CN114716465B - 一种双环硼酸酯类化合物的制备方法及其应用 - Google Patents

一种双环硼酸酯类化合物的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种双环硼酸酯类化合物的制备方法及其应用，所述制备方法包括以下步骤：将化合物1与碱、卤化硼混合反应，得到所述双环硼酸酯类化合物。本发明提供的合成方法合成步骤简单，在无金属参与下实现了对双环硼酸酯和QPX7728Li及其中间体的合成，提供了一种绿色高效的合成方法。

Description

一种双环硼酸酯类化合物的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种双环硼酸酯类化合物的制备方法及其应用，尤其涉及一种合成步骤简单的双环硼酸酯类化合物的制备方法及其应用。
背景技术
自从认识到耐碳青霉烯(Carbapenem-resistant)肠杆菌(Enterobacteriaceae)危害的多年来，世界卫生组织和其他公共卫生机构呼吁一直呼吁和鼓励发展新型抗生素。尽管近年来β-内酰胺酶抑制剂组合疗法在实际治疗中发挥了重要作用，例如FDA批准的Avibactam(与Ceftazidime，2015)，Vaborbactam(与Meropenem，2017)，以及Relebactam(与Imipenem和Cilastatin，2019)；但是这些药物仅仅能解决了A类丝氨酸碳青霉烯酶的问题，对金属-β-内酰胺酶(例如NDM-1)没有抑制活性，并且对Acinetobacter baumannii的D类酶(例如OXA-23)也没有活性。因此，需要发展和寻找更加广谱的抑制剂。近几年很多文献报道双环硼酸酯类化合物可以同时对丝氨酸和金属-β-内酰胺酶具有抑制活性(J.Med.Chem.62,8544-8556(2019))，特别是最近发现的化合物QPX7728(.Med.Chem.63,7491–7507(2020).)对上述两种酶都展现出良好的抑制活性，药物动力学也表明此化合物具有静脉和口服应用的潜力。但是文献中报道的合成方法步骤较多(11步)或聚焦在金属催化的反应(WO2019/075084；Org.Process Res.Dev.2022.26,925-935，DOI:10.1021/acs.oprd.1c00285)，严重影响后续相关研究的展开。因此，如何提供一种新型绿色、高效、便捷的QPX7728的合成方法，成为了亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种双环硼酸酯类化合物的制备方法及其应用，尤其提供一种合成步骤简单的双环硼酸酯类化合物的制备方法及其应用。本发明提供的合成方法合成步骤简单，在无金属参与下实现了对双环硼酸酯和QPX7728Li及其中间体的合成，提供了一种绿色高效的合成方法。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种双环硼酸酯类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
将化合物1与碱、卤化硼混合反应，得到所述双环硼酸酯类化合物；
所述化合物1、双环硼酸酯类化合物的结构如下所示：
其中X选自氧、氮或硫中任意一种，m、n独立地选自0或1，X选自氮时m为0，n为0或1；X选自氧时m为0，n为0；X选自硫时键为配位键，X选自氧或氮时/>键为单键。
R1选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C12芳基中任意一种。
R2、R3、R4、R5、R6、R7独立地选自氢、氰基、硝基、羟基、醛基、羧基、磺酸基、酯基、酰基、砜基、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氨基、取代或未取代的C6-C12杂环基、取代或未取代的C6-C12芳基中的任意一种。
所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7独立存在或相邻两者连接形成环C。
所述环C为取代或未取代的C3-C6的脂肪环、取代或未取代的C3-C6的脂肪杂环、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C6-C12杂环基中任意一种。
所述“相邻”表示取代基自身之间而非取代位点的位置关系，例如R1与R2相邻、R2与R3相邻，而R1与R3不相邻。
R8、R9独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C12芳基中的任意一种。
表示该化学键选自单键或双键。
表示当/>选自双键时/>选自顺式构型或反式构型。
碱的结构选自如下所示的任意一种：
其中，Ra、Rb、Rc独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、氰基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6磺酰基、C6-C12芳基、取代或未取代的C1-C6烷氨基、取代或未取代的C6-C12芳基氨基或C3-C6含氮杂环基中任意一种。
上述制备方法通过采用特定的碱和硼试剂在无金属参与下能够由化合物1一步制得所述双环硼酸酯类化合物，制备方法简单绿色高效。
优选地，所述X选自氧，m为0，n为0、键为单键。
优选地，为双键。
优选地，所述Ra、Rb、Rc独立地选自氢或C1-C6烷基。
优选地，所述取代的取代基选自氰基、硝基、羟基、醛基、羧基、磺酸基、酯基、酰基、砜基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C6-C12杂环基或C6-C12芳基中任意一种。
优选地，所述双环硼酸酯类化合物选自以下结构中任意一种：
优选地，化合物1与碱、卤化硼的摩尔比为1:(1.05-1.2):(1.05-1.2)。
优选地，所述反应的温度为-65～0℃。
优选地，所述反应的时间为1.5-2.5h。
