CN115996933A - 硼酸衍生物及其合成、多晶型和治疗用途 - Google Patents

硼酸衍生物及其合成、多晶型和治疗用途 Download PDF

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Abstract

本文公开了抗微生物化合物、多晶型、组合物、药物组合物、其使用和制备方法。一些实施方案涉及硼酸衍生物及其作为治疗剂的用途，例如，β‑内酰胺酶抑制剂(BLI)。

Description

硼酸衍生物及其合成、多晶型和治疗用途
关于联邦资助R&D的声明
本发明是在美国政府支持下根据卫生和人类服务部合同号HHSO100201600026C进行的。美国政府享有本发明的某些权利。
背景
领域
本申请涉及化学和药物领域。更具体地，本申请涉及硼酸抗微生物化合物、组合物、其制备及其作为治疗剂的用途。
相关技术描述
在过去的半世纪中，抗生素是治疗传染性疾病的有效工具。从开发抗生素治疗至二十世纪八十年代末，在发达国家中几乎完全控制了细菌感染。然而，由于抗生素使用的压力，多重抗性机制已变得普遍并且威胁到抗菌治疗的临床效用。抗生素抗性菌株的增加在主要医院和护理中心已尤为普遍。抗性菌株增加的后果包括更高的发病率和死亡率、更长期的患者住院治疗和治疗费用的增加。
多种细菌已进化出β-内酰胺去活性酶，即对抗多种β-内酰胺抗生素的功效的β-内酰胺酶。基于β-内酰胺酶的氨基酸序列可以将其分成4类，即，Ambler类A、B、C和D。在A、C和D类中的酶包括活性位点丝氨酸β-内酰胺酶，并且较低频率遇到的B类酶是Zn-依赖性的。这些酶催化β-内酰胺抗生素的化学降解，使其失去活性。一些β-内酰胺酶可以在多种细菌菌株和物种之内和之间转移。细菌抗性的快速扩散和多重抗性菌株的进化严重限制了β-内酰胺治疗选择的可用性。
D类β-内酰胺酶表达细菌菌株，例如鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的增加成为了新出现的多重耐药性威胁。鲍氏不动杆菌菌株表达A、C和D类β-内酰胺酶。D类β-内酰胺酶，例如OXA家族对破坏碳青霉烯型的β-内酰胺抗生素(例如，亚胺培南，Merck's
Figure BDA0004035399520000021
的活性碳青霉烯组分)尤其有效(Montefour,K.等人,Crit.Care Nurse 2008,28,15；Perez,F.等人,Expert Rev.Anti Infect.Ther.2008,6,269；Bou,G.；Martinez-Beltran,J.,Antimicrob.Agents Chemother.2000,40,428.2006,50,2280；Bou,G.等人,J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,44,1556)。这对将该类药物有效用于治疗和预防细菌感染施加了紧迫威胁。事实上，分类的基于丝氨酸的β-内酰胺酶的数量已从二十世纪七十年代的少于10种激增至超过300种变体。这些问题促进了五“代”头孢菌素类的开发。当最初投放到临床实践时，广谱头孢菌素类抵抗了通过普遍的A类β-内酰胺酶、TEM-1和SHV-1的水解。然而，由于TEM-1和SHV-1中单个氨基酸取代的进化而产生的抗性菌株的发展导致出现了广谱β-内酰胺酶(ESBL)表型。
近来进化出新型的β-内酰胺酶，其使碳青霉烯类抗微生物剂(包括亚胺培南、比阿培南、多利培南、美罗培南和厄他培南以及其它β-内酰胺抗生素)水解。这些碳青霉烯酶属于分子A、B和D类。KPC型的A类碳青霉烯酶主要在肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)中，但现在也在其它肠杆菌(Enterobacteriaceae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和鲍氏不动杆菌中有报导。1996年在北卡罗来纳州首次记载了KPC碳青霉烯酶，但从此以后在美国广泛传播。尤其是在纽约市地区域已成为问题，在该区域已报导了若干在主要医院内的扩散和患者发病率的报告。近来还在法国、希腊、瑞典、英国报导了这些酶，并且近来报导了在德国爆发。用碳青霉烯类治疗抗性菌株可能与不良结果有关。
锌依赖的B类metallo-β-内酰胺酶主要是由VIM、IMP和NDM型表示。产生IMP和产生VIM的肺炎克雷伯氏菌分别在二十世纪九十年代的日本和2001年的南欧首次观察到。IMP阳性菌株在日本保持频发，并且其还引起中国和澳大利亚的医院爆发。然而，产生IMP的肠杆菌在世界其余地方的传播似乎稍微有所限制。产生VIM的肠杆菌在地中海国家可频繁地被分离，达到希腊的传染比例。产生VIM的菌株的分离率在北欧和美国仍然是低的。完全相反地，产生NDM的肺炎克雷伯氏菌分离菌的特性是从它们的中心(印度次大陆)，快速传播至西欧、北美、澳大利亚和远东。而且，NDM基因已扩散至除了肺炎克雷伯氏菌之外的多种物种。
质粒表达的D类碳青霉烯酶属于OXA-48型。2001年在土耳其首次检测到产生OXA-48的肺炎克雷伯氏菌。中东和北非仍然是感染的主要中心。然而，最近在印度、塞内加尔和阿根廷分离了产生OXA-48型的有机体，表明了全球扩张的可能性。OXA-48在除了肺炎克雷伯氏菌之外的细菌中的分离强调了OXA-48的扩散潜力。
用碳青霉烯类治疗产生任何一种这些碳青霉烯酶的菌株可能与不良结果有关。
β-内酰胺酶介导的对碳青霉烯类的抗性的另一机制涉及与β-内酰胺酶的超生产结合的渗透性或流出机制的组合。一个实例是，与ampCβ-内酰胺酶的超生产结合的孔蛋白的损失导致铜绿假单胞菌中对亚胺培南的抗性。与ampCβ-内酰胺酶的超生产结合的流出泵的过表达还可导致对诸如美罗培南的碳青霉烯类的抗性。
最近已经描述了新的β-内酰胺酶抑制剂(BLI)。然而，需要合成这些BLI的有效方法。
发明内容
在一些实施方案中，本文提供了化合物I'的结晶形式：
Figure BDA0004035399520000031
或其溶剂化物。在一些实施方案中，化合物I'的结晶形式可以显示出包含至少一个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自约6.2、11.7、12.4、12.8、16.7、17.6、19.1、20.2、20.6、21.7、22.0、22.7和24.7度2θ。在一些实施方案中，化合物I'的结晶形式可以显示出包含至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自6.2、11.7、12.4、12.8、16.7、17.6、19.1、20.2、20.6、21.7、22.0、22.7和24.7度2θ。
在一些实施方案中，化合物I'的结晶形式可以在约142℃和约167℃处具有吸热。在一些实施方案中，结晶形式在约152℃处具有吸热。
在一些实施方案中，化合物I'的结晶形式可以是水合物。在一些实施方案中，化合物I'的结晶形式可以是一水合物。
在其它实施方案中，本文提供了制备式(A-II)的化合物或其药物可接受的盐的方法，
Figure BDA0004035399520000041
所述方法包括以下步骤：
在镍催化剂和碱体系的存在下，使式(A-I)
Figure BDA0004035399520000042
的化合物与硼化剂在溶剂体系中反应，
其中
R1可以是羧酸保护基团；
R2可以是氢或C1-C6烷基；以及
所述溶剂体系和所述碱体系可以选自：分别为THF和CsOH·H2O；分别为THF/H2O和Cs2CO3；分别为乙醇和CsOH·H2O；分别为THF/乙醇和Cs2CO3；分别为2-甲基四氢呋喃(MeTHF)和CsOH·H2O；分别为MeTHF/H2O和Cs2CO3；分别为MeTHF/乙醇和Cs2CO3；分别为THF和Cs2CO3与K2CO3的混合物；分别为MeTHF和Cs2CO3与K2CO3的混合物；分别为THF/H2O和Cs2CO3与K2CO3的混合物；分别为MeTHFH2O和Cs2CO3与K2CO3的混合物；以及分别为MeTHF/乙醇和Cs2CO3与K2CO3的混合物。
在一些实施方案中，碳酸盐碱可以是Cs2CO3与K2CO3的混合物。在一些实施方案中，碳酸铯碱与碳酸钾碱摩尔比可以是约1:2至2:1。在一些实施方案中，碳酸铯碱与碳酸钾碱摩尔比可以是1.5:1、1.6:1、1.7:1或1.8:1，或者在由任一上述比例限定的范围内。
在一些实施方案中，碱体系与式(A-I)的化合物的摩尔比可以是约1:1至约5:1。在一些实施方案中，碱体系与式(A-I)的化合物的摩尔比可以是约3:1、2:1、1.5:1或1:1。
在一些实施方案中，碱体系中的碱可以被研磨。在其它实施方案中，碱体系中的碱可以是颗粒状。
在一些实施方案中，溶剂体系可以是THF/H2O 5％v/v，并且碱体系可以是Cs2CO3。在其它实施方案中，溶剂体系可以是THF/乙醇5％v/v，并且碱体系可以是Cs2CO3。
在一些实施方案中，溶剂体系可以是MeTHF/H2O 5％v/v，并且碱体系可以是Cs2CO3。在其它实施方案中，溶剂体系可以是MeTHF/乙醇5％v/v，并且碱体系可以是Cs2CO3。
在一些实施方案中，硼化剂与式(A-I)的化合物的比例是约1:1至约2:1。在一些实施方案中，硼化剂与式(A-I)的化合物的比例是约1.5:1。在一些实施方案中，硼化剂与式(A-I)的化合物的比例是约1.25:1。
在一些实施方案中，硼化剂可以选自(HO)2B-B(OH)2、B2(Pin)2、B2(Cat)2和B2neop2。在一些实施方案中，硼化剂可以是B2(Pin)2。
在一些实施方案中，在使式(A-I)的化合物与硼化剂在溶剂体系和碱体系中反应之前，将镍催化剂前体和配体结合以形成镍催化剂。在其它实施方案中，在式(A-I)的化合物与硼化剂在溶剂体系和碱体系中存在时，将镍催化剂前体和配体结合以形成镍催化剂。
在一些实施方案中，Ni催化剂前体可以选自NiCl2、Ni(Acac)2和Ni(COD)2。
在一些实施方案中，Ni催化剂前体可以是NiCl2。在一些实施方案中，配体可以选自NHC配体、膦、亚磷酸酯、亚磷酰胺、胺、醇、氨基醇以及它们的组合。在一些实施方案中，配体可以是P(辛基)3、diPrf、dcype、P(正丙基)3或P(n-Bu)3。在一些实施方案中，配体可以是P(n-Bu)3。
在一些实施方案中，镍催化剂可以是NiCl2(PPh3)2、NiCl2(PCy2Ph)2、NiCl2(PPh2CH2CH2PPh2)、NiCl2(1,3-双(二苯基膦基)丙烷)、NiCl2(1,3-双(二苯基膦基)乙烷)或NiCl2(P(n-Bu)3)2。在一些具体实施方案中，镍催化剂是NiCl2(P(n-Bu)3)2。
在一些实施方案中，式(A-II)的有机硼中间体可以与作为手性助剂的(+)-伪麻黄碱反应以形成式(A-III)
Figure BDA0004035399520000061
的有机硼中间体。
在一些实施方案中，式(A-III)的有机硼中间体可以在环丙烷化剂和任选的催化剂的存在下转化为式(A-IV)
Figure BDA0004035399520000062
的有机硼中间体。
在一些实施方案中，环丙烷化剂包括CH2I2和Zn/Cu对。在一些实施方案中，环丙烷化剂包括CH2Br2、Zn和CuCl。在一些实施方案中，环丙烷化剂包括ZnEt2和CH2I2。
在一些实施方案中，环丙烷化剂是CH2N2，并且催化剂可以是钯催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂可以是Pd(OAc)2。在其它实施方案中，钯催化剂可以是Pd2(DVTMS)3(DVTMS＝1,3-二乙烯基-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷)。在一些实施方案中，钯催化剂可以是Pd(acac)2。在一些实施方案中，钯催化剂可以是Pd(TFA)2。在一些实施方案中，钯催化剂可以是Pd(OPiv)2。
在一些实施方案中，式(A-IV)的化合物可以被水解以形成化合物I：
Figure BDA0004035399520000063
在一些实施方案中，式(A-II)的有机硼中间体可以与式(Aux-I)
Figure BDA0004035399520000071
或其立体异构体的手性助剂反应以形成式(B-III)
Figure BDA0004035399520000072
的有机硼中间体。在一些实施方案中，RA可以是氢。在一些实施方案中，RA可以是卤素。在其它实施方案中，RA可以是C1-6烷基。在一些具体实施方案中，RA可以是甲基。在一些实施方案中，RB可以是C1-6烷基。在一些实施方案中，RB可以是甲基。在其它实施方案中，RB可以是乙基。在又一些实施方案中，RB可以是异丙基。在一些实施方案中，式(B-III)的有机硼中间体是
Figure BDA0004035399520000073
在一些实施方案中，式(B-III)的化合物具有化合物A-3的结构：
Figure BDA0004035399520000074
(A-3)。在一些实施方案中，手性助剂不是(+)-伪麻黄碱。
在一些实施方案中，式(B-III)的有机硼中间体可以在环丙烷化剂和任选的催化剂的存在下转化为式(B-IV)
Figure BDA0004035399520000075
的有机硼中间体。在一些实施方案中，式(B-IV)的有机硼中间体是
Figure BDA0004035399520000076
在一些具体实施方案中，式(B-IV)的有机硼中间体是
Figure BDA0004035399520000081
在一些实施方案中，环丙烷化剂包括CH2I2或CH2Br2；和一种或多种金属化合物。在一些实施方案中，环丙烷化剂包括CH2I2。在其它实施方案中，环丙烷化剂包括CH2Br2。在一些实施方案中，金属化合物包含选自锌、铜、钐、铝和银的一种或多种金属。在一些具体实施方案中，金属化合物可以是Zn/Cu对、Zn/Ag对、Sm/Hg对、ZnEt2、或锌与CuCl的混合物。
在一些实施方案中，环丙烷化剂包括CH2I2和Zn/Cu对。在一些实施方案中，环丙烷化剂包括CH2Br2、Zn和CuCl。在一些实施方案中，环丙烷化剂包括ZnEt2和CH2I2。
在一些实施方案中，环丙烷化剂是CH2N2，并且催化剂可以是钯催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂可以是Pd(OAc)2。在其它实施方案中，钯催化剂可以是Pd2(DVTMS)3(DVTMS＝1,3-二乙烯基-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷)。在一些实施方案中，钯催化剂可以是Pd(acac)2。在一些实施方案中，钯催化剂可以是Pd(TFA)2。在一些实施方案中，钯催化剂可以是Pd(OPiv)2。
在一些实施方案中，手性助剂可以是具有式
Figure BDA0004035399520000082
的化合物。
在一些实施方案中，式(B-IV)的化合物可以被水解以形成化合物I。
在一些实施方案中，本文公开的方法可以包括将式(B-IV)的有机硼中间体转化为式(B-V)
Figure BDA0004035399520000083
的有机硼中间体。在一些实施方案中，所述方法还可以包括水解式(B-IV)或式(B-V)的化合物以形成化合物I：
Figure BDA0004035399520000091
(I)的步骤。在一些实施方案中，R1可以是C1-6烷基。在一些实施方案中，R1可以是乙基。
在一些实施方案中，本文所述的方法可以包括在水解以形成化合物I'之前用酸水溶液洗涤式(B-IV)或式(B-V)的化合物的步骤。
在一些实施方案中，本文所述的方法可以包括在碱的存在下水解式(A-IV)、式(B-IV)或式(B-V)的化合物以形成粗化合物I'
Figure BDA0004035399520000092
(I')的步骤。在一些实施方案中，R1可以是C1-6烷基。在其它实施方案中，R1可以是乙基。在一些实施方案中，碱可以是氢氧化钠水溶液。
在一些实施方案中，本文公开的方法中水解式(A-IV)的化合物的步骤可以在约50℃至约70℃的温度下进行。在一些实施方案中，水解式(A-IV)的化合物的步骤可以在约60℃的温度下进行。在一些实施方案中，水解式(A-IV)的化合物的步骤可以进行约30分钟至约6小时。
在一些实施方案中，本文公开的方法可以还包括用离子交换树脂处理粗化合物I'以实现约9至约10.5的pH的步骤。在一些实施方案中，可以用离子交换树脂处理粗化合物I'以实现约9.8的pH。
在一些实施方案中，所述方法可以包括进一步过滤掉离子交换树脂以形成水性滤液。在一些实施方案中，水性滤液可以真空浓缩以形成浓缩的水性滤液。在一些实施方案中，水性滤液可以在约20℃至约60℃的温度下真空浓缩。
在一些实施方案中，可以将浓缩的水性滤液添加至甲基乙基酮以形成结晶溶液。在一些实施方案中，结晶溶液可以包含相对于甲基乙基酮的量为1.0重量％至5.0重量％的水。在一些实施方案中，结晶溶液可以包含相对于甲基乙基酮的量为2.5重量％至4.5重量％的水。
在一些实施方案中，所述方法可以包括在结晶溶液中使化合物I'结晶以形成结晶的化合物I'。在一些实施方案中，可以将结晶的化合物I'过滤并且真空干燥。在一些实施方案中，可以将结晶的化合物I'过滤并且在约100mbar至约500mbar的压力下真空干燥以形成化合物I'一水合物。在一些具体实施方案中，可以将结晶的化合物I'过滤并且在100mbar的压力下真空干燥以形成化合物I'一水合物。
在一些实施方案中，本文提供了化合物A-3的结晶形式：
Figure BDA0004035399520000101
(A-3)，或其溶剂化物。
在一些实施方案中，化合物A-3的结晶形式可以显示出包含至少一个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自约7.6、8.0、10.4、13.7、14.0、16.0、16.3、19.0、20.9、23.2、23.4和24.4度2θ。在一些实施方案中，化合物A-3的结晶形式可以显示出包含至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自7.6、8.0、10.4、13.7、14.0、16.0、16.3、19.0、20.9、23.2、23.4和24.4度2θ。
在一些实施方案中，化合物A-3的结晶形式可以具有约194℃的熔点。
在一些实施方案中，化合物A-3的结晶形式可以是无水的。
在一些实施方案中，本文提供了式(A-4)化合物的结晶形式：
Figure BDA0004035399520000102
(A-4)，或其溶剂化物。
