 2,79 (1H, d, J = 16,0 Hz), 2,62 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,35-2,28 (1H, m), 2,22-2,15 (1H, m), 2,04-2,00 (1H, m), 1,95-1,85 (2H, m), 1,81 (1H, d, J = 14,6 Hz), 1,56 (9H, s), 1,54 (9H, s), 1,47 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,11 (2H, t, J = 8,2 Hz), 1,03 (1H, d, J = 11,0 Hz), 0,83 (3H, s). Exemplo de Referência 127: 2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-6-{[1-(1H- imidazol-2-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 794]
[534] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-7 (200 mg, 0,283 mmols) como o material de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 40 para obter o composto do título (119 mg). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 10,76 (1H, br), 7,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, s), 7,13 (1H, s), 6,46 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,15-4,99 (2H, m), 4,76-4,70 (1H, m), 4,60-4,54 (1H, m), 4,29-4,23 (2H, m), 2,65-2,59 (2H, m), 2,36- 2,26 (1H, m), 2,23-2,14 (1H, m), 2,05-2,01 (1H, m), 1,93-1,78 (2H, m), 1,56 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,15-1,01 (3H, m), 0,84 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 666,9/2,83 minB Exemplo de Referência 128: N2-(terc-butoxicarbonil)-N-[(2R)-1-{3-[2- (terc-butoxicarbonil)-3-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etil}fenóxi]azetidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-D-serinamida [Fórmula Química 795]
exemplo de referência 128-1 exemplo de referência 128-2 exemplo de referência 128
Exemplo de Referência 128-1: N-(terc-butoxicarbonil)-D-seril-D- alaninato de benzila [Fórmula Química 796]
[535] Cloreto de 4―(4,6―dimetóxi―1,3,5―triazin―2―il)―4―metilmorfolínio (809 mg, 2,92 mmols), trietilamina (0,355 mL, 2,56 mmols), e p- toluenossulfonato de D-alanina benzila (899 mg, 2,56 mmols) foram adicionados a uma solução de metanol (24 mL) de N-(terc- butoxicarbonil)-D-serina (500 mg, 2,44 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 13 horas em temperatura ambiente. Água foi adi- cionada à solução de reação, que foi extraída com cloreto de metileno e em seguida lavada com solução de ácido hidroclórico a 1 N e car- bonato de hidrogênio saturado aquoso. O resultante foi secado sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado, e concentrado para obter o com- posto do título (955 mg). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,42-7,31 (5H, m), 7,03-7,00 (1H, m), 5,53-5,50 (1H, m), 5,23-5,13 (2H, m), 4,70-4,55 (1H, m), 4,23-4,15 (1H, m), 4,09- 3,94 (1H, m), 3,68-3,59 (1H, m), 3,11-3,03 (1H, m), 1,45-1,42 (12H, m). LCMS: [M+H]+/Rt = 367,2/1,77 minB Exemplo de Referência 128-2: N-(terc-butoxicarbonil)-D-seril-D-alanina [Fórmula Química 797]
[536] Paládio sobre carbono a 10% (48 mg) foi adicionado a uma solução de metanol (18 mL) do composto de Exemplo de Referência 128-1 (955 mg, 2,61 mmols). A mistura de reação foi submetida à sub- stituição de hidrogênio e foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Após a solução de reação ser filtrada, o filtrado foi concen- trado para obter o composto do título (735 mg). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,50-7,42 (1H, m), 5,75-5,72 (1H, m), 4,62-4,51
(1H, m), 4,30 (1H, br), 4,03-3,66 (3H, m), 1,47-1,44 (12H, m). LCMS: [M+H]+/Rt = 277,1/1,04 minB Exemplo de Referência 128: N2-(terc-butoxicarbonil)-N-[(2R)-1-{3-[2- (terc-butoxicarbonil)-3-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etil}fenóxi]azetidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-D-serinamida [Fórmula Química 798]
[537] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-7 (200 mg, 0,283 mmols) e o composto de Exemplo de Referência 128-2 (86,1 mg, 0,312 mmols) como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 117 para obter o composto do título (203 mg). 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,24 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92-6,82 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,46-5,37 (1H, m), 5,02-4,95 (1H, m), 4,72-4,66 (1H, m), 4,51-3,94 (7H, m), 3,65-3,32 (2H, m), 2,65-2,49 (2H, m), 2,36- 2,28 (1H, m), 2,22-2,13 (1H, m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,93-1,77 (2H, m), 1,57 (9H, s), 1,54 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,36-1,23 (9H, m), 1,14-1,01 (3H, m), 0,84 (3H, s). LCMS: [M+H]+/Rt = 830,4/2,80 minB
[538] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando Nα-(terc-butoxicarbonil)-D-asparagina e Nα-(terc- butoxicarbonil)-D-aspartato terc-butila como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 128-1 e Ex- emplo de Referência 128-2 para obter cada um dos compostos de Ex- emplo de Referência 129 e 130 mostrados na Tabela 2-21.
[Tabela 2-21] Exemplo de Material de partida Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS referência 129 Nα-(terc-butoxicarbonil)-D- LCMS: [M+H]+/Rt=304,1/1,03minB asparagina 1 H-RMN (DMSO-d6) δ: 12,6 (1H, br), 8,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (1H, br), 6,91-6,88 (1H, m), 4,30-4,15 (2H, m), 3,42-3,35 (1H, m), 2,52-2,28 (2H, m), 1,37 (9H, s), 1,26 (3H, d, J = 8,1 Hz). 130 Nα-(terc-butoxicarbonil)-D- LCMS: [M+H]+/Rt=361,2/1,71minB aspartato de terc-Butila 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,19 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,64-4,46 (2H, m), 2,89-2,57 (2H, m), 1,47-1,45 (21H, m).
[539] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-7 e um ácido car- boxílico comercialmente disponível correspondente ou o composto de Exemplo de Referência 129 como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 42 para obter cada um dos compostos de Exemplo de Referência 131 a 134 mostrados na Tabela 2-22. [Tabela 2-22] Exemplo de Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS referência 131 LCMS: [M+H]+/Rt=814,9/2,79minB H-RMN (CDCl3) δ: 7,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,64-6,39 (2H, m), 1 5,50-5,39 (1H, m), 5,01-4,91 (1H, m), 4,63-4,00 (6H, m), 3,79- 3,56 (1H, m), 3,07-2,83 (1H, m), 2,64-2,58 (2H, m), 2,37-2,26 (1H, m), 2,23-2,13 (1H, m), 2,05-1,77 (8H, m), 1,59-1,54 (18H, m), 1,44 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,14-1,01 (3H, m), 0,84 (3H, s). 132 LCMS: [M+H]+/Rt=786,8/2,77minB H-RMN (CDCl3) δ: 7,24-7,20 (1H, m), 7,00-6,86 (1H, m), 6,41 1 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,34-6,07 (1H, m), 5,43-5,35 (1H, m), 4,98- 4,89 (1H, m), 4,63-4,31 (3H, m), 4,26-4,22 (1H, m), 4,17-4,00 (2H, m), 2,96-2,83 (1H, m), 2,64-2,58 (2H, m), 2,44-2,27 (2H, m), 2,21-2,13 (1H, m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,93-1,76 (2H, m), 1,59-1,53 (18H, m), 1,45 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,14-1,00 (3H, m), 0,83 (3H, s). 133 LCMS: [M+H]+/Rt=814,8/2,88minB H-RMN (CDCl3) δ: 7,24 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,80-6,70 (1H, m), 1 6,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,05-4,90 (2H, m), 4,71-4,03 (7H, m), 2,65-2,59 (2H, m), 2,37-2,27 (1H, m), 2,22-2,13 (1H, m), 2,05- 2,00 (1H, m), 1,93-1,76 (2H, m), 1,59-1,54 (18H, m), 1,45-1,44 (9H, m), 1,36-1,26 (12H, m), 1,14-1,01 (3H, m), 0,84 (3H, s). 134 LCMS: [M+H]+/Rt=857,8/2,71minB H-RMN (CDCl3) δ: 7,40-7,31 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 1 6,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,09-5,95 (1H, m), 5,90-5,79 (1H, m), 5,51-5,41 (1H, m), 5,01-4,92 (1H, m), 4,70-4,00 (7H, m), 2,97- 2,88 (1H, m), 2,64-2,48 (3H, m), 2,37-2,27 (1H, m), 2,22-2,13 (1H, m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,93-1,77 (2H, m), 1,56 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,46-1,45 (9H, m), 1,36 (3H, s), 1,32-1,23 (6H, m), 1,14-1,01 (3H, m), 0,84 (3H, s).
[540] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-8 e um ácido car-
boxílico comercialmente disponível correspondente ou o composto de Exemplo de Referência 130 como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 3 para obter cada um dos compostos de Exemplo de Referência 135 a 137 mostrados na Tabela 2-23, [Tabela 2-23] Reference Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS Exemplo 135 LCMS: [M+H]+/Rt=800,7/2,83minB H-RMN (CDCl3) δ: 7,26-7,21 (1H, m), 6,77-6,68 (1H, m), 1 6,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,10-4,92 (2H, m), 4,72-4,03 (6H, m), 3,85-3,76 (2H, m), 2,65-2,59 (2H, m), 2,36-2,28 (1H, m), 2,22-2,12 (1H, m), 2,04-2,00 (1H, m), 1,93-1,76 (2H, m), 1,56-1,54 (18H, m), 1,46 (9H, s), 1,36-1,28 (9H, m), 1,14- 1,01 (3H, m), 0,84 (3H, s). 136 LCMS: [M+H]+/Rt=914,7/3,07minB H-RMN (CDCl3) δ: 7,24-7,03 (1H, m), 6,42-6,38 (1H, m), 1 5,66-5,53 (1H, m), 4,99-4,91 (1H, m), 4,69-4,04 (8H, m), 2,94-2,82 (1H, m), 2,64-2,55 (3H, m), 2,36-2,27 (1H, m), 2,20-2,12 (1H, m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,93-1,77 (2H, m), 1,59-1,53 (18H, m), 1,46-1,43 (18H, m), 1,36 (3H, s), 1,32- 1,23 (6H, m), 1,14-1,01 (3H, m), 0,84 (3H, s). 137 LCMS: [M+H]+/Rt=843,6/3,14minB H-RMN (CDCl3) δ: 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,40 (1H, d, J = 1 8,1 Hz), 5,75-5,67 (1H, m), 4,94-4,89 (1H, m), 4,48-4,32 (3H, m), 4,26-4,22 (1H, m), 4,19-4,11 (1H, m), 4,07-4,02 (1H, m), 2,86-2,71 (1H, m), 2,64-2,48 (3H, m), 2,37-2,26 (1H, m), 2,23-2,13 (1H, m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,92-1,77 (2H, m), 1,56 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,46-1,43 (18H, m), 1,36 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,14-1,00 (3H, m), 0,83 (3H, s).
Exemplo de Referência 138: 4-[2-{3-[2-(terc-butoxicarbonil)-3-[(terc- butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}fenóxi]azetidin-1-il}-1- (metilamino)-2-oxoetil]-1H-imidazol-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 799]
exemplo de referência 36-2 exemplo de referência 138-1 exemplo de referência 138-2 exemplo de referência 138-3 exemplo de referência 138-4 exemplo de referência 138 exemplo de referência 139 Exemplo de Referência 138-1: ácido {[(benzilóxi)carbonil]amino}(1H- imidazol-4-il)acético [Fórmula Química 800]
[541] Carbonato de hidrogênio sódico (5,78 g, 68,8 mmols) e clo- roformiato de benzila (5,87 g, 34,4 mmols) foram adicionados uma solução de mistura de etanol/água (1:1) (57 mL) do composto de Ex- emplo de Referência 36-2 (3,68 g, 17,2 mmols) enquanto resfriando com gelo. Após agitar durante 15 minutos, a solução de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, e agitada durante mais 12 horas. Água de cloreto de amônio saturado foi adicionada à solução de reação, que foi extraída com etanol (40 mL) e diclorometano (40 mL). A fase orgânica foi lavada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentra- da. O resíduo resultante foi purificado por chromatografia (diclorome- tano/metanol = 10/1) para obter o composto do título (1,7 g). 1 H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 8,86-8,82 (1H, m), 7,51-7,47 (1H, m), 7,37-7,24 (5H, m), 5,57 (1H, s), 5,10 (2H, s). Exemplo de Referência 138-2: 6-({1-[{[(benzilóxi)carbonil]amino}(1H-
imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 801]
[542] Trietilamina (5 mL, 18 mmols), etildicarbodi-imida (1,16 g, 6 mmols), e 1-hidroxibenzotriazol (1,64 g, 12 mmols) foram adicionados a uma solução de DMF (24 mL) do composto de Exemplo de Referên- cia 138-1 (1,7 g, 6,1 mmols) e o composto de Exemplo de Referência 1-8 (1,7 g, 3,0 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Uma solução de carbonato de hi- drogênio de sodio aquoso saturado (30 mL) foi adicionado à solução de reação, que foi extraída com acetato de etila (30 mL). A fase or- gânica foi lavada com salina saturada (30 mL), em seguida secada so- bre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (diclorometano/metanol = 50/1) para obter o composto do título (956 mg). 1 H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 9,30 (1H, brs), 7,59 (1H, s), 7,40-7,22 (5H, m), 7,21-7,05 (2H, m), 6,03 (1H, brs), 5,48-5,32 (2H, m), 5,15-5,08 (4H, m), 4,43-4,06 (2H, m), 3,79-3,67 (3H, m), 2,63-1,79 (3H, m), 1,54 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,36-1,16 (6H, m), 1,13-1,01 (2H, m), 0,89-0,80 (4H, m). Exemplo de Referência 138-3: 4-(1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-2-{3-[2- (terc-butoxicarbonil)-3-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etil}fenóxi]azetidin-1-il}-2-oxoetil)-1H-imidazol-1-carboxilato de terc- butila
[Fórmula Química 802]
[543] Trietilamina (0,641 mL, 4,6 mmols) e dicarbonato de di-terc- butila (503 mg, 2,3 mmols) foram adicionados a uma solução de di- clorometano (5,75 mL) do composto de Exemplo de Referência 138-2 (956 mg, 1,15 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante a no- ite em temperatura ambiente. Uma solução de cloreto de amônia aquoso saturado (10 mL) foi adicionada à solução de reação, que foi extraída com diclorometano (10 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, em seguida filtrada e concentrada. O resíduo re- sultante foi purificado por cromatografia de coluna (diclorome- tano/metanol = 50/1) para obter o composto do título (228 mg). 1 H-RMN (500 MHz, CDCl3)δ: 8,02-7,98 (1H, m), 7,38-7,12 (7H, m), 6,39-6,07 (1H, m), 5,32-4,05 (5H, m), 3,50-3,49 (1H, m), 2,63-1,78 (7H, m), 1,62 (9H, s), 1,56 (9H, s), 1,52 (9H, s), 1,38-1,23 (8H, m), 1,15- 1,08 (2H, m), 1,05-0,83 (5H, m). Exemplo de Referência 138-4: 4-(1-amino-2-{3-[2-(terc-butoxicarbonil)- 3-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}fenóxi]azetidin-1- il}-2-oxoetil)-1H-imidazol-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 803]
[544] Hidróxido de paládio (22 mg) foi adicionado a uma solução de metanol (4 mL) do composto de Exemplo de Referência 138-3 (228 mg, 0,245 mmols), e a mistura de reação foi agitada sob uma at- mosfera de hidrogênio em temperatura ambiente. Após 12 horas, a solução de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concen- trado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 50/1) para obter o composto do título (123 mg). 1 H-RMN (500 MHz, CDCl3)δ: 8,02-8,00 (1H, m), 7,35-7,20 (2H, m), 6,40-6,37 (1H, m), 4,96-4,90 (1H, brs), 4,45-4,39 (m, 1H), 4,25-4,20 (1H, m), 4,13-4,11 (1H, m), 2,63-2,60 (2H, m), 2,35-2,28 (1H, m), 2,17- 2,14 (1H. m), 2,03-2,01 (1H, m), 1,61 (9H, s), 1,56 (9H, s), 1,52 (9H, s), 1,28-1,26 (6H, m), 1,13-1,10 (1H, m), 0,83 (6H, s). Exemplo de Referência 138: 4-[2-{3-[2-(terc-butoxicarbonil)-3-[(terc- butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}fenóxi]azetidin-1-il}-1- (metilamino)-2-oxoetil]-1H-imidazol-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 804]
[545] Uma solução de formalina (solução de metanol a 30%, 2,32 μL, 0,231 mmols) foi adicionado a uma solução de dietil éter (3 mL) do composto de Exemplo de Referência 138-4 (123 mg, 0,154 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 1,5 horas em temperatura am- biente. Diclorometano (10 mL) foi adicionado à solução de reação. A camada orgânica foi lavada três vezes com água (10 mL), secada so- bre sulfato de sódio, em seguida filtrada e concentrada. Triacetoxiboro- hidreto (65 mg, 0,308 mmols) foi adicionado a uma solução de mistura de diclorometano/acético (1:1) (3 mL) do resíduo resultante, e a mistura de reação foi agitada durante 1,5 horas em temperatura ambi-
ente. A solução de reação foi adicionada a uma solução de carbonato de hidrogênio de sodio aquoso saturado (10 mL) e extraída com di- clorometano (10 mL). A camada orgânica recuperada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purifi- cado por cromatografia em camada fina preparativa (diclorome- tano/metanol = 10/1) para obter o composto de Exemplo de Referência 138 (26 mg) e o composto de Exemplo de Referência 139 (42 mg). 1 H-RMN (500 MHz, CDCl3)δ: 8,00 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,24-7,15 (1H, m), 6,38 (1H, dd, J = 8,6, 8,3 Hz), 4,95-4,72 (1H, m), 4,66-4,05 (4H, m), 2,63-2,58 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,35-1,78 (5H, m), 1,47 (9H, s), 1,52 (9H, s), 1,52 (9H, s), 1,35 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,28-1,23 (2H, m), 1,24-1,08 (2H, m), 1,04-1,02 (1H, m), 0,83 (3H, s). Exemplo de Referência 139: 4-[2-{3-[2-(terc-butoxicarbonil)-3-[(terc- butoxicarbonil)óxi]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}fenóxi]azetidin-1-il}-1- (dimetilamino)-2-oxoetil]-1H-imidazol-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula Química 805]
[546] 1 H-RMN (500 MHz, CDCl3)δ: 8,04-8,03 (1H, m), 7,52-7,49 (1H, m), 7,21-7,19 (1H, m), 6,39-6,37 (1H, m), 4,91-3,98 (6H, m), 2,63- 2,58 (2H, m), 2,35-1,78 (11H, m), 1,56 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,52 (9H, s), 1,35-1,23 (5H, m), 1,14-1,03 (3H, m), 0,83 (4H, s). Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 1-8 como o material de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 3 para obter cada um dos compostos de Exemplo de Referência 140 a 147 mostrados nas Tabelas 2-24 e 2-25, Além disso, uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Ex-
emplo de Referência 1-8 como o material de partida pelo mesmo méto- do descrito no Exemplo de Referência 36-4 para obter os compostos de Exemplo de Referência148 e 149 mostrados na Tabela 2-26. [Tabela 2-24] Exemplo de referência Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS 140 LCMS: [M+H]+/Rt=773,00/1,394 minA1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,39-7,26 (6H, m), 6,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,12-5,05 (3H, m), 4,39-4,33 (1H, m), 4,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,00-3,94 (1H, m), 3,74-3,67 (2H, m), 3,34 (2H, s), 2,58 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,39-2,32 (1H, m), 2,21-2,16 (1H, m), 1,99 (1H, t, J = 5,5 Hz), 1,89-1,87 (1H, m), 1,79 (1H, d, J = 15,3 Hz), 1,55 (9H, d, J = 7,9 Hz), 1,52 (9H, s), 1,35 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,08 (2H, t, J = 8,2 Hz), 0,99 (1H, d, J = 10,4 Hz), 0,86 (3H, s). 141 LCMS: [M+H]+/Rt=773/2,275 minH
[Tabela 2-25]
[Tabela 2-26] Exemplo de Referência 150: Ácido (4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]- 6-{3-[2-(terc-butoxicarbonil)-3-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-4-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}fenóxi]azetidin-1-il}-6-oxo-hexanoico [Fórmula Química 806]
[547] Paládio sobre carbono a 10% (113 mg) foi adicionado a uma solução de metanol (7 mL) do composto de Exemplo de Referên- cia 142 (334 mg, 0,369 mmols). A mistura de reação foi submetida à substituição de hidrogênio e foi agitada durante 2 horas em tempera- tura ambiente. Após filtrar a solução de reação, o filtrado foi concen- trado para obter o composto do título (329 mg). LCMS: [M+H]+/Rt = 815,5/2,211 minH
[548] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando os compostos de exemplos de Referência 144 e 145 como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de
Referência 151 para obter Compostos de Exemplo de Referência151 e 152 mostrados na Tabela 2-27, respectivamente. [Tabela 2-27] Reference Exemplo Material de partida Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS 151 Exemplo de referência LCMS: [M+H]+/Rt=787/2,247 minH 144 152 Exemplo de referência LCMS: [M+H]+/Rt=801/2,231 minH 145 Exemplo de Referência 153: 6-[(1-{(3S)-6-amino-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-6-oxo-hexanoil}azetidin-3-il)óxi]-2-[(terc- butoxicarbonil)óxi]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 2H-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 807]
[549] N,N―di-isopropiletilamina (0,131 mL, 0,750 mmols) e HA- TU (107 mg, 0,281 mmols) foram adicionados a uma solução de DMF (1 mL) do composto de Exemplo de Referência 150 (153 mg, 0,188 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos em tem- peratura ambiente. Cloreto de amônio (16,1 mg, 0,300 mmols) foi adi- cionado, e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas em temper- atura ambiente. Uma solução de cloreto de amônia aquoso saturado foi adicionada à solução de reação, que foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução de carbonato de hi-
drogênio de sodio aquoso saturado e em seguida salina saturada, se- cada sobre sulfato de sódio e filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel (clorofómio/metanol) para obter o composto do título (45,7 mg). LCMS: [M+H]+/Rt = 814,5/2,204 minH
[550] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando os compostos de exemplos de Referência 151 e 152 como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 153 para obter Compostos de Exemplo de Referência154 e 155 mostrados na Tabela 2-28, respectivamente. [Tabela 2-28] Exemplo de referência Material de partida Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS 154 Exemplo de referência 151 LCMS: [M+H]+/Rt=786,5/2,150 minH 155 Exemplo de referência LCMS: [M+H]+/Rt=800,55/2,210 minH 152 Exemplo 1: ácido 7-[(1-acetilazetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 808]
[551] O composto de Exemplo de Referência 1 (105 mg) e ácido fenilborônico (19 mg) foram adicionados ao CPME (0,9 mL). 3 mol/L de ácido hidroclórico (1,14 mL) foram adicionados a este, e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A camada aquosa foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa (eluente: acetonitrila/água = 1/99 a 95/5) para obter o composto do título (9,2 mg). 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,16-7,08 (1H, m), 6,35-6,25 (1H, m), 5,06-4,97 (1H, m), 4,58-4,52 (1H, m), 4,37-4,30 (1H, m), 4,22-4,17 (1H, m), 3,96- 3,89 (1H, m), 2,70-2,62 (2H, m), 1,86 (3H,s), 1,05-1,01 (2H, m). Exemplo 2: cloridrato de ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-imidazol-5- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico [Fórmula Química 809]
[552] Trietilsilano (0,2 mL) e, adicionalmente, TFA (0,9 mL) foram adicionados ao composto de Exemplo de Referência 3 (96 mg) e ácido fenilborônico (14 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Após concentrar a mistura de reação, o resíduo foi lavado com uma mistura de solventes de dietil éter/hexano (1:1). O sólido resultante foi dissolvido em metanol e pu- rificado por cromatografia de fase reversa e concentrado. Após adi- cionar 0,2 mL de solução de ácido hidroclórico a 1N aquoso ao resíduo, a mistura foi concentrada para obter o composto de interesse (21,6 mg). LCMS: [M+H]+/Rt = 372/0,44 minC Exemplo 3: ácido 2-hidróxi-7-{[1-(metanossulfonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4- di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 810]
[553] Trietilsilano (0,2 mL) e, adicionalmente, TFA (0,9 mL) foi adicionado ao composto de Exemplo de Referência 2 (96 mg) e ácido fenilborônico (14 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Após concentrar a mistura de reação, o resíduo foi lavado com uma mistura de solventes de dietil éter/hexano (1:1). O sólido resultante foi dissolvido em metanol e pu- rificado por cromatografia de fase reversa e concentrada para obter o composto de interesse (28 mg). 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,16-7,00 (1H, m), 6,37-6,20 (1H, m), 5,06-4,97 (1H, m), 4,31-4,25 (2H, m), 3,98-3,94 (2H, m), 2,96 (3H, s), 2,68-2,65 (2H, m), 1,05-1,01 (2H, m) Exemplo 4: sal de dissódio de ácido 8-({1-[(2R)-2-amino-2-(4- hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 811]
[554] O composto de Exemplo de Referência 17 (119 mg), ácido fenilborônico (16,2 mg), acetonitrila (2,0 mL), hexano (2,0 mL), e solução de ácido hidroclórico a 4N/dioxano (1,0 mL) foram adiciona- dos, e a mistura de reação foi agitada durante 19 horas em tempera- tura ambiente. Após deixá-lo repousar, o sobrenadante (camada supe- rior) da solução de reação separada em duas camadas foi removido, e a camada de base restante foi lavada 5 vezes com hexano e duas vezes com dietil éter (o processo de lavagem remove o sobrenadante após repouso). O sólido produzido na solução na camada de base foi lavado com acetonitrila (5,0 mL). O resíduo do sólido obtido pela remoção do solvente foi secado sob pressão reduzida. O resíduo secado resultante foi dissolvido em água. Uma solução de hidróxido de sódio a 2 N aquoso (0,5 mL) foi adicionada. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa para obter o composto do título (41,7 mg) como um sólido incolor. 1 H-RMN (D2O) δ: 7,20-7,13 (2H, m), 6,83-6,75 (3H, m), 5,98-5,90 (1H, m), 5,00-4,91 (1H, m), 4,63-3,90 (5H, m), 2,59-2,50 (2H, m), 0,39-0,29 (2H, m).