其中，化合物1与碱、卤化硼的摩尔比中，碱的份数可以是1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、1.1、1.11、1.12、1.13、1.14、1.15、1.16、1.17、1.18、1.19或1.2等，卤化硼的份数可以是1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、1.1、1.11、1.12、1.13、1.14、1.15、1.16、1.17、1.18、1.19或1.2等，反应的温度可以是-65℃、-60℃、-55℃、-50℃、-45℃、-40℃、-35℃、-30℃、-25℃、-20℃、-15℃、-10℃、-5℃或0℃等，反应的时间可以是1.5h、1.6h、1.7h、1.8h、1.9h、2h、2.1h、2.2h、2.3h、2.4h或2.5h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
第二方面，本发明提供了如上所述的双环硼酸酯类化合物的制备方法在制备丝氨酸碳青霉烯酶抑制剂和/或金属-β-内酰胺酶抑制剂中的应用。
第三方面，本发明还提供了一种QPX7728Li类化合物的制备方法，所述QPX7728Li类化合物结构如下：
所述制备方法的反应式如下：
具体步骤如下：
将化合物A41与膦配体和碱反应得到化合物A42，之后以化合物A42为原料采用如上所述的制备方法制备得到化合物A21，接着以化合物A21为原料与卡宾反应得到化合物A43，最后化合物A43与锂试剂反应得到所述QPX7728Li类化合物。
上述方法通过采用上述特定双环硼酸酯类化合物的制备方法能够显著缩短QPX7728Li类化合物合成步骤，极大提高了合成收率，降低了生产成本，为规模化制备奠定了方法学基础。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明提供了一种双环硼酸酯类化合物的制备方法，通过采用特定的碱和硼试剂在无金属参与下能够由化合物1一步制得所述双环硼酸酯类化合物，制备方法简单绿色高效；
(2)本发明还提供了一种QPX7728Li类化合物的制备方法，通过采用上述特定双环硼酸酯类化合物的制备方法能够显著缩短QPX7728Li类化合物合成步骤，极大提高了合成收率，降低了生产成本，为规模化制备奠定了方法学基础。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明并非局限在实施例范围内。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
术语“取代或未取代”代表该结构中的氢被所述取代基取代或该氢未被取代基取代。除非另有说明，任选取代的基团可以在该基团每一个可取代的位置上具有取代基，或者在结构中的多于一个(至该被取代的结构上取代位占满)位置可以被取代。
在本发明中，所述特定基团之前的“C1-C6”、“C6-C12”等表示基团中所含碳原子个数，例如“C1-C6”表示碳原子数可以为1、2、3、4、5或6的基团，“C6-C12”表示碳原子数可以为6、7、8、9、10、11或12的基团等等，以此类推。
基团定义
术语“烷基”表示饱和的链烷基或环烷基。
术语“链烷基”表示饱和的直链烷基或支链烷基，例如可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、特丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
术语“环烷基”表示含有3个以上碳原子的饱和单环烃环基，例如可以是(环丙基)、/>(环丁基)或/>(环戊基)等，其中，/>代表取代基连接位置。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，例如可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、特丁氧基等。
术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
术语“芳基”表示具有芳香性的碳环体系，所述芳基指含有芳香性的单环、双环和三环的碳环体系，例如可以是苯基、萘基和蒽基等。
术语“烯基”表示含有碳碳双键的不饱和烃基基团，例如可以是乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、正戊烯基、异戊烯基、正己烯基、异己烯基等。
术语“杂环基”表示含有杂原子的杂环烷基或杂环芳基，所述杂环烷基可以为氮杂环烷基、氧杂环烷基或硫杂环烷基，例如可以是四氢呋喃基、六氢吡啶基、二噁烷基、二噻烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基等；所述杂环芳基可以为氮杂环芳基、氧杂环芳基或硫杂环芳基，例如可以是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、异喹啉基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、哒嗪基、苯丙呋喃基、苯并噻唑基等。
以下示例中所用仪器和试剂来源如下：
实施例1-19
实施例1-19分别提供了一种双环硼酸酯类化合物，其通用制备方法如下：
在干燥的氮气保护的反应管中加入1.0mL DCM，-60℃降温后，依次将BBr3(0.22mmol，1.1equiv；1.0mol/L的DCM溶液)，碱(0.22mmol，1.1equiv，实施例1-18中为2,6-二叔丁基吡啶，实施例19中为2,3,5,6-四甲基吡嗪)溶解后滴加到溶液中，5分钟后滴加化合物1(0.20mmol,1.0equiv)，在-60℃下再搅拌2.0小时(实施例19中为在0℃搅拌1.5h)。最后，所得反应混合物用碱(1.0equiv)、甲醇(1.0mL)和H2O(0.2mL)淬灭。然后在减压条件下旋掉大部分溶剂并将粗品通过硅胶色谱(PE/EA(5:1))纯化，得到所需产物化合物A。
更换不同原料化合物1(1a1、1a2、1a4、1a5、1a7、1a8、1a20、1a21、1a23、1a24、1a25、1a27、1a28、1a30、1a31、1a32、1a34、1a35、1a40)得到实施例1-19所示化合物A(A1、A2、A4、A5、A7、A8、A20、A21、A23、A24、A25、A27、A28、A30、A31、A32、A34、A35、A40)：