在一些实施方案中，结晶形式可以显示出包含至少一个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自约7.4、8.9、10.7、11.2、11.5、12.8、13.7、15.3、17.0、17.7、18.7、20.1、21.4和22.6度2θ。在一些实施方案中，结晶形式显示出包含至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自7.4、8.9、10.7、11.2、11.5、12.8、13.7、15.3、17.0、17.7、18.7、20.1、21.4和22.6度2θ。
在一些实施方案中，化合物(A-3)的结晶形式可以在约176℃处具有吸热。
在一些实施方案中，化合物(A-3)的结晶形式可以是非溶剂化的。在一些实施方案中，化合物(A-3)的结晶形式可以显示出包含至少一个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自约7.4、7.9、9.1、11.1、12.0、13.7、14.4、15.8、16.4、17.6、19.8、20.9和22.8度2θ。在一些实施方案中，化合物(A-3)的结晶形式可以显示出包含至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自7.4、7.9、9.1、11.1、12.0、13.7、14.4、15.8、16.4、17.6、19.8、20.9和22.8度2θ。
在一些实施方案中，本文提供的化合物I'是
Figure BDA0004035399520000111
一水合物。
在一些实施方案中，本文提供了式(A-IV)的化合物：
Figure BDA0004035399520000112
或其药物可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，R1可以是C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物可以是化合物(A-4)
Figure BDA0004035399520000113
一些实施方案提供了化合物A-4的化合物的结晶形式。
在一些实施方案中，本文提供了式(B-III)的化合物：
Figure BDA0004035399520000114
或其药物可接受的盐或溶剂化物，其中RA是C1-6烷基或卤素；RB是氢或C1-6烷基；并且R1是C1-6烷基。
在一些实施方案中，本文提供了式(B-IV)的化合物：
Figure BDA0004035399520000121
或其药物可接受的盐或溶剂化物，其中RA可以是C1-6烷基；RB可以是C1-6烷基；并且R1可以是C1-6烷基。
在一些实施方案中，RA可以是甲基。
在一些实施方案中，RB可以是甲基。在其它实施方案中，RB可以是乙基。
在一些实施方案中，R1可以是C1-6烷基。在一些实施方案中，R1可以是乙基。
在一些实施方案中，式(B-IV)的化合物可以是
Figure BDA0004035399520000122
在一些实施方案中，式(B-IV)的化合物可以是
Figure BDA0004035399520000123
在一些实施方案中，本文提供了式(B-V)的化合物：
Figure BDA0004035399520000124
(B-V),或其药物可接受的盐或溶剂化物，其中R1是C1-6烷基。在一些实施方案中，式B-V的化合物是
Figure BDA0004035399520000125
附图说明
图1是化合物I'的结晶形式A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2示出了化合物I'的结晶形式A的差示扫描量热法(DSC)分析。
图3示出了化合物I'的结晶形式A的热重分析(TGA)结果。
图4示出了化合物I'的结晶形式A的动态蒸汽吸附(TGA)结果。
图5示出了通过化合物I'的结晶形式A的傅里叶变换红外(FTIR)光谱法获得的结果。
图6示出了通过化合物I'的结晶形式A的傅里叶变换拉曼(FT拉曼)光谱法获得的结果。
图7示出了通过化合物I'的结晶形式A的固态碳-13核磁共振(13C-NMR)光谱法获得的结果。
图8示出了化合物I'的结晶形式A的晶体的光学显微镜图像。
图9是化合物A-3的结晶形式的X射线粉末衍射图。
图10示出了化合物A-3的结晶形式的差示扫描量热法分析。
图11示出了化合物A-3的结晶形式的热重分析结果。
图12示出了化合物A-3的结晶形式的动态蒸汽吸附结果。
图13示出了通过化合物A-3的结晶形式的FTIR光谱法获得的结果。
图14示出了通过化合物A-3的结晶形式的FT拉曼光谱法获得的结果。
图15示出了通过化合物A-3的结晶形式的低频拉曼(LF拉曼)光谱法获得的结果。
图16是化合物A-3的结晶形式的光学显微镜图像。
图17示出了化合物A-3的晶体结构的不对称单元。
图18是化合物A-4的结晶形式的X射线粉末衍射图。
图19示出了化合物A-4的结晶形式的差示扫描量热法分析。
图20示出了化合物A-4的结晶形式的热重分析结果。
图21示出了化合物A-4的结晶形式的动态蒸汽吸附结果。
图22示出了通过化合物A-4的结晶形式的FTIR光谱法获得的结果。
图23示出了通过化合物A-4的结晶形式的FT拉曼光谱法获得的结果。
图24示出了化合物A-4的结晶形式的光学显微镜图像。
图25示出了各种钯催化剂的A-3向A-4的转化。
图26示出了来自催化剂筛查的质量平衡。
图27是在动态蒸汽吸附分析后获得的化合物A-4的结晶形式的X射线粉末衍射图。
图28示出了化合物I'的形式A的高度结晶样品的差示扫描量热法(DSC)分析。
图29示出了化合物I'的形式A的高度结晶样品的热重分析(TGA)结果。
图30示出了化合物I'的形式A的高度结晶样品的动态蒸汽吸附(TGA)结果。
具体实施方式
化合物I及其药物可接受的盐描述于国际申请PCT/US2017/039787中，所述国际申请通过援引整体并入本文。化合物I是当与β-内酰胺抗生素组合使用时有效治疗细菌感染的β-内酰胺酶抑制剂。
Figure BDA0004035399520000141
本文公开了化合物I的二钠盐的结晶形式以及使化合物I的二钠盐结晶的方法。化合物I的二钠盐如下所示并且在本文中将被称为化合物I'：
Figure BDA0004035399520000151
本申请涉及化合物I'的固体形式。在一些实施方案中，化合物I'可以是结晶的。在其它实施方案中，化合物I'可以是无定形的。在一些实施方案中，化合物I'的结晶形式可以是结晶形式A。本申请还涉及使用化合物I'的各种结晶形式，特别是结晶形式A通过向患者施用治疗有效量的包含化合物I'的一种或多种结晶形式和一种或多种药物可接受的赋形剂的组合物来治疗疾病和病症的方法。
化合物I'的结晶形式
本文公开了化合物I'的结晶形式，特别是结晶形式A(如下所述)。
化合物I'的结晶形式A
一些实施方案包括化合物I'的结晶形式，在本文中称为化合物I'的结晶形式A。用于形成化合物I'的结晶形式A的精确条件可以实践确定，并且仅可能给出已经发现适于实践的几种方法。
使用实验方法章节中进一步详细描述的各种技术来表征化合物I'的结晶形式A。图1示出了通过X射线粉末衍射(XRPD)测定的形式A的晶体结构。可以通过本文公开的方法获得的化合物I'的结晶形式A显示出约6.2、11.7、12.4、12.8、16.7、17.6、19.1、20.2、20.6、21.7、22.0、22.7和24.7度2θ处的突出峰。因此，在一些实施方案中，化合物I'的结晶形式具有至少一个特征峰(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个特征峰)，所述特征峰选自约6.2、11.7、12.4、12.8、16.7、17.6、19.1、20.2、20.6、21.7、22.0、22.7和24.7度2θ。在一些实施方案中，化合物I'的结晶形式具有至少三个特征峰，所述特征峰选自约6.2、11.7、12.4、12.8、16.7、17.6、19.1、20.2、20.6、21.7、22.0、22.7和24.7度2θ。
如本领域所熟知，由于在不同仪器上测量X射线衍射图时的实验可变性，如果2θ(2θ)值符合在一定程度的可变性内，则假定峰位置相等。例如，美国药典规定，如果10个最强衍射峰的角度设置符合在参比材料的角度设置的±0.2度内，并且峰的相对强度变化不超过20％，则确认同一性。因此，在一些实施方案中，本文所述的峰位置包括±0.5度2θ内的可变性。在其它实施方案中，本文所述的峰位置包括±0.2度2θ内的可变性。如本文公开，术语“约”在提及2θ的值时被定义为±0.5度2θ。
图2示出了通过化合物I'的结晶形式A的差示扫描量热法(DSC)获得的结果。DSC结果表明化合物I'的结晶形式A的约142℃和167℃的吸热。因此，在一些实施方案中，化合物I'的结晶形式A显示在约139℃至145℃、约140℃至约144℃或在约142℃处的吸热。在一些实施方案中，化合物I'的结晶形式A显示在约164℃至170℃、约165℃至约169℃或在约167℃处的吸热。熔点分析表明化合物I'的结晶形式A在熔化之前在约270℃下分解。
图3示出了通过化合物I'的结晶形式A的热重分析(TGA)获得的结果。TGA结果显示，化合物I'的结晶形式A在25℃至135℃进行时显示出5.5％的重量损失，并且在135℃至200℃进行时显示出1.43％的重量损失。同时，图4示出了化合物I'的结晶形式A的动态蒸汽吸附(DVS)结果，并且示出了显著的水吸收，表明化合物I'的结晶形式A是吸湿性的。KarlFisher分析表明，化合物I'的结晶形式A平均含有6.86％的水，对应于一个水分子。
图5示出了通过化合物I'的结晶形式A的傅里叶变换红外(FTIR)光谱法获得的结果。化合物I'的结晶形式A显示出在约1608、1592、1553、1473、1416、1364、1334和1277cm-1处的突出峰。因此，在一些实施方案中，化合物I'的结晶形式具有至少一个FTIR峰(例如，1、2、3、4、5、6、7或8个特征峰)，所述FTIR峰选自约1608、1592、1553、1473、1416、1364、1334和1277cm-1。在一些实施方案中，化合物I'的结晶形式具有至少三个特征峰，所述特征峰选自1608、1592、1553、1473、1416、1364、1334和1277cm-1。在一些实施方案中，本文所述的峰位置包括±1cm-1内的可变性。
图6示出了通过化合物I'的结晶形式A的傅里叶变换拉曼光谱法获得的结果。化合物I'的结晶形式A显示出在约1611、1591、1574、1472、1426和1366cm-1处的突出峰。因此，在一些实施方案中，化合物I'的结晶形式具有至少一个FT拉曼峰(例如，1、2、3、4、5或6个特征峰)，所述FT拉曼峰选自约1611、1591、1574、1472、1426和1366cm-1。在一些实施方案中，化合物I'的结晶形式具有至少三个特征峰，所述特征峰选自1611、1591、1574、1472、1426和1366cm-1。在一些实施方案中，本文所述的峰位置包括±2cm-1内的可变性。
图7示出了通过化合物I'的结晶形式A的固态碳-13核磁共振(13C-NMR)NMR光谱法获得的结果。化合物I'的结晶形式A显示出在约104.97、117.98、125.24、128.28、151.87、155.24、176.15、186.58和190.06ppm处的突出峰。因此，在一些实施方案中，化合物I'的结晶形式具有至少一个特征13C-NMR峰(例如，1、2、3、4、5或6个特征峰)，所述特征13C-NMR峰峰选自约104.97、117.98、125.24、128.28、151.87、155.24、176.15、186.58和190.06ppm。在一些实施方案中，化合物I'的结晶形式具有至少三个特征13C-NMR峰，所述特征13C-NMR峰选自104.97、117.98、125.24、128.28、151.87、155.24、176.15、186.58和190.06ppm。
因此，化合物I'的结晶形式A可以表征为吸湿性固体。化合物I'的结晶形式A也显示出良好的结晶度，具有不同尺寸的不规则形状的晶体(图8)。化合物I'的结晶形式A显示出水合物形成的证据，其中化合物I'与水的摩尔比是约1:1(即一水合物)。
图28示出了通过化合物I'的形式A的高度结晶样品的差示扫描量热法(DSC)获得的结果。DSC结果表明化合物I'的结晶形式A的约152℃的吸热，表现出在约151℃至153℃、约150℃至约154℃或约152℃处的吸热。
图29示出了通过化合物I'的形式A的高度结晶样品的热重分析(TGA)获得的结果。TGA结果显示，化合物I'的形式A的高度结晶样品在34℃至140℃进行时显示出5.3％的重量损失，并且在140℃至238℃进行时显示出0.71％的重量损失。高度结晶样品不开始显示可感知的水损失直至加热至高于100℃。同时，图30示出了化合物I'的形式A的高度结晶样品的动态蒸汽吸附(DVS)结果，并且显示样品在5％至75％的相对湿度范围内抵抗水的获得/损失。
使化合物I'结晶的方法
公开了使化合物I'结晶的方法。化合物I'的结晶形式通常可以通过在受控条件下使化合物I'结晶来获得或产生。在一些实施方案中，该方法可以产生溶剂化结晶形式。在一些实施方案中，该方法可以产生化合物I'的结晶形式A。
控制氧的存在在形成所需结晶形式中可能是重要的。在一些实施方案中，结晶可以在用氮气覆盖的反应器中进行。在一些实施方案中，使用的结晶溶剂可以通过使氮气鼓泡通过溶剂适合的时间段来脱气。
在一些实施方案中，化合物I'的结晶可以通过将化合物I'的水溶液添加至反溶剂中以形成结晶溶液来进行。在一些实施方案中，化合物I'的水溶液可以在30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、70分钟、80分钟、90分钟、100分钟、110分钟或120分钟或者任何两个上述值之间的范围的时间段内添加至反溶剂中。在某些实施方案中，化合物I'的水溶液可以在搅拌的同时添加至反溶剂中。
在一些实施方案中，反溶剂可以选自丙酮、乙腈、苯、1-丁醇、2-丁醇、甲基乙基酮(MEK)、叔丁醇、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烷、二甘醇、二乙醚、二甘醇二甲醚(二甘醇二甲醚)、1,2-二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚，DME)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、庚烷、六甲基磷酰胺(HMPA)、六甲基磷酰三胺(HMPT)、己烷、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、戊烷、1-丙醇、2-丙醇、吡啶、四氢呋喃(THF)、甲苯、三乙胺、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或其组合。在一些实施方案中，反溶剂可以是甲基乙基酮。
温度控制对于结晶也可以是有利的。例如，在一些实施方案中，在将化合物I'的水溶液添加至反溶剂中后，希望将结晶溶液保持在约50℃的最大温度下。在一些实施方案中，结晶溶液的温度是约5℃至约50℃、约10℃至约50℃、约15℃至约50℃、约20℃至约50℃、约25℃至约50℃、约30℃至约50℃、约35℃至约50℃、约40℃至约50℃、或约45℃至约50℃。例如，在一些实施方案中，在25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃，或者这些值中的任何两个之间的范围下结晶。在一些实施方案中，结晶溶液可以在所需温度下保持0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时或更多，或者这些值中的任何两个之间的范围。
控制结晶溶液中存在的水的量对于制备化合物I'的一水合物可能是有利的。在一些实施方案中，将化合物I'的水溶液添加至反溶剂中以形成结晶溶液，使得结晶溶液的水含量是反溶剂的至多5重量％。在一些实施方案中，水含量可以是相对于反溶剂的量的0.5重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％，或者在由任何上述值限定的范围内。例如，结晶溶液可以包含相对于反溶剂的量的0.5重量％至5.0重量％、1.0重量％至5.0重量％、1.5重量％至5.0重量％、2.0重量％至5.0重量％、2.5重量％至5.0重量％、2.5重量％至4.5重量％、3.0重量％至4.5重量％或2.0重量％至4.0重量％的水。
固体结晶化合物I'可以通过过滤从结晶溶液中回收，随后用含有3％(w/w)水的甲基乙基酮溶液洗涤，然后减压干燥。在一些实施方案中，干燥在不高于50℃的温度下进行。例如，干燥可以在25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃下进行。在一些实施方案中，干燥在不低于100mbar的压力下进行。例如，干燥可以在100mbar、150mbar、200mbar、250mbar、300mbar、350mbar、400mbar、450mbar或500mbar下，或者在任何上述值之间的范围内的压力下进行。
制备化合物I的方法
本文还提供了制备化合物I或其药物可接受的盐的对映选择性方法，
Figure BDA0004035399520000201
所述方法包括以下步骤：
在镍催化剂和碱体系的存在下用硼化剂硼化式(A-I)
Figure BDA0004035399520000202
的化合物以形成式(A-II)
Figure BDA0004035399520000203
的有机硼中间体；使式(A-II)的有机硼中间体与具有式
Figure BDA0004035399520000204
的手性助剂反应，其中RA是氢或C1-C6烷基；并且RB是C1-C6烷基；以形成式(B-III)
Figure BDA0004035399520000205
的有机硼中间体；将式(B-III)的有机硼中间体在环丙烷化剂和任选的催化剂的存在下转化为式(B-IV)
Figure BDA0004035399520000206
的有机硼中间体；以及
水解式(B-IV)的化合物以形成化合物I的二钠盐(即，化合物I')。在一些实施方案中，式(B-IV)的化合物可以在水解以形成化合物I'之前分离。式(A-I)的化合物的制备描述于第WO2019/075084号国际专利公开，其通过援引整体并入本文。
在一些实施方案中，手性助剂是(1S,2S)-(+)-伪麻黄碱。在一些实施方案中，手性助剂不是(1S,2S)-(+)-伪麻黄碱。
