KR20210005910A - 옥소 치환 화합물 - Google Patents

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유키 미즈카미
요헤이 이쿠마
도시아키 스나즈카
요시히코 노구치
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다이니뽄 스미토모 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 우수한 β-락타마제 저해 작용을 갖는 신규 화합물을 제공한다. 보다 특정하면, 본 발명은, 우수한 β-락타마제 저해 작용을 갖는 식 (1a), (1b) 또는 (11)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 이 화합물은, β-락탐계 약제와의 병용 혹은 단제로 세균 감염증의 유용한 예방 또는 치료제를 제공한다. 본 발명은 또한, 여러가지 질환의 β-락탐계 약제와의 병용에 의한 치료를 위해 유용한 예방 또는 치료제를 제공한다.

Description

옥소 치환 화합물
본 발명은 의약으로서 유용한 옥소 치환 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 보다 상세히는 신규의 옥소 치환 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 해당 옥소 치환 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 치료제에 관한 것이다.
페니실린의 발견 이후, 항균제는 감염증의 치료에 있어서 중요한 위치를 차지해 왔다.
그 중에서도 β-락탐계 약제(예를 들어 페니실린계 항균제, 세팔로스포린계 항균제, 카르바페넴계 항균제)는, 강한 살균력과 높은 안전성에서, 세균 감염증 치료로 가장 범용되고 있는 약제이다. 그러나,β-락탐계 약제의 사용 증가에 수반하고, β-락탐계 약제에 대하여 내성을 획득한 병원균의 출현과 만연이 세계적인 문제가 되고 있다. 이들 병원체의 내성화 기구로서, β-락타마제의 산생, β-락탐계 약제의 표적 분자의 구조 변화, 균체 내에 대한 약제 투과성의 저하, 약제 배출의 항진 등을 들 수 있고, 특히 β-락탐계 약제를 분해해서 불활성화시키는 β-락타마제의 산생은 β-락탐계 약제의 유효성 유지에 가장 영향을 미치는 것 중 하나이다. 여러 세균이, 여러 β-락탐계 약제의 효능에 대항하는 β-락타마제를 진화시켜 왔다. β-락타마제는, 그들 아미노산 서열에 기초하여, 4개의 클래스, 즉, Ambler 클래스 A, B, C 및 D형으로 분류할 수 있다. 클래스 A, C 및 D형의 효소는 효소 활성의 중심에 세린잔기를 가지고 있으므로, 세린-β-락타마제라고 불리고, 또한 클래스 B의 효소는 효소 활성의 중심에 세린잔기를 갖지 않고, 금속 이온인 아연(Zn2+)을 가지므로, 메탈로-β-락타마제(아연-β-락타마제)라 불리고 있다.
β-락타마제의 산생에 의한 내성화의 문제 해결에는 β-락타마제 저해제와 β-락탐계 약제와의 병용이 유효한 것이 이미 확인되었으며, 시판 중인 β-락타마제 저해제의 클라블란산, 설박탐 및 타조박탐은 주로 KPC(Klebsiella pneumoniae Carbapenemase)를 제외한 클래스 A형 β-락타마제를 저해하고, 아비박탐은 KPC를 포함하는 클래스 A형, 클래스 C형 및 OXA-48을 포함하는 일부 클래스 D형의 β-락타마제를 저해하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1). 그러나 이들 기존의 β-락타마제 저해제는, 여러 세균이 산생하는 모든 β-락타마제를 효과적으로 또한 광역적으로 저해할 수 있는 것은 아니고, 예를 들어 클래스 B형의 메탈로-β-락타마제에 효과를 나타내지 않는다. 또한, 근년, 종래의 것과 비교해서 보다 많은 기질(β-락탐계 약제)을 분해할 수 있는 ESBLs(Extended Spectrum β-Lactamases)라 총칭되는 β-락타마제가 분리되어, 구미 제국에 있어서 새로운 내성균, 특히 원내 감염의 원인균으로서 문제가 되고 있고, 이에 더하여, 일본 국내에 있어서는, 메탈로-β-락타마제 산생균의 출현, 전파가 문제가 되고 있다. 이러한 현 상황을 감안하면, ESBLs나 메탈로-β-락타마제를 포함하는 β-락타마제 산생균에 대한 대응이, 원내 감염 예방상의 매우 중요한 문제가 되고 있다. 또한 병원균의 진화는 빨라서, 새로운 β-락타마제 내성균이 출현할 가능성은 매우 높다. 따라서 이들 문제에 대한 해결책이나 과제에 대한 대비로서, 기존의 β-락타마제 저해제와는 구조가 다르고, 그에 의해, 보다 광역적인 β-락타마제 저해 작용이나 메탈로-β-락타마제 저해 작용이 기대되는 새로운 β-락타마제 저해제의 개발이 요구되고 있다.
최근, β-락타마제의 저해 작용을 갖는 보론산 유도체가, 특허문헌 1 내지 9등에 있어서 보고되고 있다. 이들 특허문헌에는, 본 발명에 함유되는 옥소 치환 화합물, 즉 특정한 위치의 측쇄에 있어서 비아릴헤테로환(바람직하게는 질소 함유 비아릴헤테로환) 구조와 해당 환에 결합하는 옥소 치환기(-C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2- 등)를 갖는 보론산 화합물군에 관한 구조의 개시는 없다.
WO2014/107535 WO2014/107536 WO2015/179308 WO2016/003929 WO2016/149393 WO2014/089365 WO2014/110442 WO2014/151958 WO2015/191907
Buynak. JD. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2013, 23(11), 1469-1481.
본 발명은, 우수한 β-락타마제 저해 작용을 갖는 신규 화합물을 제공하고, β-락탐계 약제와의 병용 혹은 단제로 세균 감염증의 유용한 예방 또는 치료제를 제공한다. 구체적으로는, 패혈증, 발열성 호중구 감소증, 세균성 수막염, 세균성 심내막염, 중이염, 부비강염, 폐렴, 폐농양, 농흉, 만성 호흡기 병변의 2차 감염, 인두·후두염, 편도염, 골수염, 관절염, 복막염, 복강내 농양, 담낭염, 담관염, 간농양, 심존성 피부 감염증, 림프관·림프절염, 외상·화상 및 수술창 등의 2차 감염, 요로 감염증, 성기 감염증, 눈 감염증 또는 치성 감염증 등의 질환의 β-락탐계 약제와의 병용에 의한 치료를 위해서 유용한 예방 또는 치료제를 제공한다.
보다 상세히는, 본 발명자들은, 하기 식 (1a), (1b) 또는 (11)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염(이하, 「본 발명의 화합물」이라고 칭하기도 한다)이 우수한 β-락타마제 저해 작용을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다. 즉, 본 발명은 이하와 같다.
[항 A1]
식 (1a) 또는 (1b):
Figure pct00001
[식 (1a) 및 (1b) 중,
G는 산소 원자, 황 원자 또는 -NRa1-이고,
X는 수산기, 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시기 또는 -NRa2Rb1이고,
Ra1, Ra2 및 Rb1은 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고,
1) 수소 원자,
2) C1-6알킬기,
3) C3-10지환식기,
4) C6-10아릴
5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환,
7) C1-6알킬카르보닐기,
8) C3-10지환식카르보닐기,
9) C6-10아릴카르보닐기,
10) 5원 또는 6원의 헤테로아릴카르보닐기,
11) C1-6알킬술포닐기,
12) C3-10지환식술포닐기,
13) C6-10아릴술포닐기,
14) 5원 또는 6원의 헤테로아릴술포닐기 또는
15) -ORc1,
의 어느 것이고(단, 상기 2) 내지 14)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다),
여기에 있어서, Ra2 및 Rb1은, 그들이 하나가 되어 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환을 형성하고 있어도 되고,
Rc1은,
1) 수소 원자,
2) C1-6알킬기,
3) C3-10지환식기,
4) C6-10아릴,
5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는
6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환
의 어느 것이고(단, 상기 2) 내지 6)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다),
L1은 단결합, 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdC(=O)-, 또는 -NRdSO2-이고,
L2는 단결합 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬렌기이고,
Z는,
1) 수소 원자,
2) 수산기,
3) 시아노기,
4) 카르복실기,
5) C3-10지환식기,
6) C6-10아릴,
7) 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
8) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환,
9) C1-6알콕시기,
10) C3-10지환식 옥시기,
11) C6-10아릴옥시기,
12) 5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기,
13) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 옥시기,
14) C1-6알킬티오기,
15) C3-10지환식 티오기,
16) C6-10아릴티오기,
17) 5원 또는 6원의 헤테로아릴티오기,
18) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 티오기,
(단, 상기 5) 내지 18)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
19) -SO2-NRe1Rf1,
20) -NRe1-C(=O)ORf1,
21) -NRg1-C(=O)NRe1Rf1,
22) -NRe1-C(=S)Rf1,
23) -NRe1-C(=S)ORf1,
24) -NRg1-C(=S)NRe1Rf1,
25) -NRg1-CRe1(=NRf1),
26) -NRg1-CRe1(=N-ORf1),
27) -NRh1-C(=NRg1)NRe1Rf1,
28) -NRh1-C(=N-ORg1)NRe1Rf1,
29) -NRi1-C(=NRh1)NRg1-NRe1Rf1,
30) -NRi1-C(=N-ORh1)NRg1-NRe1Rf1,
31) -NRe1-SO2-Rf1,
32) -NRg1-SO2-NRe1Rf1,
33) -C(=O)ORe1,
34) -C(=S)ORe1,
35) -C(=S)NRe1Rf1,
36) -C(=S)NRe1ORf1,
37) -C(=S)NRg1-NRe1Rf1,
38) -C(=NRe1)Rf1,
39) -C(=N-ORe1)Rf1,
40) -C(=NRh1)NRg1-NRe1Rf1,
41) -C(=N-ORh1)NRg1-NRe1Rf1,
42) -NRe1Rf1,
43) -NRg1-NRe1Rf1,
44) -NRe1ORf1,
45) -NRe1-C(=O)Rf1,
46) -C(=O)NRe1Rf1,
47) -C(=O)NRe1ORf1,
48) -C(=O)NRg1-NRe1Rf1,
49) -C(=O)Re1,
50) -C(=NRg1)NRe1Rf1 또는
51) -C(=N-ORh1)NRe1Rf1
의 어느 것이고,
R1, R2 및 R3 중 어느 하나는, 하기 식 (2):
Figure pct00002
〔식 (2) 중,
Y는 산소 원자, 황 원자 또는 -NRj-이고,
환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 20원의 비아릴헤테로환이고,
L3은 -C(=O)-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-이고,
L4는,
1) 단결합,
2) C1-6알킬렌기,
3) C3-10시클로알킬렌기,
4) C6-10아릴렌기
5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴렌기,
6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로시클릴렌기 또는
7) -C(=N-ORh1)-
(단, 상기 2) 내지 6)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
의 어느 것이고,
R5는,
1) 수소 원자,
2) C1-6알킬기,
3) C3-10지환식기,
4) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환,
5) C6-10아릴,
6) 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
7) C1-6알킬티오기, 또는
(단, 상기 2) 내지 7)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
8) -NRe1OH,
의 어느 것이다〕로 표시되는 기이고,
(R1, R2 및 R3 중 식 (2)의 구조를 취하지 않는) 나머지 2개는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기, 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시기, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬티오기, 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 -NRa3Rb2이고,
Rd, Re1, Re2, Rf1, Rf2, Rg1, Rg2, Rh1, Rh2, Ri1, Ri2 및 Rj는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-10지환식기, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환이고,
Re1과 Rf1 또는 Re2와 Rf2의 조합은, 동일 질소 원자에 결합하는 경우, 그들이 하나가 되어 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환을 형성하고 있어도 되고,
R4는,
1) -C(=O)R8,
2) -SO2-L6-R8
(상기 1) 및 2)의 식 중, R8은, -NRa5Rb4, -NRa5-L7-B(ORm1)2, -ORm1 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기이고, L6은, 단결합 또는 -NRa6-이다),
3) -NRa4Rb3,
4) -B(ORm1)2,
5) -PO(ORm1)(ORm2),
6) 치환되어 있어도 되는 5원의 헤테로아릴,
7) 치환되어도 되는 5원의 비아릴헤테로환, 또는
8) 1) 내지 7)의 어느 것의 생물학적 등가체
(단, 상기 2), 4), 5) 및 6)의 식은, 카르복실산 등가체를 포함하고, 8)은 이들을 중복해서 포함해도 된다)
의 어느 것이고,
Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Rb2, Rb3 및 Rb4는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 상기 Ra1, Ra2 및 Rb1과 동일한 정의이고, 여기에 있어서, Ra3과 Rb2, Ra4와 Rb3 또는 Ra5와 Rb4의 조합이 동일한 질소 원자에 결합하는 경우에는, 그들이 하나가 되어 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환을 형성하고 있어도 되고,
Rm1은,
1) 수소 원자,
2) C1-6알킬기,
3) C3-10지환식기,
4) C6-10아릴,
5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는
6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환
의 어느 것이고(단, 상기 2) 내지 6)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다),
단, Rm1이 산소 원자를 개재해서 붕소 원자에 결합하고 있는 경우, 2개의 Rm1이 C2-4알킬렌으로서, 붕소 원자 및 2개의 산소 원자와 하나가 되어, 5 내지 7원의 비아릴헤테로환(해당 비아릴헤테로환은 알킬렌부가 치환되어 있어도 된다)을 형성하고 있어도 되고,
Rm2는, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 C3-10지환식기이고,
L7은, 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬렌기이다.]
로 표시되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A2]
L1은 단결합, 황 원자, -NRdC(=O)-, 또는 -NRdSO2-이고,
L2는 단결합 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬렌기이고,
Z는,
1) 수소 원자,
2) 수산기,
3) C3-10지환식기,
4) C6-10아릴,
5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환,
7) -C(=N-ORe1)Rf1, 또는
8) -NRe1Rf1
인, 항 A1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A3]
Z-L2-L1은 수소 원자, 치환되어도 되는 C1-6알킬기 또는 치환되어도 되는 C1-6알킬티오기인, 항 A1 또는 항 A2에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A4]
Z-L2-L1은 수소 원자인, 항 A1 내지 항 A3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A5]
G는 산소 원자인, 항 A1 내지 항 A4 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A6]
X는 수산기 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시기인, 항 A1 내지 항 A5 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A7]
X는 수산기인, 항 A1 내지 항 A6 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A8]
식 (1a) 및 (1b)의 화합물이 각각, 하기 식 (3a) 및 (3b):
Figure pct00003
[식 (3a) 및 (3b) 중, X, R1, R2 및 R3은, 항 A1 내지 항 A7 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며,
R4는,
1) -COORm1(여기서, Rm1은 수소 원자, C1-6알킬기, C3-10지환식기, C6-10아릴, 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환의 어느 것이고, 여기서, 해당 C1-6알킬기, 해당 C3-10지환식기, 해당 C6-10아릴, 해당 5원 또는 6원의 헤테로아릴 및 해당 4 내지 10원의 비아릴헤테로환은 각각, 치환되어 있어도 된다) 및
2) 1)의 생물학적 등가체
로 이루어지는 군에서 선택된다.]
로 표시되는, 항 A1 내지 항 A7 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A9]
R4는,
1) -COOH (즉, 카르복실기), 또는
2) 카르복실산 등가체
인, 항 A8에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A10]
식 (1a) 및 (1b)의 화합물 또는 식 (3a) 및 (3b)의 화합물이 각각, 하기 식 (4a) 및 (4b):
Figure pct00004
[식 (4a) 및 (4b) 중, X, R4, Y, 환 A, L3, L4 및 R5는 항 A1 내지 항 A9 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기(단, 해당 C1-6알킬기 및 C1-6알콕시기는, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다)이다.]
로 표시되는, 항 A1 내지 항 A9 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A11]
환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환인, 항 A1 내지 항 A10 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A12]
환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 비아릴헤테로환인, 항 A1 내지 항 A11 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A13]
Y는 산소 원자 또는 황 원자인, 항 A1 내지 항 A12 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A14]
Y는 산소 원자인, 항 A1 내지 항 A13 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A15]
식 (1a) 및 (1b)의 화합물 또는 식 (3a) 및 (3b)의 화합물 또는 식 (4a) 및 (4b)의 화합물이 각각, 하기 식 (5a) 및 (5b):
Figure pct00005
[식 (5a) 및 (5b) 중, 환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환이다.]
로 표시되는, 항 A1 내지 항 A14 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A16]
L3은 -C(=O)-, 또는 -S(=O)2-인, 항 A1 내지 항 A15 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A17]
L3은 -C(=O)-인, 항 A1 내지 항 A16 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A18]
L4는 단결합, -C(=N-ORh1)- 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬렌기이고, 여기서, Rh1은 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기인, 항 A1 내지 항 A17 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A19]
L4는 단결합이거나 또는 -NR21R22 혹은 =NOR23으로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬렌기이고, 여기서, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 카르보닐기인, 항 A1 내지 항 A18 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A20]
L4는 단결합, -CH2-, -CH(NH2)- 또는 -CH(NH2)-CH2-이고, 여기서, L4 중에 아미노기가 존재하는 경우, 해당 아미노기의 결합하는 탄소가 L3과 결합하는, 항 A1 내지 항 A19 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A21]
R5는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬티오기, 또는 -NRe1OH이고, 여기서, Re1은, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기인, 항 A1 내지 항 A20 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A22]
R5는 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴인, 항 A1 내지 항 A21 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A23]
L4는 단결합이며, R5는 -NRe1OH이고, 여기서, Re1은, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기인, 항 A1 내지 항 A21 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A24]
R5는 이하의
Figure pct00006
로 이루어지는 군에서 선택되고,
아래첨자 문자 d는, R5의 환상의 치환 가능한 위치의 수이고,
각 R6a는 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) 수산기,
3) 시아노기,
4) 할로겐,
5) C1-4알킬기,
6) C3-10지환식기,
7) C1-4알콕시기,
8) C3-10지환식 옥시기,
9) C6-10아릴옥시기,
10) 5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기,
11) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 옥시기,
(단, 상기 5) 내지 11)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
12) -SO2-NRe2Rf2,
13) -NRg2-CRe2(=NRf2),
14) -NRg2-CRe2(=N-ORf2),
15) -NRh2-C(=NRg2)NRe2Rf2,
16) -NRh2-C(=N-ORg2)NRe2Rf2,
17) -NRi2-C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2,
18) -NRi2-C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2,
19) -C(=NRe2)Rf2,
20) -C(=N-ORe2)Rf2,
21) -C(=NRh2)-NRe2Rf2,
22) -C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2,
23) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2,
24) -NRe2Rf2,
25) -NRg2-NRe2Rf2,
26) -NRe2ORf2,
27) -NRe2-C(=O)Rf2,
28) -C(=O)NRe2Rf2,
29) -C(=O)NRe2ORf2,
30) -C(=O)NRg2-NRe2Rf2,
31) -C(=O)Re2,
32) -C(=O)ORe2 및
33) -C(=N-ORh2)NRe2Rf2
로 이루어지는 군에서 선택되고,
각 R6b는 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) 수산기,
3) C1-4알킬기,
(단, 해당 알킬기는 치환되어 있어도 된다)
4) C3-10지환식기,
(단, 해당 지환식기는 치환되어 있어도 된다)
5) -C(=NRe2)Rf2,
6) -C(=N-ORe2)Rf2,
7) -SO2-NRe2Rf2,
8) -C(=NRh2)-NRe2Rf2,
9) -C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2,
10) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2,
11) -C(=O)NRe2Rf2,
12) -C(=O)NRe2ORf2,
13) -C(=O)NRg2-NRe2Rf2,
14) -C(=O)Re2 및
15) -C(=N-ORh2)NRe2Rf2
로 이루어지는 군에서 선택되는, 항 A1 내지 항 A22 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A25]
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고,
1) 수소 원자,
2) 할로겐 원자,
3) C1-6알킬기,
4) C1-6알콕시기 및
5) C1-6알킬티오기
(단, 상기 3) 내지 5)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
로 이루어지는 군에서 선택되는, 항 A1 내지 항 A24 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A26]
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고,
1) 수소 원자,
2) 할로겐 원자,
3) 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기,
로 이루어지는 군에서 선택되는, 항 A1 내지 항 A25 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A27]
R1 및 R2가 모두, 수소 원자인, 항 A1 내지 항 A26 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A28]
식 (1a) 및 (1b)의 화합물 또는 식 (3a) 및 (3b)의 화합물 또는 식 (4a) 및 (4b)의 화합물 또는 식 (5a) 및 (5b)의 화합물이 각각, 하기 식 (6a) 및 (6b):
Figure pct00007
[식 (6a) 및 (6b) 중, L3, L4 및 R5는 항 A1 내지 항 A24의 어느 것이거나
1항에 정의된 바와 같으며,
m은 1, 2 또는 3의 정수이고,
n은 1, 2 또는 3의 정수이고,
m+n은 2, 3 또는 4이다.]
로 표시되는, 항 A1 내지 항 A27 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A29]
m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이고, m+n은 2 또는 3인, 항 A1 내지 항 A28 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A30]
m은 1이고, n은 1인, 항 A1 내지 항 A29 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A31]
R5는 이하의
Figure pct00008
로 이루어지는 군에서 선택되는 5원 또는 6원의 아릴 또는 헤테로아릴이고,
아래첨자 문자 d는, R5의 환상의 치환 가능한 위치의 수이고,
각 R6a는 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) 수산기,
3) 할로겐,
4) C1-4알킬기,
(단, 해당 알킬기는 NRe2Rf2, -C(=O)ORf2 또는 수산기로 치환되어 있어도 된다)
5) C1-4알콕시기
6) -NRe2Rf2, 및
7) -C(=O)ORe2
로 이루어지는 군에서 선택되고,
각 R6b는 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) 수산기, 및
3) C1-4알킬기,
(단, 해당 알킬기는 NRe2Rf2, -C(=O)ORf2 또는 수산기로 치환되어 있어도 된다)
로 이루어지는 군에서 선택되는, 항 A1 내지 항 A30 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A32]
Re2 및 Rf2는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 C3-10지환식기인, 항 A1 내지 항 A31 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A33]
Re2 및 Rf2는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기인, 항 A1 내지 항 A32 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A34]
Re2 및 Rf2는, 수소 원자인, 항 A1 내지 항 A33 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A35]
R6a는, -NRe2Rf2이고, Re2 및 Rf2는, 한쪽이 수소 원자이고, 다른 한쪽은 C1-4알킬기(단, 해당 알킬기는 아미노기 또는 수산기로 치환되어 있어도 된다)인, 항 A24 내지 항 A33 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A36]
이하의 화합물 명칭 또는 구조식으로 표시되는, 항 A1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
7-[(1-아세틸아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00009
,
8-[(1-아세틸아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00010
,
2-히드록시-7-({1-[(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00011
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00012
,
2-히드록시-7-{[1-(메탄술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00013
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(메탄술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00014
,
7-({1-[(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00015
,
8-({1-[(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00016
,
7-({1-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)(메톡시이미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00017
,
8-({1-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)(메톡시이미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00018
,
2-히드록시-7-{[1-(피리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00019
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(피리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00020
,
2-히드록시-7-({1-[(메틸술파닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00021
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(메틸술파닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00022
, 2-히드록시-7-{[1-(1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00023
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00024
,
2-히드록시-7-{[1-(1-옥시드-2-피리디닐카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00025
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(1-옥시드-2-피리디닐카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00026
,
7-({1-[(2R)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00027
,
8-({1-[(2R)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00028
,
7-[(1-벤조일아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00029
,
8-[(1-벤조일아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00030
,
2-히드록시-7-{[1-(피리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00031
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(피리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00032
,
2-히드록시-7-({1-[(피리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00033
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(피리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00034
,
2-히드록시-7-({1-[(피리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00035
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(피리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00036
,
7-({1-[(2S)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00037
,
8-({1-[(2S)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00038
,
2-히드록시-7-({1-[(피리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00039
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(피리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00040
,
2-히드록시-7-({1-[(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00041
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00042
,
2-히드록시-7-({1-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00043
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00044
,
7-({1-[아미노(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00045
,
8-({1-[아미노(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00046
,
2-히드록시-7-{[1-(페닐아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00047
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(페닐아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00048
,
2-히드록시-7-{[1-(3-페닐프로파노일)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00049
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(3-페닐프로파노일)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00050
,
2-히드록시-7-({1-[(1H-이미다졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00051
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-이미다졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00052
,
2-히드록시-7-({1-[(1H-테트라졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00053
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-테트라졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00054
,
2-히드록시-7-({1-[(2H-테트라졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00055
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(2H-테트라졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00056
,
2-히드록시-7-[(1-D-페닐알라닐아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00057
,
4,4-디히드록시-8-[(1-D-페닐알라닐아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00058
,
2-히드록시-7-[(1-D-티로실아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00059
,
4,4-디히드록시-8-[(1-D-티로실아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00060
,
7-[(1-D-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00061
,
8-[(1-D-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00062
,
2-히드록시-7-[(1-D-발릴아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00063
,
4,4-디히드록시-8-[(1-D-발릴아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00064
,
7-[(1-L-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00065
,
8-[(1-L-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00066
,
7-[(1-{(2R)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00067
,
8-[(1-{(2R)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00068
,
2-히드록시-7-[(1-D-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00069
,
4,4-디히드록시-8-[(1-D-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00070
,
2-히드록시-7-[(1-L-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00071
,
4,4-디히드록시-8-[(1-L-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00072
,
7-[(1-{[4-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00073
,
8-[(1-{[4-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00074
,
7-{[1-(3,4-디히드록시벤조일)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00075
,
8-{[1-(3,4-디히드록시벤조일)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00076
,
2-히드록시-7-{[1-(히드록시카르바모일)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00077
, 및
4,4-디히드록시-8-{[1-(히드록시카르바모일)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00078
.
[항 A37]
이하의 화합물 명칭 또는 구조식으로 표시되는, 항 A36에 기재된 화합물의 염:
8-({1-[(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00079
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(메틸술파닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00080
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00081
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(1-옥시드-2-피리디닐카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00082
,
8-({1-[(2R)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00083
,
8-[(1-벤조일아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00084
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(피리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00085
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(피리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00086
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(피리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00087
,
8-({1-[(2S)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00088
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(피리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00089
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00090
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00091
,
8-({1-[아미노(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00092
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(페닐아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00093
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(3-페닐프로파노일)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00094
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-이미다졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00095
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-테트라졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00096
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(2H-테트라졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00097
,
4,4-디히드록시-8-[(1-D-페닐알라닐아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00098
,
4,4-디히드록시-8-[(1-D-티로실아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00099
,
8-[(1-D-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00100
,
4,4-디히드록시-8-[(1-D-발릴아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00101
,
8-[(1-L-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00102
,
8-[(1-{(2R)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00103
,
4,4-디히드록시-8-[(1-D-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00104
,
4,4-디히드록시-8-[(1-L-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00105
및
8-[(1-{[4-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00106
.
[항 A38]
하기 식 (11):
Figure pct00107
[식 (11) 중, RG는 수산기, 티올기 또는 -NHRa1이고, Ra1, Z, L1, L2, X, R1, R2, R3 및 R4는 항 A1에 기재된 정의와 동일한 의미이며, 식 (1a)는 항 A1과 동일한 의미이다]
로 표시되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A39]
식 (11)의 화합물이, 하기 식 (12):
Figure pct00108
[식 (12) 중, X, R1, R2, R3 및 R4는 항 A8에 기재된 정의와 동일한 의미이다]
로 표시되는, 항 A38에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A40]
식 (12)의 화합물이, 하기 식 (13):
Figure pct00109
[식 (13) 중, X, Y, 환 A, L3, L4, R1, R2, R4 및 R5는 항 A10 내지 항 A14 또는 항 A16 내지 항 A27 중 어느 한 항에 기재된 정의와 동일한 의미이다]
로 표시되는, 항 A38 또는 항 A39에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A41]
X 및 RG는 수산기이고, R4는 카르복실기이고, 환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환인, 항 A40에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A42]
식 (13)의 화합물이, 하기 식 (14):
Figure pct00110
[식 (14) 중, X, L3, L4, m, n 및 R5는 항 A28에 기재된 정의와 동일한 의미이다]
로 표시되는, 항 A38 내지 항 A41 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A43]
RG가 수산기 또는 티올기인, 항 A38 내지 항 A42 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A44]
RG가 수산기인, 항 A38 내지 항 A43 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A45]
X가 수산기 또는 C1-6알콕시기인, 항 A38 내지 항 A44 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A46]
X가 수산기인, 항 A38 내지 항 A45 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A47]
m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이고, m+n은 2 또는 3인, 항 A42 내지 항 A46 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A48]
m은 1이고, n은 1인, 항 A42 내지 항 A47 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A49]
L3은 항 A16 또는 항 A17에 기재된 정의와 동일한 의미인, 항 A38 내지 항 A48 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A50]
L4는 항 A18 내지 항 A20 중 어느 한 항에 기재된 정의와 동일한 의미인, 항 A38 내지 항 A49 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A51]
이하의 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는, 항 A38에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
6-[(1-아세틸아제티딘-3-일)옥시]-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00111
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00112
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(메탄술포닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00113
,
6-({1-[(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00114
,
6-({1-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)(메톡시이미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00115
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(피리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00116
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(메틸술파닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00117
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00118
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(1-옥시드-2-피리디닐카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00119
,
6-({1-[(2R)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00120
,
6-[(1-벤조일아제티딘-3-일)옥시]-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00121
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(피리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00122
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(피리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00123
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(피리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00124
,
6-({1-[(2S)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00125
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(피리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00126
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00127
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00128
,
6-({1-[아미노(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00129
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(페닐아세틸)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00130
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(3-페닐프로파노일)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00131
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(1H-이미다졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00132
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(1H-테트라졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00133
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(2H-테트라졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00134
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-D-페닐알라닐아제티딘-3-일)옥시]벤조산
Figure pct00135
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-D-티로실아제티딘-3-일)옥시]벤조산
Figure pct00136
,
3-(2-보로노에틸)-6-[(1-D-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
Figure pct00137
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-D-발릴아제티딘-3-일)옥시]벤조산
Figure pct00138
,
3-(2-보로노에틸)-6-[(1-L-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
Figure pct00139
,
3-(2-보로노에틸)-6-[(1-{(2R)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
Figure pct00140
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-D-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]벤조산
Figure pct00141
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-L-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]벤조산
Figure pct00142
,
6-[(1-{[4-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00143
,
3-(2-보로노에틸)-6-{[1-(3,4-디히드록시벤조일)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시벤조산
Figure pct00144
, 및
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(히드록시카르바모일)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00145
.
[항 A52]
항 A1 내지 항 A51 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약.
[항 A53]
세균 감염증의 치료약 또는 예방약인, 항 A52에 기재된 의약.
[항 A54]
항 A1 내지 항 A51 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 β-락타마제 저해제.
[항 A55]
항 A1 내지 항 A51 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 의약상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
[항 A56]
추가의 약제를 더 포함하는, 항 A55에 기재된 의약 조성물.
[항 A57]
추가의 약제가, 항세균제, 항진균제, 항바이러스제, 항염증제 및 항알레르기제로 이루어지는 군에서 선택되는, 항 A56에 기재된 의약 조성물.
[항 A58]
추가의 약제가, β-락탐계 약제인, 항 A56 또는 항 A57에 기재된 의약 조성물.
[항 A59]
추가의 약제인 β-락탐계 약제가, 아목시실린, 암피실린(피밤피실린, 헤타실린, 바캄피실린, 메탐피실린, 탈람피실린), 에피실린, 카르베니실린(카린다실린), 티카르실린, 테모실린, 아즐로실린, 피페라실린, 메즐로실린, 메실리남(피브메실리남), 설베니실린, 벤질페니실린(G), 클로메토실린, 벤자틴벤질페니실린, 프로카인벤질페니실린, 아지도실린, 페나메실린, 페녹시메틸페니실린(V), 프로피실린, 벤자틴페녹시메틸페니실린, 페네티실린, 클록사실린(디클록사실린, 플루클록사실린), 옥사실린, 메티실린, 나프실린, 파로페넴, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴, 토모페넴, 라주페넴, 세파졸린, 세파세트릴, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로늄, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세파트리진, 세파제돈, 세파자플루르, 세프라딘, 세프록사딘, 세프테졸, 세파클로르, 세파만돌, 세프미녹스, 세포니시드, 세포라니드, 세포티암, 세프프로질, 세프부페라존, 세푸록심, 세푸조남, 세폭시틴, 세포테탄, 세프메타졸, 로라카르베프, 세픽심, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프카펜, 세프달록심, 세프디니르, 세프디토렌, 세페타메트, 세프메녹심, 세포디짐, 세포페라존, 세포탁심, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프포독심, 세프술로딘, 세프테람, 세프티부텐, 세프티올렌, 세프티족심, 플로목세프, 라타목세프, 세페핌, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프토비프롤, 세프타롤린, CXA-101, RWJ-54428, MC-04546, ME1036, BAL30072, SYN2416, 세프티오푸르, 세프퀴놈, 세포벡신, 아즈트레오남, 티게노남, 카루모남, RWJ-442831, RWJ-333441 및 RWJ-333442로 이루어지는 군에서 선택되는, 항 A57 또는 항 A58에 기재된 의약 조성물.
[항 A60]
β-락탐계 약제가, 세프타지딤, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴 또는 파니페넴에서 선택되는, 항 A58 또는 항 A59에 기재된 의약 조성물.
[항 A61]
β-락탐계 약제가, 아즈트레오남, 티게노남, BAL30072, SYN2416 또는 카루모남에서 선택되는, 항 A58 또는 항 A59에 기재된 의약 조성물.
[항 A62]
추가의 약제와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는, 항 A55에 기재된 의약 조성물.
[항 A63]
추가의 약제가, 항세균제, 항진균제, 항바이러스제, 항염증제 또는 항알레르기제에서 선택되는, 항 A62에 기재된 의약 조성물.
[항 A64]
추가의 약제가, β-락탐계 약제인, 항 A62 또는 항 A63에 기재된 의약 조성물.
[항 A65]
추가의 약제인 β-락탐계 약제가, 아목시실린, 암피실린(피밤피실린, 헤타실린, 바캄피실린, 메탐피실린, 탈람피실린), 에피실린, 카르베니실린(카린다실린), 티카르실린, 테모실린, 아즐로실린, 피페라실린, 메즐로실린, 메실리남(피브메실리남), 설베니실린, 벤질페니실린(G), 클로메토실린, 벤자틴벤질페니실린, 프로카인벤질페니실린, 아지도실린, 페나메실린, 페녹시메틸페니실린(V), 프로피실린, 벤자틴페녹시메틸페니실린, 페네티실린, 클록사실린(디클록사실린, 플루클록사실린), 옥사실린, 메티실린, 나프실린, 파로페넴, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴, 토모페넴, 라주페넴, 세파졸린, 세파세트릴, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로늄, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세파트리진, 세파제돈, 세파자플루르, 세프라딘, 세프록사딘, 세프테졸, 세파클로르, 세파만돌, 세프미녹스, 세포니시드, 세포라니드, 세포티암, 세프프로질, 세프부페라존, 세푸록심, 세푸조남, 세폭시틴, 세포테탄, 세프메타졸, 로라카르베프, 세픽심, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프카펜, 세프달록심, 세프디니르, 세프디토렌, 세페타메트, 세프메녹심, 세포디짐, 세포페라존, 세포탁심, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프포독심, 세프술로딘, 세프테람, 세프티부텐, 세프티올렌, 세프티족심, 플로목세프, 라타목세프, 세페핌, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프토비프롤, 세프타롤린, CXA-101, RWJ-54428, MC-04546, ME1036, BAL30072, SYN2416, 세프티오푸르, 세프퀴놈, 세포벡신, 아즈트레오남, 티게노남, 카루모남, RWJ-442831, RWJ-333441 및 RWJ-333442로 이루어지는 군에서 선택되는, 항 A63 또는 항 A64에 기재된 의약 조성물.
[항 A66]
β-락탐계 약제가, 세프타지딤, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴 및 파니페넴으로 이루어지는 군에서 선택되는, 항 A64 또는 항 A65에 기재된 의약 조성물.
[항 A67]
β-락탐계 약제가, 아즈트레오남, 티게노남, BAL30072, SYN2416 및 카루모남으로 이루어지는 군에서 선택되는, 항 A64 또는 항 A65에 기재된 의약 조성물.
[항 A68]
세균 감염증을 치료하기 위한 항 A1 내지 항 A51 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A69]
세균 감염증이 β-락타마제를 가질 수 있는 세균이 관여하는 세균 감염증인, 항 A68에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A70]
세균 감염증이, 패혈증, 발열성 호중구 감소증, 세균성 수막염, 세균성 심내막염, 중이염, 부비강염, 폐렴, 폐농양, 농흉, 만성 호흡기 병변의 2차 감염, 인두·후두염, 편도염, 골수염, 관절염, 복막염, 복강내 농양, 담낭염, 담관염, 간농양, 심존성 피부 감염증, 림프관·림프절염, 외상·화상 및 수술창 등의 2차 감염, 요로 감염증, 성기 감염증, 눈 감염증 또는 치성 감염인, 항 A68 또는 항 A69에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 A71]
항 A1 내지 항 A51 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 패혈증, 발열성 호중구 감소증, 세균성 수막염, 세균성 심내막염, 중이염, 부비강염, 폐렴, 폐농양, 농흉, 만성 호흡기 병변의 2차 감염, 인두·후두염, 편도염, 골수염, 관절염, 복막염, 복강내 농양, 담낭염, 담관염, 간농양, 심존성 피부 감염증, 림프관·림프절염, 외상·화상 및 수술창 등의 2차 감염, 요로 감염증, 성기 감염증, 눈 감염증 및 치성 감염의 치료제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종류 이상의 약제를 조합하여 이루어지는 의약.
[항 A72]
β-락탐계 약제를 포함하는 의약 조성물이며, 해당 의약 조성물은, 항 A1 내지 항 A51 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 함께 투여되는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
[항 A73]
치료가 필요한 환자에게, 치료상 유효량의 항 A1 내지 항 A51 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 세균 감염증을 치료하기 위한 방법.
[항 A74]
세균 감염증이 β-락타마제를 가질 수 있는 세균이 관여하는 세균 감염증인, 항 A73에 기재된 방법.
[항 A75]
세균 감염증이, 패혈증, 발열성 호중구 감소증, 세균성 수막염, 세균성 심내막염, 중이염, 부비강염, 폐렴, 폐농양, 농흉, 만성 호흡기 병변의 2차 감염, 인두·후두염, 편도염, 골수염, 관절염, 복막염, 복강내 농양, 담낭염, 담관염, 간농양, 심존성 피부 감염증, 림프관·림프절염, 외상·화상 및 수술창 등의 2차 감염, 요로 감염증, 성기 감염증, 눈 감염증 또는 치성 감염인, 항 A73 또는 항 A74에 기재된 방법.
[항 A76]
추가의 약제와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는, 항 A73 내지 항 A75 중 어느 한 항에 기재된 방법.
본 발명은 또한, 이하도 제공한다.
[항 1]
식 (1a) 또는 (1b):
Figure pct00146
[식 (1a) 및 (1b) 중,
G는 산소 원자, 황 원자 또는 -NRa1-이고,
X는 수산기, 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시기 또는 -NRa2Rb1이고,
Ra1, Ra2 및 Rb1은 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고,
1) 수소 원자,
2) C1-6알킬기,
3) C3-10지환식기,
4) C6-10아릴
5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환,
7) C1-6알킬카르보닐기,
8) C3-10지환식카르보닐기,
9) C6-10아릴카르보닐기,
10) 5원 또는 6원의 헤테로아릴카르보닐기,
11) C1-6알킬술포닐기,
12) C3-10지환식술포닐기,
13) C6-10아릴술포닐기,
14) 5원 또는 6원의 헤테로아릴술포닐기 또는
15) -ORc1,
의 어느 것이고(단, 상기 2) 내지 14)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다),
여기에 있어서, Ra2 및 Rb1은, 그들이 하나가 되어 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환을 형성하고 있어도 되고,
Rc1은,
1) 수소 원자,
2) C1-6알킬기,
3) C3-10지환식기,
4) C6-10아릴,
5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는
6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환
의 어느 것이고(단, 상기 2) 내지 6)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다),
L1은 단결합, 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdC(=O)-, 또는 -NRdSO2-이고,
L2는 단결합 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬렌기이고,
Z는,
1) 수소 원자,
2) 수산기,
3) 시아노기,
4) 카르복실기,
5) C3-10지환식기,
6) C6-10아릴,
7) 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
8) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환,
9) C1-6알콕시기,
10) C3-10지환식 옥시기,
11) C6-10아릴옥시기,
12) 5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기,
13) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 옥시기,
14) C1-6알킬티오기,
15) C3-10지환식 티오기,
16) C6-10아릴티오기,
17) 5원 또는 6원의 헤테로아릴티오기,
18) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 티오기,
(단, 상기 5) 내지 18)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
19) -SO2-NRe1Rf1,
20) -NRe1-C(=O)ORf1,
21) -NRg1-C(=O)NRe1Rf1,
22) -NRe1-C(=S)Rf1,
23) -NRe1-C(=S)ORf1,
24) -NRg1-C(=S)NRe1Rf1,
25) -NRg1-CRe1(=NRf1),
26) -NRg1-CRe1(=N-ORf1),
27) -NRh1-C(=NRg1)NRe1Rf1,
28) -NRh1-C(=N-ORg1)NRe1Rf1,
29) -NRi1-C(=NRh1)NRg1-NRe1Rf1,
30) -NRi1-C(=N-ORh1)NRg1-NRe1Rf1,
31) -NRe1-SO2-Rf1,
32) -NRg1-SO2-NRe1Rf1,
33) -C(=O)ORe1,
34) -C(=S)ORe1,
35) -C(=S)NRe1Rf1,
36) -C(=S)NRe1ORf1,
37) -C(=S)NRg1-NRe1Rf1,
38) -C(=NRe1)Rf1,
39) -C(=N-ORe1)Rf1,
40) -C(=NRh1)NRg1-NRe1Rf1,
41) -C(=N-ORh1)NRg1-NRe1Rf1,
42) -NRe1Rf1,
43) -NRg1-NRe1Rf1,
44) -NRe1ORf1,
45) -NRe1-C(=O)Rf1,
46) -C(=O)NRe1Rf1,
47) -C(=O)NRe1ORf1,
48) -C(=O)NRg1-NRe1Rf1,
49) -C(=O)Re1,
50) -C(=NRg1)NRe1Rf1 또는
51) -C(=N-ORh1)NRe1Rf1
의 어느 것이고,
R1, R2 및 R3 중 어느 하나는, 하기 식 (2):
Figure pct00147
〔식 (2) 중,
Y는 산소 원자, 황 원자 또는 -NRj-이고,
환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 20원의 비아릴헤테로환이고,
L3은 -C(=O)-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-이고,
L4는
1) 단결합,
2) C1-6알킬렌기,
3) C3-10시클로알킬렌기,
4) C6-10아릴렌기
5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴렌기, 또는
6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로시클릴렌기,
7) -C(=N-ORh1)-
(단, 상기 2) 내지 6)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
의 어느 것이고,
R5는,
1) 수소 원자,
2) C1-6알킬기,
3) C3-10지환식기,
4) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환,
5) C6-10아릴,
6) 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
7) C1-6알킬티오기, 또는
(단, 상기 2) 내지 7)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
8) -NRe1OH,의 어느 것이다〕로 표시되는 기이고,
(R1, R2 및 R3 중 식 (2)의 구조를 취하지 않는) 나머지 2개는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기, 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시기, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬티오기, 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 -NRa3Rb2이고,
Rd, Re1, Re2, Rf1, Rf2, Rg1, Rg2, Rh1, Rh2, Ri1, Ri2 및 Rj는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-10지환식기, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환이고,
Re1과 Rf1 또는 Re2와 Rf2의 조합은, 동일 질소 원자에 결합하는 경우, 그들이 하나가 되어 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환을 형성하고 있어도 되고,
R4는
1) -C(=O)R8,
2) -SO2-L6-R8
(상기 1) 및 2)의 식 중, R8은, -NRa5Rb4, -NRa5-L7-B(ORm1)2, -ORm1 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기이고, L6은, 단결합 또는 -NRa6-이다),
3) -NRa4Rb3,
4) -B(ORm1)2,
5) -PO(ORm1)(ORm2),
6) 치환되어 있어도 되는 5원의 헤테로아릴,
7) 치환되어도 되는 5원의 비아릴헤테로환, 또는
8) 1) 내지 7)의 어느 것의 생물학적 등가체
(단, 상기 2), 4), 5) 및 6)의 식은, 카르복실산 등가체를 포함하고, 8)은 이들을 중복해서 포함해도 된다)
의 어느 것이고,
Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Rb2, Rb3 및 Rb4는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 상기 Ra1, Ra2 및 Rb1과 동일한 정의이고, 여기에 있어서, Ra3과 Rb2, Ra4와 Rb3 또는 Ra5와 Rb4의 조합이 동일한 질소 원자에 결합하는 경우에는, 그들이 하나가 되어 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환을 형성하고 있어도 되고,
Rm1은,
1) 수소 원자,
2) C1-6알킬기,
3) C3-10지환식기,
4) C6-10아릴,
5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는
6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환
의 어느 것이고(단, 상기 2) 내지 6)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다),
단, Rm1이 산소 원자를 개재해서 붕소 원자에 결합하고 있는 경우, 2개의 Rm1이 C2-4알킬렌으로서, 붕소 원자 및 2개의 산소 원자와 하나가 되어, 5 내지 7원의 비아릴헤테로환(해당 비아릴헤테로환은 알킬렌부가 치환되어 있어도 된다)을 형성하고 있어도 되고,
Rm2는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 C3-10지환식기이고,
L7은, 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬렌기이다.]
로 표시되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 2]
L1은 단결합, 황 원자, -NRdC(=O)-, 또는 -NRdSO2-이고,
L2는 단결합 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬렌기이고,
Z는,
1) 수소 원자,
2) 수산기,
3) C3-10지환식기,
4) C6-10아릴,
5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환,
7) -C(=N-ORe1)Rf1 또는
8) -NRe1Rf1
인, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 3]
Z-L2-L1은 수소 원자, 치환되어도 되는 C1-6알킬기 또는 치환되어도 되는 C1-6알킬티오기인, 항 1 또는 항 2에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 4]
Z-L2-L1은 수소 원자인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 5]
G는 산소 원자인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 6]
X는 수산기 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시기인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 7]
X는 수산기인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 8]
식 (1a) 및 (1b)의 화합물이 각각, 하기 식 (3a) 및 (3b):
Figure pct00148
[식 (3a) 및 (3b) 중, X, R1, R2 및 R3은, 상기 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며,
R4는,
1) -COORm1(여기서, Rm1은 수소 원자, C1-6알킬기, C3-10지환식기, C6-10아릴, 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환의 어느 것이고, 여기서, 해당 C1-6알킬기, 해당 C3-10지환식기, 해당 C6-10아릴, 해당 5원 또는 6원의 헤테로아릴 및 해당 4 내지 10원의 비아릴헤테로환은 각각, 치환되어 있어도 된다), 및
2) 1)의 생물학적 등가체
로 이루어지는 군에서 선택된다.]
로 표시되는, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 9]
R4는,
1) -COOH (즉, 카르복실기), 또는
2) 카르복실산 등가체
인, 항 8에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 10]
식 (1a) 및 (1b)의 화합물 또는 식 (3a) 및 (3b)의 화합물이 각각, 하기 식 (4a) 및 (4b):
Figure pct00149
[식 (4a) 및 (4b) 중, X, R4, Y, 환 A, L3, L4 및 R5는 상기 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기(단, 해당 C1-6알킬기 및 해당 C1-6알콕시기는, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다)이다.]
로 표시되는, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 11]
환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 12]
환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 비아릴헤테로환인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 13]
Y는 산소 원자 또는 황 원자인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 14]
Y는 산소 원자인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 15]
식 (1a) 및 (1b)의 화합물 또는 식 (3a) 및 (3b)의 화합물 또는 식 (4a) 및 (4b)의 화합물이 각각, 하기 식 (5a) 및 (5b):
Figure pct00150
[식 (5a) 및 (5b) 중, 환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환이다.]
로 표시되는, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 16]
L3은 -C(=O)-, 또는 -S(=O)2-인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 17]
L3은 -C(=O)-인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 18]
L4는 단결합, -C(=N-ORh1)- 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬렌기이고, 여기서, Rh1은 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 19]
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고,
1) 수소 원자,
2) 할로겐 원자,
3) C1-6알킬기,
4) C1-6알콕시기 및
5) C1-6알킬티오기
(단, 상기 3) 내지 5)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 20]
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고,
1) 수소 원자,
2) 할로겐 원자,
3) 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기,
로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 21]
R1 및 R2가 모두, 수소 원자인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 22]
식 (1a) 및 (1b)의 화합물 또는 식 (3a) 및 (3b)의 화합물 또는 식 (4a) 및 (4b)의 화합물 또는 식 (5a) 및 (5b)의 화합물이 각각, 하기 식 (6a) 및 (6b):
Figure pct00151
[식 (6a) 및 (6b) 중, L3, L4 및 R5는 상기 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며,
m은 1, 2 또는 3의 정수이고,
n은 1, 2 또는 3의 정수이고,
m+n은 2, 3 또는 4이다.]
로 표시되는, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 23]
m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이고, m+n은 2 또는 3인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 24]
m은 1이고, n은 1인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염
[항 25]
L4는 단결합이거나 또는 -NR21R22 혹은 =NOR23으로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬렌기이고, 여기서, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 카르보닐기인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 26]
L4는 단결합, -CH2-, -CH(NH2)- 또는 -CH(NH2)-CH2-이고, 여기서, L4 중에 아미노기가 존재하는 경우, 해당 아미노기의 결합하는 탄소가 L3과 결합하는, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 27]
L4는 단결합, -CH2-, -CMe(NH2)-, -CH(NHMe)-, -CD(NH2)-(여기서, D는 중수소 원자를 나타낸다), -CH(NH2)- 또는 -CH2CH2-인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 28]
L4는 단결합, -CH2- 또는 -CH(NH2)-인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 29]
R5는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬티오기, 또는 -NRe1OH이고, 여기서, Re1은, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 30]
R5는 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 31]
R5는 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 32]
R5는 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 33]
L4는 단결합이며, R5는 -NRe1OH이고, 여기서, Re1은, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 34]
L4는,
1) -(CH2)p-CR10(NHR11)-,
2) -(CH2)q-CR12R13- 또는
3) -(CH2)p-CR10(NHR11)-(CH2)q-CR12R13-이고(여기서, p 및 q는, 독립적으로 0 또는 1이고),
R10은,
1) 수소 원자,
2) 카르복실기,
3) -C(=O)NR10aR10b이며,
R11은,
1) 수소 원자,
2) -C(=O)R11a 또는
3) 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원의 비아릴헤테로환 카르보닐기이지만,
단, R10이 -C(=O)NR10aR10b일 때, R10b 및 R11은, 하나가 되어 -CH2CH2-을 형성해도 되고,
R12는,
1) 수소 원자 또는
2) 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬기이고,
R13은,
1) 수소 원자,
2) 수산기
3) 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬기
4) 술파닐기,
5) 카르복실기,
6) 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬티오기,
7) -NR13aR13b,
8) -NR13a-C(=O)R13b,
9) 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원의 비아릴헤테로환 카르보닐아미노기
10) -NR13a-C(=O)NR13bR13c,
11) -C(=O)NR13aR13b,
12) -C(=O)NR13aOR13b,
13) -S(=O)2-R13a,
14) -S(=O)2-NR13aR13b,
15) -C(=O)NR13a-S(=O)2-R13b 또는
16) -C(=O)NR13a-S(=O)2-NR13bR13c이며,
R10a, R10b, R11a, R13a, R13b 및 R13c는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬기인,
상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 35]
R5는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬기인,
상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 36]
R5는 이하의
Figure pct00152
Figure pct00153
로 이루어지는 군에서 선택되고,
아래첨자 문자 d는, R5의 환상의 치환 가능한 위치의 수이고,
각 R6a는 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) 수산기,
3) 시아노기,
4) 니트로기,
5) 할로겐,
6) C1-4알킬기,
7) C3-10지환식기,
8) C1-4알콕시기,
9) C3-10지환식 옥시기,
10) C6-10아릴옥시기,
11) 5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기,
12) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 옥시기,
(단, 상기 6) 내지 12)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
13) -SO2-NRe2Rf2,
14) -NRg2-CRe2(=NRf2),
15) -NRg2-CRe2(=N-ORf2),
16) -NRh2-C(=NRg2)NRe2Rf2,
17) -NRh2-C(=N-ORg2)NRe2Rf2,
18) -NRi2-C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2,
19) -NRi2-C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2,
20) -C(=NRe2)Rf2,
21) -C(=N-ORe2)Rf2,
22) -C(=NRh2)-NRe2Rf2,
23) -C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2,
24) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2,
25) -NRe2Rf2,
26) -NRg2-NRe2Rf2,
27) -NRe2ORf2,
28) -NRe2-C(=O)Rf2,
29) -C(=O)NRe2Rf2,
30) -C(=O)NRe2ORf2,
31) -C(=O)NRg2-NRe2Rf2,
32) -C(=O)Re2,
33) -C(=O)ORe2 및
34) -C(=N-ORh2)NRe2Rf2
로 이루어지는 군에서 선택되고,
각 R6b는 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) 수산기,
3) C1-4알킬기,
(단, 해당 알킬기는 치환되어 있어도 된다)
4) C3-10지환식기,
(단, 해당 지환식기는 치환되어 있어도 된다)
5) -C(=NRe2)Rf2,
6) -C(=N-ORe2)Rf2,
7) -SO2-NRe2Rf2,
8) -C(=NRh2)-NRe2Rf2,
9) -C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2,
10) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2,
11) -C(=O)NRe2Rf2,
12) -C(=O)NRe2ORf2,
13) -C(=O)NRg2-NRe2Rf2,
14) -C(=O)Re2 및
15) -C(=N-ORh2)NRe2Rf2
로 이루어지는 군에서 선택되는, 항 1 내지 항 31 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 37]
R5는 이하의
Figure pct00154
Figure pct00155
로 이루어지는 군에서 선택되는 5원 또는 6원의 아릴 또는 헤테로아릴이고,
아래첨자 문자 d는, R5의 환상의 치환 가능한 위치의 수이고,
각 R6a는 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) 수산기,
3) 할로겐,
4) C1-4알킬기,
(단, 해당 알킬기는 NRe2Rf2, 5원 또는 6원의 비아릴헤테로환, -C(=O)ORf2 또는 수산기로 치환되어 있어도 된다)
5) C1-4알콕시기
6) -NRe2Rf2 및
7) -C(=O)ORe2
로 이루어지는 군에서 선택되고,
각 R6b는 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) 수산기, 및
3) C1-4알킬기,
(단, 해당 알킬기는 NRe2Rf2, -C(=O)NRe2Rf2, -C(=O)ORf2 또는 수산기로 치환되어 있어도 된다)
로 이루어지는 군에서 선택되는, 항 1 내지 항 31 및 항 36 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 38]
Re2 및 Rf2는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 C3-10지환식기인, 항 1 내지 항 31, 항 36 및 항 37 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 39]
Re2 및 Rf2는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기인, 항 1 내지 항 31 및 항 36 내지 항 38 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 40]