对于化合物1，其中化合物1a1、1a2、1a4、1a5、1a21、1a24、1a28、1a30、1a34、1a35均为已知化合物，可通过商业购买或参考文献报道的已知路线合成。
其余化合物1分别采用如下路线制备：
路线一：
取100mL三口反应瓶，依次加入对应的取代溴苯(化合物S1，5mmol，1.0equiv)、(PPh3)2PdCl2(5mol％)、烯基硼酸频哪醇酯(化合物S2，6mmol，1.2equiv)后置换氮气。然后用注射器向反应瓶中加入50mL DMF和5mL的K2CO3(2.0M)溶液，并将此混合物室温搅拌5分钟后加热到95℃。通过薄层色谱检测原料S1消耗完成后(8h)，停止反应完并冷却至20℃。除去大部分DMF后，将剩余部分倒入到100mL水中，并用乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相后分别用饱和的NH4Cl、NaCl洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得粗品化合物。最后通过硅胶柱层(PE/EA＝50/1)析分离得到目标产物化合物1。更换不同原料得到不同化合物1。
化合物1a7
无色油状，收率85％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝7.7Hz,1H),6.70(t,J＝8.7Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),5.36(s,1H),4.98(s,1H),3.83(s,3H),2.05(s,3H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ160.73,159.12,157.83(d,J＝7.5Hz),136.39,128.15,120.56(d,J＝19.3Hz),117.36,108.24,106.32(d,J＝2.7Hz),56.04,23.29；HRMS(ESI):计算值/>167.0870，实测值167.0871。
化合物1a20
无色油状，收率62％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.11(t,J＝7.6Hz,1H),6.60(m,2H),5.14(s,1H),5.03(s,1H),3.79(s,3H),2.09(s,3H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ163.74,162.11,157.66(d,J＝9.7Hz),143.56,130.03,128.48,115.46,106.59,98.90,55.60,23.27；HRMS(ESI):计算值/>167.0870，实测值167.0865。
化合物1a23
无色油状，收率67％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.76(d,J＝19.2Hz,1H),6.71(d,J＝8.5Hz,1H),5.21(s,1H),5.13(s,1H),3.82(s,3H),2.11(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.37,156.76,154.81,141.87,139.25,116.76,110.97,103.86,61.43,23.03；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-116.85(d,J＝4.1Hz),-126.78(d,J＝4.0Hz)；HRMS(ESI):计算值/>207.1215，实测值207.1212。
化合物1a25
白色固体，收率43％；熔点115–117℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝9.1Hz,1H),7.88–7.83(m,2H),7.82(s,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.26–7.20(t,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),5.34(s,1H),5.25(s,1H),3.79(s,3H),3.40(s,3H),2.27(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ154.89,154.23,144.72,137.30,134.12,133.43,130.67,129.60,129.12,128.58,127.92,127.88,126.55,125.92,125.43,125.29,125.17,124.76,123.60,119.57,115.55,113.71,60.53,56.59,23.33；HRMS(ESI):计算值/>355.1718，实测值355.1717
化合物1a27
白色固体，收率42％；熔点104–105℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.83(s,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,2H),7.20(t,J＝7.6Hz,2H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),5.35(s,2H),5.25(s,2H),3.45(s,6H),2.26(s,6H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ154.15,144.65,137.27,133.57,130.60,128.76,127.87,126.01,125.68,125.37,124.79,115.60,60.54,23.21；HRMS(ESI):计算值/>395.2038，实测值395.2039。
化合物1a31