[555] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando os compostos de Exemplo de Referência 4 a 16 e 18 a 33 mostrados na Tabela 2 como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo 4 para obter cada de Exemplo compostos 5 a 33, Entretanto, se a forma livre for o produto final (Exemplos 5 e 34), a forma livre será obtida sem tratamento com hidróxido de sódio. Se um cloridrato (sal de cloridrato) for o produto final (Exemplo 6), o cloridrato será obtido purificando o composto usando cromatografia de fase reversa e em seguida adicionando ácido hidroclórico e concen- trando. Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando Exemplo de Referência o composto 34 como o material de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo 3 para obter o com- posto de Exemplo 34. [Tabela 3-1] Tabela 3 Exemplo Material de partida Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS 5 Exemplo de Referência LCMS: [M+H]+/Rt=447 4 /0,626minC (forma livre) 6 Exemplo de Referência H-RMN (CD3OD) δ: 8,67-8,64 (1H, m), 1 5 8,06-8,01 (2H, m), 7,59-7,56 (1H, m), 7,18-7,15 (1H, m), 6,38-6,35 (1H, m), 5,13-5,10 (2H, m), 4,72-4,69 (1H, m), 4,63-4,60 (1H, m), 4,22-4,19 (1H, m), 2,70 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,05 (2H, t, J = (cloridrato) 7,3 Hz). 1 7 Exemplo de Referência H-RMN(D2O) as uma mistura de formas 6 ceto e enol δ: 6,87-6,82 (1H, m), 6,04- 6,02 (1H, m), 5,02-4,97 (1H, m), 4,65- 3,64 (4H, m), 3,20-3,13 (2H, m), 2,57- 2,54 (2H, m), 2,11 e 2,07 (3H, s) e 0,36- (sal de dissódio) 0,33 (2H, m).
8 Exemplo de Referência H-RMN(D2O) δ: 8,32-8,31 (1H, m), 1 7 6,94-6,92 (1H, m), 6-94-6,92 (1H, m), 5,13-5,11 (1H, m), 4,99-4,94 (1H, m), 4,65-4,59 (2H, m), 4,28-4,25 (1H, m), 2,63-2,60 (2H, m), e 0,45-0,42 (2H, m).
(sal de dissódio) 9 Exemplo de Referência H-RMN (D2O) δ: 8,41 (1H, d, J = 6,4 1 8 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,73-7,69 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,15-5,10 (1H, m), 4,69-4,63 (1H, m), 4,47 (1H, dd, J = 9,6, 7,3 Hz), (sal de dissódio) 4,32 (1H, dd, J = 13,3, 4,1 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 9,6, 3,2 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,1 Hz), 0,44 (2H, s). 1 10 Exemplo de referência H-RMN (D2O) como uma mistura de 9 isômeros δ: 7,46-7,38 (5H, m), 6,89-6,80 (1H, m), 6,01-5,91 (1H, m), 5,04-4,93 (0,5H, m), 4,71-4,59 (1,5H, m), 4,49-4,38 (0,5H, m), 4,22-4,07 (1H, m), 4,01-3,91 (sal de dissódio) (1H, m), 2,63-2,50 (2H, m), 0,45-0,30 (2H, m).
[Tabela 3-2] 11 Exemplo de Referência H-RMN (D2O) δ: 7,65-7,49 (5H, m), 6,88 (1H, d, J 1 10 = 8,2 Hz), 6,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,04 (1H, td, J = 7,0, 3,7 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 10,1, 6,4 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 11,4, 6,9 Hz), 4,45 (1H, dd, J = 10,5, 2,7 Hz), 4,23 (1H, dd, J = 10,8, 3,4 Hz), 2,58 (2H, t, J = 6,9 Hz), 0,38 (2H, t, J = 7,1 Hz). (sal de dissódio) 12 Exemplo de Referência H-RMN (D2O) δ: 8,72 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,63 (1H, 1 11 dd, J = 5,0, 1,4 Hz), 8,05 (1H, dt, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 7,8, 5,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,04 (1H, td, J = 7,9, 4,7 Hz), 4,66 (1H, t, J = 8,5 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 11,2, 6,6 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 10,1, 3,7 Hz), 4,23 (sal de dissódio) (1H, dd, J = 11,2, 3,9 Hz), 2,55 (2H, t, J = 7,1 Hz), 0,34 (2H, t, J = 6,9 Hz). 13 Exemplo de Referência H-RMN (CD3OD) δ:8,85-8,78 (1H, m), 8,62-8,52 1 12 (1H, m), 8,06-7,95 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,19-5,06 (1H, m), 4,83- 4,70 (2H, m), 4,49-4,38 (2H, m), 4,14-4,02 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 7,7 Hz), 1,07 (2H, t, J = 7,7 Hz).
(sal de dissódio) 14 Exemplo de Referência H-RMN (CD3OD)) δ: 8,87-8,74 (2H, m), 8,62-8,53 1 13 (1H, m), 8,12-8,03 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,36 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,18-5,09 (1H,m), 4,82- 4,70 (2H, m), 4,49-4,36 (2H, m), 4,07-3,99 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 7,7 Hz), 1,07 (2H, t, J = 7,7 Hz).
(sal de dissódio) 15 Exemplo de Referência H-RMN (D2O) como uma mistura de isômeros δ: 1 14 7,43-7,29 (5H, m), 6,84-6,76 (1H, m), 6,01-5,89 (1H, m), 4,95-4,83 (1H, m), 4,65-4,53 (1H, m), 4,41- 3,50 (4H, m) 2,52 (2H, t, J = 6,6 Hz), 0,31 (2H, q, J = 6,4 Hz).
(sal de dissódio) 16 Exemplo de Referência H-RMN (D2O)δ: 8,32 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,19 (2H, 1 15 d, J = 6,0 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,91 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,91-4,80 (1H,m), 4,52-4,49 (1H, m), 4,29-4,20 (2H, m), 3,96-3,91 (1H, m), 3,52 (2H, s), 2,44 (2H, t, J = 7,1 Hz), 0,23 (2H, t, J = 7,1 Hz).
(sal de dissódio)
17 Exemplo de Referência H-RMN (D2O) δ: 7,03 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,86 (1H, 1 16 d, J = 8,2 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,99-4,93 (1H, m), 4,62-4,55 (1H, m), 4,29-4,38 (2H, m), 4,05-3,99 (1H, m), 3,46-3,36 (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 7,1 Hz), 0,35 (2H, t, J = 7,1 Hz). (sal de dissódio) 18 Exemplo de Referência H-RMN (D2O) δ: 8,51 (1H, s), 8,12 (1H, s), 6,94 1 18 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,11 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,20- 5,05 (3H, m), 4,72-4,64 (1H, m), 4,52-4,45 (1H, m), 4,42-4,37 (1H, m), 4,20-4,13 (1H, m), 2,62 (2H, t, J = 6,9 Hz), 0,46 (2H, t, J = 6,9 Hz).
(sal de dissódio) [Tabela 3-3] 19 Exemplo de H-RMN (D2O)) δ: 7,75-7,65 (1H, m), 7,42-7,35 e 1 Referência 7,70-7,09 (1H, m), 6,90-6,82 (1H, m), 6,02-5,96 (1H, 19 m), 5,05-4,85 e 4,70-3,91 (6H, m), 2,62-2,50 (2H, m), 0,43-0,31 (2H, m).
(sal de dissódio) 20 Exemplo de H-RMN (D2O) δ: 7,41-7,24 (5H, m), 6,86 (1H, d, J = 1 Referência 8,2 Hz), 6,02 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,01-4,96 (1H, m), 20 4,63-4,58 (1H, m), 4,40-4,32 (2H,m), 4,08-4,01 (1H, m), 3,58 (2H, s), 2,56 (2H, t, J = 7,1 Hz), 0,35 (2H, t, J = 6,9 Hz).
(sal de dissódio) 21 Exemplo de H-RMN (D2O) δ: 7,39-7,28 (2H, m), 7,30-7,22 (3H, 1 Referência m), 6,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,92 (1H, d, J = 7,8 Hz), 21 4,28-4,20 (1H, m), 4,17-4,09 (1H, m), 3,98-3,88 (2H, m), 2,94-2,80 (2H, m), 2,60-2,50 (2H, m), 2,50-2,43 (2H, m), 0,40-0,31 (2H, m). (sal de dissódio) 22 Reference H-RMN (D2O) δ: 7,80-7,62 (1H, m), 7,22-7,0 (2H, 1 Exemplo 22 m), 6,96-6,85 (1H, m), 6,13-5,99 (1H, m), 5,10-5,05 (1H, m), 4,64-4,53 (1H, m), 4,47-4,38 (1H, m), 4,36- 4,27 (1H, m), 4,20-4,05 (1H, m), 2,67 (2H, m), 0,50- 0,38 (2H,m).
(sal de dissódio) 23 Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 9,18 (1H, s), 7,21-7,14 (1H, m), 1 Referência 6,44-6,12 (1H, m), 5,38 (2H, s), 5,22-5,08 (1H, m), 23 4,80-4,69 (1H, m), 4,51-4,38 (2H, m), 4,15-4,03 (1H, m), 2,78-2,65 (2H, m), 1,14-0,98 (2H, m).
(sal de dissódio) 24 Exemplo de H-RMN (D2O) δ: 6,89 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,05 (1H, 1 Referência d, J = 8,2 Hz), 5,03-4,97 (1H, m), 4,54 (1H, dd, J = 24 9,6, 6,9 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 11,0, 6,9 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 9,6, 3,7 Hz), 4,08 (1H, dd, J = 11,0, 3,7 Hz), 3,85 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,75(1H, d, J = 16,3 Hz), 2,58 (2H, t, J = 6,9 Hz), 0,41 (2H, t, J = 7,1 Hz). (sal de dissódio) 25 Exemplo de H-RMN (D2O) δ: 7,41-7,21 (5H, m), 6,97-6,78 (1H, 1 Referência m), 5,93-5,80 (1H, m), 4,59-4,52, 4,33-4,25, 4,33- 25 4,25, 4,18-4,10, 4,05-3,99, 3,91-3,82, 3,74-3,65, 3,53-3,48, 3,38-3,30 (6H, m), 2,99-2,90 (1H, m), 2,88-2,72 (1H, m), 2,60-2,50 (2H, m), 0,43-0,27 (2H, (sal de dissódio) m). 26 Exemplo de H-RMN (D2O) δ: 7,14-7,01 (2H, m), 6,88-6,76 (3H, 1 Referência m), 5,86-5,70 (1H, m), 4,61-4,56, 4,30-4,12, 4,00- 26 3,82, 3,63-3,44, 2,95-2,80, 2,72-2,48 (10H, m), 0,44- 0,26 (2H, m).
(sal de dissódio)
27 Exemplo de 1 H-RMN (D2O) δ: 7,69, 7,52 (1H, s), 6,93-6,83 (2H, Referência m), 5,99-5,78 (1H, m), 4,42-4,07, 4,01-3,79, 3,70- 27 3,50, 3,05-2,91 (5H, m), 2,91-2,66 (1H, m), 2,61-2,48 (2H, m), 0,42-0,28 (2H, m).
(sal de dissódio) [Tabela 3-4] 28 Exemplo de H-RMN (D2O) δ: 6,87 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,03 1 Referência (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,04-4,96 (1H, m), 4,68-4,58 28 (1H, m), 4,43-4,28 (2H, m), 4,08-4,00 (1H, m), 3,19-3,13 (1H, m), 2,56 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,81- 1,73 (1H, m), 1,00-0,81 (6H, m), 0,35 (2H, t, J = 7,1 Hz). (sal de dissódio) 29 Exemplo de H-RMN (D2O) δ: 7,73, 7,54 (1H, s), 6,98-6,80 (2H, 1 Referência m), 5,96-5,80 (1H, m), 4,42-4,11, 4,04-3,83, 3,74- 29 3,66, 3,65-3,57, 3,08-2,96 (5H, m), 2,90-2,74 (2H, m), 2,64-2,50 (2H, m), 0,48-0,31 (2H,m).
(sal de dissódio) 30 Exemplo de H-RMN (D2O) δ: 7,50-7,31 (5H, m), 6,89-6,84 1 Referência (1H, m), 6,03-5,95 (1H, m), 5,33-5,27 (1H, m), 30 5,15-4,97 (1H, m), 4,50-4,28 (2H, m), 4,20-3,95 (2H, m), 3,33 (6H, dt, J = 28,1, 9,6 Hz), 2,63-2,48 (2H, m), 1,16-1,02 (3H, m), 0,50-0,30 (2H, m).
(sal de dissódio) 31 Exemplo de H-RMN (D2O) δ: 6,87 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,04 1 Referência (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,09-4,96 (1H, m), 4,90-4,84 31 (1H, m), 4,66-4,52 (1H, m), 4,43-4,30 (2H, m), 4,10-4,00 (1H, m), 3,93-3,80 (1H, m), 3,08-2,90 (2H, m), 2,57 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,28-2,02 (1H, m), 1,93-1,68 (3H, m), 0,36 (2H, t, J = 6,9 Hz). (sal de dissódio) 32 Exemplo de LCMS: [M+H]+/Rt=361 Referência /0,87minB 32 (sal de dissódio) 33 Exemplo de H-RMN (D2O) δ: 7,56 (1H, s), 6,93 (1H, s), 6,83 1 Referência (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,04- 33 4,93 (1H, m), 4,57-4,48 (1H, m), 4,42-4,33 (1H, m), 4,23-4,17 (1H, m), 4,09-3,98 (1H, m), 3,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,52 (2H, t, J = 6,9 Hz), 0,31 (2H, t, J = 6,9 Hz). (sal de dissódio) 34 Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 6,96 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,90- 1 Referência 6,87 (1H, m), 6,80-6,78 (2H, m), 6,58 (1H, d, J = 34 7,9 Hz), 4,99-4,97 (2H, m), 4,68-4,65 (1H, m), 4,48-4,45 (1H, m), 4,18-4,16 (1H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,3 Hz), 0,51 (2H, t, J = 7,3 Hz).
(forma livre)
[556] Os nomes dos compostos de Exemplos 5 a 34 são descri- tos abaixo. ácido 7-({1-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)(metóxi- imino)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-
benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 5) cloridrato de ácido 2-hidróxi-7-{[1-(piridina-2- carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico (Exemplo 6) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1- [(metilsulfanil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 7) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1H-1,2,4- triazol-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca- l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 8) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1-óxido-2- piridinilcarbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca- l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 9) sal de dissódio de ácido 8-({1-[(2R)-2-amino-2- fenilacetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 10) sal de dissódio de ácido 8-[(1-benzoilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 11) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(piridina-3- carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 12) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piridin-2- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 13) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piridin-3- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 14) sal de dissódio de ácido 8-({1-[(2S)-2-amino-2- fenilacetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-
boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 15) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piridin-4- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 16) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(4- hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca- l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 17) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-1,2,4- triazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca- l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 18) sal de dissódio de ácido 8-({1-[amino(1H-imidazol-5- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 19) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1- (fenilacetil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca- l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 20) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(3- fenilpropanoil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca- l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 21) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-imidazol-1- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 22) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-tetrazol-1- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 23) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(2H-tetrazol-5- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 24) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D- fenilalanilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-
trieno-7-carboxílico (Exemplo 25) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-tirosilazetidin- 3-il)óxi]-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico (Exemplo 26) sal de dissódio de ácido 8-[(1-D-histidilazetidin-3-il)óxi]-4,4- di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico (Exemplo 27) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-valilazetidin- 3-il)óxi]-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico (Exemplo 28) sal de dissódio de ácido 8-[(1-L-histidilazetidin-3-il)óxi]-4,4- di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico (Exemplo 29) sal de dissódio de ácido 8-[(1-{(2R)-2-[(4-etil-2,3- dioxopiperazina-1-carbonil)amino]-2-fenilacetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 30) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D- propilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 31) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-L-propilazetidin- 3-il)óxi]-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico (Exemplo 32) sal de dissódio de ácido 8-[(1-{[4-(2-aminoetil)-1H-imidazol- 1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 33) ácido 7-{[1-(3,4-di-hidroxibenzoil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 34) Exemplo 35: ácido 2-hidróxi-7-{[1-(hidroxicarbamoil)azetidin-3-il]óxi}- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico
[Fórmula Química 812]
[557] Ácido fenilborônico (10,3 mg), solução de ácido hidroclórico a 4N/acetato de etila, e hexano (3,6 mL) foram adicionados a uma so- lução de acetonitrila (0,73 mL) do composto de Exemplo de Referência
35. A mistura de reação foi agitada durante 7 horas em temperatura ambiente e deixada repousar durante a noite. A fase de acetonitrila foi lavada com hexano e concentrada. O resíduo foi lavado com acetoni- trila para obter o composto do título (0,4 mg). LCMS: [M+H]+/Rt = 323/0,489 minC Exemplo 36: ácido 7-({1-[(2R)-2-amino-2-(1H-imidazol-4- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina- 8-carboxílico [Fórmula Química 813]
[558] Ácido fenilborônico (0,146 g) e solução de ácido hidrocló- rico a 1 N/ ácido acético (25,2 mL) foram adicionados ao Exemplo de Referência (R)-36 (1,0 g). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (3 mL) e lavado duas vezes com heptano (6 mL) (o processo de lavagem remove o sobrenadante (camada superi- or) após repouso). A camada de base foi concentrada sob pressão re- duzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em colu- na de fase reversa para obter o composto do título (200 mg). 1 H-RMN (600 MHz, D2O) δ: 7,56 (1H, m), 6,99 (1H, m), 6,73 (1H, d, J =
8,4 Hz), 5,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,86-4,65 (2H, m), 4,51-4,46 (0,5H, m), 4,30-4,14 (2H, m), 3,96-3,82 (1,5H, m), 2,45-2,43 (2H, m), 0,24- 0,21 (2H, m). LCMS: [M+H]+/Rt = 387,05/0,421 minC Exemplo 37: sal de dissódio de ácido 8-({1-[(2S)-2-amino-2-(1H- imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 814]
[559] Ácido fenilborônico (2,46 mg), hexano (0,337 mL), e solução de ácido hidroclórico a 4 N/metil éter de ciclopentila (0,151 mL) foram adicionados a uma solução de acetonitrila (0,337 mL) do composto de Exemplo de Referência (S)-36 (18,1 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Após deixá-lo repousar, o sobrenadante (camada superior) da solução de reação separada em duas camadas foi removido, e a camada de base restante foi lavada com hexano (o processo de lavagem remove o so- brenadante após repouso). O sólido produzido na solução na camada de base foi lavado com dietil éter. O resíduo do sólido obtido pela remoção do solvente foi secado sob pressão reduzida. O resíduo secado resultante foi dissolvido em água. Uma solução de hidróxido de sódio a 2 N aquoso(0,1 mL) foi adicionado. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa para obter o composto do título (7,8 mg) como um sólido branco. LCMS: [M+H]+/Rt = 387,00/0,428 minC
[560] Os tempos de retenção em coluna do composto de Exem- plo 36 e o composto de Exemplo 37 em cromatografia quiral foram os seguintes:
Coluna: CROWNPAK CR-I(-) (0,30 cm I.D. x 15 cm L) (Daicel Corpora- tion) Fase móvel: solução aquosa de ácido perclórico (pH 1,0)/acetonitrila (60% de ácido perclórico: 1,7%) Taxa de fluxo: 0,5 mL/min Temperatura: 25°C Rt de composto de Exemplo 36: 6,001 min Rt de composto de Exemplo 37: 3,968 min Pureza óptica de Exemplo 36 (computada pelo valor de porcentagem de área de HPLC): 98,5% de ee Pureza óptica de Exemplo 37 (computada pelo valor de porcentagem de área de HPLC): 98,3% de ee A estereoestrutura do composto de Exemplo 36 foi estimada estar na forma R pelo método de Mosher (documento de referência para o método de Mosher inclui: The Journal of Organic Chemistry, 2016, 81, 7373). Exemplo 38: sal de dissódio de ácido 8-({1-[amino(1-metil-1H-imidazol- 4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 815]
[561] Ácido fenilborônico (18,6 mg) e solução de ácido hidrocló- rico a 4 N/metil éter de ciclopentila (1,21 mL) foram adicionados a uma solução de ácido acético (1,61 mL) do composto de Exemplo de Referência 37 (130 mg) enquanto resfriando com gelo, e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. O sol-
vente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo secado resultante foi dissolvido em água. Uma solução de hidróxido de sódio a 2 N aquoso (0,402 mL) foi adicionada, e a mistura foi purificada por croma- tografia em coluna de fase reversa para obter o composto do título (5 mg) como um sólido branco. LCMS: [M+H]+/Rt = 401,31/0,473 minC Exemplo 39: trifluoroacetato de ácido 2-hidróxi-7-{[1-(4H-1,2,4-triazol- 3-sulfonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico [Fórmula Química 816]
[562] Ácido fenilborônico (35,6 mg), hexano (2,9 mL), e TFA (2,23 mL) foram adicionados a uma solução de acetonitrila (2,9 mL) do com- posto de Exemplo de Referência 41 (205 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente. Após deixá-lo repousar, o sobrenadante (camada superior) da solução de reação separada em duas camadas foi removido, e a camada de base restante foi lavada com hexano (o processo de lavagem remove o so- brenadante após repouso). O sólido produzido na solução na camada de base foi lavado com dietil éter. O resíduo do sólido obtido pela remoção do solvente foi secado sob pressão reduzida. O resíduo secado resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa para obter o composto do título (39,8 mg) como um sólido in- color. 1 H-RMN (CD3OD) δ: 8,69 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,95-4,85 (1H, m), 4,44-4,35 (2H, m), 4,04-3,99 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,04 (2H, t, J = 8,1 Hz). LCMS: [M+H]+/Rt = 395,1/1,24 minB
Exemplo 40: dicloridrato de ácido 7-({1-[2-amino-2-(1H-imidazol-4- il)(2H)etanoill]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 817] Exemplo de referência 36-4 Exemplo 40
[563] Ácido acético-d1 (3 mL) foi adicionado ao composto de Ex- emplo de Referência 36-4 (0,3 g, 0,377 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 4 dias em temperatura ambiente. Ácido fenilborôni- co (46 mg, 0,377 mmols) e solução de metil éter de ciclopentila de ácido hidroclórico a 4 N (2 mL, 8,0 mmols) fora mem seguida adicio- nados, e a mistura de reação foi agitada durante 4 horas em tempera- tura ambiente. A mistura de reação foi secado e solidificado sob pressão reduzida. O resíduo secado resultante foi dissolvido em meta- nol (1 mL), e isopropanol (10 mL) foi adicionado. O sólido precipitado foi filtrado, secado e solidificado sob pressão reduzida. O sólido re- sultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa, e o resíduo secado resultante foi lavado com acetonitrila, secado e solidifi- cado sob pressão reduzida para obter o composto do título (71 mg) como um sólido branco. 1 H-RMN (0,1M Na2CO3in D2O) δ: 7,84-7,76 (1H, m), 7,30-7,20 (1H, m), 6,91-6,89 (1H, m), 6,12-6,01 (1H, m), 5,02-4,89 (1H, m), 4,58-3,76 (4H, m), 2,59 (2H, m), 0,55 (2H, m). LCMS: [M+H]+/Rt = 388,12/0,410 minC Exemplo 41: ácido 7-({1-[2-amino-2-(1H-imidazol-4- il)propanoil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-
benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 818]
[564] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 39 (153 mg, 0,189 mmols) como o material de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo 36 para obter o composto do título (42 mg) como um sólido branco. 1 H-RMN (0,1M Na2CO3 em D2O) δ: 7,77 (1H, m), 7,18 (1H, m), 6,83 (1H, m), 5,91 (1H, m), 4,35 (1H, m), 3,95-4,20 (2H, m), 3,30-3,51 (2H, m), 2,57 (2H, m), 1,63 (3H, s), 0,36 (2H, m). LCMS: [M+H]+/Rt = 401,12/0,422 minC
[565] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando os compostos de exemplos de Referência 56 e 58 como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo 37 para obter Exemplo compostos 42 e 43, respectivamente. Entretanto, se o cloridrato for o produto final (Exemplo 43), o cloridrato será obtido a partir da purificação do composto por cromatografia de fase reversa sem tratamento com hidróxido de sódio, seguido por adição de ácido hidroclórico e concentração. [Tabela 3-5] Exemplo Material de partida Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS 42 Exemplo de LCMS: [M+H]+/Rt = 401,10/0,451minC referência 56 43 Exemplo de LCMS: [M+H]+/Rt = 399,10/0,493minC referência H-RMN (CD3OD) δ: 8,61 (1H, s), 7,21 1 58 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,34 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,18-5,15 (1H, m), 4,70-4,67 (2H, m), 4,34-4,21 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,67 (3H, s), 1,05 (2H, t, J = 7,6 Hz).