Re2 및 Rf2는 수소 원자인, 항 1 내지 항 31 및 항 36 내지 항 39 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 41]
R6a는 -NRe2Rf2이고, Re2 및 Rf2는, 한쪽이 수소 원자이고, 다른 한쪽은 C1-4알킬기(단, 해당 알킬기는 아미노기 또는 수산기로 치환되어 있어도 된다)인, 항 36 내지 항 39 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 42]
R5는 이하의
Figure pct00156
로 이루어지는 군에서 선택되는 4 내지 6원의 비아릴헤테로환이고,
아래첨자 문자 d는, R5의 환상의 치환 가능한 위치의 수이고,
각 R7a는 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) 수산기,
3) 시아노기,
4) 할로겐,
5) C1-4알킬기,
6) C3-10지환식기,
7) C1-4알콕시기,
8) C3-10지환식 옥시기,
9) C6-10아릴옥시기,
10) 5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기,
11) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 옥시기,
(단, 상기 5) 내지 11)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
12) -SO2-NRe3Rf3,
13) -NRg2-CRe3(=NRf3),
14) -NRg2-CRe3(=N-ORf3),
15) -NRh2-C(=NRg2)NRe3Rf3,
16) -NRh2-C(=N-ORg2)NRe3Rf3,
17) -NRi2-C(=NRh2)NRg2-NRe3Rf3,
18) -NRi2-C(=N-ORh2)NRg2-NRe3Rf3,
19) -C(=NRe3)Rf3,
20) -C(=N-ORe3)Rf3,
21) -C(=NRh2)-NRe3Rf3,
22) -C(=NRh2)NRg2-NRe3Rf3,
23) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe3Rf3,
24) -NRe3Rf3,
25) -NRg2-NRe3Rf3,
26) -NRe3ORf3,
27) -NRe3-C(=O)Rf3,
28) -C(=O)NRe3Rf3,
29) -C(=O)NRe3ORf3,
30) -C(=O)NRg2-NRe3Rf3,
31) -C(=O)Re3,
32) -C(=O)ORe3 및
33) -C(=N-ORh2)NRe3Rf3
로 이루어지는 군에서 선택되고,
각 R7b는 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) 수산기,
3) C1-4알킬기,
(단, 해당 알킬기는 치환되어 있어도 된다)
4) C3-10지환식기,
(단, 해당 지환식기는 치환되어 있어도 된다)
5) -C(=NRe3)Rf3,
6) -C(=N-ORe3)Rf3,
7) -SO2-NRe3Rf3,
8) -C(=NRh2)-NRe3Rf3,
9) -C(=NRh2)NRg2-NRe3Rf3,
10) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe3Rf3,
11) -C(=O)NRe3Rf3,
12) -C(=O)NRe3ORf3,
13) -C(=O)NRg2-NRe3Rf3,
14) -C(=O)Re3 및
15) -C(=N-ORh2)NRe3Rf3
로 이루어지는 군에서 선택되고,
Re3 및 Rf3은, 항 1에 기재된 Re2 및 Rf2와 동일한 의미인, 항 1 내지 항 29 및 항 32 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 43]
R5는 이하의
Figure pct00157
로 이루어지는 군에서 선택되는 4 내지 6원의 비아릴헤테로환이고,
아래첨자 문자 d는, R5의 환상의 치환 가능한 위치의 수이고,
각 R7a는 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) 수산기,
3) 할로겐,
4) C1-4알킬기,
(단, 해당 알킬기는 NRe3Rf3, 5원 또는 6원의 비아릴헤테로환, -C(=O)ORf3 또는 수산기로 치환되어 있어도 된다)
5) C1-4알콕시기
6) -NRe3Rf3,
7) -C(=O)ORe3 및
8) C6-10아릴
9) -C(=O)NRe3Rf3
로 이루어지는 군에서 선택되고,
각 R7b는 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) 수산기, 및
3) C1-4알킬기,
(단, 해당 알킬기는 NRe3Rf3, -C(=O)ORf3 또는 수산기로 치환되어 있어도 된다)
로 이루어지는 군에서 선택되고,
Re3 및 Rf3은 항 38 내지 항 40 중 어느 한 항에 기재된 Re2 및 Rf2와 동일한 의미인, 항 1 내지 29, 항 32 및 항 42 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 44]
L4는 -CH(NH2)-CHR13-이고, 해당 NH2의 결합하는 탄소가 L3에 결합하고,
R5는 수소 원자이고,
R13은,
1) -NH-C(=O)CH3,
2) -NH-C(=O)NH2,
3) -NH-C(=O)CH(NH2)-CH2C(=O)NH2,
4) -NH-C(=O)CH2-NH2,
5) -NH-C(=O)CH(NH2)-CH2OH 또는
6) 피롤리딘-2-일카르보닐아미노기인,
상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 45]
L4는 -CH(NH2)-CR12R13-이고, 해당 NH2의 결합하는 탄소가 L3에 결합하고,
R5는 수소 원자 또는 메틸이고,
R12는 수소 원자 또는 메틸이고,
R13은 벤질티오기, 또는 술파닐기인,
상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 46]
L4는 -CH(NH2)-(CH2)q-CHR13-이고, q는 0 또는 1이고, 해당 NH2의 결합하는 탄소가 L3에 결합하고,
R5는 수소 원자이고,
R13은,
1) 카르복실기,
2) -C(=O)NH2,
3) -C(=O)NH(CH3),
4) -C(=O)N(CH3)2,
5) -C(=O)NH-(CH2)2-OH,
6) -C(=O)NH-(CH2)2-NH2,
7) -C(=O)NH-S(=O)2-CH3,
8) -C(=O)NHOH,
9) -S(=O)2-NH2,
10) -S(=O)2-CH3 또는
11) 수산기인,
상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 47]
L4는 -CH(NHR11)-CH2-이고, 해당 NHR11의 결합하는 탄소가 L3에 결합하고,
R5는 수소이고,
R11은,
1) -C(=O)CH(NH2)-CH2C(=O)NH2,
2) -C(=O)CH2-NH2,
3) -C(=O)CH(CH3)-NH2,
4) -C(=O)CH(NH2)-CH2OH 또는
5) 피롤리딘-2-일카르보닐인,
상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 48]
L4는 -CH(NHR11)-CH(COOH)-이고, 해당 NHR11의 결합하는 탄소가 L3에 결합하고,
R5는 수소이고,
R11은,
1) -C(=O)CH(NH2)-CH2C(=O)NH2,
2) -C(=O)CH2-NH2,
3) -C(=O)CH(CH3)-NH2,
4) -C(=O)CH(NH2)-CH2OH 또는
5) 피롤리딘-2-일카르보닐인,
상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 49]
L4는 -CHR13- 또는 -CH2-CHR13-이고,
R5는 수소이고,
R13은 -C(=O)NH2 또는 -C(=O)NHOH인,
상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 50]
L4는 -CH2-CR10(NH2)-이고, 해당 CH2기가 L3에 결합하고,
R5는 수소이고,
R10은, 카르복시기 또는 -C(=O)NH2인,
상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 51]
L4는 -(CH2)p-CR10(NHR11)-(CH2)q-CHR13- 또는 -CHR13-(CH2)q-CR10(NHR11)-(CH2)p-이고, 여기서, q는 0 또는 1이고,
R5는 수소이고,
(1) L4가 -CHR13-(CH2)q-CR10(NHR11)-(CH2)p-일 때,
해당 -CHR13-기의 탄소가 L3에 결합하고,
p는 0이고,
R10은 수소 원자, 카르복실기, 또는 -C(=O)NHR10b이며,
R11은 수소 원자이고,
R10b는 수소 원자이지만,
단, R10이 -C(=O)NHR10b일 때, R10b 및 R11은, 하나가 되어 -CH2CH2-을 형성해도 되고,
R13은 수소 원자이고,
(2) L4가 -(CH2)p-CR10(NHR11)-(CH2)q-CHR13-일 때,
해당 -(CH2)p-기의 탄소가 L3에 결합하고,
p는 1이고,
R10 및 R11은 모두, 수소 원자이고,
R13은 카르복실기, 또는 -C(=O)NR13aR13b이며,
R13a 및 R13b는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬기인,
상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 52]
L4는 -CR12(NH2)-이고,
R12는 수소 원자 또는 메틸기이고,
R5는 1개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬기인,
상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 53]
이하의 화합물 명칭 또는 구조식으로 표시되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
7-[(1-아세틸아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00158
,
8-[(1-아세틸아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00159
,
2-히드록시-7-({1-[(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00160
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00161
,
2-히드록시-7-{[1-(메탄술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00162
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(메탄술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00163
,
7-({1-[(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00164
,
8-({1-[(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00165
,
7-({1-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)(메톡시이미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00166
,
8-({1-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)(메톡시이미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00167
,
2-히드록시-7-{[1-(피리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00168
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(피리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00169
,
2-히드록시-7-({1-[(메틸술파닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00170
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(메틸술파닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00171
,
2-히드록시-7-{[1-(1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00172
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00173
,
2-히드록시-7-{[1-(1-옥시드-2-피리디닐카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00174
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(1-옥시드-2-피리디닐카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00175
,
7-({1-[(2R)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00176
,
8-({1-[(2R)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00177
,
7-[(1-벤조일아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00178
,
8-[(1-벤조일아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00179
,
2-히드록시-7-{[1-(피리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00180
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(피리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00181
,
2-히드록시-7-({1-[(피리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00182
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(피리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00183
,
2-히드록시-7-({1-[(피리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00184
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(피리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00185
,
7-({1-[(2S)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00186
,
8-({1-[(2S)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00187
,
2-히드록시-7-({1-[(피리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00188
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(피리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00189
,
2-히드록시-7-({1-[(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00190
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00191
,
2-히드록시-7-({1-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00192
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00193
,
7-({1-[아미노(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00194
,
8-({1-[아미노(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00195
,
2-히드록시-7-{[1-(페닐아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00196
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(페닐아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00197
,
2-히드록시-7-{[1-(3-페닐프로파노일)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00198
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(3-페닐프로파노일)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00199
,
2-히드록시-7-({1-[(1H-이미다졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00200
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-이미다졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00201
,
2-히드록시-7-({1-[(1H-테트라졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00202
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-테트라졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00203
,
2-히드록시-7-({1-[(2H-테트라졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00204
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(2H-테트라졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00205
,
2-히드록시-7-[(1-D-페닐알라닐아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00206
,
4,4-디히드록시-8-[(1-D-페닐알라닐아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00207
,
2-히드록시-7-[(1-D-티로실아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00208
,
4,4-디히드록시-8-[(1-D-티로실아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00209
,
7-[(1-D-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00210
,
8-[(1-D-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00211
,
2-히드록시-7-[(1-D-발릴아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00212
,
4,4-디히드록시-8-[(1-D-발릴아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00213
,
7-[(1-L-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00214
,
8-[(1-L-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00215
,
7-[(1-{(2R)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00216
,
8-[(1-{(2R)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00217
,
2-히드록시-7-[(1-D-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00218
,
4,4-디히드록시-8-[(1-D-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00219
,
2-히드록시-7-[(1-L-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00220
,
4,4-디히드록시-8-[(1-L-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00221
,
7-[(1-{[4-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00222
,
8-[(1-{[4-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00223
,
7-{[1-(3,4-디히드록시벤조일)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00224
,
8-{[1-(3,4-디히드록시벤조일)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00225
,
2-히드록시-7-{[1-(히드록시카르바모일)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00226
, 및
4,4-디히드록시-8-{[1-(히드록시카르바모일)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00227
.
[항 54]
이하의 화합물 명칭 또는 구조식으로 표시되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
7-({1-[(2R)-2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00228
,
8-({1-[(2R)-2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00229
,
7-({1-[(2S)-2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00230
,
8-({1-[(2S)-2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00231
,
7-({1-[아미노(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00232
,
8-({1-[아미노(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00233
,
2-히드록시-7-{[1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00234
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00235
,
7-({1-[2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)(2H)에타노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00236
,
8-({1-[2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)(2H)에타노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00237
,
7-({1-[2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00238
,
8-({1-[2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00239
,
7-({(3S)-1-[아미노(1H-이미다졸-4-일)아세틸]피롤리딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00240
,
8-({(3S)-1-[아미노(1H-이미다졸-4-일)아세틸]피롤리딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00241
,
2-히드록시-7-{[1-(4-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00242
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(4-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00243
,
7-({1-[아미노(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00244
,
8-({1-[아미노(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00245
,
7-[(1-{아미노[1-(카르복시메틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00246
,
8-[(1-{아미노[1-(카르복시메틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00247
,
7-[(1-{아미노[1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00248
,
8-[(1-{아미노[1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00249
,
7-({1-[아미노(피리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00250
,
8-({1-[아미노(피리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00251
,
7-({1-[아미노(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00252
,
8-({1-[아미노(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00253
,
7-({(3R)-1-[아미노(1H-이미다졸-4-일)아세틸]피롤리딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00254
,
8-({(3R)-1-[아미노(1H-이미다졸-4-일)아세틸]피롤리딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00255
,
7-({1-[아미노(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00256
,
8-({1-[아미노(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00257
,
7-({1-[아미노(1,3-티아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00258
,
8-({1-[아미노(1,3-티아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00259
,
2-히드록시-7-{[1-(1H-이미다졸-4-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00260
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(1H-이미다졸-4-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00261
,
2-히드록시-7-{[1-(피리딘-3-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00262
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(피리딘-3-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00263
,
2-히드록시-7-{[1-(1-옥소-1λ5-피리딘-2-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00264
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(1-옥소-1λ5-피리딘-2-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00265
,
7-({1-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00266
,
8-({1-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00267
,
7-{[1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00268
,
8-{[1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00269
,
2-히드록시-7-({1-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00270
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00271
,
7-[(1-{[1-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00272
,
8-[(1-{[1-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00273
,
2-히드록시-7-{[1-(1H-이미다졸-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00274
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(1H-이미다졸-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00275
,
2-히드록시-7-{[1-(1H-이미다졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00276
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(1H-이미다졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00277
,
2-히드록시-7-[(1-{[4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00278
,
4,4-디히드록시-8-[(1-{[4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00279
,
2-히드록시-7-{[1-({4-[(메틸아미노)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00280
,
4,4-디히드록시-8-{[1-({4-[(메틸아미노)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00281
,
2-히드록시-7-{[1-({4-[(피페라진-1-일)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00282
,
4,4-디히드록시-8-{[1-({4-[(피페라진-1-일)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00283
,
2-히드록시-7-[(1-{[4-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00284
,
4,4-디히드록시-8-[(1-{[4-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00285
,
2-히드록시-7-[(1-{[5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00286
,
4,4-디히드록시-8-[(1-{[5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00287
,
2-히드록시-7-{[1-({5-[(메틸아미노)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00288
,
4,4-디히드록시-8-{[1-({5-[(메틸아미노)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00289
,
2-히드록시-7-({1-[(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00290
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00291
,
7-[(1-{[4-(카르복시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00292
,
8-[(1-{[4-(카르복시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00293
,
7-[(1-{[1-(카르복시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00294
,
8-[(1-{[1-(카르복시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00295
,
7-({1-[아미노(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00296
,
8-({1-[아미노(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00297
,
2-히드록시-7-({1-[(4-니트로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00298
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(4-니트로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00299
,
7-({1-[아미노(3,4-디히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00300
,
8-({1-[아미노(3,4-디히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00301
,
7-({1-[아미노(2,4-디히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00302
,
8-({1-[아미노(2,4-디히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00303
,
7-{[1-(S-벤질-D-시스테이닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00304
,
8-{[1-(S-벤질-D-시스테이닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00305
,
7-[(1-D-시스테이닐아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00306
,
7-[(1-D-시스테이닐아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00307
,
2-히드록시-7-{[1-(3-술파닐-D-발릴)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00308
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(3-술파닐-D-발릴)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00309
,
7-({1-[(2S)-2-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00310
,
8-({1-[(2S)-2-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00311
,
7-{[1-(D-알라닐-D-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00312
,
8-{[1-(D-알라닐-D-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00313
,
7-[(1-L-아스파라기닐아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00314
,
8-[(1-L-아스파라기닐아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00315
,
7-[(1-D-아스파라기닐아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00316
,
8-[(1-D-아스파라기닐아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00317
,
7-({1-[(2R)-2-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00318
,
8-({1-[(2R)-2-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00319
,
2-히드록시-7-[(1-D-세릴아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00320
,
4,4-디히드록시-8-[(1-D-세릴아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00321
,
7-{[1-(4-아미노-4-옥소부타노일)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00322
,
8-{[1-(4-아미노-4-옥소부타노일)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00323
,
7-[(1-D-글루타미닐아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00324
,
8-[(1-D-글루타미닐아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00325
,
7-({1-[3-(카르바모일아미노)-D-알라닐]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00326
,
8-({1-[3-(카르바모일아미노)-D-알라닐]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00327
,
7-{[1-(3-아세트아미드-D-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00328
,
8-{[1-(3-아세트아미드-D-알라닐)아제티딘-3-일]옥시-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00329
,
7-{[1-(N,N-디메틸-D-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00330
,
8-{[1-(N,N-디메틸-D-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00331
,
2-히드록시-7-{[1-(N-메틸-D-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00332
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(N-메틸-D-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00333
,
2-히드록시-7-[(1-L-세릴아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보린-8-카르복실산
Figure pct00334
,
4,4-디히드록시-8-[(1-L-세릴아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00335
,
2-히드록시-7-{[1-(4-히드록시프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00336
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(4-히드록시프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00337
,
2-히드록시-7-({1-[(4R)-4-(트리플루오로메틸)-D-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00338
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(4R)-4-(트리플루오로메틸)-D-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00339
,
7-({1-[(4S)-4-플루오로-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00340
,
8-({1-[(4S)-4-플루오로-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00341
,
2-히드록시-7-({1-[(피롤리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00342
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(피롤리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00343
,
7-[(1-{[(3R,5S)-5-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00344
,
8-[(1-{[(3R,5S)-5-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00345
,
7-[(1-{[(3S,5R)-5-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00346
,
8-[(1-{[(3S,5R)-5-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00347
,
7-[(1-{[(2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00348
,
8-[(1-{[(2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00349
,
7-{[1-(4,4-디플루오로-L-프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00350
,
8-{[1-(4,4-디플루오로-L-프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00351
,
2-히드록시-7-({1-[(4R)-4-히드록시-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00352
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(4R)-4-히드록시-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00353
,
2-히드록시-7-({1-[(피페리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00354
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(피페리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00355
,
2-히드록시-7-{[1-(피롤리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00356
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(피롤리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00357
,
2-히드록시-7-({1-[(4S)-4-히드록시-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00358
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(4S)-4-히드록시-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00359
,
7-({1-[(4S)-4-아미노-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00360
,
8-({1-[(4S)-4-아미노-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00361
,
7-({1-[(4S)-4-아세트아미드-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00362
,
8-({1-[(4S)-4-아세트아미드-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00363
,
2-히드록시-7-({1-[(3R)-3-히드록시-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00364
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(3R)-3-히드록시-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00365
,
7-{[1-(4,4-디메틸-L-프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00366
,
8-{[1-(4,4-디메틸-L-프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00367
,
2-히드록시-7-({1-[(피롤리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00368
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(피롤리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00369
,
2-히드록시-7-{[1-(피페리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00370
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(피페리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00371
,
2-히드록시-7-{[1-(피페리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00372
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(피페리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00373
,
2-히드록시-7-{[1-(피페리딘-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00374
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(피페리딘-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00375
,
2-히드록시-7-({1-[(2S)-옥솔란-2-카르보닐]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00376
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(2S)-옥솔란-2-카르보닐]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00377
,
2-히드록시-7-({1-[(4R)-4-페닐-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00378
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(4R)-4-페닐-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00379
,
7-({1-[(1S,3S,5S)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00380
,
8-({1-[(1S,3S,5S)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00381
,
2-히드록시-7-{[1-(1-메틸-L-프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00382
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(1-메틸-L-프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00383
,
2-히드록시-7-({1-[(피페리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00384
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(피페리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00385
,
2-히드록시-7-({1-[(모르폴린-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00386
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(모르폴린-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00387
,
7-({1-[(아제티딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00388
,
8-({1-[(아제티딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00389
,
7-({1-[아미노(피롤리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00390
,
8-({1-[아미노(피롤리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00391
,
2-히드록시-7-({1-[3-(피롤리딘-2-일)프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00392
,
4,4-디히드록시-8-({1-[3-(피롤리딘-2-일)프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00393
,
7-({1-[(4R)-4-아미노-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00394
,
8-({1-[(4R)-4-아미노-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00395
,
7-({1-[(4R)-4-아세트아미드-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00396
,
8-({1-[(4R)-4-아세트아미드-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00397
,
7-({1-[아미노(피페리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00398
,
8-({1-[아미노(피페리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00399
,
2-히드록시-7-({1-[(피페리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00400
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(피페리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00401
,
7-({1-[(4S)-4-카르바모일-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00402
,
8-({1-[(4S)-4-카르바모일-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00403
,
2-히드록시-7-[(1-{[(3R)-피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보린-8-카르복실산
Figure pct00404
,
4,4-디히드록시-8-[(1-{[(3R)-피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00405
,
2-히드록시-7-[(1-{[(3S)-피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보린-8-카르복실산
Figure pct00406
,
4,4-디히드록시-8-[(1-{[(3S)-피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00407
,
2-히드록시-7-[(1-{[(2R)-피롤리딘-2-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보린-8-카르복실산
Figure pct00408
,
4,4-디히드록시-8-[(1-{[(2R)-피롤리딘-2-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00409
,
2-히드록시-7-[(1-{[(2S)-피롤리딘-2-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보린-8-카르복실산
Figure pct00410
,
4,4-디히드록시-8-[(1-{[(2S)-피롤리딘-2-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00411
,
2-히드록시-7-({1-[(피페라진-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00412
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(피페라진-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00413
,
7-({1-[(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00414
,
8-({1-[(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00415
,
7-({1-[(2S)-4-아세트아미드-2-아미노부타노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00416
,
8-({1-[(2S)-4-아세트아미드-2-아미노부타노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00417
,
7-{[1-(L-α-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00418
,
8-{[1-(L-α-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00419
,
7-{[1-(L-알라닐-L-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00420
,
8-{[1-(L-알라닐-L-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00421
,
7-{[1-(글리실-D-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00422
,
8-{[1-(글리실-D-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00423
,
N-[(2R)-1-{3-[(8-카르복시-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-7-일)옥시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-α-아스파라긴
Figure pct00424
,
N-[(2R)-1-{3-[(7-카르복시-4,4-히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-8-일)옥시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-α-아스파라긴
Figure pct00425
,
N1-[(2R)-1-{3-[(8-카르복시-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-7-일)옥시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-아스파르트아미드
Figure pct00426
,
N1-[(2R)-1-{3-[(7-카르복시-4,4-히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-8-일)옥시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-아스파르트아미드
Figure pct00427
,
N-[(2R)-1-{3-[(8-카르복시-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-7-일)옥시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-세린아미드
Figure pct00428
,
N-[(2R)-1-{3-[(7-카르복시-4,4-히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-8-일)옥시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-세린아미드
Figure pct00429
,
7-({1-[(3S)-3-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00430
,
8-({1-[(3S)-3-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00431
,
2-히드록시-7-({1-[(1H-이미다졸-4-일)(메틸아미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00432
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-이미다졸-4-일)(메틸아미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00433
,
2-히드록시-7-({1-[(1H-이미다졸-4-일)(메틸아미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00434
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-이미다졸-4-일)(메틸아미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00435
,
2-히드록시-7-{[1-(2-메틸-D-세릴)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00436
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(2-메틸-D-세릴)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00437
,
2-히드록시-7-{[1-(2-메틸-L-세릴)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00438
,
4,4-디히드록시-8-{[1-(2-메틸-L-세릴)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00439
,
2-히드록시-7-({1-[(3-옥소피페라진-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00440
,
4,4-디히드록시-8-({1-[(3-옥소피페라진-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00441
,
7-({1-[(3S)-3-아미노-5-카르복시펜타노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00442
,
8-({1-[(3S)-3-아미노-5-카르복시펜타노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00443
,
7-({1-[(3R)-3-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00444
,
8-({1-[(3R)-3-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00445
,
7-({1-[(4R)-4-아미노-4-카르복시부타노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00446
,
8-({1-[(3R)-3-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00447
,
7-({1-[(3S)-3,6-디아미노-6-옥소헥사노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00448
,
8-({1-[(3S)-3,6-디아미노-6-옥소헥사노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00449
,
7-{[1-(D-α-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00450
,
8-{[1-(D-α-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00451
,
7-{[1-(D-α-글루타미닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00452
,
8-{[1-(D-α-글루타미닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00453
,
7-({1-[(4S)-4-아미노-4-카르복시부타노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00454
,
8-({1-[(4S)-4-아미노-4-카르복시부타노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00455
,
7-{[1-(L-α-글루타미닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00456
,
8-{[1-(L-α-글루타미닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00457
,
2-히드록시-7-[(1-D-트레오닐아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00458
,
4,4-디히드록시-8-[(1-D-트레오닐아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00459
,
2-히드록시-7-[(1-L-트레오닐아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00460
, 및
4,4-디히드록시-8-[(1-L-트레오닐아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
Figure pct00461
.
[항 55]
하기 식 (11):
Figure pct00462
[식 (11) 중, RG는 수산기, 티올기 또는 -NHRa1이고, Ra1, Z, L1, L2, X, R1, R2, R3 및 R4는 항 1에 기재된 정의와 동일한 의미이며, 식 (1a)는 항 1과 동일한 의미이다]
로 표시되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 56]
식 (11)의 화합물이, 하기 식 (12):
Figure pct00463
[식 (12) 중, X, R1, R2, R3 및 R4는 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 정의와 동일한 의미이다]
로 표시되는, 항 55에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 57]
식 (12)의 화합물이, 하기 식 (13):
Figure pct00464
[식 (13) 중, X, Y, 환 A, L3, L4, R1, R2, R4 및 R5는 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 정의와 동일한 의미이다]로 표시되는, 항 55 또는 항 56에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 58]
X 및 RG는 수산기이고, R4는 카르복실기이고, 환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환인, 항 55 내지 항 57 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 59]
식 (13)의 화합물이, 하기 식 (14):
Figure pct00465
[식 (14) 중, X, L3, L4, m, n 및 R5는 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 정의와 동일한 의미이다]
로 표시되는, 항 55 내지 항 58 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 60]
RG가, 수산기 또는 티올기인, 항 55 내지 항 59 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 61]
RG가, 수산기인, 항 55 내지 항 60 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 62]
X가 수산기 또는 C1-6알콕시기인, 항 55 내지 항 61 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 63]
X가 수산기인, 항 55 내지 항 62 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 64]
m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이고, m+n은 2 또는 3인, 항 55 내지 항 63 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 65]
m은 1이고, n은 1인, 항 55 내지 항 64 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 66]
L3은 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 정의와 동일한 의미인, 항 55 내지 항 65 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 67]
L4 및 R5는 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 정의와 동일한 의미인, 항 55 내지 항 66 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 68]
이하의 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는, 항 55에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
6-[(1-아세틸아제티딘-3-일)옥시]-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00466
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00467
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(메탄술포닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00468
,
6-({1-[(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00469
,
6-({1-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)(메톡시이미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00470
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(피리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00471
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(메틸술파닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00472
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00473
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(1-옥시드-2-피리디닐카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00474
,
6-({1-[(2R)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00475
,
6-[(1-벤조일아제티딘-3-일)옥시]-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00476
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(피리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00477
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(피리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00478
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(피리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00479
,
6-({1-[(2S)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00480
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(피리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00481
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00482
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00483
,
6-({1-[아미노(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00484
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(페닐아세틸)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00485
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(3-페닐프로파노일)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00486
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(1H-이미다졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00487
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(1H-테트라졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00488
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(2H-테트라졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00489
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-D-페닐알라닐아제티딘-3-일)옥시]벤조산
Figure pct00490
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-D-티로실아제티딘-3-일)옥시]벤조산
Figure pct00491
,
3-(2-보로노에틸)-6-[(1-D-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
Figure pct00492
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-D-발릴아제티딘-3-일)옥시]벤조산
Figure pct00493
,
3-(2-보로노에틸)-6-[(1-L-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
Figure pct00494
,
3-(2-보로노에틸)-6-[(1-{(2R)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
Figure pct00495
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-D-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]벤조산
Figure pct00496
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-L-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]벤조산
Figure pct00497
,
6-[(1-{[4-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00498
,
3-(2-보로노에틸)-6-{[1-(3,4-디히드록시벤조일)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시벤조산
Figure pct00499
, 및
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(히드록시카르바모일)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00500
.
[항 69]
이하의 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는, 항 55에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
6-({1-[(2R)-2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00501
,
6-({1-[(2S)-2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00502
,
6-({1-[아미노(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00503
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00504
,
6-({1-[2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)(2H)에타노일]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00505
,
6-({1-[2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00506
,
6-({(3S)-1-[아미노(1H-이미다졸-4-일)아세틸]피롤리딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00507
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(4-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00508
,
6-({1-[아미노(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00509
,
6-[(1-{아미노[1-(카르복시메틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00510
,
6-[(1-{아미노[1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00511
,
6-({1-[아미노(피리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00512
,
6-({1-[아미노(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00513
,
6-({(3R)-1-[아미노(1H-이미다졸-4-일)아세틸]피롤리딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00514
,
6-({1-[아미노(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00515
,
6-({1-[아미노(1,3-티아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00516
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(1H-이미다졸-4-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00517
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(피리딘-3-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00518
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(1-옥소-1λ5-피리딘-2-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00519
,
6-({1-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00520
,
6-{[1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00521
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00522
,
6-[(1-{[1-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00523
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(1H-이미다졸-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00524
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(1H-이미다졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00525
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-{[4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조산
Figure pct00526
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-({4-[(메틸아미노)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00527
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-({4-[(피페라진-1-일)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00528
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-{[4-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조산
Figure pct00529
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-{[5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조산
Figure pct00530
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-({5-[(메틸아미노)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00531
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00532
,
3-(2-보로노에틸)-6-[(1-{[4-(카르복시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
Figure pct00533
,
3-(2-보로노에틸)-6-[(1-{[1-(카르복시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
Figure pct00534
,
6-({1-[아미노(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00535
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(4-니트로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00536
,
6-({1-[아미노(3,4-디히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00537
,
6-({1-[아미노(2,4-디히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00538
,
6-{[1-(S-벤질-D-시스테이닐)아제티딘-3-일]옥시}-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00539
,
3-(2-보로노에틸)-6-[(1-D-시스테이닐아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
Figure pct00540
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(3-술파닐-D-발릴)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00541
,
6-({1-[(2S)-2-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00542
,
6-{[1-(D-알라닐-D-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00543
,
6-[(1-L-아스파라기닐아제티딘-3-일)옥시]-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00544
,
6-[(1-D-아스파라기닐아제티딘-3-일)옥시]-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00545
,
6-({1-[(2R)-2-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00546
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-D-세릴아제티딘-3-일)옥시]벤조산
Figure pct00547
,
6-{[1-(4-아미노-4-옥소부타노일)아제티딘-3-일]옥시}-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00548
,
3-(2-보로노에틸)-6-[(1-D-글루타미닐아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
Figure pct00549
,
3-(2-보로노에틸)-6-({1-[3-(카르바모일아미노)-D-알라닐]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시벤조산
Figure pct00550
,
6-{[1-(3-아세트아미드-D-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00551
,
3-(2-보로노에틸)-6-{[1-(N,N-디메틸-D-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시벤조산
Figure pct00552
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(N-메틸-D-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00553
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-L-세릴아제티딘-3-일)옥시]벤조산
Figure pct00554
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(4-히드록시프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00555
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(4R)-4-(트리플루오로메틸)-D-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00556
,
3-(2-보로노에틸)-6-({1-[(4S)-4-플루오로-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시벤조산
Figure pct00557
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(피롤리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00558
,
3-(2-보로노에틸)-6-[(1-{[(3R,5S)-5-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
Figure pct00559
,
3-(2-보로노에틸)-6-[(1-{[(3S,5R)-5-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
Figure pct00560
,
3-(2-보로노에틸)-6-[(1-{[(2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
Figure pct00561
,
3-(2-보로노에틸)-6-{[1-(4,4-디플루오로-L-프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시벤조산
Figure pct00562
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(4R)-4-히드록시-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00563
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(피페리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00564
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(피롤리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00565
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(4S)-4-히드록시-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00566
,
6-({1-[(4S)-4-아미노-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00567
,
6-({1-[(4S)-4-아세트아미드-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00568
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(3R)-3-히드록시-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00569
,
3-(2-보로노에틸)-6-{[1-(4,4-디메틸-L-프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시벤조산
Figure pct00570
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(피롤리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00571
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(피페리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00572
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(피페리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00573
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(피페리딘-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00574
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(2S)-옥솔란-2-카르보닐]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00575
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(4R)-4-페닐-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00576
,
6-({1-[(1S,3S,5S)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00577
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(1-메틸-L-프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00578
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(피페리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00579
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(모르폴린-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00580
,
6-({1-[(아제티딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00581
,
6-({1-[아미노(피롤리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00582
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[3-(피롤리딘-2-일)프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00583
,
6-({1-[(4R)-4-아미노-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00584
,
6-({1-[(4R)-4-아세트아미드-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00585
,
6-({1-[아미노(피페리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00586
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(피페리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00587
,
3-(2-보로노에틸)-6-({1-[(4S)-4-카르바모일-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시벤조산
Figure pct00588
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-{[(3R)-피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조산
Figure pct00589
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-{[(3S)-피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조산
Figure pct00590
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-{[(2R)-피롤리딘-2-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조산
Figure pct00591
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-{[(2S)-피롤리딘-2-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조산
Figure pct00592
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(피페라진-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00593
,
3-(2-보로노에틸)-6-({1-[(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시벤조산
Figure pct00594
,
6-({1-[(2S)-4-아세트아미드-2-아미노부타노일]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00595
,
6-{[1-(L-α-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00596
,
6-{[1-(L-알라닐-L-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00597
,
3-(2-보로노에틸)-6-{[1-(글리실-D-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시벤조산
Figure pct00598
,
N-[(2R)-1-{3-[4-(2-보로노에틸)-2-카르복시-3-히드록시페녹시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-α-아스파라긴
Figure pct00599
,
N1-[(2R)-1-{3-[4-(2-보로노에틸)-2-카르복시-3-히드록시페녹시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-아스파르트아미드
Figure pct00600
,
N-[(2R)-1-{3-[4-(2-보로노에틸)-2-카르복시-3-히드록시페녹시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-세린아미드
Figure pct00601
,
6-({1-[(3S)-3-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00602
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(1H-이미다졸-4-일)(메틸아미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00603
,
3-(2-보로노에틸)-6-({1-[(디메틸아미노)(1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시벤조산
Figure pct00604
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(2-메틸-D-세릴)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00605
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(2-메틸-L-세릴)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00606
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(3-옥소피페라진-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
Figure pct00607
,
6-({1-[(3S)-3-아미노-5-카르복시펜타노일]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00608
,
6-({1-[(3R)-3-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00609
,
6-({1-[(4R)-4-아미노-4-카르복시부타노일]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00610