在一些实施方案中，R1是羧酸保护基团。在一些实施方案中，R1是C1-6烷基。例如，在一些具体实施方案中，R1可以是但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在一些具体实施方案中，R1是乙基。
在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R2是C1-6烷基。在一些实施方案中，R2是取代的C1-6烷基。例如，在一些具体实施方案中，R2可以是但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或频哪醇。在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R2是频哪醇。
硼化剂可以是适用于将硼原子引入呋喃环中的任何硼化剂。在一些实施方案中，硼化剂是(R2O)2B-B(OR2)2，其中每个R2独立地是H、任选取代的C1-6烷基，或者两个R2一起是任选取代的C2-4亚烷基链并且与介于中间的原子形成任选取代的5元至7元杂环基环。在一些实施方案中，硼化剂是(HO)2B-B(OH)2。在一些实施方中，硼化剂选自B2(Pin)2(双(频哪醇合)二硼)、B2(Cat)2(双(儿茶酚合)二硼)和B2neop2(双(新戊基乙二醇合)二硼)。在一些实施方案中，硼化剂是B2(Pin)2。
硼化剂与式(A-I)的化合物的摩尔比可以取决于使用的反应条件。在一些实施方案中，硼化剂与式(A-I)的化合物的摩尔比可以是约1.0:1至约3:1。在一些实施方案中，硼化剂与式(A-I)的化合物的摩尔比可以是约1.0:1、1.05:1、1.10:1、1.15:1、1.20:1、1.25:1、1.3:1、1.35:1、1.4:1、1.45:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1或3:1。在一些实施方案中，硼化剂与式(A-I)的化合物的摩尔比可以小于1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1或1.5:1。
在一些实施方案中，在使式(A-I)的化合物与硼化剂在溶剂体系和碱体系中反应之前，将镍催化剂前体和配体结合以形成镍催化剂。在其它实施方案中，在式(A-I)的化合物与硼化剂在溶剂体系和碱体系中存在时，将镍催化剂前体和配体结合以形成镍催化剂。
在一些实施方案中，Ni催化剂前体选自NiCl2、Ni(acac)2和Ni(COD)2。在一些实施方案中，Ni催化剂前体是NiCl2或Ni(Acac)2。在一些实施方案中，Ni催化剂前体是NiCl2。
在一些实施方案中，Ni催化剂前体的量是式(A-I)的化合物的约5mol％至约25mol％。在一些实施方案中，Ni催化剂前体的量是式(A-I)的化合物的约2.5mol％、5mol％、10mol％、15mol％、20mol％、25mol％、30mol％、40mol％、50mol％。在一些实施方案中，Ni催化剂前体的量大于式(A-I)的化合物的约1mol％、5mol％、10mol％、15mol％、20mol％、25mol％、30mol％、40mol％、50mol％。在一些实施方案中，Ni催化剂前体的量小于式(A-I)的化合物的约5mol％、10mol％、15mol％、20mol％、25mol％、30mol％、40mol％、50mol％。在一些实施方案中，Ni催化剂前体的量是式(A-I)的化合物的约1mol％至约20mol％、约1mol％至约30mol％、约5mol％至约20mol％、约5mol％至30mol％、约5mol％至约40mol％、约5mol％至约50mol％。
在一些实施方案中，配体是单齿或双齿的。在一些实施方案中，配体选自脂族、芳香族、NHC配体、亚磷酸酯、亚磷酰胺和胺。在一些实施方案中，配体选自NHC配体、膦、亚磷酸酯、亚磷酰胺、胺、醇、氨基醇以及它们的组合。在一些实施方案中，配体是任选地被芳基、烷基和/或杂芳基基团取代的胺。在一些实施方案中，配体是NHC配体。在一些实施方案中，配体是膦。在一些实施方案中，配体是亚磷酸酯。在一些实施方案中，配体是亚磷酰胺。在一些实施方案中，配体是胺。在一些实施方案中，配体是醇。在一些实施方案中，配体是氨基醇。在一些实施方案中，配体或催化剂选自双(二-环戊基鏻)乙基四氟硼酸盐、4,5-双(二-叔丁基膦基)-9,9-二甲基呫吨、2,2'-双(二环己基膦烷基)-1,1'-联苯、1,2-双((二-叔丁基膦烷基)甲基)苯、1,3-双(1-金刚烷基)咪唑鎓、1,3-二-叔丁基咪唑鎓、1,3-双(2,6-二异丙基-苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-1H-咪唑-3-鎓-2-亚基、P(辛基)3、Dppf、DiPrf、dcype、JosiPhos 9-1、(S,S,R,R)-TangPhos、(S,S,R,R)-DuanPhos、DavePhos、P(tBu)3、P(n-Bu)3、P(n-Pr)3、XantPhos、(tBu)XantPhos、(R)-SegPhos、(R)-DM-SegPhos、(R)-MeOBIPHEP、(R,S)-BinaPhos、Binaphane、Phosphoramidite、(S)-SegphosRu(Oac)2、反式-PdCl2(Pcy3)2、[Rh(S,S)EtDuPhos(COD)]Otf、(S)-XylylPhanePhos、(R)-C3-TunePhos、(R)-DTBM-Garphos、(R)-DMM-Garphos、(R,R,R)-Xyl-SKP、硫代-XantPhos、TaniaPhos、SPANPhos、三(4-甲氧基苯基)膦、三(2,6-二甲氧基苯基)膦、双(二环己基膦基)甲烷)、DCYPE、1,3-双(二环己基膦基)丙烷、1,2-双(二苯基膦基)乙烷、(R,R)-Dipamp、双(二环己基膦基苯基)醚、DPEPhos、双(2-二苯基膦基乙基)苯基膦、1,1,1-三(二苯基膦基甲基)乙烷、DPPF、1,1′-二茂铁二基-双(二环己基膦)、DTBPF、DiPrF、1-二苯基膦基-1′-(二-丁基膦基)二茂铁、HiersoPhos、iPr(NHC)、SIMes、IMes、(1,3-双[双(邻甲氧基苯基)膦基]丙烷和P(n-Bu)3)2。在一些实施方案中，配体是P(辛基)3、P(n-Pr)3、P(n-Bu)3、diPrf或dcype。在一些实施方案中，配体是P(n-Bu)3。在一些实施方案中，配体是P(n-Pr)3。
配体与Ni催化剂前体的摩尔比可以取决于使用的前体和配体的类型。在一些实施方案中，配体与Ni催化剂前体的摩尔比可以是约0.5:1至约5:1。在一些实施方案中，配体与Ni催化剂前体的摩尔比可以是约0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、2.5:1或5:1。在一些实施方案中，配体与Ni催化剂前体的摩尔比可以是约0.1:1-10:1、0.5:1-5:1、0.5:1-3:1、0.5:1-2.5:1、1:1-2:1、1:1-3:1、1:1-4:1、1:1-5:1或1:1-2.5:1。在一些实施方案中，配体与Ni催化剂前体的摩尔比可以大于约0.1:1、0.5:1、1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1或10:1。在一些实施方案中，配体与Ni催化剂前体的摩尔比可以小于0.5:1、1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、10:1或20:1。
在一些实施方案中，镍催化剂可以选自：NiCl2(PPh3)2、NiCl2(PCy2Ph)2、NiCl2(PPh2CH2CH2PPh2)、NiCl2(1,3-双(二苯基膦基)丙烷)、NiCl2(1,3-双(二苯基膦基)乙烷)和NiCl2(P(n-Bu)3)2。在一些实施方案中，镍催化剂可以在与式(A-I)的化合物反应前预先形成。
在一些实施方案中，在碱体系的存在下进行式(A-I)的化合物和硼化剂的反应。在一些实施方案中，碱体系包括一种或多种无机碱。在一些实施方案中，碱体系包括K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3或其任意组合。在一些实施方案中，碱体系包括Cs2CO3。在一些实施方案中，碱体系包括CsOH·H2O。在一些实施方案中，碱体系包括K2CO3。在一些实施方案中，碱体系包括KOH。在一些实施方案中，碱体系包括三乙胺。在一些实施方案中，碱体系包括碱金属醇盐。在一些具体实施方案中，碱体系包括甲醇钾。在一些实施方案中，碱体系与式(A-I)的化合物的摩尔比是约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1或5:1。在一些实施方案中，碱体系与式(A-I)的化合物的摩尔比可以是约1:1至5:1、1.5:1至5:1、2:1至4:1、2.5:1至3.5:1或3:1至5:1。在一些实施方案中，碱体系与式(A-I)的化合物的摩尔比可以小于5:1、小于4:1、小于3:1、小于2.5:1、小于2:1、小于1.5:1或小于1.25:1。
在一些实施方案中，碳酸盐碱可以是Cs2CO3与K2CO3的混合物。在一些实施方案中，碳酸铯碱与碳酸钾碱比例可以是约1:2至2:1。在一些实施方案中，碳酸铯碱与碳酸钾碱比例可以是1.5:1、1.6:1、1.7:1或1.8:1。
在一些实施方案中，式(A-I)的化合物和硼化剂的硼化反应在Cs2CO3的存在下使用包括NiCl2和P(n-Bu)3的催化体系进行。在一些具体实施方案中，Cs2CO3与式(A-I)的化合物的摩尔比是约1:1至约5:1。例如，在一些实施方案中，Cs2CO3与式(A-I)的化合物的摩尔比是约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1或5:1。在一些实施方案中，Cs2CO3与式(A-I)的化合物的摩尔比可以是约1:1至5:1、1.5:1至5:1、2:1至4:1、2.5:1至3.5:1或3:1至5:1。在一些实施方案中，式(A-I)的化合物和硼化剂的硼化反应在CsOH·H2O的存在下使用包括NiCl2和P(n-Bu)3的催化体系进行。在一些具体实施方案中，CsOH·H2O与式(A-I)的化合物的摩尔比是约1:1至约5:1。例如，在一些实施方案中，CsOH·H2O与式(A-I)的化合物的摩尔比是约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1或5:1。在一些实施方案中，CsOH·H2O与式(A-I)的化合物的摩尔比可以是约1:1至5:1、1:1至4:1、1:1至3:1、1:1至2:1。
在一些实施方案中，式(A-I)的化合物和硼化剂的反应在溶剂体系中进行。在一些实施方案中，溶剂体系包括四氢呋喃(THF)。在一些实施方案中，溶剂体系包括2-甲基-四氢呋喃(MeTHF)。在一些实施方案中，溶剂体系包括1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂体系包括甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，溶剂体系可以还包括水。在一些实施方案中，水可以以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45或50％v/v存在。在一些实施方案中，溶剂体系可以包含约1％至10％v/v、2％至8％v/v、4％至7％v/v、3％至8％v/v、5％至10％v/v或5％至15％v/v的水。在一些具体实施方案中，水可以以5％v/v存在。在其它实施方案中，溶剂体系可以还包括醇。在一些实施方案中，醇可以以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45或50％v/v存在。在一些实施方案中，溶剂体系可以包含约1％至10％v/v、2％至8％v/v、4％至7％v/v、3％至8％v/v、5％至10％v/v或5％至15％v/v的醇。在一些具体实施方案中，醇可以以5％v/v存在。在一些实施方案中，醇可以是甲醇。在一些实施方案中，醇可以是乙醇。
在一些实施方案中，溶剂体系可以是甲苯。在一些实施方案中，溶剂体系可以还包括约1％至10％v/v、2％至8％v/v、4％至7％v/v、3％至8％v/v、5％至10％v/v或5％至15％v/v的H2O。在一些实施方案中，H2O可以以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45或50％存在。在一些实施方案中，溶剂体系可以是99/1、98/2、97/3、96/4、95/5、94/6、93/7、92/8、91/9或90/10％v/v的甲苯/H2O。在一些实施方案中，溶剂体系可以是甲苯/乙醇95/5％v/v。在一些实施方案中，溶剂体系可以包括约1％至10％v/v、2％至8％v/v、4％至7％v/v、3％至8％v/v、5％至10％v/v或5％至15％v/v的乙醇。在一些实施方案中，乙醇可以以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45或50％存在。在一些实施方案中，溶剂体系可以是99/1、98/2、97/3、96/4、95/5、94/6、93/7、92/8、91/9或90/10％v/v的甲苯/乙醇。在一些实施方案中，溶剂体系可以是甲苯/乙醇95/5％v/v。
在一些实施方案中，溶剂体系可以是THF。在一些实施方案中，溶剂体系可以还包括约1％至10％v/v、2％至8％v/v、4％至7％v/v、3％至8％v/v、5％至10％v/v或5％至15％v/v的H2O。在一些实施方案中，H2O可以以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45或50％存在。在一些实施方案中，溶剂体系可以是99/1、98/2、97/3、96/4、95/5、94/6、93/7、92/8、91/9或90/10％v/v的THF/H2O。在一些实施方案中，溶剂体系可以是THF/H2O 95/5％v/v。在一些实施方案中，溶剂体系可以包括约1％至10％v/v、2％至8％v/v、4％至7％v/v、3％至8％v/v、5％至10％v/v或5％至15％v/v的乙醇。在一些实施方案中，乙醇可以以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45或50％存在。在一些实施方案中，溶剂体系可以是99/1、98/2、97/3、96/4、95/5、94/6、93/7、92/8、91/9或90/10％v/v的THF/乙醇。在一些实施方案中，溶剂体系可以是THF/乙醇95/5％v/v。在一些实施方案中，溶剂体系可以是乙醇。
在一些实施方案中，溶剂体系可以是2-甲基四氢呋喃(MeTHF)。在一些实施方案中，溶剂体系可以还包括约1％至10％v/v、2％至8％v/v、4％至7％v/v、3％至8％v/v、5％至10％v/v或5％至15％v/v的H2O。在一些实施方案中，H2O可以以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45或50％存在。在一些实施方案中，溶剂体系可以是99/1、98/2、97/3、96/4、95/5、94/6、93/7、92/8、91/9或90/10％v/v的MeTHF/H2O。在一些实施方案中，溶剂体系可以是MeTHF/H2O 95/5％v/v。在一些实施方案中，溶剂体系可以包括约1％至10％v/v、2％至8％v/v、4％至7％v/v、3％至8％v/v、5％至10％v/v或5％至15％v/v的乙醇。在一些实施方案中，乙醇可以以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45或50％存在。在一些实施方案中，溶剂体系可以是99/1、98/2、97/3、96/4、95/5、94/6、93/7、92/8、91/9或90/10％v/v的MeTHF/乙醇。在一些实施方案中，溶剂体系可以是MeTHF/乙醇95/5％v/v。在一些实施方案中，溶剂体系可以是乙醇。
在一些实施方案中，式(A-I)的化合物的硼化反应可以包括预混合硼化剂和碱的步骤。
在一些实施方案中，式(A-I)的化合物的硼化反应可以在约60℃至100℃的温度下进行。在一些实施方案中，式(A-I)的化合物的硼化反应可以在约60、65、70、75、80、85、90、95或100℃的温度下进行。在一些实施方案中，式(A-I)的化合物的硼化反应在约60至100℃、70至100℃、80至100℃、90至100℃、60至70℃、60至80℃、60至90℃、65至85℃、65至90℃或75至95℃的温度下进行。
在一些实施方案中，式(A-II)的有机硼烷中间体与一种或多种手性助剂结合以形成手性络合物。在一些实施方案中，手性络合物具有式(B-III)的结构。在一些实施方案中，手性助剂是(1S,2S)-(+)-伪麻黄碱，从而形成具有式(A-III)的结构的手性络合物。
在一些实施方案中，手性助剂是式(Aux-I)的化合物
Figure BDA0004035399520000271
或其立体异构体，
其中
RA可以是氢、卤素或C1-C6烷基；以及
RB可以是C1-C6烷基；
在一些实施方案中，手性助剂是式Aux-I-a的化合物：
Figure BDA0004035399520000272
在一些实施方案中，手性助剂是式Aux-I-b的化合物：
Figure BDA0004035399520000281
在一些实施方案中，手性助剂是式Aux-I-c的化合物：
Figure BDA0004035399520000282
在一些实施方案中，手性助剂是式Aux-I-d的化合物：
Figure BDA0004035399520000283
在一些实施方案中，RA可以是氢；在一些实施方案中，RA可以是甲基。
在一些实施方案中，RA可以不是甲基。
在一些实施方案中，RB可以是氢。在其它实施方案中，RB可以是甲基。在又一些实施方案中，RB可以是乙基。在一些实施方案中，RB可以是异丙基。
在一些实施方案中，RA可以是甲基，并且RB可以是甲基。在其它实施方案中，RA可以是甲基，并且RB可以是乙基。
在一些实施方案中，手性助剂是(1S,2S)-(+)-伪麻黄碱。在一些实施方案中，手性助剂不是(1S,2S)-(+)-伪麻黄碱。在其它实施方案中，手性助剂是(1S,2S)-2-(甲基氨基)-1-(对甲苯基)丙-1-醇。在其它实施方案中，手性助剂可以是(1S,2S)-2-(乙基氨基)-1-(对甲苯基)丙-1-醇。在一些实施方案中，手性助剂可以是(1S,2S)-2-(异丙基氨基)-1-(对甲苯基)丙-1-醇。在一些实施方案中，手性助剂可以是(1S,2R)-2-(甲基氨基)-1-苯基丙-1-醇。在其它实施方案中，手性助剂可以是(1R,2S)-2-(甲基氨基)-1-(对甲苯基)丙-1-醇。在又一些实施方案中，手性助剂可以是(1R,2S)-2-(乙基氨基)-1-(对甲苯基)丙-1-醇。在一些实施方案中，手性助剂可以是(1R,2S)-2-(异丙基氨基)-1-(对甲苯基)丙-1-醇。