[566] Os nomes dos compostos de Exemplos 42 e 43 são descri-
tos abaixo. sal de dissódio de ácido 8-({(3S)-1-[amino(1H-imidazol-4- il)acetil]pirrolidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 42) cloridrato de ácido 2-hidróxi-7-{[1-(4-hidróxi-6-metilpiridina- 3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico (Exemplo 43)
[567] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando os compostos de exemplos de Referência 38, 48, 49, 55, 57, 63, 64, e 71 como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo 38 para obter cada um dos seguintes compostos de Ex- emplos 44 a 51, Entretanto, se o cloridrato for o produto final (Exem- plos 46 e 51), o cloridrato será obtido a partir da purificação do com- posto por cromatografia de fase reversa sem tratamento com hidróxido de sódio, seguido por adição de ácido hidroclórico e concentração. [Tabela 3-6] Exemplo Material de partida Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS 44 Exemplo de LCMS: [M+H]+/Rt=401,20/0,393minC referência 57 45 Exemplo de LCMS: [M+H]+/Rt=445,2/0,82minB referência 48 H-RMN (CD3OD) δ: 7,57 (1H, s), 7,08 1 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,98-4,90 (1H, m), 4,62- 3,93 (7H, m), 2,55 (2H, t, J = 5,4 Hz), 0,44 (2H, t, J = 5,4 Hz).
46 Exemplo de LCMS: [M+H]+/Rt=444,3/0,52minB referência 49 H-RMN (CD3OD) δ: 9,01 (1H, s), 7,88 1 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,35-6,28 (1H, m), 5,55 (1H, d, J = 16,2 Hz), 5,20- 4,97 (3H, m), 4,77-3,72 (4H, m), 2,69 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,05 (2H, t, J = 8,1 Hz).
47 Exemplo de LCMS: [M+H]+/Rt=398,3/0,82minB referência 63 H-RMN (CD3OD) δ: 8,59 (1H, s), 8,50- 1 8,47 (1H, m), 7,90-7,84 (1H, m), 7,47-7,41 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,89-5,85 (1H, m), 5,01-4,94 (1H, m), 4,73-3,73 (5H, m), 2,54 (2H, t, J = 5,4 Hz), 0,41 (2H, t, J = 5,4 Hz).
[Tabela 3-7] 48 Exemplo de LCMS: [M+H]+/Rt=401,3/0,92minB referência 64 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,61-7,59 (1H, m), 7,47 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,90- 5,86 (1H, s), 5,00-4,94 (1H, m), 4,64-3,96 (5H, m), 3,86 (3H, s), 2,55 (2H, t, J = 8,1 Hz), 0,41 (2H, t, J = 8,1 Hz).
49 Exemplo de LCMS: [M+H]+/Rt=401,05/0,442minC referência 55 50 Exemplo de LCMS: [M+H]+/RT=401,16/0,387minC referência 38 1 H-RMN (D2O) δ: 6,62 (1H, d, J = 12,8 Hz), 6,48 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,61-4,49 (2H, m), 4,30-4,26 (1H, m), 4,05-3,94 (1H, m), 3,90-3,81 (1H, m), 3,70-3,63 (1H, m), 2,18 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,94 (3H, d, J = 4,3 Hz), 0,00 (2H, t, J = 6,1 Hz). 51 Exemplo de LCMS: [M+H]+/Rt=404,2/0,95minB referência 1 H-RMN (CD3OD) δ: 9,13-9,10 (1H, m), 71 7,92-7,91 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,27 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,50-5,49 (1H, m), 5,12-5,03 (1H, m), 4,73-3,62 (4H, m), 2,68 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,05 (2H, t, J = 8,1 Hz).
[568] Os nomes dos compostos de Exemplos 44 a 51 são descri- tos abaixo. sal de dissódio de ácido 8-({1-[amino(1-metil-1H-imidazol-5- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 44) Sal de trissódio de ácido 8-[(1-{amino[1-(carboximetil)-1H- imidazol-4-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 45) cloridrato de ácido 7-[(1-{amino[1-(2-amino-2-oxoetil)-1H- imidazol-4-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 46) sal de dissódio de ácido 8-({1-[amino(piridin-3- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-
boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 47) sal de dissódio de ácido 8-({1-[amino(1-metil-1H-pirazol-4- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 48) sal de dissódio de ácido 8-({(3R)-1-[amino(1H-imidazol-4- il)acetil]pirrolidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 49) sal de dissódio de ácido 8-({1-[amino(2-metil-1H-imidazol-4- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 50) cloridrato de ácido 7-({1-[amino(1,3-tiazol-4-il)acetil]azetidin- 3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 51) Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando os compostos de exemplos de Referência 106 a 108 como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo 38 para obter os seguintes compostos de Exemplos 52 a 54, respectivamente. [Tabela 3-8] Exemplo Material de partida Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS LCMS: [M+H]+/Rt=394,4/1,20minB H-RMN (CD3OD) δ: 8,07 (1H, s), 7,87 (1H, s), 1 Exemplo de 7,12 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,23 (1H, d, J = 8,1 52 referência Hz), 4,93-4,87 (1H, m), 4,34-4,26 (2H, m), 3,91- 106 3,88 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,04 (2H, t, J = 8,1 Hz).
LCMS: [M+H]+/Rt=405,3/1,41minB H-RMN (CD3OD) δ: 9,00 (1H, s), 8,87 (1H, d, J 1 Exemplo de = 5,4 Hz), 8,31 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,74-7,00 53 referência (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,22 (1H, d, J 107 = 8,1 Hz), 4,97-4,65 (1H, m), 4,33-4,27 (2H, m), 3,83-3,77 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,02 (2H, t, J = 8,1 Hz). LCMS: [M+H]+/Rt=421,3/1,30minB H-RMN (CD3OD) δ: 8,46-8,36 (1H, m), 8,06 1 Exemplo de (1H, dd, J = 5,4 Hz, 2,7 Hz), 7,70-7,57 (2H, m), 54 referência 7,12 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,28 (1H, d, J = 8,1 108 Hz), 5,08-5,00 (1H, m), 4,61-4,55 (2H, m), 4,33- 4,26 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,05 (2H, t, J = 8,1 Hz).
[569] Os nomes dos compostos de Exemplos 52 a 54 são descri- tos abaixo.
Trifluoroacetato de ácido 2-hidróxi-7-{[1-(1H-imidazol-4- sulfonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico (Exemplo 52) trifluoroacetato de ácido 2-hidróxi-7-{[1-(piridina-3- sulfonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico (Exemplo 53) trifluoroacetato de ácido 2-hidróxi-7-{[1-(1-oxo-1λ5-piridina- 2-sulfonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico (Exemplo 54)
[570] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando os compostos de exemplos de Referência 40, 43 a 47, 50, 51, 59, 65, 66, 69, 70, 114 a 116, e 127 como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo 4 para obter os seguintes com- postos de Exemplos 55 a 71 (os materiais de partida correspondentes não estão em ordem). Entretanto, se a forma livre for o produto final (Exemplos 57, 61, 64, 65, 67, e 71), a forma livre será obtida a partir da purificação do composto sem tratamento com hidróxido de sódio. Se o cloridrato for o produto final (Exemplos 58, 62, e 63), o cloridrato será obtido a partir da purificação do composto por cromatografia de fase reversa sem tratamento com hidróxido de sódio, seguido por adição de ácido hidroclórico e concentração. [Tabela 3-9] Exemplo Material de partida Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS LCMS: [M+H]+/Rt=404,4/1,03minB H-RMN (CD3OD) δ: 6,69 (1H, d, J = 8,2 Hz), 1 Exemplo de referência 6,31 (1H, s), 5,90 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,00- 55 65 4,86 (1H, m), 4,63-4,47 (1H, m), 4,39-4,21 (2H, m), 4,08-3,96 (1H, m), 3,41-3,35 (2H, m), 2,63-2,49 (2H, m), 0,48-0,35 (2H, m). LCMS: [M+H]+/Rt=390,2/1,16minB H-RMN (CD3OD) δ: 7,24 (1H, s), 6,72 (1H, 1 Exemplo de referência d, J = 8,1 Hz), 5,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,95- 56 66 4,90 (2H, m), 4,62-4,56 (1H, m), 4,47-4,41 (1H, m), 4,16-4,12 (1H, m), 2,59-2,54 (2H, m), 0,47-0,42 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=373,22/1,62minD 1 H-RMN (CD3OD) δ: 8,11 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,91 (1H, s), 7,22-7,13 (1H, m), 6,40-6,28 Exemplo de referência 57 (1H, m), 5,32 (2H, s), 5,16-5,10 (1H, m), 69 4,74-4,66 (1H, m), 4,50-4,42 (1H, m), 4,37- 4,31 (1H, m), 4,10-4,02 (1H, m), 2,77-2,62 (2H, m), 1,10-1,01 (2H, m).
[Tabela 3-10] LCMS: [M+H]+/Rt=415,2/0,52minB H-RMN (CD3OD) δ: 9,04 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,18 1 Exemplo de (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,15- 58 referência 5,12 (1H, m), 4,79-4,73 (1H, m), 4,60 (2H, t, J = 5,4 70 Hz), 4,54-4,33 (2H, m), 4,18-4,02 (1H, m), 3,79 (2H, s), 3,53 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,71-2,65 (2H, m), 1,10- 1,04 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=358,2/0,90minB H-RMN (CD3OD) δ: 7,81 (1H, s), 7,67 (1H, s), 6,93 1 Exemplo de (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,11 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,14- 59 referência 5,03 (1H, m), 4,92-4,73 (1H, m), 4,59-4,52 (2H, m), 40 4,24-4,19 (1H, m), 2,60 (2H, t, J = 8,1 Hz), 0,40 (2H, t, J = 8,1 Hz).
LCMS: [M+H]+/Rt=358,1/1,17minB Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 7,28 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 8,1 1 60 referência Hz), 6,11 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,16-5,09 (1H, m), 5,04- 127 4,71 (1H, m), 4,67-4,55 (2H, m), 4,27-4,21 (1H, m), 2,61 (2H, t, J = 8,1 Hz), 0,41 (2H, t, J = 8,1 Hz).
LCMS: [M+H]+/Rt=403,17/1,58minD H-RMN (CD3OD) δ: 8,06 (1H, s), 7,21-7,12 (1H, m), 1 Exemplo de 6,41-6,27 (1H, m), 5,31 (2H, s), 5,16-5,10 (1H, m), 61 referência 4,77-4,67 (3H, m), 4,50-4,42 (1H, m), 4,38-4,31 (1H, 43 m), 4,10-4,02 (1H, m), 2,74-2,63 (2H, m), 1,06 (2H, t, J = 7,7 Hz). LCMS: [M+H]+/Rt=416,30/1,25minD H-RMN (CD3OD) δ: 8,12 (1H, s), 7,23-7,10 (1H, m), 1 Exemplo de 6,41-6,29 (1H, m), 5,30 (2H, s), 5,18-5,10 (1H, m), 62 referência 4,78-4,71 (1H, m), 4,50-4,43 (1H, m), 4,40-4,28 (3H, 114 m), 4,11-4,03 (1H, m), 2,79-2,65 (5H, m), 1,10-1,02 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=471,27/1,15minD Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 8,29 (1H, s), 7,21-7,13 (1H, m), 1 referência 6,40-6,30 (1H, m), 5,34 (2H, s), 5,19-5,13 (1H, m), 63 4,79-4,73 (1H, m), 4,64 (2H, s), 4,50-4,45 (1H, m), 115 4,41-4,36 (1H, m), 4,11-4,04 (1H, m), 3,71-3,54 (8H, m), 2,74-2,66 (2H, m), 1,10-1,03 (2H, m).
[Tabela 3-11] LCMS: [M+H]+/Rt=417,26/1,56minD H-RMN (CD3OD) δ: 8,10 (1H, s), 7,23-7,13 (1H, m), 6,43-6,28 1 Exemplo de (1H, m), 5,36 (2H, s), 5,19-5,12 (1H, m), 4,76-4,68 (1H, m), 64 Referência 4,52-4,44 (1H, m), 4,38-4,32 (1H, m), 4,13-4,06 (1H, m), 3,90- 116 3,78 (2H, m), 3,04-2,95 (2H, m), 2,78-2,65 (2H, m), 1,12-1,00 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=403,35/1,44minD Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 7,77 (1H, s), 7,23-7,12 (1H, m), 6,44-6,25 1 65 Referência (1H, m), 5,35-5,31 (2H, m), 5,16-5,12 (1H, m), 4,76-4,70 (3H, 44 m), 4,51-4,44 (1H, m), 4,40-4,32 (1H, m), 4,11-4,04 (1H, m), 2,77-2,65 (2H, m), 1,10-1,03 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=416,34/1,12minD Exemplo de H-RMN (D2O) δ: 7,76 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,06 1 66 Referência (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,33-5,22 (2H, m), 5,12-5,06 (1H, m), 4,74- 45 4,67 (1H, m), 4,49-4,36 (2H, m), 4,16-4,10 (1H, m), 3,79 (2H, s), 2,62-2,54 (2H, m), 2,34 (3H, s), 0,41-0,33 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=373,35/1,59minD Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 8,19 (1H, s), 7,21-7,07 (1H, m), 6,42-6,21 1 67 Referência (1H, m), 5,09-5,05 (1H, m), 4,72-4,65 (1H, m), 4,43-4,36 (1H, 59 m), 4,35-4,28 (1H, m), 4,03-3,95 (1H, m), 3,84 (2H, s), 2,71- 2,61 (2H, m), 1,06-0,97 (2H, m). LCMS: [M+H]+/Rt=431,12/1,71minD H-RMN (D2O) δ: 7,84 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,0 1 Exemplo de Hz), 6,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,33-5,22 (2H, m), 5,12-5,05 (1H, 68 Referência m), 4,72-4,66 (1H, m), 4,50-4,43 (1H, m), 4,43-4,37 (1H, m), 46 4,16-4,10 (1H, m), 3,64 (2H, s), 2,64-2,56 (2H, m), 0,51-0,42 (2H, m). LCMS: [M+H]+/Rt=431,16/1,44minD Exemplo de H-RMN (D2O) δ: 7,86 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,06 1 69 Referência (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,06-5,00 (3H, m), 4,70-4,65 (1H, m), 4,44- 47 4,35 (2H, m), 4,11-4,05 (1H, m), 3,80-3,67 (2H, m), 2,62-2,55 (2H, m), 0,41-0,34 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/R=388,35/0,93minD Exemplo de H-RMN (D2O) δ: 7,77-7,72 (1H, m), 6,92-6,84 (1H, m), 6,05- 1 70 Referência 5,93 (1H, m), 5,03-4,85 (2H, m), 4,64-3,91 (4H, m), 2,62-2,49 50 (2H, m), 0,49-0,37 (2H, m).
[Tabela 3-12] LCMS: [M+H]+/R=418,13/2,03minD Exemplo de referên- H-RMN (CD3OD) δ: 8,92 (1H, s), 7,22-7,13 (1H, m), 6,40- 1 71 cia 6,12 (1H, m), 5,41-5,34 (2H, m), 5,19-5,12 (1H, m), 4,78-4,71 51 (1H, m), 4,52-4,45 (1H, m), 4,44-4,37 (1H, m), 4,13-4,06 (1H, m), 2,76-2,66 (2H, m), 1,11-1,02 (2H, m).
[571] Os nomes dos compostos de Exemplos 55 a 71 são descri- tos abaixo. sal de dissódio de ácido 8-({1-[(2-amino-1,3-tiazol-4- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 55) sal de dissódio de ácido 8-{[1-(2-amino-1,3-tiazol-4- carbonil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 56) ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 57) cloridrato de ácido 7-[(1-{[1-(2-aminoetil)-1H-imidazol-4- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina- 8-carboxílico (Exemplo 58) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1H-imidazol-4-
carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 59) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1H-imidazol-2- carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 60) ácido 2-hidróxi-7-[(1-{[4-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico (Exemplo 61) cloridrato de ácido 2-hidróxi-7-{[1-({4-[(metilamino)metil]-1H- 1,2,3-triazol-1-il}acetil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 62) dicloridrato de ácido 2-hidróxi-7-{[1-({4-[(piperazin-1- il)metil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}acetil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 63) ácido 2-hidróxi-7-[(1-{[4-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico (Exemplo 64) ácido 2-hidróxi-7-[(1-{[5-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico (Exemplo 65) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-({5- [(metilamino)metil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}acetil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 66) ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-1,2,3-triazol-4-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 67) sal de trissódio de ácido 8-[(1-{[4-(carboximetil)-1H-1,2,3- triazol-1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 68) sal de trissódio de ácido 8-[(1-{[1-(carboximetil)-1H-1,2,3- triazol-4-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-
boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 69) sal de dissódio de ácido 8-({1-[amino(1H-1,2,3-triazol-4- il)acetil]azetidin-3-il}óxi-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 70) ácido 2-hidróxi-7-({1-[(4-nitro-1H-1,2,3-triazol-1- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico (Exemplo 71) Exemplo 72: cloridrato de ácido 7-({1-[amino(3,4-di- hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 819] exemplo de referência 67 exemplo de referência 72-1 exemplo de referência 72 Exemplo 72-1: 6-[(1-{[(terc-butoxicarbonil)amino](3,4-di- hidroxifenil)acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-[(terc-butoxicarbonil)óxi]-3-{2- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-2H-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 820]
[572] Paládio sobre carbono (19 mg, teor de PD: 10%, umede- cido com aproximadamente 55% de água) foi adicionado a uma solução de metanol (2 mL) do composto de Exemplo de Referência 67 (190 mg, 0,187 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente. A solução de reação foi filtrada através de celulose. A substância filtrada foi lavada com metanol, e o filtrado combinado foi concentrado para obter o composto do título (143 mg) como um composto amorfo incol- or. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 16,2 Hz), 6,82-6,71 (2H, m), 6,32 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,99 (1H, br), 5,77-5,65 (1H, m), 5,08-3,80 (7H, m), 2,63-2,56 (2H, m), 2,36-2,27 (1H, m), 2,19- 2,12 (1H, m), 2,04-1,99 (1H, m), 1,89-1,77 (2H, m), 1,63-1,39 (27H, m), 1,35 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,12-1,00 (3H, m), 0,83 (3H,s). LCMS: [M+H]+/Rt = 837,7/2,83 minB Exemplo 72: cloridrato de ácido 7-({1-[amino(3,4-di- hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 821]
[573] Ácido fenilborônico (18,7 mg, 0,153 mmols), hexano (1,5 mL), e solução de ácido hidroclórico a 4 N/dioxano (0,76 mL) foram adicionados a uma solução de acetonitrila (1,5 mL) do composto de Exemplo 72-1 (128 mg, 0,153 mmols), e a mistura de reação foi agita- da durante 17 horas em temperatura ambiente. A solução de reação foi deixada repousar. O sobrenadante (camada superior) foi removido, e hexano (5 mL) foi adicionado à camada de base restante. Após agi- tar e em seguida deixá-lo repousar, o sobrenadante foi semovido. Isto foi repetido 5 vezes. Dietil éter (5 mL) foi adicionado à camada de base. Após agitar e em seguida deixá-lo repousar, o sobrenadante (camada superior) foi removido. Isto foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi secado sob pressão reduzida. Visto que um intermediário
(forma desprotegida por Boc do composto do título) foi também encon- trado no resíduo resultante, uma solução de ácido hidroclórico a 4 N/dioxano (3,0 mL) foi também adicionada. A mistura de reação foi agitada durante 21 horas em temperatura ambiente, e a solução de reação foi concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (1,5 mL) e purificado por cromatografia em coluna de fase reversa pa- ra obter o composto do título (19,3 mg) como um sólido amarelo claro. 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,25-7,05 (1H, m), 6,91-6,79 (3H, m), 6,25-6,00 (1H, m), 5,09-4,94 (1H, m), 4,63-3,98 (3H, m), 3,76-3,53 (2H, m), 2,81- 2,39 (2H, m), 1,16-0,51 (2H, m). LCMS: [M+H]+/Rt = 429,2/0,96 minB Exemplo 73: cloridrato de ácido 7-({1-[amino(2,4-di- hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 822] exemplo de referência 68 exemplo de referência 73-1 exemplo de referência 73 Exemplo 73-1: ácido 7-[(1-{amino[2,4-bis(benzilóxi)fenil]acetil}azetidin- 3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 823]
[574] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 68 (195 mg, 0,192 mmols) como o material de partida pelo mesmo método descrito no
Exemplo 72 para obter o composto do título (78 mg) como um sólido incolor. 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,45-7,26 (11H, m), 7,14-7,11 (1H, m), 6,87-6,79 (1H, m), 6,74-6,65 (1H, m), 6,16 (1H, brs), 5,25-5,04 (5H, m), 5,03-4,91 (1H, m), 4,48-3,90 (3H, m), 3,77-3,60 (1H, m), 2,73-2,64 (2H, m), 1,09- 1,02 (2H, m). LCMS: [M+H]+/Rt = 609,6/1,80 minB Exemplo 73: cloridrato de ácido 7-({1-[amino(2,4-di- hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 824]
[575] Paládio sobre carbono (13 mg, teor de PD: 10%, umede- cido com aproximadamente 55% de água) foi adicionado a uma solução de THF (25 mL) do composto de Exemplo 73-1 (65,1 mg, 0,101 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente. Subse- quentemente, metanol (0,25 mL) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada durante 4 dias em temperatura ambiente. Subse- quentemente, paládio sobre carbono (13 mg) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada durante 1 dia em temperatura ambiente. Paládio sobre carbono (13 mg) foi também adicionado, e a mistura de reação foi agitada durante 5 dias em temperatura ambiente. A solução de reação foi filtrada através de celulose. A substância filtrada foi lava- da com metanol, e o filtrado combinado foi concentrado. O resíduo re- sultante foi dissolvido em metanol (2 mL) e purificado por cromato- grafia em coluna de fase reversa para obter o composto do título (9,0 mg) como um sólido incolor.
H-RMN (CD3OD) δ: 7,13-5,98 (5H, m), 5,23-5,19 (1H, m), 5,04-4,79 (1H, m), 4,51-3,47 (4H, m), 2,85-1,93 (2H, m), 1,16-0,65 (2H, m). LCMS: [M+H]+/Rt = 429,2/0,94 minB Exemplo 74: trifluoroacetato de ácido 7-{[1-(S-benzil-D- cisteinil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina 8-carboxílico [Fórmula Química 825]
[576] Ácido trifluoroacético (3,3 mL) foi adicionado ao composto de Exemplo de Referência 72 (106 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 8 horas em temperatura ambiente. A mistura de rea- ção foi secada e solidificada sob pressão reduzida. O resíduo secado resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa. O resíduo secado resultante foi lavado com acetonitrila, secado e so- lidificado sob pressão reduzida para obter o composto do título (24,6 mg) como um sólido branco. LCMS: [M+H]+/Rt = 865,61/1,332 minA
[577] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando os compostos de exemplos de Referência 73 e 74 como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo de Referência 74 para obter os seguintes compostos de Exemplos 75 e 76, respectivamente. [Tabela 3-13] Exemplo Material de partida Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS 75 Exemplo de LCMS:M+H]+/Rt=367,09/0,495 minC referência H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,19-7,11 (1H, 1 73 m), 6,16-6,12 (1H, m), 5,07-5,02 (2H, m), 4,53- 4,33 (2H, m), 4,23-4,06 (2H, m), 3,07-2,99 (1H, m), 2,89-2,82 (1H, m), 2,76-2,68 (1H, m), 2,62- 2,50 (1H, m), 1,07-0,67 (2H, m).
76 Exemplo de LCMS:M+H]+/Rt=395,17/0,489 minC referência H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,19-7,12 (1H, 1 74 m), 6,37-6,13 (1H, m), 5,06-5,01 (2H, m), 4,77- 4,73 (1H, m), 4,52-4,39 (2H, m), 4,18-3,99 (2H, m), 2,76-2,53 (2H, m), 1,54 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,08-0,68 (2H, m).
[578] Os nomes dos compostos de Exemplos 75 e 76 são descri- tos abaixo. trifluoroacetato de ácido 7-[(1-D-cisteinilazetidin-3-il)óxi]-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 75) trifluoroacetato de ácido 2-hidróxi-7-{[1-(3-sulfanil-D- valil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 76)
[579] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando os compostos de exemplos de Referência 42, 52, 76 a 78, e 109 to 113 como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo 38 para obter os seguintes compostos de Exemplos 77 to 86 (os materiais de partida correspondentes não estão em ordem). En- tretanto, se a forma livre for o produto final (Exemplo 83), a forma livre será obtida a partir da purificação do composto sem tratamento com hidróxido de sódio. Se o cloridrato for o produto final (Exemplos 79, 80, 82, e 84 to 86), o cloridrato será obtido a partir da purificação do com- posto por cromatografia de fase reversa sem tratamento com hidróxido de sódio, seguido por adição de ácido hidroclórico e concentração. [Tabela 3-14] Exemplo Material de partida Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS LCMS: [M+H]+/Rt=379,1/0,76minB H-RMN (CD3OD) δ: 6,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,93 1 Exemplo de (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,00-4,93 (1H, m), 4,73-4,61 77 referência (1H, m), 4,37-4,27 (2H, m), 4,05-4,01 (1H, m), 76 3,79-3,71 (1H, m), 2,59-2,47 (3H, m), 2,38-2,25 (1H, m), 0,41 (2H, t, J = 8,1 Hz). LCMS: [M+H]+/Rt=406,3/1,00minB H-RMN (CD3OD) δ: 6,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,93 1 Exemplo de (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,05-4,95 (1H, m), 4,75-4,53 78 referência (1H, m), 4,48-4,28 (3H, m), 4,08-3,98 (1H, m), 77 3,66-3,42 (1H, m), 2,57 (2H, d, J = 8,1 Hz), 1,32- 1,25 (6H, m), 0,45 (2H, t, J = 8,1 Hz).