,
3-(2-보로노에틸)-6-({1-[(3S)-3,6-디아미노-6-옥소헥사노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시벤조산
Figure pct00611
,
6-{[1-(D-α-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00612
,
3-(2-보로노에틸)-6-{[1-(D-α-글루타미닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시벤조산
Figure pct00613
,
6-({1-[(4S)-4-아미노-4-카르복시부타노일]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
Figure pct00614
,
3-(2-보로노에틸)-6-{[1-(L-α-글루타미닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시벤조산
Figure pct00615
,
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-D-트레오닐아제티딘-3-일)옥시]벤조산
Figure pct00616
, 및
3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-L-트레오닐아제티딘-3-일)옥시]벤조산
Figure pct00617
.
[항 70]
항 1 내지 항 69 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약.
[항 71]
세균 감염증의 치료약 또는 예방약인, 항 70에 기재된 의약.
[항 72]
항 1 내지 항 69 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 β-락타마제 저해제.
[항 73]
항 1 내지 항 69 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 의약상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
[항 74]
추가의 약제를 더 포함하는, 항 73에 기재된 의약 조성물.
[항 75]
추가의 약제가, 항세균제, 항진균제, 항바이러스제, 항염증제 및 항알레르기제로 이루어지는 군에서 선택되는, 항 74에 기재된 의약 조성물.
[항 76]
추가의 약제가, β-락탐계 약제인, 항 74 또는 항 75에 기재된 의약 조성물.
[항 77]
추가의 약제인 β-락탐계 약제가, 아목시실린, 암피실린(피밤피실린, 헤타실린, 바캄피실린, 메탐피실린, 탈람피실린), 에피실린, 카르베니실린(카린다실린), 티카르실린, 테모실린, 아즐로실린, 피페라실린, 메즐로실린, 메실리남(피브메실리남), 설베니실린, 벤질페니실린(G), 클로메토실린, 벤자틴벤질페니실린, 프로카인벤질페니실린, 아지도실린, 페나메실린, 페녹시메틸페니실린(V), 프로피실린, 벤자틴페녹시메틸페니실린, 페네티실린, 클록사실린(디클록사실린, 플루클록사실린), 옥사실린, 메티실린, 나프실린, 파로페넴, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴, 토모페넴, 라주페넴, 세파졸린, 세파세트릴, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로늄, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세파트리진, 세파제돈, 세파자플루르, 세프라딘, 세프록사딘, 세프테졸, 세파클로르, 세파만돌, 세프미녹스, 세포니시드, 세포라니드, 세포티암, 세프프로질, 세프부페라존, 세푸록심, 세푸조남, 세폭시틴, 세포테탄, 세프메타졸, 로라카르베프, 세픽심, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프카펜, 세프달록심, 세프디니르, 세프디토렌, 세페타메트, 세프메녹심, 세포디짐, 세포페라존, 세포탁심, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프포독심, 세프술로딘, 세프테람, 세프티부텐, 세프티올렌, 세프티족심, 플로목세프, 라타목세프, 세페핌, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프토비프롤, 세프타롤린, CXA-101, RWJ-54428, MC-04546, ME1036, BAL30072, SYN2416, 세프티오푸르, 세프퀴놈, 세포벡신, 아즈트레오남, 티게노남, 카루모남, RWJ-442831, RWJ-333441 및 RWJ-333442로 이루어지는 군에서 선택되는, 항 75 또는 항 76에 기재된 의약 조성물.
[항 78]
β-락탐계 약제가, 세프타지딤, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴 또는 파니페넴에서 선택되는, 항 76 또는 항 77에 기재된 의약 조성물.
[항 79]
β-락탐계 약제가, 아즈트레오남, 티게노남, BAL30072, SYN2416 또는 카루모남에서 선택되는, 항 76 또는 항 77에 기재된 의약 조성물.
[항 80]
추가의 약제와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는, 항 73에 기재된 의약 조성물.
[항 81]
추가의 약제가, 항세균제, 항진균제, 항바이러스제, 항염증제 또는 항알레르기제에서 선택되는, 항 80에 기재된 의약 조성물.
[항 82]
추가의 약제가, β-락탐계 약제인, 항 80 또는 항 81에 기재된 의약 조성물.
[항 83]
추가의 약제인 β-락탐계 약제가, 아목시실린, 암피실린(피밤피실린, 헤타실린, 바캄피실린, 메탐피실린, 탈람피실린), 에피실린, 카르베니실린(카린다실린), 티카르실린, 테모실린, 아즐로실린, 피페라실린, 메즐로실린, 메실리남(피브메실리남), 설베니실린, 벤질페니실린(G), 클로메토실린, 벤자틴벤질페니실린, 프로카인벤질페니실린, 아지도실린, 페나메실린, 페녹시메틸페니실린(V), 프로피실린, 벤자틴페녹시메틸페니실린, 페네티실린, 클록사실린(디클록사실린, 플루클록사실린), 옥사실린, 메티실린, 나프실린, 파로페넴, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴, 토모페넴, 라주페넴, 세파졸린, 세파세트릴, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로늄, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세파트리진, 세파제돈, 세파자플루르, 세프라딘, 세프록사딘, 세프테졸, 세파클로르, 세파만돌, 세프미녹스, 세포니시드, 세포라니드, 세포티암, 세프프로질, 세프부페라존, 세푸록심, 세푸조남, 세폭시틴, 세포테탄, 세프메타졸, 로라카르베프, 세픽심, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프카펜, 세프달록심, 세프디니르, 세프디토렌, 세페타메트, 세프메녹심, 세포디짐, 세포페라존, 세포탁심, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프포독심, 세프술로딘, 세프테람, 세프티부텐, 세프티올렌, 세프티족심, 플로목세프, 라타목세프, 세페핌, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프토비프롤, 세프타롤린, CXA-101, RWJ-54428, MC-04546, ME1036, BAL30072, SYN2416, 세프티오푸르, 세프퀴놈, 세포벡신, 아즈트레오남, 티게노남, 카루모남, RWJ-442831, RWJ-333441 및 RWJ-333442로 이루어지는 군에서 선택되는, 항 81 또는 항 82에 기재된 의약 조성물.
[항 84]
β-락탐계 약제가, 세프타지딤, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴 및 파니페넴으로 이루어지는 군에서 선택되는, 항 82 또는 항 83에 기재된 의약 조성물.
[항 85]
β-락탐계 약제가, 아즈트레오남, 티게노남, BAL30072, SYN2416 및 카루모남으로 이루어지는 군에서 선택되는, 항 82 또는 항 83에 기재된 의약 조성물.
[항 86]
세균 감염증을 치료하기 위한 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 87]
세균 감염증이 β-락타마제를 가질 수 있는 세균이 관여하는 세균 감염증인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 88]
세균 감염증이, 패혈증, 발열성 호중구 감소증, 세균성 수막염, 세균성 심내막염, 중이염, 부비강염, 폐렴, 폐농양, 농흉, 만성 호흡기 병변의 2차 감염, 인두·후두염, 편도염, 골수염, 관절염, 복막염, 복강내 농양, 담낭염, 담관염, 간농양, 심존성 피부 감염증, 림프관·림프절염, 외상·화상 및 수술창 등의 2차 감염, 요로 감염증, 성기 감염증, 눈 감염증 또는 치성 감염인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 89]
상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 패혈증, 발열성 호중구 감소증, 세균성 수막염, 세균성 심내막염, 중이염, 부비강염, 폐렴, 폐농양, 농흉, 만성 호흡기 병변의 2차 감염, 인두·후두염, 편도염, 골수염, 관절염, 복막염, 복강내 농양, 담낭염, 담관염, 간농양, 심존성 피부 감염증, 림프관·림프절염, 외상·화상 및 수술창 등의 2차 감염, 요로 감염증, 성기 감염증, 눈 감염증 및 치성 감염의 치료제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종류 이상의 약제를 조합하여 이루어지는 의약.
[항 90]
β-락탐계 약제를 포함하는 의약 조성물이며, 해당 의약 조성물은, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 함께 투여되는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
[항 91]
치료가 필요한 환자에게, 치료상 유효량의 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 세균 감염증을 치료하기 위한 방법.
[항 92]
세균 감염증이 β-락타마제를 가질 수 있는 세균이 관여하는 세균 감염증인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 93]
세균 감염증이, 패혈증, 발열성 호중구 감소증, 세균성 수막염, 세균성 심내막염, 중이염, 부비강염, 폐렴, 폐농양, 농흉, 만성 호흡기 병변의 2차 감염, 인두·후두염, 편도염, 골수염, 관절염, 복막염, 복강내 농양, 담낭염, 담관염, 간농양, 심존성 피부 감염증, 림프관·림프절염, 외상·화상 및 수술창 등의 2차 감염, 요로 감염증, 성기 감염증, 눈 감염증 또는 치성 감염인, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 94]
추가의 약제와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는, 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
본 발명에 있어서, 상기 1개 또는 복수의 특징은, 명시된 조합에 더하여, 더 조합하여 제공될 수 있는 것이 의도된다. 본 발명의 또한 가일층의 실시 형태 및 이점은, 필요에 따라 이하의 상세한 설명을 읽고 이해함으로써, 당업자에게 인식된다.
본 발명의 화합물은, 효소 활성 중심에 세린잔기를 갖는 세린-β-락타마제에 대하여 우수한 저해 작용을 갖는다. 또한 본 발명의 화합물의 보다 우수한 양태는, 복수종의 β-락타마제에 대한 광역적인 β-락타마제 저해 작용이나 효소 활성 중심으로 아연(Zn2+)을 갖는 메탈로-β-락타마제 저해 작용이 기대된다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 단제로 또는 β-락탐계 약제와 병용함으로써, β-락타마제를 가질 수 있는 세균이 관여하는 세균 감염증, 구체적으로는 패혈증, 발열성 호중구 감소증, 세균성 수막염, 세균성 심내막염, 중이염, 부비강염, 폐렴, 폐농양, 농흉, 만성 호흡기 병변의 2차 감염, 인두·후두염, 편도염, 골수염, 관절염, 복막염, 복강내 농양, 담낭염, 담관염, 간농양, 심존성 피부 감염증, 림프관·림프절염, 외상·화상 및 수술창 등의 2차 감염, 요로 감염증, 성기 감염증, 눈 감염증 또는 치성 감염의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.
이하에, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 명세서의 전체에 걸쳐, 단수형의 표현은, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 단수형의 관사(예를 들어, 영어의 경우에는 「a」, 「an」, 「the」 등)는, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것이 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에 있어서 사용되는 용어는, 특별히 언급하지 않는 한, 당해 분야에서 통상 사용되는 의미로 사용되는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 그 외에 정의되지 않는 한, 본 명세서 중에서 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 기술 용어는, 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모순되는 경우, 본 명세서(정의를 포함해서)가 우선한다.
처음에 본 발명에 있어서 사용되는 용어 및 일반적인 기술을 설명한다.
「기」라는 용어는, 별도로 지정되지 않는 한, 1가기를 의미한다. 1가기가 아닌 예로서는, 알킬렌기(2가) 등을 들 수 있다. 또한, 하기의 치환기 등의 설명에 있어서, 「기」 라는 용어를 생략하는 경우도 있다.
본 명세서에 있어서, 「치환되어 있어도 된다」 혹은 「치환되어 있다」로 정의되는 경우에 있어서의 치환기의 수는, 특별히 한정이 없는 경우, 치환 가능하면 특별히 제한은 없고, 1개 또는 복수이다. 또한, 특히 지시한 경우를 제외하고, 각각의 치환기의 설명은 그 치환기가 다른 치환기의 일부분 또는 치환기인 경우에도 해당한다.
「치환되어 있어도 된다」에 있어서의 치환기로서는, 이하로 이루어지는 치환기 군 α에서 선택되어, 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다. 치환기의 종류에 따라 특별히 제한되지 않지만, 치환기가 결합하는 원자가 산소 원자, 질소 원자, 황 원자의 경우에는, 하기의 치환기 중에서 결합하는 원자가 탄소 원자의 것에 한정된다.
치환기 군 α는,
1) 할로겐 원자
2) 수산기
3) 카르복실기
4) 시아노기
5) 술파닐기,
6) 니트로기,
7) C1-6알킬기
8) C2-6알케닐기
9) C2-6알키닐기
10) C1-6알콕시기
11) C1-6알킬티오기
12) C1-6알킬카르보닐기
13) C1-6알킬술포닐기
(단, 7) 내지 13)의 각 치환기는, 치환기 군 β에서 선택되는, 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)
14) C3-10지환식기
15) C3-10지환식 옥시기
16) C6-10아릴옥시기
17) 5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기
18) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 옥시기
19) C3-10지환식 티오기
20) C6-10아릴티오기
21) 5원 또는 6원의 헤테로아릴티오기
22) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 티오기
23) C6-10아릴
24) 5원 또는 6원의 헤테로아릴
25) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환
26) C3-10지환식카르보닐기
27) C6-10아릴카르보닐기
28) 5원 또는 6원의 헤테로아릴카르보닐기
29) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 카르보닐기
30) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 카르보닐아미노기
31) C3-10지환식술포닐기
32) C6-10아릴술포닐기
33) 5원 또는 6원의 헤테로아릴술포닐기
34) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 술포닐기
(단 14) 내지 34)의 각 치환기는, 1 내지 5개의 치환기 군 β 또는 상기 1) C1-6알킬기에 의해 치환되어 있어도 된다)
35) -NR10aR11a
36) -SO2-R10b
37) -SO2-NR10bR11b
38) -NR10c-C(=O)R11c
39) -NR10d-C(=O)OR11d
40) -NR12a-C(=O)NR10eR11e
41) -NR10f-C(=S)R11f
42) -NR10g-C(=S)OR11g,
43) -NR12b-C(=S)NR10hR11h
44) -NR10i-SO2-R11i
45) -NR12c-SO2-NR10jR11j
46) -C(=O)OR10k
47) -C(=O)NR10lR11k
48) -C(=O)NR10mOR11l
49) -C(=O)NR12d-NR10nR11m
50) -C(=S)OR10o
51) -C(=S)NR10pR11n
52) -C(=S)NR10qOR11o
53) -C(=S)NR12e-NR10rR11p
54) -C(=NR13a)R10s
55) -C(=NR13b)CHO
56) -C(=NR13c)NR10tR11q
57) -C(=NR13d)NR12f-NR10uR11r
58) -NR17c-C(=NR13k)R17d
59) -NR12g-C(=NR13e)-NR10vR11s
60) -NR14-C(=NR13f)-NR12h-NR10wR11t
61) -OC(=O)R10x
62) -OC(=O)OR10y
63) -OC(=O)NR10z1R11u
64) -NR12i-NR10z2R11v
65) -NR10z3OR11w
66) -C(=N-OR13a)R10s
67) -C(=N-OR13b)CHO
68) -C(=N-OR13c)NR10tR11q
69) -C(=N-OR13d)NR12f-NR10uR11r
70) -C(=O)NR12j-S(=O)2-R10a1
71) -C(=O)NR12k-S(=O)2-NR10a2R11x
를 들 수 있고,
치환기군 β는,
1) 할로겐 원자,
2) 수산기,
3) 카르복실기,
4) 시아노기,
5) C3-10지환식기,
6) C1-6알콕시기,
7) C3-10지환식 옥시기,
8) C1-6알킬티오기,
9) 5원 또는 6원의 헤테로아릴티오기,
10) C6-10아릴,
11) 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
12) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환,
13) C1-6알킬카르보닐기,
14) C3-10지환식카르보닐기,
15) C6-10아릴카르보닐기,
16) 5원 또는 6원의 헤테로아릴카르보닐기,
17) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 카르보닐기,
18) -NR15aR16a,
19) -SO2-NR15bR16b,
20) -NR15c-C(=O)R16c
21) -NR17a-C(=O)NR15dR16d,
22) -C(=O)NR15eR16e,
23) -C(=NR13g)R15f,
24) -C(=NR13h)NR15gR16f
25) -NR16g-C(=NR13i)R15h
26) -NR17b-C(=NR13j)-NR15iR16h
27) -C(=N-OR13g)R15f,
28) -C(=N-OR13h)NR15gR16f
(단, 치환기 군 β 중, 5) 내지 17)의 각 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 카르복실기, -NR18aR18b로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다)로 이루어지는 군이며,
R13a, R13b, R13c, R13d, R13e, R13f, R13g, R13h, R13i, R13j, R13k는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 수산기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기이고,
R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, R10i, R10j, R10k, R10l, R10m, R10n, R10o, R10p, R10q, R10r, R10s, R10t, R10u, R10v, R10w, R10x, R10y, R10a1, R10a2, R10z1, R10z2, R10z3, R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R11j, R11k, R11l, R11m, R11n, R11o, R11p, R11q, R11r, R11s, R11t, R11u, R11v, R11w, R11x, R12a, R12b, R12c, R12d, R12e, R12f, R12g, R12h, R12i, R12j, R12k, R14, R15a, R15b, R15c, R15d, R15e, R15f, R15g, R15h, R15i, R16a, R16b, R16c, R16d, R16e, R16f, R16g, R16h, R17a, R17b, R17c, R17d는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 5원 또는 6원의 비아릴헤테로환 또는 C1-6알킬기(해당 5원 또는 6원의 비아릴헤테로환 및 해당 C1-6알킬기는 각각 독립적으로, 수산기, 시아노기, C1-6알콕시기, -NR18aR18b, 카르복실기 및 -C(=O)NR18cR18d로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한, 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다)이고,
R18a, R18b, R18c 및 R18d는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1-6알킬기이다.
「치환되어 있어도 된다」에 있어서의 치환기로서는, 바람직하게는 하기의 치환기를 들 수 있다.
치환기 군 α는, 바람직하게는
1) 할로겐 원자
2) 수산기
3) 카르복실기
4) 시아노기
5) C1-6알킬기
6) C1-6알콕시기
7) C1-6알킬티오기
8) C1-6알킬카르보닐기
(단, 5) 내지 8)의 각 치환기는, 치환기 군 β에서 선택되는, 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)
9) C3-10지환식기
10) C3-10지환식 옥시기
11) C6-10아릴옥시기
12) 5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기
13) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 옥시기
14) C3-10지환식 티오기
15) C6-10아릴티오기
16) 5원 또는 6원의 헤테로아릴티오기
17) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 티오기
18) C6-10아릴
19) 5원 또는 6원의 헤테로아릴
20) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환
21) C3-10지환식카르보닐기
22) C6-10아릴카르보닐기
23) 5원 또는 6원의 헤테로아릴카르보닐기
24) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 카르보닐기
(단 9) 내지 24)의 각 치환기는, 1 내지 5개의 치환기 군 β 또는 상기 1) C1-6알킬기에 의해 치환되어 있어도 된다)
25) -NR10aR11a
26) -SO2-NR10bR11b
27) -NR10c-C(=O)R11c
28) -NR12a-C(=O)NR10dR11d
29) -NR10e-SO2-R11e
30) -NR12b-SO2-NR10fR11f
31) -C(=O)NR10gR11g
32) -C(=NR13a)R10h
33) -C(=NR13b)NR10iR11h
34) -NR11f-C(=NR13c)R10g
35) -NR12c-C(=NR13d)-NR10jR11i
36) -C(=N-OR13a)R10h
37) -C(=N-OR13b)NR10iR11h
를 들 수 있고,
치환기 군 β는, 바람직하게는
1) 할로겐 원자
2) 수산기
3) 시아노기
4) C3-10지환식기
5) C1-6알콕시기
6) C1-6알킬티오기
7) 5원 또는 6원의 헤테로아릴티오기
8) 5원 또는 6원의 헤테로아릴
9) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환
10) C1-6알킬카르보닐기
11) C3-10지환식카르보닐기
12) C6-10아릴카르보닐기
13) 5원 또는 6원의 헤테로아릴카르보닐기
14) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 카르보닐기
15) -NR15aR16a
16) -NR15b-C(=O)R16b
17) -NR17a-C(=O)NR15cR16c
18) -C(=O)NR15dR16d
19) -C(=NR13e)R15e
20) -C(=NR13f)NR15fR16e
21) -NR16f-C(=NR13g)R15g
22) -NR17b-C(=NR13h)-NR15hR16g
23) -C(=N-OR13e)R15e
24) -C(=N-OR13f)NR15fR16e
(단, 치환기 군 β 중, 4) 내지 14)의 각 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 카르복실기, -NR18aR18b로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다)로 이루어지는 군이며,
R13a, R13b, R13c, R13d, R13e, R13f, R13g, R13h는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 수산기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기이고,
R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, R10i, R10j, R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R12a, R12b, R12c, R15a, R15b, R15c, R15d, R15e, R15f, R15g, R15h, R16a, R16b, R16c, R16d, R16e, R16f, R16g, R17a, R17b는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1-6알킬기(해당기는, 수산기, 시아노기, C1-6알콕시기, -NR18aR18b에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한, 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다)이고,
R18a, R18b는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1-6알킬기이다.
「치환되어 있어도 된다」에 있어서의 치환기로서는, 더욱 바람직하게는 하기의 치환기를 들 수 있다.
치환기 군 α는, 더욱 바람직하게는,
1) 할로겐 원자
2) 수산기
3) 시아노기
4) C1-6알킬기
5) C1-6알콕시기
6) C1-6알킬티오기
7) C1-6알킬카르보닐기
(단, 4) 내지 7)의 각 치환기는, 치환기 군 β에서 선택되는, 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)
8) 5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기
9) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 옥시기
10) 5원 또는 6원의 헤테로아릴티오기
11) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 티오기
12) C6-10아릴
13) 5원 또는 6원의 헤테로아릴
14) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환
(단 4) 내지 14)의 각 치환기는, 1 내지 5개의 치환기 군 β 또는 상기 1) C1-6알킬기에 의해 치환되어 있어도 된다)
15) -NR10aR11a
16) -NR11b-C(=O)R10b
17) -NR12a-C(=O)NR10cR11c
18) -C(=O)NR10dR11d
19) -C(=NR13a)R10e
20) -C(=NR13b)NR10fR11e
21) -NR11f-C(=NR13c)R10g
22) -NR12b-C(=NR13d)-NR10hR11g
23) -C(=N-OR13a)R10e
24) -C(=N-OR13b)NR10fR11e
를 들 수 있고,
치환기 군 β는, 더욱 바람직하게는,
1) 할로겐 원자,
2) 수산기,
3) 시아노기,
4) -NR15aR16a,
5) -NR15b-C(=O)R16b,
6) -NR17a-C(=O)NR15cR16c,
7) -C(=O)NR15dR16d,
8) -C(=NR13e)R15e,
9) -C(=NR13f)NR15fR16e,
10) -NR16f-C(=NR13g)R15g,
11) -NR17b-C(=NR13h)-NR15hR16g
12) -C(=N-OR13e)R15e,
13) -C(=N-OR13f)NR15fR16e
이고,
R13a, R13b, R13c, R13d, R13e, R13f, R13g, R13h는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 수산기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기이고,
R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R12a, R12b, R15a, R15b, R15c, R15d, R15e, R15f, R15g, R15h, R16a, R16b, R16c, R16d, R16e, R16f, R16g, R17a, R17b는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1-6알킬기(해당기는, 수산기, 시아노기, C1-6알콕시기, -NR18aR18b에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한, 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다)이고,
R18a, R18b는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1-6알킬기이다.
「C1-6」이란, 탄소 원자수가 1 내지 6인 것을 의미한다. 다른 숫자의 경우도 마찬가지이어서, 예를 들어 「C1-4」는 탄소 원자수가 1 내지 4인 것을 의미한다.
「헤테로 원자」는, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 등을 의미한다.
「할로겐 원자」는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다. 바람직하게는 불소 원자, 또는 염소 원자이다. 더욱 바람직하게는, 불소 원자이다. 「할로겐 원자」를 「할로겐」이라고 칭하는 경우도 있다.
「C1-6알킬기」는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지 6의 포화 탄화수소기를 의미한다. 「C1-6알킬기」로서, 바람직하게는 「C1-4알킬기」를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「C1-3알킬기」이며, 더욱 바람직하게는 「C1-2알킬기」이다. 「C1-6알킬기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1,2-디메틸프로필등을 들 수 있다.
「C2-6알케닐기」는, 1개 또는 2개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 2 내지 6의 불포화탄화수소기를 의미한다. 「C2-6알케닐기」로서, 바람직하게는 「C2-4알케닐기」이다. 「C2-6알케닐기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 비닐기, 1-프로피레닐기, 2-프로피레닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 2-메틸-1-프로피레닐기, 2-메틸-2-프로피레닐기 등을 들 수 있다.
「C2-6알키닐기」는, 1 또는 2개 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지의 불포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 「C2-6알키닐기」로서, 바람직하게는 「C2-4알키닐기」이다. 구체적으로는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기, 3-부티닐기, 1-펜티닐기, 1-헥시닐기 등을 들 수 있다.
「C3-20지환식기」란, 탄소 원자수 3 내지 20의 단환식 또는 2환식의 비방향족의 탄화수소환을 의미하고, 일부 불포화 결합을 갖는 것, 일부 가교 구조를 갖는 것, 일부 스피로화된 것 및 1 또는 2개의 카르보닐 구조를 갖는 것도 포함한다. 「지환식기」는, 시클로알킬기, 시클로알케닐기 및 시클로알키닐기를 포함한다. 「C3-20지환식기」로서, 바람직하게는 「C3-10지환식기」이며, 보다 바람직하게는 「C3-6지환식기」이다. 「C3-20지환식기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로헥사디닐기, 시클로헵타디닐기, 시클로옥타디닐기, 아다만틸 또는 노르보르닐 등을 들 수 있다.
일부 가교 구조를 갖는 「C3-20지환식기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 하기에 나타내는 구조의 것 등을 들 수 있다.
Figure pct00618
또한, 「C3-20지환식기」에는, 방향족환과 축환한 화합물도 포함된다. 구체예로서는, 예를 들어 하기로 표시되는 기 등을 들 수 있다.
Figure pct00619
「C3-10지환식기」는, 상기 「C3-20지환식기」 중, 「C3-10지환식기」가 1가기로 되어 있는 치환기를 의미한다.
「C6-10아릴」은, 탄소 원자수 6 내지 10의 단환식 또는 2환식의 방향족 탄화수소환을 의미하고, 구체적으로는, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등을 들 수 있다. C6-10의 아릴로서, 바람직하게는 C6 또는 C10의 아릴을 들 수 있다.
「5원 또는 6원의 헤테로아릴」은, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는, 5 내지 6개의 원자로 이루어지는 단환의 방향족 헤테로환을 의미한다.
「5 내지 10원의 헤테로아릴」은, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는, 5 내지 10개의 원자로 이루어지는 단환 또는 2환의 방향족 헤테로환을 의미한다.
「9원 또는 10원의 헤테로아릴」은, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는, 9 내지 10개의 원자로 이루어지는 2환의 방향족 헤테로환을 의미한다.
「5원 또는 6원의 질소 함유 헤테로아릴」은, 1개의 질소 원자에 더하여, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 0 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는, 5 내지 6개의 원자로 이루어지는 단환의 방향족 헤테로환을 의미한다.
「6원의 헤테로아릴」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 등을 들 수 있다.
「5원의 헤테로아릴」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 티오펜, 피롤, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 이미다졸, 푸란, 옥사졸, 이소옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리아졸, 테트라졸 또는 티아디아졸이며, 보다 바람직하게는 티아디아졸이다.
「5원 또는 6원의 헤테로아릴」의 구체예로서는, 상기 「5원의 헤테로아릴」 및 「6원의 헤테로아릴」의 구체예를 들 수 있다.
「4 내지 20원의 비아릴헤테로환」은, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는, 4 내지 20개의 원자에서 구성되는 단환식 또는 2환식의 비방향족의 헤테로환을 의미하고, 일부 불포화 결합을 갖는 것, 일부 가교된 구조를 갖는 것 및 일부 스피로화된 것을 포함한다. 비아릴헤테로환은, 아릴 또는 헤테로아릴과 축합 환을 형성해도 된다. 예를 들어, C6-10아릴 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴과 축합한 경우도 헤테로환에 포함된다. 또한, 당해 비아릴헤테로환을 구성하는데, 1 또는 2개의 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐을 포함하고 있어도 되고, 예를 들어 락탐, 티오 락탐, 락톤, 티오 락톤, 환상의 이미드, 환상의 카르바메이트, 환상의 티오카르바메이트 등의 환상기도 당해 비아릴헤테로환에 포함된다. 여기에 있어서, 카르보닐, 술피닐 및 술포닐의 산소 원자 및 티오카르보닐의 황 원자는, 4 내지 20원의 수(환의 크기) 및 환을 구성하고 있는 헤테로 원자의 수에는 포함되지 않는다. 「4 내지 20원의 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 이들에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 호모 피페리딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 등이나 하기에 나타내는 구조의 것 등을 들 수 있다.
Figure pct00620
또한, 일부 가교 및 스피로 구조를 갖는 「4 내지 20원의 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 하기에 나타내는 구조의 것 등을 들 수 있다.
Figure pct00621
「4 내지 20원의 질소 함유 비아릴헤테로환」은, 1개의 질소 원자에 더하여, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 0 또는 1개의 헤테로 원자를 포함하는, 4 내지 20개의 원자에서 구성되는 단환식 또는 2환식의 비방향족의 헤테로환을 의미하고, 일부 불포화 결합을 갖는 것, 일부 가교된 구조를 갖는 것 및 일부 스피로화된 것을 포함한다.
「4 내지 10원의 비아릴헤테로환」은, 상기 「4 내지 20원의 비아릴헤테로환」 중, 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환」이 1가기로 되어 있는 치환기를 의미한다.
「4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환」은, 상기 「4 내지 20원의 질소 함유 비아릴헤테로환」 중, 「4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환」이 1가기로 되어 있는 치환기를 의미한다.
「5 내지 7원의 비아릴헤테로환」은, 상기 「4 내지 20원의 비아릴헤테로환」 중, 「5 내지 7원의 비아릴헤테로환」이 1가기로 되어 있는 치환기를 의미한다.
「4 내지 7원의 비아릴헤테로환」은, 상기 「4 내지 20원의 비아릴헤테로환」 중, 「4 내지 7원의 비아릴헤테로환」이 1가기로 되어 있는 치환기를 의미한다.
「4원의 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 아제티딘, 옥세탄, 티에탄 등을 들 수 있다.
또한, 일부 불포화 결합을 갖는 「4원의 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 하기에 나타내는 구조의 것 등을 들 수 있다.
Figure pct00622
「5원의 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 피롤리딘, 피롤리돈, 옥사졸리디논, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 등을 들 수 있다.
또한, 일부 불포화 결합을 갖고 있는 「5원의 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 하기에 나타내는 구조의 것 등을 들 수 있다.
Figure pct00623
또한, 일부 가교 구조를 갖고 있는 「5원의 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 하기에 나타내는 구조의 것 등을 들 수 있다.
Figure pct00624
또한, 카르보닐이나 티오카르보닐 등을 포함하고 있는 「5원의 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 하기에 나타내는 구조의 것 등을 들 수 있다.
Figure pct00625
「6원의 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란 등을 들 수 있다.
또한, 일부 불포화 결합을 갖고 있는 「6원의 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 하기에 나타내는 구조의 것 등을 들 수 있다.
Figure pct00626
또한, 일부 가교 구조를 갖고 있는 「6원의 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 하기에 나타내는 구조의 것 등을 들 수 있다.
Figure pct00627
「C1-6알콕시기」는, 「C1-6알킬 옥시기」를 의미하고, 해당 C1-6알킬 부분은, 상기 C1-6알킬기와 동일한 의미이다. 「C1-6알콕시기」로서, 바람직하게는 「C1-4알콕시기」이며, 보다 바람직하게는 「C1-3알콕시기」이며, 더욱 바람직하게는 「C1-2알콕시기」이다. 「C1-6알콕시기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 이소프로폭시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, sec-부톡시기, 이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기 등을 들 수 있다.
「C3-10지환식 옥시기」는, (C3-10지환식기)-O-기를 의미하고, 해당 C3-10지환식 부분은, C3-10지환식기와 동일한 의미이다. 「C3-6지환식 옥시기」는, (C3-6지환식기)-O-기를 의미하고, 해당 C3-6지환식 부분은, C3-6지환식기와 동일한 의미이다. 「C3-6지환식 옥시기」로서, 바람직하게는 「C3-5지환식 옥시기」이다. 「C3-6지환식 옥시기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 등을 들 수 있다.
「C6-10아릴옥시기」의 C6-10아릴 부분은, 상기 C6-10아릴과 동일한 의미이다. 「C6-10아릴옥시기」로서, 바람직하게는 「C6 혹은 C10의 아릴옥시기」를 들 수 있다. 「C6-10아릴옥시기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 페녹시기, 1-나프틸옥시기, 2-나프틸옥시기 등을 들 수 있다.
「5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기」의 5원 또는 6원의 헤테로아릴 부분은, 상기 「5원의 헤테로아릴」 혹은 「6원의 헤테로아릴」과 동일한 의미이다. 「5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 피라조일옥시기, 트리아조일옥시기, 티아조일옥시기, 티아디아조일옥시기, 피리딜옥시기, 피리다조일옥시기 등을 들 수 있다.
「4 내지 10원의 비아릴헤테로환 옥시기」의 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 부분은, 상기 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환」이라고 동일한 의미이다. 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환 옥시기」로서, 바람직하게는 「4 내지 6원의 비아릴헤테로환 옥시기」이다. 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환 옥시기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라히드로푸라닐옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 아제티디닐옥시기, 피롤리디닐옥시기, 피페리디닐옥시기 등을 들 수 있다.
「C1-6알킬티오기」의 C1-6알킬 부분은, 상기 C1-6알킬과 동일한 의미이다. 「C1-6알킬티오기」로서, 바람직하게는 「C1-4알킬티오기」이며, 보다 바람직하게는 「C1-3알킬티오기」이다. 「C1-6알킬티오기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 부틸티오기, 이소프로필티오기, 이소부틸티오기, tert-부틸티오기, sec-부틸티오기, 이소펜틸티오기, 네오펜틸티오기, tert-펜틸티오기, 1,2-디메틸프로필티오기 등을 들 수 있다.
「C3-10지환식 티오기」는, (C3-10지환식기)-S-기를 의미하고, 해당 C3-10지환식 부분은, 상기 C3-10지환식기와 동일한 의미이다. 「C3-10지환식 티오기」로서, 바람직하게는 「C3-6지환식 티오기」이다. 「C3-6지환식 티오기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 시클로프로필티오기, 시클로부틸티오기, 시클로펜틸티오기, 시클로헥실티오기 등을 들 수 있다.
「C6-10아릴티오기」의 C6-10아릴 부분은, 상기 C6-10아릴과 동일한 의미이다. 「C6-10아릴티오기」로서, 바람직하게는 「C6 혹은 C10의 아릴티오기」를 들 수 있다. 「C6-10아릴옥시기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 페닐티오기, 1-나프틸티오기, 2-나프틸티오기 등을 들 수 있다.
「5원 또는 6원의 헤테로아릴티오기」의 5원 또는 6원의 헤테로아릴 부분은, 상기 「5원의 헤테로아릴」 혹은 「6원의 헤테로아릴」과 동일한 의미이다. 「5원 또는 6원의 헤테로아릴티오기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 피라조일티오기, 트리아조일티오기, 티아조일티오기, 티아디아조일티오기, 피리딜티오기, 피리다조일티오기 등을 들 수 있다.
「4 내지 10원의 비아릴헤테로환 티오기」의 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 부분은, 상기 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환」이라고 동일한 의미이다. 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환 티오기」로서, 바람직하게는 「4 내지 6원의 비아릴헤테로환 티오기」이다. 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환 티오기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라히드로피라닐 티오기, 피페리디닐 티오기 등을 들 수 있다.
「C1-6알킬카르보닐기」란, 상기 「C1-6알킬기」로 치환된 카르보닐기를 의미한다. 「C1-6알킬카르보닐기」로서, 바람직하게는 「C1-4알킬카르보닐기」이다. 「C1-6알킬카르보닐기」의 구체예로서, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 등을 들 수 있다.
「C3-10지환식카르보닐기」란, 상기 「C3-10지환식기」로 치환된 카르보닐기를 의미한다. 「C3-10지환식카르보닐기」로서, 바람직하게는 「C3-6지환식카르보닐기」이다. 「C3-10지환식카르보닐기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 시클로프로필카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
「C6-10아릴카르보닐기」란, 상기 「C6-10아릴」로 치환된 카르보닐기를 의미한다. 「C6-10아릴카르보닐기」로서, 바람직하게는 「C6 또는 C10의 아릴카르보닐기」이다. 「C6-10아릴카르보닐기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 벤조일기, 1-나프틸카르보닐기, 2-나프틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
「5원 또는 6원의 헤테로아릴카르보닐기」란, 상기 「5원 또는 6원의 헤테로아릴」에서 치환된 카르보닐기를 의미한다. 「5원 또는 6원의 헤테로아릴카르보닐기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 피라조일카르보닐기, 트리아조일카르보닐기, 티아조일카르보닐기, 티아디아조일카르보닐기, 피리딜카르보닐기, 피리다조일카르보닐기 등을 들 수 있다.
「4 내지 10원의 비아릴헤테로환 카르보닐기」란, 상기 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환」으로 치환된 카르보닐기를 의미한다. 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환 카르보닐기」로서, 바람직하게는 「4 내지 6원의 비아릴헤테로환 카르보닐기」이다. 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환 카르보닐기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 아제티디닐카르보닐기, 피롤리디닐카르보닐기, 피페리디닐카르보닐기, 모르폴리닐카르보닐기 등을 들 수 있다.
「C1-6알킬술포닐기」란, 상기 「C1-6알킬기」로 치환된 술포닐기를 의미한다. 「C1-6알킬술포닐기」로서, 바람직하게는 「C1-4알킬술포닐기」이다. 「C1-6알킬술포닐기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸술포닐기, 프로피오닐 술포닐기, 부티릴 술포닐기 등을 들 수 있다.
「C3-10지환식술포닐기」란, 상기 「C3-10지환식기」로 치환된 술포닐기를 의미한다. 「C3-10지환식술포닐기」로서, 바람직하게는 「C3-6지환식술포닐기」이다. 「C3-10지환식술포닐기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 시클로프로필술포닐기, 시클로부틸술포닐기, 시클로펜틸술포닐기, 시클로헥실술포닐기 등을 들 수 있다.
「C6-10아릴술포닐기」란, 상기 「C6-10아릴」로 치환된 술포닐기를 의미한다. 「C6-10아릴술포닐기」로서, 바람직하게는 「C6 또는 C10의 아릴술포닐기」이다. 「C6-10아릴술포닐기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 페닐술포닐기, 1-나프틸술포닐기, 2-나프틸술포닐기 등을 들 수 있다.
「5원 또는 6원의 헤테로아릴술포닐기」란, 상기 「5원 또는 6원의 헤테로아릴」에서 치환된 술포닐기를 의미한다. 「5원 또는 6원의 헤테로아릴술포닐기」의 구체예로서는, 피라조일술포닐기, 트리아조일술포닐기, 티아조일술포닐기, 티아디아조일술포닐기, 피리딜술포닐기, 피리다조일술포닐기 등의 기 등을 들 수 있다.
「C1-6알킬렌기」란, 탄소수 1 내지 6의 포화 탄화수소로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 2가기로 되어 있는 치환기를 의미한다. 「C1-3알킬렌기」 및 「C2-4 알킬렌기」는, 탄소수 1 내지 3의 및 탄소수 2 내지 4의 포화 탄화수소로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 2가기로 되어 있는 치환기를 각각 의미한다.
「C3-10시클로알킬렌기」란, 탄소수 3 내지 10의 포화 환상 탄화수소로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 2가기로 되어 있는 치환기를 의미한다. 「C3-6시클로알킬렌기」 및 「C4-6시클로알킬렌기」는, 탄소수 3 내지 6의 및 탄소수 4 내지 6의 포화 환상 탄화수소로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 2가기로 되어 있는 치환기를 각각 의미한다.
「C6-10아릴렌기」란, 탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 2가기로 되어 있는 치환기를 의미한다. 「C6 아릴렌기」는, 탄소수 6의 방향족 탄화수소로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 2가기로 되어 있는 치환기를 의미한다.
「5원 또는 6원의 헤테로아릴렌기」란, 5원 또는 6원의 헤테로아릴환으로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 2가기로 되어 있는 치환기를 의미한다. 「5원의 헤테로아릴렌기」 및 「6원의 헤테로아릴렌기」는, 5원 및 6원의 헤테로아릴환으로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 2가기로 되어 있는 치환기를 각각 의미한다.
「4 내지 10원의 비아릴헤테로시클릴렌기」란, 4 내지 10원의 비아릴헤테로환으로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 2가기로 되어 있는 치환기를 의미한다. 「4 내지 5원의 비아릴헤테로시클릴렌기」 및 「4 내지 6원의 비아릴헤테로시클릴렌기」는, 4 내지 5원 및 4 내지 6원의 비아릴헤테로환으로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 2가기로 되어 있는 치환기를 각각 의미한다.
R5의 구체적인 구조의 기재에 있어서, 파선과 교차하고 있는 결합은, L4와의 결합을 나타낸다. 환 원자간의 결합과 교차하고 있는 결합에 대해서는, 그 환 원자를 포함하는 단환 또는 축합 다환상의 치환 가능 위치의 어느 것에도 변수(예를 들어 R6a, R7a 등)이 존재하는 것을 의미한다. 단환식 5원환(헤테로아릴)의 경우에는, 예를 들어
Figure pct00628
(식 중의 d는 3이다)은,
Figure pct00629
의 어느 것이고, L4는 5원환의 환 탄소 원자와 결합한다. 단환식 6원환(헤테로아릴)의 경우에는, 예를 들어
Figure pct00630
(식 중의 d는 4이다)은,
Figure pct00631
의 어느 것이고, L4는 6원환의 환 탄소 원자와 결합한다.
혹은, 단환식 5원환(비아릴헤테로환)의 경우에는, 예를 들어
Figure pct00632
(식 중의 d는 7이다)은,
Figure pct00633
의 어느 것이고, L4는 5원환의 환 탄소 원자와 결합한다. 단환식 6원환(비아릴헤테로환)의 경우에는, 예를 들어
Figure pct00634
(식 중의 d는 10이다)은,
Figure pct00635
의 어느 것이고, L4는 6원환의 환 탄소 원자와 결합한다.
아래첨자 문자 d는, R5의 환상의 치환 가능한 위치의 수이고, 단,L4에 대한 결합 위치를 제외한 치환 가능 위치의 수이다.
「생물학적 등가체(bioisostere)」는, 의약 분자에 있어서, 어떤 기(예를 들어, 카르복실기)와 생물학적으로 동일한 역할을 하는 다른 부분 구조(관능기)를 말한다(본 발명에 있어서는, 프로드러그 구조도 생물학적 등가체의 개념으로서 포함한다). 「카르복실산 등가체」는, 카르복실산의 생물학적 등가체를 의미한다. 당해 카르복실산 등가체로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 -SO3H, -SO2NHR19a, -B(ORm1)2, -PO(ORm1)(ORm2), -CONHR19a, -CONHSO2R19a, -CONR19aCN, -CONHNHSO2R19a 및 하기 식 (8A), (8B), (8C), (8D), (8E), (8F), (8G), (8H), (8I), (8J), (8K), (8L), (8M), (8N), (8O), (8P), (8Q), (8R), (8S), (8T), (8U), (8V) 및 (8W)에 나타내는 치환기(해당 치환기의 각각은, 화학적으로 치환 가능한 위치에 있어서, 동일하거나 또는 상이한, 1 내지 3개의 R19b로 또한 치환되어 있어도 된다) 등을 들 수 있고,
식 (8A) ; (8B) ; (8C) ; (8D) ; (8E) ; (8F) ; (8G) ; (8H) ; (8I) ; (8J) ; (8K) ; (8L) ; (8M) ; (8N) ; (8O) ; (8P) ; (8Q) ; (8R) ; (8S) ; (8T) ; (8U) ; (8V) ; (8W)
Figure pct00636
[식 (8V) 및 (8W) 중,
Rs가 수소 원자, C1-6알킬기 또는 C3-10지환식기(당해 C1-6알킬기 또는 C3-10지환식기는, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다)의 어느 것이며,
Rt가 수소 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기(당해 C1-6알킬기, C1-6알콕시기는, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다), C3-10지환식기, C3-10지환식 옥시기, 페닐기, 페녹시기, 피리딜기 또는 피리딜옥시기(당해 C3-10지환식기, C3-10지환식 옥시기, 페닐기, 페녹시기, 피리딜기, 피리딜옥시기는, 1 내지 5개의 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다)의 어느 것이다]이며,
R19a, R19b는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 수산기, C1-6알킬기, C6-10아릴, 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환을 나타내고,
Rm1은,
1) 수소 원자,
2) C1-6알킬기,
3) C3-10지환식기,
4) C6-10아릴,
5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는
6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환
의 어느 것을 나타내고(단, 상기 2) 내지 6)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다),
단, Rm1이 산소 원자를 개재해서 붕소 원자에 결합하고 있는 경우, 2개의 Rm1이 C2-4알킬렌으로서, 붕소 원자 및 2개의 산소 원자와 하나가 되어, 5 내지 7원의 비아릴헤테로환(해당 비아릴헤테로환은 알킬렌부가 치환되어 있어도 된다)을 형성하고 있어도 되고,
Rm2는, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 C3-10지환식기를 나타낸다.
여기서 바람직하게는,
Rs가 수소 원자 또는 C1-6알킬기이고,
Rt가 수소 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C3-10지환식기 또는 C3-10지환식 옥시기의 어느 것이다.
혹은, 여기에서 바람직하게는,
R19a, R19b가 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 수산기 또는 C1-6알킬기이다.
또한, 여기서 바람직하게는, Rm1, Rm2는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1-6알킬기 또는 C3-10지환식기이다.
본 발명 화합물 중 일 양태는, 하기 식 (1a) 또는 (1b):
Figure pct00637
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서 예시할 수 있다. 식 (1a) 및 (1b) 중,
G는 산소 원자, 황 원자 또는 -NRa1-이고,
X는 수산기, 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시기 또는 -NRa2Rb1이고,
Ra1, Ra2 및 Rb1은 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고,
1) 수소 원자,
2) C1-6알킬기,
3) C3-10지환식기,
4) C6-10아릴
5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환,
7) C1-6알킬카르보닐기,
8) C3-10지환식카르보닐기,
9) C6-10아릴카르보닐기,
10) 5원 또는 6원의 헤테로아릴카르보닐기,
11) C1-6알킬술포닐기,
12) C3-10지환식술포닐기,
13) C6-10아릴술포닐기,
14) 5원 또는 6원의 헤테로아릴술포닐기 또는
15) -ORc1,
의 어느 것이고(단, 상기 2) 내지 14)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다),
여기에 있어서, Ra2 및 Rb1은, 그들이 하나가 되어 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환을 형성하고 있어도 되고,
Rc1은,
1) 수소 원자,
2) C1-6알킬기,
3) C3-10지환식기,
4) C6-10아릴,
5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는
6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환
의 어느 것이고(단, 상기 2) 내지 6)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다),
L1은 단결합, 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdC(=O)-, 또는 -NRdSO2-이고,
L2는 단결합 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬렌기이고,
Z는,
1) 수소 원자,
2) 수산기,
3) 시아노기,
4) 카르복실기,
5) C3-10지환식기,
6) C6-10아릴,
7) 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
8) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환,
9) C1-6알콕시기,
10) C3-10지환식 옥시기,
11) C6-10아릴옥시기,
12) 5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기,
13) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 옥시기,
14) C1-6알킬티오기,
15) C3-10지환식 티오기,
16) C6-10아릴티오기,
17) 5원 또는 6원의 헤테로아릴티오기,
18) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 티오기,
(단, 상기 5) 내지 18)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
19) -SO2-NRe1Rf1,
20) -NRe1-C(=O)ORf1,
21) -NRg1-C(=O)NRe1Rf1,
22) -NRe1-C(=S)Rf1,
23) -NRe1-C(=S)ORf1,
24) -NRg1-C(=S)NRe1Rf1,
25) -NRg1-CRe1(=NRf1),
26) -NRg1-CRe1(=N-ORf1),
27) -NRh1-C(=NRg1)NRe1Rf1,
28) -NRh1-C(=N-ORg1)NRe1Rf1,
29) -NRi1-C(=NRh1)NRg1-NRe1Rf1,
30) -NRi1-C(=N-ORh1)NRg1-NRe1Rf1,
31) -NRe1-SO2-Rf1,
32) -NRg1-SO2-NRe1Rf1,
33) -C(=O)ORe1,
34) -C(=S)ORe1,
35) -C(=S)NRe1Rf1,
36) -C(=S)NRe1ORf1,
37) -C(=S)NRg1-NRe1Rf1,
38) -C(=NRe1)Rf1,
39) -C(=N-ORe1)Rf1,
40) -C(=NRh1)NRg1-NRe1Rf1,
41) -C(=N-ORh1)NRg1-NRe1Rf1,
42) -NRe1Rf1,
43) -NRg1-NRe1Rf1,
44) -NRe1ORf1,
45) -NRe1-C(=O)Rf1,
46) -C(=O)NRe1Rf1,
47) -C(=O)NRe1ORf1,
48) -C(=O)NRg1-NRe1Rf1,
49) -C(=O)Re1,
50) -C(=NRg1)NRe1Rf1 또는
51) -C(=N-ORh1)NRe1Rf1
의 어느 것이고,
R1, R2 및 R3 중 어느 하나는, 하기 식 (2):
Figure pct00638
〔식 (2) 중,
Y는 산소 원자, 황 원자 또는 -NRj-이고,
환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 20원의 비아릴헤테로환이고,
L3은 -C(=O)-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-이고,
L4는,
1) 단결합,
2) C1-6알킬렌기,
3) C3-10시클로알킬렌기,
4) C6-10아릴렌기
5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴렌기,
6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로시클릴렌기 또는
7) -C(=N-ORh1)-
(단, 상기 2) 내지 6)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
의 어느 것이고,
R5는,
1) 수소 원자,
2) C1-6알킬기,
3) C3-10지환식기,
4) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환,
5) C6-10아릴,
6) 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
7) C1-6알킬티오기, 또는
(단, 상기 2) 내지 7)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
8) -NRe1OH,
의 어느 것이고,
(R1, R2 및 R3 중 식 (2)의 구조를 취하지 않는) 나머지 2개는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기, 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시기, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬티오기, 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 -NRa3Rb2이고,
Rd, Re1, Re2, Rf1, Rf2, Rg1, Rg2, Rh1, Rh2, Ri1, Ri2 및 Rj는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-10지환식기, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환이고,
Re1과 Rf1 또는 Re2와 Rf2의 조합은, 동일 질소 원자에 결합하는 경우, 그들이 하나가 되어 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환을 형성하고 있어도 되고,
R4는,
1) -C(=O)R8,
2) -SO2-L6-R8
(상기 1) 및 2)의 식 중, R8은 -NRa5Rb4, -NRa5-L7-B(ORm1)2, -ORm1 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기이고, L6은 단결합 또는 -NRa6-이다),
3) -NRa4Rb3,
4) -B(ORm1)2,
5) -PO(ORm1)(ORm2),
6) 치환되어 있어도 되는 5원의 헤테로아릴,
7) 치환되어도 되는 5원의 비아릴헤테로환, 또는
8) 1) 내지 7)의 어느 것의 생물학적 등가체
(단, 상기 2), 4), 5) 및 6)의 식은, 카르복실산 등가체를 포함하고, 8)은 이들을 중복해서 포함해도 된다)
의 어느 것이고,
Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Rb2, Rb3 및 Rb4는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 상기 Ra1, Ra2 및 Rb1과 동일한 정의이고, 여기에 있어서, Ra3과 Rb2, Ra4와 Rb3 또는 Ra5와 Rb4의 조합이 동일한 질소 원자에 결합하는 경우에는, 그들이 하나가 되어 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환을 형성하고 있어도 되고,
Rm1은,
1) 수소 원자,
2) C1-6알킬기,
3) C3-10지환식기,
4) C6-10아릴,
5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는
6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환
의 어느 것이고(단, 상기 2) 내지 6)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다),
단, Rm1이 산소 원자를 개재해서 붕소 원자에 결합하고 있는 경우, 2개의 Rm1이 C2-4알킬렌으로서, 붕소 원자 및 2개의 산소 원자와 하나가 되어, 5 내지 7원의 비아릴헤테로환(해당 비아릴헤테로환은 알킬렌부가 치환되어 있어도 된다)을 형성하고 있어도 되고,
Rm2는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 C3-10지환식기이고,
L7은 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬렌기이다.
몇 가지의 실시 형태에 있어서, Z-L2-L1은 수소 원자, 치환되어도 되는 C1-6알킬기 또는 치환되어도 되는 C1-6알킬티오기이다. 일 실시 형태에 있어서, L1은 단결합이다.
몇 가지의 실시 형태에 있어서, L2는 단결합 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬렌기이다. 일 실시 형태에 있어서, L2는 단결합이다.
몇 가지의 실시 형태에 있어서, Z는,
1) 수소 원자,
2) 수산기,
3) 시아노기,
4) 카르복실기,
5) C3-10지환식기,
6) C6-10아릴,
7) 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
8) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환,
9) C1-6알콕시기,
10) C3-10지환식 옥시기,
11) C6-10아릴옥시기,
12) 5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기,
13) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 옥시기,
14) C1-6알킬티오기,
15) C3-10지환식 티오기,
16) C6-10아릴티오기,
17) 5원 또는 6원의 헤테로아릴티오기,
18) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 티오기,
(단, 상기 5) 내지 18)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
19) -SO2-NRe1Rf1,
20) -NRe1-C(=O)ORf1,
21) -NRg1-C(=O)NRe1Rf1,
22) -NRe1-C(=S)Rf1,
23) -NRe1-C(=S)ORf1,
24) -NRg1-C(=S)NRe1Rf1,
25) -NRg1-CRe1(=NRf1),
26) -NRg1-CRe1(=N-ORf1),
27) -NRh1-C(=NRg1)NRe1Rf1,
28) -NRh1-C(=N-ORg1)NRe1Rf1,
29) -NRi1-C(=NRh1)NRg1-NRe1Rf1,
30) -NRi1-C(=N-ORh1)NRg1-NRe1Rf1,
31) -NRe1-SO2-Rf1,
32) -NRg1-SO2-NRe1Rf1,
33) -C(=O)ORe1,
34) -C(=S)ORe1,
35) -C(=S)NRe1Rf1,
36) -C(=S)NRe1ORf1,
37) -C(=S)NRg1-NRe1Rf1,
38) -C(=NRe1)Rf1,
39) -C(=N-ORe1)Rf1,
40) -C(=NRh1)NRg1-NRe1Rf1,
41) -C(=N-ORh1)NRg1-NRe1Rf1,
42) -NRe1Rf1,
43) -NRg1-NRe1Rf1,
44) -NRe1ORf1,
45) -NRe1-C(=O)Rf1,
46) -C(=O)NRe1Rf1,
47) -C(=O)NRe1ORf1,
48) -C(=O)NRg1-NRe1Rf1,
49) -C(=O)Re1,
50) -C(=NRg1)NRe1Rf1, 또는
51) -C(=N-ORh1)NRe1Rf1
의 어느 것이다. 상기 Re1, Rf1, Rg1 및 Rh1은, 본 명세서 중에 정의되는 바와 같다. 바람직한 실시 형태에 있어서, Z는, 상기 1), 2), 5) 내지 8), 39) 또는 42)의 어느 것이다. 일 실시 형태에 있어서, Z는 수소 원자이다. 혹은 다른 일 실시 형태에 있어서, Z는 치환되어도 되는 C1-6알킬티오기이다. 또 다른 실시 형태에 있어서, Z는 치환되어도 되는 C1-6알킬기이다.
바람직한 실시 형태에 있어서, Z-L2-L1은 수소 원자이다. 혹은 다른 실시 형태에 있어서, Z-L2-L1은 치환되어도 되는 C1-6알킬티오기이다. 또 다른 실시 형태에 있어서, Z-L2-L1은 치환되어도 되는 C1-6알킬기이다.
몇 가지의 실시 형태에 있어서, G는 산소 원자, 황 원자 또는 -NRa1-이다. 일 실시 형태에 있어서, G는 산소 원자 또는 황 원자이다. 바람직한 실시 형태에 있어서, G는 산소 원자이다. 상기 Ra1은, 본 명세서 중에 정의되는 바와 같다.
몇 가지의 실시 형태에 있어서, X는 수산기, 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시기 또는 -NRa2Rb1이다. 일 실시 형태에 있어서, X는 수산기 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시기이다. 바람직한 실시 형태에 있어서, X는 수산기이다. 상기 Ra2 및 Rb1은, 본 명세서 중에 정의되는 바와 같다.
몇 가지의 실시 형태에 있어서, R1, R2 및 R3 중 어느 하나는, 하기 식 (2):
Figure pct00639
〔식 (2) 중,
Y는 산소 원자, 황 원자 또는 -NRj-이고,
환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 20원의 비아릴헤테로환이고,
L3은 -C(=O)-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-이고,
L4는,
1) 단결합,
2) C1-6알킬렌기,
3) C3-10시클로알킬렌기,
4) C6-10아릴렌기
5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴렌기,
6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로시클릴렌기 또는
7) -C(=N-ORh1)-
(단, 상기 2) 내지 6)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
의 어느 것이고,
R5는,
1) 수소 원자,
2) C1-6알킬기,
3) C3-10지환식기,
4) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환,
5) C6-10아릴,
6) 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
7) C1-6알킬티오기, 또는
(단, 상기 2) 내지 7)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
8) -NRe1OH,
의 어느 것이다〕로 표시되는 기이고,
(R1, R2 및 R3 중 식 (2)의 구조를 취하지 않는) 나머지 2개는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기, 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시기, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬티오기, 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 -NRa3Rb2이고, 여기서, Ra3 및 Rb2는 본 명세서 중에 정의되는 바와 같다. 바람직한 일 실시 형태에 있어서, R3이 식 (2)의 구조를 취한다.
일 실시 형태에 있어서, 식 (2)의 R5가 2) C1-6알킬기, 3) C3-10지환식기, 4) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환, 5) C6-10아릴, 6) 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 7) C1-6알킬티오기일 때, 상기 2), 3), 4), 5), 6) 및 7)은, 카르복실기로 치환되어 있어도 되고, 또한 카르복실기로 치환된 C1-6알킬기로 치환되어 있어도 된다. 일 실시 형태에 있어서, 상기 2), 3), 4), 5), 6) 및 7)은, 카르복실기로 치환되어 있어도 된다. 일 실시 형태에 있어서, 상기 2), 3), 4), 5), 6) 및 7)은, 카르복실기로 치환된 C1-6알킬기로 치환되어 있어도 된다.
일 실시 형태에 있어서, R1, R2 및 R3 중 1개가 식 (2)로 표시될 때, R1, R2 및 R3 중 식 (2)의 구조를 취하지 않는 나머지 두개는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군에서 선택된다. 바람직한 실시 형태에 있어서, R3이 식 (2)로 표시되고, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군에서 선택된다.
몇 가지의 실시 형태에 있어서, Y는 산소 원자, 황 원자 또는 -NRj-이다. 일 실시 형태에 있어서, Y는 산소 원자 또는 황 원자이다. 바람직한 실시 형태에 있어서, Y는 산소 원자이다. 상기 Rj는, 본 명세서 중에 정의되는 바와 같다.
몇 가지의 실시 형태에 있어서, 환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 20원의 비아릴헤테로환이다. 일 실시 형태에 있어서, 환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환이다. 일 실시 형태에 있어서, 환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 비아릴헤테로환이다. 일 실시 형태에 있어서, 환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 질소 함유 비아릴헤테로환이다. 일 실시 형태에 있어서, 환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 6원의 비아릴헤테로환이다. 일 실시 형태에 있어서, 환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환이다. 일 실시 형태에 있어서, 환 A는 치환되어 있어도 되는 아제티딘 환이다. 당해 실시 형태에 있어서의, 어떤 특정한 실시 형태에 있어서, 환 A는,
Figure pct00640
이고, 여기서, R6은 아제티딘 환상의 치환기를 나타내고, R6a와 마찬가지인 정의이며, 파선과 직교하는 결합은 Y와의 결합을 나타내고, *을 붙인 결합은 L3과의 결합을 나타낸다. 어떤 바람직한 실시 형태에 있어서, R6은 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고,
1) 수소 원자,
2) 할로겐 원자,
3) C1-6알킬기,
4) C1-6알콕시기
(단, 상기 3) 및 4)의 각 치환기는, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다)로 이루어지는 군에서 선택되고,
보다 바람직한 실시 형태에 있어서,
1) 수소 원자,
2) 할로겐 원자, 및
3) 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기,
로 이루어지는 군에서 선택되고,
가장 바람직하게는, 수소 원자이다.
어떤 특정한 실시 형태에 있어서, 환 A는,
Figure pct00641
이고, 여기서, m은 1, 2 또는 3이고, n은 1, 2 또는 3이고, m+n은 2, 3, 4 또는 5이고, 파선과 직교하는 결합은 Y와의 결합을 나타내고, *을 붙인 결합은 L3과의 결합을 나타낸다. 일 실시 형태에 있어서, m+n은 2, 3 또는 4이다. 일 실시 형태에 있어서, m+n은 2 또는 3이다. 바람직한 실시 형태에 있어서, m+n은 2이다. 보다 바람직한 실시 형태에 있어서, m=1 또한 n=1이다.
몇 가지의 실시 형태에 있어서, L3은 -C(=O)-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-이다. 일 실시 형태에 있어서, L3은 -C(=O)-, 또는 -S(=O)2-이다. 바람직한 실시 형태에 있어서, L3은 -C(=O)-이다.
몇 가지의 실시 형태에 있어서, L4는
1) 단결합,
2) C1-6알킬렌기,
3) C3-10시클로알킬렌기,
4) C6-10아릴렌기
5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴렌기,
6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로시클릴렌기 또는
7) -C(=N-ORh1)-
(단, 상기 2) 내지 6)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
의 어느 것이다. 일 실시 형태에 있어서, L4는 단결합, -C(=N-ORh1)- 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬렌기이고, 여기서, Rh1은 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기이다. 일 실시 형태에 있어서, 단결합이거나 또는 -NR21R22 혹은 =NOR23으로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬렌기이고, 여기서, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 카르보닐기이다. 바람직한 실시 형태에 있어서, L4는 결합, -CH2-, -CH(NH2)- 또는 -CH(NH2)-CH2-이고, 여기서, L4 중에 아미노기가 존재하는 경우, 해당 아미노기의 결합하는 탄소가 L3과 결합한다.
일 실시 형태에 있어서, L4는 단결합, -CH2-, -CMe(NH2)-, -CH(NHMe)-, -CD(NH2)-(여기서, D는 중수소 원자를 나타낸다), -CH(NH2)- 또는 -CH2CH2-이다. 일 실시 형태에 있어서, L4는 단결합, -CH2- 또는 -CH(NH2)-이다.
일 실시 형태에 있어서, L4는,
1) -(CH2)p-CR10(NHR11)-,
2) -(CH2)q-CR12R13- 또는
3) -(CH2)p-CR10(NHR11)-(CH2)q-CR12R13-이고, 여기서, p 및 q는, 독립적으로 0 또는 1이고, R10은,
1) 수소 원자,
2) 카르복실기, 또는
3) -C(=O)NR10aR10b이며,
R11은,
1) 수소 원자,
2) -C(=O)R11a 또는
3) 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원의 비아릴헤테로환 카르보닐기이지만,
단, R10이 -C(=O)NR10aR10b일 때, R10b 및 R11은, 하나가 되어 -CH2CH2-을 형성해도 되고,
R12는,
1) 수소 원자 또는
2) 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬기이고,
R13은,
1) 수소 원자,
2) 수산기
3) 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬기
4) 술파닐기,
5) 카르복실기,
6) 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬티오기,
7) -NR13aR13b,
8) -NR13a-C(=O)R13b,
9) 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원의 비아릴헤테로환 카르보닐아미노기
10) -NR13a-C(=O)NR13bR13c,
11) -C(=O)NR13aR13b,
12) -C(=O)NR13aOR13b,
13) -S(=O)2-R13a,
14) -S(=O)2-NR13aR13b,
15) -C(=O)NR13a-S(=O)2-R13b 또는
16) -C(=O)NR13a-S(=O)2-NR13bR13c이며,
R10a, R10b, R11a, R13a, R13b 및 R13c는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬기이다.
일 실시 형태에 있어서, L4는 -CH(NH2)-CHR13-이고, 해당 NH2의 결합하는 탄소가 L3에 결합하고,
R5는 수소 원자이고,
R13은,
1) -NH-C(=O)CH3,
2) -NH-C(=O)NH2,
3) -NH-C(=O)CH(NH2)-CH2C(=O)NH2,
4) -NH-C(=O)CH2-NH2,
5) -NH-C(=O)CH(NH2)-CH2OH 또는
6) 피롤리딘-2-일카르보닐아미노기이다.
일 실시 형태에 있어서, L4는 -CH(NH2)-CR12R13-이고, 해당 NH2의 결합하는 탄소가 L3에 결합하고,
R5는 수소 원자 또는 메틸이고,
R12는, 수소 원자 또는 메틸이고,
R13은, 벤질티오기, 또는 술파닐기이다.
일 실시 형태에 있어서, L4는 -CH(NH2)-(CH2)q-CHR13-이고, q는 0 또는 1이고, 해당 NH2의 결합하는 탄소가 L3에 결합하고,
R5는 수소 원자이고,
R13은,
1) 카르복실기,
2) -C(=O)NH2,
3) -C(=O)NH(CH3),
4) -C(=O)N(CH3)2,
5) -C(=O)NH-(CH2)2-OH,
6) -C(=O)NH-(CH2)2-NH2,
7) -C(=O)NH-S(=O)2-CH3,
8) -C(=O)NHOH,
9) -S(=O)2-NH2,
10) -S(=O)2-CH3 또는
11) 수산기이다.
일 실시 형태에 있어서, L4는 -CH(NHR11)-CH2-이고, 해당 NHR11의 결합하는 탄소가 L3에 결합하고,
R5는 수소이고,
R11은,
1) -C(=O)CH(NH2)-CH2C(=O)NH2,
2) -C(=O)CH2-NH2,
3) -C(=O)CH(CH3)-NH2,
4) -C(=O)CH(NH2)-CH2OH 또는
5) 피롤리딘-2-일카르보닐이다.
일 실시 형태에 있어서, L4는 -CH(NHR11)-CH(COOH)-이고, 해당 NHR11의 결합하는 탄소가 L3에 결합하고,
R5는 수소이고,
R11은,
1) -C(=O)CH(NH2)-CH2C(=O)NH2,
2) -C(=O)CH2-NH2,
3) -C(=O)CH(CH3)-NH2,
4) -C(=O)CH(NH2)-CH2OH, 또는
5) 피롤리딘-2-일카르보닐이다.
일 실시 형태에 있어서, L4는 -CHR13- 또는 -CH2-CHR13-이고,
R5는 수소이고,
R13은, -C(=O)NH2 또는 -C(=O)NHOH이다.
일 실시 형태에 있어서, L4는 -CH2-CR10(NH2)-이고, 해당 CH2기가 L3에 결합하고,
R5는 수소이고,
R10은 카르복시기 또는 -C(=O)NH2이다.
일 실시 형태에 있어서, L4는 -(CH2)p-CR10(NHR11)-(CH2)q-CHR13- 또는 -CHR13-(CH2)q-CR10(NHR11)-(CH2)p-이고, 여기서, q는 0 또는 1이고,
R5는 수소이고,
(1) L4가 -CHR13-(CH2)q-CR10(NHR11)-(CH2)p-일 때,
해당 -CHR13-기의 탄소가 L3에 결합하고,
p는 0이고,
R10은 수소 원자, 카르복실기, 또는 -C(=O)NHR10b이며,
R11은 수소 원자이고,
R10b는 수소 원자이지만,
단, R10이 -C(=O)NHR10b일 때, R10b 및 R11은, 하나가 되어 -CH2CH2-을 형성해도 되고,
R13은 수소 원자이고,
(2) L4가 -(CH2)p-CR10(NHR11)-(CH2)q-CHR13-일 때,
해당 -(CH2)p-기의 탄소가 L3에 결합하고,
p는 1이고,
R10 및 R11은 모두, 수소 원자이고,
R13은, 카르복실기, 또는 -C(=O)NR13aR13b이며,
R13a 및 R13b는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬기이다.
일 실시 형태에 있어서, L4는 -CR12(NH2)-이고,
R12는 수소 원자 또는 메틸기이고,
R5는 1개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬기이다.
몇 가지의 실시 형태에 있어서, R5는,
1) 수소 원자,
2) C1-6알킬기,
3) C3-10지환식기,
4) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환,
5) C6-10아릴,
6) 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
7) C1-6알킬티오기, 또는
(단, 상기 2) 내지 7)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
8) -NRe1OH,
의 어느 것이다. 일 실시 형태에 있어서, R5는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬티오기, 또는 -NRe1OH이고, 여기서, Re1은, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기이다. 일 실시 형태에 있어서, 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴이다.
일 실시 형태에 있어서, R5는 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이다. 일 실시 형태에 있어서, R5는 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환이다. 일 실시 형태에 있어서, R5는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬기이다.
일 실시 형태에 있어서, R5는 이하의
Figure pct00642
Figure pct00643
로 이루어지는 군에서 선택되고,
아래첨자 문자 d는, R5의 환상의 치환 가능한 위치의 수이고,
각 R6a는 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) 수산기,
3) 시아노기,
4) 니트로기,
5) 할로겐,
6) C1-4알킬기,
7) C3-10지환식기,
8) C1-4알콕시기,
9) C3-10지환식 옥시기,
10) C6-10아릴옥시기,
11) 5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기,
12) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 옥시기,
(단, 상기 6) 내지 12)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
13) -SO2-NRe2Rf2,
14) -NRg2-CRe2(=NRf2),
15) -NRg2-CRe2(=N-ORf2),
16) -NRh2-C(=NRg2)NRe2Rf2,
17) -NRh2-C(=N-ORg2)NRe2Rf2,
18) -NRi2-C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2,
19) -NRi2-C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2,
20) -C(=NRe2)Rf2,
21) -C(=N-ORe2)Rf2,
22) -C(=NRh2)-NRe2Rf2,
23) -C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2,
24) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2,
25) -NRe2Rf2,
26) -NRg2-NRe2Rf2,
27) -NRe2ORf2,
28) -NRe2-C(=O)Rf2,
29) -C(=O)NRe2Rf2,
30) -C(=O)NRe2ORf2,
31) -C(=O)NRg2-NRe2Rf2,
32) -C(=O)Re2,
33) -C(=O)ORe2 및
34) -C(=N-ORh2)NRe2Rf2
로 이루어지는 군에서 선택되고,
각 R6b는 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) 수산기,
3) C1-4알킬기,
(단, 해당 알킬기는 치환되어 있어도 된다)
4) C3-10지환식기,
(단, 해당 지환식기는 치환되어 있어도 된다)
5) -C(=NRe2)Rf2,
6) -C(=N-ORe2)Rf2,
7) -SO2-NRe2Rf2,
8) -C(=NRh2)-NRe2Rf2,
9) -C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2,
10) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2,
11) -C(=O)NRe2Rf2,
12) -C(=O)NRe2ORf2,
13) -C(=O)NRg2-NRe2Rf2,
14) -C(=O)Re2 및
15) -C(=N-ORh2)NRe2Rf2
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일 실시 형태에 있어서, R5는 이하의
Figure pct00644
Figure pct00645
로 이루어지는 군에서 선택되는 5원 또는 6원의 아릴 또는 헤테로아릴이고,
아래첨자 문자 d는, R5의 환상의 치환 가능한 위치의 수이고,
각 R6a는 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) 수산기,
3) 할로겐,
4) C1-4알킬기,
(단, 해당 알킬기는 NRe2Rf2, 5원 또는 6원의 비아릴헤테로환, -C(=O)ORf2 또는 수산기로 치환되어 있어도 된다)
5) C1-4알콕시기
6) -NRe2Rf2 및
7) -C(=O)ORe2
로 이루어지는 군에서 선택되고,
각 R6b는 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) 수산기, 및
3) C1-4알킬기,
(단, 해당 알킬기는 NRe2Rf2, -C(=O)NRe2Rf2, -C(=O)ORf2 또는 수산기로 치환되어 있어도 된다)
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일 실시 형태에 있어서, Re2 및 Rf2는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 C3-10지환식기이다. 일 실시 형태에 있어서, Re2 및 Rf2는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기이다. 일 실시 형태에 있어서, Re2 및 Rf2는, 수소 원자이다. 일 실시 형태에 있어서, R6a는, -NRe2Rf2이고, Re2 및 Rf2는, 한쪽이 수소 원자이고, 다른 한쪽은 C1-4알킬기(단, 해당 알킬기는 아미노기 또는 수산기로 치환되어 있어도 된다)이다.
일 실시 형태에 있어서, 각 R6a는 독립적으로, 할로겐이어도 된다.
일 실시 형태에 있어서, 각 R6a는 독립적으로, 아미노기로 치환된 알킬아미노기여도 된다. 일 실시 형태에 있어서, 각 R6a는 독립적으로, NRe2Rf2여도 되고, 여기서, Re2는 C1-6알킬기이고, 해당 C1-6알킬기는, -NR10aR11a로 치환되어 있고, R10a 및 R11a는 각각 독립적으로, 명세서 중에 기재된 바와 같이 정의된다.
일 실시 형태에 있어서, 각 R6a는 독립적으로, -C(=O)OH여도 된다.
일 실시 형태에 있어서, 각 R6a 및/또는 각 R6b는 독립적으로, 카르복실기로 치환된 알킬기여도 된다. 일 실시 형태에 있어서, 각 R6a 및/또는 각 R6b는 독립적으로, -C(=O)OH기로 치환된 C1-4알킬기여도 된다.
일 실시 형태에 있어서, R5는 이하의