黄色油状，收率80％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.55(d,J＝6.1Hz,1H),7.17–7.14(t,1H),7.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),6.56(d,J＝3.8Hz,1H),5.35(s,1H),5.34(s,1H),2.22(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ142.94,133.21,128.28,126.39,124.18,119.95,119.80,113.71,103.00,23.68；HRMS(ESI):计算值202.0870，实测值202.0870。
化合物1a32
白色固体，收率83％；熔点86–88℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝7.4Hz,1H),7.27(t,J＝7.4Hz,1H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),5.50(s,1H),5.48(s,1H),2.32(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ142.78,139.36,136.78,125.92,123.76,123.67,123.59,120.42,119.53,119.37,119.32,114.36,110.70,23.76；HRMS(ESI):计算值/>208.1685，实测值208.1683。
路线二：
取100mL封管，依次加入对应的取代苯基硼酸(化合物S3，5mmol，1.0equiv)、Pd(OAc)2(5mol％)、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos，0.4equiv)以及对应的取代烯基溴(化合物S4，6mmol,1.2equiv)后置换氮气。然后用注射器向反应瓶中加入50mL THF和5mL的K2CO3(2.0M)溶液，并将此混合物20℃拌5分钟后加热到85℃。通过薄层色谱检测原料S1消耗完成后，停止反应完并冷却至20℃。除去大部分溶剂后，将剩余部分倒入到100mL水中，并用乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相后用饱和NaCl洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得粗品化合物。最后通过硅胶柱层析(PE/EA＝50/1)分离得到目标产物化合物1。更换不同原料得到不同化合物1。
化合物1a8
无色油状，收率89％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.92(s,1H),6.90(d,J＝4.4Hz,1H),6.79(d,J＝5.3Hz,1H),5.14(s,1H),5.03(s,1H),3.80(s,3H),2.10(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ157.69,156.11,152.82,143.18,134.10(d,J＝7.4Hz),116.10(d,J＝23.1Hz),115.89,113.88(d,J＝22.8Hz),111.82(d,J＝8.4Hz),56.11,22.95；HRMS(ESI):计算值/>167.0870，实测值167.0869。
化合物1a40
无色油状，收率63％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),6.92(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),5.84(t,J＝3.0,1.4Hz,1H),4.31(d,J＝2.9Hz,2H),3.90(t,J＝5.5Hz,2H),3.81(s,3H),2.55–2.49(t,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ156.83,134.85,131.31,129.18,128.37,124.55,120.67,110.89,65.80,64.58,55.39,28.87；HRMS(ESI):计算值/>191.1025，实测值191.1023。
实施例1
化合物A1，白色固体，30毫克，产率95％；熔点136-138℃；1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(s,1H),7.28–7.23(m,1H),7.17(s,1H),5.98(s,1H),2.41(d,J＝1.1Hz,3H)；13C NMR(151MHz,MeOD)δ155.46,152.49,128.95,124.95,124.92,121.88,118.24,20.84；11B NMR(193MHz,MeOD)δ27.02.HRMS(ESI):计算值/>159.0727，实测值159.0726。
实施例2
化合物A2，白色固体，31毫克，产率89％；熔点150-152℃；1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.68(d,J＝6.6Hz,1H),7.39–7.35(t,1H),7.27(d,J＝7.1Hz,1H),7.17(t,J＝7.0Hz,1H),6.00(s,1H),2.79(q,J＝7.4,1.0Hz,2H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(151MHz,MeOD)δ160.87,152.72,128.82,124.48,124.15,121.84,118.50,26.80,11.93；11B NMR(193MHz,MeOD)δ27.22；HRMS(ESI):计算值/>213.1246，实测值213.1242。
实施例3
