MX2011002808A - Metodo de preparacion de 1,6:2,3-dianhidro-b-d-nanopiranosa. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un método para preparar 1,6:2,3-dianhidro-ß-D-manopiranosa y es caracterizado porque incluye un paso de ciclación del compuesto C, donde R es un grupo alquilo y R' es un agente en una mezcla de alcohol/alcoholato bajo condiciones anhidras. (Ver fórmula (C)).

Description

MÉTODO DE PREPARACIÓN DE 1 ,6:2.3-DIANHI DRO-B-D- MANOPI RANOSA La presente invención se refiere a un nuevo método de preparación de 1 ,6:2, 3-dianhidro-p-D-manopiranosa , designada de aquí en adelante « epóxido de Cerny » o « compuesto (I) » y que responde a la fórmula siguiente, en la q ue las rayas en negrilla representan los enlaces situados por encima del ciclo piranósico: o, seg ún otra representación : El compuesto (I) , y más generalmente los compuestos de la familia de las 1 ,6: (2 , 3 y 3,4)-dianh ¡dro-p-D-hexopiranosas, han sido descritos esencialmente por un qu ímico checo, Miloslav Cerny. Se encuentran en la bibliografía tres vías de acceso al epóxido de Cerny (I) a partir del compuesto 1 (1 ,6:3,4-dianhidro-4-0-tosil-p-D-galactop¡ranosa): Se obtiene el compuesto 1 a partir del levog lucosano 2 (ó 1 ,6- anhidro-p-D-glucopiranosa) , como se representa a continuación (M. Cerny et al. , Collect. Czech. Chem. Commun. , 1 961 , vol. , 26, p. 2542-2550) : El derivado ditosilado 3 ( 1 ,6-anhidro-2,4-di-0-tosil-p-D- glucopiranosa) se obtiene selectivamente (80%) . El 20% restante es esencialmente compuestos del derivado tritosilado. El rendimiento global para la transformación del compuesto 2 en compuesto l es 55% .

Las vías de acceso al levog lucosano 2 son numerosas ; las más utilizadas industrialmente son, además de la pirólisis del almidón y de la celulosa descrita desde los años 1 960, las ciclaciones en medio básico o ácido de la D-glucosa, representadas a continuación : D-glucosa 4 2 Ciclación en medio básico 4 : 6-O-tosil-D-glucopiranosa 7 2 Ciclación en medio ácido 5 : 6-O-tritil-D-glucopiranosa 6 : 1 ,2,3,4-tetra-0-acetil-6-0-tritil- -D-glucopiranosa 7 : 1 ,6-anhidro-2,3,4-tri-0-acet¡l-p-D-glucopiranosa La ciclación en medio básico (M.A. Zottola et al., J. Org. Chem., 1989, vol. 54, p. 6123-6125 ; M. Akagi et al., Chem. Pharm. Bull., 1962, vol. 10, p. 905-909) se traduce en un rendimiento bajo (15%). Además es necesario acetilar el levoglucosano 2 bruto para permitir su aislamiento. En cuanto a la vía de ciclación en medio ácido (M.V. Rao et al., Carbohydrate Research, 1987, vol. 162, 141-144 ; R.L. Wistler et al., Methods Carbohydr. Chem., 1972, vol. 6, p. 411-412 ; E. Zara-Kaczian et al., 1982, vol. 111, no. 3, p. 271-283 ; E. Zara-Kaczian et al.. Acta Chemica Acad. Scient. Hung., 1978, vol. 96, no. 3, p. 311-313), se describe con un rendimiento mejor (70%), pero consta de dos etapas más.

Las tres vías de acceso al epóxido de Cerny (I) a partir del compuesto 1 son las siguientes.

Vía 1 : 10 (I) 8 : 1 ,6-anhidro-2-0-tosil- -D-glucopiranosa 9 : 1 ,6-anhidro-2-0-tosil-4-0-tritil-p-D-glucopiranosa 10 : 1 ,6:2,3-dianhidro-4-0-tritil-p-D-glucopiranosa Además del número de etapas necesarias para conseguir el epóxido de Cerny (I), este encadenamiento consta, entre otras, de la dificultad de hidrolizar selectivamente la función anhidro-3,4 durante la primera etapa. El hidroxilo en posición 4 del derivado monotosilado 8 se protege con un grupo tritilo (Tr) con el fin de evitar la migración del epóxido durante la ciclación en presencia de etilato de sodio (EtONa) .