一些实施方案涉及具有式(B-III)的结构的化合物。在一些实施方案中，式(B-III)的化合物具有式(A-III)的结构。在一些实施方案中，式(A-III)的化合物具有化合物A-3的结构。在一些实施方案中，式(B-III)的化合物是
Figure BDA0004035399520000291
在其它实施方案中，式(B-III)的化合物是
Figure BDA0004035399520000292
在一些实施方案中，式(A-III)的手性络合物可以与环丙烷化剂反应以引入环丙基基团，形成式(A-IV)的化合物。在一些实施方案中，通过在第二催化剂的存在下使式(A-III)的化合物与类卡宾或与重氮甲烷反应来引入环丙基基团。在一些实施方案中，通过使式(A-III)的化合物与重氮甲烷反应来引入环丙基基团。在一些实施方案中，在第二催化剂的存在下将环丙基基团引入式(A-III)的化合物中。在一些实施方案中，通过使式(A-III)的化合物与包含CH2I2或CH2Br2以及一种或多种金属化合物的环丙烷化剂反应来引入环丙基基团。在一些实施方案中，环丙烷化剂包括CH2I2。在其它实施方案中，环丙烷化剂包括CH2Br2。在一些实施方案中，金属化合物包含选自锌、铜、钐、铝和银的一种或多种金属。在一些具体实施方案中，金属化合物可以是Zn/Cu对、Zn/Ag对、Sm/Hg对、ZnEt2、或锌与CuCl的混合物。在一些实施方案中，通过使式(A-III)的化合物与CH2I2和Zn/Cu对反应来引入环丙基基团。在其它实施方案中，通过使式(A-III)的化合物与CH2Br2、Zn和CuCl反应来引入环丙基基团。在又一些实施方案中，通过使式(A-III)的化合物与CH2I2和二乙基锌反应引入环丙基基团。在一些实施方案中，使用重氮甲烷引入环丙基基团。在一些实施方案中，使用重氮甲烷和钯催化剂引入环丙基基团。在一些实施方案中，使用重氮甲烷和乙酸钯(II)引入环丙基基团。在一些实施方案中，使用重氮甲烷和Pd2(DVTMS)3引入环丙基基团。在一些实施方案中，使用重氮甲烷和Pd(acac)2引入环丙基基团。在一些实施方案中，使用重氮甲烷和Pd(TFA)2引入环丙基基团。在一些实施方案中，使用重氮甲烷和Pd(OPiv)2引入环丙基基团。
在一些实施方案中，式(B-III)的化合物进行环丙烷化反应以形成式(B-IV)的化合物。在一些实施方案中，通过使式(B-III)的化合物与类卡宾或与重氮甲烷在第二催化剂的存在下反应来引入环丙基基团。在一些实施方案中，通过使式(B-III)的化合物与重氮甲烷反应来引入环丙基基团。在一些实施方案中，在第二催化剂的存在下将环丙基基团引入式(B-III)的化合物中。在一些实施方案中，通过使式(B-III)的化合物与包含CH2I2或CH2Br2以及一种或多种金属化合物的环丙烷化剂反应来引入环丙基基团。在一些实施方案中，环丙烷化剂包括CH2I2。在其它实施方案中，环丙烷化剂包括CH2Br2。在一些实施方案中，金属化合物包含选自锌、铜、钐、铝和银的一种或多种金属。在一些具体实施方案中，金属化合物可以是Zn/Cu对、Zn/Ag对、Sm/Hg对、ZnEt2、或锌与CuCl的混合物。在一些实施方案中，通过使式(A-III)的化合物与CH2I2和Zn/Cu对反应来引入环丙基基团。在其它实施方案中，通过使式(B-III)的化合物与CH2Br2、Zn和CuCl反应来引入环丙基基团。在又一些实施方案中，通过使式(B-III)的化合物与CH2I2和二乙基锌反应引入环丙基基团。在一些实施方案中，使用重氮甲烷引入环丙基基团。在一些实施方案中，使用重氮甲烷和钯催化剂引入环丙基基团。在一些实施方案中，使用重氮甲烷和乙酸钯(II)引入环丙基基团。在一些实施方案中，式B-IV的化合物是
Figure BDA0004035399520000301
在其它实施方案中，式B-IV的化合物是
Figure BDA0004035399520000302
在一些实施方案中，式(A-IV)的化合物可以用大于约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％、约99％的对映体过量制备。在一些实施方案中，式(A-IV)的化合物可以用小于约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％、约99％的对映体过量制备。在一些实施方案中，式(A-IV)的化合物可以用约30％至60％、约30％至80％、约30％至90％、40％至60％、约40％至80％、约40％至90％、约50％至90％、约30％至99％、约40％至99％或约50％至99％的对映体过量制备。在一些实施方案中，式(A-IV)的化合物的合成可以用大于约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％的对映体过量实现。
在一些实施方案中，式(B-IV)的化合物可以用大于约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％、约99％的对映体过量制备。在一些实施方案中，式(B-IV)的化合物可以用小于约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％、约99％的对映体过量制备。在一些实施方案中，式(B-IV)的化合物可以用约30％至60％、约30％至80％、约30％至90％、40％至60％、约40％至80％、约40％至90％、约50％至90％、约30％至99％、约40％至99％或约50％至99％的对映体过量制备。在一些实施方案中，式(B-IV)的化合物的合成可以用大于约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％的对映体过量实现。
以下方案A概述了本文描述的化合物I'的合成路线，其从化合物(A-1)开始，化合物(A-1)是其中R1是乙基的式(A-I)的化合物，并且手性助剂是(1S,2S)-(+)-伪麻黄碱。该反应顺序可以在环丙烷化步骤中产生高对映选择性，从而导致具有高光学纯度的化合物I'。在一些实施方案中，反应可以在选自甲苯、THF、MeTHF、二噁烷及其任意组合的有机溶剂中进行。
方案A
Figure BDA0004035399520000321
或者，化合物A-3可以首先转化成化合物A-5，然后水解以形成化合物I'。化合物A-3向化合物A-5的转化以及随后水解化合物A-5可以导致更有效的合成和纯化，从而改善化合物I'的产率和纯度。在以下方案A'中示出该合成。
方案A'
Figure BDA0004035399520000322
化合物A-3可以使用本文所述的环丙烷化条件转化成化合物A-5。在一些实施方案中，化合物A-3可以用锌/铜对和CH2I2处理。在其它实施方案中，化合物A-3可以用锌/铜对和CH2Br2处理。在其它实施方案中，化合物A-3可以用锌、CuCl和CH2Br2处理。一旦实现环丙烷化，可以用酸水溶液洗涤有机粗产物以去除伪麻黄碱，随后用乙醇胺处理以获得化合物A-5。
以下方案B概述了本文描述的化合物I'的合成路线，其从化合物(A-1)开始，化合物(A-1)是其中R1是乙基的式(A-I)的化合物，并且手性助剂是Aux-I-a。因此，化合物(B-III)和化合物(B-IV)显示为乙酯。该反应顺序可以在环丙烷化步骤中产生高对映选择性，从而导致具有高光学纯度的化合物I'。在一些实施方案中，反应可以在选自甲苯、THF、MeTHF、二噁烷及其任意组合的有机溶剂中进行。在一些实施方案中，化合物(B-III)可替代地被环丙烷化并且随后被转化成化合物(B-V)，最终导致化合物I'的形成。
方案B
Figure BDA0004035399520000331
在本文所述的一些实施方案中，式(B-IV)或式(B-V)的化合物可以在水解之前用酸水溶液洗涤。这种用酸水溶液的处理可以导致去除不希望的杂质并导致在水解步骤中形成的化合物I'的纯度得到改善。
一些实施方案涉及制备化合物I'的方法，所述方法包括以下步骤：使式(A-I)的化合物与硼化剂在镍催化剂前体和碱体系的存在下反应以形成式(A-II)的化合物。在一些实施方案中，式(A-I)的化合物是化合物A-1。在一些实施方案中，式(A-II)的化合物是化合物A-2。
图9示出了通过XRPD测定的化合物A-3的晶体结构。化合物A-3显示出在约7.6、8.0、10.4、13.7、14.0、16.0、16.3、19.0、20.9、23.2、23.4和24.4度2θ处的突出峰。因此，在一些实施方案中，化合物A-3的结晶形式具有至少一个特征峰(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个特征峰)，所述特征峰选自约7.6、8.0、10.4、13.7、14.0、16.0、16.3、19.0、20.9、23.2、23.4和24.4度2θ。在一些实施方案中，化合物A03的结晶形式具有至少三个特征峰，所述特征峰选自约7.6、8.0、10.4、13.7、14.0、16.0、16.3、19.0、20.9、23.2、23.4和24.4度2θ。
图10示出了通过结晶化合物A-3的DSC获得的结果。DSC结果显示在约194℃的温度处的峰，这表明晶体的熔点。因此，在一些实施方案中，结晶化合物A-3表现出约191℃至约197℃、约192℃至约196℃或约194℃的熔点。
图11示出了通过结晶化合物A-3的TGA获得的结果。TGA结果显示结晶化合物A-3在从25℃至350℃进行时表现出0.21％的重量损失。同时，图12示出了结晶化合物A-3的DVS结果，并且显示没有显著的水吸收，并且表明结晶化合物A-3不是吸湿性的。
图13示出了通过结晶化合物A-3的傅里叶变换红外(FTIR)光谱法获得的结果。结晶化合物A-3表现出在约3143、2984、2873、1731、1622、1598、1578、1306、1202、1053、and1019cm-1处的突出峰。因此，在一些实施方案中，化合物A-3的结晶形式具有至少一个特征FTIR峰(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个特征峰)，所述特征FTIR峰选自约3143、2984、2873、1731、1622、1598、1578、1306、1202、1053和1019cm-1。在一些实施方案中，化合物A-3的结晶形式具有至少三个特征峰，所述特征峰选自3143、2984、2873、1731、1622、1598、1578、1306、1202、1053和1019cm-1。在一些实施方案中，本文所述的峰位置包括±2cm-1内的可变性。
图14示出了通过结晶化合物A-3的傅里叶变换拉曼光谱法获得的结果。结晶化合物A-3表现出在约3066、3007、2943、2873、1733、1623、1603、1579和1437cm-1处的突出峰。因此，在一些实施方案中，化合物A-3的结晶形式具有至少一个FT拉曼峰(例如，1、2、3、4、5、6、7、8或9个特征峰)，所述FT拉曼峰选自约3066、3007、2943、2873、1733、1623、1603、1579和1437cm-1。在一些实施方案中，化合物A-3的结晶形式具有至少三个特征峰，所述特征峰选自3066、3007、2943、2873、1733、1623、1603、1579和1437cm-1。在一些实施方案中，本文所述的峰位置包括±2cm-1内的可变性。
图15示出了通过结晶化合物A-3的低频拉曼(LF拉曼)光谱法获得的结果。结晶化合物A-3表现出在约122、102、91、64、53、37、31、23和11cm-1处的突出峰。因此，在一些实施方案中，化合物A-3的结晶形式具有至少一个FT拉曼峰(例如，1、2、3、4、5、6、7、8或9个特征峰)，所述FT拉曼峰选自约122、102、91、64、53、37、31、23和11cm-1。在一些实施方案中，化合物A-3的结晶形式具有至少三个特征峰，所述特征峰选自122、102、91、64、53、37、31、23和11cm-1。在一些实施方案中，本文所述的峰位置包括±2cm-1内的可变性。
化合物A-3因此可以表征为非溶剂化的非吸湿性固体。化合物A-3还显示出良好的结晶度，具有大的叶片状晶体(图16)和相对高的熔点(约194℃)。单晶X射线结构测定显示化合物A-3具有P21空间群的单斜晶系，并且具有以下尺寸：
Figure BDA0004035399520000351
Figure BDA0004035399520000352
β＝95.867(12)°,
Figure BDA0004035399520000353
Z＝2。化合物A-3的晶体结构的非对称单元具有
Figure BDA0004035399520000354
的B-N键距(图17)。
一些实施方案涉及制备化合物I'的方法，所述方法包括以下步骤：使式(A-III)的化合物与环丙烷化剂在任选的催化剂的存在下反应，以得到式(A-IV)的化合物。在一些实施方案中，环丙烷化剂是CH2N2。在一些实施方案中，任选的催化剂是钯催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂是Pd(OAc)2。在一些实施方案中，式(A-IV)的化合物是化合物A-4。
图18示出了通过XRPD测定的化合物A-4的晶体结构。结晶化合物A-4表现出在约7.4、8.9、10.7、11.2、11.5、12.8、13.7、15.3、17.0、17.7、18.7、20.1、21.4和22.6度2θ处的突出峰。因此，在一些实施方案中，化合物A-4的结晶形式具有至少一个特征峰(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个特征峰)，所述特征峰选自约7.4、8.9、10.7、11.2、11.5、12.8、13.7、15.3、17.0、17.7、18.7、20.1、21.4和22.6度2θ。在一些实施方案中，化合物A-4的结晶形式具有至少三个特征峰，所述特征峰选自约7.4、8.9、10.7、11.2、11.5、12.8、13.7、15.3、17.0、17.7、18.7、20.1、21.4和22.6度2θ。
图19示出了通过结晶化合物A-4的DSC获得的结果。DSC结果显示在约176℃的温度处的峰，这表明晶体的熔点。因此，在一些实施方案中，结晶化合物A-4表现出约173℃至约179℃、约174℃至约178℃或约176℃的熔点。
图20示出了通过结晶化合物A-4的TGA获得的结果。TGA结果显示结晶化合物A-4在低于100℃表现出0.92％的重量损失。图21示出了结晶化合物A-4的DVS结果，显示没有显著的水吸收，并且表明结晶化合物A-4不是吸湿性的。
图22示出了通过结晶化合物A-4的傅里叶变换红外(FTIR)光谱法获得的结果。结晶化合物A-4表现出在约1727、1608、1481、1437和1298cm-1处的突出峰。因此，在一些实施方案中，化合物A-4的结晶形式具有至少一个特征FTIR峰(例如，1、2、3、4或5个特征峰)，所述特征FTIR峰选自约1727、1608、1481、1437和1298cm-1。在一些实施方案中，化合物A-4的结晶形式具有至少三个特征峰，所述特征峰选自1727、1608、1481、1437和1298cm-1。在一些实施方案中，本文所述的峰位置包括±1cm-1内的可变性。
图23示出了通过结晶化合物A-4的傅里叶变换拉曼光谱法获得的结果。结晶化合物A-4表现出在约1730、1602、1455和1437cm-1处的突出峰。因此，在一些实施方案中，化合物A-4的结晶形式具有至少一个特征FT拉曼峰(例如，1、2、3或4个特征峰)，所述特征FT拉曼峰选自约1730、1602、1455和1437cm-1。在一些实施方案中，化合物A-4的结晶形式具有至少三个特征峰，所述特征峰选自1730、1602、1455和1437cm-1。在一些实施方案中，本文所述的峰位置包括±2cm-1内的可变性。
化合物A-4因此可以表征为非溶剂化的非吸湿性固体。化合物A-4还显示出良好的结晶度，具有各种尺寸的叶片状晶体(图24)和相对高的熔点(约176℃)。
图27示出了通过XRPD测定的化合物A-4的晶体结构。在对如图18所表征的结晶形式进行动态蒸汽吸附(DVS)分析后，获得该结晶形式，其中将样品暴露于95％相对湿度(RH)并降低至5％RH。DVS后的结晶化合物A-4表现出在约7.4、7.9、9.1、11.1、12.0、13.7、14.4、15.8、16.4、17.6、19.8、20.9和22.8度2θ处的突出峰。因此，在一些实施方案中，DVS后的化合物A-4的结晶形式具有至少一个特征峰(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个特征峰)，所述特征峰选自约7.4、7.9、9.1、11.1、12.0、13.7、14.4、15.8、16.4、17.6、19.8、20.9和22.8度2θ。在一些实施方案中，DVS后的化合物A-4的结晶形式具有至少三个特征峰，所述特征峰选自7.4、7.9、9.1、11.1、12.0、13.7、14.4、15.8、16.4、17.6、19.8、20.9和22.8度2θ。
当本文公开的化合物具有至少一个手性中心时，其可作为单独的对映体和非对映体存在或作为此类异构体的混合物(包括外消旋体)存在。通过应用多种本领域从业者所熟知的方法来实现分离单独的异构体或选择性合成单独的异构体。除非另外指出，否则所有此类异构体及其混合物均包括在本文公开的化合物的范围内。此外，本文公开的化合物可以以一种或多种结晶形式或无定型形式存在。除非另外指出，否则所有此类形式(包括任何多晶形式)均包括在本文公开的化合物的范围内。此外，本文公开的一些化合物可以与水形成溶剂化物(即，水合物)或者与常见有机溶剂形成溶剂化物。除非另外指出，否则此类溶剂化物包括在本文公开的化合物的范围内。
技术人员应认识到，本文描述的一些结构可以是化合物的共振形式或互变异构体，其可以由其它化学结构清楚地表示，即使在动力学上亦如此；技术人员认识到，此类结构仅可以表示此类化合物很小一部分的样品。尽管本文并未表示出此类共振形式或互变异构体，但认为此类化合物在所述结构的范围内。
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。所有专利、申请、公开的申请以及其它出版物均通过援引整体并入本文。在本文中对术语存在多个定义的情况下，除非另外说明，否则以本章节中的定义为准。