化合物A4，白色固体，41毫克，产率93％；熔点152-154℃；1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.44–7.41(d,1H),7.40(d,J＝7.3Hz,2H),7.39–7.38(t,1H),7.38–7.33(t,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,2H),7.28(d,J＝1.3Hz,1H),7.01(t,J＝7.0Hz,1H),5.99(s,1H)；13C NMR(151MHz,MeOD)δ160.07,152.87,140.73,129.24,128.07,128.01,127.69,127.26,123.86,121.71,118.54；11B NMR(193MHz,MeOD)δ26.88；HRMS(ESI):计算值/>223.1021，实测值223.1022。
实施例4
化合物A5，白色固体，22毫克，产率78％；熔点192-194℃；1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.79(d,J＝10.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),6.16(d,J＝11.9Hz,1H)；13C NMR(151MHz,)δ152.44,148.52,129.02,128.44,124.50,122.06,117.92；11B NMR(193MHz,MeOD)δ27.02；HRMS(ESI):计算值/>144.0508，实测值144.0501。
实施例5
化合物A7，白色固体，28毫克，产率82％；熔点150-152℃；1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.37–7.29(m,1H),7.09(d,J＝7.1Hz,1H),6.92–6.85(m,1H),5.93(d,J＝3.0Hz,1H),2.53(d,J＝7.8Hz,3H)；13C NMR(151MHz,MeOD)δ161.35,159.69,154.00(d,J＝23.7Hz),128.89(d,J＝11.6Hz),114.69(d,J＝3.3Hz),109.12,25.17(d,J＝12.4Hz)；11B NMR(193MHz,MeOD)δ26.74；19FNMR(565MHz,MeOD)δ-112.51；HRMS(ESI):计算值/>178.0785，实测值178.0784。
实施例6
化合物A8，白色固体，32毫克，产率90％；熔点133-135℃；1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.14(dd,J＝9.8,2.9Hz,1H),7.08(dd,J＝8.9,4.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.5,3.0Hz,1H),5.87(s,1H),2.21(s,3H)；13C NMR(151MHz,MeOD)δ158.51,156.93,154.45(d,J＝2.2Hz),148.57(d,J＝1.4Hz),125.79(d,J＝7.8Hz),119.39(d,J＝8.5Hz),115.57(d,J＝24.1Hz),110.36(d,J＝24.1Hz),20.71；11B NMR(193MHz,MeOD)δ26.79；19F NMR(565MHz,MeOD)δ-122.85；HRMS(ESI):计算值/>178.1227，实测值178.1228。
实施例7
化合物A20，白色固体，30毫克，产率86％；熔点148-150℃；1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.65(dd,J＝8.8,6.5Hz,1H),7.01(dd,J＝10.0,2.6Hz,1H),6.95(d,J＝2.6Hz,1H),5.95(s,1H),2.42–2.38(m,3H).13C NMR(151MHz,MeOD)δ163.90,162.26,155.00,153.74(d,J＝12.7Hz),126.51(d,J＝10.2Hz),121.80,109.15(d,J＝22.1Hz),105.09(d,J＝24.3Hz),20.90.11B NMR(193MHz,MeOD)δ27.17.19F NMR(565MHz,MeOD)δ-138.28.HRMS(ESI):计算值/>179.0504，实测值179.0507。
实施例8
化合物A21，白色固体，42毫克，产率88％；熔点177-179℃；1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.77(d,J＝11.4Hz,1H),7.54–7.38(t,1H),7.05(t,J＝8.4Hz,1H),6.17(d,J＝12.0Hz,1H)；13C NMR(151MHz,MeOD)δ160.54,158.90,150.22,147.54,128.29(d,J＝9.8Hz),121.94,109.90(d,J＝23.7Hz),99.61(d,J＝23.0Hz)；11B NMR(193MHz,MeOD)δ27.06；HRMS(ESI):计算值/>242.9628，实测值242.9626。
实施例9
化合物A23，白色固体，34毫克，产率86％；熔点182-183℃；1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.16(d,J＝9.6Hz,1H),7.12–7.05(m,1H),6.10(s,1H),2.36(s,3H)；13C NMR(151MHz,MeOD)δ157.25(d,J＝11.4Hz),155.66(d,J＝11.4Hz),154.21(t,J＝2.9Hz),152.51(d,J＝13.0Hz),150.86(d,J＝12.9Hz),137.37(d,J＝11.5Hz),127.16(d,J＝9.2Hz),105.92(dd,J＝23.8,3.7Hz),103.70(dd,J＝28.1,22.3Hz),20.86；11B NMR(193MHz,MeOD)δ26.60；19FNMR(565MHz,MeOD)δ-120.24,-133.52；HRMS(ESI):计算值/>194.0465，实测值194.0469。
实施例10