LCMS: [M+H]+/Rt=378,2/0,81minB Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 7,21-7,11 (1H, m), 6,38-6,10 1 79 referência (1H, m), 5,16-4,98 (1H, m), 4,78-4,64 (1H, m), 42 4,54-4,26 (3H, m), 4,12-4,02 (1H, m), 2,90-2,54 (4H, m), 1,10-0,64 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=378,2/0,58minB Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,35 1 80 referência (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,17-5,07 (1H, m), 4,79-4,72 109 (1H, m), 4,55-4,27 (3H, m), 4,12-4,01 (1H, m), 2,92-2,64 (4H, m), 1,07 (2H, t, J = 8,1 Hz).
LCMS: [M+H]+/Rt=379,1/0,56minB H-RMN (CD3OD) δ: 6,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,94 1 Exemplo de (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,00-4,92 (1H, m), 4,73-4,61 81 referência (1H, m), 4,37-4,27 (2H, m), 4,06-4,00 (1H, m), 78 3,80-3,72 (1H, m), 2,59-2,47 (3H, m), 2,39-2,26 (1H, m), 0,44 (2H, t, J = 8,1 Hz). LCMS: [M+H]+/Rt=351,0/0,48minB H-RMN (CD3OD) δ: 7,17 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,35 1 Exemplo de (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,18-5,09 (1H, m), 4,79-4,70 82 referência (1H, m), 4,55-4,33 (2H, m), 4,12-4,02 (2H, m), 52 3,92-3,84 (1H, m), 3,80-3,73 (1H, m), 2,70 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,06 (2H, t, J = 8,1 Hz).
[Tabela 3-15] LCMS: [M+H]+/Rt=363,0/0,97minB 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,18-7,09 (1H, m), Exemplo de 6,33-6,09 (1H, m), 5,10-5,02 (1H, m), 4,67- 83 referência 4,62 (1H, m), 4,40-4,34 (1H, m), 4,28-4,23 110 (1H, m), 3,99-3,94 (1H, m), 2,72-2,38 (6H, m), 1,09-0,91 (2H, m). LCMS: [M+H]+/Rt=392,1/0,79minB 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,17 (1H, d, J = 8,2 Exemplo de Hz), 6,40-6,30 (1H, m), 5,17-5,08 (1H, m), 84 referência 4,77-4,71 (1H, m), 4,54-4,31 (2H, m), 4,14- 111 4,02 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,48- 2,42 (2H, m), 2,15-2,00 (2H, m), 1,06 (2H, t, J = 8,1 Hz). LCMS: [M+H]+/Rt=393,1/0,47minB 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,17 (1H, d, J = 8,2 Exemplo de Hz), 6,35 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,17-5,08 (1H, 85 referência m), 4,81-4,72 (1H, m), 4,55-4,30 (2H, m), 113 4,17-4,03 (2H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,06 (2H, t, J = 8,1 Hz). LCMS: [M+H]+/Rt=392,1/0,86minB 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,18 (1H, d, J = 8,2 Exemplo de Hz), 6,39-6,30 (1H, m), 5,18-5,09 (1H, m), 86 referência 4,80-4,72 (1H, m), 4,55-4,32 (2H, m), 4,21- 112 4,03 (2H, m), 3,60-3,42 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,01-1,98 (3H, m), 1,06 (2H, t, J = 8,1 Hz).
[580] Os nomes dos compostos de Exemplos 77 to 86 são descri- tos abaixo. Sal de trissódio de ácido 8-({1-[(2S)-2-amino-3- carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 77) sal de dissódio de ácido 8-{[1-(D-alanil-D-alanil)azetidin-3- il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno- 7-carboxílico (Exemplo 78) cloridrato de ácido 7-[(1-L-asparaginilazetidin-3-il)óxi]-2-
hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 79) cloridrato de ácido 7-[(1-D-asparaginilazetidin-3-il)óxi]-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 80) Sal de trissódio de ácido 8-({1-[(2R)-2-amino-3- carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 81) cloridrato de ácido 2-hidróxi-7-[(1-D-serilazetidin-3-il)óxi]- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 82) ácido 7-{[1-(4-amino-4-oxobutanoil)azetidin-3-il]óxi}-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 83) cloridrato de ácido 7-[(1-D-glutaminilazetidin-3-il)óxi]-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 84) cloridrato de ácido 7-({1-[3-(carbamoilamino)-D- alanil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico (Exemplo 85) 1-(3-acetamido-D-alanil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico cloridrato de ácido (Exem- plo 86)
[581] Os seguintes compostos de Exemplos 87 a 89 (os materiais de partida correspondentes não estão em ordem) foram obtidos reali- zando uma reação e preparação usando os compostos de exemplos de Referência 53, 54, e 75 como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo 4, e purificando os compostos por croma- tografia de fase reversa sem tratamento com hidróxido de sódio, se- guido por adição de ácido hidroclórico e concentração. [Tabela 3-16] Exemplo Material de partida Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS LCMS: [M+H]+/Rt = 406,36/1,38minD H-RMN (CD3OD) δ: 7,22-7,12 (1H, m), 6,41- 1 Exemplo de 6,28 (1H, m), 5,17-5,07 (1H, m), 4,83-4,68 87 referência (1H, m), 4,54-4,24 (3H, m), 4,13-4,00 (1H, 54 m), 3,11-2,77 (8H, m), 2,75-2,64 (2H, m), 1,10-1,00 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=392,19/1,43minD Exemplo de 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,24-7,10 (1H, m), 6,46- 88 referência 6,23 (1H, m), 5,18-5,09 (1H, m), 4,79-4,68 53 (1H, m), 4,57-4,27 (3H, m), 4,22-3,98 (1H, m), 2,85-2,61 (7H, m), 1,10-1,03 (2H, m). LCMS: [M+H]+/Rt = 351,21/0,97minD 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,20-7,14 (1H, m), 6,40- Exemplo de 6,28 (1H, m), 5,17-5,09 (1H, m), 4,78-4,70 89 referência (1H, m), 4,56-4,41 (1H, m), 4,39-4,32 (1H, 75 m), 4,14-4,02 (2H, m), 3,92-3,85 (1H, m), 3,81-3,74 (1H, m), 2,75-2,65 (2H, m), 1,12- 1,03 (2H, m).
[582] Os nomes dos compostos de Exemplos 87 a 89 são descri- tos abaixo. cloridrato de ácido 7-{[1-(N,N-dimetil-D-asparaginil)azetidin- 3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 87) cloridrato de ácido 2-hidróxi-7-{[1-(N-metil-D- asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico (Exemplo 88) cloridrato de ácido 2-hidróxi-7-[(1-L-serilazetidin-3-il)óxi]- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborina-8-carboxílico (Exemplo 89)
[583] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando os compostos de exemplos de Referência 60, 62, 79 a 81, 124, e 125 como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo 37 para obter os seguintes compostos de Exemplos 90 a 96 (os materiais de partida correspondentes não estão em ordem). En- tretanto, se a forma livre for o produto final (Exemplo 91), a forma livre será obtida a partir da purificação do composto sem tratamento com hidróxido de sódio. Se o cloridrato for o produto final (Exemplos 90, 92, e 93), o cloridrato será obtido a partir da purificação do composto por cromatografia de fase reversa sem tratamento com hidróxido de sódio, seguido por adição de ácido hidroclórico e concentração. [Tabela 3-17] Exemplo Material de partida Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS LCMS: [M+H]+/Rt=377,4/0,425minC H-RMN (CD3OD) δ: 7,16 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,34 (1H, d, J = 8,5 1 Exemplo de referên- 90 Hz), 5,15 (1H, s), 4,72-4,66 (1H, m), 4,54-4,48 (4H, m), 4,32-4,25 cia 79 (1H, m), 4,13-4,05 (1H, m), 3,39-3,33 (1H, m), 2,72-2,67 (2H, m), 2,61-2,57 (1H, m), 2,09-2,05 (1H, m), 1,03-1,00 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=429,1/0,537minC 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,19-7,17 (1H, m), 6,36-6,33 (1H, m), 5,22- Exemplo de referên- 5,11 (2H, m), 4,58-4,50 (2H, m), 4,36-4,33 (1H, m), 4,13-4,11 91 cia 80 (1H, m), 3,68-3,66 (1H, m), 3,52-3,50 (2H, m), 2,84-2,81 (1H, m), 2,70 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,11-2,09 (1H, m), 1,06 (2H, t, J = 7,6 Hz).
Exemplo de referên- 92 LCMS: [M+H]+/Rt=379,09/0,453minC cia 81 LCMS: [M+H]+/Rt=375,01/0,304minA 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,35-6,33 (1H, m), 5,08-5,06 (1H, m), 4,62-4,59 (1H, m), 4,39-4,37 (1H, m), 4,22 Exemplo de referên- 93 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,97 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,52 (1H, t, J = 9,8 cia 60 Hz), 3,38-3,35 (1H, m), 3,25-3,23 (1H, m), 2,93 (1H, t, J = 10,4 Hz), 2,70-2,68 (3H, m), 2,48-2,45 (1H, m), 2,39-2,35 (1H, m), 2,26-2,24 (1H, m), 1,73-1,68 (1H, m), 1,07 (2H, t, J = 7,9 Hz). LCMS: [M+H]+/Rt=466,23/0,486minC 1 H-RMN (D2O) δ: 6,51 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,67 (1H, dd, J = 8,5, Exemplo de referên- 2,7 Hz), 4,64-4,59 (1H, m), 4,22-4,16 (1H, m), 4,00-3,84 (3H, m), 94 cia 3,65 (1H, dd, J = 10,7, 3,4 Hz), 2,87-2,82 (1H, m), 2,68 (3H, d, J 124 = 3,1 Hz), 2,57 (3H, d, J = 8,5 Hz), 2,49-2,44 (1H, m), 2,23-2,14 (4H, m), 1,99-1,90 (2H, m), 1,07-1,03 (1H, m), 0,00 (2H, t, J = 7,0 Hz).
[Tabela 3-18] LCMS: [M+H]+/Rt=466,28/0,482minC H-RMN (D2O) δ: 6,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,67 (1H, dd, J = 1 7,9, 2,4 Hz), 4,64-4,59 (1H, m), 4,19 (1H, dd, J = 15,9, 9,2 Exemplo de 95 Hz), 4,00-3,84 (3H, m), 3,64 (1H, dd, J = 11,0, 3,4 Hz), 2,90- referência 125 2,85 (1H, m), 2,68 (3H, d, J = 3,7 Hz), 2,57 (3H, d, J = 7,9 Hz), 2,52-2,46 (1H, m), 2,23-2,17 (4H, m), 1,98-1,92 (2H, m), 1,07 (1H, dd, J = 8,9, 4,0 Hz), 0,00 (2H, t, J = 7,0 Hz).
LCMS: [M+H]+/Rt=393,10/0,477minC H-RMN (D2O) δ: 6,49 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,67 (1H, d, J = 1 7,9 Hz), 4,98 (1H, dq, J = 53,1, 4,3 Hz), 4,64-4,58 (1H, m), Exemplo de 4,42-4,39 (1H, m), 4,20-4,15 (1H, m), 3,97 (1H, dd, J = 10,4, 96 referência 6,1 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 10,4, 3,7 Hz), 3,64 (1H, dd, J = 62 11,0, 3,1 Hz), 3,41-3,31 (1H, m), 3,07 (1H, dt, J = 20,0, 13,0 Hz), 2,84-2,67 (1H, m), 2,29-2,22 (1H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,15-2,02 (1H, m), 1,59-1,47 (1H, m), 0,00 (2H, t, J = 7,0 Hz).
[584] Os nomes dos compostos de Exemplos 90 to 96 são descri- tos abaixo. cloridrato de ácido 2-hidróxi-7-{[1-(4-hidroxipropil)azetidin-3- il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 90) ácido 2-hidróxi-7-({1-[(4R)-4-(trifluorometil)-D- propil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico (Exemplo 91) cloridrato de ácido 7-({1-[(4S)-4-fluoro-L-propil]azetidin-3- il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Ex- emplo 92)
cloridrato de ácido 2-hidróxi-7-({1-[(pirrolidin-3- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico (Exemplo 93) sal de dissódio de ácido 8-[(1-{[(3R,5S)-5- (dimetilcarbamoil)pirrolidin-3-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exem- plo 94) sal de dissódio de ácido 8-[(1-{[(3S,5R)-5- (dimetilcarbamoil)pirrolidin-3-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exem- plo 95) sal de dissódio de ácido 8-[(1-{[(2R,4S)-4-fluoropirrolidin-2- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 96)
[585] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando os compostos de exemplos de Referência 82 a 105 e 117 a 123 como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Ex- emplo 38 para obter os seguintes compostos de Exemplos 97 a 127 (os materiais de partida correspondentes não estão em ordem). Entre- tanto, se o cloridrato for o produto final (Exemplos 119, 120, e 123), o cloridrato será obtido a partir da purificação do composto por cromato- grafia de fase reversa sem tratamento com hidróxido de sódio, seguido por adição de ácido hidroclórico e concentração. [Tabela 3-19] Exemplo Material de partida Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS LCMS: [M+H]+/Rt=397,3/1,08minB Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 7,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,95 1 97 referência (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,03-4,95 (1H, m), 4,64-4,52 (1H, 82 m), 4,39-4,25 (2H, m), 4,09-3,95 (2H, m), 3,37-3,01 (2H, m), 2,62-2,20 (4H, m), 0,46 (2H, t, J = 8,1 Hz).
LCMS: [M+H]+/Rt=377,2/0,65minB H-RMN (CD3OD) δ: 6,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,94 1 Exemplo de (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,02-4,92 (1H, m), 4,62-4,52 (1H, 98 referência m), 4,42-4,22 (3H, m), 4,08-4,00 (1H, m), 3,92-3,86 117 (1H, m), 3,22-3,16 (1H, m), 2,80-2,75 (1H, m), 2,57 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,10-2,01 (1H, m), 1,89-1,76 (1H, m), 0,45 (2H, t, J = 8,1 Hz).
LCMS: [M+H]+/Rt=389,3/0,91minB 1 H-RMN (CD3OD) δ: 6,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,93 Exemplo de (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,99-4,89 (1H, m), 4,54-4,48 (1H, 99 referência m), 4,33-4,19 (2H, m), 4,02-3,97 (1H, m), 3,00-2,95 83 (2H, m), 2,63-2,53 (4H, m), 2,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 1,99-1,81 (1H, m), 1,73-1,65 (2H, m), 1,33-1,14 (2H, m), 0,43 (2H, t, J = 8,1 Hz).
LCMS: [M+H]+/Rt=361,2/0,93minB 1 H-RMN (CD3OD) δ: 6,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,93 Exemplo de (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,00-4,92 (1H, m), 4,58-4,52 (1H, 100 referência m), 4,32-4,25 (2H, m), 4,02-3,97 (1H, m), 3,09-2,76 84 (5H, m), 2,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 2,03-1,85 (2H, m), 0,43 (2H, t, J = 8,1 Hz).
[Tabela 3-20] LCMS: [M+H]+/Rt=377,2/0,54minB H-RMN (CD3OD) δ: 6,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,94 (1H, d, J 1 Exemplo de = 8,1 Hz), 5,04-4,94 (1H, m), 4,60-4,49 (1H, m), 4,40-4,24 101 referência (3H, m), 4,10-4,01 (1H, m), 3,72-3,66 (1H, m), 3,01-2,97 118 (1H, m), 2,81-2,75 (1H, m), 2,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 2,40- 2,26 (1H, m), 1,76-1,67 (1H, m), 0,44 (2H, t, J = 8,1 Hz). LCMS: [M+H]+/Rt=376,2/0,31minB H-RMN (CD3OD) δ: 6,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,95 (1H, d, J 1 Exemplo de = 8,1 Hz), 5,02-4,94 (1H, m), 4,61-4,49 (1H, m), 4,38-4,21 102 referência (2H, m), 4,09-4,00 (1H, m), 3,75-3,61 (1H, m), 3,49-3,29 120 (1H, m), 3,00-2,78 (1H, m), 2,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 2,41- 2,18 (1H, m), 1,64-1,29 (2H, m), 0,45 (2H, t, J = 8,1 Hz). LCMS: [M+H]+/Rt=418,3/0,74minB H-RMN (CD3OD) δ: 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,97 (1H, d, J 1 Exemplo de = 8,1 Hz), 5,02-4,96 (1H, m), 4,62-4,52 (1H, m), 4,40-4,23 103 referência (3H, m), 4,10-4,03 (1H, m), 3,76-3,72 (1H, m), 3,02-2,86 121 (2H, m), 2,57 (2H, d, J = 8,1 Hz), 2,48-2,35 (1H, m), 1,92 (3H, s), 1,75-1,63 (1H, m), 0,54-0,45 (2H, m). LCMS: [M+H]+/Rt=377,2/0,55minB H-RMN (CD3OD) δ: 6,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,98 (1H, d, J 1 Exemplo de = 8,1 Hz), 5,03-4,97 (1H, m), 4,62-4,49 (2H, m), 4,39-4,22 104 referência (2H, m), 4,11-4,05 (1H, m), 3,69-3,65 (1H, m), 3,35-3,19 119 (1H, m), 2,89-2,80 (1H, m), 2,57 (2H, d, J = 8,1 Hz), 2,11- 1,80 (2H, m), 0,50-0,42 (2H, m). LCMS: [M+H]+/Rt=389,3/1,18minB H-RMN (CD3OD) δ: 6,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,93 (1H, d, J 1 Exemplo de = 8,1 Hz), 5,02-4,96 (1H, m), 4,59-4,47 (1H, m), 4,39-4,20 105 referência (2H, m), 4,08-4,00 (1H, m), 3,83-3,77 (1H, m), 2,80-2,54 85 (4H, m), 2,00-1,88 (1H, m), 1,59-1,50 (1H, m), 1,09 (3H, s), 1,06 (3H, s), 0,44 (2H, t, J = 8,1 Hz). LCMS: [M+H]+/Rt=375,2/0,99minB H-RMN (CD3OD) δ: 6,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,92 (1H, d, J 1 Exemplo de = 8,1 Hz), 4,98-4,91 (1H, m), 4,53-4,47 (1H, m), 4,33-4,19 106 referência (2H, m), 4,03-3,96 (1H, m), 3,37-3,33 (1H, m), 3,08-2,80 86 (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,35-2,30 (2H, m), 2,06- 1,90 (1H, m), 1,85-1,72 (2H, m), 1,43-1,29 (1H, m), 0,42 (2H, t, J = 8,1 Hz).
[Tabela 3-21] LCMS: [M+H]+/Rt=375,3/0,96minB Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 6,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,93 (1H, d, J = 1 107 referência 8,1 Hz), 5,00-4,92 (1H, m), 4,63-4,52 (1H, m), 4,36-4,22 (2H, 87 m), 4,06-3,96 (1H, m), 3,09-3,02 (1H, m), 2,66-2,53 (3H, m), 1,94-1,75 (2H, m), 1,63-1,27 (5H, m), 0,43 (2H, t, J = 8,1 Hz).
LCMS: [M+H]+/Rt=375,3/0,99minB Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 6,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,93 (1H, d, J = 1 108 referência 8,1 Hz), 4,99-4,92 (1H, m), 4,60-4,53 (1H, m), 4,31-4,25 (2H, 88 m), 4,01-3,95 (1H, m), 2,95 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,66-2,39 (5H, m), 1,88-1,43 (4H, m), 0,43 (2H, t, J = 8,1 Hz).
LCMS: [M+H]+/Rt=375,3/0,95minB Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 6,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,93 (1H, d, J = 1 109 referência 8,1 Hz), 4,99-4,90 (1H, m), 4,58-4,53 (1H, m), 4,31-4,25 (2H, 89 m), 4,01-3,96 (1H, m), 3,08-2,99 (2H, m), 2,66-2,40 (5H, m), 1,71-1,51 (4H, m), 0,43 (2H, t, J = 8,1 Hz).
LCMS: [M+H]+/Rt=362,2/1,31minB Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 6,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,84 (1H, d, J = 1 110 referência 8,1 Hz), 4,91-4,83 (1H, m), 4,62-4,52 (1H, m), 4,35-4,21 (3H, 90 m), 3,97-3,68 (3H, m), 2,47 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,19-2,01 (1H, m), 1,96-1,71 (3H, m), 0,41-0,31 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=437,0/1,34minB H-RMN (CD3OD) δ: 7,31-7,26 (4H, m), 7,21-7,15 (1H, m), 1 Exemplo de 6,70(1H, d, J = 8,1 Hz), 5,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,05-4,94 (1H, 111 referência m), 4,65-4,54 (1H, m), 4,42-4,26 (2H, m), 4,11-4,03 (1H, m), 91 3,89 (1H, t, J = 8,1 Hz), 3,77-3,65 (1H, m), 3,39-3,20 (1H, m), 3,07-2,96 (1H, m), 2,85-2,53 (3H, m), 1,94-1,77 (1H, m), 0,42 (2H, t, J = 8,1 Hz). LCMS: [M+H]+/Rt=373,3/0,96minB H-RMN (CD3OD) δ: 6,70(1H, d, J = 8,1 Hz), 5,91 (1H, d, J = 1 Exemplo de 8,1 Hz), 5,00-4,91 (1H, m), 4,54-4,46 (1H, m), 4,36-4,26 (2H, 112 referência m), 4,05-3,99 (2H, m), 2,77-2,71 (1H, m), 2,58-2,39 (3H, m), 92 1,95-1,87 (1H, m), 1,52-1,43 (1H, m), 0,63-0,55 (1H, m), 0,48- 0,38 (3H, m).
[Tabela 3-22] LCMS: [M+H]+/Rt=375,2/0,85minB H-RMN (CD3OD) δ: 6,70(1H, d, J = 8,1 Hz), 5,92 (1H, d, J = 1 Exemplo de 8,1 Hz), 5,00-4,92 (1H, m), 4,65-4,55 (1H, m), 4,38-4,26 (2H, 113 referência m), 4,07-3,99 (1H, m), 3,08-3,02 (1H, m), 2,95-2,88 (1H, m), 93 2,56 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,30-2,10 (5H, m), 1,88-1,79 (3H, m), 0,43 (2H, t, J = 8,1 Hz).
LCMS: [M+H]+/Rt=389,3/0,95minB H-RMN (CD3OD) δ: 6,72(1H, d, J = 8,1 Hz), 5,97-5,93 (1H, 1 Exemplo de m), 4,96-4,86 (1H, m), 4,63-4,57 (1H, m), 4,31-4,20 (2H, m), 114 referência 4,02-3,96 (1H, m), 3,00-2,84 (2H, m), 2,62-2,50 (3H, m), 94 2,35-2,23 (1H, m), 2,09-1,96 (3H, m), 1,89-1,80 (1H, m), 1,74-1,54 (2H, m), 1,26-1,10 (1H, m), 0,43 (2H, t, J = 8,1 Hz). LCMS: [M+H]+/Rt=391,3/0,9 minB H-RMN (CD3OD) δ: 6,72(1H, d, J = 8,1 Hz), 5,93 (1H, d, J = 1 Exemplo de 8,1 Hz), 5,00-4,80 (1H, m), 4,58-4,49 (1H, m), 4,33-4,21 (2H, 115 referência m), 4,02-3,98 (1H, m), 3,90-3,76 (2H, m), 3,64-3,51 (1H, m), 95 2,95-2,47 (6H, m), 2,37-2,29 (1H, m), 2,22-2,12 (1H, m), 0,44 (2H, t, J = 8,1 Hz). LCMS: [M+H]+/Rt=361,2/0,84minB Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 6,72(1H, d, J = 8,1 Hz), 5,94 (1H, d, J = 1 116 referência 8,1 Hz), 5,16-5,03 (1H, m), 4,56-4,50 (2H, m), 4,37-4,26 (2H, 96 m), 3,78-3,65 (1H, m), 3,57-3,44 (3H, m), 2,89-2,68 (2H, m), 2,61-2,53 (3H, m), 0,43 (2H, t, J = 8,1 Hz).
LCMS: [M+H]+/Rt= 390,3/0,34minB Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 6,70(1H, d, J = 8,1 Hz), 5,95-5,91 (1H, 1 117 referência m), 5,10-4,97 (1H, m), 4,44-3,61 (4H, m), 3,35-1,52 (10H, m), 97 0,43 (2H, t, J = 8,1 Hz).
LCMS: [M+H]+/Rt=389,3/0,98minB H-RMN (CD3OD) δ: 6,80-6,73 (1H, m), 5,98-5,91 (1H, m), 1 Exemplo de 5,00-4,76 (1H, m), 4,35-3,79 (4H, m), 3,22-3,00 (3H, m), 118 referência 2,65-2,51 (2H, m), 2,33-1,29 (8H, m), 0,55-0,28 (2H, m). 98 LCMS: [M+H]+/Rt=376,2/0,41minB Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,41-6,30 (1H, 1 119 referência m), 5,22-5,10 (1H, m), 4,89-4,69 (2H, m), 4,57-4,26 (2H, m), 122 4,20-4,05 (2H, m), 3,93-3,86 (1H, m), 3,57-3,47 (1H, m), 2,70 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,64-2,45 (2H, m), 1,07 (2H, t, J = 8,1 Hz).