术语“药物可接受的盐”是指保留化合物的生物效应和性质并且不是生物学或其它方面不期望用于药物的盐。在许多情况下，借助于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在，本文公开的化合物能够形成酸式盐和/或碱式盐。可以用无机酸和有机酸形成药物可接受的酸加成盐。可以由其得到盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其得到盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。也可以使用无机碱和有机碱形成药物可接受的盐。可以由其得到盐的无机碱包括，例如，包含钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等的碱；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。在一些实施方案中，用无机碱处理本文公开的化合物导致化合物中不稳定的氢的损失，以得到包含诸如Li+、Na+、K+、Mg2+和Ca2+等的无机阳离子的盐形式。可以由其得到盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环状胺、碱性离子交换树脂等，具体地例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。如在1987年9月11日公开的Johnston等人的WO 87/05297中所述(通过援引整体并入本文)，许多此类盐是本领域已知的。
如本文使用，“烷基”是指完全饱和(即，不含有双键或叁键)的直烃链或支化烃链。烷基基团可以具有1个至20个碳原子(每当在本文中出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给定范围内的每一个整数；例如，“1个至20个碳原子”意指烷基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等,直至并且包括20个碳原子组成，然而本定义还涵盖存在未指定数值范围的术语“烷基”)。烷基基团也可以是具有1个至9个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可以是具有1个至4个碳原子的低级烷基。可以将烷基基团指定为“C1-4烷基”或类似的指定。仅通过实例，“C1-4烷基”表示在烷基链中有1个至4个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但绝不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
保护基团
在一些情况下，可能需要在多官能化合物中的一个反应位点处选择性地进行化学反应。用于实现此类选择性的一种此类方法是用保护基团暂时地封闭多官能化合物中的一个或多个反应位点。此类方法通常被称为“保护”官能团。许多保护基团是本领域已知的。参见，例如，Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis,第三版(John Wiley&Sons,Inc.1999)，其通过援引整体并入本文；Wutz等人，Greene's Protective Groups inOrganic Synthesis,第四版(John Wiley&Sons,Inc.2007)，其通过援引整体并入本文。当多官能化合物中的多于一个的反应位点需要保护时，或者当制备将具有多于一个的受保护官能团的化合物时，重要的是使用正交保护基团。如果保护基团易于选择性去除，则保护基团是正交的。
在一些实施方案中，可能需要保护一个或多个官能团以防止它们在所需反应中的干扰。例如，可能需要保护一个或多个官能团，例如胺、羧酸和/或羟基基团。
羧酸的合适的保护基团包括：酯，例如可酶裂解的酯，包括庚基、2-N-(吗啉基)乙基、胆碱、(甲氧基乙氧基)乙基、甲氧基乙基；烷基酯，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、壬基、癸基及其构型异构体；取代的甲基酯，例如9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰氧基甲基、苯基乙酰氧基甲基、三异丙基甲硅烷基甲基、氰基甲基、丙酮醇、苯甲酰基、对溴苯甲酰基、α–甲基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、二苯乙酮基(desyl)、甲酰氨基甲基、对偶氮苯甲酰胺基甲基、N-邻苯二甲酰亚胺基甲基；2-取代的乙基酯，例如2,2,2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω–氯烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1,3-二噻烷基-2-甲基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(2'-吡啶基)乙基、2-(对甲氧基苯基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、2-(4-乙酰基-2-硝基苯基)乙基、2-氰基乙基、3-甲基-3-戊基、二环丙基甲基、2,4-二甲基-3-戊基、环戊基、环己基、烯丙基、甲代烯丙基、2-甲基丁-e-烯-2-基、3-甲基丁-2-(异戊二烯基)、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α–甲基肉桂基、丙-2-炔基、苯基；2,6-二烷基苯酯，例如2,6-二甲基苯基、2,6-二异丙基苯基、2,6-二-叔丁基-4-甲基苯基、2,6-二-叔丁基-4-甲氧基苯基、对-(甲硫基)苯基、五氟苯基、苄基；取代的苄基酯，例如三苯基甲基、二苯基甲基、双(邻硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9,10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基、2,4,6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基,4-(甲基亚磺酰基)苄基、4-磺基苄基、4-叠氮基甲氧基苄基、4-{N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基]氨基}苄基、胡椒基、4-皮考基、聚合物负载的p-苄基；甲硅烷基酯，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基；活化酯，例如硫醇酯；噁唑；2-烷基-1,3-噁唑啉；4-烷基-5-氧代-1,3-噁唑烷；2,2-双三氟甲基-4-烷基-5-氧代-1,3-噁唑烷；5-烷基-4-氧代-1,3-二氧杂环戊烷；二氧杂环己酮；原酸酯；五氨基钴(III)络合物；以及甲锡烷基酯，例如三乙基甲锡烷基和三正丁基甲锡烷基；酰胺，例如N,N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基、5,6-二氢菲啶基、邻硝基苯胺、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉基、2-(2-氨基苯基)乙醛二甲基缩醛酰胺和聚合物负载的对苯磺酰胺；酰肼，例如N-苯基、N,N'-二异丙基；以及四烷基铵盐，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、壬基、癸基及其构型异构体。
施用及药物组合物
本文公开的化合物(例如，化合物I'的结晶形式A)以治疗有效剂量施用。尽管对于本文描述的化合物仍待优化人剂量水平，但通常日剂量可以是约0.25mg/kg体重至约120mg/kg体重或更多、约0.5mg/kg体重或更少至约70mg/kg体重、约1.0mg/kg体重至约50mg/kg体重、或者约1.5mg/kg体重至约10mg/kg体重。因此，对于向70kg的人施用，剂量范围可以是每天约17mg至每天约8000mg、每天约35mg或更少至每天约7000mg或更多、每天约70mg至每天约6000mg、每天约100mg至每天约5000mg、或者每天约200mg至每天约3000mg。当然，施用的活性化合物的量将取决于被治疗的个体和疾病状态、疾病的严重程度、施用的方式和时间表以及处方医师的判断。
可以经由任一种可接受的具有类似效用的试剂的施用方式来施用本文公开的化合物，所述施用方式包括但不限于，口服、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内施用。在治疗作为优选实施方案的个体的适应症时，口服和肠胃外施用是常用的。
可以将上述有用的化合物配制成用于治疗这些病况的药物组合物。使用标准的药物制剂技术，例如以下公开的技术：Remington的The Science and Practice ofPharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins(2005)，通过援引整体并入本文。因此，一些实施方案包括药物组合物，其包含：(a)安全且治疗有效量的本文描述的化合物(包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物及溶剂化物)，或其药物可接受的盐；以及(b)药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
除了如以上描述有用的所选化合物之外，一些实施方案包括含药物可接受的载体的组合物。术语“药物可接受的载体”或“药物可接受的赋形剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。对药物活性物质使用此类介质和试剂是本领域熟知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，可以预期其用于治疗性组合物。此外，可以包括例如本领域常用的各种佐剂。描述了在药物组合物中包含各种组分的考虑，例如，描述于Gilman等人(编著)(1990)；Goodman和Gilman的：ThePharmacological Basis of Therapeutics，第8版，Pergamon Press，其通过援引整体并入本文。
可以用作药物可接受的载体或其组分的物质的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；黄芪粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，例如TWEENS；润湿剂，例如月桂酸硫酸钠；着色剂；调味剂；制锭剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水和磷酸盐缓冲溶液。
与题述化合物联用的药物可接受的载体的选择基本上由该化合物的施用方式决定。
本文描述的组合物优选以单位剂型提供。如本文使用，“单位剂型”是根据良好医疗实践，包含适用于以单次剂量向动物(优选哺乳动物个体)施用的化合物的量的组合物。然而，单次或单位剂型的制备并不意味着所述剂型每天施用一次或每疗程施用一次。预期此类剂型每天施用一次、两次、三次或更多次，并且可以以输注一段时间(例如，约30分钟至约2-6小时)施用，或者以连续输注施用，并且可以在疗程期间施用一次以上，然而并没有特别排除单次施用。技术人员应认识到，制剂并未特别考虑整个疗程，并且将此类决定留给治疗领域的技术人员而不是制剂领域的技术人员。
上述有用的组合物可以处于用于各种施用途经的各种适合的形式，例如用于口服、鼻、直肠、局部(包括经皮)、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌内或其它胃肠外施用途经。技术人员应认识到，口服组合物和鼻用组合物包括通过吸入施用并且利用可用方法学制备的组合物。取决于期望的具体施用途经，可以使用本领域熟知的各种药物可接受的载体。药物可接受的载体包括，例如，固体或液体填充剂、稀释剂、助溶剂、表面活性剂和封装物质。可以包含任选的药物活性材料，其基本上不干扰化合物的抑制活性。与化合物结合使用的载体的量足以提供施用每单位剂量化合物的材料的实际用量。在以下参考文献(全部通过援引并入本文)中描述了可用于本文描述的方法的用于制备剂型的技术和组合物：Modern Pharmaceutics,第4版,Chapters 9and 10(Banker&Rhodes编著,2002)；Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1989)；和Ansel,Introductionto Pharmaceutical Dosage Forms第8版(2004)。
可以使用各种口服剂型，包括固体形式，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装粉剂。片剂可以是压制的、模印片、肠衣的、糖衣的、膜包衣的或多重压制的，含有适合的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒重构的溶液和/或悬浮液，以及由泡腾颗粒重构的泡腾制剂，其含有适合的溶剂、防腐剂、乳化剂、混悬剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和调味剂。
适用于制备经口施用的单位剂型的药物可接受的载体是本领域熟知的。片剂通常包含常规的药物相容的佐剂作为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。可以使用诸如二氧化硅的助流剂来改善粉末混合物的流动特性。为了外观，可以添加着色剂，例如FD&C染料。甜味剂和调味剂，例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果味，是可咀嚼片剂的有用佐剂。胶囊剂通常包含一种或多种以上公开的固体稀释剂。载体组分的选择取决于诸如味道、成本和储存稳定性的次要因素，其可以由本领域技术人员容易地决定。
经口组合物还包括液体溶液剂、乳剂、混悬剂等。适用于制备此类组合物的药物可接受的载体是本领域熟知的。用于糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂的典型的载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于混悬剂，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄芪胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；而典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。经口液体组合物也可以包含例如以上公开的甜味剂、调味剂和着色剂中的一种或多种组分。
此类组合物还可以通过常规方法进行包衣，通常用pH依赖性包衣或时间依赖性包衣，使得题述化合物在所需的局部应用附近的肠胃道中释放，或在不同时间释放以延长所需作用。此类剂型通常包括但不限于，邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、尤特奇(Eudragit)包衣、蜡和虫胶中的一种或多种。
本文描述的组合物可以任选地包含其它药物活性成分。
用于实现全身递送题述化合物的其它组合物包括舌下、颊部和鼻用剂型。此类组合物通常包含一种或多种可溶填充剂物质，例如蔗糖、山梨醇和甘露醇；以及粘合剂，例如阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可以包含以上公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
配制了为局部眼用配制的液体组合物，使得其可以向眼睛局部施用。应尽可能使舒适感最大化，但有时配制考虑(例如药物稳定性)可能致使无法达到最佳舒适感。在不能将舒适感最大化的情况下，应配制液体，使得液体对局部眼应用的患者而言是可容忍的。另外，眼可接受的液体应被包装成单次使用，或包含防腐剂以预防经多次使用的污染。
对于眼应用，通常用生理盐水溶液作为主要溶媒制备溶液或药物。应优选用适当的缓冲系统使眼溶液保持在舒适的pH。制剂还可以含有常规的药物可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可用于本文公开的药物组合物的防腐剂包括但不限于，苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞。有用的表面活性剂为，例如Tween80。同样地，各种有用的溶媒也可用于本文公开的眼制剂中。这些溶媒包括但不限于，聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯水。
需要或方便时可以添加张力调节剂。它们包括但不限于，盐(特别是氯化钠、氯化钾)、甘露醇和甘油，或任何其它适合的眼可接受的张力调节剂。
可以使用各种用于调节pH的缓冲液和方法，只要得到的制剂是眼可接受的即可。对于许多组合物，pH为4至9。因此，缓冲液包括乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。可以按需要用酸或碱调节这些制剂的pH。
类似地，眼可接受的抗氧化剂包括但不限于，焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基羟基茴香醚和丁基羟基甲苯。
可以包含在眼制剂中的其它赋形剂组分为螯合剂。有用的螯合剂为依地酸二钠，但也可以使用其它螯合试剂代替或与其联用。
对于局部应用，使用包含本文公开的化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。局部制剂通常可以包含药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐剂系统和软化剂。