化合物A24，白色固体，12毫克，产率32％；熔点98-100℃；1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝11.8Hz,1H),7.86(d,J＝7.3Hz,1H),7.60–7.56(t,1H),7.56–7.55(t,1H),7.53(d,J＝5.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),6.28(d,J＝11.8Hz,1H)；13C NMR(151MHz,MeOD)δ148.96,148.16,134.21,127.33,126.67,125.71,125.56,125.43,121.74,121.62,119.07；11BNMR(193MHz,MeOD)δ27.39；HRMS(ESI):计算值197.0774，实测值197.0779。
实施例11
化合物A25，白色固体，64毫克，产率90％；熔点165-167℃；1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.38(s,1H),8.11(d,J＝9.1Hz,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(d,J＝9.1Hz,1H),7.43–7.38(t,1H),7.36–7.30(t,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.09(s,1H),3.74(s,3H),3.30(s,1H)2.63(s,3H)；13C NMR(151MHz,Acetone)δ157.14,157.05,150.27,135.86,135.44,131.31,131.13,131.09,130.56,129.82,128.32,128.02,127.63,126.84,126.71,125.83,125.18,122.28,121.05,116.03,57.74,23.48；11B NMR(193MHz,Acetone)δ26.96；HRMS(ESI):计算值/>367.1650，实测值367.1654。
实施例12
化合物A27，白色固体，73毫克，产率90％；熔点176-178℃；1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.37(s,2H),8.08(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.30(t,J＝7.7Hz,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),6.01(s,2H),2.63(s,6H)；13C NMR(151MHz,MeOD)δ155.42,147.65,133.29,129.44,128.57,126.47,125.47,125.05,124.98,123.97,120.12,21.19；11B NMR(193MHz,MeOD)δ26.63；HRMS(ESI):计算值/>419.1725，实测值419.1723。
实施例13
化合物A28，白色固体，24毫克，产率70％；熔点92-94℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.03(s,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.13(s,1H),3.28(s,3H),2.41(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO)δ150.86,143.74,128.77,126.14,124.51,118.97,114.32,30.06,23.27；11B NMR(193MHz,DMSO)δ27.95；HRMS(ESI):计算值/>174.1082，实测值174.1081。
实施例14
化合物A30，白色固体，27毫克，产率82％；熔点220-221℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.78(s,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(d,J＝7.0Hz,1H),6.92–6.87(t,1H),6.02(s,1H),4.07(t,J＝9.1,7.9Hz,2H),3.27(t,J＝8.4Hz,2H),2.37(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO)δ150.13,146.64,131.80,123.00,122.06,120.80,119.42,46.43,28.80,21.59；11BNMR(193MHz,DMSO)δ27.42；HRMS(ESI):计算值/>186.1090，实测值186.1094。
实施例15
化合物A31，白色固体，33毫克，产率91％；熔点139-141℃；1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.63(d,J＝7.8,2.3Hz,1H),7.55(d,J＝7.7,2.4Hz,1H),7.49(s,J＝2.8Hz,1H),7.20(t,J＝7.6,2.5Hz,1H),6.65(s,J＝2.9Hz,1H),6.24(s,1H),2.50(s,J＝2.5Hz,3H)；13C NMR(151MHz,MeOD)δ154.86,135.56,129.50,126.58,122.32,121.91,121.03,120.37,108.42,20.06；11B NMR(193MHz,MeOD)δ28.36；HRMS(ESI):计算值/>184.0969，实测值184.0962。
实施例16