Vía 2 S (i) 11 Según M. Cerny et al. (Synthesis, 1 972, 698-699), el epóxido de Cerny (I) puede obtenerse a partir del derivado 8 en presencia de resina Amberlite IRA 400 / OH". Sin embargo, un contacto prolongado con la resina conlleva la migración del epóxido en posición 3,4 y la formación del derivado 1_i (1 ,6:3,4-dianhidro-p-D-altropiranosa). Persiste así la dificultad de obtener selectivamente el compuesto (I). El compuesto de partida 8 también es difícil de obtener selectivamente, como se ha mencionado anteriormente. 12 : 1 ,6-anhidro-4-0-bencil-2-0-tosil- -D-glucopiranosa 13 : 1 ,6:2,3-dianhidro-4-0-bencil-P-D-manopiranosa Esta variante permite la delación en derivado dianhidro 1_3 sin migración de epóxido (T. Trnka et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1971, vol. 36, p. 2216-2225; M. Cerny et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1968, vol. 33, p. 1143-1156). Sin embargo incluye un gran número de etapas para suministrar el epóxido de Cerny (I) a partir de la D- glucosa.

En conclusión, las tres vías de acceso descritas anteriormente para la preparación del epóxido de Cerny (I) constan respectivamente de 10, 8 y 9 etapas a partir de la D-glucosa (utilizando, para la obtención del levoglucosano 2, la ciclación en medio ácido, que es la vía descrita con el mejor rendimiento) y tienen como rendimiento global, respectivamente para las vías 1, 2 y 3, 0,5%, 10% y 13%.

Por otra parte, V. Bailliez et al. han descrito en Synthesis, 2003, No. 7, 1015-1017 una vía de acceso a la 1 ,6:3,4-dianhidro-p-D-altropiranosa, que se acompaña de una formación minoritaria de 1 ,6:2,3-dianhidro-p-D- manopiranosa como sub-producto. Según estos autores, el epóxido de Cerny puede formarse a partir de un precursor previamente ciclado entre las posiciones 1 y 6, o bien puede obtenerse un precursor N-1 del epóxido de Cerny acetilado en posición 4, a la altura de 5%, en varias etapas a partir de 1 ,3,4-tri-0-acetil-2,6-di-0-tosil glucosa sometida a alúmina, irradiación bajo microondas y per-O-acetilación.

E.W. Holla et al. han descrito igualmente, en Synlett, 1 992, 413-414, la utilización de un precursor previamente ciclado entre las posiciones 1 y 6 para formar el epóxido de Cerny por reacción con metanolato de sodio, obteniéndose dicho epóxido mezclado con 1 ,6:3,4-dianhidro-p-D-altropiranosa.

Dado el costo de mano de obra y de las materias primas, y para una obtención del compuesto (I) a escala industrial , es necesario prever una síntesis más corta, que ofrezca un mejor rendimiento, y por lo tanto más rentable. Los Inventores han encontrado ahora una vía de acceso al compuesto (I) en tres etapas a partir de la D-glucosa, que satisface las necesidades mencionadas anteriormente.

El método según la invención comprende las etapas representadas a continuación en el esquema 1 .

Esquema 1 : La invención tiene así por objeto un método de preparación del compuesto (I), caracterizado porque comprende una etapa de delación del compuesto C en una mezcla alcohol/alcoholato, en condiciones anhidras.

En el compuesto C, R representa un grupo alquilo que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, y R' representa un agente activador, por ejemplo un grupo tosilo, mesilo o bencenosulfonilo.

En el sentido de la presente invención, y salvo mención diferente en el texto, se entiende por : - « alquilo » : un grupo alifático saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo metilo ; - « alcohol » : un compuesto de fórmula alquil-OH, en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente y comprende de 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo el metanol ; - « alcoholato » : la base conjugada del alcohol tal como se ha definido anteriormente, es decir, el anión que responde a la fórmula alquil- O", que contiene un contra-ión de metal alcalino tal como el sodio ; - « mezcla alcohol/alcoholato » : una mezcla de un alcohol con el alcoholato correspondiente, por ejemplo una mezcla metanol/metanolato de sodio (CH3OH/CH3ONa) ; - « agente activador » : un agente que permite la salida del grupo saliente -OR' y que favorece la reacción de ciclación entre las posiciones 1 y 6 del compuesto C, por ejemplo un grupo tosilo, mesilo, bencenosulfonilo o derivado de bencenosulfonilo, tal como un halogenuro de p-halógeno-bencilsulfonilo.