对于静脉内施用，可以将本文描述的化合物和组合物溶解或分散在药物可接受的稀释剂(例如盐水或葡萄糖溶液)中。还可以包含适合的赋形剂以达到期望的pH，包括但不限于NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。在各种实施方案中，最终组合物的pH为2至8，或优选4至7。抗氧化剂赋形剂可以包括亚硫酸氢钠、丙酮合亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、硫脲和EDTA。最终静脉内组合物中存在的适合的赋形剂的其它非限制性实例可以包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和诸如葡萄糖、甘露醇和葡聚糖的碳水化合物。其它可接受的赋形剂描述于：Powell等人，Compendium of Excipients for Parenteral Formulations,PDA J Pharm Sci and Tech 1998,52 238-311和Nema等人，Excipients and Their Rolein Approved Injectable Products:Current Usage and Future Directions,PDA JPharm Sci and Tech 2011,65 287-332，两者通过援引整体并入本文。还可以包含抗微生物剂以获得抑制细菌或抑制真菌的溶液，包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。
可以以一种或多种固体形式向护理人员提供用于静脉内施用的组合物，所述固体在施用之前可以立即用适合的稀释剂(例如无菌水、盐水或葡萄糖水溶液)进行重构。在其它实施方案中，以准备好进行胃肠外施用的溶液形式提供组合物。在其它实施方案中，以在施用之前需另外稀释的溶液形式提供组合物。在包括施用本文描述的化合物与其它试剂的组合的实施方案中，该组合可以作为混合物向护理人员提供，或者护理人员可以在施用之前混合两种试剂，或可以单独施用两种试剂。
本文描述的活性化合物的实际剂量取决于具体化合物和待治疗的病况；适当剂量的选择完全在技术人员的知识范围内。
治疗方法
本发明的一些实施方案包括用本文描述的化合物和包含本文描述的化合物的组合物治疗细菌感染的方法。一些方法包括向有需要的个体施用本文描述的化合物、组合物、药物组合物。在一些实施方案中，个体可以为动物，例如哺乳动物(包括人)。在一些实施方案中，细菌感染包括本文描述的细菌。从上述中应认识到，治疗细菌感染的方法包括预防有细菌感染风险的个体中的细菌感染的方法。
在一些实施方案中，个体是人。
其它实施方案包括向有需要的个体施用化合物的组合。组合可以包含本文描述的化合物、组合物、药物组合物与额外的药物。
一些实施方案包括共施用本文描述的化合物、组合物和/或药物组合物与额外的药物。“共施用”意指可以在患者的血流中同时存在两种或更多种药剂，无论其实际上是何时或如何被施用。在一个实施方案中，同时施用药剂。在一个此类实施方案中，通过将药剂合并在单次剂型中来实现组合施用。在另一个实施方案中，依次施用药剂。在一个实施方案中，通过相同途径施用药剂，例如口服。在其它实施方案中，通过不同途径施用药剂，例如一种是口服施用，而另一种是静脉内施用(i.v.)。
额外的药物的实例包括抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂和抗过敏剂。
优选实施方案包括本文描述的化合物、组合物或药物组合物与诸如β-内酰胺的抗细菌剂的组合。此类β-内酰胺的实例包括阿莫西林、氨苄西林(例如，匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧苄西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄基青霉素(G)、氯甲西林、苄星青霉素、普鲁卡因苄基青霉素、阿度西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、苄星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(例如，双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、法罗培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲秦、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢孟多、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑南、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地秦、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻林、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢吡普、头孢洛林、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、氨曲南、替吉莫南和卡芦莫南。
优选实施方案包括诸如头孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南、替比培南、替比培南匹酯、艾帕培南和帕尼培南的β-内酰胺。
额外的优选实施方案包括诸如氨曲南、替吉莫南和卡芦莫南的β-内酰胺。
一些实施方案包括本文描述的化合物、组合物和/或药物组合物与额外的药剂的组合，其中该额外的药剂包括单酰胺菌素。单酰胺菌素的实例包括氨曲南、替吉莫南、诺卡菌素A、卡芦莫南和烟草野火菌毒素。在一些此类实施方案中，该化合物、组合物和/或药物组合物包含A、C或D类β-内酰胺酶抑制剂。一些实施方案包括共施用本文描述的化合物、组合物或药物组合物与一种或多种额外的药剂。
一些实施方案包括本文描述的化合物、组合物和/或药物组合物与额外的药剂的组合，其中该额外的药剂包括B类β-内酰胺酶抑制剂。B类β-内酰胺酶抑制剂的实例包括ME1071(Yoshikazu Ishii等人，“In Vitro Potentiation of Carbapenems with ME1071,a Novel Metallo-β-Lactamase Inhibitor,against Metallo-β-lactamase ProducingPseudomonas aeruginosa Clinical Isolates.”Antimicrob.Agents Chemother.doi:10.1128/AAC.01397-09(2010年7月))。一些实施方案包括共施用本文描述的化合物、组合物或药物组合物与一种或多种额外的药剂。
一些实施方案包括本文描述的化合物、组合物和/或药物组合物与额外的药剂的组合，其中该额外的药剂包括一种或多种包括A、B、C或D类β-内酰胺酶抑制剂的药剂。一些实施方案包括共施用本文描述的化合物、组合物或药物组合物与所述一种或多种额外的药剂。
适应症
本文描述的化合物和包含所述化合物的组合物可以用于治疗细菌感染。可以用本文描述的化合物、组合物和方法治疗的细菌感染可以包括广谱细菌。示例性生物体包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧细菌和厌氧细菌，例如葡萄球菌(Staphylococcus)、乳酸杆菌(Lactobacillus)、链球菌(Streptococcus)、八叠球菌(Sarcina)、埃希氏菌(Escherichia)、肠杆菌(Enterobacter)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、假单胞菌(Pseudomonas)、不动杆菌(Acinetobacter)、分枝杆菌(Mycobacterium)、变形杆菌(Proteus)、弯曲杆菌(Campylobacter)、柠檬酸杆菌(Citrobacter)、奈瑟氏菌(Nisseria)、芽孢杆菌(Baccillus)、拟杆菌(Bacteroides)、消化球菌(Peptococcus)、梭状芽孢杆菌(Clostridium)、沙门菌(Salmonella)、志贺菌(Shigella)、沙雷菌(Serratia)、嗜血杆菌(Haemophilus)、布鲁氏菌(Brucella)和其它生物体。
细菌感染的更多实例包括铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门菌(Salmonellaenteritidis)、痢疾志贺菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigella flexneri)、宋内氏志贺菌(Shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷菌(Serratia marcescens)、土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providenciaalcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中间耶尔森菌(Yersinia intermedia)、百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特菌(Bordetella parapertussis)、支气管炎博德特菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血性嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血性嗜血杆菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德菌(Pasteurella haemolytica)、粘膜炎布兰汉球菌(Branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、结肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、博氏疏螺旋体菌(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血性弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、金氏杆菌(Kingella)、摩拉克氏菌(Moraxella)、阴道加德那菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、拟杆菌3452A同源组(Bacteroides 3452A homology group)、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、细胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒状杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)。
为了进一步说明本发明，包括以下实施例。当然，这些实施例不应被解释为具体限制本发明。这些实施例在权利要求范围内的变体在本领域技术人员的技术范围内，并且被认为落入如本文描述且要求保护的本发明的范围内。读者应认识到，借助本公开内容的技术人员和本领域技术人员无需详尽的实例就能够制备并且使用本发明。以下实施例将进一步描述本发明，并且仅用于说明的目的，而不应认为是限制。
实施例
X-射线粉末衍射(XRPD)
Rigaku Smart-Lab X射线衍射系统被配置用于使用线源X射线光束的反映Bragg-Brentano几何形状。X射线源是在40kV和44ma下操作的Cu长细聚焦管。该源在样品处提供入射光束分布，该入射光束分布从大角度处的窄线变化到小角度处的宽矩形。在线X射线源上使用光束调节狭缝以确保最大光束尺寸沿着线和垂直于线两者均小于10mm。Bragg-Brentano几何形状是由无源发散狭缝和接收狭缝控制的对焦几何形状，其中样品本身用作光学器件的聚焦组件。Bragg-Brentano几何形状的固有分辨率部分地由所使用的衍射仪半径和接收狭缝的宽度决定。通常，操作Rigaku Smart-Lab以得到0.1°2θ或更小的峰宽。X射线光束的轴向发散由入射和衍射光束路径上的5.0度Soller狭缝控制。在分析的同一天使用ASTM硅标准使仪器达标。
在低背景Si保持器中使用轻微的手动压力制备粉末样品，以保持样品表面平坦并且与样品保持器的参考表面齐平。使用每分钟6°2θ的连续扫描以0.02°2θ的有效步长从2°至40°2θ分析每个样品。
差示扫描量热法(DSC)
使用TA Instruments Q2500 Discovery Series仪器进行DSC分析。使用铟进行仪器温度校准。在每次分析期间，将DSC池保持在约50mL/分钟的氮气吹扫下。将样品置于标准的、卷曲的铝盘中，并且以10℃/分钟的速率从约25℃加热至350℃。
熔点(MP)分析
使用Stuart SMP3熔点设备进行熔点分析。将样品置于玻璃毛细管中，并且以10℃/分钟加热。
热重(TG)分析
使用TA Instruments Q5500 Discovery Series仪器进行TG分析。使用M类砝码校准仪器天平，并且使用铝镍合金进行温度校准。在天平处进行约40mL/分钟的氮气吹扫，在炉子处为约60mL/分钟。将每个样品置于预配衡的铂盘中，并且以10℃/分钟的速率从约25℃加热至350℃。
动态蒸汽吸附(DVS)分析
使用TA仪器Q5000 Dynamic Vapor Sorption分析仪进行DVS分析。用标准砝码和溴化钠标准物校准仪器的湿度。将约20mg样品装载到金属涂覆的石英盘中进行分析。在25℃下分析样品，在10％相对湿度(RH)步骤中从5％至95％RH(吸附循环)和从95％至5％RH(解吸循环)的最大平衡时间为1小时。在满足0.01％重量变化的平衡标准之后，或者如果不满足平衡标准则在1小时之后，从一步移动到下一步。使用Microsoft
Figure BDA0004035399520000521
计算重量变化百分比值。DVS分析的温度可以影响结果的效果。
卡尔费休(KF)分析
使用具有在175℃加热的炉附件的Mettler-Toledo C20库仑KF滴定仪进行卡尔费休分析。使用含有1％水的Hydranal水标准品校准仪器。滴定剂是Hydranal甲醇溶液。样品一式三份进行分析。
光学显微术
在Leica DM 2500P复合显微镜上进行光学显微术实验，使用10×放大倍数的目镜和10×放大倍数的物镜，总放大倍数为100×。使用Qimaging MicroPublisher 3.3RTV照相机捕获图像。
红外(IR)光谱
使用配备有氘代硫酸三甘氨酸(DTGS)检测器、溴化钾(KBr)分束器和电子温控(ETC)
Figure BDA0004035399520000531
IR源的Thermo Nicolet 6700型傅立叶变换(FT)IR分光光度计获得IR光谱。该仪器配置有SMART iTR金刚石衰减全反射(ATR)采样附件。在4000-400cm-1的光谱范围内以2cm-1的分辨率用128次信号平均扫描收集背景(空气)和样品的单束扫描。自动计算最终的样品光谱并以Log 1/R单位表示。使用经认证的聚苯乙烯标准品来验证波长校准。使用Omnic 9.7.46软件进行数据收集和处理。
拉曼光谱法
傅里叶变换(FT)拉曼光谱在与Nexus拉曼附件模块连接的Nicolet 6700型光谱仪上获得。该仪器配置有在1024nm下操作的Nd:YAG激光器、CaF2分束器和砷化铟镓检测器。OMNIC 8.1软件用于数据采集和光谱处理的控制。将样品装入3英寸玻璃NMR管中进行分析。
低频拉曼光谱法
拉曼光谱法是红外(IR)光谱法的补充技术，并且两种技术都提供了被研究实体的完全振动分析。商购拉曼仪器通常使用阻断瑞利散射并且仅允许获得低至约100cm-1的良好质量的拉曼光谱的陷波滤波器。取决于滤波器的类型，从约500至50cm-1或更低的光谱区被称为低频拉曼光谱区。在该区中，振动模式源自有机化合物的晶格，或源自重原子，例如掺入有机金属或无机分子中的那些。晶格的固有频率被称为声子模式。声子模式来自基本结构，即用于所研究的具体化合物的特定晶格。不同的结晶形式通常显示独特的晶格，因此每种不同的结晶形式显示出独特的声子模式。
由于新的滤波器设计，低频(LF)拉曼光谱变得可用，并且已经证明该区允许识别/区分不同的结晶形式(参见Roy,S.,Chamberlin,B.和Matzger,A.J.,“PolymorphDiscrimination Using Low Wavenumber Raman Spectroscopy,”Org.ProcessRes.Dev.2013,17,976-980)。LF拉曼光谱法允许在拉曼光谱区(包括从2200cm-1至0cm-1的斯托克斯区和从0cm-1至-900cm-1的反斯托克斯区)中进行光谱采集。LF拉曼光谱法允许观察可用于区分结晶形式的声子模式(晶格的固有振动频率)。对应于声子模式的相同的“镜像”信号在斯托克斯区和反斯托克斯区均是可见的，然而，斯托克斯信号由于其比反斯托克斯信号更强的强度而通常用于区分晶体形式。
使用配备有ONDAX Thz拉曼系统(激发激光器853nm，陷波滤波器)的Renishaw拉曼获得LF拉曼光谱。分析固体样品的暴露时间为10秒和32次累积。将固体样品铺展在金载玻片上，并且使用接触固体样品的ONDAX TR-探针(Marqme TriX)进行分析。在样品分析之前使用硫参考标准品校准LF-拉曼。
13C核磁共振(NMR)光谱法
在Bruker Avance II400光谱仪上进行固态13C交叉极化魔角旋转(CPMAS)实验。将每个样品(约200mg)装入用Kel-F端帽封闭的4mm氧化锆转子中，用于随后的数据采集。将设定为29.5ppm的金刚烷用作外标。使用的采集和工艺参数显示在下表中。
Figure BDA0004035399520000551
实施例1
Figure BDA0004035399520000552
催化剂制备：在充满N2的手套箱中，将无水NiCl2(0.45mmol；58.2mg)和P(Oct)3(0.9mmol；333.6mg)添加至配备有磁力搅拌器的5mL小瓶中。将干燥并脱气的THF(3.0mL)添加至小瓶中，并且将催化剂储备溶液在60℃下搅拌1.5小时。此后，获得NiCl2(P(Oct)3)2络合物的深红色溶液(注意：在小瓶中未观察到未反应的NiCl2)。
反应：在充满N2的手套箱中，将相应的碱(0.45至0.9mmol)和B2Pin2(0.46mmol；117mg)添加至配备有磁力搅拌器的5mL小瓶中。接着，干燥并脱气溶剂(0.5、0.95或1.0mL)，将催化剂储备溶液的等分试样(100μL，5mol％)添加至小瓶中，随后是底物(0.3mmol，62.5μL)。最后，如果需要添加DI水(50或500μL)。将小瓶加盖并置于蒸汽加热器内，在蒸汽加热器内在80℃或90℃(甲苯反应)下加热过夜(约17小时)，搅拌速率为750rpm。