Figure pct00646
로 이루어지는 군에서 선택되는 4 내지 6원의 비아릴헤테로환이고,
아래첨자 문자 d는, R5의 환상의 치환 가능한 위치의 수이고,
각 R7a는 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) 수산기,
3) 시아노기,
4) 할로겐,
5) C1-4알킬기,
6) C3-10지환식기,
7) C1-4알콕시기,
8) C3-10지환식 옥시기,
9) C6-10아릴옥시기,
10) 5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기,
11) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 옥시기,
(단, 상기 5) 내지 11)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
12) -SO2-NRe3Rf3,
13) -NRg2-CRe3(=NRf3),
14) -NRg2-CRe3(=N-ORf3),
15) -NRh2-C(=NRg2)NRe3Rf3,
16) -NRh2-C(=N-ORg2)NRe3Rf3,
17) -NRi2-C(=NRh2)NRg2-NRe3Rf3,
18) -NRi2-C(=N-ORh2)NRg2-NRe3Rf3,
19) -C(=NRe3)Rf3,
20) -C(=N-ORe3)Rf3,
21) -C(=NRh2)-NRe3Rf3,
22) -C(=NRh2)NRg2-NRe3Rf3,
23) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe3Rf3,
24) -NRe3Rf3,
25) -NRg2-NRe3Rf3,
26) -NRe3ORf3,
27) -NRe3-C(=O)Rf3,
28) -C(=O)NRe3Rf3,
29) -C(=O)NRe3ORf3,
30) -C(=O)NRg2-NRe3Rf3,
31) -C(=O)Re3,
32) -C(=O)ORe3 및
33) -C(=N-ORh2)NRe3Rf3
로 이루어지는 군에서 선택되고,
각 R7b는 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) 수산기,
3) C1-4알킬기,
(단, 해당 알킬기는 치환되어 있어도 된다)
4) C3-10지환식기,
(단, 해당 지환식기는 치환되어 있어도 된다)
5) -C(=NRe3)Rf3,
6) -C(=N-ORe3)Rf3,
7) -SO2-NRe3Rf3,
8) -C(=NRh2)-NRe3Rf3,
9) -C(=NRh2)NRg2-NRe3Rf3,
10) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe3Rf3,
11) -C(=O)NRe3Rf3,
12) -C(=O)NRe3ORf3,
13) -C(=O)NRg2-NRe3Rf3,
14) -C(=O)Re3 및
15) -C(=N-ORh2)NRe3Rf3
로 이루어지는 군에서 선택되고,
Re3 및 Rf3은, 항 B1에 기재된 Re2 및 Rf2와 동일한 의미이다.
일 실시 형태에 있어서, R5는 이하의
Figure pct00647
로 이루어지는 군에서 선택되는 4 내지 6원의 비아릴헤테로환이고,
아래첨자 문자 d는, R5의 환상의 치환 가능한 위치의 수이고,
각 R7a는 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) 수산기,
3) 할로겐,
4) C1-4알킬기,
(단, 해당 알킬기는 NRe3Rf3, 5원 또는 6원의 비아릴헤테로환, -C(=O)ORf3 또는 수산기로 치환되어 있어도 된다)
5) C1-4알콕시기
6) -NRe3Rf3,
7) -C(=O)ORe3 및
8) C6-10아릴
9) -C(=O)NRe3Rf3
으로 이루어지는 군에서 선택되고,
각 R7b는 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) 수산기, 및
3) C1-4알킬기,
(단, 해당 알킬기는 NRe3Rf3, -C(=O)ORf3 또는 수산기로 치환되어 있어도 된다)
로 이루어지는 군에서 선택되고,
Re3 및 Rf3은 항 B38 내지 항 B40 중 어느 한 항에 기재된 Re2 및 Rf2와 동일한 의미이다.
몇 가지의 실시 형태에 있어서, R1, R2 및 R3의 어느 하나가 식 (2)에 의해 표현되는 경우, 나머지 두개는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기, 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시기, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬티오기, 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 -NRa3Rb2이고, 여기서, Ra3 및 Rb2는 본 명세서 중에 기재되는 대로다. 바람직한 일 실시 형태에 있어서, R3이 식 (2)로 표시된다.
R3이 식 (2)로 표시되는 일 실시 형태에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고,
1) 수소 원자,
2) 할로겐 원자,
3) C1-6알킬기,
4) C1-6알콕시기 및
5) C1-6알킬티오기
(단, 상기 3) 내지 5)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
로 이루어지는 군에서 선택된다.
당해 일 실시 형태에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고,
1) 수소 원자,
2) 할로겐 원자, 및
3) 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기,
로 이루어지는 군에서 선택된다. 바람직한 해당 실시 형태에 있어서, R1 및 R2는 모두, 수소 원자이다.
몇 가지의 실시 형태에 있어서, 식 (1a) 및 (1b)의 R4는,
1) -C(=O)R8,
2) -SO2-L6-R8
(상기 1) 및 2)의 식 중, R8은, -NRa5Rb4, -NRa5-L7-B(ORm1)2, -ORm1 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기이고, L6은, 단결합 또는 -NRa6-이다),
3) -NRa4Rb3,
4) -B(ORm1)2,
5) -PO(ORm1)(ORm2),
6) 치환되어 있어도 되는 5원의 헤테로아릴,
7) 치환되어도 되는 5원의 비아릴헤테로환, 또는
8) 1) 내지 7)의 어느 것의 생물학적 등가체
(단, 상기 2), 4), 5) 및 6)의 식은, 카르복실산 등가체를 포함하고, 8)은 이들을 중복해서 포함해도 된다)
의 어느 것이다. 일 실시 형태에 있어서, R4는 -C(=O)-ORm1 또는 그 카르복실산 등가체이다. 바람직한 실시 형태에 있어서, R4는 1) -COOH (즉, 카르복실기), 또는 2) 카르복실산 등가체이다. 상기 Ra4, Ra5, Ra6, Rb3, Rb4, L7, Rm1 및 Rm2는 본 명세서 중에 정의되는 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정한 양태는, 구체적으로 하기 식 (3a) 또는 (3b):
Figure pct00648
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서도 예시할 수 있다. 식 (3a) 또는 (3b) 중, X, R1, R2 및 R3은, 본 명세서 중에 정의된 바와 같으며, R4는,
1) -COORm1(여기서, Rm1은, 수소 원자, C1-6알킬기, C3-10지환식기, C6-10아릴, 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환의 어느 것이고, 여기서, 해당 C1-6알킬기, 해당 C3-10지환식기, 해당 C6-10아릴, 해당 5원 또는 6원의 헤테로아릴 및 해당 4 내지 10원의 비아릴헤테로환은 각각, 치환되어 있어도 된다), 및
2) 1)의 생물학적 등가체
로 이루어지는 군에서 선택된다. 바람직한 실시 형태에 있어서, R4는 1) -COOH (즉, 카르복실기), 또는 2) 카르복실산 등가체이다.
본 발명 화합물의 바람직한 형태는, 구체적으로 하기 식 (4a) 및 (4b):
Figure pct00649
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서도 예시할 수 있다. 식 (4a) 및 (4b) 중, X, R4, Y, 환 A, L3, L4 및 R5는 본 명세서 중에 정의된 바와 같으며, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기(단, 해당 C1-6알킬기 및 C1-6알콕시기는, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다)이다.
본 발명 화합물의 더욱 바람직한 양태는, 구체적으로 하기 식 (5a) 및 (5b):
Figure pct00650
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서도 예시할 수 있다. 식 (5a) 및 (5b) 중, R1, R2, Y, L3, L4, R5 및 환 A,는, 본 명세서 중에 정의된 바와 같으며, 환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환이다.
본 발명 화합물의 또한 더욱 바람직한 양태는, 구체적으로 하기 식 (6a) 및 (6b):
Figure pct00651
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서도 예시할 수 있다. 식 (6a) 및 (6b) 중, L3, L4 및 R5는 본 명세서 중에 정의된 바와 같으며, m은 1, 2 또는 3의 정수이고, n은 1, 2 또는 3의 정수이고, m+n은 2, 3 또는 4이다. 일 실시 형태에 있어서, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이고, m+n은 2 또는 3이다. 바람직한 실시 형태에 있어서, m은 1이고, n은 1이다.
본 발명 화합물의 바람직한 형태는, 구체적으로 하기의 화합물로서 예시할 수 있다.
이하의 식
Figure pct00652
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이며,
RZL이, 하기Z1 내지 Z4로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기이고,
R1, R2, R3이, 그 중 어느 하나는,
Figure pct00653
이고, 나머지 두개는 수소 원자이고, 연결기 La가, 하기 L1 내지 L36으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기이고, 치환기 Qa가, 하기 Q1 내지 Q103으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
RZL:
Figure pct00654
연결기 La:
Figure pct00655
Figure pct00656
Figure pct00657
치환기 Qa:
Figure pct00658
Figure pct00659
Figure pct00660
본 발명 화합물의 보다 바람직한 양태는, 구체적으로 하기 식의 화합물로서 예시할 수 있다.
이하의 식
Figure pct00661
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이며,
RZL이 상기 Z1 내지 Z4로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기이고,
R1 및 R2가 수소 원자이고,
R3이,
Figure pct00662
이고, 연결기 La가 상기 L1 내지 L36으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기이고, 치환기 Qa가, 상기 Q1 내지 Q103으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기인,
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
본 발명 화합물의 더욱 바람직한 양태는, 하기 표 (1)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서 예시할 수 있다.
Figure pct00663
[표 1-1]
Figure pct00664
[표 1-2]
Figure pct00665
[표 1-3]
Figure pct00666
[표 1-4]
Figure pct00667
[표 1-5]
Figure pct00668
[표 1-6]
Figure pct00669
[표 1-7]
Figure pct00670
[표 1-8]
Figure pct00671
[표 1-9]
Figure pct00672
[표 1-10]
Figure pct00673
[표 1-11]
Figure pct00674
[표 1-12]
Figure pct00675
[표 1-13]
Figure pct00676
[표 1-14]
Figure pct00677
[표 1-15]
Figure pct00678
[표 1-16]
Figure pct00679
[표 1-17]
Figure pct00680
[표 1-18]
Figure pct00681
[표 1-19]
Figure pct00682
[표 1-20]
Figure pct00683
[표 1-21]
Figure pct00684
[표 1-22]
Figure pct00685
[표 1-23]
Figure pct00686
[표 1-24]
Figure pct00687
[표 1-25]
Figure pct00688
[표 1-26]
Figure pct00689
[표 1-27]
Figure pct00690
[표 1-28]
Figure pct00691
[표 1-29]
Figure pct00692
[표 1-30]
Figure pct00693
[표 1-31]
Figure pct00694
[표 1-32]
Figure pct00695
[표 1-33]
Figure pct00696
[표 1-34]
Figure pct00697
[표 1-35]
Figure pct00698
[표 1-36]
Figure pct00699
[표 1-37]
Figure pct00700
[표 1-38]
Figure pct00701
[표 1-39]
Figure pct00702
[표 1-40]
Figure pct00703
[표 1-41]
Figure pct00704
[표 1-42]
Figure pct00705
[표 1-43]
Figure pct00706
[표 1-44]
Figure pct00707
[표 1-45]
Figure pct00708
[표 1-46]
Figure pct00709
[표 1-47]
Figure pct00710
[표 1-48]
Figure pct00711
[표 1-49]
Figure pct00712
[표 1-50]
Figure pct00713
[표 1-51]
Figure pct00714
[표 1-52]
Figure pct00715
[표 1-53]
Figure pct00716
[표 1-54]
Figure pct00717
[표 1-55]
Figure pct00718
[표 1-56]
Figure pct00719
[표 1-57]
Figure pct00720
[표 1-58]
Figure pct00721
[표 1-59]
Figure pct00722
[표 1-60]
Figure pct00723
[표 1-61]
Figure pct00724
[표 1-62]
Figure pct00725
[표 1-63]
Figure pct00726
[표 1-64]
Figure pct00727
[표 1-65]
Figure pct00728
[표 1-66]
Figure pct00729
[표 1-67]
Figure pct00730
[표 1-68]
Figure pct00731
[표 1-69]
Figure pct00732
[표 1-70]
Figure pct00733
[표 1-71]
Figure pct00734
[표 1-72]
Figure pct00735
[표 1-73]
Figure pct00736
[표 1-74]
Figure pct00737
[표 1-75]
Figure pct00738
[표 1-76]
Figure pct00739
[표 1-77]
Figure pct00740
[표 1-78]
Figure pct00741
[표 1-79]
Figure pct00742
본 발명 화합물의 다른 양태는, 구체적으로 하기 식 (11):
Figure pct00743
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서도 예시할 수 있다. 식 (11) 중, Z, L1, L2, X, R1, R2, R3 및 R4는 본 명세서 중에 정의된 바와 같으며, RG는 수산기, 티올기 또는 -NHRa1이고, Ra1은, 본 명세서 중에 정의되는 바와 같다.
본 발명 화합물의 다른 양태는, 구체적으로 하기 식 (12):
Figure pct00744
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서도 예시할 수 있다. 식 (12) 중, X, R1, R2, R3 및 R4는 본 명세서 중에 정의된 바와 같으며, RG는 수산기, 티올기 또는 -NHRa1이고, Ra1은, 본 명세서 중에 정의되는 바와 같다. 식 (12)의 화합물은, 식 (1a) 또는 (3a)의 화합물과 수용액 중이나 생체 내에서 평형 반응에 의해 상호 변환 가능한 관계가 되어, 생물학적으로 등가가 될 수 있다.
본 발명 화합물의 다른 양태는, 구체적으로 하기 식 (13):
Figure pct00745
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서도 예시할 수 있다. 식 (13) 중, X, Y, 환 A, L3, L4, R1, R2, R4 및 R5는 본 명세서 중에 정의된 바와 같으며, RG는 수산기, 티올기 또는 -NHRa1이고, Ra1은, 본 명세서 중에 정의되는 바와 같다.
본 발명 화합물의 바람직한 형태는, 구체적으로 하기 식 (14):
Figure pct00746
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서도 예시할 수 있다. 식 (14) 중, X, L3, L4, m, n 및 R5는 본 명세서 중에 정의된 바와 같으며, RG는 수산기, 티올기 또는 -NHRa1이고, Ra1은, 본 명세서 중에 정의되는 바와 같다.
이하, 본 발명의 화합물에 대해서, 재차 설명한다.
본 발명의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라서는, 호변이성체, 기하이성체 등의 입체 이성체 및 광학 이성체가 존재할 수 있지만, 본 발명은 그들도 포함한다. 즉, 본 발명의 화합물에 있어서 비대칭 탄소 원자가 1개 이상 존재하는 경우에는, 디아스테레오머나 광학 이성체가 존재하지만, 이들 디아스테레오머나 광학 이성체의 혼합물이나 단리된 것도 본 발명의 화합물에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은, 온도, 습도 등의 환경 조건 또는 고체, 액체 또는 용액 중 등의 물리적인 요인에 따라서는, 평형 상태 등에 의해 하기 식 (11)로 표시되는 구조로 존재할 수 있지만, 본 발명의 화합물은 그들도 포함된다.
Figure pct00747
식 (11) 중, X는 수산기, 티올기, -NHRa1을 나타내고, Z, L1, L2, RG, R1, R2, R3, R4 및 Ra1은, 본 명세서 중에 기재된 정의와 동일한 의미이며, 식 (1a)는 본 명세서 중에 기재된 정의와 동일한 의미이다.
또한, 예를 들어 본원 실시예 화합물의 구조는, 프로톤 핵자기 공명 스펙트럼(1H-NMR), 액체 크로마토그래피 질량 분석(LCMS) 등을 사용하여, 당업자에 있어서 가장 타당하다고 생각하는 추정에게 기초하고 있지만, 어디까지나 개개의 특정한 측정 환경 하에서의 구조 추정이며, 특히, 상기 식 (1a)의 구조, 식 (1b)의 구조 및 식 (11)의 구조는, 개개의 화합물 고유의 특성, 온도, 습도 등의 다양한 환경 조건 또는 고체, 액체 또는 용액 중 등의 물리적인 요인 등에 의해, 상호로 변환, 또는 일부가 어느 것으로 변환해서 혼합하고 있을 가능성이 있다.
또한, 본 발명의 화합물에는, 각종 수화물, 용매화물 및 결정다형도 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은, 동위체 원소(예를 들어, 2H(혹은 D), 3H(혹은 T), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 35S, 18F, 125I 등)로 치환되어 있어도 되고, 이들 화합물도 본 발명의 화합물에 포함된다.
또한 본 발명의 범위에는 본 발명 화합물의 프로드러그도 포함된다. 본 발명에 있어서 프로드러그란, 생체 내에서 산가수분해에 의해, 혹은 효소적으로 분해되어 상기 식 (1a), (1b) 또는 (11)의 화합물을 부여하는 유도체를 말한다. 예를 들어, 상기 식 (1a), (1b) 또는 (11)의 화합물이 수산기나 아미노기 또는 카르복실기를 갖는 경우에는, 이들 기를 통상법에 따라서 수식해서 프로드러그를 제조할 수 있다.
예를 들어 카르복시기를 갖는 화합물이면 그 카르복실기가 알콕시카르보닐기가 된 화합물, 알킬티오카르보닐기가 된 화합물 또는 알킬아미노카르보닐기가 된 화합물을 들 수 있다.
또한, 예를 들어 아미노기를 갖는 화합물이면, 그 아미노기가 알카노일기로 치환되어 알카노일아미노기가 된 화합물, 알콕시카르보닐기에 의해 치환되어 알콕시카르보닐아미노기가 된 화합물, 알카노일옥시메틸아미노기가 된 화합물 또는 히드록실아민이 된 화합물을 들 수 있다.
또한 예를 들어 수산기를 갖는 화합물이면, 그 수산기가 상기 알카노일기에 의해 치환되어 알카노일옥시기가 된 화합물, 인산 에스테르가 된 화합물 또는 알카노일옥시메틸옥시기가 된 화합물을 들 수 있다.
이들 프로드러그화에 사용하는 기의 알킬 부분으로서는 상기 알킬기를 들 수 있고, 그 알킬기는 예를 들어 알콕시기 등에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직한 예로서는, 다음의 것을 들 수 있다.
예를 들어 카르복실기가 알콕시카르보닐기가 된 화합물에 관한 예로서는, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐 등의 알콕시카르보닐 또는 메톡시메톡시카르보닐, 에톡시메톡시카르보닐, 2-메톡시에톡시카르보닐, 2-메톡시에톡시메톡시카르보닐 또는 피발로일옥시메톡시카르보닐 등의 알콕시기에 의해 치환된 알콕시카르보닐을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「제약학적으로 허용되는 염」이란, 약학적으로 사용하는 것이 허용되고 있는 산부가염 및 염기 부가염을 의미한다. 「제약학적으로 허용되는 염」으로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 스테아르산염, 숙신산염, 에틸숙신산염, 말론산염, 락토비온산염, 글루콘산염, 글루코헵톤산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산, 파라톨루엔술폰산염(토실산염), 라우릴 황산염, 말산염, 아스코르브산염, 만델산염, 사카린 산염, 크시나포산염, 파모산염, 신남산염, 아디프산염, 시스테인 염, N-아세틸시스테인 염, 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 요오드화 수소산염, 니코틴산염, 옥살산염, 피크르산염, 티오시안산염, 운데칸산염, 아크릴산폴리머염, 카르복시비닐 중합체 등의 산부가염; 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘 염 등의 무기 염기 부가염;모르폴린, 피페리딘 등의 유기 염기 부가염; 아스파르트산, 글루탐산 등의 아미노산과의 부가염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은, 경구 투여 또는 비경구 투여에 의해, 직접 또는 적당한 제형을 사용해서 제제, 의약 또는 의약 조성물로서, 투여할 수 있다. 이들의 제형의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 주사 제조, 첩부제, 습포제 등을 들 수 있다. 또한, 이들의 제제는, 통상의 의약품 첨가물로서 사용되고 있는 첨가제를 사용하여, 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
이들 첨가제로서는, 목적에 따라, 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제, 코팅제, 용해제, 용해 보조제, 증점제, 분산제, 안정화제, 감미제, 향료 등을 사용할 수 있다. 이들 첨가제의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 유당, 만니톨, 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수 전분, 부분α화 전분, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 스테아르산 마그네슘, 푸마르산스테아릴 나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 산화티타늄, 탈크 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 투여량은, 투여 대상 동물, 투여 경로, 질환, 환자의 연령, 체중 및 증상에 의해 적절히 선택된다. 예를 들어, 경구 투여의 경우에는, 성인에 대하여, 1일당, 하한으로서 0.01㎎(바람직하게는 100㎎), 상한으로서 10000㎎(바람직하게는 6000㎎)이고, 이 양을 1일 1회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은, β-락타마제에 대하여 저해 활성을 갖는 화합물이다. 따라서, 항균제와 조합해서 사용함으로써 세균 감염증의 유용한 예방 또는 치료제가 되어 얻는다. 이들의 세균 감염증의 구체예로서는, 패혈증, 발열성 호중구 감소증, 세균성 수막염, 세균성 심내막염, 중이염, 부비강염, 폐렴, 폐농양, 농흉, 만성 호흡기 병변의 2차 감염, 인두·후두염, 편도염, 골수염, 관절염, 복막염, 복강내 농양, 담낭염, 담관염, 간농양, 심존성 피부 감염증, 림프관·림프절염, 외상·화상 및 수술창 등의 2차 감염, 요로 감염증, 성기 감염증, 눈 감염증 또는 치성 감염증 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은, 본 명세서에 기재되어 있는 1개 이상의 세균 감염증을 치료하기 위해서, 항균제, 항 진균류약, 항바이러스약, 항염증약 또는 항알레르기약에서 선택되는 적어도 1종류 이상의 약제와 조합해서 사용할 수 있다. 바람직하게는, 항균제를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 β-락탐계 약제이며, 구체적으로는 아목시실린, 암피실린(피밤피실린, 헤타실린, 바캄피실린, 메탐피실린, 탈람피실린), 에피실린, 카르베니실린(카린다실린), 티카르실린, 테모실린, 아즐로실린, 피페라실린, 메즐로실린, 메실리남(피브메실리남), 설베니실린, 벤질페니실린(G), 클로메토실린, 벤자틴벤질페니실린, 프로카인벤질페니실린, 아지도실린, 페나메실린, 페녹시메틸페니실린(V), 프로피실린, 벤자틴페녹시메틸페니실린, 페네티실린, 클록사실린(디클록사실린, 플루클록사실린), 옥사실린, 메티실린, 나프실린, 파로페넴, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴, 토모페넴, 라주페넴, 세파졸린, 세파세트릴, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로늄, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세파트리진, 세파제돈, 세파자플루르, 세프라딘, 세프록사딘, 세프테졸, 세파클로르, 세파만돌, 세프미녹스, 세포니시드, 세포라니드, 세포티암, 세프프로질, 세프부페라존, 세푸록심, 세푸조남, 세폭시틴, 세포테탄, 세프메타졸, 로라카르베프, 세픽심, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프카펜, 세프달록심, 세프디니르, 세프디토렌, 세페타메트, 세프메녹심, 세포디짐, 세포페라존, 세포탁심, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프포독심, 세프술로딘, 세프테람, 세프티부텐, 세프티올렌, 세프티족심, 플로목세프, 라타목세프, 세페핌, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프토비프롤, 세프타롤린, CXA-101, RWJ-54428, MC-04546, ME1036, BAL30072, SYN2416, 세프티오푸르, 세프퀴놈, 세포벡신, 아즈트레오남, 티게노남, 카루모남, RWJ-442831, RWJ-333441 또는 RWJ-333442를 들 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그들의 치료제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대하여, 동시에 투여 해도 되고, 시간차를 두고 투여 해도 된다. 또한, 본 발명의 화합물과 그들의 치료제의 합제로 해도 된다. 그들의 치료제의 투여량은, 임상상 사용되고 있는 용량을 기준으로 해서 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물과 그들의 치료제와의 배합비는, 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적절히 선택할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서는, β-락탐계 약제 등의 항균제를 포함하는 의약 조성물을 사용 할 때에 본 발명의 화합물을, 동시 또는 다른 때에 조합해서 투여할 수 있다. 이러한 β락탐제를 포함하는 의약 조성물도 또한 본 발명의 범위 내에 있고, 패혈증, 발열성 호중구 감소증, 세균성 수막염, 세균성 심내막염, 중이염, 부비강염, 폐렴, 폐농양, 농흉, 만성 호흡기 병변의 2차 감염, 인두·후두염, 편도염, 골수염, 관절염, 복막염, 복강내 농양, 담낭염, 담관염, 간농양, 심존성 피부 감염증, 림프관·림프절염, 외상·화상 및 수술창 등의 2차 감염, 요로 감염증, 성기 감염증, 눈 감염증 또는 치성 감염증 등의 세균 감염증의 치료 또는 예방을 위해서 사용할 수 있다.
이러한 의약, 제제, 의약 조성물은, 당해 분야에서 공지된 임의의 기술을 사용하여, 본 발명의 화합물 및/또는 추가의 약제(예를 들어, β-락탐계 약제 등의 항균제)을, 함께 또는 별도로, 합제로서 또는 별도의 약제로서, 적당한 임의의 성분과 혼합함으로써 제조할 수 있고, 당해 분야에서 공지된 임의의 기술을 사용하여, 적절한 제제, 예를 들어 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 주사 제조, 첩부제, 습포제로 함으로써 제제화할 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 추가의 약제(예를 들어, β-락탐계 약제 등의 항균제)가 별도의 약제로서 제조되는 경우에는, 2개의 약제의 키트로서 제공되어도 되고, 한쪽 성분의 단제로서 제공되고, 다른 쪽 성분(본 발명의 화합물의 경우에는, 추가의 약제(예를 들어, β-락탐계 약제 등의 항균제, 추가의 약제(예를 들어, β-락탐계 약제 등의 항균제)의 경우에는, 본 발명의 화합물)을 동시 또는 다른 때에 조합해서 투여되는 것을 지시하는 지시서 (첨부문서 등)와 함께 제공되어도 된다.
본 발명의 화합물을 의약의 활성 성분으로서 사용하는 경우, 그것은 인간에게만 사용할 것을 의도하는 것은 아니고, 인간 이외의 기타 동물(고양이, 개, 소, 닭, 물고기 등)에게도 사용하는 것이 가능하다.
이하에, 본 발명의 화합물 제조법에 대해서, 예를 들어 설명하지만, 본 발명은 물론 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 하기에 기재한 제조법에 의해 제조할 수 있다. 이들의 제조법은, 유기 합성 화학을 습숙한 자의 지식에 기초하여, 적절히 개량할 수 있다. 하기 제조법에 있어서, 원료로서 사용할 수 있는 화합물은, 반응에 지장을 초래하지 않는 한, 그들의 염을 사용해도 된다.
하기 제조법에 있어서, 구체적으로 보호기의 사용을 명시하지 않고 있어도, 반응점 이외의 어느 것의 관능기가 반응 조건으로 변화하는 경우, 또는 반응 후의 처리를 실시하는데도 부적당한 경우에는, 반응점 이외를 필요에 따라서 보호하고, 반응 종료 후 또는 일련의 반응을 행한 후에 탈 보호함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다. 이들의 과정에서 사용되는 보호기로서는, 문헌(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Group in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)) 등에 기재되어 있는 통상의 보호기를 사용할 수 있다. 또한, 보호기의 도입 및 제거는, 유기 합성 화학에서 상용되는 방법(예를 들어, 상기 문헌에 기재된 방법 등) 또는 그들에 준한 방법에 의해 행할 수 있다.
하기 제조법에 있어서의 출발 원료 및 중간체는, 시판품으로서 구입 가능하거나 또는 공지 문헌에 기재된 방법 혹은 공지 화합물로부터 공지된 방법에 준해서 합성함으로써 입수 가능하다. 또한, 이들 출발 원료 및 중간체는, 반응에 지장을 초래하지 않는 한, 그들의 염을 사용해도 된다.
하기 제조법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은, 그들의 관능기를 적절히 변환함으로써, 본 발명에 포함되는 다른 화합물에 변환할 수도 있다. 그 때의 관능기 변환은, 유기 합성 화학에서 상용되는 방법(예를 들어, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2ndEd., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)에 기재되어 있는 방법 등) 또는 그들에 준한 방법에 의해 행할 수 있다.
하기 제조법에 있어서의 불활성 용매란, 반응에서 사용되는 원료, 시약, 염기, 산, 촉매, 배위자 등(이하, 「반응에서 사용되는 원료 등」이라고 칭하기도 한다)과 반응하지 않는 용매를 의미한다. 또한, 각 공정에서 사용하는 용매가, 반응에서 사용되는 원료 등과 반응하는 경우이여도, 목적의 반응이 진행해서 목적 화합물이 얻어지는 한, 불활성 용매로서 사용할 수 있다.
제조법 1
식 (1a)의 화합물 중, 하기 식 (1-7)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기 제조법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00748
(식 중, L1, L2, Y, Z, 환 A, L3, L4, G, R1, R2, R4, R5는 항 1에 정의된 바와 같으며, Xa는 수산기 또는 C1-6알콕시기이고, H는 수소 원자이고, LG는 탈리기(예를 들어 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시와 같은 저급 알킬술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시와 같은 트리할로게노메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시기 등을 들 수 있다)를 나타내고, T는 수산기 혹은 탈리기(예를 들어 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시와 같은 저급 알킬술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시와 같은 트리할로게노메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시기 등을 들 수 있다)를 나타내고, PG1은 수산기의 보호기(예를 들어, tert-부톡시카르보닐기, 아세틸기, 메톡시메틸기, p-메톡시벤질기, tert-부틸 디메틸실릴기, 트리메틸실릴기 등을 들 수 있다)를 나타내고, PG2 및 PG3은 보론산의 보호기(예를 들어, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기 또는 하기 식으로 표시되는 구조 등을 들 수 있다)를 나타낸다.)
Figure pct00749
PG4는 수소 원자, 수산기의 보호기(예를 들어, tert-부톡시카르보닐기, 아세틸기, 메톡시메틸기, p-메톡시벤질기, tert-부틸 디메틸실릴기, 트리메틸실릴기 등을 들 수 있다), 티올기의 보호기(예를 들어, 아세트아미드 메틸기 또는 트리틸기를 들 수 있다) 또는 아미노기의 보호기(예를 들어, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 아세틸기, 벤조일기, 트리플루오로 아세틸기, 벤질옥시카르보닐기, 3- 혹은 4-클로로벤질 옥시카르보닐기, 트리페닐메틸기, 메탄술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 트리메틸실릴기, 벤질옥시카르보닐기, 3- 혹은 4-클로로벤질 옥시카르보닐기, 벤질술포닐기, 벤질기, 4-니트로벤질기, 4-메톡시벤질기, 메틸기, 에틸기 등을 들 수 있다)을 나타낸다.)
출발 원료인 화합물 (1-1)은, 시판되고 있는 것을 사용하거나, 또는 공지된 방법(예를 들어, WO2016/003929, WO2016/149393 등)으로 제조된 것을 사용할 수 있다.
화합물 (1-2)는, 시판품으로서 구입한 것을 사용하거나, 또는 공지 문헌(WO2016/149393, Journal of Heterocyclic Chemistry, 15(8), 1295, 1978, Journalof Heterocyclic Chemistry, 44(2), 279, 2007, Eur. J. Med. Chem., 64, 54, 2013, J.Med. Chem., 2012, 55, 2945., J. Med. Chem., 2005, 48, 1984, Tetrahedron Letters, 57, 2888, 2016, WO2012/018668 등)에 기재된 방법, 혹은 공지 화합물로부터 공지된 방법(예를 들어, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., NewYork(1999)에 기재되어 있는 방법 등)에 준해서 합성한 것을 사용할 수 있다.
또한, 화합물 (1-5)는, 시판품으로서 구입한 것을 사용하거나, 또는 공지 문헌(예를 들어, WO2008/008895, WO2011/118818, J. Med. Chem., 28(11), 1721, 1985, Tetrahedron, 67(52), 10208, 2011, Tetrahedron Letters, 26(39), 4739, 1985, J. Antibiot. 59(4), 241, 2006 등)에 기재된 방법, 혹은 공지 화합물로부터 공지된 방법(예를 들어, R.C.Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2ndEd., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)에 기재되어 있는 방법 등)에 준해서 합성한 것을 사용할 수 있다.
화합물 (1-2) 및 화합물 (1-5)는, 반응에 지장을 초래하지 않는 한, 그들의 염을 사용할 수도 있고, 필요에 따라 관능기가 보호된 것을 사용할 수도 있다.
공정 1-1: 화합물 (1-3)은, 화합물 (1-1)에 대하여, 불활성 용매 중, 염기의 존재 하, 상압 또는 가압 하에서 화합물 (1-2)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 THF 혹은 DME 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄 혹은 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸술폭시드(DMSO) 등의 비프로톤성 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 tert-부톡시칼륨, 수소화 나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있다. 염기의 당량으로서는, 화합물 (1-1)에 대하여, 0.001 내지 100당량을 사용할 수 있지만, 바람직하게는 0.5 내지 10당량이다. 화합물 (1-2)의 당량으로서는, 화합물 (1-1)에 대하여, 0.001 내지 100당량을 사용할 수 있지만, 바람직하게는 1 내지 10당량이다. 반응 온도는, 약 -10℃ 내지 약 100℃의 범위에서 선택된다.
공정 1-2: 화합물 (1-4)는, 화합물 (1-3)의 보호기 PG1을 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 본 공정은 예를 들어 문헌(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Group in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999))에 기재되어 있는 방법 등에 준해서 행할 수 있다.
공정 1-3: 화합물 (1-6)은, 하기에 나타나는 제조법 (1-3-1) 혹은 제조법 (1-3-2)를 사용해서 제조할 수 있다.
공정 1-3-1: Y가 산소 원자이고, T가 수산기일 때, 화합물 (1-6)은, 화합물 (1-4)에 대하여, 불활성 용매 중, 아조 화합물 유사체 및 유기인 화합물 존재 하/또는 포스포란 화합물 존재 하, 상압 또는 가압 하에서 화합물 (1-5)와 소위 미츠노부 반응의 조건으로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 THF 또는 DME 등의 에테르계 용매, 톨루엔 또는 벤젠 등의 탄화수소계 용매 등을 들 수 있다. 아조 화합물 유사체로서는, 예를 들어 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트 등을 들 수 있다. 아조 화합물 유사체의 몰당량으로서는, 화합물 (1-4)에 대하여, 0.001 내지 100몰당량을 사용할 수 있지만, 바람직하게는 1 내지 10몰당량이다. 유기인 화합물로서는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있다. 유기인 화합물의 몰당량으로서는, 화합물 (1-4)에 대하여, 0.001 내지 100몰당량을 사용할 수 있지만, 바람직하게는 1 내지 10몰당량이다. 포스포란 화합물로서는, 예를 들어 (시아노메틸렌)트리부틸포스포란, (시아노메틸렌)트리메틸포스포란 등을 들 수 있다. 포스포란 화합물의 몰당량으로서는, 화합물 (1-4)에 대하여, 0.001 내지 100몰당량을 사용할 수 있지만, 바람직하게는 1 내지 10몰당량이다. 반응 온도는, 약 -10℃ 내지 약 100℃의 범위에서 선택된다.
공정 1-3-2: Y가 산소 원자, 황 원자 또는 -NRj-이고, T가 탈리기(예를 들어 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기와 같은 저급 알킬술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기와 같은 트리할로게노메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 아릴술포닐옥시기 등을 들 수 있다)일 때, 화합물 (1-6)은, 화합물 (1-4)에 대하여, 불활성 용매 중, 염기의 존재 하, 상압 또는 가압 하에서 화합물 (1-5)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 THF 혹은 DME 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄 혹은 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸술폭시드(DMSO) 등의 비프로톤성 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 tert-부톡시칼륨, 수소화 나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다. 염기의 몰당량으로서는, 화합물 (1-1)에 대하여, 0.001 내지 100몰당량을 사용할 수 있지만, 바람직하게는 0.5 내지 10몰당량이다. 화합물 (1-5)의 몰당량으로서는, 화합물 (1-4)에 대하여, 0.001 내지 100몰당량을 사용할 수 있지만, 바람직하게는 1 내지 10몰당량이다. 반응 온도는, 약 -10℃ 내지 약 100℃의 범위에서 선택된다.
공정 1-4: 본 반응은, 공지된 방법(예를 들어 WO2014/151958, WO2015/191907, WO2016/003929 등)에 준하여, 대응하는 화합물 (1-6)으로 제조할 수 있다. 바람직하게는, 하기에 나타나는 제조법 (1-4-1) 혹은 제조법 (1-4-2)를 사용해서 제조할 수 있다.
제조법 (1-4-1): 화합물 (1-7)은, 화합물 (1-6)을 출발 원료로서, 산성 조건 하, 불활성 용매 중, 보론산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 보론산으로서는, 예를 들어 페닐보론산, 2-메틸프로필보론산을 들 수 있다. 보론산의 당량으로서는, 화합물 (1-6)에 대하여, 0.001 내지 100당량의 범위에서 사용할 수 있지만, 바람직하게는 1 내지 3당량이다. 산으로서는, 예를 들어 염산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 산의 당량으로서는, 화합물 (1-6)에 대하여, 0.001 내지 100당량의 범위에서 사용할 수 있지만, 바람직하게는 1 내지 10당량이다. 불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 디클로로메탄, 혹은 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 헥산 혹은 헵탄 등의 탄화수소계 용매, THF 혹은 CPME 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴 혹은 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, 물을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 또한, 상기에 나타난 산을 그대로 용매로서 사용할 수도 있다. 용매로서 바람직하게는, 헥산/아세토니트릴의 혼합 용매가 사용된다. 반응 온도는, 약 -10℃ 내지 약 100℃의 범위에서 선택된다.
제조법 (1-4-2): 화합물 (1-7)은, 화합물 (1-6)을 출발 원료로서, 트리플루오로아세트산 용매 중, 트리에틸실란과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 트리에틸실란의 당량으로서는, 화합물 (1-6)에 대하여, 0.001 내지 100당량의 범위에서 사용할 수 있지만, 바람직하게는 1 내지 50당량이다. 반응 온도는, 약 -10℃ 내지 약 70℃의 범위에서 선택된다.
제조법 1A
식 (1a)의 화합물은, 상기 화합물 (1-7)의 제조법과 마찬가지로 하여, 구입 또는 제조 가능한 대응하는 원료로 제조할 수 있다. 또한, 화합물(1a)의 성질에 따라서, 예를 들어 친핵성의 X-(X 음이온)을 발생하는 시약(예를 들어, 수산화물 음이온 HO-을 발생하는 알칼리 금속염, C1-6알콕시드 음이온을 발생하는 C1-6알콕시드의 알칼리 금속염, 아미드 음이온 Ra2Rb1N-을 발생하는 해당 아미드의 알칼리 금속염, 등)과 반응시킴으로써, 식 (1b)이 화합물로서 얻어지는 경우가 있다.
Figure pct00750
(식 중, X, Z, L1, L2, G, R1, R2, R3, R4는 항 1에 정의되는 바와 같다.)
예를 들어, 식 (1a)의 화합물 중, X가 수산기인 하기 식 (1a')의 화합물에 대해서, 수산화나트륨 수용적에서 처리함으로써, 화합물의 성질에 따라, 식 (1b')의 나트륨염 화합물로서 얻어지는 경우가 있다.
Figure pct00751
(식 중, Z, L1, L2, G, R1, R2, R3, R4는 항 1에 정의되는 바와 같다.)
예를 들어, 식 (1a)의 화합물 중, X가 수산기 또한 R4가 카르복실기인 하기 식 (1a")의 화합물에 대해서, 수산화나트륨 수용적에서 처리함으로써, 화합물의 성질에 따라, 식 (1b")의 2나트륨염 화합물로서 얻어지는 경우가 있다.
Figure pct00752
(식 중, Z, L1, L2, G, R1, R2, R3은, 항 1에 정의되는 바와 같다.)
제조법 2
식 (1a)의 화합물 중, 하기 식 (2-7)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기 제조법에 의해 제조할 수 있다. 해당 화합물 (2-7)은, 상기 화합물 (1-7)에 있어서, L1이 -NRd(C=O)-, 또한 Rd가 수소 원자인 경우를 나타낸다.
Figure pct00753
(식 중, L2, Y, Z, 환 A, L3, L4, G, R1, R2, R4, R5는 항 1에 정의된 바와 같으며, Xa는 수산기 또는 C1-6알콕시기이고, H는 수소 원자이고, T, LG, PG1, PG2, PG3, PG4는 각각 제조법 1에 기재된 정의와 동일한 의미이며, TMS는 트리메틸실릴기를 나타낸다.)
출발 원료인 화합물 (1-1) 및 화합물 (1-5)는, 시판품으로서 구입한 것을 사용하거나, 제조법 1에 기재된 방법으로 제조된 것을 사용할 수 있다. 또한, 화합물 (2-2) 및 화합물 (2-3)은 시판품으로서 구입한 것을 사용하거나, 공지 화합물로부터 공지된 방법(예를 들어, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2ndEd., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)에 기재되어 있는 방법 등)에 준해서 합성한 것을 사용할 수 있다. 화합물 (1-5), 화합물 (2-2) 및 화합물 (2-3),은, 반응에 지장을 초래하지 않는 한, 그들의 염을 사용할 수도 있고, 필요에 따라 관능기가 보호된 것을 사용할 수도 있다.
공정 2-1: 화합물 (2-1)은, 화합물 (1-1)에 대하여, 불활성 용매 중, 상압 또는 가압 하에서 헥사메틸디실라잔 리튬과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 THF 혹은 디에틸에테르 등의 에테르계 용매 등을 들 수 있다. 헥사메틸디실라잔 리튬의 당량으로서는, 화합물 (1-1)에 대하여, 0.001 내지 100당량을 사용할 수 있지만, 바람직하게는 1 내지 10당량이다. 반응 온도는, 약 -78℃ 내지 약 50℃의 범위에서 선택된다.
공정 2-2: 화합물 (2-4)는, 화합물 (2-1)에 대하여, 불활성 용매 중, 축합제 및 /또는 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 상압 또는 가압 하에서 화합물 (2-2) 또는 (2-3)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 THF 혹은 DME 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄 혹은 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, DMF, NMP, DMSO 등의 비프로톤성 용매 등을 들 수 있다. (2-2) 또는 (2-3)의 당량으로서는, 화합물 (2-1)에 대하여, 0.001 내지 100당량 사용할 수 있지만, 바람직하게는 1 내지 10당량이다. 축합제로서는, 통상의 방법에서 사용되는 여러가지인 축합제를 사용할 수 있지만, 예를 들어 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(염산염을 포함한다), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 및 그 수화물 등을 들 수 있다. 축합제의 당량으로서는, 화합물 (2-1)에 대하여, 0.001 내지 100당량 사용할 수 있지만, 바람직하게는 1 내지 10당량이다. 염기로서는, 예를 들어 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 염기의 당량으로서는 화합물 (2-1)에 대하여, 0.001 내지 100당량 사용할 수 있지만, 바람직하게는 1 내지 10당량이다. 반응 온도는, 약 -78℃ 내지 약 100℃의 범위에서 선택된다.
공정 2-3: 화합물 (2-5)는, 화합물 (2-4)를 출발 원료로 하여, 상기 제조법 1의 공정 1-2에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
공정 2-4: 화합물 (2-6)은, 화합물 (2-5)를 출발 원료로 하여, 상기 제조법 1의 공정 1-3에 준한 조건을 사용해서 화합물 (1-5)와 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
공정 2-5: 화합물 (2-7)은, 화합물 (2-6)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 1의 공정 1-4에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
제조법 3
식 (1a)의 화합물 중, 하기 식 (3-7)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기 제조법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00754
(식 중, L1, L2, Z, L3, L4, G, R1, R2, R4, R5는 항 1에 정의된 바와 같으며, m, n은 항 28에 정의된 바와 같으며, Xa는 수산기 또는 C1-6알콕시기이고, H는 수소 원자이고, T, LG, PG2, PG3, PG4는, 각각 제법 1에 기재된 정의와 동일한 의미이며, PG5는, 아미노기의 보호기(예를 들어, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 아세틸기, 벤조일기, 트리플루오로 아세틸기, 벤질옥시카르보닐기, 3- 혹은 4-클로로벤질 옥시카르보닐기, 트리페닐메틸기, 메탄술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 트리메틸실릴기, 벤질옥시카르보닐기, 3- 혹은 4-클로로벤질 옥시카르보닐기, 벤질술포닐기, 벤질기, 4-니트로벤질기, 4-메톡시벤질기, 메틸기, 에틸기 등을 들 수 있다), J는, 수산기, 혹은 탈리기(예를 들어 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시와 같은 저급 알킬술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시와 같은 트리할로게노메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시기 등을 들 수 있다)을 나타낸다.)
출발 원료인 화합물 (3-1) 및 화합물 (3-2)는, 시판품으로서 구입한 것을 사용하거나, 제조법 1 및 제조법 2에 기재된 방법으로 제조된 것을 사용할 수 있다. 또한, 화합물 (3-2) 및 화합물 (3-5)는 시판품으로서 구입한 것을 사용하거나, 공지 화합물로부터 공지된 방법(예를 들어, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2ndEd., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)에 기재되어 있는 방법 등)에 준해서 합성한 것을 사용할 수 있다. 화합물 (3-2) 및 화합물 (3-5),는, 반응에 지장을 초래하지 않는 한, 그들의 염을 사용할 수도 있고, 필요에 따라 관능기가 보호된 것을 사용할 수도 있다.
공정 3-1: 화합물 (3-3)은, 화합물 (3-1)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 1의 공정 1-3에 준한 조건을 사용해서 화합물 (3-2)와 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
공정 3-2: 화합물 (3-4)는, 화합물 (3-3)의 보호기 PG5를 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 본 공정은 예를 들어 문헌(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Group in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999))에 기재되어 있는 방법 등에 준해서 행할 수 있다.
공정 3-3: 화합물 (3-6)은, 화합물 (3-4)를 출발 원료로 하여, 상기 제조법 2의 공정 2-2에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
공정 3-4: 화합물 (3-7)은, 화합물 (3-6)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 1의 공정 1-4에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
제조법 4
식 (1a)의 화합물 중, 하기 식 (4-4)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기 제조법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00755
(식 중, Y, 환 A, L3, L4, G, R1, R2, R4, R5는 항 1에 정의된 바와 같으며, Xa는 수산기 또는 C1-6알콕시기이고, H는 수소 원자이고, T, PG1, PG2, PG3, PG4는, 각각 제법 1에 기재된 정의와 동일한 의미이다.)
출발 원료인 화합물 (4-1) 및 화합물 (1-5)는, 시판품으로서 구입한 것을 사용하거나, 제조법 1에 기재된 방법으로 제조된 것을 사용할 수 있다. 화합물 (1-5)는, 반응에 지장을 초래하지 않는 한, 그들의 염을 사용할 수도 있고, 필요에 따라 관능기가 보호된 것을 사용할 수도 있다.
공정 4-1: 화합물 (4-2)는, 화합물 (4-1)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 1의 공정 1-2에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
공정 4-2: 화합물 (4-3)은, 화합물 (4-2)를 출발 원료로 하여, 상기 제조법 1의 공정 1-3에 준한 조건을 사용해서 화합물 (1-5)와 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
공정 4-3: 화합물 (4-4)는, 화합물 (4-3)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 1의 공정 1-4에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
제조법 5
식 (1a)의 화합물 중, 하기 식 (5-4)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기 제조법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00756
(식 중, L3, L4, G, R1, R2, R4, R5는 항 1에 정의된 바와 같으며, m, n은 항 28에 정의된 바와 같으며, Xa는 수산기 또는 C1-6알콕시기이고, H는 수소 원자이고, T, PG2, PG3, PG4는, 각각 제법 1에 기재된 정의와 동일한 의미이며, PG5, J는 제법 3에 기재된 정의와 동일한 의미이다.)
출발 원료인 화합물 (4-1), 화합물 (3-2) 및 화합물 (3-5)는, 시판품으로서 구입한 것을 사용하거나, 제조법 1 및 제조법 3에 기재된 방법으로 제조된 것을 사용할 수 있다. 화합물 (3-2), 화합물 (3-5)는, 반응에 지장을 초래하지 않는 한, 그들의 염을 사용할 수도 있고, 필요에 따라 관능기가 보호된 것을 사용할 수도 있다.
공정 5-1: 화합물 (5-1)은, 화합물 (4-1)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 3의 공정 3-1에 준한 조건을 사용해서 화합물 (3-2)와 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
공정 5-2: 화합물 (5-2)는, 화합물 (5-1)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 3의 공정 3-2에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
공정 5-3: 화합물 (5-3)은, 화합물 (5-2)를 출발 원료로 하여, 상기 제조법 3의 공정 3-3에 준한 조건을 사용해서 화합물 (3-5)와 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
공정 5-4: 화합물 (5-4)는, 화합물 (5-3)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 3의 공정 3-4에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
제조법 6
식 (1a)의 화합물 중, 하기 식 (6-5)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기 제조법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00757
(식 중, L1, L2, Y, Z, 환 A, L3, L4, G, R4, R5는 항 1에 정의된 바와 같으며, 단, Y의 일단부, R1a 및 R2a는, 각각이 도면 중 벤젠환 상에서 비치환의 표기인 3군데의 결합 가능한 어느 한 위치에서 결합하고, R1a 및 R2a는 본 명세서 항 1에 정의되는 R1, R2 및 R3 중 식 (2)의 구조를 취하지 않는 나머지 두개를 나타내고, Xa는 수산기 또는 C1-6알콕시기이고, H는 수소 원자이고, T, LG, PG1, PG2, PG3, PG4는, 각각 제법 1에 기재된 정의와 동일한 의미이다.)
출발 원료인 화합물 (6-1), 화합물 (1-2) 및 화합물 (1-5)는, 시판품으로서 구입한 것을 사용하거나, 제조법 1에 기재된 방법으로 제조된 것을 사용할 수 있다. 화합물 (3-2), 화합물 (3-5)는, 반응에 지장을 초래하지 않는 한, 그들의 염을 사용할 수도 있고, 필요에 따라 관능기가 보호된 것을 사용할 수도 있다.
공정 (6-1): 화합물 (6-2)는, 화합물 (6-1)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 1의 공정 1-1에 준한 조건을 사용해서 화합물 (1-2)와 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
공정 (6-2): 화합물 (6-3)은, 화합물 (6-2)를 출발 원료로 하여, 상기 제조법 1의 공정 1-2에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
공정 (6-3): 화합물 (6-4)는, 화합물 (6-3)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 1의 공정 1-3에 준한 조건을 사용해서 화합물 (1-5)와 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
공정 (6-4): 화합물 (6-5)는, 화합물 (6-4)를 출발 원료로 하여, 상기 제조법 1의 공정 1-4에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
제조법 7
식 (1a)의 화합물 중, 하기 식 (7-5)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기 제조법에 의해 제조할 수 있다. 해당 화합물은, 상기 화합물 (6-5)에 있어서, L1이 -NRd (C=O)-, 또한 Rd가 수소 원자인 경우를 나타낸다.
Figure pct00758
(식 중, L2, Y, Z, 환 A, L3, L4, G, R4, R5는 항 1에 정의된 바와 같으며, 단, Y의 일단부, R1a 및 R2a는, 각각이 도면 중 벤젠환 상에서 비치환의 표기인 3군데의 결합 가능한 어느 한 위치에서 결합하고, R1a 및 R2a는 본 명세서 항 1에 정의되는 R1, R2 및 R3 중 식 (2)의 구조를 취하지 않는 나머지 두개를 나타내고, Xa는 수산기 또는 C1-6알콕시기이고, H는 수소 원자이고, T, LG, PG1, PG2, PG3, PG4는, 각각 제법 1에 기재된 정의와 동일한 의미이며, TMS는 트리메틸실릴을 나타낸다.)
출발 원료인 화합물 (6-1), 화합물 (1-2) 및 화합물 (1-5)는, 시판품으로서 구입한 것을 사용하거나, 제조법 1에 기재된 방법으로 제조된 것을 사용할 수 있다. 또한, 화합물 (2-2) 및 화합물 (2-3)은 시판품으로서 구입한 것을 사용하거나, 공지 화합물로부터 공지된 방법(예를 들어, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2ndEd., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)에 기재되어 있는 방법 등)에 준해서 합성한 것을 사용할 수 있다. 화합물 (2-2), 화합물 (2-3), 화합물 (1-5)는, 반응에 지장을 초래하지 않는 한, 그들의 염을 사용할 수도 있고, 필요에 따라 관능기가 보호된 것을 사용할 수도 있다.
공정 7-1: 화합물 (7-1)은, 화합물 (6-1)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 2의 공정 2-1에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
공정 7-2: 화합물 (7-2)는, 화합물 (7-3)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 2의 공정 2-2에 준한 조건을 사용해서 화합물 (2-2) 또는 화합물 (2-3)과 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
공정 7-3: 화합물 (7-3)은, 화합물 (7-2)를 출발 원료로 하여, 상기 제조법 2의 공정 2-3에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
공정 7-4: 화합물 (7-4)는, 화합물 (7-3)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 2의 공정 2-4에 준한 조건을 사용해서 화합물 (1-5)와 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
공정 7-5: 화합물 (7-5)는, 화합물 (7-4)를 출발 원료로 하여, 상기 제조법 2의 공정 2-5에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
제조법 8
식 (1a)의 화합물 중, 하기 식 (8-4)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기 제조법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00759
(식 중, L1, L2, Z, L3, L4, G, R4, R5는 항 1에 정의된 바와 같으며, 단, 벤젠환 상에 치환하는 산소 원자의 일단부, R1a 및 R2a는, 각각이 도면 중 벤젠환 상에서 비치환의 표기인 3군데의 결합 가능한 어느 한 위치에서 결합하고, R1a 및 R2a는 본 명세서 항 1에 정의되는 R1, R2 및 R3 중 식 (2)의 구조를 취하지 않는 나머지 두개를 나타내고, m, n은 항 28에 정의된 바와 같으며, Xa는 수산기 또는 C1-6알콕시기이고, H는 수소 원자이고, T, PG2, PG3, PG4는, 각각 제법 1에 기재된 정의와 동일한 의미이며, PG5 및 J는 각각 제법 3에 기재된 정의와 동일한 의미이다.)
출발 원료인 화합물 (6-3)은, 시판품으로서 구입한 것을 사용하거나, 제조법 1 및 제조법 2에 기재된 방법으로 제조된 것을 사용할 수 있다. 또한, 화합물 (3-2) 및 화합물 (3-5)는 시판품으로서 구입한 것을 사용하거나, 제조법 3에 기재된 방법으로 제조된 것을 사용할 수 있다. 화합물 (3-2) 및 화합물 (3-5),는, 반응에 지장을 초래하지 않는 한, 그들의 염을 사용할 수도 있고, 필요에 따라 관능기가 보호된 것을 사용할 수도 있다.
공정 8-1: 화합물 (8-1)은, 화합물 (6-3)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 1의 공정 1-3에 준한 조건을 사용해서 화합물 (3-2)와 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
공정 8-2: 화합물 (8-2)는, 화합물 (8-1)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 3의 공정 3-2에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
공정 8-3: 화합물 (8-3)은, 화합물 (8-3)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 3의 공정 3-3에 준한 조건을 사용해서 화합물 (3-5)와 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
공정 8-4: 화합물 (8-4)는, 화합물 (8-3)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 1의 공정 1-4에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
제조법 9
식 (1a)의 화합물 중, 하기 식 (9-4)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기 제조법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00760
(식 중, Y, 환 A, L3, L4, G, R4, R5는 항 1에 정의된 바와 같으며, 단, Y의 일단부, R1a 및 R2a는, 각각이 도면 중 벤젠환 상에서 비치환의 표기인 3군데의 결합 가능한 어느 한 위치에서 결합하고, R1a 및 R2a는 본 명세서 항 1에 정의되는 R1, R2 및 R3 중 식 (2)의 구조를 취하지 않는 나머지 두개를 나타내고, Xa는 수산기 또는 C1-6알콕시기이고, H는 수소 원자이고, T, LG, PG1, PG2, PG3, PG4는, 각각 제법 1에 기재된 정의와 동일한 의미이다.)
출발 원료인 화합물 (9-1) 및 화합물 (1-5)는, 시판품으로서 구입한 것을 사용하거나, 제조법 1에 기재된 방법으로 제조된 것을 사용할 수 있다. 화합물 (1-5)는, 반응에 지장을 초래하지 않는 한, 그들의 염을 사용할 수도 있고, 필요에 따라 관능기가 보호된 것을 사용할 수도 있다.
공정 9-1: 화합물 (9-2)는, 화합물 (9-1)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 1의 공정 1-2에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
공정 9-2: 화합물 (9-3)은, 화합물 (9-2)를 출발 원료로 하여, 상기 제조법 1의 공정 1-3에 준한 조건을 사용해서 화합물 (1-5)와 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
공정 9-3: 화합물 (9-4)는, 화합물 (9-3)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 1의 공정 1-4에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
제조법 10
식 (1a)의 화합물 중, 하기 식 (10-4)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기 제조법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00761
(식 중, L3, L4, G, R4, R5는 항 1에 정의된 바와 같으며, T, PG2, PG3, PG4는, 각각 제법 1에 기재된 정의와 동일한 의미이며, 단, 벤젠환 상에 치환하는 산소 원자의 일단부, R1a 및 R2a는, 각각이 도면 중 벤젠환 상에서 비치환의 표기인 3군데의 결합 가능한 어느 한 위치에서 결합하고, R1a 및 R2a는 본 명세서 항 1에 정의되는 R1, R2 및 R3 중 식 (2)의 구조를 취하지 않는 나머지 두개를 나타내고, m, n은 항 28에 정의된 바와 같으며, Xa는 수산기 또는 C1-6알콕시기이고, H는 수소 원자이고, PG5, J는 제법 3에 기재된 정의와 동일한 의미이다.)
출발 원료인 화합물 (9-2), 화합물 (3-2) 및 화합물 (3-5)는, 시판품으로서 구입한 것을 사용하거나, 제조법 1 및 제조법 3에 기재된 방법으로 제조된 것을 사용할 수 있다. 화합물 (3-2), 화합물 (3-5)는, 반응에 지장을 초래하지 않는 한, 그들의 염을 사용할 수도 있고, 필요에 따라 관능기가 보호된 것을 사용할 수도 있다.
공정 10-1: 화합물 (10-1)은, 화합물 (9-2)를 출발 원료로 하여, 상기 제조법 3의 공정 3-1에 준한 조건을 사용해서 화합물 (3-2)와 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
공정 10-2: 화합물 (10-2)는, 화합물 (10-1)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 3의 공정 3-2에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
공정 10-3: 화합물 (10-3)은, 화합물 (10-2)를 출발 원료로 하여, 상기 제조법 3의 공정 3-3에 준한 조건을 사용해서 화합물 (3-5)와 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
공정 10-4: 화합물 (10-4)는, 화합물 (10-3)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 3의 공정 3-4에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
제조법 11
식 (1a)의 화합물 중, 하기 식 (11-3)으로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기 제조법에 의해 제조할 수 있다. 해당 화합물(11-3)은, 상기 화합물 (3-7)에 있어서, L3이 -S(=O)2-의 경우를 나타낸다.
Figure pct00762
(식 중, L1, L2, Z, L4, G, R1, R2, R4, R5는 항 1에 정의된 바와 같으며, m, n은 항 28에 정의된 바와 같으며, Xa는 수산기 또는 C1-6알콕시기이고, H는 수소 원자이고, PG2, PG3, PG4는 각각 제법 1에 기재된 정의와 동일한 의미이다.)
출발 원료인 화합물 (3-4)는 제조법 3에 기재된 방법으로 제조된 것을 사용할 수 있다. 또한, 화합물(11-1)은 시판품으로서 구입한 것을 사용하거나, 공지 화합물로부터 공지된 방법(예를 들어, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2ndEd., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)에 기재되어 있는 방법 등)에 준해서 합성한 것을 사용할 수 있다. 화합물(11-1)은, 반응에 지장을 초래하지 않는 한, 그들의 염을 사용할 수도 있고, 필요에 따라 관능기가 보호된 것을 사용할 수도 있다.
공정 11-1: 화합물(11-2)는, 화합물 (3-4)에 대하여, 불활성 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 상압 또는 가압 하에서 화합물(11-1)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 THF 혹은 DME 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄 혹은 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, DMF, NMP, DMSO 등의 비프로톤성 용매를 들 수 있다. 화합물(11-1)의 당량으로서는, 화합물 (3-4)에 대하여, 0.001 내지 100당량 사용할 수 있지만, 바람직하게는 1 내지 10당량이다. 염기로서는, 예를 들어 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 염기의 당량으로서는, 화합물 (3-4)에 대하여, 0.001 내지 100당량 사용할 수 있지만, 바람직하게는 1 내지 10당량이다. 반응 온도는 약 -78℃ 내지 약 100℃의 범위에서 선택된다.
공정 11-2: 화합물(11-3)은, 화합물(11-2)를 출발 원료로 하여, 상기 제조법 1의 공정 1-4에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
제조법 12
식 (1a)의 화합물 중, 하기 식 (12-2)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기 제조법에 의해 제조할 수 있다. 해당 화합물 (12-2)는, 상기 화합물 (5-4)에 있어서, L3이 -S(=O)2-의 경우를 나타낸다.
Figure pct00763
(식 중, L4, G, R1, R2, R4, R5는 항 1에 정의된 바와 같으며, m, n은 항 28에 정의된 바와 같으며, Xa는 수산기 또는 C1-6알콕시기이고, H는 수소 원자이고, PG2, PG3, PG4는, 각각 제법 1에 기재된 정의와 동일한 의미이다.)
출발 원료인 화합물 (5-2)는 제조법 5에 기재된 방법으로 제조된 것을 사용할 수 있다. 또한, 화합물(11-1)은 시판품으로서 구입한 것을 사용하거나, 공지 화합물로부터 공지된 방법(예를 들어, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2ndEd., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)에 기재되어 있는 방법 등)에 준해서 합성한 것을 사용할 수 있다. 화합물(11-1)은, 반응에 지장을 초래하지 않는 한, 그들의 염을 사용할 수도 있고, 필요에 따라 관능기가 보호된 것을 사용할 수도 있다.
공정 12-1: 화합물 (12-1)은, 화합물 (5-4)를 출발 원료로 하여, 상기 제조법 11의 공정 11-1에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
공정 12-2: 화합물 (12-2)는, 화합물 (12-1)을 출발 원료로 하여, 상기 제조법 1의 공정 1-4에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
제조법 13
식 (1a)의 화합물 중, 하기 식 (13-5)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기 제조법에 의해 제조할 수 있다. 해당 화합물 (13-5)는, 상기 화합물 (5-4)에 있어서, R5가 치환되어 있어도 되는 1H-1,2,3-트리아졸의 경우를 나타낸다.
Figure pct00764
(식 중, L3, L4, G, R1, R2, R4는 항 1에 정의된 바와 같으며, m, n은 항 28에 정의된 바와 같으며, Xa는 수산기 또는 C1-6알콕시기이고, H는 수소 원자이고, U는 아미노기, 니트로기, 카르복실산, 알코올 혹은 탈리기(예를 들어 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시와 같은 저급 알킬술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시와 같은 트리할로겐메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시기 등을 들 수 있다)을 나타내고, Rp는 항 36에 정의되는 Ra 중에서 식 (13-4)이 화합물로서 허용되는 기 또는 해당 Ra로 변환 가능한 기이고, PG2, PG3, PG4는, 각각 제법 1에 기재된 정의와 동일한 의미이며, J는 제법 3에 기재된 정의와 동일한 의미이다.)
출발 원료인 화합물 (5-2)는 제조법 5에 기재된 방법으로 제조된 것을 사용할 수 있다. 또한, 화합물 (13-1)은 시판품으로서 구입한 것을 사용하거나, 공지 화합물로부터 공지된 방법(예를 들어, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2ndEd., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)에 기재되어 있는 방법 등)에 준해서 합성한 것을 사용할 수 있다. 화합물 (13-1)은, 반응에게 지장을 초래하지 않는 한, 그들의 염을 사용할 수도 있고, 필요에 따라 관능기가 보호된 것을 사용할 수도 있다.
공정 13-1: 화합물 (13-2)는, 화합물 (5-4)를 출발 원료로 하여, 상기 제조법 5의 공정 5-3에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
공정 13-2: 화합물 (13-3)은, 화합물 (13-2)에 대하여, 불활성 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 상압에서 아지드화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 디클로로메탄 혹은 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, DMF, NMP, DMSO 등의 비프로톤성 용매를 들 수 있다. 아지드화제의 구체예로서는, 예를 들어 아지드화나트륨, 트리메틸실릴 아지드, 디페닐 인산 아지드 등을 들 수 있다. 아지드화제의 당량으로서는, 화합물 (13-2)에 대하여, 0.001 내지 100당량 사용할 수 있지만, 바람직하게는 1 내지 10당량이다. 염기로서는, 예를 들어 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 4- 디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다. 염기의 당량으로서는, 화합물 (13-2)에 대하여, 0.001 내지 100당량 사용할 수 있지만, 바람직하게는 1 내지 10당량이다. 반응 온도는 약 -78℃ 내지 약 100℃의 범위에서 선택된다.
공정 13-3: 화합물 (13-5)는, 화합물 (13-3)에 대하여, 불활성 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 촉매의 존재 하 또는 비존재 하, 상압 또는 가압 하에서 화합물 (13-4)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 THF 혹은 DME 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄 혹은 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 아세토니트릴, DMF, NMP, DMSO 등의 비프로톤성 용매를 들 수 있다. 화합물 (13-4)의 당량으로서는, 화합물 (13-3)에 대하여, 0.001 내지 100당량 사용할 수 있지만, 바람직하게는 1 내지 10당량이다. 염기로서는, 예를 들어 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 염기의 당량으로서는, 화합물 (13-3)에 대하여, 0.001 내지 100당량 사용할 수 있지만, 바람직하게는 1 내지 10당량이다. 촉매의 구체예로서는, 예를 들어 황산구리, 요오드화 구리, (클로로-[(1,2,3,4,5-h)-1,2,3,4,5-펜타메틸-2,4-펜타시클로디엔-1-일]비스(트리페닐포스핀)루테늄(II)을 들 수 있다. 촉매의 당량으로서는, 화합물 (13-3)에 대하여, 0.001 내지 100당량 사용할 수 있지만, 바람직하게는 0.01 내지 10당량이다. 반응 온도는 약 -78℃ 내지 약 100℃의 범위에서 선택된다.
공정 13-4: 화합물 (12-6)은, 화합물 (12-5)를 출발 원료로 하여, 상기 제조법 1의 공정 1-4에 준한 조건을 사용함으로써 제조할 수 있다.
상기 제조법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은, 유기 합성 화학에서 상용되는 정제법(예를 들어, 중화, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등)에 부침으로써 단리 정제할 수 있다. 또한, 각 중간체에 있어서는, 특별히 정제하지 않고 하기의 반응에 제공하는 것도 가능하다.
광학 활성의 출발 원료나 중간체를 사용하는 것, 또는 중간체나 최종품의 라세미체를 광학 분할함으로써, 본 발명의 화합물 광학 활성체를 제조할 수 있다. 광학 분할의 방법으로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 광학 활성 칼럼을 사용한 분리 방법, 분별 결정화법 등의 분리 방법을 들 수 있다. 본 발명의 화합물 디아스테레오머는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 칼럼 크로마토그래피나 분별 결정화법 등의 분리 방법에 의해, 제조할 수 있다.
식 (1a) 또는 식 (1b)로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세트산에틸, 아세톤 등의 용매 중에서, 식 (1)로 표시되는 화합물과, 제약학적으로 허용되는 산 또는 염기를 혼합함으로써 제조할 수 있다.
본 명세서에 있어서 「또는」은, 문장 중에 열거되고 있는 사항의 「적어도 하나 이상」을 채용할 수 있을 때에 사용된다. 「혹은」도 마찬가지이다. 본 명세서에 있어서 「2개의 값의 범위 내」라고 명기 한 경우, 그 범위에는 2개의 값 자체도 포함한다.
본 명세서에 있어서 인용된, 과학 문헌, 특허, 특허 출원 등의 참고 문헌은, 그 전체가, 각각 구체적으로 기재된 것과 같은 정도에 본 명세서에 있어서 참고로 해서 원용된다.
이상, 본 발명을, 이해의 용이를 위해서 바람직한 실시 형태를 나타내어 설명해 왔다. 이하에, 실시예에 기초하여 본 발명을 설명하지만, 상술한 설명 및 이하의 실시예는, 예시의 목적에만 제공되고, 본 발명을 한정할 목적으로 제공한 것이 아니다. 따라서, 본 발명의 범위는, 본 명세서에 구체적으로 기재된 실시 형태에도 실시예에도 한정되지 않고, 특허 청구 범위에 의해만 한정된다.
실시예
이하에 본 발명을 참고예, 실시예 및 시험예에 의해, 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 물론 이들에 한정되는 것은 아니다.
화합물의 동정은, 프로톤 핵자기 공명 스펙트럼(1H-NMR), 액체 크로마토그래피 질량 분석(LCMS) 등을 사용해 갔다. 또한, 핵자기 공명 스펙트럼에는 테트라메틸실란을 내부 표준으로서 사용했다.
참고예 및 실시예에 있어서의 칼럼 크로마토그래피는, 야마젠 가부시키가이샤제의 실리카겔 칼럼, YMC제의 ODS-A칼럼, YMC제의 YMC-Actus Triart C18을 사용했다. 또한, 박층 크로마토그래피(TLC)을 사용해서 정제했을 때의 TLC(실리카겔 플레이트)에는 Silica gel 60F254(메르크), TLC(NH실리카겔 플레이트)에는 TLC 플레이트 NH(Fuji Silysia)를 사용했다.
참고예 및 실시예에 기재하고 있는 각종 데이터는, 이하의 기기에서 취득했다.
NMR 스펙트럼: [1H-NMR]400㎒: JEOL JNM-AL 시리즈 AL400, JEOL EX270 및 500㎒: JEOL ECA-500.
600㎐: Agilent DD2 600㎒ NMR Spectrometer.
LC-MS 스펙트럼: Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC, Waters AQUITY UPLC H-Class System, 시마즈 LCMS-2020.
참고예 및 실시예에 기재된 화합물명은, ACD/Name(ACD/Labs12.0, Advanced Chemistry Development Inc.)을 사용해서 명명하고 있고, 반드시 IUPAC 명명법을 따르는 것이 아니다.
고속 액체 크로마토그래피 질량 분석계(LCMS)의 측정 조건(이하, 측정법이라고도 한다)은, 이하와 같고, 관찰된 질량 분석의 값[MS(m/z)]을 [M+1]+로, 그 질량 분석의 값이 관찰된 유지 시간을 Rt(분, min)로 나타낸다. 또한, 각 실측값에 있어서는, 측정에 사용한 측정 조건을 A 내지 C에서 부기한다. 예를 들어, 「LCMS: [M+H]+/Rt=620/1.32A」로 나타낼 때, 측정 조건 A로 측정한 것을 나타낸다.
측정 조건 A
측정 기기: Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
칼럼: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7㎛ 2.1×30㎜ column
용매: A액: 0.05% HCOOH/H2O, B액: CH3CN
구배 조건:
0.0-1.3분; A/B=90/10 내지 5/95(선형 구배)
1.3-1.5분; A/B=90/10
유속: 0.80mL/min
UV: 220㎚, 254㎚
칼럼 온도: 40℃
측정 조건 B
측정 기기: Waters AQUITY UPLC H-Class System
칼럼: Waters AQUITY UPLC HSS T3 1.8㎛ 2.1×50㎜ column
용매: A액: 0.1% HCO2H/H2O, B액: 0.1% HCO2H/MeCN
구배 조건:
0.0-2.4분; A/B=90/10 내지 0/100(선형 구배)
2.4-3.2분; A/B=0/100
유속: 0.70mL/min
UV: 190 내지 800㎚
칼럼 온도: 40℃
측정 조건 C
측정 기기: Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
칼럼: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7㎛ 2.1×30㎜ column
용매: A액: 0.05% HCOOH/H2O, B액: CH3CN
구배 조건:
0.0-1.3분; A/B=99/1 내지 5/95(선형 구배)
1.3-1.5분; A/B=99/1
유속: 0.80mL/min
UV: 220㎚, 254㎚
칼럼 온도: 40℃
측정 조건 D
측정 기기: Waters AQUITY UPLC H-Class System
칼럼: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7㎛ 2.1×50㎜ column
용매: A액: HCOOH/CH3CN/H2O(0.05/50/49.95), B액:0.05% HCOOH/CH3CN
구배 조건: 0.0-4.0분; A/B=100/0 내지 0/100(선형 구배)
4.0-5.0분; A/B=0/100
유속: 0.50mL/min
UV: 220㎚, 254㎚
칼럼 온도: 40℃
측정 조건 E
측정 기기: Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
칼럼: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7㎛ 2.1×30㎜ column
용매: A액: 0.05% HCOOH/H2O, B액: CH3CN
구배 조건:
0.0-1.3분; A/B=60/40 내지 5/95(선형 구배)
1.3-1.5분; A/B=60/40
유속: 0.80mL/min
UV: 220㎚, 254㎚
칼럼 온도: 40℃
측정 조건 F
측정 기기: Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
칼럼: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7㎛ 2.1×30㎜ column
용매: A액: 0.05% HCOOH/H2O, B액:CH3CN
구배 조건:
0.0-1.3분; A/B=98/2 내지 4/96(선형 구배)
1.3-1.5분; A/B=98/2
유속: 0.80mL/min
UV: 220㎚, 254㎚
칼럼 온도: 40℃
측정 조건 G
측정 기기: 시마즈 LCMS-2020
칼럼: Phenomenex Kinetex 1.7㎛C18(50㎜×2.10㎜)
용매: A액: 0.05% TFA/H2O, B액:CH3CN
구배 조건:
0.0-1.9분; A/B=99/1 내지 1/99(선형 구배)
1.91-3.00분; A/B=1/99
유속: 0.50mL/min
UV: 220㎚, 254㎚
칼럼 온도: 40℃
측정 조건 H
측정 기기: 시마즈 LCMS-2020
칼럼: Phenomenex Kinetex 1.7㎛ C18(50㎜×2.10㎜)
용매: A액: 0.05% TFA/H2O, B액:CH3CN
구배 조건:
0.0-1.9분; A/B=90/10 내지 1/99(선형 구배)
1.91-3.00분; A/B=1/99
유속: 0.50mL/min
UV: 220㎚, 254㎚
칼럼 온도: 40℃
측정 조건 I
측정 기기: Waters AQUITYTM UPLC H-Class System
칼럼:Waters AQUITY UPLC BEH C18 1.7㎛ 2.1×50㎜ column
용매: A액: 0.05% HCO2H/H2O, B액:0.05% HCO2H/MeCN
구배 조건:
0.0-4.0분; A/B=90/10로부터 0/100(선형 구배)
4.0-5.0분; A/B=0/100
유속: 0.50mL/min
UV: 220, 254㎚
칼럼 온도: 40℃
참고예, 실시예 및 시험예에 있어서, 기재된 간략화를 위해, 상기에서 나타낸 약어 및 하기에 나타내는 약어를 사용하는 경우가 있다.
s: 일중선
d: 이중선
t: 삼중선
q: 사중선
m: 다중선
br: 폭넓다
dd: 이중선의 이중선
J: 커플링 상수(coupling constant)
㎐: 헤르츠(Hertz)
δ: 화학 이동
min: 분
THF: 테트라히드로푸란
DMAP: N,N-디메틸-4-아미노피리딘
TFA: 트리플루오로아세트산
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMF: 디메틸포름아미드
DME: 1,2-디메톡시에탄
NMP; N-메틸피롤리돈
DMSO: 디메틸술폭시드
Me: 메틸
Et: 에틸
MeCN: 아세토니트릴
CPME: 시클로펜틸메틸에테르
Boc: tert-부톡시카르보닐
tBu 또는 tBu 또는 t-Bu: tert-부틸
t-: tert-
Bn: 벤질
Cbz: 벤질옥시카르보닐
Trt: 트리틸(트리페닐메틸)
Ms: 메탄술포닐, 메실
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트
N: 규정
M: mol/L, 몰농도
MEPM: 메로페넴
MIC: 최소 발육 저지 농도
참고예 1: tert-부틸 [1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에틸리덴]카르바메이트
Figure pct00765
참고예 1-1: 3-브로모-2,6-디히드록시벤조산
Figure pct00766
2,6-디히드로벤조산(5g, 32.4mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.27mL, 16.2mmol)의 디클로로메탄 용액(59mL)에, N-브로모숙신이미드(6.06g, 34.1mmol)을 -78℃에서 소량씩 첨가했다. 반응액을 실온에 승온하고, 동온에서 20시간 교반했다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 1mol/L염산(40mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 석출한 결정을 여과취출하고, 물로 세정하고, 건조하고, 표제 화합물(6.03g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.58(1H, d, J=9.2㎐), 6.53(1H, d, J =8.5㎐).
LCMS: [M+H]+/Rt=233/0.412minA
참고예 1-2: tert-부틸3-브로모-2,6-비스[(tert-부톡시카르보닐)옥시]벤조에이트
Figure pct00767
참고예 1-1의 화합물(11.6g, 49.8mmol)의 THF(120mL)/tert-부탄올(60mL) 용액에, 2탄산디-tert-부틸(65.2g, 299mmol) 및 DMAP(0.608g, 4.98mmol)를 첨가하고, 60℃에서 18시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 반응액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/아세트산에틸=99/1 내지 95/5)로 정제함으로써, 표제 화합물(19.3g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.60(1H, d, J=8.5㎐), 7.02(1H, d, J =8.5㎐), 1.53(9H, s), 1.51(9H, s).