Según la invención, la ciclación del compuesto C se realiza ventajosamente mediante 2 a 3 equivalentes de alcoholato (expresados respecto a la cantidad molar de compuesto C) , preferentemente 2 , 2 equivalentes.

La invención tiene igualmente por objeto un método de preparación del compuesto (I) , caracterizado porque comprende u na etapa de acilación del compuesto B (en el que R' es tal como se ha definido anteriormente) , que permite obtener el compuesto C, seg uido de una etapa de ciclación del compuesto C en una mezcla alcohol/alcoholato, tal como se ha definido anteriormente.

La etapa de acilación del compuesto B se realiza mediante un agente acilante que permite la introducción de los gru pos R-CO- en el compuesto C ; dicho agente acilante puede consistir por ejemplo en un anhídrido de ácido, tal como anhídrido acético, o en un cloruro de acilo. Se utilizan ventajosamente al menos tres equivalentes de agente acilante respecto al compuesto B.

Según un modo de realización de la invención, el compuesto C es tal que R representa un grupo metilo. En este caso, la reacción de acilación del compuesto B consiste en una reacción de acetilación , realizada por ejemplo mediante anhídrido acético, en un disolvente tal como diclorometano.

La invención tiene igualmente por objeto un método de preparación del compuesto (I) , caracterizado porque comprende una etapa de activación del compuesto A (D-glucosa), q ue permite obtener el compuesto B, y una etapa de acilación del compuesto B, seguido de una etapa de ciclación del compuesto C, obtenido al final de la etapa anterior, en una mezcla alcohol/alcoholato en condiciones anhidras.

La etapa de activación del compuesto A puede realizarse mediante un agente activador tal como se ha definido anteriormente. Se utiliza así ventajosamente cloruro de tosilo, en un disolvente tal como piridina.

El método según la invención permite la obtención selectiva del compuesto (I) (1 ,6:2,3-dianhidro-p-D-manopiranosa) en tres etapas a partir de la D-glucosa, principalmente por la baja basicidad del medio durante la reacción de ciclación del intermedio C, las condiciones anhidras de la reacción y el número de equivalentes de metanolato de sodio utilizado.

El compuesto (I) se obtiene, según el método de la invención, con una selectividad de al menos 90% a partir del intermedio C. El rendimiento químico calculado sobre el producto aislado, es decir después de las diversas etapas de lavado, filtración, eliminación de disolvente requeridas para su aislamiento, tales como las que aplican clásicamente en química orgánica, es de al menos 60%.

Las reacciones de transformación de la D-glucosa en intermedio B, y de formación del intermedio C a partir del compuesto B, presentan un rendimiento químico de al menos 50% y 80%, respectivamente.

La invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes, que detallan un método de preparación del compuesto (I) según la invención, según el esquema 2 siguiente. En estos ejemplos, se utilizan las abreviaturas siguientes : Me : metilo ; Et : etilo ; Ac : acetilo ; CCM : Cromatografía en Capa Fina ; HPLC : Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento ; DMAP: 4-dimetilaminopiridina.

Esquema 2 : Etapa 1 : Preparación del compuesto B' (2 ,6-di-O-tosil-g lucopiranosa) En un reactor de 6 litros bajo nitrógeno, se introducen sucesivamente 250 g ( 1 , 38 moles) de D-glucosa (compuesto A) y 1240 mi de piridina anhidra . Se enfría a -10°C, con agitación . En paralelo, en un segundo reactor, se prepara una disolución piridínica de cloruro de tosilo disolviendo 529 g (2, 78 moles) de cloruro de tosilo en 1760 mi de piridina anhidra. Se vierte la disolución de cloruro de tosilo sobre la disolución de g lucosa preparada anteriormente. Se mantiene con agitación durante 1 7 h a -1 0°C. Se controla la tasa de avance de la reacción por CCM (eluyente CH2CI2/MeOH 9/1 V/V para la cuantificación de los derivados di- y tritosilados ; eluyente CHCI3/EtOH/AcOH/H20 48/40/8/4 V/V para el seguimiento de la D-g lucosa) y por H PLC, en las condiciones habituales.