[Tabela 3-23] LCMS: [M+H]+/Rt=418,2/0,89minB Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,41-6,30 (1H, m), 1 120 referência 5,20-5,12 (1H, m), 4,77-4,26 (5H, m), 4,14-4,05 (1H, m), 3,67- 123 3,60 (1H, m), 3,36-3,30 (1H, m), 2,71 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,48- 2,21 (2H, m), 1,98 (3H, s), 1,07 (2H, t, J = 8,1 Hz). LCMS: [M+H]+/Rt=404,3/0,34minB Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 6,74-6,69 (1H, m), 5,98-5,92 (1H, m), 5,03- 1 121 referência 4,94 (1H, m), 4,64-4,47 (1H, m), 4,39-4,19 (2H, m), 4,05-3,97 99 (1H, m), 3,19-2,46 (7H, m), 2,00-1,80 (1H, m), 1,71-1,28 (4H, m), 0,43 (2H, t, J = 8,1 Hz). LCMS: [M+H]+/Rt=389,3/1,05minB Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 6,74-6,69 (1H, m), 5,91-5,86 (1H, m), 4,94- 1 122 referência 4,83 (1H, m), 4,48-3,97 (4H, m), 3,12-2,86 (2H, m), 2,71-2,54 104 (3H, m), 2,26-2,14 (2H, m), 1,85-1,12 (6H, m), 0,42 (2H, t, J = 8,1 Hz).
LCMS: [M+H]+/Rt=404,1/0,84minB H-RMN (CD3OD) δ: 7,18 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,41-6,31 (1H, m), 1 Exemplo de 5,20-5,10 (1H, m), 4,81-4,64 (1H, m), 4,58-4,42 (2H, m), 4,38- 123 referência 4,25 (1H, m), 4,18-4,05 (1H, m), 3,68-3,50 (2H, m), 3,38-3,26 105 (1H, m), 2,85-2,67 (3H, m), 2,16-2,06 (1H, m), 1,06 (2H, t, J = 8,1 Hz).
LCMS: [M+H]+/Rt = 375,2/0,89minB Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 6,77-6,62 (1H, m), 6,00-5,85 (1H, m), 4,99- 1 124 referência 4,91 (1H, m), 4,57-4,44 (1H, m), 4,35-4,16 (2H, m), 4,04-3,92 100 (1H, m), 3,10-2,81 (3H, m), 2,62-2,40 (4H, m), 2,29-2,19 (2H, m), 2,10-1,96 (1H, m), 1,56-1,37 (1H, m), 0,48-0,36 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt = 375,1/0,92minB Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 6,75-6,64 (1H, m), 5,99-5,88 (1H, m), 5,01- 1 125 referência 4,89 (1H, m), 4,59-4,42 (1H, m), 4,37-4,15 (2H, m), 4,03-3,90 101 (1H, m), 3,12-2,84 (3H, m), 2,61-2,39 (4H, m), 2,31-2,17 (2H, m), 2,11-1,95 (1H, m), 1,59-1,40 (1H, m), 0,47-0,32 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt = 375,1/0,99minB Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 6,77-6,65 (1H, m), 5,96-5,86 (1H, m), 4,97- 1 126 referência 4,84 (1H, m), 4,56-3,94 (4H, m), 3,41-3,26 (1H, m), 3,09-2,75 102 (2H, m), 2,62-2,49 (2H, m), 2,37-2,23 (2H, m), 2,09-1,70 (3H, m), 1,47-1,25 (1H, m), 0,49-0,33 (2H, m).
[Tabela 3-24] LCMS: [M+H]+/Rt = 375,0/0,93minB H-RMN (CD3OD) δ: 6,69 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,91 (1H, d, J = 8,2 1 Exemplo de referên- Hz), 4,98-4,85 (1H, m), 4,56-4,46 (1H, m), 4,35-4,17 (2H, m), 127 cia 4,05-3,94 (1H, m), 3,38-3,26 (1H, m), 3,03-2,73 (2H, m), 2,61- 103 2,49 (2H, m), 2,37-2,26 (2H, m), 2,03-1,88 (1H, m), 1,85-1,67 (2H, m), 1,46-1,24 (1H, m), 0,46-0,37 (2H, m).
[586] Os nomes dos compostos de Exemplos 97 a 127 são des- critos abaixo. sal de dissódio de ácido 8-{[1-(4,4-difluoro-L-propil)azetidin-
3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 97) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(4R)-4-hidróxi- L-propil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 98) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piperidin-4- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 99) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(pirrolidina-3- carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 100) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(4S)-4-hidróxi- L-propil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 101) sal de dissódio de ácido 8-({1-[(4S)-4-amino-L- propil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 102) sal de dissódio de ácido 8-({1-[(4S)-4-acetamido-L- propil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 103) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(3R)-3-hidróxi- L-propil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 104) sal de dissódio de ácido 8-{[1-(4,4-dimetil-L-propil)azetidin- 3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 105) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(pirrolidin-2- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 106) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(piperidina-2-
carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 107) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(piperidina-3- carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 108) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(piperidina-4- carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 109) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(2S)-oxolano- 2-carbonil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca- l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 110) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(4R)-4-fenil-L- propil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 111) sal de dissódio de ácido 8-({1-[(1S,3S,5S)-2- azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carbonil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exem- plo 112) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1-metil-L- propil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 113) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piperidin-3- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 114) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(morfolin-2- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 115) sal de dissódio de ácido 8-({1-[(azetidin-3-il)acetil]azetidin- 3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 116)
sal de dissódio de ácido 8-({1-[amino(pirrolidin-3- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 117) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[3-(pirrolidin-2- il)propanoil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca- l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 118) dicloridrato de ácido 7-({1-[(4R)-4-amino-L-propil]azetidin-3- il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Ex- emplo 119) cloridrato de ácido 7-({1-[(4R)-4-acetamido-L-propil]azetidin- 3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 120) sal de dissódio de ácido 8-({1-[amino(piperidin-4- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 121) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piperidin-2- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 122) cloridrato de ácido 7-({1-[(4S)-4-carbamoil-L-propil]azetidin- 3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 123) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-{[(3R)-pirrolidin- 3-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 124) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-{[(3S)-pirrolidin- 3-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 125) sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-{[(2R)-pirrolidin- 2-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 126)
sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-{[(2S)-pirrolidin- 2-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 127)
[587] Os seguintes compostos de Exemplos 128 e 129 foram ob- tidos realizando uma reação, preparação e purificação usando os compostos dos Exemplos de Referência 61 e 126, respectivamente, como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo 36, também dissolvendo o produto cru resultante em água, adicionan- do uma solução de hidróxido de sódio a 2N aquoso e purificando por cromatografia de fase reversa. [Tabela 3-25] Exemplo Materail de partida Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS LCMS: [M+H]+/Rt=389,96/0,446minF Exemplo de H-RMN (D2O) δ: 6,90 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,07 (1H, d, 1 128 referência J = 8,2 Hz), 5,01 (1H, m), 4,60 (1H, m), 4,28-4,40 (2H, 61 m), 4,05 (1H, m), 2,94-3,09 (4H, m), 2,58-2,81 (4H, m), 2,45 (1H, m), 2,22-2,31 (2H, m), 0,38 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=438,95/0,555minF H-RMN (D2O) δ: 6,90 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,07 (1H, d, 1 Exemplo de J = 8,2 Hz), 5,03 (1H, m), 4,65 (1H, m), 4,42-4,32 (2H, 129 referência m), 4,08 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,47-3,12 (5H, m), 126 2,96-2,79 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,40 (1H, m), 0,39 (2H, m).
[588] Os nomes dos compostos de Exemplos 128 e 129 são des- critos abaixo. sal de dissódio de ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piperazin-2- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico (Exemplo 128) sal de dissódio de ácido 8-({1-[(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-2- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico (Exemplo 129)
[589] Os seguintes compostos de Exemplos 130 a 137 foram ob- tidos realizando uma reação, preparação e purificação usando os compostos dos Exemplos de Referência 128 e 131 a 137 como os ma- teriais de partida (os materiais de partida correspondentes não estão em ordem) pelo mesmo método descrito no Exemplo 38, purificando o composto por cromatografia de fase reversa sem tratamento com hidróxido de sódio, seguido por adição de ácido hidroclórico e concen- tração. [Tabela 3-26] Exemplo Material de partida Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS LCMS: [M+H]+/Rt=406,1/0,86minB 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,19-7,11 (1H, m), Exemplo de 6,36-6,14 (1H, m), 5,16-4,99 (1H, m), 4,74- 130 referência 4,65 (1H, m), 4,54-4,27 (2H, m), 4,12-3,96 131 (2H, m), 3,42-3,20 (2H, m), 2,73-2,54 (2H, m), 2,11-1,89 (5H, m), 1,09-0,68 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=378,1/0,54minB Exemplo de 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,19-7,11 (1H, m), 131 referência 6,34-6,10 (1H, m), 5,13-4,99 (1H, m), 4,66- 132 4,52 (1H, m), 4,47-4,01 (4H, m), 2,94-2,50 (4H, m), 1,09-0,64 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=406,1/0,94minB 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,18-7,10 (1H, m), Exemplo de 6,64-6,09 (1H, m), 5,14-5,03 (1H, m), 4,80- 132 referência 4,66 (1H, m), 4,46-4,27 (3H, m), 4,04-3,87 133 (2H, m), 2,80-2,52 (2H, m), 1,51-1,46 (3H, m), 1,36-1,33 (3H, m), 1,09-0,65 (2H, m). LCMS: [M+H]+/Rt=392,1/0,88minB 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,17 (1H, d, J = 8,1 Exemplo de Hz), 6,39-6,28 (1H, m), 5,17-5,06 (1H, m), 133 referência 4,99-4,80 (1H, m), 4,73-3,94 (4H, m), 3,74- 135 3,67 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,34 (3H, d, J = 8,1 Hz), 1,06 (2H, t, J = 8,1 Hz). LCMS: [M+H]+/Rt=450,1/0,92minB 1 H-RMN (CD3OD) δ: 8,67-8,56 (1H, m), Exemplo de 7,18-7,10 (1H, m), 6,34-6,10 (1H, m), 5,13- 134 referência 5,05 (1H, m), 4,93-4,66 (1H, m), 4,52-4,27 136 (3H, m), 4,23-4,13 (1H, m), 4,04-3,95 (1H, m), 3,08-2,52 (4H, m), 1,36-1,33 (3H, m), 1,09-0,66 (2H, m). LCMS: [M+H]+/Rt=449,1/0,85minB 1 H-RMN (CD3OD) δ: 7,17 (1H, d, J = 8,1 Exemplo de Hz), 6,38-6,28 (1H, m), 5,15-5,05 (1H, m), 135 referência 4,92-4,64 (1H, m), 4,47-4,27 (3H, m), 4,22- 134 4,15 (1H, m), 4,03-3,95 (1H, m), 2,96-2,86 (1H, m), 2,76-2,65 (3H, m), 1,34 (3H, d, J = 5,4 Hz), 1,07 (2H, t, J = 8,1 Hz).
[Tabela 3-27] LCMS: [M+H]+/Rt=422,1/0,88minB Exemplo de H-RMN (CD3OD) δ: 8,84-8,56 (1H, m), 7,18-7,10 1 136 referência (1H, m), 6,34-6,09 (1H, m), 5,13-4,59 (2H, m), 4,51- 128 4,26 (3H, m), 4,13-3,77 (4H, m), 2,79-2,51 (2H, m), 1,37-1,33 (3H, m), 1,09-0,64 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=379,0/0,71minB H-RMN (CD3OD) δ: 7,17 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,78- 1 Exemplo de 6,32 (1H, m), 5,14-5,04 (1H, m), 4,67-4,61 (1H, m), 137 referência 4,47-4,38 (1H, m), 4,31-4,22 (2H, m), 4,05-3,61 (1H, 137 m), 3,00-2,78 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,06 (2H, t, J = 8,1 Hz).
[590] Os nomes dos compostos de Exemplos 130 a 137 são des- critos abaixo.
cloridrato de ácido 7-({1-[(2S)-4-acetamido-2- aminobutanoil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 130) cloridrato de ácido 7-{[1-(L-α-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 131) cloridrato de ácido 7-{[1-(L-alanil-L-alanil)azetidin-3-il]óxi}-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 132) cloridrato de ácido 7-{[1-(glicil-D-alanil)azetidin-3-il]óxi}-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 133) cloridrato de N-[(2R)-1-{3-[(8-carbóxi-2-hidróxi-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-7-il)óxi]azetidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-D-α- asparagina (Exemplo 134) cloridrato de N1-[(2R)-1-{3-[(8-carbóxi-2-hidróxi-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-7-il)óxi]azetidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-D- aspartamida (Exemplo 135) cloridrato de N-[(2R)-1-{3-[(8-carbóxi-2-hidróxi-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-7-il)óxi]azetidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-D- serinamida (Exemplo 136) ácido 7-({1-[(3S)-3-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3- il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico cloridrato de (Exemplo 137)
[591] Os compostos dos Exemplos de Referência 138 e 139 foram usados como os materiais de partida para realizar uma reação e preparação pelo mesmo método descrito no Exemplo 4, cada um dos compostos exemplares 138 e 139 foi obtido purificando o composto por cromatografia de fase reversa sem tratamento com hidróxido de sódio, seguido por adição de ácido hidroclórico e concentração.
[Tabela 3-28] Exemplo Material de partida Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS 138 Exemplo de referência LCMS: [M+H]+/Rt=401,26/0,58minI 138 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ:9,10-9,07 (1H, m), 1 7,93 (brs, 1H), 7,15 (1H,d, J = 8,0 Hz), 6,37-6,22 (1H, m), 5,61-5,54 (1H, m), 5,16-4,75 (2H, m), 4,61-3,76 (3H, m), 2,74-2,69 (5H, m), 1,06(2H, t, J = 8,0 Hz).
139 Exemplo de referência LCMS: [M+H]+/Rt=415,25/1,03minI 139 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ:8,91 (1H, brs), 7,95 1 (1H, brs), 7,14 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,38-6,23 (1H, m), 5,75-5,58 (1H, m), 5,16-3,94 (6H, m), 3,01-3,81 (5H, m), 2,75-2,65 (5H, m), 1,06 (2H, t, J = 8,0 Hz).
[592] Os nomes dos compostos de Exemplos 138 e 139 são des- critos abaixo. dicloridrato de ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-imidazol-4- il)(metilamino)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 138) dicloridrato de ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-imidazol-4- il)(metilamino)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 139) Exemplo 140: ácido 2-hidróxi-7-{[1-(2-metil-D-seril)azetidin-3-il]óxi}-3,4- di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 826]
[593] Uma reação, preparação e purificação foram realizadas usando o composto de Exemplo de Referência 140 (245 mg, 0,317 mmols) como o material de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo 36 para obter o composto do título (21,8 mg) como um sólido branco.
[594] 1 H-RMN (HCl a 0,1M em CD3OD) δ: 7,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,35 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,14-5,10 (2H, m), 4,50-4,43 (2H, m), 4,12-4,04 (1H, m), 3,91 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,72 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,52 (3H, s), 1,05 (2H, t, J = 7,6 Hz).
[595] LCMS: [M+H]+/Rt = 365,09/0,447 minC
[596] Os seguintes compostos de Exemplos 141 a 148 foram ob- tidos realizando uma reação usando os compostos de exemplos de Referência 141, 143, e 150 a 155, respectivamente, como os materiais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo 36, seguido por, como uma preparação, concentrando uma mistura de reação sob pressão reduzida e em seguida purificando a mistura por cromato- grafia de fase reversa (Coluna: YMC-Actus pro C18, solução A: 0,05% de TFA/água, solução B: 0,03% de TFA/acetonitrila). Entretanto, se o cloridrato for o produto final (Exemplo 145), o cloridrato será obtido da purificação do composto por cromatografia de fase reversa, seguido por adição de ácido hidroclórico e concentração. [Tabela 3-29] Exemplo Material de partida Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS LCMS: [M+H]+/Rt=365/1,414minG H-RMN (D2O) δ: 7,08-6,89 (1H, m), 6,14-5,94 (1H, m), 1 Exemplo de 4,96-4,67 (2H, m), 4,36-4,29 (2H, m), 4,02-3,92 (1H, 141 referência m), 3,81-3,73 (1H, m), 3,63-3,56 (1H, m), 2,52-2,25 141 (2H, m), 1,38-1,33 (3H, m), 0,92-0,43 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=404/1,400minG Exemplo de H-RMN (D2O) δ: 7,11-6,91 (1H, m), 6,15-5,89 (1H, m), 1 142 referência 4,95-4,81 (1H, m), 4,48-4,38 (1H, m), 4,32-3,84 (4H, 143 m), 3,57-3,39 (3H, m), 3,36-3,29 (1H, m), 2,99-2,67 (2H, m), 2,53-2,36 (2H, m), 0,94-0,45 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=407/1,175minG Exemplo de H-RMN (D2O) δ: 7,09-6,89 (1H, m), 6,15-5,91 (1H, m), 1 143 referência 4,94-4,63 (2H, m), 4,50-3,84 (4H, m), 2,53-2,33 (6H, 150 m), 1,92-1,74 (2H, m), 0,93-0,43 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=379/1,400minG Exemplo de H-RMN (D2O) δ: 6,94-6,80 (1H, m), 5,98-5,78 (1H, m), 1 144 referência 4,35-3,36 (6H, m), 2,67 (2H, s), 2,35-2,20 (2H, m), 151 0,91-0,60 (2H, m).
[Tabela 3-30] LCMS: [M+H]+/Rt=393/1,217minG Exemplo de H-RMN (D2O) δ: 7,05-6,84 (1H, m), 6,13-5,85 (1H, m), 1 145 referência 4,91-4,71 (1H, m), 4,47-3,87 (5H, m), 2,52-2,21 (4H, m), 152 2,01 (2H, brs), 0,91-0,40 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=406/1,223minG Exemplo de H-RMN (D2O) δ: 7,05-6,82 (1H, m), 6,14-5,87 (1H, m), 1 146 referência 4,92-4,74 (1H, m), 4,28-4,03 (4H, m), 3,46 (1H, brs), 153 2,50-1,74 (8H, m), 0,92-0,39 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=378/1,208minG Exemplo de H-RMN (D2O) δ: 7,02-6,82 (1H, m), 6,08-5,83 (1H, m), 1 147 referência 4,88-4,71 (1H, m), 4,39-3,83 (5H, m), 2,68 (2H, brs), 154 2,52-2,16 (2H, m), 0,70-0,37 (2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=392/1,171minG Exemplo de H-RMN (D2O) δ: 7,07-6,81 (1H, m), 6,10-5,84 (1H, m), 1 148 referência 4,78-4,67 (1H, m), 4,42-3,80 (5H, m), 2,50-2,33 (2H, m), 155 2,17 (2H, brs), 1,98-1,96 (2H, m), 0,91-0,38 (2H, m).
[597] Os nomes dos compostos de Exemplos 141 a 148 são des- critos abaixo. trifluoroacetato de ácido 2-hidróxi-7-{[1-(2-metil-L- seril)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 141) trifluoroacetato de ácido 2-hidróxi-7-({1-[(3-oxopiperazin-2- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico (Exemplo 142) trifluoroacetato de ácido 7-({1-[(3S)-3-amino-5- carboxipentanoil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 143) trifluoroacetato de ácido 7-({1-[(3R)-3-amino-3- carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 144) cloridrato de ácido 7-({1-[(4R)-4-amino-4- carboxibutanoil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 145) trifluoroacetato de ácido 7-({1-[(3S)-3,6-diamino-6-oxo- hexanoil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 146) trifluoroacetato de ácido 7-{[1-(D-α-asparaginil)azetidin-3- il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Ex- emplo 147) trifluoroacetato de ácido 7-{[1-(D-α-glutaminil)azetidin-3- il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Ex- emplo 148)
[598] Os seguintes compostos de Exemplos 149 e 150 foram ob- tidos realizando uma reação e preparação usando os compostos de exemplos de Referência 146 e 147, respectivamente, como os mate- riais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo 38, e purifi- cando o composto por cromatografia de fase reversa sem tratamento com hidróxido de sódio, seguido por adição de ácido hidroclórico e concentração. [Tabela 3-31] Exemplo Material de partida Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS LCMS: [M+H]+/Rt=393,1/0,86minB 1H-RMN (CD3OD) δ: 7,22-7,08 (1H, m), 6,38-6,06 Exemplo de (1H, m), 5,13-5,01 (1H, m), 4,67-4,52 (1H, m), 4,47- 149 referência 4,32 (1H, m), 4,28-4,18 (1H, m), 4,11-3,92 (2H, m), 146 2,76-2,62 (2H, m), 2,53-2,38 (2H, m), 2,28-2,04 (2H, m), 1,13-0,61 (2H, m). LCMS: [M+H]+/Rt=392,1/0,86minB 1H-RMN (CD3OD) δ: 7,24-7,08 (1H, m), 6,41-6,07 Exemplo de (1H, m), 5,14-5,00 (1H, m), 4,67-4,51 (1H, m), 4,46- 150 referência 4,32 (1H, m), 4,29-4,16 (1H, m), 4,08-3,88 (2H, m), 147 2,81-2,50 (2H, m), 2,49-2,34 (2H, m), 2,21-2,02 (2H, m), 1,14-0,64 (2H, m).
[599] Os nomes dos compostos de Exemplos 149 e 150 são des- critos abaixo. cloridrato de ácido 7-({1-[(4S)-4-amino-4- carboxibutanoil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 149) cloridrato de ácido 7-{[1-(L-α-glutaminil)azetidin-3-il]óxi}-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 150)
[600] Os seguintes compostos de Exemplos 151 e 152 foram ob- tidos realizando uma reação e preparação usando os compostos de exemplos de Referência 148 e 149, respectivamente, como os mate- riais de partida pelo mesmo método descrito no Exemplo 4 e purifican- do o composto por cromatografia de fase reversa sem tratamento com hidróxido de sódio, seguido por adição de ácido hidroclórico e concen- tração.
[Tabela 3-32] Exemplo Material de Partida Fórmula estrutural RMN e/ou LCMS LCMS: [M+H]+/Rt=365,24/1,27 minI. H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ:7,18-7,09 (1H, s), 1 Exemplo de 6,32 (1H, brs), 5,13-5,07 (1H, m), 4,78-4,69 (1H, 151 Referência m), 4,50-4,29 (2H, m), 4,10—3,96 (2H, m), 3,81- 148 3,78 (1H, m), 2,67 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,26 (3H, t, J = 5,7 Hz), 1,03 (2H, t, J = 8,1 Hz). LCMS: [M+H]+/Rt=365,24/1,23 minI. H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ:7,17-7,10 (1H, s), 1 Exemplo de 6,33 (1H, brs), 5,12-5,07 (1H, m), 4,76-4,70 (1H, 152 Referência m), 4,51-4,30 (2H, m), 4,09-3,78 (3H, m), 2,67 149 (2H, brs), 1,26 (3H, t, J = 6,3 Hz), 1,03 (2H, t, J = 8,0 Hz).
[601] Os nomes dos compostos de Exemplos 151 e 152 são des- critos abaixo. cloridrato de ácido 2-hidróxi-7-[(1-D-treonilazetidin-3-il)óxi]- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 151) cloridrato de ácido 2-hidróxi-7-[(1-L-treonilazetidin-3-il)óxi]- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico (Exemplo 152)
[602] Métodos de teste farmacológico e resultados dos mesmos para os compostos representativos da invenção são mostrados a se- guir, porém a presente invenção não está limitada aos Exemplos Teste. Exemplo Teste 1: Avaliação de concentração inibitória mínima (MIC) de MEPM contra as bactérias produtoras de β-lactamase
[603] Para avaliar a atividade inibitória de β-lactamase dos com- postos teste, o efeito da combinação de um composto de teste e um agente β-lactâmico contra bactérias produtoras de β-lactamase foi avaliado. Meropenem (MEPM) foi usado como um agente antimicrobiano β-lactâmico. A concentração inibitória mínima (MIC) de MEPM contra bactérias produtoras de β-lactamase quando um composto teste foi adicionado em uma concentração fixa (4 μg / mL) foi medida pelo método de microdiluição em caldo (relação comum: 2). MIC de MEPM diminuindo para menos de 1/32 em combinação com um composto teste é indicado por A, diminuindo de 1/32 para 1/16 é indicado por B, diminuindo de 1/8 para 1/4 é indicado por C, e diminu-
indo para 1/2 ou outros são indicados por D. "-" representa casos não testados. [Tabela 4] Exemplo E. coli K. pneumoniae K. pneumoniae número ATCC BAA-2340 ATCC BAA-2344 ATCC BAA-2524 (KPC) (KPC) (OXA-48)
1 A A B 2 A A B 3 A A B 4 A A A 5 A B C 6 A A B 7 A A B 8 A A B 9 A A A 10 A A B 11 A B B 12 A A B 13 A A B 14 A A B 15 A A B 16 A - B 17 A B B 18 A A B 19 A A B 20 A B B 21 A B C 22 A A B 23 - A B 24 A A B 25 A A B 26 A A A 27 - A B 28 A A B 29 - A B 30 - A B 31 - A B 32 - A B 33 - A B 34 - A B 35 A A B
Exemplo Teste 2: Avaliação da concentração inibitória mínima (MIC)
de MEPM contra bactérias produtoras de β-lactamase
[604] Da mesma maneira como o Exemplo Teste 1, E. coli ATCC BAA-2469 (NDM-1), K. pneumomiae ATCC BAA-2470 (NDM-1), K. pneumomiae NCTC 13439 (VIM-1), K. pneumomiae NCTC 13440 (VIM- 1), E. coli NCTC 13476 (IMP), e similares podem ser usados para avaliar a atividade inibidora de metalo-β-lactamase de compostos teste. Exemplo Teste 3: Avaliação da concentração inibitória mínima (MIC) de MEPM contra bactérias produtoras de β-lactamase
[605] Para avaliar a atividade inibidora de β-lactamase dos compostos de teste, o efeito da combinação de um composto teste e um agente β-lactâmico contra bactérias produtoras de β-lactamase foi avaliado . Meropenem (MEPM) foi usado como um agente antimicrobiano β-lactâmico. A concentração inibitória mínima (MIC) de MEPM contra bactérias produtoras de β-lactamase quando um com- posto de teste foi adicionado a uma concentração fixa (4 μg/mL) foi medida pelo método de microdiluição em caldo (relação comum: 2).