참고예 1-3: tert-부틸2,6-비스[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-에테닐벤조에이트
Figure pct00768
참고예 1-2의 화합물(1.7g, 3.47mmol)의 1,4-디옥산(7mL) 용액에, 질소 분위기 하에서, 트리-n-부틸비닐주석(2.04mL, 6.95mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(0.488g, 0.695mmol)를 첨가하고, 110℃에서 10시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 반응액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.26g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.57(1H, d, J=9.2㎐), 7.11(1H, d, J =8.5㎐), 6.73(1H, dd, J=17.7, 11.3㎐), 5.74(1H, d, J =17.7㎐), 5.37(1H, d, J =10.4㎐), 1.57(9H, s), 1.54(9H, s), 1.52(9H, s).
참고예 1-4: tert-부틸2,6-비스[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에틸]벤조에이트
Figure pct00769
참고예 1-3의 화합물(2.8g, 6.41mmol)의 디클로로메탄(32mL) 용액에, 질소 분위기 하에서, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(0.547g, 1.28mmol), 비스(1,5-시클로옥타 디엔)디이리듐(I)디클로라이드(0.431g, 0.641mmol) 및 피나콜라토디보란 (1.40mL, 9.62mmol)을 첨가하고, 실온에서 17시간 교반했다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물(3.59g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.30(1H, d, J=8.5㎐), 7.01(1H, d, J =8.5㎐), 2.66-2.58(2H, m), 1.53(9H, s), 1.51(9H, s), 1.51(9H, s), 1.20(12H, s), 1.10-1.02(2H, m).
참고예 1-5: tert-부틸2,6-비스[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조에이트
Figure pct00770
참고예 1-4의 화합물(0.976g, 1.73mmol)의 THF(5mL) 용액에, (1S,2S,3R,5S)-(+)-피난디올(0.736g, 4.32mmol)을 첨가하고, 실온에서 62시간 교반했다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/아세트산에틸=99/1 내지 85/15)로 정제함으로써, 표제 화합물(0.90g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.31(1H, d, J=8.5㎐), 7.01(1H, d, J =7.9㎐), 4.23(1H, dd, J=8.5, 1.8㎐), 2.69-2.60(2H, m), 2.35-2.24(1H, m), 2.20-2.11(1H, m), 2.04-1.97(1H, m), 1.91-1.76(2H, m), 1.54(9H, s), 1.51(18H, s), 1.34(3H, s), 1.26(3H, s), 1.14-1.07(2H, m), 1.02(1H, d, J =11.0㎐), 0.81(3H, s).
LCMS: [M-H]+/Rt=615/3.160minB
참고예 1-6: tert-부틸2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-히드록시-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조에이트
Figure pct00771
참고예 1-5의 화합물(0.899g, 1.46mmol)의 THF(5mL) 용액에, 피롤리딘 (0.121mL, 1.46mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/아세트산에틸=90/10 내지 70/30)로 정제함으로써, 표제 화합물(0.68g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 11.26(1H, s), 7.33(1H, d, J =8.5㎐), 6.82(1H, d, J =8.5㎐), 4.24(1H, dd, J=8.8, 2.1㎐), 2.63-2.54(2H, m), 2.37-2.25(1H, m), 2.23-2.11(1H, m), 2.04-2.00(1H, m), 1.93-1.78(2H, m), 1.61(9H, s), 1.54(9H, s), 1.36(3H, s), 1.28(3H, s), 1.13-1.01(3H, m), 0.83(3H, s).
LCMS: [M-H]+/Rt=515/3.175minB
참고예 1-7: 벤질 3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00772
질소 분위기 하에서, 참고예 1-6의 화합물(2.117g)과 벤질3-요오도아제티딘-1-카르복실산(1.95g)의 DMF(20.5mL) 용액에 탄산세슘(4.01g)을 첨가해서 50℃로 가열했다. 9시간후, 실온으로 냉각해 반응 혼합물을 물에 주입하고, 아세트산에틸-헥산(1:1) 혼합 용매로 추출, 농축을 하고, 잔사를 실리카겔 칼럼으로 정제하고, 표제 화합물(2.46g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.36-7.26(5H, m), 7.18(1H, d, J=8.5㎐), 6.36(1H, d, J=8.5㎐), 5.08(2H, s),4.91-4.84(1H, m), 4.37-4.27(2H, m), 4.24-4.18(1H, m), 4.09-4.03(2H, m), 2.58(2H, t, J=8.2㎐), 2.32-2.25(1H, m), 2.18-2.08(1H, m),2.04-1.95(1H, m),1.89-1.84(1H, m), 1.82-1.74(1H, m), 1.53(9H, s), 1.51(9H, s), 1.34(3H, s),1.26(3H, s), 1.08(2H, t, J=8.2㎐), 1.00(1H, d, J =11.0㎐), 0.81(3H, s).
참고예 1-8: tert-부틸6-[(아제티딘-3-일)옥시]-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조에이트 1염산염
Figure pct00773
참고예 1-7의 화합물(0.4g)의 메탄올(16mL) 용액에 1N염산(0.567mL)과 50% 함수 10% 팔라듐탄소(0.149g)을 첨가하고, 수소 하에서 1시간 교반을 행하였다. 셀라이트 여과 후, 농축을 해서 표제 화합물(0.357g)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 7.31(1H, d,J=8.5㎐), 6.66(1H, d,J=8.5㎐), 5.14(1H, m), 4.55-4.42(2H, m),4.29-4.22(1H, m), 4.13-4.05(2H,m), 2.55(2H, t, J=8.2㎐), 2.35-2.30 (1H,m), 2.17-2.13(1H, m), 1.99-1.92(1H, m), 1.87-1.80(1H, m),1.79-1.72(1H, m),1.56(9H, s), 1.50(9H, s), 1.33(3H, s), 1.27(3H, s), 1.04(2H, t, J=8.2㎐), 0.98-0.96(1H, m), 0.83(3H, s).
참고예 1: tert-부틸6-[(1-아세틸아제티딘-3-일)옥시]-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조에이트
Figure pct00774
참고예 1-8의 화합물(0.1g)의 THF(0.8mL) 용액에 빙욕 하에서 무수아세트산(0.023mL)와 트리에틸아민(0.057mL)을 첨가해서 실온에서 밤새 교반했다. 농축 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제를 행하여, 표제 화합물(0.105g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.19(1H, d,J=8.5㎐), 6.39(1H, d, J=8.5㎐), 4.93-4.88(1H, m), 4.46-4.30(2H, m),4.24-4.18(1H, m), 4.16-4.00(2H, m), 2.59(2H, t, J=8.7㎐), 2.35-2.23 (1H,m), 2.20-2.09(1H, m), 2.01-1.96(1H, m), 1.91-1.82(4H, m), 1.82-1.73(1H, m),1.54(9H, s), 1.49(9H, d, J=15.8㎐), 1.32(3H, t, J=7.0㎐), 1.25(3H,s), 1.10(2H, t, J=8.7㎐), 1.03-0.97(1H, m), 0.81(3H, s).
참고예 2: tert-부틸6-[(1-메틸술포닐 아제티딘-3-일)옥시]-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조에이트
Figure pct00775
참고예 1-8의 화합물을 출발 원료로 하여, 참고예 1에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.20(1H, d,J=8.5㎐), 6.41(1H, d, J=8.5㎐), 4.93-4.87(1H, m),4.29-4.20(3H, m),4.00-3.97(2H, m), 2.89(3H, s), 2.61-2.57(2H, m), 2.33-2.26(1H, m), 2.15 (1H,ddd, J=13.7, 6.1, 3.4㎐), 2.00(1H, t, J=5.5㎐),1.87(1H, td, J=6.3, 3.9㎐), 1.78(1H, dt, J=14.6, 2.7㎐), 1.55(9H, s), 1.51(9H, s) 1.34(3H, s),1.26(3H, s), 1.11-1.06(2H, m), 1.00(2H, d, J=11.0㎐), 0.81(3H, s).
참고예 3: tert-부틸2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-({1-[(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조에이트
Figure pct00776
참고예 1-8의 화합물(0.11g)과 4-이미다졸아세트산 염산염(0.059g) 및 트리에틸아민(0.076mL)의 DMF(0.905mL) 용액에 빙욕 하에서 HATU를 첨가해서 천천히 실온까지 승온해서 18시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 주입하고, 아세트산에틸-헥산(2:1) 혼합 용매로 추출, 농축을 하고, 잔사를 실리카겔 칼럼으로 정제하고, 표제 화합물(0.096g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.19(1H, s),7.21(1H, d, J=8.5㎐), 7.00(1H, s), 6.39(1H, d, J=8.5㎐), 4.90(1H, m),4.61-4.59(1H, m), 4.31-4.27 (1H,m), 4.23-21 (1H,m),4.7-4.05(1H, m), 3.81-78(1H, m), 3.54(2H, s), 2.58(2H, m), 2.30-2.26(2H,m), 2.17-2.13(1H, m),2.02-1.98(1H, m), 1.88-1.87(1H, m), 1.80-1.77(1H, m), 1.54(9H, s), 1.51(9H, s), 1.33(3H, s), 1.25(3H, s), 1.10-1.06(2H, m),1.22-1.10(1H, s), 0.81(3H, s).
참고예 1-8의 화합물을 출발 원료로 하여, 참고예 3에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하여, 표 2에 나타내는 각 참고예 화합물 4 내지 34를 얻었다.
[표 2-1]
Figure pct00777
[표 2-2]
Figure pct00778
[표 2-3]
Figure pct00779
[표 2-4]
Figure pct00780
[표 2-5]
Figure pct00781
[표 2-6]
Figure pct00782
참고예 35: tert-부틸2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-{[1-(히드록시카르바모일)아제티딘-3-일]옥시}-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조에이트
Figure pct00783
참고예 1-8의 화합물(76.4㎎), DIPEA(0.066mL)의 톨루엔 용액에 0℃에서 트리 포스겐(14.92㎎)을 첨가하고, 실온까지 복귀시켜서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사에 DMF(2.5mL), DIPEA(0.5mL), 염산히드록실아민(51㎎)을 첨가해서 실온에서 3시간 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 첨부하고, 표제 화합물(56.5㎎) 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.12(1H, d,J=8.5㎐), 7.04(1H, s), 7.00(1H, br s), 6.33(1H, d, J=8.5㎐), 4.87-4.83(1H, m),4.34(2H, dd, J=9.8, 6.7㎐), 4.17 (1H,dd, J=8.5, 1.8㎐),4.06-4.01(2H, m), 2.53(2H, t, J=8.5㎐), 2.28-2.21(1H, m),2.13-2.07(1H, m), 1.95(1H, t, J=5.5㎐), 1.83-1.81(1H, m),1.75-1.72(1H, m), 1.49(9H, s), 1.46(9H, s), 1.29(3H, s), 1.21(3H, s), 1.03(2H, t, J=8.5㎐), 0.96(1H, d, J =10.4㎐), 0.76(3H, s).
참고예(R)-36: 6-({1-[(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
참고예(S)-36: 6-({1-[(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00784
참고예 36-1: 4-포르밀-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-술폰아미드
Figure pct00785
1H-이미다졸-4-카르보알데히드(75g, 78mmol)와 트리에틸아민(163mL, 1.17mol)의 클로로포름 용액(750ml)에 디메틸술파모일클로라이드(91mL, 859mmol)를 실온에서 50분에 걸쳐 적하했다. 반응액을 3일간 교반한 후, 물(900mL)을 첨가하고, 클로로포름(500mL, 3회)로 추출하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축함으로써, 표제 화합물(161g)을 갈색을 띤 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 9.88(1H, br s), 7.91(1H, t, J =7.3㎐), 7.84(1H, dd, J=8.5, 1.2㎐), 2.87 (6H, dd, J=9.8, 5.5㎐).
참고예 36-2: 아미노(1H-이미다졸-4-일)아세트산 이염산염
Figure pct00786
참고예 36-1의 화합물(161g, 794mmol)와 28% 암모니아수(371mL)의 에탄올 용액(227mL)에 시안화 나트륨(46.7g, 953mmol)을 빙냉 하에 첨가했다(내온 14℃). 반응액을 실온에서 4시간 교반한 후, 클로로포름(500mL, 4회)은로 추출하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 얻어진 고체 잔사에 6N염산수(850mL)을 첨가하고, 4시간 가열 환류했다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 감압 하에 농축했다. 얻어진 고체 잔사를 THF-에탄올 혼합 용매(1:1, 750mL)로 교반 세정하고, 여과취출하는 것으로, 표제 화합물(160g)을 갈색을 띤 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(D 2O)δ: 8.69(1H, s), 7.54(1H, s), 5.14(1H, s).
참고예 36-3: [(tert-부톡시카르보닐)아미노](1H-이미다졸-4-일)아세트산염산염
Figure pct00787
참고예 36-2의 화합물(80g, 374mmol)의 메탄올 용액(194mL)에 3N수산화나트륨 수용액(374mL)을 빙냉 하에 45분에 걸쳐 적하했다. 반응액을 빙냉 하에 15분간 교반한 후, 2탄산디-tert-부틸을 15분에 걸쳐 첨가했다. 반응액을 빙냉 하에 45분간 교반한 후, 실온에 승온했다. 반응액에 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(2.28g, 18.7mmol)와 2,2,2-트리플루오로에탄올(53.4mL, 747mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 2시간 가열 환류했다. 반응액을 방랭 후, 빙냉 하에 6N염산수(25mL)을 첨가하고, 용액의 pH를 6.0에 조정했다. 빙냉 하에 1시간 교반한 후, 석출한 고체를 여과취출하고, 아세톤-물 혼합 용매(1:1, 1L)로 세정하고, 감압 건고함으로써, 표제 화합물(40.0g)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(D2O)δ: 8.50(1H, d, J =1.2㎐), 7.27(1H, s), 5.04(1H, s), 1.30(9H, s).
참고예 36: 6-({1-[2-({tert-부톡시카르보닐}아미노)-2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00788
참고예 36-3의 화합물(1.0g, 4.15mmol)의 DMF 용액(9.21mL)에 트리에틸아민(1.54ml, 11.1mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.747g, 5.53mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염(0.689g, 3.59mmol)을 빙냉 하에 첨가했다. 빙냉 하에서 1시간 교반한 후, 반응액에 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.068g, 0.553mmol) 및 참고예 1-8의 화합물(1.68g, 2.76mmol)첨가했다. 실온에서 24시간 교반한 후, 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.09g)을 백색 비정질상 화합물로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+/Rt=795.44/0.845minE
참고예 36의 화합물(주입 1회당의 차지량 19.6㎎)을 0.300mL의 아세트산에틸에 용해하고, 이하의 조건으로 키랄 크로마토그래피에 의해 광학 분할하고, 취득했다.
칼럼: CHIRALPAK IG 20㎜φx250㎜ (다이셀 가가꾸 고교 가부시키가이샤제)
이동상: 디에틸아민/아세트산에틸(디에틸아민: 0.1%)
유속: 10mL/min
온도: 40℃
양 광학 이성체의 칼럼 유지 시간은 각각, 하기와 같다.
(R)-36: 6.056min
(S)-36: 4.225min
참고예 37: 6-[(1-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노](1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00789
참고예 37-1: [(tert-부톡시카르보닐)아미노](1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세트산
Figure pct00790
아미노(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세트산(670㎎, 4.32mmol)의 메탄올/물(1:1, 8.6mL) 용액에 탄산수소나트륨(1.09g, 13.0mmol) 및 2탄산디-tert-부틸(1.30mL, 5.62mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반했다. 2시간후, 반응액을 농축하고, 잔사를 에탄올(17mL)에 용해시켜서, 황산 수소 칼륨(2.35g)을 0℃에서 첨가해서 반응을 정지시켰다. 고체를 여과 분별하고, 여과액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름/메탄올=100/0 내지 40/60)로 정제함으로써 표제 화합물(400㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+/Rt=255.94/0.419minC
참고예 37: 6-[(1-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노](1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00791
참고예 1-8의 화합물(325㎎, 0.535mmol)와 참고예 37-1의 화합물(205㎎, 0.803mmol)을 출발 원료로 하여, 참고예 36-4에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하여, 표제 화합물 (130㎎)을 얻었다.
LCMS: [M+H]+/Rt=809.58/1.246minC
참고예 38: 6-[(1-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노](2-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00792
참고예 38-1: [(tert-부톡시카르보닐)아미노] [1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일]아세트산
Figure pct00793
메틸 2-아미노-2-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세테이트 이염산염(0.828g, 3.42mmol), N,N-디메틸-4-아미노피리딘(0.084g, 0.684mmol) 및 트리에틸아민(1.91mL, 13.7mmol)의 메탄올 용액(10mL)에 실온에서 2탄산디-tert-부틸(1.64g, 7.52mmol)을 첨가하고 교반했다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출, 농축함으로써 표제 화합물(0.59g)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 7.31(1H, s), 4.91(1H, s), 2.53(3H, s), 1.60(9H, s), 1.42(9H, s).
참고예 38-2: [(tert-부톡시카르보닐)아미노](2-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세트산칼륨
Figure pct00794
참고예 38-1의 화합물(0.59g, 1.60mmol)의 메탄올 용액(3.2mL)에 탄산칼륨 (0, 331g, 2.40mmol)을 첨가했다. 실온에서 30분 교반 후, 아세트산에틸로 수층을 세정하고, 농축함으로써 표제 화합물(0.47 g)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 6.77(1H, s), 4.98(1H, s), 2.29(3H, s), 1.43(9H, s).
참고예 38: 6-[(1-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노](2-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00795
참고예 1-8의 화합물(0.328g, 0.539mmol)과 참고예 38-2의 화합물(0.234g, 0.799mmol)을 출발 원료로 하여, 참고예 36-4에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하여, 표제 화합물(68.3㎎)을 얻었다.
LCMS: [M+H]+/Rt=809.50/1.162minC
참고예 39: 6-[(1-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(1H-이미다졸-4-일)프로파노일}아제티딘-3-일)옥시]-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00796
참고예 39-1: 아미노(1H-이미다졸-4-일)아세트산메틸 이염산염
Figure pct00797
참고예 36-2의 화합물(44g, 206mmol)의 메탄올 용액(265mL)에, 빙냉 하, 염화티오닐 (75mL, 1.21mol)을 적하했다. 반응액을 실온에 승온한 후, 50℃에서 8시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물(46.9g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+/Rt=155.93/0.142minC
참고예 39-2: tert-부틸 4- {1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메톡시-2-옥소에틸}-1H-이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00798
참고예 39-1의 화합물(0.70g, 3.09mmol)의 클로로포름 용액(20mL)에 실온에서 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(0.113g, 0.928mmol), 트리에틸아민(0.863mL, 6.19mmol) 및 2탄산디-tert-부틸(1.08mL, 4.64mmol)을 첨가하고 24시간 교반했다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.10g)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 8.14(1H, d, J=1.2㎐), 7.51(1H, s), 5.27(1H, s), 3.73(3H, s), 1.63(9H, s), 1.45(9H, s).
참고예 39-3: tert-부틸 4- {2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일}-1H-이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00799
참고예 39-2의 화합물(4.3g, 12.1mmol)의 THF 용액(43mL)에 -78℃에서 리튬비스(트리메틸실릴)아미드/THE 용액(1.3mol/L, 19.6mL, 25.4mmol)을 첨가하고 30분 교반했다. 반응액에, -78℃에서 요오드화 메틸(0.832mL, 13.3mmol)을 첨가해서 실온에 승온하고, 4시간 교반했다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물(2.15g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.00(1H, d, J=1.2㎐), 7.35(1H, d, J =1.2㎐), 6.08(1H, s), 3.73(3H, s), 1.91(3H, s), 1.61(9H, s), 1.43(9H, s).
참고예 39-4: 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(1H-이미다졸-4-일)프로판산
Figure pct00800
참고예 39-3의 화합물(2.15g, 5.82mmol)의, 메탄올 용액(11.6mL)에 실온에서 수산화리튬 1수화물(0.513g, 12.2mmol)을 첨가하고 3시간 교반했다. 6N염산수(2.1mL)을 첨가하고, 4시간 교반했다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하는 것에 의해 조생성물로서 표제 화합물(1.49g)을 얻었다.
참고예 39: 6-[(1-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(1H-이미다졸-4-일)프로파노일}아제티딘-3-일)옥시]-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00801
참고예 1-8의 화합물(0.30g, 0.493mmol)과 참고예 39-4의 화합물(0.176g, 0.691mmol)을 출발 원료로 하여, 참고예 36-4에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하여, 표제 화합물(153㎎)을 얻었다.
LCMS: [M+H]+/Rt=809.17/1.139minC
참고예 40: 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-{[1-(1H-이미다졸-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00802
참고예 1-7의 화합물(200㎎, 0.283mmol)의 메탄올 용액(3mL)에 팔라듐탄소(20㎎, Pd 함량: 10%, 약 55% 물 습윤품)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 실온에서 30분 교반했다. 반응 용액을 셀룰로오스 여과하고, 여과된 물질을 염화메틸렌 세정하고, 합친 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사를 DMF(3mL)에 용해시켜서, 트리에틸아민(0.118mL, 0.850mmol) 및 1H-이미다졸-5-카르복실산 클로라이드(40.7㎎, 0.312mmol)을 첨가해서 실온에서 20분 교반한 후, 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:염화메틸렌/메탄올)로 정제함으로써 표제 화합물(149㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.77-7.55(2H, m), 7.26-722(1H, m), 7.46(1H, d, J =8.1㎐), 5.12-4.90(2H, m), 4.66-4.40(2H, m), 4.30-4.15(2H, m), 2.65-2.59(2H, m), 2.36-2.26(1H, m), 2.23-2.13(1H, m), 2.05-2.00(1H, m), 1.92-1.70(2H, m), 1.59(9H, s), 1.54(9H, s), 1.36(3H, s), 1.28(3H, s), 1.15-1.01(3H, m), 0.84(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=666.7/2.49 minB
참고예 41: 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-{[1-(4H-1,2,4-트리아졸e-3-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00803
참고예 1-7의 화합물(200㎎, 0.283mmol)의 메탄올 용액(3mL)에 팔라듐탄소(20㎎, Pd 함량: 10%, 약 55% 물 습윤품)를 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 실온에서 30분 교반했다. 반응 용액을 셀룰로오스 여과하고, 여과된 물질을 염화메틸렌 세정하고, 합친 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사를 염화메틸렌(3mL)에 용해시켜서, 트리에틸아민(0.118mL, 0.850mmol)을 첨가하고, 빙냉 하에 및 1H-1,2,4-트리아졸-3-술포닐클로라이드(47.5㎎, 0.283mmol)의 염화메틸렌 용액(3mL)을 첨가해서 5분 교반했다. 반응액에 물을 첨가해서 염화메틸렌에서 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써 표제 화합물 (205㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.37(1H, s), 7.20(1H, d, J =8.1㎐), 6.26(1H, d, J =8.1㎐), 4.43-4.37(2H, m), 4.24(1H, dd, J=8.1 ㎐, 2.7㎐), 4.16-4.08(3H, m), 2.62-2.56(2H, m), 2.36-2.27(1H, m), 2.21-2.12(1H, m), 2.05-2.00(1H, m), 1.92-1.76(2H, m), 1.55(9H, s), 1.52(9H, s), 1.36(3H, s), 1.28(3H, s), 1.12-0.99(3H, m), 0.83(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=703.6/2.75minB
참고예 42: 6-({1-[N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-아스파라기닐]아제티딘-3-일}옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00804
참고예 1-7의 화합물(200㎎, 0.283mmol)의 메탄올 용액(3mL)에 팔라듐탄소(20㎎, Pd 함량: 10%, 약 55% 물 습윤품)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 실온에서 30분 교반했다. 반응 용액을 셀룰로오스 여과하고, 여과된 물질을 염화메틸렌 세정하고, 합친 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사를 THF(3mL)에 용해시켜서, tert-부톡시카르보닐-L-아스파라긴(85.6㎎, 0.368mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(58.5㎎, 0.340mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(52.1㎎, 0.340mmol) 및 N-메틸모르폴린(34.3μL, 0.312mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(198㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.22(1H, d,J=8.1㎐), 6.41-6.37(1H, m), 6.03(1H, br), 5.72-5.61(1H, m), 5.48-5.39(1H, m), 4.99-4.89(1H, m), 4.75-4.51(2H, m), 4.44-4.31(2H, m), 4.27-4.23(1H, m), 4.10-4.03(1H, m), 2.73-2.56 (4H, m), 2.36-2.27(1H, m), 2.20-2.14(1H, m), 2.04-2.00(1H, m), 1.92-1.77(2H, m), 1.57(9H, s), 1.53(9H, s), 1.43(9H, s), 1.36(3H, s), 1.26(3H, s), 1.14-1.01(3H, m), 0.83(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=786.8/2.79minB
참고예 43: 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[(1-{[4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00805
참고예 43-1: 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-{[1-(클로로 아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00806
질소 분위기 하에서, 참고예 1-8의 화합물(160㎎, 0.263mmol)의 디클로로메탄(5.3mL) 용액을 0℃로 빙냉하고, 클로로아세틸클로라이드(30μL, 0.377mmol), 트리에틸아민(0.11mL, 0.789mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 그 후, 반응액을 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여과액을 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(140㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.21(1H, d,J=8.6㎐), 6.40(1H, d, J=8.6㎐), 4.99-4.93(1H, m), 4.64-4.58(1H, m),4.44-4.39(1H, m), 4.32-4.27(1H, m), 4.24-4.20(1H, m), 4.15-4.09(1H, m),3.89(2H, s), 2.60(2H, t, J=8.3㎐), 2.34-2.26(1H, m), 2.18-2.12(1H, m),2.02-1.98(1H, m), 1.91-1.85(1H, m), 1.82-1.75(1H, m), 1.56-1.51(18H, m),1.34(3H, s), 1.26(3H, s), 1.11-1.07(2H, m), 1.00(1H, d, J=10.9㎐), 0.81(3H, s).
참고예 43-2: 6-{[1-(아지드아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00807
참고예 43-1의 화합물(140㎎, 0.216mmol)의 DMSO(4.3mL) 용액에, 아지드화나트륨(69.0㎎, 1.06mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 그 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 희석하고, 유기상을 분리했다. 유기상을 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여과액을 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(129㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.25-7.21(1H, m), 6.41(1H, d, J=8.6㎐), 5.01-4.93(1H, m), 4.55-4.48(1H, m),4.48-4.40(1H, m), 4.27-4.19(2H, m), 4.17-4.11(1H, m), 3.84-3.72(2H, m),2.61(2H, t, J=8.3㎐), 2.36-2.28(1H, m), 2.20-2.13(1H, m), 2.04-1.99 (1H,m), 1.92-1.86(1H, m), 1.83-1.77(1H, m), 1.59-1.51(18H, m), 1.36(3H, s),1.28(3H, s), 1.13-1.09(2H, m), 1.04-0.99(1H, m), 0.83(3H, s).
참고예 43: 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[(1-{[4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00808
참고예 43-2의 화합물(300㎎, 0.458mmol)의 아세토니트릴(9.2mL) 용액에, 2-프로핀-1-올(47μL, 0.788mmol), 요오드화구리(24.4㎎, 0.128mmol) 및 트리스[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]아민(24.3㎎, 46.0㎛ol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 그 후, 반응액에 포화 타르타르산칼륨 나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여과액을 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출액:클로로포름/메탄올=50/1 내지 30/1)로 정제함으로써, 표제 화합물 (271㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.75(1H, s), 7.23(1H, d, J=8.6㎐), 6.40(1H, d, J=8.6㎐), 5.13-5.05(1H, m),5.02-4.93(2H, m), 4.81(2H, s), 4.56-4.50(1H, m), 4.47-4.38(1H, m),4.27-4.22(1H, m), 4.21-4.09(2H, m), 2.66-2.59(2H, m), 2.38-2.28(2H, m),2.22-2.14(1H, m), 2.05-1.99(1H, m), 1.93-1.87(1H, m), 1.84-1.77(1H, m),1.57(9H, s), 1.54(9H, s), 1.36(3H, d, J=1.1㎐), 1.28(3H, s), 1.14-1.08(2H, m), 1.06-1.01(1H, m), 0.84(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=711.42/3.75minD
참고예 44: 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[(1-{[5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00809
2-프로핀-1-올(11.0μL, 0.182mmol)의 톨루엔(0.91mL) 용액에, 참고예 43-2의 화합물(74.9㎎, 0.114mmol), (클로로-[(1,2,3,4,5-h)-1,2,3,4,5-펜타메틸-2,4-펜타시클로디엔-1-일]비스(트리페닐포스핀)루테늄(II)(900μg, 1.14㎛ol)을 첨가하고, 80℃에서 19시간 교반했다. 그 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 2-프로핀-1-올(11.0μL, 0.182mmol) 및 클로로-[(1,2,3,4,5-h)-1,2,3,4,5-펜타메틸-2,4-펜타시클로디엔-1-일]비스(트리페닐포스핀)루테늄(II)(900μg, 1.14㎛ol)을 추가하고, 다시 80℃에서 4시간 교반했다. 그 후, 반응액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 헥산/아세트산에틸=1/1 내지 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(45.3㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.62(1H, s), 7.22(1H, d, J=8.6㎐), 6.41(1H, d, J=8.6㎐), 5.14-5.08(1H, m),5.02-4.93(2H, m), 4.71-4.62(3H, m), 4.42-4.36(1H, m), 4.29-4.19(3H, m),2.60(2H, t, J=8.3㎐), 2.36-2.26(1H, m), 2.20-2.13(1H, m), 2.03-1.99 (1H,m), 1.92-1.76(3H, m), 1.56(9H, s), 1.52(9H, s), 1.35(3H, s), 1.27(3H, s),1.13-1.07(2H, m), 1.04-0.99(1H, m), 0.82(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=711.60/3.75minD
참고예 45: 6-({1-[(5-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00810
참고예 43-2의 화합물을 출발 원료로 하여, 참고예 44에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 생성을 행하고, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.59(1H, s), 7.21(1H, d, J=8.6㎐), 6.38(1H, d, J=8.6㎐), 5.23-5.07(2H, m),5.01-4.90(1H, m), 4.62-4.36 (4H, m), 4.29-4.19(2H, m), 4.13-4.05(1H, m),2.82(3H, s), 2.59(2H, t, J=8.3㎐), 2.34-2.26(1H, m), 2.20-2.11(1H, m),2.04-1.96(1H, m), 1.91-1.85(1H, m), 1.82-1.75(1H, m), 1.57-1.51(18H, m),1.43(9H, s), 1.34(3H, s), 1.26(3H, s), 1.12-1.07(2H, m), 1.01(1H, d, J =10.9㎐), 0.81(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=824.80/4.16minD
참고예 46: 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[(1-{[4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00811
참고예 46-1: [4-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트산 벤질
Figure pct00812
벤질 2-아지드아세테이트 (2.50g, 13.0mmol)의 tert-부틸알코올(12mL) 용액에, 물(12mL)을 첨가하고, L-아스코르브산 나트륨(527㎎, 2.66mmol), 3-부틴-1-올(1.5mL, 19.8mmol) 및 황산구리 5수화물(347㎎, 1.39mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 그 후, 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여과액을 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출액:클로로포름/메탄올=100/1 내지 30/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(3.13g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.52-7.50(1H, m), 7.38-7.31(5H, m), 5.21(2H, s), 5.16(2H, s), 3.95(2H, q, J =6.1㎐), 2.96(2H, t, J =5.4㎐).
LCMS: [M+H]+/Rt=262.09/1.88minD
참고예 46-2: {1-[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}아세트산
Figure pct00813
참고예 46-1의 화합물(1.02g, 3.90mmol)의 아세토니트릴(28mL) 용액에, 0.67M 인산 2수소나트륨 수용액(28mL)을 첨가하고, 2,2,6,6-테트라메틸피페리신1-옥실(56.3㎎, 0.360mmol), 5% 차아염소산 수용액(2.1mL), 80% 아염소산 수용액(0.88mL, 7.81mmol)을 첨가하고, 실온에서 23시간 교반했다. 그 후, 반응액에 티오황산나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 수층에 1M염산을 첨가하고, 다시 클로로포름으로 추출했다. 유기상을 포화 식염수, 1M염산으로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여과액을 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물(676㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.73(1H, s), 7.37-7.31(5H, m), 5.21(2H, s), 5.18(2H, s), 3.90(2H, s).
참고예 46-3: 벤질 tert-부틸2,2'-(1H-1,2,3-트리아졸-1,4-디일)디아세테이트
Figure pct00814
질소 분위기 하에서, 참고예 46-2의 화합물(676㎎, 2.46mmol)의 THF(15mL) 용액을 빙냉하고, tert-부틸알코올(10mL), N,N'-디이소프로필-O-t-부틸이소우레아(1.8mL, 0.789mmol)를 첨가하고, 실온에서 17시간 교반했다. 그 반응액을 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(425㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.72(1H, s), 7.39-7.31(5H, m), 5.21(2H, s), 5.16(2H, s), 3.75(2H, s), 1.45(9H, s).
참고예 46-4: [4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트산
Figure pct00815
참고예 46-3의 화합물(397㎎, 1.20mmol)의 아세트산에틸(12mL) 용액에, 10% 팔라듐탄소(88.7㎎)을 첨가하고, 수소 분위기 하로 하고, 실온에서 50분 교반했다. 그 후, 반응액을 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물(288㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 7.91(1H, s), 5.19(2H, s), 3.70(2H, s), 1.45(9H, s).
참고예 46: 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[(1-{[4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00816
참고예 46-4의 화합물(277㎎, 1.15mmol)의 DMF 용액(8.3mL)에 참고예 1-8의 화합물(503㎎, 0.828mmol), 트리에틸아민(0.350mL, 2.51mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (231㎎, 1.71mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염 (237㎎, 1.71mmol)을 빙냉 하에 첨가했다. 실온에서 1.5시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가한 후, 헥산/아세트산에틸(1:1) 혼합 용액으로 추출했다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 1N염산 및 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여과액을 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 헥산/아세트산에틸=1/2 내지 1/3)로 정제함으로써, 표제 화합물(394㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.78(1H, s), 7.22(1H, d, J=8.6㎐), 6.38(1H, d, J=8.6㎐), 5.10-4.90(3H, m),4.50-4.38(2H, m), 4.27-4.10(3H, m), 3.76(2H, s), 2.61(2H, t, J=8.3㎐),2.36-2.28(1H, m), 2.21-2.14(1H, m), 2.06-2.00(1H, m), 1.92-1.87(1H, m),1.84-1.76(1H, m), 1.56(9H, s), 1.54(9H, s), 1.46(9H, s), 1.36(3H, s), 1.28(3H, s), 1.14-1.08(2H, m), 1.03(1H, d, J=10.9㎐), 0.84(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=795.55/4.19minD
참고예 47: [4-(2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-일}-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트산
Figure pct00817
참고예 47-1: 6-{[1-({1-[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00818
참고예 1-8의 화합물을 출발 원료로 하여, 참고예 36-4에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.77(1H, s), 7.39-7.31(5H, m), 7.22(1H, d, J=8.6㎐), 6.40(1H, d, J=8.6㎐), 5.22(2H, s), 5.18(2H, d, J=1.7㎐), 4.96-4.89(1H, m), 4.66-4.61(1H, m),4.40-4.34(1H, m), 4.29-4.22(2H, m), 4.11-4.05(1H, m), 3.72-3.58(2H, m),2.64-2.58(2H, m), 2.36-2.28(1H, m), 2.20-2.14(1H, m), 2.04-2.00(1H, m),1.92-1.87(1H, m), 1.83-1.77(1H, m), 1.59-1.52(18H, m), 1.36(3H, s), 1.28(3H, s), 1.13-1.09(2H, m), 1.03(1H, d, J=10.9㎐), 0.83(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=829.46/4.22minD
참고예 47: [4-(2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-일}-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트산
Figure pct00819
참고예 47-1의 화합물(340㎎, 0.410mmol)의 메탄올(4.1mL) 용액에, 10% 팔라듐탄소(67.9㎎)의 아세트산에틸 현탁액을 첨가했다. 그 후, 수소 분위기화로 하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물(271㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.78(1H, s), 7.21(1H, d, J=8.6㎐), 6.39(1H, d, J=8.0㎐), 5.17-4.99(2H, m), 4.98-4.88(1H, m), 4.61-4.55(1H, m), 4.41-4.31(1H, m), 4.27-4.22(1H, m), 4.14-4.01(2H, m), 3.70-3.62(2H, m), 2.60(2H, t, J=8.3㎐), 2.37-2.13(2H, m),2.04-1.99(1H, m), 1.92-1.86(1H, m), 1.83-1.77(1H, m), 1.55(9H, s), 1.53(9H, s), 1.36(3H, s), 1.28(3H, s), 1.10(2H, t, J=8.3㎐), 1.03(1H, d, J =10.9㎐), 0.83(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=739.28/3.84minD
참고예 48: 6-[(1-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노] [1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00820
참고예 48-1: [(tert-부톡시카르보닐)아미노](1H-이미다졸-4-일)아세트산메틸
Figure pct00821
참고예 39-1의 화합물(928㎎, 4.07mmol)의 THF-물(3:1) 혼합 용액(18mL)에 탄산수소나트륨(1.03g, 12.2mmol) 및 2탄산디-tert-부틸(2.06mL, 8.95mmol)을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반한 후, 70℃에서 2일간 교반했다. 반응액을 방랭 후, 물(10mL)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:염화메틸렌/메탄올)로 정제함으로써, 표제 화합물(368㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.60(1H, s), 7.06(1H, s), 5.74(1H, br), 5.40(1H, d, J =8.1㎐), 3.76(3H, s), 1.45(9H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=256.2/0.93minB
참고예 48-2: [(tert-부톡시카르보닐)아미노] [1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-4-일]아세트산메틸
Figure pct00822
참고예 48-1의 화합물(136㎎, 0.533mmol)의 DMF 용액(2.1mL)에, 질소 분위기 하에서, 0℃에서 수소화 나트륨(23.4㎎, 60% 유동 파라핀내 분산품, 0.586mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 교반하고, 브로모아세트산-tert-부틸(86.0μL, 0.586mmol)을 첨가하고, 3시간 교반했다. 반응액에 메탄올(0.1mL)이어서 포화 식염수(20mL)을 첨가해서 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물(155㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.43(1H, s), 6.98(1H, s), 5.76(1H, d, J =8.1㎐), 5.34(1H, d, J =8.1㎐), 4.55(2H, s), 3.75(3H, s), 1.47(9H, s), 1.40(9H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=370.7/1.59minB
참고예 48-3: [(tert-부톡시카르보닐)아미노] [1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-4-일]아세트산
Figure pct00823
참고예 48-2의 화합물(155㎎, 0.420mmol)의 수용액(4.2mL)에 트리에틸아민(0.291mL, 2.10mmol)을 첨가하고, 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:염화메틸렌/메탄올)로 정제함으로써, 표제 화합물(84.9㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.82(1H, s), 7.01(1H, s), 5.97(1H, s), 5.30(1H, s), 4.62(2H, s), 1.48(9H, s), 1.44(9H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=356.2/1.35minB
참고예 48: 6-[(1-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노][1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00824
참고예 1-7의 화합물(200㎎, 0.283mmol)의 메탄올 용액(3mL)에 팔라듐탄소(20㎎, Pd 함량: 10%, 약 55% 물 습윤품)를 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 실온에서 30분 교반했다. 반응 용액을 셀룰로오스 여과하고, 여과된 물질을 염화메틸렌 세정하고, 합친 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사를 DMF(3mL)에 용해시켜서, 참고예 48-3(131㎎, 0.368mmol), HATU(129㎎, 0.340mmol) 및 트리에틸아민(0.118mL, 0.850mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 교반했다. 반응액에 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(208㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.42(1H, d,J=2.7㎐), 7.20(1H, dd, J=8.1 ㎐, 5.4㎐), 6.97(1H, d, J=5.4㎐), 6.36(1H, d, J=5.4㎐), 5.86-5.71(1H, m), 5.26(1H, d, J=8.1㎐), 4.98-4.82(1H, m), 4.76-4.05 (7H, m), 2.63-2.57(2H, m), 2.36-2.27(1H, m), 2.20-2.13(1H, m), 2.04-2.00(1H, m), 1.92-1.77(2H, m), 1.61(9H, s), 1.53(9H, s),1.48-1.42(18H, m), 1.36(3H, s), 1.26(3H, s), 1.13-1.01(3H, m), 0.83(3H,s).
LCMS: [M+H]+/Rt=910.2/2.97minB
참고예 49: 6-[(1-{[1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-4-일][(tert-부톡시카르보닐)아미노]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00825
참고예 49-1: [1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-4-일][(tert-부톡시카르보닐)아미노]아세트산메틸
Figure pct00826
참고예 48-1의 화합물(409㎎, 1.60mmol)의 DMF 용액(6.4mL)에, 질소 분위기 하에서, 0℃에서 수산화나트륨(70.5㎎, 60% 유동 파라핀내 분산품, 1.76mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 교반하고, 2-브로모아세트아미드(243㎎, 1.76mmol)을 첨가하고, 1.5시간 교반했다. 반응액에 메탄올(0.1mL)을 첨가하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:염화메틸렌/메탄올)로 정제함으로써, 표제 화합물과 그 위치 이성체의 혼합물(564㎎)을 얻었다. 얻어진 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아민 실리카겔, 용출액:아세트산에틸/메탄올)에서 또한 정제하고 있을 수 있었던 표제 화합물과 그 위치 이성체의 혼합물(396㎎)을 염화메틸렌 속에서 트리츄레이션하고, 여과취출, 감압 건고함으로써, 표제 화합물(198㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 7.51(1H, s), 7.47-7.19(3H, m), 7.10(1H, s), 5.19(1H, d, J =8.1㎐), 4.59(2H, s), 3.62(3H, s), 1.39(9H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=313.2/0.66minB
참고예 49-2: [1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-4-일][(tert-부톡시카르보닐)아미노]아세트산·1/2(트리에틸아민)염
Figure pct00827
참고예 49-1의 화합물(92.0㎎, 0.295mmol)의 수용액(3.0mL)에 트리에틸아민(0.204mL, 1.47mmol)을 첨가하고, 30분 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물(123㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 7.69(1H, s), 7.08(1H, s), 5.03(1H, s), 4.72(2H, s), 3.62(3H, s), 3.18(3H, q, J =8.1㎐), 1.42(9H, s), 1.29(4.5H, t, J =8.1㎐).
LCMS: [M+H]+/Rt=299.4/0.50minB
참고예 49: 6-[(1-{[1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-4-일][(tert-부톡시카르보닐)아미노]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00828
참고예 1-7의 화합물(200㎎, 0.283mmol)과 참고예 49-2의 화합물(109㎎, 0.312mmol)을 출발 원료로 하여, 참고예 42에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써 표제 화합물(130㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.46(1H, s),7.21(1H, dd, J=8.1 ㎐, 5.4㎐), 6.97-6.95(1H, m), 6.41-6.37(1H, m),5.88-5.59(3H, m), 5.25-5.22(1H, m), 5.00-4.87(1H, m), 4.83-4.57(3H, m),4.48-4.33(1H, m), 4.27-4.23(1H, m), 4.16-4.05(2H, m), 2.63-2.57(2H, m),2.36-2.27(1H, m), 2.19-2.13(1H, m), 2.04-2.00(1H, m), 1.92-1.77(2H, m),1.62-1.53(18H, m), 1.43(9H, s), 1.36(3H, s), 1.26(3H, s), 1.13-1.00(3H,m), 0.83(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=853.0/2.49minB
참고예 50: 6-[(1-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노](1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00829
참고예 50-1: (1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(히드록시)아세트산에틸
Figure pct00830
에틸2-히드록시-3-부티노에이트(91μL, 0.780mmol)의 아세토니트릴(7.8mL) 용액에, 벤질 아지드(0.10mL), 요오드화 구리(44.6㎎, 0.234mmol) 및 트리스[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]아민(41.4㎎, 78.0㎛ol)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반한 후, 반응액에 포화 타르타르산칼륨 나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여과액을 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 헥산/아세트산에틸=1/2)로 정제함으로써, 표제 화합물(187㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.45(1H, s), 7.38-7.33(3H, m), 7.27-7.23(2H, m), 5.50(2H, s), 5.34(1H, d, J =5.7㎐), 4.33-4.18(2H, m), 3.44(1H, d, J =6.3㎐), 1.24(3H, t, J =7.2㎐).
참고예 50-2: (1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)[(메탄술포닐)옥시]아세트산에틸
Figure pct00831
질소 분위기 하에서, 참고예 50-1의 화합물(102㎎, 0.389mmol)의 디클로로메탄(1.9mL) 용액에, 트리에틸아민(0.12mL, 0.856mmol), 염화 메틸술포닐(36μL, 0.476mmol)을 첨가하고, 0℃에서 4시간 교반했다. 그 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여과액을 감압 증류 제거함으로써 표제 화합물(110㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.59(1H, s), 7.39-7.36(3H, m), 7.28-7.25(2H, m), 6.16(1H, s), 5.57-5.47(2H, m), 4.33-4.22(2H, m), 3.14(3H, s), 1.27-1.24(3H, m).
참고예 50-3: 아지드(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세트산에틸
Figure pct00832
질소 분위기 하에서, 참고예 50-2의 화합물(156㎎, 0.406mmol)의 DMF(4.0mL) 용액을 빙냉하고, 아지드화나트륨(39.6㎎, 0.609mmol)을 첨가하고, 빙냉 하에서 3.5시간 교반했다. 그 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여과액을 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 헥산/아세트산에틸=2/1 내지 1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(88.7㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.56(1H, s), 7.40-7.37(3H, m), 7.29-7.26(2H, m), 5.55(2H, s), 5.14(1H, s), 4.34-4.19(2H, m), 1.30-1.25(3H, m).
참고예 50-4: [(tert-부톡시카르보닐)아미노](1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세트산에틸
Figure pct00833
10% 팔라듐탄소(10.4㎎)의 에탄올(12mL) 용액에, 참고예 50-3의 화합물(101㎎, 0.349mmol), 2탄산 디-tert-부틸(114㎎, 0.524mmol)을 첨가한 후, 수소 분위기화로 하고, 실온에서 2시간 교반했다. 그 후, 반응액에 1M염산(0.35mL)을 첨가하고, 또한 실온에서 44시간 교반했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물(98.9㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.74(1H, s), 5.81-5.49(2H, m), 4.34-4.09(2H, m), 1.44(9H, s), 1.27-1.21(3H, m).
참고예 50-5: [(tert-부톡시카르보닐)아미노](1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세트산
Figure pct00834
참고예 50-4의 화합물(45.4㎎, 0.168mmol)의 THF/물(3:1) 혼합 용액(1.7mL)에, 수산화리튬 1수화물(14.1㎎, 0.336mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 그 후, 1M염산을 pH가 4가 될 때까지 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 다시 수층을 클로로포름으로 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여과액을 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 디에틸에테르에서 데칸테이션에 의해 세정 정제함으로써, 표제 화합물(12.7㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 7.93-7.65(1H, m), 5.51-5.32(1H, m), 1.45(9H, s).
참고예 50: 6-[(1-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노](1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00835
참고예 1-8의 화합물 및 참고예 50-5의 화합물을 출발 원료로 하여, 참고예 36-4에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.71-7.62(1H, m), 7.24-7.17(1H, m), 6.39-6.32(1H, m), 5.96-5.78(1H, m), 5.52-5.37(1H, m), 5.04-4.84(1H, m), 4.62-3.93(5H, m), 2.67-2.58(2H, m), 2.51-2.27(1H, m), 2.25-2.12(1H, m), 2.04-1.99(1H, m), 1.95-1.86(1H, m), 1.83-1.74(1H, m), 1.66-1.26(33H, m), 1.14-1.08(2H, m), 1.04-0.99(1H, m), 0.83(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=796.42/2.30minD
참고예 51: 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-({1-[(4-니트로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00836
참고예 51-1: (4-니트로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산tert-부틸
Figure pct00837
tert-부틸 2-아지드아세테이트(1.29g, 8.21mmol)의 1,4-디옥산(8.2mL) 용액에, 1-(디메틸아미노)-2-니트로에틸렌(1.57g, 13.5mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사 하, 120℃에서 12시간 교반했다. 그 후, 반응액을 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물(226㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.45(1H, s), 5.13(2H, s), 1.50(9H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=229.13/2.48minD
참고예 51-2: (4-니트로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산
Figure pct00838
참고예 51-1의 화합물(329㎎, 1.44mmol)에 4N염화수소·1,4-디옥산 용액(14mL)을 첨가하고, 실온에서 23시간 교반했다. 그 후, 반응액을 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 8.94(1H, s), 5.35-5.30(2H, m).
참고예 51: 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-({1-[(4-니트로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00839
참고예 1-8의 화합물 및 참고예 51-2의 화합물을 출발 원료로 하여, 참고예 36-4에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.57(1H, s), 6.43(1H, d, J=8.6㎐), 5.16-4.98(3H, m), 4.65-4.57(1H, m), 4.48-4.41(1H, m), 4.36-4.29(1H, m), 4.26-4.21(1H, m), 4.20-4.13(1H, m), 2.66-2.56(2H, m), 2.33-2.28(1H, m), 2.18-2.13(1H, m), 2.05-1.97(1H, m), 1.91-1.85(1H, m), 1.82-1.75(2H, m), 1.55(9H, s), 1.52(9H, s), 1.34(3H, s), 1.26(3H,s), 1.12-1.07(2H, m), 1.03-0.98(1H, m), 0.82(3H, s).
참고예 52: 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[(1-D-세릴아제티딘-3-일)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00840
참고예 52-1: 6-[(1-{N-[(벤질옥시)카르보닐]-D-세릴}아제티딘-3-일)옥시]-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00841
참고예 1-8의 화합물(114.4㎎, 0.188mmol) 및 N-카르보벤족시-D-세린(91.8㎎, 0.384mmol)을 출발 원료로 하여, 참고예 3에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하여, 표제 화합물(71.4㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 7.39-7.26(6H, m), 6.67(1H, d, J=8.5㎐), 5.12-5.05(3H, m), 4.39-4.33(1H, m), 4.29(2H, d, J=8.5㎐), 4.00-3.94(1H, m), 3.74-3.67(2H, m), 3.34(2H, s), 2.58(2H, t, J=7.9㎐), 2.39-2.32(1H, m), 2.21-2.16(1H, m), 1.99(1H, t, J=5.5㎐), 1.89-1.87(1H, m), 1.79(1H, d, J=15.3㎐), 1.55(9H, d, J=7.9㎐),1.52(9H, s), 1.35(3H, s), 1.29(3H, s), 1.08(2H, t, J=8.2㎐), 0.99 (1H,d, J=10.4㎐), 0.86(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=793.48/1.381 minA
참고예 52: 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[(1-D-세릴아제티딘-3-일)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00842
참고예 52-1의 화합물(200㎎, 0.252mmol)의 메탄올 용액(3.0mL)에 팔라듐탄소(20㎎, Pd 함량: 10%, 약 55% 물 습윤품)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 실온에서 30분 교반했다. 반응 용액을 셀룰로오스 여과하고, 여과된 물질을 염화메틸렌 세정하고, 합친 여과액을 농축함으로써 표제 화합물(198㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.23(1H, d, J=8.1㎐), 6.44-6.40(1H, m), 5.01-4.94(1H, m), 4.71-4.06(5H, m), 3.74-3.49(3H, m), 2.64-2.58(2H, m), 2.45-2.00(6H, m), 1.93-1.77(2H, m), 1.56(9H, s), 1.54(9H, s), 1.36(3H, s), 1.28(3H, s), 1.14-1.01(3H, m), 0.84(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=659.7/2.31minB
참고예 53: 6-({1-[N2-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-D-아스파라기닐]아제티딘-3-일}옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00843
참고예 53-1: 6-[(1-{(2R)-4-(벤질옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-옥소부타노일}아제티딘-3-일)옥시]-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00844
참고예 1-8의 화합물 및 (R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-옥소부탄산 벤질을 출발 원료로 하여, 참고예 3에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하여, 표제 화합물(1.84g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.40-7.31(5H, m), 7.21(1H, d, J=8.6㎐), 6.40-6.30(1H, m), 5.37-5.24(1H, m),5.16-5.07(2H, m), 4.97-4.54(3H, m), 4.42-4.27(2H, m), 4.27-4.22(1H, m),4.08-4.00(1H, m), 2.84-2.73(2H, m), 2.65-2.57(2H, m), 2.37-2.27(1H, m),2.24-2.13(1H, m), 2.04-2.00(1H, m), 1.93-1.87(1H, m), 1.84-1.77(1H, m),1.56(9H, s), 1.53(9H, s), 1.44-1.40(9H, m), 1.36(3H, s), 1.28(3H, s),1.15-1.08(2H, m), 1.06-1.01(1H, m), 0.84(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=877.72/4.54minD
참고예 53-2: (3R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-일}-4-옥소부탄산
Figure pct00845
실시예 53-1의 화합물(1.50g, 1.71mmol)의 아세트산에틸(17mL) 용액에, 10% 팔라듐탄소(150㎎)의 아세트산에틸 현탁액을 첨가했다. 그 후, 수소 분위기화로 하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물(1.34g)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 7.32(1H, d,J=8.0㎐), 6.69(1H, d, J=8.6㎐), 5.15-5.08(1H, m), 4.63-4.59(1H, m),4.55-4.27 (4H, m), 3.99-3.92(1H, m), 2.82-2.69(1H, m), 2.61-2.51(3H, m),2.40-2.31(1H, m), 2.23-2.14(1H, m), 2.02-1.97(2H, m), 1.92-1.86(1H, m),1.83-1.76(1H, m), 1.57(9H, s), 1.52(9H, s), 1.47-1.40(9H, m), 1.36(3H, s),1.30(3H, s), 1.11-1.05(2H, m), 1.02-0.96(1H, m), 0.86(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=787.62/4.14minD
참고예 53: 6-({1-[N2-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-D-아스파라기닐]아제티딘-3-일}옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00846
참고예 53-2의 화합물 및 메틸아민 염산염을 출발 원료로 하여, 참고예 36-4에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하여, 표제 화합물 (270㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 7.32(1H, d,J=8.6㎐), 6.68(1H, d, J=8.6㎐), 5.14-5.07(1H, m), 4.61-4.27(5H, m),4.00-3.91(1H, m), 2.74-2.54 (6H, m), 2.49-2.41(1H, m), 2.41-2.32(1H, m), 2.23-2.14(1H, m), 2.01-1.97(1H, m), 1.92-1.86(1H, m), 1.83-1.76(1H, m), 1.57(9H, s),1.52(9H, s), 1.46-1.40(9H, m), 1.36(3H, s), 1.30(3H, s), 1.11-1.04(2H, m),1.01-0.95(1H, m), 0.86(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=800.73/4.09minD
참고예 54: 6-({1-[N2-(tert-부톡시카르보닐)-N,N-디메틸-D-아스파라기닐]아제티딘-3-일}옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00847
참고예 53-2의 화합물 및 디메틸아민 염산을 출발 원료로 하여, 참고예 36-4에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하여, 표제 화합물 (251㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.18(1H, d,J=8.6㎐), 6.36(1H, d, J=8.6㎐), 5.82-5.50(1H, m), 4.94-4.86(1H, m),4.85-4.72(1H, m), 4.64-4.53(1H, m), 4.43-4.31(2H, m), 4.26-4.19(1H, m),4.08-3.99(1H, m), 2.99-2.84 (8H, m), 2.62-2.54(2H, m), 2.34-2.25(1H, m),2.18-2.12(1H, m), 2.02-1.98(1H, m), 1.90-1.85(1H, m), 1.83-1.75(1H, m),1.54(9H, s), 1.51(9H, s), 1.40(9H, s), 1.33(3H, s), 1.26(3H, s), 1.12-1.06(2H, m), 1.03-0.99(1H, m), 0.81(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=814.69/4.15minD
참고예 55:6-{[(3R)-1-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노](1H-이미다졸-4-일)아세틸}피롤리딘-3-일]옥시}-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00848
참고예 55-1: 벤질 (3R)-3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00849
참고예 1-6의 화합물(500㎎, 0.968mmol) 및 (S)-1-Cbz-3- 피롤리디놀(321㎎)의 톨루엔 용액(5mL)에, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(0.762mL, 2.90mmol)을 적하했다. 반응액을 100℃로 승온하고, 3시간 교반했다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/아세트산에틸=90/10 내지 65/35)로 정제함으로써, 표제 화합물(681㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.29-7.25(5H, m), 7.14(1H, dd, J=8.5, 3.0㎐), 6.60(1H, dd, J=12.2, 8.5㎐), 5.08-5.03(2H, m), 4.82(1H, s), 4.18-4.16(1H, m), 3.69-3.45 (4H, m), 2.55-2.53(2H, m),2.26-2.23(1H, m), 2.14-2.10(2H, m), 1.96-1.94(2H, m), 1.84-1.81(1H, m),1.76-1.72(1H, m), 1.45-1.44(18H, m), 1.29(3H, s), 1.21(3H, s), 1.05-1.03(2H, m), 0.97(1H, d, J=10.4㎐), 0.76(3H, s).
참고예 55-2: 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-{[(3R)-피롤리딘-3-일]옥시}-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00850
참고예 55-1의 화합물(681㎎, 0.945mmol)의 메탄올(5mL) 용액에, 10% 팔라듐탄소(340㎎)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름/메탄올=95/5 내지 80/20)로 정제함으로써, 표제 화합물(333㎎)을 얻었다.
LCMS: [M+H]+/Rt=586/0.990minA
참고예 55: 6-{[(3R)-1-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노](1H-이미다졸-4-일)아세틸}피롤리딘-3-일]옥시}-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00851
참고예 55-2의 화합물(86㎎, 0.138mmol)을 출발 원료로 하여, 참고예 36-4에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 표제 화합물(90.7㎎)을 얻었다.
LCMS: [M+H]+/Rt=809.53/0.874minE
참고예 56: tert-부틸 4-(1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2- {(3S)-3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00852
참고예 56-1: 벤질(3S)-3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00853
참고예 1-6의 화합물 및 (R)-1-Cbz-3-피롤리디놀을 원료로서 사용하여, 참고예 55-1에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.30-7.21(5H, m), 7.17-7.11(1H, m), 6.60(1H, dd, J=12.8, 8.5㎐), 5.10-5.01(2H, m),4.83-4.80(1H, m), 4.18-4.16(1H, m), 3.69-3.45 (4H, m), 2.55-2.53(2H, m),2.28-2.21(1H, m), 2.14-2.10(2H, m), 1.95(2H, t, J=5.5㎐), 1.83-1.80 (1H,m), 1.76-1.72(1H, m), 1.45-1.44(18H, m), 1.29(3H, s), 1.21(3H, s),1.05-1.03(2H, m), 0.97(1H, d, J=11.0㎐), 0.76(3H, s).
참고예 56-2: 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-{[(3S)-피롤리딘-3-일]옥시}-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00854
참고예 56-1의 화합물을 원료로서 사용하여, 참고예 55-2에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: [M+H]+/Rt=586/0.993minA
참고예 56: tert-부틸 4-(1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2- {(3S)-3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00855
참고예 56-2의 화합물(54㎎, 0.093mmol) 및 [(tert-부톡시카르보닐)아미노] [1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-이미다졸-4-일]아세트산(38㎎, 0.11mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 55에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 표제 화합물(47㎎)을 얻었다.
LCMS: [M+H]+/Rt=909.53/1.356minE
참고예 1-8의 화합물과 이하의 각 참고예에 대응하는 카르복실산을 출발 원료로 하여, 참고예 36-4에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하여, 표 2-7 및 표 2-8에 나타내는 각 참고예 화합물 57 내지 62를 얻었다.
[표 2-7]
Figure pct00856
[표 2-8]
Figure pct00857
참고예 1-8의 화합물을 출발 원료로 하여, 참고예 3에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하여, 표 2-9 내지 표 2-16에 나타내는 각 참고예 화합물 63 내지 105를 얻었다.
[표 2-9]
Figure pct00858
[표 2-10]
Figure pct00859
[표 2-11]
Figure pct00860
[표 2-12]
Figure pct00861
[표 2-13]
Figure pct00862
[표 2-14]
Figure pct00863
[표 2-15]
Figure pct00864
[표 2-16]
Figure pct00865
참고예 1-7의 화합물을 출발 원료로 하여, 참고예 41에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하여, 표 2-17에 나타내는 각 참고예 화합물 106 내지 108을 얻었다.
[표 2-17]
Figure pct00866
참고예 1-7의 화합물을 출발 원료로 하여, 참고예 42에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제,를 행해 표 2-18에 나타내는 각 참고예 화합물 109 내지 113을 얻었다.
[표 2-18]
Figure pct00867
참고예 43-2의 화합물을 출발 원료로 하여, 참고예 43에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 생성을 행해 표 2-19에 나타내는 각 참고예 화합물 114 내지 116을 얻었다.
[표 2-19]
Figure pct00868
참고예 117: tert-부틸(4R)-2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-카르보닐}-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00869
참고예 1-7의 화합물(200㎎, 0.283mmol)의 메탄올 용액(3mL)에 팔라듐탄소(20㎎, Pd 함량: 10%, 약 55% 물 습윤품)를 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 실온에서 30분 교반했다. 반응 용액을 셀룰로오스 여과하고, 여과된 물질을 메탄올 세정하고, 합친 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사를 DMF(2mL)에 용해시켰다(이것을 「용액A」라고 호칭한다). 한편, trans-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시-L-프롤린(98.3㎎, 0.425mmol)의 DMF-메탄올(2:1) 혼합 용액(3mL)에 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드(94.1㎎, 0.340mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분 교반한 후, 상술한 용액A를 첨가하고, 실온에서 30분 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌/메탄올)로 정제함으로써, 표제 화합물(222㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.22(1H, d, J=8.1㎐), 6.41(1H, d, J =8.1㎐), 4.99-4.89(1H, m), 4.58-3.99(7H, m), 3.69-3.42(2H, m), 2.65-2.58(2H, m), 2.36-2.26(1H, m), 2.22-2.07(3H, m), 2.05-2.00(1H, m), 1.93-1.73(2H, m), 1.56(9H, s), 1.54(9H, s), 1.45-1.44(9H, m), 1.36(3H, s), 1.26(3H, s), 1.14-1.01(3H, m), 0.84(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=785.8/2.79minB
참고예 1-7의 화합물을 출발 원료로 하여, 참고예 117에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하여, 표 2-20에 나타내는 각 참고예 화합물 118 내지 119를 얻었다.
[표 2-20]
Figure pct00870
참고예 120: tert-부틸 (2S, 4S)-4-아미노-2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-카르보닐}피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00871
참고예 120-1: tert-부틸 (2S, 4S)-4-아지드-2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-카르보닐}피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00872
참고예 1-7의 화합물(400㎎, 0.567mmol)의 메탄올 용액(6mL)에 팔라듐탄소(40㎎, Pd 함량: 10%, 약 55% 물 습윤품)를 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 실온에서 30분 교반했다. 반응 용액을 셀룰로오스 여과하고, 여과된 물질을 염화메틸렌 세정하고, 합친 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사를 DMF(6mL)에 용해시켜서, cis-4-아지드-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤린 (160㎎, 0.624mmol), HATU (259㎎, 0.680mmol), 트리에틸아민(236μL, 1.70mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물(392㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.22(1H, d, J=8.1㎐), 6.40(1H, d, J =8.1㎐), 5.00-4.89(1H, m), 4.82-4.01(7H, m), 3.86-3.76(1H, m), 3.39-3.32(1H, m), 2.64-2.58(2H, m), 2.48-2.28(2H, m), 2.22-2.14(1H, m), 2.04-2.00(1H, m), 1.93-1.77(3H, m), 1.56(9H, s), 1.54(9H, s), 1.45(9H, s), 1.36(3H, s), 1.26(3H, s), 1.14-1.01(3H, m), 0.84(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=810.8/3.02minB