Se concentra por destilación a 45-50°C a vacío. Cuando el medio se espesa y el volumen residual es de aproximadamente 1 000 mi , se cargan 750 mi de agua desmineralizada , se homogeniza y se destilan aproximadamente 750 mi de la mezcla a una temperatura de aproximadamente 45-50°C bajo aproximadamente 20 mm Hg (operación de intercambio de disolvente por destilación) . Se repite la operación de destilación hasta la eliminación de la piridina. Cuando la temperatura del reactor desciende a 20°C, se añaden 1000 mi de diclorometano y se homogeniza con agitación. Se introducen sucesivamente 1 000 mi de agua desmineralizada y 100 mi de ácido clorhídrico, se agita 30 minutos y después de decantar se elimina la fase acuosa acida. Estas manipulaciones se repiten hasta la obtención de un pH de la fase acuosa cercano a 1 . Se introduce en la mezcla anterior una disolución compuesta por 1000 mi de agua desmineralizada y 1 00 g de NaCI. La mezcla se agita 30 minutos, se deja decantar y se elimina la fase acuosa. Estas manipulaciones se repiten hasta la obtención de un pH de la fase acuosa de 5,0 a 5,5. Se elimina el diclorometano por destilación a una temperatura de 45°C hasta la obtención de un volumen residual de 625 mi, y se elimina el agua por cuatro operaciones de destilación a esta misma temperatura, con 625 mi de diclorometano cada vez.

El rendimiento de la etapa 1 es 64%.

Etapa 2 : Preparación del compuesto C (ó 1 ,3,4-tri-0-acetil-2,6-di-0-tosil glucosa) Se recoge el concentrado obtenido al final de la etapa anterior con 625 mi de diclorometano (ajuste del volumen de reacción a 1300 mi). Se añaden 24 g de DMAP, y 616 g de anhídrido acético en 1 h 30 min. , a una temperatura de 20°C. Se calienta el medio de reacción a 43°C y se mantiene con agitación durante aproximadamente 3 h . La tasa de avance de la reacción se controla por CCM (eluyente : tolueno/AcOEt 90/30 V/V). Se enfría el medio de reacción a 20°C y se introducen 1 .000 mi de agua desmineralizada. Se agita el medio de reacción durante 30 min. , se deja decantar y la fase acuosa ácida se elimina. Se añaden 1 .000 mi de agua desmineralizada y 100 g de Na2C03. De nuevo, se agita el medio de reacción durante 30 min., se deja decantar y la fase acuosa ácida se elimina. Se procede una vez más a la adición de 1000 mi de agua desmineralizada, seguido de agitación durante 30 min., decantación y eliminación de la fase acuosa. Se concentra la fase orgánica a un volumen comprendido entre 875 mi y 1000 mi por eliminación del diclorometano y destilación a vacío, y se elimina el diclorometano por destilación a vacío con metanol , utilizando cada vez 500 mi de metanol. Se ajusta el volumen de la reacción a 2000 mi por la adición de metanol, se enfría el medio de reacción con agitación a 0°C y se mantiene esta temperatura durante 3 h. Se filtra el precipitado obtenido. Se lava 3 veces la torta obtenida por aclaramiento con 250 mi de metanol a 0°C. El producto así obtenido (compuesto C se seca bajo presión reducida a 50°C y a peso constante.

El rendimiento de la etapa 2 es 95%, presentando el compuesto C obtenido una pureza de 93,4%, medida por titulación HPLC.

Etapa 3 : Preparación del compuesto (I) En un reactor de 6 litros, se introducen sucesivamente 604 g del compuesto C (0,98 moles) y 3600 mi de metanol. Se agita a una temperatura de 20°C. Se añaden 375,8 g de metanolato de sodio (MeONa) 30%/metanol, es decir 2, 12 moles de metanolato. El metanol utilizado en esta etapa de reacción es anhidro (contiene menos de 200 ppm de agua). Se mantiene con agitación durante 5 h a 20°C. Se enfría el medio de reacción a 0°C, y se ajusta el pH a 6,5 por adición de 1 3,5 mi de ácido clorhídrico (36%) .

La reacción de ciclación del compuesto C es selectiva y se traduce en una conversión de al menos 90% del compuesto CJ. en compuesto (I). Las etapas de lavado y de eliminación de los disolventes son necesarias para obtener el compuesto (I) en forma aislada .