[606] O valor numérico de (MIC de MEPM em combinação com um composto teste)/(MIC de MEPM sozinho) são mostrados abaixo ("- " representa casos não testados). [Tabela 5-1] Exemplo número E. coli ATCC BAA-2340 (KPC) K. pneumoniae ATCC BAA-2344 (KPC) K. pneumoniae ATCC BAA-2524 (OXA-48) 1 0,031/8 0,063/32 0,063/1 2 0,031/8 0,031/32 0,063/1 3 0,031/8 0,063/32 0,063/1 4 0,016/4 0,031/32 0,031/2 5 0,125/8 2/32 0,125/1 6 0,031/4 0,125/32 0,063/1 7 0,031/4 0,031/32 0,063/1 8 0,031/8 0,063/32 0,063/2 9 0,016/4 0,063/32 0,031/2 10 0,031/4 0,063/32 0,063/2 11 0,063/4 2/32 0,063/1 12 0,031/4 0,063/32 0,063/1 13 0,031/8 0,063/32 0,063/2 14 0,031/8 0,125/32 0,063/2 15 0,031/8 0,063/32 0,063/1 16 0,031/8 0,125/32 0,063/1 17 0,031/8 2/32 0,063/1 18 0,016/8 0,031/32 0,063/2 19 0,016/8 0,031/32 0,063/2 20 0,031/8 2/32 0,063/1
21 0,125/8 2/32 0,125/1 22 0,016/8 0,031/32 0,063/2 23 - 0,063/32 0,063/2 24 0,016/8 0,5/32 0,063/2 25 0,016/8 0,063/32 0,063/2 26 0,016/8 0,063/32 0,031/2 27 - 0,063/32 0,063/2 28 0,016/8 0,031/32 0,063/2 29 - 0,063/32 0,063/2 30 - 0,125/32 0,125/2 31 - 0,063/32 0,063/2 32 - 0,063/32 0,063/2 33 - ≦0,063/32 ≦0,063/1 34 - 0,063/32 0,063/2 35 0,031/4 0,063/32 0,063/1 36 - ≦0,063/16 ≦0,063/1
37 - ≦0,031/16 ≦0,031/1
38 - ≦0,063/16 ≦0,063/2
39 - 1/16 ≦0,063/2
40 - ≦0,063/16 ≦0,063/1
41 - ≦0,063/16 ≦0,063/1
42 - ≦0,063/16 ≦0,063/2
43 - ≦0,063/16 ≦0,063/1
[Tabela 5-2]
[Tabela 5-3]
[Tabela 5-4]
[607] Como descrito acima, a presente invenção é exemplificada pelo uso de suas modalidades preferidas. No entanto, entende-se que o escopo da presente invenção deve ser interpretado baseado unica- mente nas Reivindicações. É também entendido que qualquer patente, qualquer pedido de patente, e quaisquer outras referências citadas no presente documento devem ser incorporadas no presente documento por referência da mesma maneira que os teores são especificamente descritos no presente documento.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[608] O composto da invenção exibe uma potente ação inibitória contra β-lactamase e é útil como um agente terapêutico e/ou agente profilático para sepse, neutropenia febril, meningite bacteriana, endo- cardite bacteriana, otite média, sinusite, pneumonia, abscesso pul- monar, empiema, infecção secundária de uma doença respiratória crônica, faringolaringite, amigdalite, osteomielite, artrite, peritonite, abcesso intraperitoneal, colecistite, colangite, abcesso hepático, in- fecção de pele profunda, linfangite/linfadenite, infecção secundária de trauma, lesão por queimadura, ferida cirúrgica, ou similares, infecção do trato urinário, infecção genital, infecção ocular, ou infecção odonto- gênica.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto representado pela fórmula (1a) ou (1b): [Fórmula Química 827] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que G é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou -NRa1-, X é um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído, ou -NRa2Rb1, Ra1, Ra2, e Rb1 são iguais ou diferentes, cada qual inde- pendentemente 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo C1-6 alquila, 3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) C6-10 arila 5) heteroarila de 5 ou 6 membros, 6) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, 7) um grupo C1-6 alquilcarbonila, 8) um grupo C3-10 carbonila alicíclico, 9) um grupo C6-10 arilcarbonila, 10) um grupo heteroarilcarbonila de 5 ou 6 membros, 11) um grupo C1-6 alquilsulfonila, 12) um grupo C3-10 sulfonila alicíclico, 13) um grupo C6-10 arilsulfonila, 14) um grupo heteroarilsulfonila de 5 ou 6 membros, ou 15) -ORc1, (em que cada substituinte de 2) a 14) é opcionalmente substituído),
    em que Ra2 e Rb1 juntamente podem formar um não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, Rc1 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo C1-6 alquila, 3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) C6-10 arila, 5) heteroarila de 5 ou 6 membros, ou 6) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, (em que cada substituinte de 2) a 6) é opcionalmente substituído), L1 uma ligação simples um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdC(=O)-, ou -NRdSO2-, L2 é uma ligação simples ou um grupo C1-6 alquileno op- cionalmente substituído, Zé 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo ciano, 4) um grupo carboxila, 5) um grupo C3-10 alicíclico, 6) C6-10 arila, 7) heteroarila de 5 ou 6 membros, 8) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, 9) um grupo C1-6 alcóxi, 10) um grupo C3-10 óxi alicíclico, 11) um grupo C6-10 arilóxi, 12) um grupo heteroarilóxi de 5 ou 6 membros, 13) um grupo não aril heterociclil óxi de 4 a 10 membros, 14) um grupo C1-6 alquiltio,
    15) um grupo C3-10 tio alicíclico, 16) um grupo C6-10 ariltio, 17) um grupo heteroariltio de 5 ou 6 membros, 18) um grupo não aril heterociclil tio de 4 a 10 membros, (em que cada substituinte de 5) a 18) é opcionalmente substituído), 19) -SO2-NRe1Rf1, 20) -NRe1-C(=O)ORf1, 21) -NRg1-C(=O)NRe1Rf1, 22) -NRe1-C(=S)Rf1, 23) -NRe1-C(=S)ORf1, 24) -NRg1-C(=S)NRe1Rf1, 25) -NRg1-CRe1(=NRf1), 26) -NRg1-CRe1(=N-ORf1), 27) -NRh1-C(=NRg1)NRe1Rf1, 28) -NRh1-C(=N-ORg1)NRe1Rf1, 29) -NRi1-C(=NRh1)NRg1-NRe1Rf1, 30) -NRi1-C(=N-ORh1)NRg1-NRe1Rf1, 31) -NRe1-SO2-Rf1, 32) -NRg1-SO2-NRe1Rf1, 33) -C(=O)ORe1, 34) -C(=S)ORe1, 35) -C(=S)NRe1Rf1, 36) -C(=S)NRe1ORf1, 37) -C(=S)NRg1-NRe1Rf1, 38) -C(=NRe1)Rf1, 39) -C(=N-ORe1)Rf1, 40) -C(=NRh1)NRg1-NRe1Rf1, 41) -C(=N-ORh1)NRg1-NRe1Rf1, 42) -NRe1Rf1, 43) -NRg1-NRe1Rf1,
    44) -NRe1ORf1, 45) -NRe1-C(=O)Rf1, 46) -C(=O)NRe1Rf1, 47) -C(=O)NRe1ORf1, 48) -C(=O)NRg1-NRe1Rf1, 49) -C(=O)Re1, 50) -C(=NRg1)NRe1Rf1, ou 51) -C(=N-ORh1)NRe1Rf1, um de R1, R2, e R3 é um grupo representado pela fórmula (2): [Fórmula Química 828]
    em que Y é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou -NRj-, o anel A é um anel não aril heterociclo de 4 a 20 membros opcionalmente substituído, L3 é -C(=O)-, -S(=O)-, ou -S(=O)2-, L4 é 1) uma ligação simples, 2) um grupo C1-6 alquileno, 3) um grupo C3-10 cicloalquileno, 4) um grupo C6-10 arileno, 5) um grupo heteroarileno de 5 ou 6 membros, 6) um grupo não aril heterociclileno de 4 a 10 membros, or 7) -C(=N-ORh1)-, (em que cada substituinte de 2) a 6) é opcionalmente substituído), e R5 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo C1-6 alquila,
    3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, 5) C6-10 arila, 6) heteroarila de 5 ou 6 membros, 7) um grupo C1-6 alquiltio, (em que cada substituinte de 2) a 7) é opcionalmente substituído), ou 8) -NRe1OH, os dois restantes (sem a estrutura de fórmula (2) entre R1, R2, e R3) são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C 1-6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente sub- stituído, um grupo C1-6 alquiltio opcionalmente substituído, uma het- eroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, ou -NRa3Rb2, Rd, Re1, Re2, Rf1, Rf2, Rg1, Rg2, Rh1, Rh2, Ri1, Ri2, e Rj são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hi- drogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C3-10 alicíclico opcionalmente substituído, C6-10 arila opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, ou um não aril heterociclo de 4 a 10 membros opcionalmente sub- stituído, uma combinação de Re1 e Rf1 ou Re2 e Rf2, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, juntamente podem formar um não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, R4 é 1) -C(=O)R8, 2) -SO2-L6-R8, (em que R8 em 1) e 2) é -NRa5Rb4, -NRa5-L7-B(ORm1)2, -ORm1, ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, e L6 é uma ligação sim- ples ou -NRa6-),
    3) -NRa4Rb3, 4) -B(ORm1)2, 5) -PO(ORm1)(ORm2), 6) heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída, 7) um não aril heterociclo de 5 membros opcionalmente substituído, ou 8) um bioisóstero de um de 1) a 7), (em que as fórmulas de 2), 4), 5), e 6) incluem um isóstero de ácido carboxílico, e 8) podem incluí-los em duplicatas), Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Rb2, Rb3, e Rb4 são iguais ou diferentes, cada qual independentemente tendo a mesma definição como Ra1, Ra2, e Rb1, em que uma combinação de Ra3 e Rb2, Ra4 e Rb3, ou Ra5 e Rb4, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, juntamente po- dem formar um não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, Rm1 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo C1-6 alquila, 3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) C6-10 arila, 5) heteroarila de 5 ou 6 membros, ou 6) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, (em que cada substituinte de 2) a 6) é opcionalmente substituído), em que se Rm1 é ligado a um átomo de boro por meio de um átomo de oxigênio, dois Rm1, como C2-4 alquileno, juntamente com o átomo de boro e dois átomos de oxigênio, podem formar um não aril heterociclo de 5 a 7 membros (em que uma porção alquileno é opcion- almente substituída no não aril heterociclo), Rm2 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila op- cionalmente substituído, ou um grupo C3-10 alicíclico opcionalmente substituído, e
    L7 é um grupo C1-3 alquileno opcionalmente substituído.
    2. Composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L1 uma ligação simples um átomo de enxofre, -NRdC(=O)-, ou -NRdSO2-, L2 é uma ligação simples ou um grupo C1-6 alquileno op- cionalmente substituído, e Zé 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo C3-10 alicíclico, 4) C6-10 arila, 5) heteroarila de 5 ou 6 membros, 6) um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, 7) -C(=N-ORe1)Rf1, ou 8) -NRe1Rf1,
    3. Composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Z-L2-L1 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, ou um grupo C1-6 alquiltio opcionalmente substituído.
    4. Composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, carac- terizado pelo fato de que Z-L2-L1 é um átomo de hidrogênio.
    5. Composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, carac- terizado pelo fato de que G é um átomo de oxigênio.
    6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que X é um grupo hidroxila ou um grupo C 1-6 alcóxi op- cionalmente substituído.
    7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, carac- terizado pelo fato de que X é um grupo hidroxila.
    8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que os compostos de fórmulas (1a) e (1b) são representa- dos pelas fórmulas (3a) e (3b), respectivamente: [Fórmula Química 829] em que X, R1, R2, e R3 são igualmente definidos como em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e R4 é selecionado do grupo que consiste em 1) -COORm1 (em que Rm1 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C3-10 alicíclico, C6-10 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, ou um não aril heterociclo de 4 a 10 membros, em que o grupo C1-6 alquila, o grupo C3-10 alicíclico, a C6-10 arila, a heteroarila de 5 ou 6 membros, e o não aril heterociclo de 4 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituído), e 2) um bioisóstero de 1).
    9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R4 é 1) –COOH (isto é, um grupo carboxila), ou 2) um isóstero de ácido carboxílico.
    10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes-
    mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracter- izado pelo fato de que os compostos de fórmulas (1a) e (1b) ou os compostos de fórmulas (3a) e (3b) são representados pelas fórmulas (4a) e (4b), respectivamente: [Fórmula Química 830] em que X, R4, Y, o anel A, L3, L4, e R5 são igualmente como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e R1 e R2 são iguais ou diferentes, cada qual independente- mente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, ou um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alquila e o grupo C1-6 alcóxi são opcionalmente substituídos com 1 a 5 átomos de halogênio).
    11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracter- izado pelo fato de que o anel A é um não aril heterociclo de 4 a 10 membros opcionalmente substituído.
    12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracter- izado pelo fato de que o anel A é um não aril heterociclo de 4 a 7 membros opcionalmente substituído.
    13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracter- izado pelo fato de que Y é um átomo de oxigênio ou um átomo de en- xofre.
    14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracter-
    izado pelo fato de que Y é um átomo de oxigênio.
    15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracter- izado pelo fato de que os compostos de fórmulas (1a) e (1b), os com- postos de fórmulas (3a) e (3b), ou os compostos de fórmulas (4a) e (4b) são representados pelas fórmulas (5a) e (5b), respectivamente: [Fórmula Química 831] em que o anel A é um não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 6 membros, opcionalmente substituído.
    16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracter- izado pelo fato de que L3 é -C(=O)- ou -S(=O)2-.
    17. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracter- izado pelo fato de que L3 é -C(=O)-.
    18. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracter- izado pelo fato de que L4 uma ligação simples -C(=N-ORh1)-, ou um grupo C1-6 alquileno opcionalmente substituído, em que Rh1 é um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído.
    19. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracter- izado pelo fato de que R1 e R2 são iguais ou diferentes, cada qual in- dependentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio,
    3) um grupo C1-6 alquila, 4) um grupo C1-6 alcóxi, e 5) um grupo C1-6 alquiltio, (em que cada substituinte de 3) a 5) é opcionalmente substituído).
    20. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracter- izado pelo fato de que R1 e R2 são iguais ou diferentes, cada qual in- dependentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio, e 3) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído.
    21. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracter- izado pelo fato de que R1 e R2 são ambos átomos de hidrogênio.
    22. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracter- izado pelo fato de que os compostos de fórmulas (1a) e (1b), os com- postos de fórmulas (3a) e (3b), os compostos de fórmulas (4a) e (4b), ou os compostos de fórmulas (5a) e (5b) são representados pelas fór- mulas (6a) e (6b), respectivamente: [Fórmula Química 832] em que L3, L4, e R5 são igualmente definidos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, m é um número inteiro 1, 2, ou 3, n é um número inteiro 1, 2, ou 3, e m + n é 2, 3, ou 4,
    23. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes-
    mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracter- izado pelo fato de que m é 1 ou 2, n é 1 ou 2, e m + n é 2 ou 3,
    24. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracter- izado pelo fato de que m é 1 e n é 1,
    25. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracter- izado pelo fato de que L4 uma ligação simples ou um grupo C1-6 alqui- leno opcionalmente substituído com -NR21R22 ou =NOR23, especificado pelo fato de que R21, R22, e R23 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, ou um grupo não aril heterociclil carbonila de 4 a 10 membros, opcion- almente substituído.
    26. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracter- izado pelo fato de que L4 uma ligação simples -CH2-, -CH(NH2)-, ou - CH(NH2)-CH2-, especificado pelo fato de que se um grupo amino esti- ver presente em L4, o carbono que se liga ao grupo amino se ligará a L3,
    27. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracter- izado pelo fato de que L4 uma ligação simples -CH2-, -CMe(NH2)-, - CH(NHMe)-, -CD(NH2)-(especificado pelo fato de que D representa um átomo de hidrogênio pesado), -CH(NH2)-, ou -CH2CH2-.
    28. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que L4 uma ligação simples -CH2-, ou -CH(NH2)-.
    29. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracter- izado pelo fato de que R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, um não aril heterociclo de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, C6-10 arila opcionalmente sub- stituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, um grupo C1-6 alquiltio opcionalmente substituído, ou -NRe1OH, especifica- do pelo fato de que Re1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído.
    30. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracter- izado pelo fato de que R5 é heteroarila de 5 ou 6 membros opcional- mente substituída ou C6-10 arila opcionalmente substituída.
    31. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracter- izado pelo fato de que R5 é heteroarila de 5 ou 6 membros opcional- mente substituída.
    32. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracter- izado pelo fato de que R5 é um não aril heterociclo de 4 a 10 membros opcionalmente substituído.
    33. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracter- izado pelo fato de que L4 uma ligação simples e R5 é -NRe1OH, es- pecificado pelo fato de que Re1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído.
    34. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracter- izado pelo fato de que L4 é 1) -(CH2)p-CR10(NHR11)-, 2) -(CH2)q-CR12R13-, ou 3) -(CH2)p-CR10(NHR11)-(CH2)q-CR12R13- (em que p e q são inde- pendentemente 0 ou 1),
    R10 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo carboxila, ou 3) -C(=O)NR10aR10b, R11 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) -C(=O)R11a, ou 3) um grupo não aril heterociclil carbonila de 5 ou 6 membros opcion- almente substituído, em que se R10 é -C(=O)NR10aR10b, R10b e R11 juntamente podem formar -CH2CH2-, R12 é 1) um átomo de hidrogênio, ou 2) um grupo C1-4 alquila opcionalmente substituído, R13 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo C1-4 alquila opcionalmente substituído, 4) um grupo sulfanila, 5) um grupo carboxila, 6) um grupo C1-4 alquiltio opcionalmente substituído, 7) -NR13aR13b, 8) -NR13a-C(=O)R13b, 9) um grupo não aril heterociclil carbonilamino de 5 ou 6 membros op- cionalmente substituído, 10) -NR13a-C(=O)NR13bR13c, 11) -C(=O)NR13aR13b, 12) -C(=O)NR13aOR13b, 13) -S(=O)2-R13a, 14) -S(=O)2-NR13aR13b,
    15) -C(=O)NR13a-S(=O)2-R13b, ou 16) -C(=O)NR13a-S(=O)2-NR13bR13c, e R10a, R10b, R11a, R13a, R13b, e R13c são cada qual inde- pendentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila op- cionalmente substituído.
    35. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que R5 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila opcionalmente substituído.
    36. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracter- izado pelo fato de que R5 é selecionado do grupo que consiste em [Fórmula Química 833] [Fórmula Química 834] , o subscrito d é o número de posições substituíveis em um anel de R5,
    cada R6a é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo ciano, 4) um grupo nitro, 5) halogênio, 6) um grupo C1-4 alquila, 7) um grupo C3-10 alicíclico, 8) um grupo C1-4 alcóxi, 9) um grupo C3-10 óxi alicíclico, 10) um grupo C6-10 arilóxi, 11) um grupo heteroarilóxi de 5 ou 6 membros, 12) um grupo não aril heterociclil óxi de 4 a 10 membros, (em que cada substituinte de 6) a 12) é opcionalmente substituído), 13) -SO2-NRe2Rf2, 14) -NRg2-CRe2(=NRf2), 15) -NRg2-CRe2(=N-ORf2), 16) -NRh2-C(=NRg2)NRe2Rf2, 17) -NRh2-C(=N-ORg2)NRe2Rf2, 18) -NRi2-C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2, 19) -NRi2-C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2, 20) -C(=NRe2)Rf2, 21) -C(=N-ORe2)Rf2, 22) -C(=NRh2)-NRe2Rf2, 23) -C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2, 24) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2, 25) -NRe2Rf2, 26) -NRg2-NRe2Rf2, 27) -NRe2ORf2,
    28) -NRe2-C(=O)Rf2, 29) -C(=O)NRe2Rf2, 30) -C(=O)NRe2ORf2, 31) -C(=O)NRg2-NRe2Rf2, 32) -C(=O)Re2, 33) -C(=O)ORe2, e 34) -C(=N-ORh2)NRe2Rf2, e cada R6b é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído) 4) um grupo C3-10 alicíclico (em que o grupo alicíclico é opcionalmente substituído), 5) -C(=NRe2)Rf2, 6) -C(=N-ORe2)Rf2, 7) -SO2-NRe2Rf2, 8) -C(=NRh2)-NRe2Rf2, 9) -C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2, 10) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2, 11) -C(=O)NRe2Rf2, 12) -C(=O)NRe2ORf2, 13) -C(=O)NRg2-NRe2Rf2, 14) -C(=O)Re2, e 15) -C(=N―ORh2)NRe2Rf2,
    37. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31 e 36, ca- racterizado pelo fato de que R5 é arila ou heteroarila de 5 ou 6 mem- bros selecionada do grupo que consiste em
    [Fórmula Química 835]
    [Fórmula Química 836]
    , o subscrito d é o número de posições substituíveis em um anel de R5, cada R6a é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) halogênio, 4) um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com NR e2Rf2, um não aril heterociclo de 5 ou 6 membros, -C(=O)ORf2, ou um grupo hi- droxila), 5) um grupo C1-4 alcóxi 6) -NRe2Rf2, e 7) -C(=O)ORe2, e cada R6b é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila,e 3) um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com NRe2Rf2, - C(=O)NRe2Rf2, -C(=O)ORf2, ou um grupo hidroxila).
    38. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, 36, e 37, caracterizado pelo fato de que Re2 e Rf2 são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alqui- la opcionalmente substituído, ou um grupo C3-10 alicíclico opcionalmen- te substituído.
    39. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31 e 36 a 38, caracterizado pelo fato de que Re2 e Rf2 são iguais ou diferentes, cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído.
    40. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31 e 36 a 39, caracterizado pelo fato de que Re2 e Rf2 são átomos de hidrogênio.
    41. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 39, caracter- izado pelo fato de que R6a é -NRe2Rf2, e um de Re2 e Rf2 é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com um grupo amino ou um grupo hidroxi- la).