反应条件：A-1(0.3mmol)、碱(1.5至3当量/A-1)；B2Pin2(1.5当量/A-1)；溶剂(1.1mL)；17小时。
分析：将加盖的小瓶从手套箱中取出，使其冷却至室温并去盖。将DI水(1mL)和甲苯或THF(500μL)添加至每个小瓶中。将6N HCl溶液(100-200μL)逐滴添加至每个小瓶中以中和过量的碱并达到1-2的pH。将小瓶搅拌1小时。分离两相，并将有机相的等分试样(50μL)添加至GC小瓶中。添加乙腈(950μL)，将小瓶加盖并进行HPLC分析。结果总结于表1中。基于％面积产物(P)和％面积起始材料(SM)给出定性结果。使用校准曲线确定HPLC产率(稀释：反应体积：1.50mL，等分试样HPLC：50μL)。
表1：溶剂对A-2产率的影响
Figure BDA0004035399520000561
Figure BDA0004035399520000571
当Cs2CO3在甲苯中用作碱时，水的存在对所需产物的产率没有显著影响。在50％H2O下，反应表现为两相体系。相反，当使用THF作为溶剂时，少量H2O(5体积％)的存在发挥了非常有益的效果。然而，在50％H2O下检测到较少量的产物。
实施例2
Figure BDA0004035399520000572
为了进一步理解水对A-1的硼化形成A-2的积极影响，使用Cs2CO3作为碱和各种量的在THF中的水(1；2.5；5；和10％H2O)。还在THF中的5％H2O的存在下研究了其它四种碱(K2CO3；KOH；MeOK和NEt3)。还在THF中使用CsOH·H2O作为碱(1当量/A-1)研究A-1的硼化。所有反应在80℃下以5mol％负载量使用NiCl2/2P(Oct)3作为催化剂进行过夜反应。在这些条件下进行总共9个反应。
催化剂制备：在充满N2的手套箱中，将无水NiCl2(0.45mmol；58.2mg)和P(Oct)3(0.9mmol；333.6mg)添加至配备有磁力搅拌器的5mL小瓶中。将干燥并脱气的THF(3.0mL)添加至小瓶中，并且将催化剂储备溶液在60℃下搅拌1.5小时。此后，获得NiCl2 2P(Oct)3络合物的深红色溶液(注意：在小瓶中未观察到未反应的NiCl2)。
反应：在充满N2的手套箱中，将相应的碱(0.3至0.9mmol)和B2Pin2(0.46mmol；117mg)添加至配备有磁力搅拌器的5mL小瓶中。接着，干燥并脱气溶剂(0.9、0.95、0.975、0.99或1.0mL)，将催化剂储备溶液的等分试样(100μL，5mol％)添加至小瓶中，随后是底物(0.3mmol，62.5μL)。最后，如果需要添加DI水(10、25、50或100μL)。将小瓶加盖并置于蒸汽加热器内，在蒸汽加热器内在80℃下加热过夜(约17小时)，搅拌速率为750rpm。
反应条件：A-1(0.3mmol)、碱(1.1至3当量/A-1)；B2Pin2(1.5当量/A-1)；溶剂(1.1mL)；17小时。
分析：将加盖的小瓶从手套箱中取出，使其冷却至室温并去盖。将DI水(1mL)和乙醚(Et2O)(500μL)添加至每个小瓶中。将6N HCl溶液(100-200μL)逐滴添加至每个小瓶中以中和过量的碱并达到1-2的pH。将小瓶搅拌1小时。分离两相，并将有机相的等分试样(50μL)添加至GC小瓶中。添加乙腈(MeCN)(950μL)，将小瓶加盖并进行HPLC分析。
表2：水对A-2产率的影响
Figure BDA0004035399520000581
当使用Cs2CO3作为碱时，确认了添加少量H2O的积极效果，其中水的最佳量为约5体积％。通过定量HPLC测定的产物的产率也非常高(由于体积不精确，高于100％)。还在视觉上观察到H2O的添加显著改善了Cs2CO3在THF中的溶解度。当使用CsOH·H2O(1.02当量/A-1)作为碱时，A-1的硼化达到完全。该结果表明CsOH可以由Cs2CO3和H2O形成。
实施例3
Figure BDA0004035399520000591
将NiCl2/2P(Oct)3催化剂在THF、甲苯、1,4-二噁烷和MTBE(甲基叔丁基醚)中制备，并且也在这四种溶剂中进行反应。为了比较目的，在甲苯中进行的反应中也使用催化剂的THF溶液。在Cs2CO3或CsOH·H2O作为碱的存在下进行反应，并且还添加H2O(5和10体积％)。还使用较低量的Cs2CO3(2当量/A-1)测试THF中的反应，以确定在反应中存在少量水时是否需要大量过量的碱。所有24个反应在80℃(在THF中)或90℃(在甲苯中)下使用5mol％的催化剂负载量过夜进行。
催化剂制备：在充满N2的手套箱中，将无水NiCl2(0.45mmol；58.2mg)和P(Oct)3(0.9mmol；333.6mg)添加至配备有磁力搅拌器的5mL小瓶中。将干燥并脱气的THF(3.0mL)添加至小瓶中，并且将催化剂储备溶液在60℃下搅拌1.5小时。此后，获得NiCl2(P(Oct)3)2络合物的深红色溶液(注意：在小瓶中未观察到未反应的NiCl2)。
反应：在充满N2的手套箱中，将相应的碱(0.3至0.9mmol)和B2Pin2(0.46mmol；117mg)添加至配备有磁力搅拌器的5mL小瓶中。接着，干燥并脱气溶剂(0.9、0.95、0.975、0.99或1.0mL)，将催化剂储备溶液的等分试样(100μL，5mol％)添加至小瓶中，随后是底物(0.3mmol，62.5μL)。最后，如果需要添加DI水(10、25、50或100μL)。将小瓶加盖并置于蒸汽加热器内，在蒸汽加热器内在80℃或90℃(如果使用甲苯作为溶剂)下加热过夜(约17小时)，搅拌速率为750rpm。
反应条件：A-1(0.3mmol)、碱(1.1至3当量/A-1)；B2Pin2(1.5当量/A-1)；溶剂(1.1mL)；17小时。
分析：将加盖的小瓶从手套箱中取出，使其冷却至室温并去盖。将DI水(1mL)和Et2O(350μL)添加至每个小瓶中。将6N HCl溶液(100-200μL)逐滴添加至每个小瓶中以中和过量的碱并达到1-2的pH。将小瓶搅拌1小时。分离两相，并将有机相的等分试样(50μL)添加至GC小瓶中。添加MeCN(950μL)，将小瓶加盖并进行HPLC分析。
通过稍微不同的方案分析在THF和MTBE中进行的反应：将加盖的小瓶从手套箱中取出，使其冷却至室温并去盖。将DI水(1mL)和Et2O(500μL)添加至每个小瓶中。将6N HCl溶液(100-200μL)逐滴添加至每个小瓶中以中和过量的碱并达到1-2的pH。将小瓶搅拌1小时。分离两相，并添加Et2O(1.0mL)。萃取有机相并置于烧瓶中。真空去除溶剂，然后将反应粗产物溶于MeCN(1.35mL)中。将MeCN溶液的等分试样(50μL)添加至GC小瓶中，随后添加MeCN(950μL)。将GC小瓶加盖并进行HPLC分析。
将进行的结果总结在以下表3中。基于％面积产物(P)和％面积起始材料(SM)给出定性结果。
表3：催化剂制备和溶剂对A-1硼化的影响
Figure BDA0004035399520000601
Figure BDA0004035399520000611
观察到水的积极影响，最佳为5体积％。当在THF/H2O中进行的反应中，过量的Cs2CO3从3当量/A-1减少到2当量/A-1时，转化率显著下降。当在THF溶液中使用CsOH·H2O作为碱时，反应显示起始材料完全消耗。与Cs2CO3在甲苯中的反应显示出比在THF中进行的反应更低的转化率。与用于催化剂制备的溶剂无关地获得类似的转化率。与Cs2CO3在二噁烷和MTBE中的反应也显示出比在THF中稍微更差的转化率，并且没有添加水的积极效果。用CsOH·H2O作为碱进行的反应显示起始材料在THF、二噁烷和MTBE中完全转化，而在甲苯中观察到少量的起始材料(约5％面积)。在MTBE中，还获得A-2的良好定量产率。
实施例4
膦、碱的混合物、水和二硼对A-1硼化的影响
研究了4种不同的膦(P(Oct)3；P(n-Bu)3；P(n-Prop)3和TTMPP)与PPh3(1/1比例)组合对A-1硼化的影响。在作为碱的Cs2CO3的存在下且在作为溶剂的THF中，对NiCl2膦催化剂进行了测试。还在相同的反应条件下研究了市售的络合物NiCl2(P(n-Bu)3)2。还研究了NiCl2/2P(Oct)3和dcype(1当量/Ni)的组合。另外，研究了在Cs2CO3/K2CO3 1/9和CsOH/K2CO31/9的混合物，在THF/H2O溶液(0；2.5；5和10％v/v)中在80℃下，以5mol％负载量使用NiCl2/2P(Oct)3催化剂。还研究了：(1)CsOH·H2O(2当量/A-1)的THF和Cs2CO3的THF/H2O(95/5％v/v)在80℃下，以5mol％负载量使用NiCl2/2P(Oct)3催化剂；(2)与CsOH·H2O(3；2和1当量/A-1)在THF和THF/H2O(95/5％v/v)的反应，以及与Cs2CO3在THF/H2O(95/5％v/v)中在65℃下以5mol％负载量使用NiCl2/2P(Oct)3催化剂进行的反应；以及(3)使用双(儿茶酚根合)二硼和双(新戊二醇根合)二硼作为硼源，在CsOH·H2O(3当量/A-1)的存在下在THF中在65℃下，以5mol％负载量使用NiCl2/2P(Oct)3催化剂进行的两个反应。
催化剂制备：在充满N2的手套箱中，将无水NiCl2(0.45mmol；58.2mg)和相应的膦(0.9mmol)添加至配备有磁力搅拌器的5mL小瓶中。将干燥并脱气的THF(3.0mL)添加至小瓶中，并且将催化剂储备溶液在60℃下搅拌1.5小时。此后，将深色溶液在室温下搅拌过周末。催化剂溶液如下：
Figure BDA0004035399520000621
反应：在充满N2的手套箱中，将相应的碱(0.3至0.9mmol)和B2Pin2(0.46mmol；117mg)添加至配备有磁力搅拌器的5mL小瓶中。接着，干燥并脱气溶剂(0.9、0.95、0.975或1.0mL)，将催化剂储备溶液的等分试样(100μL，5mol％)添加至小瓶中，随后是底物(0.3mmol，62.5mg)。最后，如果需要添加DI水(25、50或100μL)。将小瓶加盖并置于蒸汽加热器内，在蒸汽加热器内在80℃或65℃下加热过夜(约17小时)，搅拌速率为750rpm。
反应条件：A-1(0.3mmol)、碱(1.0至3当量/A-1)；B2Pin2(1.5当量/A-1)；溶剂(1.1mL)；17小时。
将加盖的小瓶从手套箱中取出，使其冷却至室温并去盖。将DI水(1mL)和Et2O(350μL)添加至每个小瓶中。将6N HCl溶液(100-200μL)逐滴添加至每个小瓶中以中和过量的碱并达到1-2的pH。将小瓶搅拌1小时。分离两相，并将有机相的等分试样(50μL)添加至GC小瓶中。添加MeCN(950μL)，将小瓶加盖并进行HPLC分析。
将结果总结在以下表4中。基于％面积P(产物)和％面积SM(起始材料)给出定性结果。
表4：膦、碱、水和二硼对A-1的硼化的影响
Figure BDA0004035399520000631
Figure BDA0004035399520000641
三种脂肪族膦(P(Oct)3、P(nBu)3和P(nProp)3)在A-1硼化期间显示出非常相似的结果(条目#1-3)。用市售NiCl2[P(n-Bu)3]2络合物进行的反应也显示出与内部制备的络合物类似的性能。相反，用芳香族TTMPP膦进行的反应显示出差得多的结果。脂肪族膦/PPh3(1/1)的组合显示出比单独存在脂肪族膦时稍低的产物形成。向NiCl2/2P(Oct)3催化剂中添加dcype(1当量/Ni)显示出比单独存在NiCl2/2P(Oct)3催化剂时稍低的转化率。与单独使用CsOH·H2O或Cs2CO3进行的那些反应相比，K2CO3与CsOH·H2O或Cs2CO3的组合导致显著更低的产物产率。用CsOH·H2O(2当量/A-1)在THF中或用Cs2CO3(3当量/A-1)在THF/H2O(95/5％v/v)中进行反应，得到与在80℃下进行的反应相同的结果。在65℃下的反应似乎也非常快，因为在仅1之后已经观察到非常高的转化率。
使用CsOH·H2O(2当量/A-1)发现最佳结果。3当量的添加对于反应是有害的，因为在色谱图中观察到另外的副产物。添加1当量得到良好的转化率和干净的反应，尽管一些起始材料仍然未反应。向用CsOH·H2O进行的反应中添加少量的水(2.5％v/v)导致反应既没有进一步改善也没有引起轻微的负面影响。用其它硼源进行的反应显示出一些产物形成，然而，用B2Pin2获得了好得多的结果。
实施例5
催化剂负载量对A-1硼化的影响
催化剂负载量对A-1硼化的影响以2.5和1.25mol％使用NiCl2/2P(Oct)3催化剂进行反应，使用两种最佳反应条件：CsOH·H2O(2当量/A-1)在THF中和Cs2CO3(3当量/A-1)在THF/H2O(95/5％v/v)中。将反应在80和65℃下进行用于比较。在这些条件下进行总共8个反应。
催化剂制备：在充满N2的手套箱中，将无水NiCl2(0.45mmol；58.2mg)和相应的膦(0.9mmol)添加至配备有磁力搅拌器的5mL小瓶中。将干燥并脱气的THF(3.0mL)添加至小瓶中，并且将催化剂储备溶液在60℃下搅拌1.5小时。此后，将深色溶液在室温下搅拌过周末。
反应：在充满N2的手套箱中，将相应的碱(0.6至0.9mmol)和B2Pin2(0.46mmol；117mg)添加至配备有磁力搅拌器的5mL小瓶中。接着，干燥并脱气溶剂(0.95或1.0mL)，将催化剂储备溶液的等分试样(100μL，5mol％)添加至小瓶中，随后是底物(0.3mmol，62.5mg)。最后，如果需要添加DI水(50μL)。将小瓶加盖并置于蒸汽加热器内，在蒸汽加热器内在80℃或65℃下加热过夜(约17小时)，搅拌速率为750rpm。
反应条件：A-1(0.3mmol)、碱(2.0至3当量/A-1)；B2Pin2(1.5当量/A-1)；溶剂(1.1mL)；17小时。
分析：将加盖的小瓶从手套箱中取出，使其冷却至室温并去盖。将DI水(1mL)和Et2O(350μL)添加至每个小瓶中。将6N HCl溶液(100-200μL)逐滴添加至每个小瓶中以中和过量的碱并达到1-2的pH。将小瓶搅拌1小时。分离两相，并将有机相的等分试样(50μL)添加至GC小瓶中。添加MeCN(950μL)，将小瓶加盖并进行HPLC分析。将结果总结在以下表5中。基于％面积P和％面积SM给出定性结果。产物A-2的定量测定产率[稀释：反应体积：1.35mL；等分试样HPLC：50μL]。
表5：催化剂负载量对A-1硼化的影响
Figure BDA0004035399520000661
Figure BDA0004035399520000671
在催化剂负载量低于5mol％时，没有一个反应显示起始材料完全消耗。
实施例6
用于A-1硼化的碱和B2Pin2优化
测试三个不同量的碱(2.0；1.5和1.2当量/A-1)与三个不同量的B2Pin2(1.1；1.2和1.5当量/A-1)的组合。反应全部在THF中在65℃下使用5mol％的催化剂负载量进行。也进行无催化剂的空白反应以确认底物的水解。
催化剂制备：在充满N2的手套箱中，将无水NiCl2(0.45mmol；58.2mg)和P(n-Bu)3(0.9mmol；182.1mg)添加至配备有磁力搅拌器的5mL小瓶中。将干燥并脱气的THF(3.0mL)添加至小瓶中，并且将催化剂储备溶液在60℃下搅拌1.5小时。此后，获得NiCl2(P(nBu)3)2络合物的深红色溶液(注意：在小瓶中未观察到未反应的NiCl2)。
反应：在充满N2的手套箱中，将CsOH·H2O(2.0至1.2当量/1)和B2Pin2(1.1至1.5当量/1)添加至配备有磁力搅拌器的5mL小瓶中。接着，干燥并脱气THF(1.0mL)，将催化剂储备溶液的等分试样(100μL，5mol％)添加至小瓶中，随后是底物(0.3mmol，62.5mg)。将小瓶加盖并置于蒸汽加热器内，在蒸汽加热器内在65℃下加热过夜(约17小时)，搅拌速率为750rpm。反应1小时后取等分试样。
反应条件：A-1(0.3mmol)、碱(1.2至2.0当量/A-1)；B2Pin2(1.1至1.5当量/A-1)；溶剂(1.1mL)；17小时。
分析：将加盖的小瓶从手套箱中取出，使其冷却至室温并去盖。将DI水(1mL)和Et2O(1000μL)添加至每个小瓶中。将6N HCl溶液(100-200μL)逐滴添加至每个小瓶中以中和过量的碱并达到1-2的pH。将小瓶搅拌1小时。分离两相，并将有机相的等分试样(50μL)添加至GC小瓶中。添加MeCN(950μL)，将小瓶加盖并进行HPLC分析。将结果显示在以下表6中。基于％面积P和％面积SM给出定性结果。对样品1至9进行定量分析。
表6：用于A-1硼化的碱和B2Pin2优化
Figure BDA0004035399520000681
在2当量的碱的存在下，以良好的产率检测到反应产物，但也观察到明显量的未水解的杂质A-1。将碱的量减少至1.5当量/A-1得到更干净的色谱图。使用1.2当量的B2Pin2，获得非常好的转化率。使用较少的B2Pin2，转化率较低。使用较多的B2Pin2，反应也不完全。将碱的量减少至仅1.2当量产生较低的转化率。
实施例7
乙醇作为溶剂对A-1硼化的影响
催化剂制备：在充满N2的手套箱中，将无水NiCl2(0.45mmol；58.2mg)和P(nBu)3(0.9mmol；182.1mg)添加至配备有磁力搅拌器的5mL小瓶中。将干燥并脱气的THF(3.0mL)添加至小瓶中，并且将催化剂储备溶液在60℃下搅拌1.5小时。此后，获得NiCl2 2P(nBu)3络合物的深红色溶液(注意：在小瓶中未观察到未反应的NiCl2)。
反应：在充满N2的手套箱中，将相应的碱(0.45至0.9mmol)和B2Pin2(0.46mmol；117mg)添加至配备有磁力搅拌器的5mL小瓶中。接着，干燥并脱气溶剂(0.9、0.95、0.975或1.0mL)，将催化剂储备溶液的等分试样(100μL，5mol％)添加至小瓶中，随后是底物(0.3mmol，62.5mg)。最后，如果需要添加DI水或无水乙醇(EtOH)(50μL)。将小瓶加盖并置于蒸汽加热器内，在蒸汽加热器内在65℃下加热过夜(约17小时)，搅拌速率为750rpm。
反应条件：A-1(0.3mmol)、碱(1.0至3当量/A-1)；B2Pin2(1.5当量/A-1)；溶剂(1.1mL)；17小时。
分析：将加盖的小瓶从手套箱中取出，使其冷却至室温并去盖。将DI水(1mL)和Et2O(350μL)添加至每个小瓶中。将6N HCl溶液(100-200μL)逐滴添加至每个小瓶中以中和过量的碱并达到1-2的pH。将小瓶搅拌1小时。分离两相，并将有机相的等分试样(50μL)添加至GC小瓶中。添加MeCN(950μL)，将小瓶加盖并进行HPLC分析。