Se concentra bajo presión reducida a una temperatura de 30°C hasta obtener un volumen residual de 980 mi, y se añaden 1 .600 mi de acetato de etilo. Se concentra bajo presión reducida a una temperatura de 60°C hasta obtener un volumen residual de 966 mi . Se introducen 980 mi de acetato de etilo y se concentra bajo presión reducida a una temperatura de 30°C hasta obtener un volumen residual de 980 mi . Se introducen de nuevo 300 mi de acetato de etilo y se concentra bajo presión reducida a una temperatura de 30°C hasta obtener un volumen residual de 980 mi (operaciones que se repiten dos veces más) . La eliminación del metanol se sigue por el índice de refracción de las últimas gotas de destilado.

Cuando todo el metanol se reemplaza por acetato de etilo, se enfría en 30 min . el medio de reacción a 0°C y se mantiene con agitación durante 1 h a esta temperatura. Se filtra la suspensión obtenida, se lava por aclaramiento de la torta, 4 veces y con 300 mi de acetato de etilo cada vez a 0°C. Los j ugos de filtración así obtenidos se reúnen . Se concentra bajo presión reducida a una temperatura de 25-30°C hasta obtener un volumen residual de 780 mi .

El rendimiento químico de la etapa 3 es 75 % .

Los espectros RMN de protón y de carbono 1 3 del compuesto (I) se registran en un aparato Bruker 300 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan respecto al tetrametilsilano, cerca de 0,01 ppm para el espectro de protón y cerca de 0,1 ppm para el espectro de carbono 13. Las constantes de acoplamiento se proporcionan en valor absoluto en Hz cerca de 0,5 Hz.

RMN 1H (CDCI3) : 2,67 (d, 1H, OH, J 40H 5,5 Hz), 3,12 (d, 1H, H3, J 233,4 Hz), 3,42 (dd, 1H, H2, J 23 = J 2.1 = 3,0 Hz), 3,69 a 3,77 (m, 2H, H6, ?ß·).3,89 (d, 1H, H4, J 4.OH 5,5 Hz), 4,40 (dm, 1H, ?,, J i,23,0 Hz).

RMN 3C: 49,3: C3; 54,3: C2; 65,6: Ce,6-; 67,1: C4; 97,7: d; 74,2: Cs.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1 . Método de preparación del compuesto (I) : caracterizado porque comprende una etapa de ciclación compuesto C : en el q ue R representa un grupo alq uilo que comprende de 1 a 4 átomos de carbono y R' representa un agente activador, en una mezcla alcohol/alcoholato en condiciones anhidras.

2. Método según la reivindicación 1 , caracterizado porq ue el compuesto C es tal que R representa un g rupo metilo.

3. Método seg ún la reivindicación 1 o la reivindicación 2 , caracterizado porque el compuesto C es tal q ue R' representa un g rupo tosilo, mesilo o bencenosulfonilo.

4. Método seg ún una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto C responde a la fórmula Cl : en la que Ac representa un grupo acetilo y Ts representa un grupo tosilo.

5. Método según una cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porq ue la etapa de ciclación se efectúa en una mezcla metanol/metanolato de sodio.

6. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porq ue la etapa de ciclación se realiza mediante 2 a 3 equivalentes de alcoholato.

7. Método seg ún una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque comprende : - una etapa de acilación del compuesto B : en el que R' es tal como se ha definido en la reivindicación 1 , que permite obtener el compuesto C tal como se ha definido en la reivindicación 1 , - seguido de una etapa de ciclación del compuesto C , tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Método seg ún la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto B es tal que R' representa un grupo tosilo y responde a la fórmula BJ. :

9. Método según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, caracterizado porque la etapa de acilación es una reacción de acetilación .

10. Método según la reivindicación 9, caracterizado porque la reacción de acetilación se efectúa mediante anh ídrido acético.

1 1 . Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque comprende : - una etapa de activación del compuesto A : que permite obtener el compuesto B tal como se ha definido en la reivindicación 7, - seguido de una etapa de acilación del compuesto B, tal como se ha definido en la reivindicación 7 o la reivindicación 9, y que permite obtener el compuesto C tal como se ha definido en la reivindicación 1 , - seguido de una etapa de ciclación del compuesto C, tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

12. Método según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque la etapa de activación del compuesto A se realiza mediante un halogenuro de tosilo, de mesilo o de bencenosulfonilo.