    42. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29 e 32, ca- racterizado pelo fato de que R5 é um não aril heterociclo de 4 a 6 membros selecionado do grupo que consiste em [Fórmula Química 837]
    , o subscrito d é o número de posições substituíveis em um anel de R5, cada R7a é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo ciano, 4) halogênio, 5) um grupo C1-4 alquila, 6) um grupo C3-10 alicíclico, 7) um grupo C1-4 alcóxi, 8) um grupo C3-10 óxi alicíclico, 9) um grupo C6-10 arilóxi, 10) um grupo heteroarilóxi de 5 ou 6 membros, 11) um grupo não aril heterociclil óxi de 4 a 10 membros, (em que cada substituinte de 5) a 11) é opcionalmente substituído), 12) -SO2-NRe3Rf3, 13) -NRg2-CRe3(=NRf3), 14) -NRg2-CRe3(=N-ORf3), 15) -NRh2-C(=NRg2)NRe3Rf3, 16) -NRh2-C(=N-ORg2)NRe3Rf3, 17) -NRi2-C(=NRh2)NRg2-NRe3Rf3, 18) -NRi2-C(=N-ORh2)NRg2-NRe3Rf3,
    19) -C(=NRe3)Rf3, 20) -C(=N-ORe3)Rf3, 21) -C(=NRh2)-NRe3Rf3, 22) -C(=NRh2)NRg2-NRe3Rf3, 23) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe3Rf3, 24) -NRe3Rf3, 25) -NRg2-NRe3Rf3, 26) -NRe3ORf3, 27) -NRe3-C(=O)Rf3, 28) -C(=O)NRe3Rf3, 29) -C(=O)NRe3ORf3, 30) -C(=O)NRg2-NRe3Rf3, 31) -C(=O)Re3, 32) -C(=O)ORe3, e 33) -C(=N-ORh2)NRe3Rf3, cada R7b é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído), 4) um grupo C3-10 alicíclico (em que o grupo alicíclico é opcionalmente substituído), 5) -C(=NRe3)Rf3, 6) -C(=N-ORe3)Rf3, 7) -SO2-NRe3Rf3, 8) -C(=NRh2)-NRe3Rf3, 9) -C(=NRh2)NRg2-NRe3Rf3, 10) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe3Rf3, 11) -C(=O)NRe3Rf3,
    12) -C(=O)NRe3ORf3, 13) -C(=O)NRg2-NRe3Rf3, 14) -C(=O)Re3, e 15) -C(=N―ORh2)NRe3Rf3, e Re3 e Rf3 são igualmente definidos como Re2 e Rf2 de acor- do com a reivindicação 1,
    43. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, 32, e 42, caracterizado pelo fato de que R5 é um não aril heterociclo de 4 a 6 membros selecionado do grupo que consiste em [Fórmula Química 838] , o subscrito d é o número de posições substituíveis em um anel de R5, cada R7a é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) halogênio, 4) um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com NR e3Rf3, um não aril heterociclo de 5 ou 6 membros, -C(=O)ORf3, ou um grupo hi- droxila), 5) um grupo C1-4 alcóxi 6) -NRe3Rf3,
    7) -C(=O)ORe3, 8) C6-10 arila, e 9) -C(=O)NRe3Rf3, cada R7b é independentemente selecionado do grupo que consiste em 1) um átomo de hidrogênio, 2) um grupo hidroxila,e 3) um grupo C1-4 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com NRe3Rf3, - C(=O)ORf3, ou um grupo hidroxila), e Re3 e Rf3 são igualmente definidos como Re2 e Rf2 de acor- do com qualquer uma das reivindicações 38 a 40,
    44. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, 34, e 35, caracterizado pelo fato de que L4 é -CH(NH2)-CHR13-, em que o carbono que se liga ao NH2 liga-se ao L3, R5 é um átomo de hidrogênio, e R13 é 1) -NH-C(=O)CH3, 2) -NH-C(=O)NH2, 3) -NH-C(=O)CH(NH2)-CH2C(=O)NH2, 4) -NH-C(=O)CH2-NH2, 5) -NH-C(=O)CH(NH2)-CH2OH, ou 6) um grupo pirrolidin-2-ilcarbonilamino.
    45. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, 34, e 35, caracterizado pelo fato de que L4 é -CH(NH2)-CR12R13-, em que o car- bono que se liga ao NH2 liga-se ao L3, R5 é um átomo de hidrogênio ou metila,
    R12 é um átomo de hidrogênio ou metila, e R13 é um grupo benziltio ou um grupo sulfanila.
    46. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, 34, e 35, caracterizado pelo fato de que L4 é -CH(NH2)-(CH2)q-CHR13-, em que q é 0 ou 1, e o car- bono que se liga ao NH2 liga-se ao L3, R5 é um átomo de hidrogênio, e R13 é 1) um grupo carboxila, 2) -C(=O)NH2, 3) -C(=O)NH(CH3), 4) -C(=O)N(CH3)2, 5) -C(=O)NH-(CH2)2-OH, 6) -C(=O)NH-(CH2)2-NH2, 7) -C(=O)NH-S(=O)2-CH3, 8) -C(=O)NHOH, 9) -S(=O)2-NH2, 10) -S(=O)2-CH3, ou 11) um grupo hidroxila.
    47. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, 34, e 35, caracterizado pelo fato de que L4 é -CH(NHR11)-CH2-, em que o carbono que se liga ao NHR11 liga-se ao L3, R5 é hidrogênio, e R11 é 1) -C(=O)CH(NH2)-CH2C(=O)NH2, 2) -C(=O)CH2-NH2, 3) -C(=O)CH(CH3)-NH2,
    4)- C(=O)CH(NH2)-CH2OH, ou 5) pirrolidin-2-ilcarbonila.
    48. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, 34, e 35, caracterizado pelo fato de que L4 é -CH(NHR11)-CH(COOH)-, em que o carbono que se liga ao NHR11 liga-se ao L3, R5 é hidrogênio, e R11 é 1) -C(=O)CH(NH2)-CH2C(=O)NH2, 2) -C(=O)CH2-NH2, 3) -C(=O)CH(CH3)-NH2, 4) -C(=O)CH(NH2)-CH2OH, ou 5) pirrolidin-2-ilcarbonila.
    49. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, 34, e 35, caracterizado pelo fato de que L4 é -CHR13- ou -CH2-CHR13-, R5 é hidrogênio, e R13 é -C(=O)NH2 ou -C(=O)NHOH.
    50. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, 34, e 35, caracterizado pelo fato de que L4 é -CH2-CR10(NH2)-, em que o CH2 liga-se ao L3, R5 é hidrogênio, e R10 é um grupo carbóxi ou -C(=O)NH2,
    51. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, 34, e 35, caracterizado pelo fato de que L4 é -(CH2)p-CR10(NHR11)-(CH2)q-CHR13- ou -CHR13-(CH2)q-
    CR10(NHR11)-(CH2)p-, em que q é 0 ou 1, R5 é hidrogênio, (1) se L4 for -CHR13-(CH2)q-CR10(NHR11)-(CH2)p-, O carbono do grupo -CHR13- ligar-se-á ao L3, p é 0, R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo carboxila, ou - C(=O)NHR10b, R11 é um átomo de hidrogênio, R10b é um átomo de hidrogênio, em que se R10 é -C(=O)NHR10b, R10b e R11 juntamente podem formar - CH2CH2-, e R13 é um átomo de hidrogênio, e (2) se L4 for -(CH2)p-CR10(NHR11)-(CH2)q-CHR13-, o carbono do grupo -(CH2)p- ligar-se-á ao L3, p é 1, R10 e R11 são ambos átomos de hidrogênio, R13 é um grupo carboxila ou -C(=O)NR13aR13b, e R13a e R13b são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila opcionalmente substituído.
    52. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, 34, e 35, caracterizado pelo fato de que L4 é -CR12(NH2)-, R12 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e R5 é um grupo C1-4 alquila opcionalmente substituído com um grupo hidroxila.
    53. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pelo seguinte nome de composto ou fórmula estrutural: ácido 7-[(1-acetilazetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-
    benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 839]
    , ácido 8-[(1-acetilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 840]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 841]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 842]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(metanossulfonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 843]
    ,
    ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(metanossulfonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 844]
    , ácido 7-({1-[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 845]
    , ácido 8-({1-[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4- di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 846]
    , ácido 7-({1-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)(metóxi-imino)acetil]azetidin-3- il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 847]
    , ácido 8-({1-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)(metóxi-imino)acetil]azetidin-3- il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno- 7-carboxílico
    [Fórmula Química 848]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(piridina-2-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 849]
    , 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(piridina-2-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico ácido [Fórmula Química 850]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(metilsulfanil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 851]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(metilsulfanil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 852]
    ,
    ácido 2-hidróxi-7-{[1-(1H-1,2,4-triazol-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4- di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 853]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1H-1,2,4-triazol-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}- 5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 854]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(1-óxido-2-piridinilcarbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 855]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1-óxido-2-piridinilcarbonil)azetidin-3-il]óxi}-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 856]
    , ácido 7-({1-[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 857]
    , ácido 8-({1-[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 858]
    , ácido 7-[(1-benzoilazetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 859]
    , ácido 8-[(1-benzoilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 860]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(piridina-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 861]
    ,
    ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(piridina-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 862]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(piridin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 863]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piridin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 864]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(piridin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 865]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piridin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 866]
    , ácido 7-({1-[(2S)-2-amino-2-fenilacetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 867]
    , ácido 8-({1-[(2S)-2-amino-2-fenilacetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 868]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(piridin-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 869]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piridin-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 870]
    ,
    ácido 2-hidróxi-7-({1-[(4-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 871]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(4-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 872]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 873]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 874]
    , ácido 7-({1-[amino(1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 875]
    , ácido 8-({1-[amino(1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 876]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(fenilacetil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 877]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(fenilacetil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 878]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(3-fenilpropanoil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 879]
    ,
    ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(3-fenilpropanoil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 880]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-imidazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 881]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-imidazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 882]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-tetrazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 883]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-tetrazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 884]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(2H-tetrazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 885]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(2H-tetrazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 886]
    , ácido 2-hidróxi-7-[(1-D-fenilalanilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 887]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-fenilalanilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 888]
    ,
    ácido 2-hidróxi-7-[(1-D-tirosilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 889]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-tirosilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 890]
    , ácido 7-[(1-D-histidilazetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 891]
    , ácido 8-[(1-D-histidilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 892]
    , ácido 2-hidróxi-7-[(1-D-valilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 893]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-valilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 894]
    , ácido 7-[(1-L-histidilazetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 895]
    , ácido 8-[(1-L-histidilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 896]
    , ácido 7-[(1-{(2R)-2-[(4-etil-2,3-dioxopiperazina-1-carbonil)amino]-2- fenilacetil}azetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 897]
    , ácido 8-[(1-{(2R)-2-[(4-etil-2,3-dioxopiperazina-1-carbonil)amino]-2- fenilacetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 898]
    , ácido 2-hidróxi-7-[(1-D-propilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 899]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-propilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 900]
    , ácido 2-hidróxi-7-[(1-L-propilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 901]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-L-propilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 902]
    , ácido 7-[(1-{[4-(2-aminoetil)-1H-imidazol-1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 903]
    , ácido 8-[(1-{[4-(2-aminoetil)-1H-imidazol-1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4- di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 904]
    , ácido 7-{[1-(3,4-di-hidroxibenzoil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 905]
    ,
    ácido 8-{[1-(3,4-di-hidroxibenzoil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 906] , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(hidroxicarbamoil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 907] , ou ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(hidroxicarbamoil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 908] .
    54. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pelo seguinte nome de composto ou fórmula estrutural: ácido 7-({1-[(2R)-2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 909] ,
    ácido 8-({1-[(2R)-2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)- 4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 910]
    , ácido 7-({1-[(2S)-2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 911]
    , ácido 8-({1-[(2S)-2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)- 4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 912]
    , ácido 7-({1-[amino(1-metil-1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 913]
    ,
    ácido 8-({1-[amino(1-metil-1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4- di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 914]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(4H-1,2,4-triazol-3-sulfonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 915]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(4H-1,2,4-triazol-3-sulfonil)azetidin-3-il]óxi}-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 916]
    , ácido 7-({1-[2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)(2H)etanoill]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 917]
    , ácido 8-({1-[2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)(2H)etanoill]azetidin-3-il}óxi)-
    4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 918]
    , ácido 7-({1-[2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)propanoil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 919]
    , ácido 8-({1-[2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)propanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4- di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 920]
    , ácido 7-({(3S)-1-[amino(1H-imidazol-4-il)acetil]pirrolidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 921]
    , ácido 8-({(3S)-1-[amino(1H-imidazol-4-il)acetil]pirrolidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico
    [Fórmula Química 922]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(4-hidróxi-6-metilpiridina-3-carbonil)azetidin-3- il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 923]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(4-hidróxi-6-metilpiridina-3-carbonil)azetidin- 3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 924]
    , ácido 7-({1-[amino(1-metil-1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 925]
    , ácido 8-({1-[amino(1-metil-1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4- di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 926]
    , ácido 7-[(1-{amino[1-(carboximetil)-1H-imidazol-4-il]acetil}azetidin-3- il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 927]
    , ácido 8-[(1-{amino[1-(carboximetil)-1H-imidazol-4-il]acetil}azetidin-3- il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno- 7-carboxílico [Fórmula Química 928]
    , ácido 7-[(1-{amino[1-(2-amino-2-oxoetil)-1H-imidazol-4- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina- 8-carboxílico [Fórmula Química 929]
    , ácido 8-[(1-{amino[1-(2-amino-2-oxoetil)-1H-imidazol-4- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico
    [Fórmula Química 930]
    , ácido 7-({1-[amino(piridin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 931]
    , ácido 8-({1-[amino(piridin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 932]
    , ácido 7-({1-[amino(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 933]
    , ácido 8-({1-[amino(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 934]
    , ácido 7-({(3R)-1-[amino(1H-imidazol-4-il)acetil]pirrolidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 935]
    , ácido 8-({(3R)-1-[amino(1H-imidazol-4-il)acetil]pirrolidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 936]
    , ácido 7-({1-[amino(2-metil-1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 937]
    , ácido 8-({1-[amino(2-metil-1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4- di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 938]
    ,
    ácido 7-({1-[amino(1,3-tiazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 939]
    , ácido 8-({1-[amino(1,3-tiazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 940]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(1H-imidazol-4-sulfonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 941]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1H-imidazol-4-sulfonil)azetidin-3-il]óxi}-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 942]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(piridina-3-sulfonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 943]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(piridina-3-sulfonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 944]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(1-oxo-1λ5-piridina-2-sulfonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4- di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 945]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1-oxo-1λ5-piridina-2-sulfonil)azetidin-3-il]óxi}- 5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 946]
    , ácido 7-({1-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 947]
    ,
    ácido 8-({1-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 948]
    , ácido 7-{[1-(2-amino-1,3-tiazol-4-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 949]
    , ácido 8-{[1-(2-amino-1,3-tiazol-4-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 950]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 951]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 952]
    , ácido 7-[(1-{[1-(2-aminoetil)-1H-imidazol-4-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 953]
    , ácido 8-[(1-{[1-(2-aminoetil)-1H-imidazol-4-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4- di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 954]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(1H-imidazol-4-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 955]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1H-imidazol-4-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 956]
    ,
    ácido 2-hidróxi-7-{[1-(1H-imidazol-2-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 957]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1H-imidazol-2-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 958]
    , ácido 2-hidróxi-7-[(1-{[4-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico [Fórmula Química 959]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-{[4-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 960]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-({4-[(metilamino)metil]-1H-1,2,3-triazol-1-
    il}acetil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico [Fórmula Química 961]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-({4-[(metilamino)metil]-1H-1,2,3-triazol-1- il}acetil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 962]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-({4-[(piperazin-1-il)metil]-1H-1,2,3-triazol-1- il}acetil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico [Fórmula Química 963]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-({4-[(piperazin-1-il)metil]-1H-1,2,3-triazol-1- il}acetil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 964]
    , ácido 2-hidróxi-7-[(1-{[4-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico [Fórmula Química 965]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-{[4-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 966]
    , ácido 2-hidróxi-7-[(1-{[5-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico [Fórmula Química 967]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-{[5-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-
    trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 968]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-({5-[(metilamino)metil]-1H-1,2,3-triazol-1- il}acetil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8- carboxílico [Fórmula Química 969]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-({5-[(metilamino)metil]-1H-1,2,3-triazol-1- il}acetil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 970]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-1,2,3-triazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 971]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-1,2,3-triazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico
    [Fórmula Química 972]
    , ácido 7-[(1-{[4-(carboximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetil}azetidin-3- il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 973]
    , ácido 8-[(1-{[4-(carboximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetil}azetidin-3- il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno- 7-carboxílico [Fórmula Química 974]
    , ácido 7-[(1-{[1-(carboximetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]acetil}azetidin-3- il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 975]
    , ácido 8-[(1-{[1-(carboximetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]acetil}azetidin-3- il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno- 7-carboxílico
    [Fórmula Química 976]
    , ácido 7-({1-[amino(1H-1,2,3-triazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 977]
    , ácido 8-({1-[amino(1H-1,2,3-triazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 978]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(4-nitro-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 979]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(4-nitro-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 980]
    , ácido 7-({1-[amino(3,4-di-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 981]
    , ácido 8-({1-[amino(3,4-di-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 982]
    , ácido 7-({1-[amino(2,4-di-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 983]
    , ácido 8-({1-[amino(2,4-di-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 984]
    ,
    ácido 7-{[1-(S-benzil-D-cisteinil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 985]
    , ácido 8-{[1-(S-benzil-D-cisteinil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 986]
    , ácido 7-[(1-D-cisteinilazetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 987]
    , ácido 7-[(1-D-cisteinilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 988]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(3-sulfanil-D-valil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 989]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(3-sulfanil-D-valil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 990]
    , ácido 7-({1-[(2S)-2-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 991]
    , ácido 8-({1-[(2S)-2-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 992]
    , ácido 7-{[1-(D-alanil-D-alanil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 993]
    ,
    ácido 8-{[1-(D-alanil-D-alanil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 994]
    , ácido 7-[(1-L-asparaginilazetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 995]
    , ácido 8-[(1-L-asparaginilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 996]
    , ácido 7-[(1-D-asparaginilazetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 997]
    , ácido 8-[(1-D-asparaginilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 998]
    , ácido 7-({1-[(2R)-2-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 999]
    , ácido 8-({1-[(2R)-2-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1000]
    , ácido 2-hidróxi-7-[(1-D-serilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1001]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-serilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1002]
    ,
    ácido 7-{[1-(4-amino-4-oxobutanoil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1003]
    , ácido 8-{[1-(4-amino-4-oxobutanoil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1004]
    , ácido 7-[(1-D-glutaminilazetidin-3-il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1005]
    , ácido 8-[(1-D-glutaminilazetidin-3-il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1006]
    , ácido 7-({1-[3-(carbamoilamino)-D-alanil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4- di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1007]
    , ácido 8-({1-[3-(carbamoilamino)-D-alanil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi- 5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1008]
    , ácido 7-{[1-(3-acetamido-D-alanil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1009]
    , ácido 8-{[1-(3-acetamido-D-alanil)azetidin-3-il]óxi-4,4-di-hidróxi-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1010]
    , ácido 7-{[1-(N,N-dimetil-D-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1011]
    , ácido 8-{[1-(N,N-dimetil-D-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1012]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(N-metil-D-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1013]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(N-metil-D-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1014]
    , ácido 2-hidróxi-7-[(1-L-serilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborina-8-carboxílico [Fórmula Química 1015]
    ,
    ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-L-serilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1016]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(4-hidroxipropil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1017]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(4-hidroxipropil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1018]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(4R)-4-(trifluorometil)-D-propil]azetidin-3-il}óxi)- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1019]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(4R)-4-(trifluorometil)-D-propil]azetidin-3- il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1020]
    , ácido 7-({1-[(4S)-4-fluoro-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1021]
    , ácido 8-({1-[(4S)-4-fluoro-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1022]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(pirrolidin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1023]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(pirrolidin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1024]
    ,
    ácido 7-[(1-{[(3R,5S)-5-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-3-il]acetil}azetidin-3- il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1025]
    , ácido 8-[(1-{[(3R,5S)-5-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-3-il]acetil}azetidin-3- il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno- 7-carboxílico [Fórmula Química 1026]
    , ácido 7-[(1-{[(3S,5R)-5-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-3-il]acetil}azetidin-3- il)óxi]-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1027]
    , ácido 8-[(1-{[(3S,5R)-5-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-3-il]acetil}azetidin-3- il)óxi]-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno- 7-carboxílico [Fórmula Química 1028]
    , ácido 7-[(1-{[(2R,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1029]
    , ácido 8-[(1-{[(2R,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1030]
    , ácido 7-{[1-(4,4-difluoro-L-propil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1031]
    , ácido 8-{[1-(4,4-difluoro-L-propil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1032]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(4R)-4-hidróxi-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1033]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(4R)-4-hidróxi-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1034]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(piperidin-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1035]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piperidin-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1036]
    ,
    ácido 2-hidróxi-7-{[1-(pirrolidina-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1037]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(pirrolidina-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1038]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(4S)-4-hidróxi-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1039]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(4S)-4-hidróxi-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1040]
    , ácido 7-({1-[(4S)-4-amino-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1041]
    , ácido 8-({1-[(4S)-4-amino-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1042]
    , ácido 7-({1-[(4S)-4-acetamido-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1043]
    , ácido 8-({1-[(4S)-4-acetamido-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1044]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(3R)-3-hidróxi-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1045]
    ,
    ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(3R)-3-hidróxi-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1046]
    , ácido 7-{[1-(4,4-dimetil-L-propil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1047]
    , ácido 8-{[1-(4,4-dimetil-L-propil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1048]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(pirrolidin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1049]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(pirrolidin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1050]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(piperidina-2-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1051]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(piperidina-2-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1052]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(piperidina-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1053]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(piperidina-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1054]
    ,
    ácido 2-hidróxi-7-{[1-(piperidina-4-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1055]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(piperidina-4-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1056]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1057]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1058]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(4R)-4-fenil-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1059]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(4R)-4-fenil-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1060]
    , ácido 7-({1-[(1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carbonil]azetidin- 3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1061]
    , ácido 8-({1-[(1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carbonil]azetidin- 3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9- trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1062]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(1-metil-L-propil)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1063]
    ,
    ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(1-metil-L-propil)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1064]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(piperidin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1065]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piperidin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1066]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(morfolin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1067]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(morfolin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1068]
    , ácido 7-({1-[(azetidin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1069]
    , ácido 8-({1-[(azetidin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1070]
    , ácido 7-({1-[amino(pirrolidin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1071]
    , ácido 8-({1-[amino(pirrolidin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1072]
    ,
    ácido 2-hidróxi-7-({1-[3-(pirrolidin-2-il)propanoil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1073]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[3-(pirrolidin-2-il)propanoil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1074]
    , ácido 7-({1-[(4R)-4-amino-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1075]
    , ácido 8-({1-[(4R)-4-amino-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1076]
    , ácido 7-({1-[(4R)-4-acetamido-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1077]
    , ácido 8-({1-[(4R)-4-acetamido-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1078]
    , ácido 7-({1-[amino(piperidin-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1079]
    , ácido 8-({1-[amino(piperidin-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1080]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(piperidin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1081]
    ,
    ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piperidin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1082]
    , ácido 7-({1-[(4S)-4-carbamoil-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1083]
    , ácido 8-({1-[(4S)-4-carbamoil-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di-hidróxi-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1084]
    , ácido 2-hidróxi-7-[(1-{[(3R)-pirrolidin-3-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborina-8-carboxílico [Fórmula Química 1085]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-{[(3R)-pirrolidin-3-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1086]
    , ácido 2-hidróxi-7-[(1-{[(3S)-pirrolidin-3-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborina-8-carboxílico [Fórmula Química 1087]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-{[(3S)-pirrolidin-3-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1088]
    , ácido 2-hidróxi-7-[(1-{[(2R)-pirrolidin-2-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborina-8-carboxílico [Fórmula Química 1089]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-{[(2R)-pirrolidin-2-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1090]
    ,
    ácido 2-hidróxi-7-[(1-{[(2S)-pirrolidin-2-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborina-8-carboxílico [Fórmula Química 1091]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-{[(2S)-pirrolidin-2-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1092]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(piperazin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di-hidro- 2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1093]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(piperazin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5-oxa- 4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1094]
    , ácido 7-({1-[(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1095]
    , ácido 8-({1-[(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1096]
    , ácido 7-({1-[(2S)-4-acetamido-2-aminobutanoil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1097]
    , ácido 8-({1-[(2S)-4-acetamido-2-aminobutanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1098]
    , ácido 7-{[1-(L-α-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1099]
    , ácido 8-{[1-(L-α-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1100]
    , ácido 7-{[1-(L-alanil-L-alanil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1101]
    , ácido 8-{[1-(L-alanil-L-alanil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1102]
    , ácido 7-{[1-(glicil-D-alanil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1103]
    ,
    ácido 8-{[1-(glicil-D-alanil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1104]
    , N-[(2R)-1-{3-[(8-carbóxi-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina- 7-il)óxi]azetidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-D-α-asparagina [Fórmula Química 1105]
    , N-[(2R)-1-{3-[(7-carbóxi-4,4-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trien-8-il)óxi]azetidin-1-il}-1- oxopropan-2-il]-D-α-asparagina [Fórmula Química 1106]
    , N1-[(2R)-1-{3-[(8-carbóxi-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-7-il)óxi]azetidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-D-aspartamida [Fórmula Química 1107]
    , N1-[(2R)-1-{3-[(7-carbóxi-4,4-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trien-8-il)óxi]azetidin-1-il}-1-
    oxopropan-2-il]-D-aspartamida [Fórmula Química 1108]
    , N-[(2R)-1-{3-[(8-carbóxi-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina- 7-il)óxi]azetidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-D-serinamida [Fórmula Química 1109]
    , N-[(2R)-1-{3-[(7-carbóxi-4,4-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trien-8-il)óxi]azetidin-1-il}-1- oxopropan-2-il]-D-serinamida [Fórmula Química 1110]
    , ácido 7-({1-[(3S)-3-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1111]
    , ácido 8-({1-[(3S)-3-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1112]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-imidazol-4-il)(metilamino)acetil]azetidin-3- il}óxi)-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1113]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-imidazol-4-il)(metilamino)acetil]azetidin- 3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 1114]
    , ácido 2-hidróxi-7-({1-[(1H-imidazol-4-il)(metilamino)acetil]azetidin-3- il}óxi)-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1115]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(1H-imidazol-4-il)(metilamino)acetil]azetidin- 3-il}óxi)-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7- carboxílico [Fórmula Química 1116]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(2-metil-D-seril)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1117]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(2-metil-D-seril)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1118]
    , ácido 2-hidróxi-7-{[1-(2-metil-L-seril)azetidin-3-il]óxi}-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1119]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-{[1-(2-metil-L-seril)azetidin-3-il]óxi}-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1120]
    ,
    ácido 2-hidróxi-7-({1-[(3-oxopiperazin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3,4-di- hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1121]
    , ácido 4,4-di-hidróxi-8-({1-[(3-oxopiperazin-2-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-5- oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1122]
    , ácido 7-({1-[(3S)-3-amino-5-carboxipentanoil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1123]
    , ácido 8-({1-[(3S)-3-amino-5-carboxipentanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1124]
    , ácido 7-({1-[(3R)-3-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1125]
    , ácido 8-({1-[(3R)-3-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1126]
    , ácido 7-({1-[(4R)-4-amino-4-carboxibutanoil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1127]
    , ácido 8-({1-[(3R)-3-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1128]
    , ácido 7-({1-[(3S)-3,6-diamino-6-oxo-hexanoil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1129]
    ,
    ácido 8-({1-[(3S)-3,6-diamino-6-oxo-hexanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1130]
    , ácido 7-{[1-(D-α-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1131]
    , ácido 8-{[1-(D-α-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1132]
    , ácido 7-{[1-(D-α-glutaminil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1133]
    , ácido 8-{[1-(D-α-glutaminil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1134]
    , ácido 7-({1-[(4S)-4-amino-4-carboxibutanoil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidróxi- 3,4-di-hidro-2H-1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1135]
    , ácido 8-({1-[(4S)-4-amino-4-carboxibutanoil]azetidin-3-il}óxi)-4,4-di- hidróxi-5-oxa-4-boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1136]
    , ácido 7-{[1-(L-α-glutaminil)azetidin-3-il]óxi}-2-hidróxi-3,4-di-hidro-2H- 1,2-benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1137]
    , ácido 8-{[1-(L-α-glutaminil)azetidin-3-il]óxi}-4,4-di-hidróxi-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1138]
    ,
    ácido 2-hidróxi-7-[(1-D-treonilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1139] , ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-D-treonilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1140] , ácido 2-hidróxi-7-[(1-L-treonilazetidin-3-il)óxi]-3,4-di-hidro-2H-1,2- benzoxaborinina-8-carboxílico [Fórmula Química 1141] , ou ácido 4,4-di-hidróxi-8-[(1-L-treonilazetidin-3-il)óxi]-5-oxa-4- boranuidabiciclo[4,4,0]deca-l(6),7,9-trieno-7-carboxílico [Fórmula Química 1142] .