化合物A32，白色固体，34毫克，产率72％；熔点193-195℃；1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.19(d,J＝8.1Hz,1H),8.11(d,J＝7.5Hz,1H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(t,J＝8.3Hz,1H),7.41(t,J＝8.2Hz,1H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),6.45(s,1H),2.62(s,3H)；13C NMR(151MHz,MeOD)δ154.14,142.54,138.47,127.01,126.14,125.20,122.51,122.23,122.17,120.93,120.37,119.94,116.05,20.25；11B NMR(193MHz,MeOD)δ29.12；HRMS(ESI):计算值/>234.2145，实测值234.2144。
实施例17
化合物A34，白色固体，15毫克，产率42％；熔点126-128℃；1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.29–7.18(m,2H),7.08(td,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.00(d,J＝7.5,1H),5.65(d,J＝1.3Hz,1H),2.41(s,3H),2.16(d,J＝1.3Hz,3H)；13C NMR(151MHz,MeOD)δ153.66,143.36,135.41,127.69,127.16,125.38,124.26,26.36,14.62；11B NMR(193MHz,MeOD)δ27.77；HRMS(ESI):计算值/>208.0844，实测值208.0849。
实施例18
化合物A35，白色固体，27毫克，产率85％；熔点164-166℃；1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.39(s,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(t,J＝7.1Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),1.99(s,3H)；13C NMR(151MHz,MeOD)δ151.63,142.88,127.56,127.50,124.83,121.97,117.45,17.15；11B NMR(193MHz,MeOD)δ26.69；HRMS(ESI):计算值/>183.0582，实测值183.0583。
实施例19
化合物A40，白色固体，28毫克，产率70％；熔点85-87℃；1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),4.47(s,2H),3.99(t,J＝5.6Hz,2H),2.77–2.71(t,2H)；13C NMR(151MHz,MeOD)δ151.29,145.28,128.24,124.12,123.22,122.11,118.12,65.60,63.72,24.89；11B NMR(193MHz,MeOD)δ26.67；HRMS(ESI):计算值/>225.0766，实测值225.0764。
实施例20
本实施例提供了一种QPX7728Li的制备方法，反应路线如下：
具体步骤如下：
(1)在500mL圆底烧瓶中加入[Ph3PCH3]Br(32.9g，2.3equiv)并抽换氮气，而后依次加入200mL THF、t-BuOK(10.3g，2.3equiv)和化合物A41(9.3g，40mmol，可从市面上购得)，20℃反应12h。待反应完全后，加入100mL的饱和氯化铵溶液，而后用EA萃取三次，合并有机相后再用饱和食盐水洗涤一次，最后无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得A42(8.5g，94％，黄色油状)；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.43(t,J＝7.4Hz,1H),7.04–6.84(m,2H),5.72(d,J＝17.7Hz,1H),5.33(d,J＝11.1Hz,1H),3.82(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ160.28,158.63,155.87,130.38,128.79,128.76,125.78,125.72,115.93,115.92,112.28,112.13,105.48,105.35,61.29.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-105.17.HRMS(ESI):计算值230.9821，实测值230.9816；
(2)具体步骤与实施例8一致；
(3)-78℃条件下，向Et2Zn(0.8mL，4equiv，1M的正己烷溶液)的DCM(1mL)溶液中滴加DME(10μL，0.4equiv)、CH2I2(130μL，8equiv)，将得到的白色混合物在-78℃搅拌10分钟，逐滴加入化合物A21(48mg，0.2mmol)的DCM(1mL)溶液，反应在6小时内缓慢升至20℃并搅拌30小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，用EA(5mL)萃取三次，合并有机层用无水Na2SO4干燥浓缩。粗品通过柱色谱法纯化(PE/EA＝4/1)，得到57mg白色固体化合物A43，产率为67％；1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.08(t,J＝8.1Hz,1H),6.53(t,J＝8.4Hz,1H),1.98–1.89(m,1H),1.07–0.97(m,1H),0.43–0.36(m,1H),0.37–0.32(m,1H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ158.92,157.30,148.27,127.65(d,J＝9.0Hz),124.21,109.50,100.77,17.32,10.64.11B NMR(193MHz,CHCD3)δ31.00.HRMS(ESI):计算值256.9785，实测值256.9779；