참고예 120: tert-부틸 (2S, 4S)-4-아미노-2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-카르보닐}피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00873
참고예 120-1의 화합물(392㎎, 0.484mmol)의 메탄올 용액(5mL)에 팔라듐탄소 (40㎎, Pd 함량: 10%, 약 55% 물 습윤품)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 용액을 셀룰로오스 여과하고, 여과된 물질을 메탄올 세정하고, 합친 여과액을 농축했다. 잔사를 아세토니트릴(10mL)에 용해시켜서, 또한 셀룰로오스 여과하고, 여과된 물질을 아세토니트릴 세정하고, 합친 여과액을 농축함으로써, 표제 화합물(355㎎)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.22(1H, d, J=8.1㎐), 6.41(1H, d, J =8.1㎐), 5.00-4.89(2H, m), 4.52-4.02(5H, m), 3.68-3.49(2H, m), 3.33-3.29(1H, m), 2.64-2.61(2H, m), 2.36-2.26(2H, m), 2.20-2.14(1H, m), 2.04-2.01(1H, m), 1.93-1.73(3H, m), 1.61(9H, s), 1.54(9H, s), 1.45(9H, s), 1.36(3H, s), 1.26(3H, s), 1.14-1.01(3H, m), 0.84(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=785.0/2.28minB
참고예 121: tert-부틸 (2S, 4S)-4-아세트아미드-2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-카르보닐}피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00874
참고예 120의 화합물(190㎎, 0.242mmol)의 THF 용액(2.4mL)에, 트리에틸아민(101μL, 0.727mmol) 및 아세틸클로라이드(19μL, 0.267mmol)을 첨가하고, 30분 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌/메탄올)로 정제함으로써, 표제 화합물 (204㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.38-8.23(1H, m), 7.23(1H, d, J=8.1㎐), 6.43(1H, d, J=8.1㎐), 5.12-4.93(2H, m),4.72-4.63(1H, m), 4.53-4.46(1H, m), 4.32-4.02 (4H, m), 3.61-3.45(2H, m),2.65-2.59(2H, m), 2.37-2.27(2H, m), 2.21-2.14(1H, m), 2.04-2.00(1H, m),1.98-1.78 (6H, m), 1.57(9H, s), 1.54(9H, s), 1.46-1.43(9H, m), 1.36(3H, s),1.26(3H, s), 1.14-1.01(3H, m), 0.84(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=827.0/2.86minB
참고예 122: tert-부틸 (2S, 4R)-4-아미노-2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-카르보닐}피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00875
참고예 122-1: tert-부틸 (2S, 4R)-4-아지드-2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-카르보닐}피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00876
참고예 1-7의 화합물(400㎎, 0.567mmol)의 메탄올 용액(6mL)에 팔라듐탄소 (40㎎, Pd 함량: 10%, 약 55% 물 습윤품)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 실온에서 30분 교반했다. 반응 용액을 셀룰로오스 여과하고, 여과된 물질을 염화메틸렌 세정하고, 합친 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사를 DMF(6mL)에 용해시켜서, (2S, 4R)-4-아지드-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(189㎎, 0.737mmol), HATU (259㎎, 0.680mmol), 트리에틸아민(236μL, 1.70mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물(397㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.23(1H, d, J=8.1㎐), 6.41(1H, d, J =8.1㎐), 5.00-4.00(8H, m), 3.75-3.45(2H, m), 2.74-2.58(2H, m), 2.36-2.12(4H, m), 2.05-2.00(1H, m), 1.92-1.77(2H, m), 1.60-1.54(18H, m), 1.46-1.44(9H, m), 1.36(3H, s), 1.28(3H, s), 1.14-1.01(3H, m), 0.84(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=810.7/3.05minB
참고예 122: tert-부틸 (2S, 4R)-4-아미노-2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-카르보닐}피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00877
참고예 122-1의 화합물(397㎎, 0.490mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 120에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 표제 화합물(368㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.22(1H, d, J=8.1㎐), 6.40(1H, d, J =8.1㎐), 5.50-3.50(9H, m), 3.26-3.07(1H, m), 2.74-2.58(2H, m), 2.36-2.28(1H, m), 2.22-2.00(3H, m), 1.92-1.77(3H, m), 1.60-1.54(18H, m), 1.45(9H, s), 1.36(3H, s), 1.28(3H, s), 1.17-1.01(3H, m), 0.84(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=784.8/2.27minB
참고예 123: tert-부틸 (2S, 4R)-4-아세트아미드-2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-카르보닐}피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00878
참고예 122의 화합물(181㎎, 0.232mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 121에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 표제 화합물(162㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.22(1H, d, J=8.1㎐), 6.42(1H, d, J =8.1㎐), 5.63-5.49(1H, m), 5.00-3.94(8H, m), 3.81-3.70(1H, m), 3.48-3.32(1H, m), 2.64-2.58(2H, m), 2.36-2.14(4H, m), 2.05-2.00(1H, m), 1.98(3H, s), 1.93-1.77(2H, m), 1.56(9H, s), 1.54(9H, s), 1.47-1.43(9H, m), 1.36(3H, s), 1.28(3H, s), 1.14-1.01(3H, m), 0.84(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=826.7/2.81minB
참고예 124: tert-부틸 (2S, 4R)-4-(2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-(디메틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00879
참고예 124-1: 벤질(2S)-2-(디메틸카르바모일)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00880
(2S)-1-벤질옥시카르보닐-4-옥소피롤리딘-2-카르복실산(302㎎, 1.15mmol)의 THF 용액(5.7mL)에, 빙냉하, 트리에틸아민(0.48mL, 3.44mmol), HATU(873㎎, 2.30mmol) 및 디메틸아민 수용액(약 9.5mol/L, 0.24mL, 2.3mmol)을 첨가하고, 실온에서 8시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물 (285㎎)을 무색 유상 화합물로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+/Rt=291.14/0.582minA
참고예 124-2: 벤질(2S)-2-(디메틸카르바모일)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00881
디메틸포스포노아세트산에틸(423㎎, 2.16mmol)의 THF 용액(4.9mL)에, -78℃에서, n-부틸리튬/헥산 용액(1.57mol/L, 1.38mL, 2.16mmol)을 천천히 첨가하고, 30분 교반했다. 반응액에, -78℃에서, 참고예 124-1의 화합물(285㎎, 0.983mmol)의 THF 용액(4ml)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물(190㎎)을 무색의 오일로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+/Rt=361.19/0.757 minA, 361.19/0.795 minA(E/Z 이성체 혼합물)
참고예 124-3: 에틸 [(3R, 5S)-5-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]아세테이트
Figure pct00882
참고예 124-2의 화합물(190㎎, 0.526mmol)의 메탄올 용액(3.8mL)에 팔라듐탄소-에틸렌디아민 착체(180㎎, Pd 함량: 10%, 약 55% 물 습윤품)를 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 7.5시간 교반했다. 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여과된 물질을 메탄올 세정하고, 합친 여과액을 농축함으로써, 표제 화합물(116.3㎎)을 무색의 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.05(2H, q, J =7.1㎐), 3.89(1H, t, J =7.9㎐), 3.02(1H, dd, J=10.4, 6.7㎐), 2.94(3H, s), 2.91(3H, s), 2.76(1H, dd, J=10.4, 7.3㎐), 2.57-2.48(1H, m), 2.38-2.30(3H, m), 2.23(1H, dd, J=15.9, 7.9㎐), 1.18(3H, t, J =7.0㎐).
LCMS: [M+H]+/Rt=229.12/0.244minA
참고예 124-4: tert-부틸 (2S, 4R)-2-(디메틸카르바모일)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00883
참고예 124-3의 화합물(116㎎, 0.509mmol)의 THF-물(1:1) 혼합 용액(3mL)에, 탄산수소나트륨(128㎎, 1.53mmol) 및 2탄산디-tert-부틸(0.237mL, 1.02mmol)을 첨가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물 (125㎎)을 무색의 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.25(1H, s), 4.00-3.94(1H, m), 3.78-3.72(1H, m), 3.76(3H, s), 3.17(1H, s), 1.46(3H, s), 1.43(9H, s).
참고예 124-5: [(3R, 5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]아세트산
Figure pct00884
참고예 124-4의 화합물(125㎎, 0.380mmol)의 THF-물(2:1) 혼합 용액(1.8mL)에, 빙냉하, 2N수산화나트륨 수용액(0.38mL, 0.76mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 1N염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축함으로써, 표제 화합물(114㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.54(1H, dt, J=38.8, 7.9㎐), 3.82-3.73(1H, m), 3.11(1H, td, J=9.6, 4.9㎐), 3.04-2.97(3H, m), 2.91(3H, s), 2.54-2.35(3H, m), 1.60-1.50(2H, m), 1.35(9H, d, J =23.3㎐).
참고예 124: tert-부틸 (2S, 4R)-4-(2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-(디메틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00885
참고예 1-8의 화합물(145㎎, 0.253mmol) 및 참고예 124-5의 화합물(114㎎, 0.380mmol)을 출발 원료로 하여, 참고예 36-4에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 표제 화합물(167㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+/RT=854.45/1.398 minC
참고예 125: tert-부틸 (2R, 4S)-4-(2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-(디메틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00886
참고예 125-1: tert-부틸(2R)-2-(디메틸카르바모일)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00887
tert-부틸 (R)-2-(디메틸카르바모일)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(325㎎, 1.27mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 124-2에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 표제 화합물(167㎎)을 무색의 오일로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+/Rt=327.24/0.704minA, 327.24/0.748 minA(E/Z 이성체 혼합물 때문에 2개의 피크가 검출)
참고예 125-2: tert-부틸 (2R, 4S)-2-(디메틸카르바모일)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00888
참고예 125-1의 화합물(167㎎, 0.511mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 124-3에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리를 행함으로써, 표제 화합물(128㎎)을 무색의 오일로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+/Rt=329.18/0.681minA
참고예 125-3: [(3S, 5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]아세트산
Figure pct00889
참고예 125-2의 화합물(128㎎, 0.388mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 124-4에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리를 행함으로써, 표제 화합물(117㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.55(1H, dt, J=39.1, 7.9㎐), 3.82-3.73(1H, m), 3.10(1H, dd, J=11.3, 7.6㎐), 3.02(3H, d, J =16.4㎐), 2.91(3H, d, J =1.2㎐), 2.52-2.39(3H, m), 1.60-1.50(2H, m), 1.35(9H, d, J =23.2㎐).
참고예 125: tert-부틸 (2R, 4S)-4-(2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-(디메틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00890
참고예 1-8의 화합물(149㎎, 0.260mmol) 및 참고예 125-3의 화합물(116㎎, 0.386mmol)을 출발 원료로 하여, 참고예 36-4에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 표제 화합물(153㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+/RT=854.47/1.398 minC
참고예 126: tert-부틸 2-(2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-일}-2-옥소에틸)-1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00891
참고예 126-1: [4-(tert-부톡시카르보닐)-1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-2-일]아세트산
Figure pct00892
tert-부틸 2-(2-에톡시-2-옥소에틸)티오모르폴린-4-카르복실레이트1,1-디옥시드(247㎎, 0.769mmol)의 메탄올 용액(7mL)에, 빙냉하, 2N수산화나트륨 수용액(1.15mL, 2.31mmol)을 첨가하고, 실온에서 4.5시간 교반했다. 또한 2N수산화나트륨 수용액(1.15mL, 2.31mmol)을 첨가하고, 2시간 교반했다. 반응액에, 1N염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축함으로써, 표제 화합물 (225㎎)을 담황색 유상 화합물로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+/RT=292.13/0.521 minC
참고예 126: tert-부틸 2-(2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-일}-2-옥소에틸)-1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00893
참고예 1-8의 화합물(0.30g, 0.493mmol) 및 참고예 126-1의 화합물(159㎎, 0.543mmol)을 출발 원료로 하여, 참고예 36-4에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 표제 화합물(225㎎)을 담황색의 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.22(1H, d, J=8.7㎐), 6.40(1H, d, J=8.7㎐), 4.97-4.91(1H, m), 4.56-4.35(3H, m), 4.31-4.16(5H, m), 4.09-3.98(2H, m), 3.05-3.00(2H, m), 2.79(1H, d, J=16.0㎐), 2.62(2H, t, J=8.2㎐), 2.35-2.28(1H, m), 2.22-2.15(1H, m),2.04-2.00(1H, m), 1.95-1.85(2H, m), 1.81(1H, d, J=14.6㎐), 1.56(9H, s), 1.54(9H, s), 1.47(9H, s), 1.36(3H, s), 1.28(3H, s), 1.11(2H, t, J= 8.2㎐), 1.03(1H, d, J=11.0㎐), 0.83(3H, s).
참고예 127: 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-{[1-(1H-이미다졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00894
참고예 1-7의 화합물(200㎎, 0.283mmol)을 출발 원료로 하여, 참고예 40에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 표제 화합물(119㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 10.76(1H, br), 7.23(1H, d, J=8.1㎐), 7.19(1H, s), 7.13(1H, s), 6.46(1H, d, J=8.1㎐), 5.15-4.99(2H, m), 4.76-4.70(1H, m), 4.60-4.54(1H, m), 4.29-4.23(2H,m), 2.65-2.59(2H, m), 2.36-2.26(1H, m), 2.23-2.14(1H, m), 2.05-2.01(1H, m),1.93-1.78(2H, m), 1.56(9H, s), 1.53(9H, s), 1.36(3H, s), 1.29(3H, s),1.15-1.01(3H, m), 0.84(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=666.9/2.83minB
참고예 128: N2-(tert-부톡시카르보닐)-N-[(2R)-1-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-세린아미드
Figure pct00895
참고예 128-1: 벤질 N-(tert-부톡시카르보닐)-D-세릴-D-알라니네이트
Figure pct00896
N-(tert-부톡시카르보닐)-D-세린 (500㎎, 2.44mmol)의 메탄올(24mL) 용액에, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드(809㎎, 2.92mmol), 트리에틸아민(0.355mL, 2.56mmol), D-알라닌 벤질 p-톨루엔술포네이트 (899㎎, 2.56mmol)을 첨가하고, 실온에서 13시간 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌에서 추출 후, 1N염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하고, 표제 화합물(955㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.42-7.31(5H, m), 7.03-7.00(1H, m), 5.53-5.50(1H, m), 5.23-5.13(2H, m), 4.70-4.55(1H, m), 4.23-4.15(1H, m), 4.09-3.94(1H, m), 3.68-3.59(1H, m), 3.11-3.03(1H, m), 1.45-1.42(12H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=367.2/1.77minB
참고예 128-2: N-(tert-부톡시카르보닐)-D-세릴-D-알라닌
Figure pct00897
참고예 128-1의 화합물(955㎎, 2.61mmol)의 메탄올(18mL) 용액에, 10% 팔라듐탄소(48㎎)을 첨가하고, 수소 치환하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 여과후, 여과액을 농축하고, 표제 화합물(735㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.50-7.42(1H, m), 5.75-5.72(1H, m), 4.62-4.51(1H, m), 4.30(1H, br), 4.03-3.66(3H, m), 1.47-1.44(12H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=277.1/1.04minB
참고예 128: N2-(tert-부톡시카르보닐)-N-[(2R)-1-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-세린아미드
Figure pct00898
참고예 1-7의 화합물(200㎎, 0.283mmol)와 참고예 128-2의 화합물(86.1㎎, 0.312mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 117에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 표제 화합물(203㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.24(1H, d,J=8.1㎐), 6.92-6.82(1H, m), 6.41(1H, d, J=8.1㎐), 5.46-5.37(1H, m),5.02-4.95(1H, m), 4.72-4.66(1H, m), 4.51-3.94 (7H, m), 3.65-3.32(2H, m),2.65-2.49(2H, m), 2.36-2.28(1H, m), 2.22-2.13(1H, m), 2.05-2.00(1H, m),1.93-1.77(2H, m), 1.57(9H, s), 1.54(9H, s), 1.45(9H, s), 1.36-1.23(9H, m),1.14-1.01(3H, m), 0.84(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=830.4/2.80minB
Nα-(tert-부톡시카르보닐)-D-아스파라긴 및 Nα-(tert-부톡시카르보닐)-D-아스파르트산tert-부틸을 원료로서 사용하여, 참고예 128-1 및 참고예 128-2에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하여, 표 2-21에 나타내는 각 참고예 화합물 129, 130을 얻었다.
[표 2-21]
Figure pct00899
참고예 1-7의 화합물과, 대응하는 시판 중인 카르복실산 혹은 참고예 129에 나타내는 화합물을 출발 원료로 하여, 참고예 42에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하여, 표 2-22에 나타내는 각 참고예 화합물 131 내지 134를 얻었다.
[표 2-22]
Figure pct00900
참고예 1-8의 화합물과, 대응하는 시판 중인 카르복실산 혹은 참고예 130에 나타내는 화합물을 출발 원료로 하여, 참고예 3에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하여, 표 2-23에 나타내는 각 참고예 화합물 135 내지 137을 얻었다.
[표 2-23]
Figure pct00901
참고예 138: tert-부틸 4-[2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-일}-1-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00902
참고예 138-1: {[(벤질옥시)카르보닐]아미노} (1H-이미다졸-4-일)아세트산
Figure pct00903
참고예 36-2의 화합물(3.68g, 17.2mmol)의 에탄올/물(1:1) 혼합 용액(57mL)에 탄산수소나트륨(5.78g, 68.8mmol) 및 클로로포름산벤질(5.87g, 34.4mmol)을 빙냉 하에 첨가했다. 15분 교반한 후, 반응액을 실온에 승온하고, 또한 12시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 물을 첨가하고, 에탄올(40mL) 및 디클로로메탄(40mL)으로 추출했다. 유기상을 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 농축했다. 얻어진 잔차를 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하고, 표제 화합물(1.7g)을 얻었다.
1H-NMR(500㎒, CDCl3)δ: 8.86-8.82(1H, m), 7.51-7.47(1H, m), 7.37-7.24(5H, m), 5.57(1H, s), 5.10(2H, s).
참고예 138-2: 6-({1-[{[(벤질옥시)카르보닐]아미노} (1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00904
참고예 138-1의 화합물(1.7g, 6.1mmol)와 참고예 1-8의 화합물(1.7g, 3.0mmol)의 DMF(24mL) 용액에, 트리에틸아민(5mL, 18mmol), 에틸디카르보디이미드(1.16g, 6mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(1.64g, 12mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간, 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(30mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(30mL)로 추출했다. 유기상을 포화 식염수(30mL)로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 농축했다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=50/1)로 정제하고, 표제 화합물(956㎎)을 얻었다.
1H-NMR(500㎒, CDCl3)δ: 9.30(1H, brs), 7.59(1H, s), 7.40-7.22(5H, m), 7.21-7.05(2H, m), 6.03(1H, brs), 5.48-5.32(2H, m), 5.15-5.08(4H, m), 4.43-4.06(2H, m), 3.79-3.67(3H, m), 2.63-1.79(3H, m), 1.54(9H, s), 1.53(9H, s), 1.36-1.16(6H, m), 1.13-1.01(2H, m), 0.89-0.80(4H, m).
참고예 138-3: tert-부틸4-(1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-일}-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00905
참고예 138-2의 화합물(956㎎, 1.15mmol)의 디클로로메탄(5.75mL) 용액에, 트리에틸아민(0.641mL, 4.6mmol) 및 2탄산디-tert-부틸 (503㎎, 2.3mmol)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(10mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(10mL)로 추출했다. 유기상을 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 농축했다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=50/1)로 정제하고, 표제 화합물(228㎎)을 얻었다.
1H-NMR(500㎒, CDCl3)δ: 8.02-7.98(1H, m), 7.38-7.12(7H, m), 6.39-6.07(1H, m), 5.32-4.05(5H, m), 3.50-3.49(1H, m), 2.63-1.78(7H, m), 1.62(9H, s), 1.56(9H, s), 1.52(9H, s), 1.38-1.23(8H, m), 1.15-1.08(2H, m), 1.05-0.83(5H, m).
참고예 138-4: tert-부틸 4-(1-아미노-2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-일}-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00906
참고예 138-3의 화합물(228㎎, 0.245mmol)의 메탄올 용액(4mL)에 대하여, 수산화 팔라듐(22㎎)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 실온에서 교반했다. 12시간후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=50/1)로 정제하고, 표제 화합물(123㎎)을 얻었다.
1H-NMR(500㎒, CDCl3)δ: 8.02-8.00(1H, m), 7.35-7.20(2H, m), 6.40-6.37(1H, m), 4.96-4.90(1H, brs), 4, 45-4.39 (m, 1H), 4.25-4.20(1H, m), 4.13-4.11(1H, m), 2.63-2.60(2H, m), 2.35-2.28(1H, m), 2.17-2.14 (1H. m), 2.03-2.01(1H, m), 1.61(9H, s), 1.56(9H, s), 1.52(9H, s), 1.28-1.26(6H, m), 1.13-1.10(1H, m), 0.83(6H, s).
참고예 138: tert-부틸 4-[2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-일}-1-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00907
참고예 138-4의 화합물(123㎎, 0.154mmol)의 디에틸에테르 용액(3mL)에 대하여, 포르말린 용액(30% 메탄올 용액, 2.32μL, 0.231mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 디클로로메탄(10mL)을 첨가하고, 유기층을 물(10mL)로 3회, 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 농축했다. 얻어진 잔사의 디클로로메탄/아세트산(1:1) 혼합 용액(3mL)에 대하여, 나트륨트리아세톡시보로히드라이드(65㎎, 0.308mmol)를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10mL)에 더하여, 디클로로메탄(10mL)로 추출했다. 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 얻어진 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하고, 참고예 138의 화합물(26㎎) 및 참고예 139의 화합물(42㎎)을 얻었다.
1H-NMR(500㎒, CDCl3)δ: 8.00(1H, d, J =6.3㎐), 7.35(1H, d, J =8.6㎐), 7.24-7.15(1H, m), 6.38(1H, dd, J=8.6, 8.3㎐), 4.95-4.72(1H, m), 4.66-4.05(4H, m), 2.63-2.58(2H, m), 2.41(3H, s), 2.35-1.78(5H, m), 1.47(9H, s), 1.52(9H, s), 1.52(9H, s), 1.35(3H, s), 1.28(3H, s), 1.28-1.23(2H, m), 1.24-1.08(2H, m), 1.04-1.02(1H, m), 0.83(3H, s).
참고예 139: tert-부틸 4-[2-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-일}-1-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00908
1H-NMR(500㎒, CDCl3)δ: 8.04-8.03(1H, m), 7.52-7.49(1H, m), 7.21-7.19(1H, m), 6.39-6.37(1H, m), 4.91-3.98(6H, m), 2.63-2.58(2H, m), 2.35-1.78(11H, m), 1.56(9H, s), 1.53(9H, s), 1.52(9H, s), 1.35-1.23(5H, m), 1.14-1.03(3H, m), 0.83(4H, s).
참고예 1-8의 화합물을 출발 원료로 하여, 참고예 3에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하여, 표 2-24 및 표 2-25에 나타내는 각 참고예 화합물 140 내지 147을 얻었다. 또한, 참고예 1-8의 화합물을 출발 원료로 하여, 참고예 36-4에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하여, 표 2-26에 나타내는 참고예 화합물 148 및 149를 얻었다.
[표 2-24]
Figure pct00909
[표 2-25]
Figure pct00910
[표 2-26]
Figure pct00911
참고예 150: (4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-4-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}페녹시]아제티딘-1-일}-6-옥소헥산산
Figure pct00912
참고예 142의 화합물(334㎎, 0.369mmol)의 메탄올(7mL) 용액에, 10% 팔라듐탄소(113㎎)을 첨가하고, 수소 치환하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 여과후, 여과액을 농축하고, 표제 화합물(329㎎)을 얻었다.
LCMS: [M+H]+/Rt=815.5/2.211minH
참고예 144 및 145의 화합물을 출발 원료로 하여, 참고예 151에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하여, 표 2-27에 나타내는 참고예 화합물 151 및 152를 각각 얻었다.
[표 2-27]
Figure pct00913
참고예 153: 6-[(1-{(3S)-6-아미노-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-옥소헥사노일}아제티딘-3-일)옥시]-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00914
참고예 150의 화합물(153㎎, 0.188mmol)의 DMF(1mL) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(0.131mL, 0.750mmol) 및 HATU(107㎎, 0.281mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 교반했다. 염화암모늄(16.1㎎, 0, 300mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, 표제 화합물(45.7㎎)을 얻었다.
LCMS: [M+H]+/Rt=814.5/2.204minH
참고예 151 및 152의 화합물을 출발 원료로 하여, 참고예 153에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하여, 표 2-28에 나타내는 참고예 화합물 154 및 155를 각각 얻었다.
[표 2-28]
Figure pct00915
실시예 1: 7-[(1-아세틸아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00916
참고예 1의 화합물(105㎎) 및 페닐보론산(19㎎)을 CPME(0.9mL)에 더하여, 3mol/L염산(1.14mL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반했다. 수층을 농축하고, 역상 칼럼 크로마토그래피(용출액:아세토니트릴/물=1/99 내지 95/5)로 정제함으로써, 표제 화합물(9.2㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 7.16-7.08(1H, m), 6.35-6.25(1H, m), 5.06-4.97(1H, m), 4.58-4.52(1H, m), 4.37-4.30(1H, m), 4.22-4.17(1H, m), 3.96-3.89(1H, m), 2.70-2.62(2H, m), 1.86(3H, s), 1.05-1.01(2H, m).
실시예 2: 2-히드록시-7-({1-[(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 염산염
Figure pct00917
참고예 3의 화합물(96㎎) 및 페닐보론산(14㎎)에 트리에틸실란(0.2mL)에 더하여, TFA(0.9mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축 후, 잔사를 디에틸에테르-헥산(1:1) 혼합 용매에서 세정하고, 얻어진 고체를 메탄올에 용해하고, 역상크로마토그래피로 정제, 농축했다. 잔사에 0.2mL의 1N염산수 용액을 첨가해서 농축하여 목적물(21.6㎎)을 얻었다.
LCMS: [M+H]+/Rt=372/0.44minC
실시예 3: 2-히드록시-7-{[1-(메탄술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00918
참고예 2의 화합물(96㎎) 및 페닐보론산(14㎎)에 트리에틸실란(0.2mL)에 더하여, TFA(0.9mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축 후, 잔사를 디에틸에테르-헥산(1:1) 혼합 용매에서 세정하고, 얻어진 고체를 메탄올에 용해하고, 역상크로마토그래피로 정제, 농축하여 목적물(28㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 7.16-7.00(1H, m), 6.37-6.20(1H, m), 5.06-4.97(1H, m), 4.31-4.25(2H, m), 3.98-3.94(2H, m), 2.96(3H, s), 2.68-2.65(2H, m), 1.05-1.01(2H, m)
실시예 4: 8-({1-[(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00919
참고예 17의 화합물(119㎎), 페닐보론산(16.2㎎), 아세토니트릴(2.0mL), 헥산(2.0mL), 4N염산/디옥산 용액(1.0mL)을 첨가하고, 실온에서 19시간 교반했다. 정치 후, 2층분 이격한 반응 용액의 상청 용액(상층)을 제거하고, 남은 하층을 헥산에서 5회, 디에틸에테르에서 2회 세정을 행했다(해당 세정 조작은, 정치 후 상청을 제거한다). 하층의 액중에 발생한 고형물을 아세토니트릴(5.0mL)로 세정하고, 용매를 제거해서 얻어지는 해당 고형물의 잔사를 감압 하 건조했다. 얻어진 건조 잔사를, 물에 용해하고, 2N수산화나트륨 수용액(0.5mL)을 첨가하고, 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물(41.7㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(D 2O)δ: 7.20-7.13(2H, m), 6.83-6.75(3H, m), 5.98-5.90(1H, m), 5.00-4.91(1H, m), 4.63-3.90(5H, m), 2.59-2.50(2H, m), 0.39-0.29(2H, m).
표 2에 나타내는 참고예 화합물 4 내지 16 및 18 내지 33을 원료에 사용하여, 실시예 4에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하고, 각각의 실시예 화합물 5 내지 33을 얻었다. 단, 프리체가 최종품의 경우에는 (실시예 5 및 34) 수산화나트륨 처리를 행하지 않고 해당 프리체를 얻고, 염산염이 최종품인 경우에는 (실시예 6)역상크로마토그래피로 정제한 후, 염산을 첨가해서 농축을 행함으로써 해당 염산염을 얻었다. 참고예 화합물 34를 원료로서 사용하고, 실시예 3에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행하고, 실시예 화합물 34를 얻었다.
[표 3-1]
Figure pct00920
[표 3-2]
Figure pct00921
[표 3-3]
Figure pct00922
[표 3-4]
Figure pct00923
이하에 실시예 5 내지 34의 화합물 명칭을 나타낸다.
7-({1-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)(메톡시이미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 (실시예 5)
2-히드록시-7-{[1-(피리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 6)
4,4-디히드록시-8-({1-[(메틸술파닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 7)
4,4-디히드록시-8-{[1-(1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 8)
4,4-디히드록시-8-{[1-(1-옥시드-2-피리디닐카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 9)
8-({1-[(2R)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 10)
8-[(1-벤조일아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 11)
4,4-디히드록시-8-{[1-(피리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 12)
4,4-디히드록시-8-({1-[(피리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 13)
4,4-디히드록시-8-({1-[(피리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 14)
8-({1-[(2S)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 15)
4,4-디히드록시-8-({1-[(피리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 16)
4,4-디히드록시-8-({1-[(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 17)
4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 18)
8-({1-[아미노(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 19)
4,4-디히드록시-8-{[1-(페닐아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 20)
4,4-디히드록시-8-{[1-(3-페닐프로파노일)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 21)
4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-이미다졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 22)
4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-테트라졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 23)
4,4-디히드록시-8-({1-[(2H-테트라졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 24)
4,4-디히드록시-8-[(1-D-페닐알라닐아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 25)
4,4-디히드록시-8-[(1-D-티로실아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 26)
8-[(1-D-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 27)
4,4-디히드록시-8-[(1-D-발릴아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 28)
8-[(1-L-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 29)
8-[(1-{(2R)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 30)
4,4-디히드록시-8-[(1-D-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 31)
4,4-디히드록시-8-[(1-L-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 32)
8-[(1-{[4-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 33)
7-{[1-(3,4-디히드록시벤조일)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 (실시예 34)
실시예 35: 2-히드록시-7-{[1-(히드록시카르바모일)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00924
참고예 35의 화합물 아세토니트릴(0.73mL) 용액에 페닐보론산(10.3㎎), 4N염산/아세트산에틸 용액 및 헥산(3.6mL)을 첨가해서 실온에서 7시간 교반하고, 철야 방치했다. 아세토니트릴 상을 헥산으로 세정하고, 농축했다. 잔사를 아세토니트릴에서 세정해 표제 화합물(0.4㎎)을 얻었다.
LCMS: [M+H]+/Rt=323/0.489minC
실시예 36: 7-({1-[(2R)-2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00925
참고예(R)-36(1.0g)에 페닐보론산(0.146g) 및 1N염산/아세트산 용액(25.2mL)을 첨가해서 실온에서 1시간 교반한 후, 농축했다. 잔사를 메탄올(3mL)에 용해하고, 헵탄(6mL)로 2회 세정했다(해당 세정 조작은, 정치 후 상청(상층)을 제거). 하층을 감압 농축해서 얻어진 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물(200㎎)을 얻었다.
1H-NMR(600㎒, D 2O)δ: 7.56(1H, m), 6.99(1H, m), 6.73(1H, d, J =8.4㎐), 5.86(1H, d, J =8.4㎐), 4.86-4.65(2H, m), 4.51-4.46(0.5H, m), 4.30-4.14(2H, m), 3.96-3.82(1.5H, m), 2.45-2.43(2H, m), 0.24-0.21(2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=387.05/0.421 minC
실시예 37: 8-({1-[(2S)-2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00926
참고예(S)-36의 화합물(18.1㎎)의 아세토니트릴(0.337mL) 용액에, 페닐보론산(2.46㎎), 헥산(0.337mL) 및 4N염산/시클로펜틸메틸에테르 용액(0.151mL)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 정치 후, 2층분 이격한 반응 용액의 상청 용액(상층)을 제거하고, 남은 하층을 헥산으로 세정을 행했다(해당 세정 조작은, 정치 후 상청을 제거한다). 하층의 액중에 발생한 고형물을 디에틸에테르에서 세정하고, 용매를 제거해서 얻어지는 해당 고형물의 잔사를 감압 하 건조했다. 얻어진 건조 잔사를 물에 용해하고, 2N수산화나트륨 수용액(0.1mL)을 첨가하고, 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물(7.8㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+/Rt=387.00/0.428 minC
실시예 36의 화합물 및 실시예 37의 화합물 키랄 크로마토그래피에 있어서의 칼럼 유지 시간은 각각, 하기와 같다.
칼럼: CROWNPAK CR-I(-)(0.30㎝I.D.×15㎝L)(다이셀 가가꾸 고교 가부시키가이샤제)
이동상: 과염소산 수용액(pH1.0)/아세토니트릴(60% 과염소산:1.7%)
유속: 0.5mL/min
온도: 25℃
실시예 36의 화합물 Rt: 6.001min
실시예 37의 화합물 Rt: 3.968min
실시예 36의 광학 순도(HPLC 면적 백분율 값으로부터 산출): 98.5% ee
실시예 37의 광학 순도(HPLC 면적 백분율 값으로부터 산출): 98.3% ee
또한, Mosher법에 의해, 실시예 36의 화합물 입체 구조를 R체라 추정했다(해당 Mosher법의 참고 문헌으로서는 The Journal of Organic Chemistry, 2016, 81, 7373.을 들 수 있다).
실시예 38: 8-({1-[아미노(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염
Figure pct00927
참고예 37의 화합물(130㎎)의 아세트산(1.61mL) 용액에, 페닐보론산(18.6㎎) 및 4N염산/시클로펜틸메틸에테르 용액(1.21mL)을 빙냉 하에 더하여, 실온에서 3시간 교반했다. 감압 하에 용매를 제거하고, 얻어진 건조 잔사를 물에 용해하고, 2N수산화나트륨 수용액(0.402mL)을 첨가하고, 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물(5㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+/Rt=401.31/0.473 minC
실시예 39:2-히드록시-7-{[1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 트리플루오로아세트산염
Figure pct00928
참고예 41의 화합물(205㎎)의 아세토니트릴(2.9mL) 용액에, 페닐보론산(35.6㎎), 헥산(2.9mL), TFA(2.23mL)를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 정치 후, 2층분 이격한 반응 용액의 상청 용액(상층)을 제거하고, 남은 하층을 헥산으로 세정을 행했다(해당 세정 조작은, 정치 후 상청을 제거한다). 하층의 액중에 발생한 고형물을 디에틸에테르에서 세정하고, 용매를 제거해서 얻어지는 해당 고형물의 잔사를 감압 하 건조했다. 얻어진 건조 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물(39.8㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 8.69(1H, s), 7.11(1H, d, J =8.1㎐), 6.21(1H, d, J =8.1㎐), 4.95-4.85(1H, m), 4.44-4.35(2H, m), 4.04-3.99(2H, m), 2.65(2H, t, J =8.1㎐), 1.04(2H, t, J=8.1㎐).
LCMS: [M+H]+/Rt=395.1/1.24minB
실시예 40: 7-({1-[2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)(2H)에타노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 이염산염
Figure pct00929
참고예 36-4의 화합물(0.3g, 0.377mmol)에 아세트산-d1(3mL)을 첨가하고, 실온에서 4일간 교반한 후, 페닐보론산(46㎎, 0.377mmol) 및 4N 염산 시클로펜틸메틸에테르 용액(2mL, 8.0mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 감압 건고하고, 얻어진 건조 잔사를 메탄올(1mL)에 용해시켜서, 이소프로판올(10mL)을 첨가하고, 석출한 고체를 여과취출해 감압 건고했다. 얻어진 고체를 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 얻어진 건조 잔사를 아세토니트릴 세정, 감압 건고함으로써 표제 화합물(71㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(0.1M Na 2CO3in D 2O)δ: 7.84-7.76(1H, m), 7.30-7.20(1H, m), 6.91-6.89(1H, m), 6.12-6.01(1H, m), 5.02-4.89(1H, m), 4.58-3.76(4H, m), 2.59(2H, m), 0.55(2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=388.12/0.410minC
실시예 41: 7-({1-[2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00930
참고예 39의 화합물(153㎎, 0.189mmol)을 원료로서 사용하여, 실시예 36에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 표제 화합물(42㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(0.1M Na 2CO3in D 2O)δ: 7.77(1H, m), 7.18(1H, m), 6.83(1H, m), 5.91(1H, m), 4.35(1H, m), 3.95-4.20(2H, m), 3.30-3.51(2H, m), 2.57(2H, m), 1.63(3H, s), 0.36(2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=401.12/0.422minC
참고예 56 및 58의 화합물을 원료로서 사용하여, 실시예 37에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 실시예 화합물 42 및 43을 각각 얻었다. 단, 염산염이 최종품의 경우 (실시예 43)은 수산화나트륨 처리를 행하지 않고 역상크로마토그래피로 정제한 후, 염산을 첨가해서 농축을 행함으로써, 해당 염산염을 얻었다.
[표 3-5]
Figure pct00931
이하에 실시예 42 및 43의 화합물 명칭을 나타낸다.
8-({(3S)-1-[아미노(1H-이미다졸-4-일)아세틸]피롤리딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 42)
2-히드록시-7-{[1-(4-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 43)
참고예 38, 48, 49, 55, 57, 63, 64 및 71의 화합물을 원료로서 사용하여, 실시예 38에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 이하의 실시예 화합물 44 내지 51을 각각 얻었다. 단, 염산염이 최종품의 경우 (실시예 46 및 51)은 수산화나트륨 처리를 행하지 않고 역상크로마토그래피로 정제한 후, 염산을 첨가해서 농축을 행함으로써, 해당 염산염을 얻었다.
[표 3-6]
Figure pct00932
[표 3-7]
Figure pct00933
이하에 실시예 44 내지 51의 화합물 명칭을 나타낸다.
8-({1-[아미노(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 44)
8-[(1-{아미노[1-(카르복시메틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 3나트륨염 (실시예 45)
7-[(1-{아미노[1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 46)
8-({1-[아미노(피리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 47)
8-({1-[아미노(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 48)
8-({(3R)-1-[아미노(1H-이미다졸-4-일)아세틸]피롤리딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 49)
8-({1-[아미노(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 50)
7-({1-[아미노(1,3-티아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 51)
참고예 106 내지 108의 화합물을 원료로서 사용하여, 실시예 38에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 이하의 실시예 화합물 52 내지 54를 각각 얻었다.
[표 3-8]
Figure pct00934
이하에 실시예 52 내지 54의 화합물 명칭을 나타낸다.
2-히드록시-7-{[1-(1H-이미다졸-4-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 트리플루오로아세트산염 (실시예 52)
2-히드록시-7-{[1-(피리딘-3-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 트리플루오로아세트산염 (실시예 53)
2-히드록시-7-{[1-(1-옥소-1λ5-피리딘-2-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 트리플루오로아세트산염 (실시예 54)
참고예 40, 43 내지 47, 50, 51, 59, 65, 66, 69, 70, 114 내지 116 및 127의 화합물을 원료로서 사용하여, 실시예 4에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 이하의 실시예 화합물 55 내지 71을 얻었다(단, 대응 원료는 순서부동). 단, 프리체가 최종품의 경우 (실시예 57, 61, 64, 65, 67 및 71)은 수산화나트륨 처리를 행하지 않고 정제함으로써 해당 프리체를 얻고, 염산염이 최종품의 경우 (실시예 58, 62 및 63)은 수산화나트륨 처리를 행하지 않고 역상크로마토그래피로 정제한 후, 염산을 첨가해서 농축을 행함으로써, 해당 염산염을 얻었다.
[표 3-9]
Figure pct00935
[표 3-10]
Figure pct00936
[표 3-11]
Figure pct00937
[표 3-12]
Figure pct00938
이하에 실시예 55 내지 71의 화합물 명칭을 나타낸다.
8-({1-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 55)
8-{[1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 56)
2-히드록시-7-({1-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 (실시예 57)
7-[(1-{[1-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 58)
4,4-디히드록시-8-{[1-(1H-이미다졸-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 59)
4,4-디히드록시-8-{[1-(1H-이미다졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 60)
2-히드록시-7-[(1-{[4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 (실시예 61)
2-히드록시-7-{[1-({4-[(메틸아미노)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 62)
2-히드록시-7-{[1-({4-[(피페라진-1-일)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 이염산염 (실시예 63)
2-히드록시-7-[(1-{[4-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 (실시예 64)
2-히드록시-7-[(1-{[5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 (실시예 65)
4,4-디히드록시-8-{[1-({5-[(메틸아미노)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 66)
2-히드록시-7-({1-[(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 (실시예 67)
8-[(1-{[4-(카르복시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 3나트륨염 (실시예 68)
8-[(1-{[1-(카르복시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 3나트륨염 (실시예 69)
8-({1-[아미노(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 70)
2-히드록시-7-({1-[(4-니트로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 (실시예 71)
실시예 72: 7-({1-[아미노(3,4-디히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염
Figure pct00939
실시예 72-1: 6-[(1-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노] (3,4-디히드록시페닐)아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-{2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-2H-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}벤조산tert-부틸
Figure pct00940
참고예 67의 화합물(190㎎, 0.187mmol)의 메탄올 용액(2mL)에 팔라듐탄소 (19㎎, Pd 함량: 10%, 약 55% 물 습윤품)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응 용액을 셀룰로오스 여과하고, 여과된 물질을 메탄올 세정하고, 합친 여과액을 농축함으로써, 표제 화합물(143㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.19(1H, d, J=8.1㎐), 6.93(1H, d, J =16.2㎐), 6.82-6.71(2H, m), 6.32(1H, d, J =8.1㎐), 5.99(1H, br), 5.77-5.65(1H, m), 5.08-3.80(7H, m), 2.63-2.56(2H, m), 2.36-2.27(1H, m), 2.19-2.12(1H, m), 2.04-1.99(1H, m), 1.89-1.77(2H, m), 1.63-1.39(27H, m), 1.35(3H, s), 1.28(3H, s), 1.12-1.00(3H, m), 0.83(3H, s).
LCMS: [M+H]+/Rt=837.7/2.83minB
실시예 72:7-({1-[아미노(3,4-디히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염
Figure pct00941
실시예 72-1의 화합물(128㎎, 0.153mmol)의 아세토니트릴 용액, 1.5mL)에, 페닐보론산(18.7㎎, 0.153mmol), 헥산(1.5mL), 4N염산/디옥산 용액(0.76mL)을 첨가하고, 실온에서 17시간 교반했다. 반응 용액을 정치하고, 상청 용액(상층)을 제거하고, 남은 하층에 헥산(5mL)을 첨가하고, 교반 후, 정치하고, 상청 용액을 제거했다. 이 조작을 5회 행하였다. 남은 하층에 디에틸에테르(5mL)을 첨가하고, 교반 후, 정치하고, 상청 용액(상층)을 제거했다. 이 조작을 3회 행하였다. 얻어진 잔사를 감압 하 건조했다. 얻어진 잔사에는 중간체(표제 화합물의 미 탈Boc체)도 확인되었기 때문에, 또한 4N염산/디옥산 용액(3.0mL)을 첨가하고, 실온에서 21시간 교반하고, 반응 용액을 농축했다. 얻어진 잔사를 메탄올(1.5mL)에 용해시켜서, 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물(19.3㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 7.25-7.05(1H, m), 6.91-6.79(3H, m), 6.25-6.00(1H, m), 5.09-4.94(1H, m), 4.63-3.98(3H, m), 3.76-3.53(2H, m), 2.81-2.39(2H, m), 1.16-0.51(2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=429.2/0.96minB
실시예 73:7-({1-[아미노(2,4-디히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염
Figure pct00942
실시예 73-1:7-[(1-{아미노[2,4-비스(벤질옥시)페닐]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00943
참고예 68의 화합물(195㎎, 0.192mmol)을 원료로서 사용하여, 실시예 72에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 표제 화합물(78㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 7.45-7.26(11H, m), 7.14-7.11(1H, m), 6.87-6.79(1H, m), 6.74-6.65(1H, m), 6.16(1H, brs), 5.25-5.04(5H, m), 5.03-4.91(1H, m), 4.48-3.90(3H, m), 3.77-3.60(1H, m), 2.73-2.64(2H, m), 1.09-1.02(2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=609.6/1.80minB
실시예 73: 7-({1-[아미노(2,4-디히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염
Figure pct00944
실시예 73-1의 화합물(65.1㎎, 0.101mmol)의 THF 용액(25mL)에, 팔라듐탄소(13㎎, Pd 함량: 10%, 약 55% 물 습윤품)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 실온에서 2.5시간 교반했다. 그 후, 메탄올(0.25mL)을 첨가하고, 실온에서 4일간 교반했다. 그 후, 팔라듐탄소(13㎎)을 추가하고, 실온에서 1일간 교반하고, 또한 팔라듐탄소(13㎎)을 추가하고, 실온에서 5일간 교반했다. 반응 용액을 셀룰로오스 여과하고, 여과된 물질을 메탄올 세정하고, 합친 여과액을 농축하고, 얻어진 잔사를 메탄올(2mL)에 용해시켜서, 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물(9.0㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 7.13-5.98(5H, m), 5.23-5.19(1H, m), 5.04-4.79(1H, m), 4.51-3.47(4H, m), 2.85-1.93(2H, m), 1.16-0.65(2H, m).
LCMS: [M+H]+/Rt=429.2/0.94minB
실시예 74: 7-{[1-(S-벤질-D-시스테이닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌8-카르복실산 트리플루오로아세트산염
Figure pct00945
참고예 72의 화합물(106㎎)에 트리플루오로아세트산(3.3mL)을 첨가하고, 실온에서 8시간 교반했다. 감압 건고하고, 얻어진 건조 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 얻어진 건조 잔사를 아세토니트릴 세정, 감압 건고함으로써 표제 화합물 (24.6㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+/Rt=865.61/1.332 minA
참고예 73 및 74의 화합물을 원료로서 사용하여, 실시예 74에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 이하의 실시예 화합물 75 및 76을 각각 얻었다.
[표 3-13]
Figure pct00946
이하에 실시예 75 및 76의 화합물 명칭을 나타낸다.
7-[(1-D-시스테이닐아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 트리플루오로아세트산염 (실시예 75)
2-히드록시-7-{[1-(3-술파닐-D-발릴)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 트리플루오로아세트산염 (실시예 76)
참고예 42, 52, 76 내지 78 및 109 내지 113의 화합물을 원료로서 사용하여, 실시예 38에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 이하의 실시예 화합물 77 내지 86을 얻었다(단, 대응 원료는 순서부동). 단, 프리체가 최종품의 경우 (실시예 83)은 수산화나트륨 처리를 행하지 않고 정제함으로써 해당 프리체를 얻고, 염산염이 최종품의 경우 (실시예 79, 80, 82 및 84 내지 86)은 수산화나트륨 처리를 행하지 않고 역상크로마토그래피로 정제한 후, 염산을 첨가해서 농축을 행함으로써, 해당 염산염을 얻었다.
[표 3-14]
Figure pct00947
[표 3-15]
Figure pct00948
이하에 실시예 77 내지 86의 화합물 명칭을 나타낸다.
8-({1-[(2S)-2-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 3나트륨염 (실시예 77)
8-{[1-(D-알라닐-D-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 78)
7-[(1-L-아스파라기닐아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 79)
7-[(1-D-아스파라기닐아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 80)
8-({1-[(2R)-2-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 3나트륨염 (실시예 81)
2-히드록시-7-[(1-D-세릴아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 82)
7-{[1-(4-아미노-4-옥소부타노일)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 (실시예 83)
7-[(1-D-글루타미닐아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 84)
7-({1-[3-(카르바모일아미노)-D-알라닐]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 85)
1-(3-아세트아미드-D-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 86)
참고예 53, 54 및 75의 화합물을 원료로서 사용하여, 실시예 4에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리를 행하고, 수산화나트륨 처리를 행하지 않고 역상크로마토그래피로 정제한 후, 염산을 첨가해서 농축을 행함으로써, 이하의 실시예 화합물 87 내지 89를 얻었다(단, 대응 원료는 순서부동).
[표 3-16]
Figure pct00949
이하에 실시예 87 내지 89의 화합물 명칭을 나타낸다.
7-{[1-(N,N-디메틸-D-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 87)
2-히드록시-7-{[1-(N-메틸-D-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 88)
2-히드록시-7-[(1-L-세릴아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보린-8-카르복실산염산염 (실시예 89)
참고예의 화합물 60, 62, 79 내지 81, 124 및 125를 원료로서 사용하고, 실시예 37에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 이하의 실시예 화합물 90 내지 96을 얻었다(단, 대응 원료는 순서부동). 단, 프리체가 최종품의 경우 (실시예 91)은 수산화나트륨 처리를 행하지 않고 정제함으로써 해당 프리체를 얻고, 염산염이 최종품의 경우 (실시예 90, 92 및 93)은 수산화나트륨 처리를 행하지 않고 역상크로마토그래피로 정제한 후, 염산을 첨가해서 농축을 행함으로써, 해당 염산염을 얻었다.
[표 3-17]
Figure pct00950
[표 3-18]
Figure pct00951
이하에 실시예 90 내지 96의 화합물 명칭을 나타낸다.
2-히드록시-7-{[1-(4-히드록시프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 90)
2-히드록시-7-({1-[(4R)-4-(트리플루오로메틸)-D-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 (실시예 91)
7-({1-[(4S)-4-플루오로-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 92)
2-히드록시-7-({1-[(피롤리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 93)
8-[(1-{[(3R,5S)-5-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 94)
8-[(1-{[(3S,5R)-5-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 95)
8-[(1-{[(2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 96)
참고예 82 내지 105 및 117 내지 123의 화합물을 원료로서 사용하여, 실시예 38에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 이하의 실시예 화합물 97 내지 127을 얻었다(단, 대응 원료는 순서부동). 단, 염산염이 최종품의 경우 (실시예 119, 120 및 123)은 수산화나트륨 처리를 행하지 않고 역상크로마토그래피로 정제한 후, 염산을 첨가해서 농축을 행함으로써, 해당 염산염을 얻었다.
[표 3-19]
Figure pct00952
[표 3-20]
Figure pct00953
[표 3-21]
Figure pct00954
[표 3-22]
Figure pct00955
[표 3-23]
Figure pct00956
[표 3-24]
Figure pct00957
이하에 실시예 97 내지 127의 화합물 명칭을 나타낸다.
8-{[1-(4,4-디플루오로-L-프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 97)
4,4-디히드록시-8-({1-[(4R)-4-히드록시-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 98)
4,4-디히드록시-8-({1-[(피페리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 99)
4,4-디히드록시-8-{[1-(피롤리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 100)
4,4-디히드록시-8-({1-[(4S)-4-히드록시-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 101)
8-({1-[(4S)-4-아미노-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 102)
8-({1-[(4S)-4-아세트아미드-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 103)
4,4-디히드록시-8-({1-[(3R)-3-히드록시-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 104)
8-{[1-(4,4-디메틸-L-프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 105)
4,4-디히드록시-8-({1-[(피롤리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 106)
4,4-디히드록시-8-{[1-(피페리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 107)
4,4-디히드록시-8-{[1-(피페리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 108)
4,4-디히드록시-8-{[1-(피페리딘-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 109)
4,4-디히드록시-8-({1-[(2S)-옥솔란-2-카르보닐]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 110)
4,4-디히드록시-8-({1-[(4R)-4-페닐-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 111)
8-({1-[(1S,3S,5S)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 112)
4,4-디히드록시-8-{[1-(1-메틸-L-프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 113)
4,4-디히드록시-8-({1-[(피페리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 114)
4,4-디히드록시-8-({1-[(모르폴린-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르본 2나트륨염산 (실시예 115)
8-({1-[(아제티딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 116)
8-({1-[아미노(피롤리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 117)
4,4-디히드록시-8-({1-[3-(피롤리딘-2-일)프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 118)
7-({1-[(4R)-4-아미노-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 이염산염 (실시예 119)
7-({1-[(4R)-4-아세트아미드-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 120)
8-({1-[아미노(피페리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 121)
4,4-디히드록시-8-({1-[(피페리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 122)
7-({1-[(4S)-4-카르바모일-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 123)
4,4-디히드록시-8-[(1-{[(3R)-피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 124)
4,4-디히드록시-8-[(1-{[(3S)-피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 125)
4,4-디히드록시-8-[(1-{[(2R)-피롤리딘-2-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 126)
4,4-디히드록시-8-[(1-{[(2S)-피롤리딘-2-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 127)
참고예 61 및 126의 화합물을 원료로서 사용하여, 실시예 36에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리를 행하고, 또한 얻어진 조생성물을 물에 용해시켜 2N수산화나트륨 수용액을 첨가해서 역상크로마토그래피로 정제함으로써, 이하의 실시예 화합물 128 및 129를 각각 얻었다.
[표 3-25]
Figure pct00958
이하에 실시예 128 및 129의 화합물 명칭을 나타낸다.
4,4-디히드록시-8-({1-[(피페라진-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 128)
8-({1-[(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산 2나트륨염 (실시예 129)
참고예 128, 131 내지 137의 화합물을 원료로서 사용하여, 실시예 38에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리를 행하고, 단 수산화나트륨 처리를 행하지 않고 역상크로마토그래피로 정제한 후, 염산을 첨가해서 농축을 행함으로써, 이하의 실시예 화합물 130 내지 137을 얻었다(단, 대응 원료는 순서부동).
[표 3-26]
Figure pct00959
[표 3-27]
Figure pct00960
이하에 실시예 130 내지 137의 화합물 명칭을 나타낸다.
7-({1-[(2S)-4-아세트아미드-2-아미노부타노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 130)
7-{[1-(L-α-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 131)
7-{[1-(L-알라닐-L-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 132)
7-{[1-(글리실-D-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 133)
N-[(2R)-1-{3-[(8-카르복시-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-7-일)옥시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-α-아스파라긴 염산염 (실시예 134)
N1-[(2R)-1-{3-[(8-카르복시-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-7-일)옥시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-아스파르트아미드염산염 (실시예 135)
N-[(2R)-1-{3-[(8-카르복시-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-7-일)옥시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-세린아미드 염산염 (실시예 136)
7-({1-[(3S)-3-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 137)
참고예 138 및 139의 화합물을 원료로서 사용하여, 실시예 4에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리를 행하고, 단 수산화나트륨 처리를 행하지 않고 역상크로마토그래피로 정제한 후, 염산을 첨가해서 농축을 행함으로써, 각각의 실시예 화합물 138 및 139를 얻었다.
[표 3-28]
Figure pct00961
이하에 실시예 138, 139의 화합물 명칭을 나타낸다.
2-히드록시-7-({1-[(1H-이미다졸-4-일)(메틸아미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 이염산염 (실시예 138)
2-히드록시-7-({1-[(1H-이미다졸-4-일)(메틸아미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 이염산염 (실시예 139)
실시예 140: 2-히드록시-7-{[1-(2-메틸-D-세릴)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
Figure pct00962
참고예 140의 화합물(245㎎, 0.317mmol)을 원료로서 사용하여, 실시예 36에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 정제를 행함으로써, 표제 화합물 (21.8㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(0.1M HCl in CD3OD)δ: 7.18(1H, d, J =8.5㎐), 6.35(1H, d, J =8.5㎐), 5.14-5.10(2H, m), 4.50-4.43(2H, m), 4.12-4.04(1H, m), 3.91(1H, d, J =12.2㎐), 3.72(1H, d, J =12.2㎐), 2.70(2H, t, J =7.6㎐), 1.52(3H, s), 1.05(2H, t, J =7.6㎐).
LCMS: [M+H]+/Rt=365.09/0.447 minC
참고예 141, 143 및 150 내지 155의 화합물을 원료로서 사용하여, 실시예 36에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라서 반응을 행하고, 또한 후처리로서 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 역상크로마토그래피(칼럼:YMC-Actus pro C18, A액:0.05% TFA/물, B액:0.03% TFA/아세토니트릴)로 정제함으로써, 이하의 실시예 화합물 141 내지 148을 각각 얻었다. 단, 염산염이 최종품의 경우 (실시예 145)은 역상크로마토그래피로 정제한 후, 염산을 첨가해서 농축을 행함으로써, 해당 염산염을 얻었다.
[표 3-29]
Figure pct00963
[표 3-30]
Figure pct00964
이하에 실시예 141 내지 148의 화합물 명칭을 나타낸다.
2-히드록시-7-{[1-(2-메틸-L-세릴)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 트리플루오로아세트산염 (실시예 141)
2-히드록시-7-({1-[(3-옥소피페라진-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 트리플루오로아세트산염 (실시예 142)
7-({1-[(3S)-3-아미노-5-카르복시펜타노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 트리플루오로아세트산염 (실시예 143)
7-({1-[(3R)-3-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 트리플루오로아세트산염 (실시예 144)
7-({1-[(4R)-4-아미노-4-카르복시부타노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 145)
7-({1-[(3S)-3,6-디아미노-6-옥소헥사노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 트리플루오로아세트산염 (실시예 146)
7-{[1-(D-α-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 트리플루오로아세트산염 (실시예 147)
7-{[1-(D-α-글루타미닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산 트리플루오로아세트산염 (실시예 148)
참고예 146 및 147의 화합물을 원료로서 사용하여, 실시예 38에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리를 행하고, 단 수산화나트륨 처리를 행하지 않고 역상크로마토그래피로 정제한 후, 염산을 첨가해서 농축을 행함으로써, 이하의 실시예 화합물 149 및 150을 각각 얻었다.
[표 3-31]
Figure pct00965
이하에 실시예 149 및 150의 화합물 명칭을 나타낸다.
7-({1-[(4S)-4-아미노-4-카르복시부타노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 149)
7-{[1-(L-α-글루타미닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 150)
참고예 148 및 149의 화합물을 원료로서 사용하여, 실시예 4에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 반응, 후처리, 수산화나트륨 처리를 행하지 않고 역상크로마토그래피로 정제한 후, 염산을 첨가해서 농축을 행함으로써, 이하의 실시예 화합물 151 및 152를 각각 얻었다.
[표 3-32]
Figure pct00966
이하에 실시예 151 및 152의 화합물 명칭을 나타낸다.
2-히드록시-7-[(1-D-트레오닐아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 151)
2-히드록시-7-[(1-L-트레오닐아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산염산염 (실시예 152)
이하에, 본 발명의 대표적 화합물에 관한 약리 시험 방법 및 그 결과를 나타내지만, 본 발명은 이들의 시험예에 한정되는 것은 아니다.
시험예 1: β-락타마제 산생균에 대한 MEPM의 최소 발육 저지 농도(MIC) 평가
시험 화합물의 β-락타마제 저해 활성을 평가하기 위해서, β-락타마제 산생균에 대한 시험 화합물과 β-락탐계 약제와의 병용효과를 평가했다. β-락탐계 항균제로서 메로페넴(MEPM)을 사용하고, 시험 화합물을 고정 농도(4μg/mL)로 첨가한 경우의 β-락타마제 산생균에 대한 MEPM의 최소 발육 저지 농도(MIC)을 미량 액체 희석법 (공비:2)에 의해 측정했다. 시험 화합물의 병용에 의해 MEPM의 MIC가 1/32 미만이 된 것을 A, 1/32 내지 1/16이 된 것을 B, 1/8 내지 1/4가 된 것을 C, 1/2 이상이 된 것을 D로서 이하에 나타냈다. 또한 "-"은 미시험을 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00967
시험예 2: β-락타마제 산생균에 대한 MEPM의 최소 발육 저지 농도(MIC) 평가
시험예 1과 마찬가지로 하여, 예를 들어 E. coli ATCC BAA-2469(NDM-1), K. pneumomiae ATCC BAA-2470(NDM-1), K. pneumomiae NCTC 13439(VIM-1), K. pneumomiae NCTC 13440(VIM-1) 및 E. coli NCTC 13476(IMP) 등을 사용하여, 시험 화합물의 메탈로-β-락타마제 저해 활성을 평가하는 것이 가능하다.
시험예 3: β-락타마제 산생균에 대한 MEPM의 최소 발육 저지 농도(MIC) 평가
시험 화합물의 β-락타마제 저해 활성을 평가하기 위해서, β-락타마제 산생균에 대한 시험 화합물과 β-락탐계 약제와의 병용효과를 평가했다. β-락탐계 항균제로서 메로페넴(MEPM)을 사용하고, 시험 화합물을 고정 농도(4μg/mL)로 첨가한 경우의 β-락타마제 산생균에 대한 MEPM의 최소 발육 저지 농도(MIC)을 미량 액체 희석법(공비:2)에 의해 측정했다.
(시험 화합물의 병용 시의 MEPM의 MIC)/(MEMP 단독의 MIC)의 수치로서 이하에 나타낸다. (또한 "-"은 미시험을 나타낸다.)
[표 5-1]
Figure pct00968
[표 5-2]
Figure pct00969
[표 5-3]
Figure pct00970
[표 5-4]
Figure pct00971
이상과 같이, 본 발명의 바람직한 실시 형태를 사용해서 본 발명을 예시해 왔지만, 본 발명은, 특허 청구 범위에 의해서만 그 범위가 해석되어야 하는 것이 이해된다. 본 명세서에 있어서 인용한 특허, 특허 출원 및 문헌은, 그 내용 자체가 구체적으로 본 명세서에 기재되어 있는 것과 마찬가지로 그 내용이 본 명세서에 대한 참고로서 원용되어야 하는 것이 이해된다.
본 발명의 화합물은, β-락타마제에 대하여 강한 저해 작용을 나타내고, 패혈증, 발열성 호중구 감소증, 세균성 수막염, 세균성 심내막염, 중이염, 부비강염, 폐렴, 폐농양, 농흉, 만성 호흡기 병변의 2차 감염, 인두·후두염, 편도염, 골수염, 관절염, 복막염, 복강내 농양, 담낭염, 담관염, 간농양, 심존성 피부 감염증, 림프관·림프절염, 외상·화상 및 수술창 등의 2차 감염, 요로 감염증, 성기 감염증, 눈 감염증 또는 치성 감염증의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.