    55. Composto representado pela fórmula (11): [Fórmula Química 1143]
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que RG é um grupo hidroxila, um grupo tiol, ou -NHRa1, Ra1, Z, L1, L2, X, R1, R2, R3, e R4 são igualmente definidos como a definição de acordo com a reivindicação 1, e fórmula (1a) é igualmente definido de acordo com a reivindicação 1.
    56. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (11) é representado pela fórmula (12): [Fórmula Química 1144] em que X, R1, R2, R3, e R4 são igualmente definidos como a definição como definida na reivindicação 8.
    57. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com a reivindicação 55 ou 56, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (12) é representado pela fórmula (13): [Fórmula Química 1145] em que X, Y, o anel A, L3, L4, R1, R2, R4, e R5 são igualmente definidos como a definição como definida em qualquer uma das reivindicações 10 a 14 e 16 a 21.
    58. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes-
    mo de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que X e RG são grupos hidroxila, R4 é um grupo carboxila, e o anel A é um não aril heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 6 membros, opcional- mente substituído.
    59. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 58, caracter- izado pelo fato de que o composto de fórmula (13) é representado pela fórmula (14): [Fórmula Química 1146] em que X, L3, L4, m, n, e R5 são igualmente definidos como a definição de acordo com a reivindicação 22.
    60. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 59, caracter- izado pelo fato de que RG é um grupo hidroxila ou um grupo tiol.
    61. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 60, caracter- izado pelo fato de que RG é um grupo hidroxila.
    62. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 61, caracter- izado pelo fato de que X é um grupo hidroxila ou um grupo C1-6 alcóxi.
    63. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 62, caracter- izado pelo fato de que X é um grupo hidroxila.
    64. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 63, caracter- izado pelo fato de que m é 1 ou 2, n é 1 ou 2, e m + n é 2 ou 3.
    65. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes-
    mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 64, caracter- izado pelo fato de que m é 1, e n é 1.
    66. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 65, caracter- izado pelo fato de que L3 é igualmente definido como a definição de acordo com a reivindicação 16 ou 17.
    67. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 66, caracter- izado pelo fato de que L4 e R5 são igualmente definidos como as definições de acordo com qualquer uma das reivindicações 18, 25 a 37, e 42 a 52.
    68. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos: 6-[(1-acetilazetidin-3-il)óxi]-3-(2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico ácido [Fórmula Química 1147] , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin- 3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1148] , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(metanossulfonil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1149]
    , ácido 6-({1-[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1150]
    , ácido 6-({1-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)(metóxi-imino)acetil]azetidin-3- il}óxi)-3-(2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1151]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(piridina-2-carbonil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1152]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(metilsulfanil)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1153]
    ,
    ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(1H-1,2,4-triazol-3- carbonil)azetidin-3-il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1154]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(1-óxido-2- piridinilcarbonil)azetidin-3-il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1155]
    , ácido 6-({1-[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2-boronoetil)- 2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1156]
    , ácido 6-[(1-benzoilazetidin-3-il)óxi]-3-(2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1157]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(piridina-3-carbonil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1158]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(piridin-2-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1159]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(piridin-3-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1160]
    , ácido 6-({1-[(2S)-2-amino-2-fenilacetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2-boronoetil)- 2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1161]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(piridin-4-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1162]
    ,
    ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(4-hidroxifenil)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1163]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(1H-1,2,4-triazol-1- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1164]
    , ácido 6-({1-[amino(1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1165]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(fenilacetil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1166]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(3-fenilpropanoil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1167]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(1H-imidazol-1-il)acetil]azetidin- 3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1168]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(1H-tetrazol-1-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1169]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(2H-tetrazol-5-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1170]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-D-fenilalanilazetidin-3- il)óxi]benzoico [Fórmula Química 1171]
    ,
    ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-D-tirosilazetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 1172]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-D-histidilazetidin-3-il)óxi]-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1173]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-D-valilazetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 1174]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-L-histidilazetidin-3-il)óxi]-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1175]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-{(2R)-2-[(4-etil-2,3-dioxopiperazina-1- carbonil)amino]-2-fenilacetil}azetidin-3-il)óxi]-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1176]
    ,
    ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-D-propilazetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 1177]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-L-propilazetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 1178]
    , ácido 6-[(1-{[4-(2-aminoetil)-1H-imidazol-1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3- (2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1179]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-6-{[1-(3,4-di-hidroxibenzoil)azetidin-3-il]óxi}-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 1180]
    ,e ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(hidroxicarbamoil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1181]
    .
    69. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos: ácido 6-({1-[(2R)-2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3- (2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1182]
    , ácido 6-({1-[(2S)-2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3- (2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1183]
    , ácido 6-({1-[amino(1-metil-1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1184]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(4H-1,2,4-triazol-3- sulfonil)azetidin-3-il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1185]
    ,
    ácido 6-({1-[2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)(2H)etanoill]azetidin-3-il}óxi)-3- (2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1186]
    , ácido 6-({1-[2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)propanoil]azetidin-3-il}óxi)-3- (2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1187]
    , ácido 6-({(3S)-1-[amino(1H-imidazol-4-il)acetil]pirrolidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1188]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(4-hidróxi-6-metilpiridina-3- carbonil)azetidin-3-il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1189]
    , ácido 6-({1-[amino(1-metil-1H-imidazol-5-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1190]
    , ácido 6-[(1-{amino[1-(carboximetil)-1H-imidazol-4-il]acetil}azetidin-3- il)óxi]-3-(2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1191]
    , ácido 6-[(1-{amino[1-(2-amino-2-oxoetil)-1H-imidazol-4- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3-(2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1192]
    , ácido 6-({1-[amino(piridin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 1193]
    , ácido 6-({1-[amino(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1194]
    , ácido 6-({(3R)-1-[amino(1H-imidazol-4-il)acetil]pirrolidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1195]
    , ácido 6-({1-[amino(2-metil-1H-imidazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1196]
    , ácido 6-({1-[amino(1,3-tiazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1197]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(1H-imidazol-4-sulfonil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1198]
    ,
    ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(piridina-3-sulfonil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1199]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(1-oxo-1λ5-piridina-2- sulfonil)azetidin-3-il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1200]
    , ácido 6-({1-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1201]
    , ácido 6-{[1-(2-amino-1,3-tiazol-4-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1202]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(1H-1,2,3-triazol-1- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1203]
    , ácido 6-[(1-{[1-(2-aminoetil)-1H-imidazol-4-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-3- (2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1204]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(1H-imidazol-4-carbonil)azetidin- 3-il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1205]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(1H-imidazol-2-carbonil)azetidin- 3-il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1206]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-{[4-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 1207]
    ,
    ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-({4-[(metilamino)metil]-1H-1,2,3- triazol-1-il}acetil)azetidin-3-il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1208]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-({4-[(piperazin-1-il)metil]-1H-1,2,3- triazol-1-il}acetil)azetidin-3-il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1209]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-{[4-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 1210]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-{[5-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]acetil}azetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 1211]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-({5-[(metilamino)metil]-1H-1,2,3- triazol-1-il}acetil)azetidin-3-il]óxi}benzoico
    [Fórmula Química 1212]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(1H-1,2,3-triazol-4- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1213]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-{[4-(carboximetil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1214]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-{[1-(carboximetil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1215]
    , ácido 6-({1-[amino(1H-1,2,3-triazol-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1216]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(4-nitro-1H-1,2,3-triazol-1- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1217]
    , ácido 6-({1-[amino(3,4-di-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1218]
    , ácido 6-({1-[amino(2,4-di-hidroxifenil)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1219]
    , ácido 6-{[1-(S-benzil-D-cisteinil)azetidin-3-il]óxi}-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 1220]
    ,
    ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-D-cisteinilazetidin-3-il)óxi]-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 1221]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(3-sulfanil-D-valil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1222]
    , ácido 6-({1-[(2S)-2-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1223]
    , ácido 6-{[1-(D-alanil-D-alanil)azetidin-3-il]óxi}-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 1224]
    , ácido 6-[(1-L-asparaginilazetidin-3-il)óxi]-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 1225]
    , ácido 6-[(1-D-asparaginilazetidin-3-il)óxi]-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 1226]
    , ácido 6-({1-[(2R)-2-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1227]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-D-serilazetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 1228]
    , ácido 6-{[1-(4-amino-4-oxobutanoil)azetidin-3-il]óxi}-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 1229]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-D-glutaminilazetidin-3-il)óxi]-2-
    hidroxibenzoico [Fórmula Química 1230]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-6-({1-[3-(carbamoilamino)-D-alanil]azetidin-3- il}óxi)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1231]
    , ácido 6-{[1-(3-acetamido-D-alanil)azetidin-3-il]óxi}-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 1232]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-6-{[1-(N,N-dimetil-D-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}- 2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1233]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(N-metil-D-asparaginil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1234]
    ,
    ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-L-serilazetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 1235]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(4-hidroxipropil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1236]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(4R)-4-(trifluorometil)-D- propil]azetidin-3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1237]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-6-({1-[(4S)-4-fluoro-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 1238]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(pirrolidin-3-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1239]
    ,
    ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-{[(3R,5S)-5-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-3- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1240]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-{[(3S,5R)-5-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-3- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1241]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-6-[(1-{[(2R,4S)-4-fluoropirrolidin-2- il]acetil}azetidin-3-il)óxi]-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1242]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-6-{[1-(4,4-difluoro-L-propil)azetidin-3-il]óxi}-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 1243]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(4R)-4-hidróxi-L-propil]azetidin-3-
    il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1244]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(piperidin-4-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1245]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(pirrolidina-3-carbonil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1246]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(4S)-4-hidróxi-L-propil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1247]
    , ácido 6-({1-[(4S)-4-amino-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 1248]
    ,
    ácido 6-({1-[(4S)-4-acetamido-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1249]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(3R)-3-hidróxi-L-propil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1250]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-6-{[1-(4,4-dimetil-L-propil)azetidin-3-il]óxi}-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 1251]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(pirrolidin-2-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1252]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(piperidina-2-carbonil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1253]
    ,
    ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(piperidina-3-carbonil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1254]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(piperidina-4-carbonil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1255]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]azetidin- 3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1256]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(4R)-4-fenil-L-propil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1257]
    , ácido 6-({1-[(1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carbonil]azetidin- 3-il}óxi)-3-(2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1258]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(1-metil-L-propil)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1259]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(piperidin-3-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1260]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(morfolin-2-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1261]
    , ácido 6-({1-[(azetidin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 1262]
    ,
    ácido 6-({1-[amino(pirrolidin-3-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2-boronoetil)- 2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1263]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[3-(pirrolidin-2- il)propanoil]azetidin-3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1264]
    , ácido 6-({1-[(4R)-4-amino-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 1265]
    , ácido 6-({1-[(4R)-4-acetamido-L-propil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1266]
    , ácido 6-({1-[amino(piperidin-4-il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2-boronoetil)- 2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1267]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(piperidin-2-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1268]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-6-({1-[(4S)-4-carbamoil-L-propil]azetidin-3-il}óxi)- 2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1269]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-{[(3R)-pirrolidin-3-il]acetil}azetidin- 3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 1270]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-{[(3S)-pirrolidin-3-il]acetil}azetidin- 3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 1271]
    ,
    ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-{[(2R)-pirrolidin-2-il]acetil}azetidin- 3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 1272]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-{[(2S)-pirrolidin-2-il]acetil}azetidin- 3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 1273]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(piperazin-2-il)acetil]azetidin-3- il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1274]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-6-({1-[(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-2- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1275]
    , ácido 6-({1-[(2S)-4-acetamido-2-aminobutanoil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1276]
    , ácido 6-{[1-(L-α-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 1277]
    , ácido 6-{[1-(L-alanil-L-alanil)azetidin-3-il]óxi}-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 1278]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-6-{[1-(glicil-D-alanil)azetidin-3-il]óxi}-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 1279]
    , N-[(2R)-1-{3-[4-(2-boronoetil)-2-carbóxi-3-hidroxifenóxi]azetidin-1-il}-1- oxopropan-2-il]-D-α-asparagina [Fórmula Química 1280]
    ,
    N1-[(2R)-1-{3-[4-(2-boronoetil)-2-carbóxi-3-hidroxifenóxi]azetidin-1-il}-1- oxopropan-2-il]-D-aspartamida [Fórmula Química 1281]
    , N-[(2R)-1-{3-[4-(2-boronoetil)-2-carbóxi-3-hidroxifenóxi]azetidin-1-il}-1- oxopropan-2-il]-D-serinamida [Fórmula Química 1282]
    , ácido 6-({1-[(3S)-3-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1283]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(1H-imidazol-4- il)(metilamino)acetil]azetidin-3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1284]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-6-({1-[(dimetilamino)(1H-imidazol-4- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1285]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(2-metil-D-seril)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1286]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-{[1-(2-metil-L-seril)azetidin-3- il]óxi}benzoico [Fórmula Química 1287]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-({1-[(3-oxopiperazin-2- il)acetil]azetidin-3-il}óxi)benzoico [Fórmula Química 1288]
    , ácido 6-({1-[(3S)-3-amino-5-carboxipentanoil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1289]
    ,
    ácido 6-({1-[(3R)-3-amino-3-carboxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1290]
    , ácido 6-({1-[(4R)-4-amino-4-carboxibutanoil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1291]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-6-({1-[(3S)-3,6-diamino-6-oxo-hexanoil]azetidin- 3-il}óxi)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1292]
    , ácido 6-{[1-(D-α-asparaginil)azetidin-3-il]óxi}-3-(2-boronoetil)-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 1293]
    , ácido 3-(2-boronoetil)-6-{[1-(D-α-glutaminil)azetidin-3-il]óxi}-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 1294]
    , ácido 6-({1-[(4S)-4-amino-4-carboxibutanoil]azetidin-3-il}óxi)-3-(2- boronoetil)-2-hidroxibenzoico [Fórmula Química 1295] , ácido 3-(2-boronoetil)-6-{[1-(L-α-glutaminil)azetidin-3-il]óxi}-2- hidroxibenzoico [Fórmula Química 1296] , ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-D-treonilazetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 1297] ,e ácido 3-(2-boronoetil)-2-hidróxi-6-[(1-L-treonilazetidin-3-il)óxi]benzoico [Fórmula Química 1298] .
    70. Medicamento, caracterizado pelo fato de que com- preende o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 69.
    71. Medicamento de acordo com a reivindicação 70, carac- terizado pelo fato de que é um fármaco terapêutico ou um fármaco profilático para uma infecção bacteriana.
    72. Agente de inibição de β-lactamase, caracterizado pelo fato de que compreende composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 69 como um ingrediente ativo.
    73. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 69 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
    74. Composição farmacêutica de acordo com a reivindi- cação 73, caracterizada pelo fato de que também compreende um agente adicional.
    75. Composição farmacêutica de acordo com a reivindi- cação 74, caracterizada pelo fato de que o agente adicional é selecio- nado do grupo que consiste em um agente antibacteriano, um agente antifúngico, um agente antiviral, um agente anti-inflamatório, e um agente antialérgico.
    76. Composição farmacêutica de acordo com a reivindi- cação 74 ou 75, caracterizada pelo fato de que o agente adicional é um agente β-lactâmico.
    77. Composição farmacêutica de acordo com a reivindi- cação 75 ou 76, caracterizada pelo fato de que um agente β-lactâmico, que é o agente adicional, é selecionado do grupo que consiste em amoxicilina, ampicilina (pivampicilina, hetacilina, bacampicilina, metampicilina, e talampicilina), epicilina, carbenicilina (carindacilina), ticarcilina, temocilina, azlocilina, piperacilina, mezlocilina, mecilinam (pivmecilinam), sulbenicilina, benzilpenicilina (G), clometocilina, ben-
    zatina benzilpenicilina, benzilpenicilina procaína, azidocilina, penamecilina, fenoximetil penicilina (V), propicilina, benzatina fenox- imetilpenicilina, feneticilina, cloxacilina (dicloxacilina e flucloxacilina), oxacilina, meticilina, nafcilina, faropenem, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem, tomopenem, razupenem, cefazolin, cefacetrila, cefadroxila, cefalexina, cefaloglicina, cefalônio, cefaloridina, cefalotina, cefapirina, cefatrizina, cefazedona, cefazaflur, cefradina, cefroxadina, ceftezol, cefaclor, cefamandol, cefminox, cefonicide, ceforanide, cefotiam, cefprozila, cefbuperazona, cefuroxima, cefuzonam, cefoxitina, cefotetan, cefmetazol, loracarbef, cefixima, ceftazidima, ceftriaxona, cefcapeno, cefdaloxima, cefdinir, cefditoren, cefetamet, cefmenoxima, cefodizima, cefoperazona, cefo- taxima, cefpimizol, cefpiramida, cefpodoxima, cefsulodina, cefteram, ceftibuten, ceftiolne, ceftizoxima, flomoxef, latamoxef, cefepima, cefozopran, cefpirome, cefquinome, ceftobiprol, ceftarolina, CXA-101, RWJ-54428, MC-04546, ME1036, BAL30072, SYN2416, ceftiofur, cefquinome, cefovecin, aztreonam, tigemonam, carumonam, RWJ- 442831, RWJ-333441, e RWJ-333442,
    78. Composição farmacêutica de acordo com a reivindi- cação 76 ou 77, caracterizada pelo fato de que o agente β-lactâmico é selecionado de ceftazidima, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, ou panipenem.
    79. Composição farmacêutica de acordo com a reivindi- cação 76 ou 77, caracterizada pelo fato de que o agente β-lactâmico é selecionado de aztreonam, tigemonam, BAL30072, SYN2416, ou car- umonam.
    80. Composição farmacêutica de acordo com a reivindi- cação 73, caracterizada pelo fato de que um agente adicional é con- comitantemente administrado.
    81. Composição farmacêutica de acordo com a reivindi-
    cação 80, caracterizada pelo fato de que o agente adicional é selecio- nado de um agente antibacteriano, um agente antifúngico, um agente antiviral, um agente anti-inflamatório, ou um agente antialérgico.
    82. Composição farmacêutica de acordo com a reivindi- cação 80 ou 81, caracterizada pelo fato de que o agente adicional é um agente β-lactâmico.
    83. Composição farmacêutica de acordo com a reivindi- cação 81 ou 82, caracterizada pelo fato de que um agente β-lactâmico, que é o agente adicional, é selecionado do grupo que consiste em amoxicilina, ampicilina (pivampicilina, hetacilina, bacampicilina, metampicilina, e talampicilina), epicilina, carbenicilina (carindacilina), ticarcilina, temocilina, azlocilina, piperacilina, mezlocilina, mecilinam (pivmecilinam), sulbenicilina, benzilpenicilina (G), clometocilina, ben- zatina benzilpenicilina, procaíana benzilpenicilina, azidocilina, penamecilina, fenoximetil penicilina (V), propicilina, benzatina fenox- imetilpenicilina, feneticilina, cloxacilina (dicloxacilina e flucloxacilina), oxacilina, meticilina, nafcilina, faropenem, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem, tomopenem, razupenem, cefazolin, cefacetrila, cefadroxila, cefalexina, cefaloglicina, cefalônio, cefaloridina, cefalotina, cefapirina, cefatrizina, cefazedona, cefazaflur, cefradina, cefroxadina, ceftezol, cefaclor, cefamandol, cefminox, cefonicide, ceforanide, cefotiam, cefprozila, cefbuperazona, cefuroxima, cefuzonam, cefoxitina, cefotetan, cefmetazol, loracarbef, cefixima, ceftazidima, ceftriaxona, cefcapeno, cefdaloxima, cefdinir, cefditoren, cefetamet, cefmenoxima, cefodizima, cefoperazona, cefo- taxima, cefpimizol, cefpiramida, cefpodoxima, cefsulodina, cefteram, ceftibuten, ceftiolne, ceftizoxima, flomoxef, latamoxef, cefepima, cefozopran, cefpirome, cefquinome, ceftobiprol, ceftarolina, CXA-101, RWJ-54428, MC-04546, ME1036, BAL30072, SIN2416, ceftiofur, cefquinome, cefovecin, aztreonam, tigemonam, carumonam, RWJ-
    442831, RWJ-333441, e RWJ-333442,
    84. Composição farmacêutica de acordo com a reivindi- cação 82 ou 83, caracterizada pelo fato de que o agente β-lactâmico é selecionado do grupo que consiste em ceftazidima, biapenem, dor- ipenem, ertapenem, imipenem, meropenem, e panipenem.
    85. Composição farmacêutica de acordo com a reivindi- cação 82 ou 83, caracterizada pelo fato de que o agente β-lactâmico é selecionado do grupo que consiste em aztreonam, tigemonam, BAL30072, SYN2416, e carumonam.
    86. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 69, caracter- izado pelo fato de que é para o tratamento de uma infecção bacteri- ana.
    87. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é infecção bacteriana especificada pelo fato de que uma bactéria que pode ter uma β-lactamase está envolvida.
    88. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo de acordo com a reivindicação 86 ou 87, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é sepse, neutropenia febril, meningite bacte- riana, endocardite bacteriana, otite média, sinusite, pneumonia, ab- scesso pulmonar, empiema, infecção secundária de uma doença res- piratória crônica, faringolaringite, amigdalite, osteomielite, artrite, peri- tonite, abcesso intraperitoneal, colecistite, colangite, abcesso hepático, uma infecção de pele profunda, linfangite/linfadenite, infecção secundária de trauma, lesão por queimadura, ferida cirúrgica, ou simi- lares, um ainfecção do trato urinário, uma infecção genital, infecção ocular ou uma infecção odontogênica.
    89. Medicamento, caracterizado pelo fato de que com- preende uma combinação dcomposto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 69 e pelo menos um agente selecionado do grupo que consiste em agentes terapêuticos para sepse, neutropenia febril, men- ingite bacteriana, endocardite bacteriana, otite média, sinusite, pneu- monia, abscesso pulmonar, empiema, infecção secundária de uma doença respiratória crônica, faringolaringite, amigdalite, osteomielite, artrite, peritonite, abcesso intraperitoneal, colecistite, colangite, abces- so hepático, uma infecção de pele profunda, linfangite/linfadenite, in- fecção secundária de trauma, lesão por queimadura, ferida cirúrgica, ou similares, uma infecção do trato urinário, uma infecção genital, in- fecção ocular e uma infecção odontogênica.
    90. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um agente β-lactâmico, cespecificado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada com composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 69,
    91. Método para o tratamento de uma infecção bacteriana, caracterizado pelo fato de que uma quantidade terapeuticamente efi- caz do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 69 é admin- istrado a um paciente em necessidade do mesmo.
    92. Método de acordo com a reivindicação 91, caracteriza- do pelo fato de que a infecção bacteriana é infecção bacteriana es- pecificada pelo fato de que uma bactéria que pode ter uma β- lactamase está envolvida.
    93. Método de acordo com a reivindicação 91 ou 92, carac- terizado pelo fato de que a infecção bacteriana é sepse, neutropenia febril, meningite bacteriana, endocardite bacteriana, otite média, si- nusite, pneumonia, abscesso pulmonar, empiema, infecção secundária de uma doença respiratória crônica, faringolaringite, amigdalite, oste-
    omielite, artrite, peritonite, abcesso intraperitoneal, colecistite, colan- gite, abcesso hepático, uma infecção de pele profunda, linfangi- te/linfadenite, infecção secundária de trauma, lesão por queimadura, ferida cirúrgica, ou similares, uma infecção do trato urinário, uma in- fecção genital, uma infecção ocular ou uma infecção odontogênica.
    94. Método de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 91 a 93, caracterizado pelo fato de que um agente adicional é concomitantemente administrado.
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