(4)缓慢滴加nBuLi(0.2mL，2.5M的正己烷溶液)，15min后将反应液转移至装有干冰(5equiv)的反应管中，-78℃反应5min后，升至20℃反应0.5h。加水(2mL)淬灭反应并用6mL乙醚分三次萃取。合并有机相后，再用2mL对有机相进行反萃，最后将水相合并旋干可得白色固体QPX7728Li 33mg，75％收率，熔点145-146℃；1H NMR(600MHz,Deuterium Oxide)δ6.90(t,J＝7.5Hz,1H),6.35(t,J＝8.6Hz,1H),1.59(m,1H),0.61(m,1H),0.08–0.05(m,1H),0.03(m,1H)；11B NMR(193MHz,Deuterium Oxide)δ2.06；19F NMR(565MHz,DeuteriumOxide)δ-112.71；HRMS(ESI):计算值/>235.0742，实测值235.0745。
四步反应总收率42％。
对比例1
参考QPX7728合成的相关文献(Org.Process Res.Dev.2022.26,925-935，DOI:10.1021/acs.oprd.1c00285)报道，反应路线如下：
此路线合成步骤较长，总收率仅仅在5％左右，另外面对规模化生产时问题较多；特别是在构建烯基硼酸的过程中，需要溴化、脱羧得到顺式溴化烯烃原料(9到10)，而后通过钯催化偶联反应引入硼酸酯，最后脱掉pinacol保护基得到顺式硼酸11，进而在经过一系列反应得到QPX7728。反应路线长，总收率低，而本发明无论从顺式烯烃或反式烯烃原料出发，都仅需一步既可以实现双环硼酸酯的构建，且仅需要四步反应，即可以42％总收率得到QPX7728的锂盐，相比现有技术具有显著的优势。
测试例：
抑制50％受试菌所需的最小浓度(MIC)值测定：
本实验采用稀释法，这是抗菌药物敏感性试验的一种方法，用于测定抗菌药物的最低抑菌浓度(MIC)。将待测化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中制成16mg/mL的储备液。将化合物稀释得到浓度梯度为400μg/mL、300μg/mL、225μg/mL、168.75μg/mL、126.56μg/mL、94.92μg/mL、71.19μg/mL、40.04μg/mL、31.43μg/mL的化合物溶液，并各取100μL添加到无菌96孔板中。将菌种接种到固体培养基中得到单菌落，从正常出现的菌落中提取细菌转接到摇菌管中制备细菌悬浮液，放入37℃摇床中培养12h，之后用于接种。将用液体培养基稀释好的细菌悬浮液(液体培养基:菌液＝5:1)转移到已有药物的96孔板中，每孔100μL细菌悬液。在37℃环境下过夜培养12h。做好标记，进行测定。使用多功能酶标仪记录600nm处96孔板中的光密度(OD)。所有试验均一式三份进行。
在所有化合物中，对于两种受试菌株(革兰氏阴性大肠杆菌和革兰氏阳性金黄色葡萄球菌)，化合物A2、A35和A43均表现出较强的抑菌活性。其中化合物A35对大肠杆菌表现出最好的抑菌活性，其MIC值为0.68μg/mL。化合物A43对金黄色葡萄球菌也有较好的抑菌活性，其MIC50值为44.53μg/mL。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的双环硼酸酯类化合物的制备方法及其应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (6)

1.一种双环硼酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
将化合物1与碱、卤化硼混合反应，得到所述双环硼酸酯类化合物；
所述化合物1、双环硼酸酯类化合物的结构如下所示：
其中X选自氮或硫中任意一种；X选自氮时m为0，n为1；X选自硫时m为1，n为1；X选自硫时键为配位键，X选自氮时/>键为单键；
R1选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C12芳基中任意一种；
R2、R3、R4、R5、R6、R7独立地选自氢、氰基、硝基、羟基、醛基、羧基、磺酸基、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氨基、取代或未取代的C6-C12杂环基、取代或未取代的C6-C12芳基中的任意一种；
所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7独立存在或相邻两者连接形成环C；
所述环C为取代或未取代的C3-C6的脂肪环、取代或未取代的C3-C5的脂肪杂环、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C6-C12杂环基中任意一种；
R8、R9独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C12芳基中的任意一种；
表示该化学键选自单键或双键；
表示当/>选自双键时/>选自顺式构型或反式构型；
所述碱选自2,6-二叔丁基吡啶或2,3,5,6-四甲基吡嗪；
所述取代的取代基选自氰基、硝基、羟基、醛基、羧基、磺酸基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C6-C12杂环基或C6-C12芳基中任意一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，为双键。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述双环硼酸酯类化合物选自以下结构中任意一种：
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物1与碱、卤化硼的摩尔比为1:(1.05-1.2):(1.05-1.2)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为-65～0℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为1.5-2.5h。
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