Claims (94)

  1. 식 (1a) 또는 (1b):
    Figure pct00972

    [식 (1a) 및 (1b) 중,
    G는 산소 원자, 황 원자 또는 -NRa1-이고,
    X는 수산기, 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시기 또는 -NRa2Rb1이고,
    Ra1, Ra2 및 Rb1은 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고,
    1) 수소 원자,
    2) C1-6알킬기,
    3) C3-10지환식기,
    4) C6-10아릴
    5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
    6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환,
    7) C1-6알킬카르보닐기,
    8) C3-10지환식카르보닐기,
    9) C6-10아릴카르보닐기,
    10) 5원 또는 6원의 헤테로아릴카르보닐기,
    11) C1-6알킬술포닐기,
    12) C3-10지환식술포닐기,
    13) C6-10아릴술포닐기,
    14) 5원 또는 6원의 헤테로아릴술포닐기 또는
    15) -ORc1,
    의 어느 것이고(단, 상기 2) 내지 14)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다),
    여기에 있어서, Ra2 및 Rb1은, 그들이 하나가 되어 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환을 형성하고 있어도 되고,
    Rc1은,
    1) 수소 원자,
    2) C1-6알킬기,
    3) C3-10지환식기,
    4) C6-10아릴,
    5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는
    6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환
    의 어느 것이고(단, 상기 2) 내지 6)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다),
    L1은 단결합, 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdC(=O)-, 또는 -NRdSO2-이고,
    L2는 단결합 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬렌기이고,
    Z는,
    1) 수소 원자,
    2) 수산기,
    3) 시아노기,
    4) 카르복실기,
    5) C3-10지환식기,
    6) C6-10아릴,
    7) 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
    8) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환,
    9) C1-6알콕시기,
    10) C3-10지환식 옥시기,
    11) C6-10아릴옥시기,
    12) 5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기,
    13) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 옥시기,
    14) C1-6알킬티오기,
    15) C3-10지환식 티오기,
    16) C6-10아릴티오기,
    17) 5원 또는 6원의 헤테로아릴티오기,
    18) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 티오기,
    (단, 상기 5) 내지 18)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
    19) -SO2-NRe1Rf1,
    20) -NRe1-C(=O)ORf1,
    21) -NRg1-C(=O)NRe1Rf1,
    22) -NRe1-C(=S)Rf1,
    23) -NRe1-C(=S)ORf1,
    24) -NRg1-C(=S)NRe1Rf1,
    25) -NRg1-CRe1(=NRf1),
    26) -NRg1-CRe1(=N-ORf1),
    27) -NRh1-C(=NRg1)NRe1Rf1,
    28) -NRh1-C(=N-ORg1)NRe1Rf1,
    29) -NRi1-C(=NRh1)NRg1-NRe1Rf1,
    30) -NRi1-C(=N-ORh1)NRg1-NRe1Rf1,
    31) -NRe1-SO2-Rf1,
    32) -NRg1-SO2-NRe1Rf1,
    33) -C(=O)ORe1,
    34) -C(=S)ORe1,
    35) -C(=S)NRe1Rf1,
    36) -C(=S)NRe1ORf1,
    37) -C(=S)NRg1-NRe1Rf1,
    38) -C(=NRe1)Rf1,
    39) -C(=N-ORe1)Rf1,
    40) -C(=NRh1)NRg1-NRe1Rf1,
    41) -C(=N-ORh1)NRg1-NRe1Rf1,
    42) -NRe1Rf1,
    43) -NRg1-NRe1Rf1,
    44) -NRe1ORf1,
    45) -NRe1-C(=O)Rf1,
    46) -C(=O)NRe1Rf1,
    47) -C(=O)NRe1ORf1,
    48) -C(=O)NRg1-NRe1Rf1,
    49) -C(=O)Re1,
    50) -C(=NRg1)NRe1Rf1, 또는
    51) -C(=N-ORh1)NRe1Rf1
    의 어느 것이고,
    R1, R2 및 R3 중 어느 하나는, 하기 식 (2):
    Figure pct00973

    〔식 (2) 중,
    Y는 산소 원자, 황 원자 또는 -NRj-이고,
    환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 20원의 비아릴헤테로환이고,
    L3은 -C(=O)-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-이고,
    L4는
    1) 단결합,
    2) C1-6알킬렌기,
    3) C3-10시클로알킬렌기,
    4) C6-10아릴렌기
    5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴렌기, 또는
    6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로시클릴렌기,
    7) -C(=N-ORh1)-
    (단, 상기 2) 내지 6)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
    의 어느 것이고,
    R5는
    1) 수소 원자,
    2) C1-6알킬기,
    3) C3-10지환식기,
    4) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환,
    5) C6-10아릴,
    6) 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
    7) C1-6알킬티오기, 또는
    (단, 상기 2) 내지 7)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
    8) -NRe1OH,의 어느 것이다〕로 표시되는 기이고,
    (R1, R2 및 R3 중 식 (2)의 구조를 취하지 않는) 나머지 2개는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기, 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시기, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬티오기, 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 -NRa3Rb2이고,
    Rd, Re1, Re2, Rf1, Rf2, Rg1, Rg2, Rh1, Rh2, Ri1, Ri2 및 Rj는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-10지환식기, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환이고,
    Re1과 Rf1 또는 Re2와 Rf2의 조합은, 동일 질소 원자에 결합하는 경우, 그들이 하나가 되어 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환을 형성하고 있어도 되고,
    R4는
    1) -C(=O)R8,
    2) -SO2-L6-R8
    (상기 1) 및 2)의 식 중, R8은 -NRa5Rb4, -NRa5-L7-B(ORm1)2, -ORm1 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기이고, L6은 단결합 또는 -NRa6-이다),
    3) -NRa4Rb3,
    4) -B(ORm1)2,
    5) -PO(ORm1)(ORm2),
    6) 치환되어 있어도 되는 5원의 헤테로아릴,
    7) 치환되어도 되는 5원의 비아릴헤테로환, 또는
    8) 1) 내지 7)의 어느 것의 생물학적 등가체
    (단, 상기 2), 4), 5) 및 6)의 식은, 카르복실산 등가체를 포함하고, 8)은 이들을 중복해서 포함해도 된다)
    의 어느 것이고,
    Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Rb2, Rb3 및 Rb4는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 상기 Ra1, Ra2 및 Rb1과 동일한 정의이고, 여기에 있어서, Ra3과 Rb2, Ra4와 Rb3 또는 Ra5와 Rb4의 조합이 동일한 질소 원자에 결합하는 경우에는, 그들이 하나가 되어 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환을 형성하고 있어도 되고,
    Rm1은
    1) 수소 원자,
    2) C1-6알킬기,
    3) C3-10지환식기,
    4) C6-10아릴,
    5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는
    6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환
    의 어느 것이고(단, 상기 2) 내지 6)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다),
    단, Rm1이 산소 원자를 개재해서 붕소 원자에 결합하고 있는 경우, 2개의 Rm1이 C2-4알킬렌으로서, 붕소 원자 및 2개의 산소 원자와 하나가 되어, 5 내지 7원의 비아릴헤테로환(해당 비아릴헤테로환은 알킬렌부가 치환되어 있어도 된다)을 형성하고 있어도 되고,
    Rm2는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 C3-10지환식기이고,
    L7은 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬렌기이다.]
    로 표시되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, L1은 단결합, 황 원자, -NRdC(=O)-, 또는 -NRdSO2-이고,
    L2는 단결합 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬렌기이고,
    Z는
    1) 수소 원자,
    2) 수산기,
    3) C3-10지환식기,
    4) C6-10아릴,
    5) 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
    6) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환,
    7) -C(=N-ORe1)Rf1 또는
    8) -NRe1Rf1
    인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z-L2-L1은 수소 원자, 치환되어도 되는 C1-6알킬기 또는 치환되어도 되는 C1-6알킬티오기인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z-L2-L1은 수소 원자인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G는 산소 원자인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X는 수산기 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시기인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X는 수산기인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (1a) 및 (1b)의 화합물이 각각, 하기 식 (3a) 및 (3b):
    Figure pct00974

    [식 (3a) 및 (3b) 중, X, R1, R2 및 R3은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며,
    R4는
    1) -COORm1(여기서, Rm1은 수소 원자, C1-6알킬기, C3-10지환식기, C6-10아릴, 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환의 어느 것이고, 여기서, 해당 C1-6알킬기, 해당 C3-10지환식기, 해당 C6-10아릴, 해당 5원 또는 6원의 헤테로아릴 및 해당 4 내지 10원의 비아릴헤테로환은 각각, 치환되어 있어도 된다), 및
    2) 1)의 생물학적 등가체
    로 이루어지는 군에서 선택된다.]
    로 표시되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서,
    R4는,
    1) -COOH(즉, 카르복실기), 또는
    2) 카르복실산 등가체
    인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (1a) 및 (1b)의 화합물 또는 식 (3a) 및 (3b)의 화합물이 각각, 하기 식 (4a) 및 (4b):
    Figure pct00975

    [식 (4a) 및 (4b) 중, X, R4, Y, 환 A, L3, L4 및 R5는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기(단, 해당 C1-6알킬기 및 해당 C1-6알콕시기는, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다)이다.]
    로 표시되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 비아릴헤테로환인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 산소 원자 또는 황 원자인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 산소 원자인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (1a) 및 (1b)의 화합물 또는 식 (3a) 및 (3b)의 화합물 또는 식 (4a) 및 (4b)의 화합물이 각각, 하기 식 (5a) 및 (5b):
    Figure pct00976

    [식 (5a) 및 (5b) 중, 환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환이다.]
    로 표시되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 -C(=O)-, 또는 -S(=O)2-인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 -C(=O)-인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, L4는 단결합, -C(=N-ORh1)- 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬렌기이고, 여기서, Rh1은 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고,
    1) 수소 원자,
    2) 할로겐 원자,
    3) C1-6알킬기,
    4) C1-6알콕시기, 및
    5) C1-6알킬티오기
    (단, 상기 3) 내지 5)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고,
    1) 수소 원자,
    2) 할로겐 원자,
    3) 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기,
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 모두, 수소 원자인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (1a) 및 (1b)의 화합물 또는 식 (3a) 및 (3b)의 화합물 또는 식 (4a) 및 (4b)의 화합물 또는 식 (5a) 및 (5b)의 화합물이 각각, 하기 식 (6a) 및 (6b):
    Figure pct00977

    [식 (6a) 및 (6b) 중, L3, L4 및 R5는 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며,
    m은 1, 2 또는 3의 정수이고,
    n은 1, 2 또는 3의 정수이고,
    m+n은 2, 3 또는 4이다.]
    로 표시되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이고, m+n은 2 또는 3인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1이고, n은 1인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, L4는 단결합이거나 또는 -NR21R22 혹은 =NOR23으로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬렌기이고, 여기서, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 카르보닐기인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, L4는 단결합, -CH2-, -CH(NH2)- 또는 -CH(NH2)-CH2-이고, 여기서, L4 중에 아미노기가 존재하는 경우, 해당 아미노기의 결합하는 탄소가 L3과 결합하는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, L4는 단결합, -CH2-, -CMe(NH2)-, -CH(NHMe)-, -CD(NH2)-(여기서, D는 중수소 원자를 나타낸다), -CH(NH2)- 또는 -CH2CH2-인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  28. 제27항에 있어서, L4는 단결합, -CH2- 또는 -CH(NH2)-인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬티오기, 또는 -NRe1OH이고, 여기서 Re1은 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, L4는 단결합이며, R5는 -NRe1OH이고, 여기서, Re1은 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, L4는
    1) -(CH2)p-CR10(NHR11)-,
    2) -(CH2)q-CR12R13- 또는
    3) -(CH2)p-CR10(NHR11)-(CH2)q-CR12R13-이고(여기서, p 및 q는, 독립적으로 0 또는 1이고),
    R10은,
    1) 수소 원자,
    2) 카르복실기,
    3) -C(=O)NR10aR10b이고,
    R11은,
    1) 수소 원자,
    2) -C(=O)R11a 또는
    3) 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원의 비아릴헤테로환 카르보닐기이지만,
    단, R10이 -C(=O)NR10aR10b일 때, R10b 및 R11은, 하나가 되어 -CH2CH2-을 형성해도 되고,
    R12는,
    1) 수소 원자 또는
    2) 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬기이고,
    R13은,
    1) 수소 원자,
    2) 수산기
    3) 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬기
    4) 술파닐기,
    5) 카르복실기,
    6) 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬티오기,
    7) -NR13aR13b,
    8) -NR13a-C(=O)R13b,
    9) 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원의 비아릴헤테로환 카르보닐아미노기
    10) -NR13a-C(=O)NR13bR13c,
    11) -C(=O)NR13aR13b,
    12) -C(=O)NR13aOR13b,
    13) -S(=O)2-R13a,
    14) -S(=O)2-NR13aR13b,
    15) -C(=O)NR13a-S(=O)2-R13b 또는
    16) -C(=O)NR13a-S(=O)2-NR13bR13c이고,
    R10a, R10b, R11a, R13a, R13b 및 R13c는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬기인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  35. 제34항에 있어서, R5는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬기인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 이하의
    Figure pct00978

    Figure pct00979

    로 이루어지는 군에서 선택되고,
    아래첨자 문자 d는, R5의 환상의 치환 가능한 위치의 수이고,
    각 R6a는 독립적으로,
    1) 수소 원자,
    2) 수산기,
    3) 시아노기,
    4) 니트로기,
    5) 할로겐,
    6) C1-4알킬기,
    7) C3-10지환식기,
    8) C1-4알콕시기,
    9) C3-10지환식 옥시기,
    10) C6-10아릴옥시기,
    11) 5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기,
    12) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 옥시기,
    (단, 상기 6) 내지 12)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
    13) -SO2-NRe2Rf2,
    14) -NRg2-CRe2(=NRf2),
    15) -NRg2-CRe2(=N-ORf2),
    16) -NRh2-C(=NRg2)NRe2Rf2,
    17) -NRh2-C(=N-ORg2)NRe2Rf2,
    18) -NRi2-C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2,
    19) -NRi2-C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2,
    20) -C(=NRe2)Rf2,
    21) -C(=N-ORe2)Rf2,
    22) -C(=NRh2)-NRe2Rf2,
    23) -C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2,
    24) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2,
    25) -NRe2Rf2,
    26) -NRg2-NRe2Rf2,
    27) -NRe2ORf2,
    28) -NRe2-C(=O)Rf2,
    29) -C(=O)NRe2Rf2,
    30) -C(=O)NRe2ORf2,
    31) -C(=O)NRg2-NRe2Rf2,
    32) -C(=O)Re2,
    33) -C(=O)ORe2, 및
    34) -C(=N-ORh2)NRe2Rf2
    로 이루어지는 군에서 선택되고,
    각 R6b는 독립적으로,
    1) 수소 원자,
    2) 수산기,
    3) C1-4알킬기,
    (단, 해당 알킬기는 치환되어 있어도 된다)
    4) C3-10지환식기,
    (단, 해당 지환식기는 치환되어 있어도 된다)
    5) -C(=NRe2)Rf2,
    6) -C(=N-ORe2)Rf2,
    7) -SO2-NRe2Rf2,
    8) -C(=NRh2)-NRe2Rf2,
    9) -C(=NRh2)NRg2-NRe2Rf2,
    10) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe2Rf2,
    11) -C(=O)NRe2Rf2,
    12) -C(=O)NRe2ORf2,
    13) -C(=O)NRg2-NRe2Rf2,
    14) -C(=O)Re2, 및
    15) -C(=N-ORh2)NRe2Rf2
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제31항 및 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 이하의
    Figure pct00980

    Figure pct00981

    로 이루어지는 군에서 선택되는 5원 또는 6원의 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    아래첨자 문자 d는, R5의 환상의 치환 가능한 위치의 수이고,
    각 R6a는 독립적으로,
    1) 수소 원자,
    2) 수산기,
    3) 할로겐,
    4) C1-4알킬기,
    (단, 해당 알킬기는 NRe2Rf2, 5원 또는 6원의 비아릴헤테로환, -C(=O)ORf2 또는 수산기로 치환되어 있어도 된다)
    5) C1-4알콕시기
    6) -NRe2Rf2, 및
    7) -C(=O)ORe2
    로 이루어지는 군에서 선택되고,
    각 R6b는 독립적으로,
    1) 수소 원자,
    2) 수산기, 및
    3) C1-4알킬기,
    (단, 해당 알킬기는 NRe2Rf2, -C(=O)NRe2Rf2, -C(=O)ORf2 또는 수산기로 치환되어 있어도 된다)
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  38. 제1항 내지 제31항, 제36항 및 제37항 중 어느 한 항에 있어서, Re2 및 Rf2는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 C3-10지환식기인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  39. 제1항 내지 제31항 및 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Re2 및 Rf2는 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  40. 제1항 내지 제31항 및 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, Re2 및 Rf2는 수소 원자인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  41. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R6a는 -NRe2Rf2이고, Re2 및 Rf2는, 한쪽이 수소 원자이고, 다른 한쪽은 C1-4알킬기(단, 해당 알킬기는 아미노기 또는 수산기로 치환되어 있어도 된다)인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  42. 제1항 내지 제29항 및 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 이하의
    Figure pct00982

    로 이루어지는 군에서 선택되는 4 내지 6원의 비아릴헤테로환이고,
    아래첨자 문자 d는, R5의 환상의 치환 가능한 위치의 수이고,
    각 R7a는 독립적으로,
    1) 수소 원자,
    2) 수산기,
    3) 시아노기,
    4) 할로겐,
    5) C1-4알킬기,
    6) C3-10지환식기,
    7) C1-4알콕시기,
    8) C3-10지환식 옥시기,
    9) C6-10아릴옥시기,
    10) 5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기,
    11) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 옥시기,
    (단, 상기 5) 내지 11)의 각 치환기는 치환되어 있어도 된다)
    12) -SO2-NRe3Rf3,
    13) -NRg2-CRe3(=NRf3),
    14) -NRg2-CRe3(=N-ORf3),
    15) -NRh2-C(=NRg2)NRe3Rf3,
    16) -NRh2-C(=N-ORg2)NRe3Rf3,
    17) -NRi2-C(=NRh2)NRg2-NRe3Rf3,
    18) -NRi2-C(=N-ORh2)NRg2-NRe3Rf3,
    19) -C(=NRe3)Rf3,
    20) -C(=N-ORe3)Rf3,
    21) -C(=NRh2)-NRe3Rf3,
    22) -C(=NRh2)NRg2-NRe3Rf3,
    23) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe3Rf3,
    24) -NRe3Rf3,
    25) -NRg2-NRe3Rf3,
    26) -NRe3ORf3,
    27) -NRe3-C(=O)Rf3,
    28) -C(=O)NRe3Rf3,
    29) -C(=O)NRe3ORf3,
    30) -C(=O)NRg2-NRe3Rf3,
    31) -C(=O)Re3,
    32) -C(=O)ORe3, 및
    33) -C(=N-ORh2)NRe3Rf3
    로 이루어지는 군에서 선택되고,
    각 R7b는 독립적으로,
    1) 수소 원자,
    2) 수산기,
    3) C1-4알킬기,
    (단, 해당 알킬기는 치환되어 있어도 된다)
    4) C3-10지환식기,
    (단, 해당 지환식기는 치환되어 있어도 된다)
    5) -C(=NRe3)Rf3,
    6) -C(=N-ORe3)Rf3,
    7) -SO2-NRe3Rf3,
    8) -C(=NRh2)-NRe3Rf3,
    9) -C(=NRh2)NRg2-NRe3Rf3,
    10) -C(=N-ORh2)NRg2-NRe3Rf3,
    11) -C(=O)NRe3Rf3,
    12) -C(=O)NRe3ORf3,
    13) -C(=O)NRg2-NRe3Rf3,
    14) -C(=O)Re3, 및
    15) -C(=N-ORh2)NRe3Rf3
    로 이루어지는 군에서 선택되고,
    Re3 및 Rf3은, 제1항에 기재된 Re2 및 Rf2와 동일한 의미인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  43. 제1항 내지 제29항, 제32항 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 이하의
    Figure pct00983

    로 이루어지는 군에서 선택되는 4 내지 6원의 비아릴헤테로환이고,
    아래첨자 문자 d는, R5의 환상의 치환 가능한 위치의 수이고,
    각 R7a는 독립적으로,
    1) 수소 원자,
    2) 수산기,
    3) 할로겐,
    4) C1-4알킬기,
    (단, 해당 알킬기는 NRe3Rf3, 5원 또는 6원의 비아릴헤테로환, -C(=O)ORf3 또는 수산기로 치환되어 있어도 된다)
    5) C1-4알콕시기
    6) -NRe3Rf3,
    7) -C(=O)ORe3, 및
    8) C6-10아릴
    9) -C(=O)NRe3Rf3
    으로 이루어지는 군에서 선택되고,
    각 R7b는 독립적으로,
    1) 수소 원자,
    2) 수산기, 및
    3) C1-4알킬기,
    (단, 해당 알킬기는 NRe3Rf3, -C(=O)ORf3 또는 수산기로 치환되어 있어도 된다)
    로 이루어지는 군에서 선택되고,
    Re3 및 Rf3은 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 기재된 Re2 및 Rf2와 동일한 의미인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  44. 제1항 내지 제24항, 제34항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, L4는 -CH(NH2)-CHR13-이고, 해당 NH2의 결합하는 탄소가 L3에 결합하고,
    R5는 수소 원자이고,
    R13은,
    1) -NH-C(=O)CH3,
    2) -NH-C(=O)NH2,
    3) -NH-C(=O)CH(NH2)-CH2C(=O)NH2,
    4) -NH-C(=O)CH2-NH2,
    5) -NH-C(=O)CH(NH2)-CH2OH 또는
    6) 피롤리딘-2-일카르보닐아미노기인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  45. 제1항 내지 제24항, 제34항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, L4는 -CH(NH2)-CR12R13-이고, 해당 NH2의 결합하는 탄소가 L3에 결합하고,
    R5는 수소 원자 또는 메틸이고,
    R12는 수소 원자 또는 메틸이고,
    R13은 벤질티오기, 또는 술파닐기인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  46. 제1항 내지 제24항, 제34항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, L4는 -CH(NH2)-(CH2)q-CHR13-이고, q는 0 또는 1이고, 해당 NH2의 결합하는 탄소가 L3에 결합하고,
    R5는 수소 원자이고,
    R13은,
    1) 카르복실기,
    2) -C(=O)NH2,
    3) -C(=O)NH(CH3),
    4) -C(=O)N(CH3)2,
    5) -C(=O)NH-(CH2)2-OH,
    6) -C(=O)NH-(CH2)2-NH2,
    7) -C(=O)NH-S(=O)2-CH3,
    8) -C(=O)NHOH,
    9) -S(=O)2-NH2,
    10) -S(=O)2-CH3 또는
    11) 수산기인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  47. 제1항 내지 제24항, 제34항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, L4는 -CH(NHR11)-CH2-이고, 해당 NHR11의 결합하는 탄소가 L3에 결합하고,
    R5는 수소이고,
    R11은,
    1) -C(=O)CH(NH2)-CH2C(=O)NH2,
    2) -C(=O)CH2-NH2,
    3) -C(=O)CH(CH3)-NH2,
    4) -C(=O)CH(NH2)-CH2OH 또는
    5) 피롤리딘-2-일카르보닐인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  48. 제1항 내지 제24항, 제34항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, L4는 -CH(NHR11)-CH(COOH)-이고, 해당 NHR11의 결합하는 탄소가 L3에 결합하고,
    R5는 수소이고,
    R11은,
    1) -C(=O)CH(NH2)-CH2C(=O)NH2,
    2) -C(=O)CH2-NH2,
    3) -C(=O)CH(CH3)-NH2,
    4) -C(=O)CH(NH2)-CH2OH 또는
    5) 피롤리딘-2-일카르보닐인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  49. 제1항 내지 제24항, 제34항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, L4는 -CHR13- 또는 -CH2-CHR13-이고,
    R5는 수소이고,
    R13은 -C(=O)NH2 또는 -C(=O)NHOH인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  50. 제1항 내지 제24항, 제34항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, L4는 -CH2-CR10(NH2)-이고, 해당 CH2기가 L3에 결합하고,
    R5는 수소이고,
    R10은 카르복시기 또는 -C(=O)NH2인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  51. 제1항 내지 제24항, 제34항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, L4는 -(CH2)p-CR10(NHR11)-(CH2)q-CHR13- 또는 -CHR13-(CH2)q-CR10(NHR11)-(CH2)p-이고, 여기서, q는 0 또는 1이고,
    R5는 수소이고,
    (1) L4가 -CHR13-(CH2)q-CR10(NHR11)-(CH2)p-일 때,
    해당 -CHR13-기의 탄소가 L3에 결합하고,
    p는 0이고,
    R10은 수소 원자, 카르복실기, 또는 -C(=O)NHR10b이고,
    R11은 수소 원자이고,
    R10b는 수소 원자이지만,
    단, R10이 -C(=O)NHR10b일 때, R10b 및 R11은, 하나가 되어 -CH2CH2-를 형성해도 되고,
    R13은 수소 원자이고,
    (2) L4가 -(CH2)p-CR10(NHR11)-(CH2)q-CHR13-일 때,
    해당 -(CH2)p-기의 탄소가 L3에 결합하고,
    p는 1이고,
    R10 및 R11은 모두, 수소 원자이고,
    R13은, 카르복실기, 또는 -C(=O)NR13aR13b이고,
    R13a 및 R13b는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬기인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  52. 제1항 내지 제24항, 제34항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, L4는 -CR12(NH2)-이고,
    R12는 수소 원자 또는 메틸기이고,
    R5는 1개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬기인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  53. 제1항에 있어서, 이하의 화합물 명칭 또는 구조식으로 표시되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    7-[(1-아세틸아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct00984

    ,
    8-[(1-아세틸아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct00985

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct00986

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct00987

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(메탄술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct00988

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(메탄술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct00989

    ,
    7-({1-[(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct00990

    ,
    8-({1-[(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct00991

    ,
    7-({1-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)(메톡시이미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct00992

    ,
    8-({1-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)(메톡시이미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct00993

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(피리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct00994

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(피리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct00995

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(메틸술파닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct00996

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(메틸술파닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct00997

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct00998

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct00999

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(1-옥시드-2-피리디닐카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01000

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(1-옥시드-2-피리디닐카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01001

    ,
    7-({1-[(2R)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01002

    ,
    8-({1-[(2R)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01003

    ,
    7-[(1-벤조일아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01004

    ,
    8-[(1-벤조일아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01005

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(피리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01006

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(피리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01007

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(피리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01008

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(피리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01009

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(피리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01010

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(피리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01011

    ,
    7-({1-[(2S)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01012

    ,
    8-({1-[(2S)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01013

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(피리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01014

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(피리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01015

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01016

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01017

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01018

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01019

    ,
    7-({1-[아미노(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01020

    ,
    8-({1-[아미노(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01021

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(페닐아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01022

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(페닐아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01023

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(3-페닐프로파노일)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01024

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(3-페닐프로파노일)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01025

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(1H-이미다졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01026

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-이미다졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01027

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(1H-테트라졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01028

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-테트라졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01029

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(2H-테트라졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01030

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(2H-테트라졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01031

    ,
    2-히드록시-7-[(1-D-페닐알라닐아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01032

    ,
    4,4-디히드록시-8-[(1-D-페닐알라닐아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01033

    ,
    2-히드록시-7-[(1-D-티로실아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01034

    ,
    4,4-디히드록시-8-[(1-D-티로실아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01035

    ,
    7-[(1-D-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01036

    ,
    8-[(1-D-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01037

    ,
    2-히드록시-7-[(1-D-발릴아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01038

    ,
    4,4-디히드록시-8-[(1-D-발릴아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01039

    ,
    7-[(1-L-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01040

    ,
    8-[(1-L-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01041

    ,
    7-[(1-{(2R)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01042

    ,
    8-[(1-{(2R)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01043

    ,
    2-히드록시-7-[(1-D-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01044

    ,
    4,4-디히드록시-8-[(1-D-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01045

    ,
    2-히드록시-7-[(1-L-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01046

    ,
    4,4-디히드록시-8-[(1-L-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01047

    ,
    7-[(1-{[4-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01048

    ,
    8-[(1-{[4-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01049

    ,
    7-{[1-(3,4-디히드록시벤조일)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01050

    ,
    8-{[1-(3,4-디히드록시벤조일)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01051

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(히드록시카르바모일)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01052

    , 및
    4,4-디히드록시-8-{[1-(히드록시카르바모일)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01053

    .
  54. 제1항에 있어서, 이하의 화합물 명칭 또는 구조식으로 표시되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    7-({1-[(2R)-2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01054

    ,
    8-({1-[(2R)-2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01055

    ,
    7-({1-[(2S)-2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01056

    ,
    8-({1-[(2S)-2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01057

    ,
    7-({1-[아미노(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01058

    ,
    8-({1-[아미노(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01059

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01060

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01061

    ,
    7-({1-[2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)(2H)에타노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01062

    ,
    8-({1-[2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)(2H)에타노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01063

    ,
    7-({1-[2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01064

    ,
    8-({1-[2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01065

    ,
    7-({(3S)-1-[아미노(1H-이미다졸-4-일)아세틸]피롤리딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01066

    ,
    8-({(3S)-1-[아미노(1H-이미다졸-4-일)아세틸]피롤리딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01067

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(4-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01068

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(4-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01069

    ,
    7-({1-[아미노(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01070

    ,
    8-({1-[아미노(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01071

    ,
    7-[(1-{아미노[1-(카르복시메틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01072

    ,
    8-[(1-{아미노[1-(카르복시메틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01073

    ,
    7-[(1-{아미노[1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01074

    ,
    8-[(1-{아미노[1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01075

    ,
    7-({1-[아미노(피리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01076

    ,
    8-({1-[아미노(피리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01077

    ,
    7-({1-[아미노(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01078

    ,
    8-({1-[아미노(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01079

    ,
    7-({(3R)-1-[아미노(1H-이미다졸-4-일)아세틸]피롤리딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01080

    ,
    8-({(3R)-1-[아미노(1H-이미다졸-4-일)아세틸]피롤리딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01081

    ,
    7-({1-[아미노(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01082

    ,
    8-({1-[아미노(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01083

    ,
    7-({1-[아미노(1,3-티아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01084

    ,
    8-({1-[아미노(1,3-티아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01085

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(1H-이미다졸-4-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01086

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(1H-이미다졸-4-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01087

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(피리딘-3-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01088

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(피리딘-3-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01089

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(1-옥소-1λ5-피리딘-2-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01090

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(1-옥소-1λ5-피리딘-2-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01091

    ,
    7-({1-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01092

    ,
    8-({1-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01093

    ,
    7-{[1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01094

    ,
    8-{[1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01095

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01096

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01097

    ,
    7-[(1-{[1-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01098

    ,
    8-[(1-{[1-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01099

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(1H-이미다졸-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01100

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(1H-이미다졸-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01101

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(1H-이미다졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01102

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(1H-이미다졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01103

    ,
    2-히드록시-7-[(1-{[4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01104

    ,
    4,4-디히드록시-8-[(1-{[4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01105

    ,
    2-히드록시-7-{[1-({4-[(메틸아미노)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01106

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-({4-[(메틸아미노)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01107

    ,
    2-히드록시-7-{[1-({4-[(피페라진-1-일)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01108

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-({4-[(피페라진-1-일)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01109

    ,
    2-히드록시-7-[(1-{[4-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01110

    ,
    4,4-디히드록시-8-[(1-{[4-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01111

    ,
    2-히드록시-7-[(1-{[5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01112

    ,
    4,4-디히드록시-8-[(1-{[5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01113

    ,
    2-히드록시-7-{[1-({5-[(메틸아미노)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01114

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-({5-[(메틸아미노)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01115

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01116

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01117

    ,
    7-[(1-{[4-(카르복시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01118

    ,
    8-[(1-{[4-(카르복시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01119

    ,
    7-[(1-{[1-(카르복시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01120

    ,
    8-[(1-{[1-(카르복시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01121

    ,
    7-({1-[아미노(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01122

    ,
    8-({1-[아미노(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01123

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(4-니트로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01124

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(4-니트로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01125

    ,
    7-({1-[아미노(3,4-디히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01126

    ,
    8-({1-[아미노(3,4-디히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01127

    ,
    7-({1-[아미노(2,4-디히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01128

    ,
    8-({1-[아미노(2,4-디히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01129

    ,
    7-{[1-(S-벤질-D-시스테이닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01130

    ,
    8-{[1-(S-벤질-D-시스테이닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01131

    ,
    7-[(1-D-시스테이닐아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01132

    ,
    7-[(1-D-시스테이닐아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01133

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(3-술파닐-D-발릴)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01134

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(3-술파닐-D-발릴)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01135

    ,
    7-({1-[(2S)-2-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01136

    ,
    8-({1-[(2S)-2-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01137

    ,
    7-{[1-(D-알라닐-D-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01138

    ,
    8-{[1-(D-알라닐-D-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01139

    ,
    7-[(1-L-아스파라기닐아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01140

    ,
    8-[(1-L-아스파라기닐아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01141

    ,
    7-[(1-D-아스파라기닐아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01142

    ,
    8-[(1-D-아스파라기닐아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01143

    ,
    7-({1-[(2R)-2-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01144

    ,
    8-({1-[(2R)-2-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01145

    ,
    2-히드록시-7-[(1-D-세릴아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01146

    ,
    4,4-디히드록시-8-[(1-D-세릴아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01147

    ,
    7-{[1-(4-아미노-4-옥소부타노일)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01148

    ,
    8-{[1-(4-아미노-4-옥소부타노일)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01149

    ,
    7-[(1-D-글루타미닐아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01150

    ,
    8-[(1-D-글루타미닐아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01151

    ,
    7-({1-[3-(카르바모일아미노)-D-알라닐]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01152

    ,
    8-({1-[3-(카르바모일아미노)-D-알라닐]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01153

    ,
    7-{[1-(3-아세트아미드-D-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01154

    ,
    8-{[1-(3-아세트아미드-D-알라닐)아제티딘-3-일]옥시-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01155

    ,
    7-{[1-(N,N-디메틸-D-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01156

    ,
    8-{[1-(N,N-디메틸-D-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01157

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(N-메틸-D-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01158

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(N-메틸-D-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01159

    ,
    2-히드록시-7-[(1-L-세릴아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보린-8-카르복실산
    Figure pct01160

    ,
    4,4-디히드록시-8-[(1-L-세릴아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01161

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(4-히드록시프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01162

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(4-히드록시프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01163

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(4R)-4-(트리플루오로메틸)-D-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01164

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(4R)-4-(트리플루오로메틸)-D-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01165

    ,
    7-({1-[(4S)-4-플루오로-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01166

    ,
    8-({1-[(4S)-4-플루오로-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01167

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(피롤리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01168

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(피롤리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01169

    ,
    7-[(1-{[(3R,5S)-5-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01170

    ,
    8-[(1-{[(3R,5S)-5-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01171

    ,
    7-[(1-{[(3S,5R)-5-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01172

    ,
    8-[(1-{[(3S,5R)-5-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01173

    ,
    7-[(1-{[(2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01174

    ,
    8-[(1-{[(2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01175

    ,
    7-{[1-(4,4-디플루오로-L-프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01176

    ,
    8-{[1-(4,4-디플루오로-L-프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01177

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(4R)-4-히드록시-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01178

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(4R)-4-히드록시-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01179

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(피페리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01180

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(피페리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01181

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(피롤리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01182

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(피롤리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01183

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(4S)-4-히드록시-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01184

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(4S)-4-히드록시-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01185

    ,
    7-({1-[(4S)-4-아미노-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01186

    ,
    8-({1-[(4S)-4-아미노-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01187

    ,
    7-({1-[(4S)-4-아세트아미드-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01188

    ,
    8-({1-[(4S)-4-아세트아미드-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01189

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(3R)-3-히드록시-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01190

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(3R)-3-히드록시-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01191

    ,
    7-{[1-(4,4-디메틸-L-프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01192

    ,
    8-{[1-(4,4-디메틸-L-프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01193

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(피롤리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01194

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(피롤리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01195

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(피페리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01196

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(피페리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01197

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(피페리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01198

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(피페리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01199

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(피페리딘-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01200

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(피페리딘-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01201

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(2S)-옥솔란-2-카르보닐]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01202

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(2S)-옥솔란-2-카르보닐]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01203

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(4R)-4-페닐-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01204

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(4R)-4-페닐-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01205

    ,
    7-({1-[(1S,3S,5S)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01206

    ,
    8-({1-[(1S,3S,5S)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01207

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(1-메틸-L-프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01208

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(1-메틸-L-프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01209

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(피페리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01210

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(피페리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01211

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(모르폴린-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01212

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(모르폴린-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01213

    ,
    7-({1-[(아제티딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01214

    ,
    8-({1-[(아제티딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01215

    ,
    7-({1-[아미노(피롤리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01216

    ,
    8-({1-[아미노(피롤리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01217

    ,
    2-히드록시-7-({1-[3-(피롤리딘-2-일)프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01218

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[3-(피롤리딘-2-일)프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01219

    ,
    7-({1-[(4R)-4-아미노-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01220

    ,
    8-({1-[(4R)-4-아미노-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01221

    ,
    7-({1-[(4R)-4-아세트아미드-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01222

    ,
    8-({1-[(4R)-4-아세트아미드-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01223

    ,
    7-({1-[아미노(피페리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01224

    ,
    8-({1-[아미노(피페리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01225

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(피페리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01226

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(피페리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01227

    ,
    7-({1-[(4S)-4-카르바모일-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01228

    ,
    8-({1-[(4S)-4-카르바모일-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01229

    ,
    2-히드록시-7-[(1-{[(3R)-피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보린-8-카르복실산
    Figure pct01230

    ,
    4,4-디히드록시-8-[(1-{[(3R)-피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01231

    ,
    2-히드록시-7-[(1-{[(3S)-피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보린-8-카르복실산
    Figure pct01232

    ,
    4,4-디히드록시-8-[(1-{[(3S)-피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01233

    ,
    2-히드록시-7-[(1-{[(2R)-피롤리딘-2-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보린-8-카르복실산
    Figure pct01234

    ,
    4,4-디히드록시-8-[(1-{[(2R)-피롤리딘-2-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01235

    ,
    2-히드록시-7-[(1-{[(2S)-피롤리딘-2-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보린-8-카르복실산
    Figure pct01236

    ,
    4,4-디히드록시-8-[(1-{[(2S)-피롤리딘-2-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01237

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(피페라진-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01238

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(피페라진-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01239

    ,
    7-({1-[(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01240

    ,
    8-({1-[(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01241

    ,
    7-({1-[(2S)-4-아세트아미드-2-아미노부타노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01242

    ,
    8-({1-[(2S)-4-아세트아미드-2-아미노부타노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01243

    ,
    7-{[1-(L-α-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01244

    ,
    8-{[1-(L-α-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01245

    ,
    7-{[1-(L-알라닐-L-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01246

    ,
    8-{[1-(L-알라닐-L-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01247

    ,
    7-{[1-(글리실-D-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01248

    ,
    8-{[1-(글리실-D-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01249

    ,
    N-[(2R)-1-{3-[(8-카르복시-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-7-일)옥시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-α-아스파라긴
    Figure pct01250

    ,
    N-[(2R)-1-{3-[(7-카르복시-4,4-히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-8-일)옥시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-α-아스파라긴
    Figure pct01251

    ,
    N1-[(2R)-1-{3-[(8-카르복시-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-7-일)옥시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-아스파르트아미드
    Figure pct01252

    ,
    N1-[(2R)-1-{3-[(7-카르복시-4,4-히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-8-일)옥시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-아스파르트아미드
    Figure pct01253

    ,
    N-[(2R)-1-{3-[(8-카르복시-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-7-일)옥시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-세린아미드
    Figure pct01254

    ,
    N-[(2R)-1-{3-[(7-카르복시-4,4-히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-8-일)옥시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-세린아미드
    Figure pct01255

    ,
    7-({1-[(3S)-3-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01256

    ,
    8-({1-[(3S)-3-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01257

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(1H-이미다졸-4-일)(메틸아미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01258

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-이미다졸-4-일)(메틸아미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01259

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(1H-이미다졸-4-일)(메틸아미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01260

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(1H-이미다졸-4-일)(메틸아미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01261

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(2-메틸-D-세릴)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01262

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(2-메틸-D-세릴)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01263

    ,
    2-히드록시-7-{[1-(2-메틸-L-세릴)아제티딘-3-일]옥시}-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01264

    ,
    4,4-디히드록시-8-{[1-(2-메틸-L-세릴)아제티딘-3-일]옥시}-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01265

    ,
    2-히드록시-7-({1-[(3-옥소피페라진-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01266

    ,
    4,4-디히드록시-8-({1-[(3-옥소피페라진-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01267

    ,
    7-({1-[(3S)-3-아미노-5-카르복시펜타노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01268

    ,
    8-({1-[(3S)-3-아미노-5-카르복시펜타노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01269

    ,
    7-({1-[(3R)-3-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01270

    ,
    8-({1-[(3R)-3-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01271

    ,
    7-({1-[(4R)-4-아미노-4-카르복시부타노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01272

    ,
    8-({1-[(3R)-3-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01273

    ,
    7-({1-[(3S)-3,6-디아미노-6-옥소헥사노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01274

    ,
    8-({1-[(3S)-3,6-디아미노-6-옥소헥사노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01275

    ,
    7-{[1-(D-α-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01276

    ,
    8-{[1-(D-α-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01277

    ,
    7-{[1-(D-α-글루타미닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01278

    ,
    8-{[1-(D-α-글루타미닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01279

    ,
    7-({1-[(4S)-4-아미노-4-카르복시부타노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01280

    ,
    8-({1-[(4S)-4-아미노-4-카르복시부타노일]아제티딘-3-일}옥시)-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01281

    ,
    7-{[1-(L-α-글루타미닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01282

    ,
    8-{[1-(L-α-글루타미닐)아제티딘-3-일]옥시}-4,4-디히드록시-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01283

    ,
    2-히드록시-7-[(1-D-트레오닐아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01284

    ,
    4,4-디히드록시-8-[(1-D-트레오닐아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01285

    ,
    2-히드록시-7-[(1-L-트레오닐아제티딘-3-일)옥시]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
    Figure pct01286

    , 및
    4,4-디히드록시-8-[(1-L-트레오닐아제티딘-3-일)옥시]-5-옥사-4-보라누이다비시클로[4.4.0]데카-l(6),7,9-트리엔-7-카르복실산
    Figure pct01287

    .
  55. 하기 식 (11):
    Figure pct01288

    [식 (11) 중, RG는 수산기, 티올기 또는 -NHRa1이고, Ra1, Z, L1, L2, X, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에 기재된 정의와 동일한 의미이며, 식 (1a)는 제1항과 동일한 의미이다]
    로 표시되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  56. 제55항에 있어서, 식 (11)의 화합물이, 하기 식 (12):
    Figure pct01289

    [식 (12) 중, X, R1, R2, R3 및 R4는 제8항에 기재된 정의와 동일한 의미이다]
    로 표시되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 식 (12)의 화합물이, 하기 식 (13):
    Figure pct01290

    [식 (13) 중, X, Y, 환 A, L3, L4, R1, R2, R4 및 R5는 제10항 내지 제14항 또는 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 정의와 동일한 의미이다]으로 표시되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  58. 제57항에 있어서, X 및 RG는 수산기이고, R4는 카르복실기이고, 환 A는 치환되어 있어도 되는 4 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  59. 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (13)의 화합물이, 하기 식 (14):
    Figure pct01291

    [식 (14) 중, X, L3, L4, m, n 및 R5는 제22항에 기재된 정의와 동일한 의미이다]
    로 표시되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  60. 제55항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, RG가 수산기 또는 티올기인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  61. 제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, RG가 수산기인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  62. 제55항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, X가 수산기 또는 C1-6알콕시기인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  63. 제55항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, X가 수산기인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  64. 제59항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이고, m+n은 2 또는 3인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  65. 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1이고, n은 1인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  66. 제55항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 제16항 또는 제17항에 기재된 정의와 동일한 의미인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  67. 제55항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, L4 및 R5는 제18항, 제25항 내지 제37항, 및 제42항 내지 제52항 중 어느 한 항에 기재된 정의와 동일한 의미인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  68. 제55항에 있어서, 이하의 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    6-[(1-아세틸아제티딘-3-일)옥시]-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01292

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01293

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(메탄술포닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01294

    ,
    6-({1-[(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01295

    ,
    6-({1-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)(메톡시이미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01296

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(피리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01297

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(메틸술파닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01298

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01299

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(1-옥시드-2-피리디닐카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01300

    ,
    6-({1-[(2R)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01301

    ,
    6-[(1-벤조일아제티딘-3-일)옥시]-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01302

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(피리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01303

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(피리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01304

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(피리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01305

    ,
    6-({1-[(2S)-2-아미노-2-페닐아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01306

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(피리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01307

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(4-히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01308

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01309

    ,
    6-({1-[아미노(1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01310

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(페닐아세틸)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01311

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(3-페닐프로파노일)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01312

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(1H-이미다졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01313

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(1H-테트라졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01314

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(2H-테트라졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01315

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-D-페닐알라닐아제티딘-3-일)옥시]벤조산
    Figure pct01316

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-D-티로실아제티딘-3-일)옥시]벤조산
    Figure pct01317

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-[(1-D-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
    Figure pct01318

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-D-발릴아제티딘-3-일)옥시]벤조산
    Figure pct01319

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-[(1-L-히스티딜아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
    Figure pct01320

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-[(1-{(2R)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
    Figure pct01321

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-D-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]벤조산
    Figure pct01322

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-L-프롤릴아제티딘-3-일)옥시]벤조산
    Figure pct01323

    ,
    6-[(1-{[4-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01324

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-{[1-(3,4-디히드록시벤조일)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시벤조산
    Figure pct01325

    , 및
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(히드록시카르바모일)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01326

    .
  69. 제55항에 있어서, 이하의 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    6-({1-[(2R)-2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01327

    ,
    6-({1-[(2S)-2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01328

    ,
    6-({1-[아미노(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01329

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01330

    ,
    6-({1-[2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)(2H)에타노일]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01331

    ,
    6-({1-[2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01332

    ,
    6-({(3S)-1-[아미노(1H-이미다졸-4-일)아세틸]피롤리딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01333

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(4-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01334

    ,
    6-({1-[아미노(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01335

    ,
    6-[(1-{아미노[1-(카르복시메틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01336

    ,
    6-[(1-{아미노[1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01337

    ,
    6-({1-[아미노(피리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01338

    ,
    6-({1-[아미노(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01339

    ,
    6-({(3R)-1-[아미노(1H-이미다졸-4-일)아세틸]피롤리딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01340

    ,
    6-({1-[아미노(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01341

    ,
    6-({1-[아미노(1,3-티아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01342

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(1H-이미다졸-4-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01343

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(피리딘-3-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01344

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(1-옥소-1λ5-피리딘-2-술포닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01345

    ,
    6-({1-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01346

    ,
    6-{[1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01347

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01348

    ,
    6-[(1-{[1-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01349

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(1H-이미다졸-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01350

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(1H-이미다졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01351

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-{[4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조산
    Figure pct01352

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-({4-[(메틸아미노)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01353

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-({4-[(피페라진-1-일)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01354

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-{[4-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조산
    Figure pct01355

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-{[5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조산
    Figure pct01356

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-({5-[(메틸아미노)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세틸)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01357

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01358

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-[(1-{[4-(카르복시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
    Figure pct01359

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-[(1-{[1-(카르복시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
    Figure pct01360

    ,
    6-({1-[아미노(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01361

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(4-니트로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01362

    ,
    6-({1-[아미노(3,4-디히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01363

    ,
    6-({1-[아미노(2,4-디히드록시페닐)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01364

    ,
    6-{[1-(S-벤질-D-시스테이닐)아제티딘-3-일]옥시}-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01365

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-[(1-D-시스테이닐아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
    Figure pct01366

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(3-술파닐-D-발릴)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01367

    ,
    6-({1-[(2S)-2-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01368

    ,
    6-{[1-(D-알라닐-D-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01369

    ,
    6-[(1-L-아스파라기닐아제티딘-3-일)옥시]-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01370

    ,
    6-[(1-D-아스파라기닐아제티딘-3-일)옥시]-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01371

    ,
    6-({1-[(2R)-2-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01372

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-D-세릴아제티딘-3-일)옥시]벤조산
    Figure pct01373

    ,
    6-{[1-(4-아미노-4-옥소부타노일)아제티딘-3-일]옥시}-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01374

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-[(1-D-글루타미닐아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
    Figure pct01375

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-({1-[3-(카르바모일아미노)-D-알라닐]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01376

    ,
    6-{[1-(3-아세트아미드-D-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01377

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-{[1-(N,N-디메틸-D-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시벤조산
    Figure pct01378

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(N-메틸-D-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01379

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-L-세릴아제티딘-3-일)옥시]벤조산
    Figure pct01380

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(4-히드록시프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01381

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(4R)-4-(트리플루오로메틸)-D-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01382

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-({1-[(4S)-4-플루오로-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01383

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(피롤리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01384

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-[(1-{[(3R,5S)-5-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
    Figure pct01385

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-[(1-{[(3S,5R)-5-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
    Figure pct01386

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-[(1-{[(2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]-2-히드록시벤조산
    Figure pct01387

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-{[1-(4,4-디플루오로-L-프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시벤조산
    Figure pct01388

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(4R)-4-히드록시-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01389

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(피페리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01390

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(피롤리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01391

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(4S)-4-히드록시-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01392

    ,
    6-({1-[(4S)-4-아미노-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01393

    ,
    6-({1-[(4S)-4-아세트아미드-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01394

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(3R)-3-히드록시-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01395

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-{[1-(4,4-디메틸-L-프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시벤조산
    Figure pct01396

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(피롤리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01397

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(피페리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01398

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(피페리딘-3-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01399

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(피페리딘-4-카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01400

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(2S)-옥솔란-2-카르보닐]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01401

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(4R)-4-페닐-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01402

    ,
    6-({1-[(1S,3S,5S)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01403

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(1-메틸-L-프롤릴)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01404

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(피페리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01405

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(모르폴린-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01406

    ,
    6-({1-[(아제티딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01407

    ,
    6-({1-[아미노(피롤리딘-3-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01408

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[3-(피롤리딘-2-일)프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01409

    ,
    6-({1-[(4R)-4-아미노-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01410

    ,
    6-({1-[(4R)-4-아세트아미드-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01411

    ,
    6-({1-[아미노(피페리딘-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01412

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(피페리딘-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01413

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-({1-[(4S)-4-카르바모일-L-프롤릴]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01414

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-{[(3R)-피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조산
    Figure pct01415

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-{[(3S)-피롤리딘-3-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조산
    Figure pct01416

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-{[(2R)-피롤리딘-2-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조산
    Figure pct01417

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-{[(2S)-피롤리딘-2-일]아세틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조산
    Figure pct01418

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(피페라진-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01419

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-({1-[(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01420

    ,
    6-({1-[(2S)-4-아세트아미드-2-아미노부타노일]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01421

    ,
    6-{[1-(L-α-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01422

    ,
    6-{[1-(L-알라닐-L-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01423

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-{[1-(글리실-D-알라닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시벤조산
    Figure pct01424

    ,
    N-[(2R)-1-{3-[4-(2-보로노에틸)-2-카르복시-3-히드록시페녹시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-α-아스파라긴
    Figure pct01425

    ,
    N1-[(2R)-1-{3-[4-(2-보로노에틸)-2-카르복시-3-히드록시페녹시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-아스파르트아미드
    Figure pct01426

    ,
    N-[(2R)-1-{3-[4-(2-보로노에틸)-2-카르복시-3-히드록시페녹시]아제티딘-1-일}-1-옥소프로판-2-일]-D-세린아미드
    Figure pct01427

    ,
    6-({1-[(3S)-3-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01428

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(1H-이미다졸-4-일)(메틸아미노)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01429

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-({1-[(디메틸아미노)(1H-이미다졸-4-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01430

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(2-메틸-D-세릴)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01431

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-{[1-(2-메틸-L-세릴)아제티딘-3-일]옥시}벤조산
    Figure pct01432

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-({1-[(3-옥소피페라진-2-일)아세틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조산
    Figure pct01433

    ,
    6-({1-[(3S)-3-아미노-5-카르복시펜타노일]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01434

    ,
    6-({1-[(3R)-3-아미노-3-카르복시프로파노일]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01435

    ,
    6-({1-[(4R)-4-아미노-4-카르복시부타노일]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01436

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-({1-[(3S)-3,6-디아미노-6-옥소헥사노일]아제티딘-3-일}옥시)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01437

    ,
    6-{[1-(D-α-아스파라기닐)아제티딘-3-일]옥시}-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01438

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-{[1-(D-α-글루타미닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시벤조산
    Figure pct01439

    ,
    6-({1-[(4S)-4-아미노-4-카르복시부타노일]아제티딘-3-일}옥시)-3-(2-보로노에틸)-2-히드록시벤조산
    Figure pct01440

    ,
    3-(2-보로노에틸)-6-{[1-(L-α-글루타미닐)아제티딘-3-일]옥시}-2-히드록시벤조산
    Figure pct01441

    ,
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-D-트레오닐아제티딘-3-일)옥시]벤조산
    Figure pct01442

    , 및
    3-(2-보로노에틸)-2-히드록시-6-[(1-L-트레오닐아제티딘-3-일)옥시]벤조산
    Figure pct01443

    .
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약.
  71. 제70항에 있어서, 세균 감염증의 치료약 또는 예방약인, 의약.
  72. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 β-락타마제 저해제.
  73. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 의약상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  74. 제73항에 있어서, 추가의 약제를 더 포함하는, 의약 조성물.
  75. 제74항에 있어서, 추가의 약제가, 항세균제, 항진균제, 항바이러스제, 항염증제 및 항알레르기제로 이루어지는 군에서 선택되는, 의약 조성물.
  76. 제74항 또는 제75항에 있어서, 추가의 약제가, β-락탐계 약제인, 의약 조성물.
  77. 제75항 또는 제76항에 있어서, 추가의 약제인 β-락탐계 약제가, 아목시실린, 암피실린(피밤피실린, 헤타실린, 바캄피실린, 메탐피실린, 탈람피실린), 에피실린, 카르베니실린(카린다실린), 티카르실린, 테모실린, 아즐로실린, 피페라실린, 메즐로실린, 메실리남(피브메실리남), 설베니실린, 벤질페니실린(G), 클로메토실린, 벤자틴벤질페니실린, 프로카인벤질페니실린, 아지도실린, 페나메실린, 페녹시메틸페니실린(V), 프로피실린, 벤자틴페녹시메틸페니실린, 페네티실린, 클록사실린(디클록사실린, 플루클록사실린), 옥사실린, 메티실린, 나프실린, 파로페넴, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴, 토모페넴, 라주페넴, 세파졸린, 세파세트릴, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로늄, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세파트리진, 세파제돈, 세파자플루르, 세프라딘, 세프록사딘, 세프테졸, 세파클로르, 세파만돌, 세프미녹스, 세포니시드, 세포라니드, 세포티암, 세프프로질, 세프부페라존, 세푸록심, 세푸조남, 세폭시틴, 세포테탄, 세프메타졸, 로라카르베프, 세픽심, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프카펜, 세프달록심, 세프디니르, 세프디토렌, 세페타메트, 세프메녹심, 세포디짐, 세포페라존, 세포탁심, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프포독심, 세프술로딘, 세프테람, 세프티부텐, 세프티올렌, 세프티족심, 플로목세프, 라타목세프, 세페핌, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프토비프롤, 세프타롤린, CXA-101, RWJ-54428, MC-04546, ME1036, BAL30072, SYN2416, 세프티오푸르, 세프퀴놈, 세포벡신, 아즈트레오남, 티게노남, 카루모남, RWJ-442831, RWJ-333441 및 RWJ-333442로 이루어지는 군에서 선택되는, 의약 조성물.
  78. 제76항 또는 제77항에 있어서, β-락탐계 약제가, 세프타지딤, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴 또는 파니페넴에서 선택되는, 의약 조성물.
  79. 제76항 또는 제77항에 있어서, β-락탐계 약제가, 아즈트레오남, 티게노남, BAL30072, SYN2416 또는 카루모남에서 선택되는, 의약 조성물.
  80. 제73항에 있어서, 추가의 약제와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  81. 제80항에 있어서, 추가의 약제가, 항세균제, 항진균제, 항바이러스제, 항염증제 또는 항알레르기제에서 선택되는, 의약 조성물.
  82. 제80항 또는 제81항에 있어서, 추가의 약제가, β-락탐계 약제인, 의약 조성물.
  83. 제81항 또는 제82항에 있어서, 추가의 약제인 β-락탐계 약제가, 아목시실린, 암피실린(피밤피실린, 헤타실린, 바캄피실린, 메탐피실린, 탈람피실린), 에피실린, 카르베니실린(카린다실린), 티카르실린, 테모실린, 아즐로실린, 피페라실린, 메즐로실린, 메실리남(피브메실리남), 설베니실린, 벤질페니실린(G), 클로메토실린, 벤자틴벤질페니실린, 프로카인벤질페니실린, 아지도실린, 페나메실린, 페녹시메틸페니실린(V), 프로피실린, 벤자틴페녹시메틸페니실린, 페네티실린, 클록사실린(디클록사실린, 플루클록사실린), 옥사실린, 메티실린, 나프실린, 파로페넴, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴, 토모페넴, 라주페넴, 세파졸린, 세파세트릴, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로늄, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세파트리진, 세파제돈, 세파자플루르, 세프라딘, 세프록사딘, 세프테졸, 세파클로르, 세파만돌, 세프미녹스, 세포니시드, 세포라니드, 세포티암, 세프프로질, 세프부페라존, 세푸록심, 세푸조남, 세폭시틴, 세포테탄, 세프메타졸, 로라카르베프, 세픽심, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프카펜, 세프달록심, 세프디니르, 세프디토렌, 세페타메트, 세프메녹심, 세포디짐, 세포페라존, 세포탁심, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프포독심, 세프술로딘, 세프테람, 세프티부텐, 세프티올렌, 세프티족심, 플로목세프, 라타목세프, 세페핌, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프토비프롤, 세프타롤린, CXA-101, RWJ-54428, MC-04546, ME1036, BAL30072, SYN2416, 세프티오푸르, 세프퀴놈, 세포벡신, 아즈트레오남, 티게노남, 카루모남, RWJ-442831, RWJ-333441 및 RWJ-333442로 이루어지는 군에서 선택되는, 의약 조성물.
  84. 제82항 또는 제83항에 있어서, β-락탐계 약제가, 세프타지딤, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴 및 파니페넴으로 이루어지는 군에서 선택되는, 의약 조성물.
  85. 제82항 또는 제83항에 있어서, β-락탐계 약제가, 아즈트레오남, 티게노남, BAL30072, SYN2416 및 카루모남으로 이루어지는 군에서 선택되는, 의약 조성물.
  86. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 세균 감염증을 치료하기 위한, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  87. 제86항에 있어서, 세균 감염증이 β-락타마제를 가질 수 있는 세균이 관여하는 세균 감염증인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  88. 제86항 또는 제87항에 있어서, 세균 감염증이, 패혈증, 발열성 호중구 감소증, 세균성 수막염, 세균성 심내막염, 중이염, 부비강염, 폐렴, 폐농양, 농흉, 만성 호흡기 병변의 2차 감염, 인두·후두염, 편도염, 골수염, 관절염, 복막염, 복강내 농양, 담낭염, 담관염, 간농양, 심존성 피부 감염증, 림프관·림프절염, 외상·화상 및 수술창 등의 2차 감염, 요로 감염증, 성기 감염증, 눈 감염증 또는 치성 감염인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  89. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 패혈증, 발열성 호중구 감소증, 세균성 수막염, 세균성 심내막염, 중이염, 부비강염, 폐렴, 폐농양, 농흉, 만성 호흡기 병변의 2차 감염, 인두·후두염, 편도염, 골수염, 관절염, 복막염, 복강내 농양, 담낭염, 담관염, 간농양, 심존성 피부 감염증, 림프관·림프절염, 외상·화상 및 수술창 등의 2차 감염, 요로 감염증, 성기 감염증, 눈 감염증 및 치성 감염의 치료제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종류 이상의 약제를 조합하여 이루어지는 의약.
  90. β-락탐계 약제를 포함하는 의약 조성물이며, 해당 의약 조성물은, 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 함께 투여되는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  91. 치료가 필요한 환자에게, 치료상 유효량의 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 세균 감염증을 치료하기 위한 방법.
  92. 제91항에 있어서, 세균 감염증이 β-락타마제를 가질 수 있는 세균이 관여하는 세균 감염증인, 방법.
  93. 제91항 또는 제92항에 있어서, 세균 감염증이, 패혈증, 발열성 호중구 감소증, 세균성 수막염, 세균성 심내막염, 중이염, 부비강염, 폐렴, 폐농양, 농흉, 만성 호흡기 병변의 2차 감염, 인두·후두염, 편도염, 골수염, 관절염, 복막염, 복강내 농양, 담낭염, 담관염, 간농양, 심존성 피부 감염증, 림프관·림프절염, 외상·화상 및 수술창 등의 2차 감염, 요로 감염증, 성기 감염증, 눈 감염증 또는 치성 감염인, 방법.
  94. 제91항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 약제와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
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