当使用THF/EtOH(95/5％v/v)作为溶剂时，硼化反应进行得非常好，表现出比THF/H2O更好的转化率。如果使用CsOH作为碱，硼化反应可以在作为溶剂的EtOH中进行。应使用较低过量的碱以防止起始材料和产物的不希望的水解。当使用Cs2CO3作为碱时，使用EtOH作为溶剂主要产生水解的起始材料。
实施例8
使用CsOH·H2O作为碱的A-1硼化的放大反应
反应条件显示在以下表7中。所有反应使用作为碱的CsOH·H2O(1.5当量/A-1)和B2Pin2(1.25当量/A-1)在65℃下进行。使用THF作为溶剂(8mL)，但在实验#4中，使用EtOH作为溶剂。所有反应均以5mol％负载量使用市售的NiCl2[P(nBu)3]2作为催化剂，其作为固体或在THF溶液(0.6mL)中添加。实验1-4在手套箱中用333mg的A-1进行。实验5-6在Easymax反应器中使用惰性气氛用832mg的A-1进行。A-1表示为起始材料
表7：放大的A-1的硼化的反应条件
Figure BDA0004035399520000701
将进行的结果总结如下。基于％面积P；％面积SM；％面积PCOOH(水解产物)；％面积smCOOH(水解的起始材料)给出定性结果。
Figure BDA0004035399520000702
观察：实验#1当遵循与1mL规模反应相同的方案时，观察到优异的再现性：添加作为固体的碱和B2Pin2，随后添加THF，然后添加液体底物，最后添加催化剂的THF溶液。一旦添加所有组分就开始搅拌和加热，并且将小瓶加盖。注意，碱的量在此减少至1.5当量，并且反应非常干净地进行，没有形成水解产物，尽管没有完全转化(参见下面的色谱图)。对该样品进行分离和GC纯度测量。
实验#2在室温下(约30-32℃)搅拌CsOH·H2O和B2Pin2持续1小时，然后添加剩余的组分(底物和催化剂)，发现对反应不利：仅观察到55％面积产物。这可能是由于反应性sp2-sp3B2Pin2-CsOH加合物在硼化反应之前的部分分解。还注意到未知杂质的形成(7.496分钟，未知)。
实验#3在1小时内以固体形式加入CsOH·H2O也显示出积极的效果，随着碱的相应添加，转化率逐渐增加。即使反应是干净的，也不能实现完全转化。这可能是由于快速硼化反应与缓慢添加碱之间的不匹配。
实验#4还在作为溶剂的EtOH中进行与CsOH·H2O的反应，其中在30分钟内从EtOH储备溶液加入碱(300mg在2mL中)。在这些条件下，与先前的实验相比，获得了稍微更好的转化率(89面积％)。反应是均相溶液而不是浆液。
实验#5发现在添加溶剂和底物之前预混合固体碱和固体催化剂对反应非常不利。似乎催化剂与碱的接触引起催化剂分解：在2.5小时后几乎没有反应发生。此时，添加新批次的催化剂(5mol％)导致形成中等量的产物，但未实现完全转化。
实验#6将B2Pin2和在THF溶液中的底物添加到固体CsOH中，随后搅拌，然后添加催化剂溶液，也显示出差的转化率(在4小时后37％面积)。这也可能与B2Pin2-碱加合物的分解有关(参见实验#2)。
实施例9
使用Cs2CO3作为碱的A-1硼化的放大反应
所有反应使用作为碱的Cs2CO3(3.0当量/A-1)和B2Pin2(1.5当量/A-1)在65℃下进行。使用THF作为溶剂(7.6mL)，添加EtOH(0.4mL)作为共溶剂。所有反应均以5mol％负载量使用市售的NiCl2[P(nBu)3]2作为催化剂，在THF溶液(0.6mL)中添加。
Figure BDA0004035399520000721
反应条件：底物(1.6mmol；333mg)、B2Pin2(2.4mmol；609mg)、Cs2CO3(4.8mmol；1.563g)、THF(7.6mL)、EtOH(0.4mL)、NiCl2[P(nBu)3]2(0.08mmol；42.7mg在0.5mL THF中)。
将反应结果总结如下。基于％面积P和％面积SM给出定性结果。
Figure BDA0004035399520000722
以小规模使用Cs2CO3获得的结果被再现，显示完全转化和仅少量杂质。在30℃下将碱和B2Pin2在THF中预搅拌2.5小时，然后添加其余组分，不影响结果，这与使用CsOH·H2O作为碱所观察到的结果相反。这在规模上可能是最好的程序。在30℃下将碱和B2Pin2在THF/EtOH(95/5％v/v)中预搅拌2.5小时，然后添加其余组分，显示出对反应的负面影响，仅小部分的起始材料被转化成产物。
实施例10
用在THF中的CsOH·H2O制备7-氟-2-羟基-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸乙酯(A-2)
描述的所有步骤均在充满N2的手套箱中进行。将市售NiCl2[P(n-Bu)3]2(42.7mg，0.08mmol，0.05当量)Aldrich#332062；CAS#15274-43-8)称量到5mL小瓶中。将无水THF(250μL)添加至小瓶中。搅拌后催化剂立即溶解。
在配备有磁力搅拌器的25mL反应小瓶中，添加固体(403mg,2.4mmol,1.5当量；Aldrich,99.95％痕量金属基)。接着将固体B2Pin2(508mg，2mmol，1.25当量；Aldrich 99％)添加至小瓶，随后添加无水THF(8mL)。将苯并呋喃A-1(333mg，1.6mmol，1当量)用微量移液管添加至小瓶中。然后将在THF溶液中的Ni催化剂用微量移液管添加至反应小瓶中。将催化剂溶液的5mL小瓶用THF(250μL)洗涤，并用微量移液管将洗涤液添加至反应小瓶中。将反应小瓶加盖并置于加热器中，并在65℃下加热，同时在750rpm下搅拌。在反应1小时后，转化92％面积的苯并呋喃A-1(89％面积的产物)。
实施例11
用CsOH·H2O的乙醇溶液制备7-氟-2-羟基-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸乙酯(A-2)
描述的所有步骤均在充满N2的手套箱中进行。市售NiCl2[P(nBu)3]2(42.7mg，0.08mmol，0.05当量)Aldrich#332062；CAS#15274-43-8)称量到5mL小瓶中。将无水THF(250μL)添加至小瓶中。搅拌后催化剂立即溶解。
通过将固体CsOH·H2O(324mg,80％总量的碱)添加至5mL小瓶中来制备碱溶液。然后将纯EtOH(2mL)添加至小瓶中。在30至32℃下搅拌1至2分钟后，溶解所有CsOH。
在配备有磁力搅拌器的25mL小瓶中，添加固体CsOH·H2O(80mg，20％总量的碱)。接着将固体B2Pin2添加至小瓶中，并且通过注射器添加EtOH(6mL)。将苯并呋喃A-1(333mg，1.6mmol，1当量)添加至小瓶中，随后添加Ni催化剂的THF溶液。将催化剂溶液的小瓶用THF(250μL)洗涤，并将洗涤液添加至反应小瓶中。将反应小瓶加盖并置于加热器中，并在65℃下加热，同时在750rpm下搅拌。通过注射器将CsOH·H2O的EtOH溶液分4份(各500μL)添加至反应混合物中。在30分钟的总时间内进行添加。在反应2小时后，转化97％面积的苯并呋喃A-1(89％面积的产物)。
实施例12
用在THF/EtOH(95/5％v/v)中的Cs2CO3制备7-氟-2-羟基-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸乙酯(A-2)
描述的所有步骤均在充满N2的手套箱中进行。市售NiCl2[P(nBu)3]2(42.7mg，0.08mmol，0.05当量)Aldrich#332062；CAS#15274-43-8)称量到5mL小瓶中。将无水THF(250μL)添加至小瓶中。搅拌后催化剂立即溶解。
在配备有磁力搅拌器的25mL小瓶中，添加固体Cs2CO3(1564mg，4.8mmol，3.0当量；Alrich 99％ReagentPlus)。接着将固体B2Pin2(610mg，2.4mmol，1.5当量；Aldrich 99％)添加至小瓶中，随后添加无水THF(7.6mL)和纯乙醇(0.4mL)。将苯并呋喃A-1(333mg，1.6mmol，1当量)添加至反应小瓶中，随后添加Ni催化剂的THF溶液。将催化剂溶液的小瓶用THF(250μL)洗涤，并将洗涤液添加至反应小瓶中。将纯乙醇(0.4mL)添加至反应小瓶中。将反应小瓶加盖并置于加热器中，并在65℃下加热，同时在750rpm下搅拌。在反应1小时后观察到完全转化。
实施例13
在预混合B2Pin2和碱的情况下用在THF/EtOH(95/5％v/v)中的Cs2CO3制备(乙基7-氟-2-羟基-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸乙酯(A-2)
描述的所有步骤均在充满N2的手套箱中进行。市售NiCl2[P(nBu)3]2(42.7mg，0.08mmol，0.05当量)Aldrich#332062；CAS#15274-43-8)称量到5mL小瓶中。将无水THF(250μL)添加至小瓶中。搅拌后催化剂立即溶解。
在配备有磁力搅拌器的25mL小瓶中，添加固体Cs2CO3(1564mg，4.8mmol，3.0当量；Alrich 99％ReagentPlus)。接着将固体B2Pin2(610mg，2.4mmol，1.5当量；Aldrich 99％)添加至小瓶，随后添加无水THF(7.6mL)。将小瓶加盖，并将混合物在30-32℃下搅拌2.5小时。将小瓶去盖，并且将苯并呋喃A-1(333mg，1.6mmol，1当量)添加至反应小瓶中，随后添加Ni催化剂的THF溶液。将催化剂溶液的小瓶用THF(250μL)洗涤，并将洗涤液添加至反应小瓶中。将纯乙醇(0.4mL)添加至反应小瓶中。将反应小瓶加盖并置于加热器中，并在65℃下加热，同时在750rpm下搅拌。在反应1小时后观察到完全转化。
一旦反应完成，将反应小瓶冷却至室温。将DI水(3mL)添加至混合物中，并将小瓶在室温下搅拌，然后将Et2O(2mL)添加至混合物中。用移液管添加HCl(6N)直至pH达到1(约1.6mL)。将双相体系在0℃下搅拌1小时，并萃取有机层。真空去除溶剂，将粗混合物再溶解于小体积的纯EtOH(约3-4mL)中。将溶液在37％HCl(3滴)的存在下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，并通过柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/EtOH:100/0至93/7％v/v)。
实施例14
化合物A-3的制备
Figure BDA0004035399520000751
制备用于反应的(+)-伪麻黄碱：在氮气下，将10L的2-甲基四氢呋喃(MeTHF)加入100L反应器中。将伪麻黄碱盐酸盐(3070mg)加入反应器中并在搅拌下悬浮在MeTHF中。将另外的10L的2-MeTHF加入以洗涤附着在反应器的玻璃壁上的所有伪麻黄碱盐酸盐的固体。夹套温度设定在20℃。在氮气下，将6.2L的4N NaOH(3.4kg的30％NaOH)添加至伪麻黄碱盐酸盐在2-MeTHF中的悬浮液中。保持添加速率以保持内部温度低于50℃。将反应混合物在氮气下搅拌约1小时，然后停止搅拌以使溶液静置超过30分钟。在室温下分离各相，并将有机层保持在100L反应器内，并用盐水(5L)洗涤两次，最后水层的pH为pH9-10。将有机层转移出反应器并保持在玻璃瓶内。
在氮气下，将碳酸铯(14.1kg)加入100L反应器中。在氮气下，将固体频哪醇二硼(5.13kg)添加至反应器中。添加2-MeTHF(25.6kg、30L)以洗涤附着在内壁上的所有固体。将混合物在室温下搅拌约30分钟以溶解频哪醇二硼。将苯并呋喃酯A-1(3.0kg)添加至反应器中。通过真空/充入氮气将反应混合物脱气三次。在氮气下，将反应混合物加热至50℃，同时搅拌。分批添加P(n-Bu)3/NiCl2催化剂的EtOH/2-MeTHF(540g 1.5L/6L)溶液：每3分钟泵入约30秒，催化剂添加的总时间是约90分钟。通过取0.2mL的混合物并用MTBE(5mL)和DI水(5mL)，然后用6N HCl酸化至pH 0-1来对反应混合物取样。将有机层用10体积的乙腈稀释用于HPLC。一旦A-1的转化率高于95％，将反应混合物冷却至0℃，然后用冷DI水(20kg)淬灭。在淬灭期间保持混合物的温度低于5℃。在氮气下在0℃下用37％的HCl(使用约～9.5kg)将反应混合物的pH调节至pH＝0-1。添加MTBE(14.8kg，20L)以促进频哪醇沉淀，然后将反应混合物在0℃下搅拌过夜。通过过滤去除频哪醇并用冷的正庚烷(2×5.5kg)洗涤固体以从频哪醇固体中去除颜色。将来自过滤和洗涤的所有液体泵回100L反应器中。使各层在室温下分离，并将有机层保留在反应器内。用去离子水(4×20kg)洗涤有机层，直至水层的pH是6。在室温下将(+)-伪麻黄碱溶液添加至反应混合物中，并将反应混合物在氮气下搅拌过夜。将夹套温度升高至70℃，并通过真空蒸馏将反应体积减少至约35L。在100L反应器内向产物混合物中添加甲苯(15kg)至总体积为约55L。继续真空蒸馏直至约25L的反应混合物留在反应器内。然后将甲苯(13kg)添加至反应混合物中直至总体积为约40L。继续真空蒸馏直至约10L的反应混合物留在100L反应器内，并将甲苯(10kg)添加回反应器中以将总体积提高至约25L。对反应混合物取样并测定2-MeTHF的含量小于5wt.％。添加3.5kg的正庚烷，使总体积提高至约30L。将产物溶液冷却至0℃，并保持过夜，然后过滤，得到粗化合物A-3。然后用冷的正庚烷洗涤A-3，并在真空下在45℃下干燥多于2天，得到化合物A-3。
化合物A-3的单晶X射线结构测定
将具有式C21H23BFNO4的化合物A-3的黄色棒状晶体以随机取向固定在Mitegen微网架上，所述晶体具有0.42×0.22×0.13mm的近似尺寸。使用Cu Kα辐射
Figure BDA0004035399520000771
在配备有四轴kappa级、I-μ-S微源X射线管横向梯度多层光学器件、Photon2CMOS面积检测器的Bruker AXS D8Quest CMOS衍射仪上进行初步检查和数据收集。在301K的温度(室温)下，测定初始晶胞并使用Apex3v2017.3-0(Saint V8.38A,Bruker AXS Inc.:Madison(WI),USA,2013/2014)收集数据。使用SAINT V8.38A整合框架。总共收集到27,647个反射，其中4,242个是独特的。使用5.7514至79.5737°的9,257个反射从最小二乘细化获得用于数据收集的晶胞常数。单斜晶胞参数和计算体积为
Figure BDA0004035399520000772
Figure BDA0004035399520000773
β＝95.867(12)°、
Figure BDA0004035399520000774
Figure BDA0004035399520000775
对于Z＝2和383.21的分子量，计算密度为1.250g/cm3。Cu Kα辐射的线性吸收系数为0.753/mm。应用缩放和使用SADABS(Apex3v2017/3)的多扫描吸收校正。透射系数为0.5825至0.7543。在数据处理期间不对等效反射的强度进行平均。
空间群由嵌入SHELXTL(6.14版，Bruker AXS Inc.,Madison,Wisconsin:USA)的程序XPREP确定。系统缺失和强度统计表明空间群P21(#4)。通过使用SHELXS的直接方法解析结构，并通过使用SHELXL-2018(Sheldrick,G.M.(2008).Acta Cryst.,A64,112-122.；Sheldrick,G.M.(2018).SHELXL2018.University of
Figure BDA0004035399520000776
Germany)和图形用户界面ShelXle(Hübschle,C.B.,Sheldrick,G.M.and Dittrich,B.(2011).J.Appl.Cryst.,44,1281-1284)对F2的所有反射进行全矩阵最小二乘细化。另外的原子位于随后的差异傅立叶合成中。对结构进行全矩阵最小二乘细化，其中使函数最小化为Σw(|Fo|2-|Fc|2)2，并且将重量w定义为w＝1/[σ2(Fo 2)+(0.0638P)2+0.0447P]，其中P＝(Fo 2+2Fc 2)/3。从国际晶体学表(卷C，表4.2.6.8和6.1.1.4)中取散射因子。在细化中使用总共4,242个独立反射。在R1的计算中使用具有F2>2σ(F2)的4,015个反射。将与碳和氮原子连接的H原子分别进行几何定位并限制在它们的母体原子上，其中芳香族C-H的碳氢键距为
Figure BDA0004035399520000781
Figure BDA0004035399520000782
脂肪族C-H、CH2和CH3部分的碳氢键距分别为1.00、0.99和
Figure BDA0004035399520000783
Figure BDA0004035399520000784
并且N-H键距为
Figure BDA0004035399520000785
允许甲基H原子旋转但不允许倾斜，以最佳地符合实验电子密度。将Uiso(H)值分别设定为Ueq(C/N)的倍数，其中对于甲基、醇和水H原子为1.5倍，并且对于N-H、C-H和CH2单元为1.2倍。
使用由Parsons等人，Acta Cryst.2013,B69,249-259描述的方法使用1,748个商[(I+)-(I-)]/[(I+)+(I-)]测定绝对结构参数(Flack x)，并细化至-0.03(6)。67.679°θ弗里德尔对的完全性为97.2％。对于所有数据，它是93.6％。
细化的最后一个循环包括256个变量参数和1个约束(对于原点)和收敛(最大的参数偏移是其标准不确定度的0.001倍)，其中未加权和加权一致因子为：R1＝Σ|Fo|-|Fc|/Σ|Fo|＝0.038；wR2＝{Σ[w(Fo 2-Fc 2)2]/Σ[w(Fo 2)2]}0.5＝0.1119。拟合优度参数为1.110。在最终差异傅立叶中的最高峰具有
Figure BDA0004035399520000786
的高度。最小负峰的高度为
Figure BDA0004035399520000787
Figure BDA0004035399520000788
实施例15
化合物A-4的制备
Figure BDA0004035399520000789
Figure BDA0004035399520000791
在氮气下在搅拌下将乙醚(30L)装入100L反应器中。将对甲苯磺酸(PTSA)(15kg)装入反应器中并悬浮在乙醚中。再添加40L的乙醚以洗掉所有附着在玻璃壁上的PTSA固体。将反应混合物冷却至0℃，并将37％HCl(16kg)装入反应器中，同时保持温度低于0℃。然后用1kg的DI水洗涤附加线。缓慢添加NaNO2(5.85kg NaNO2在12kg H2O中)，同时保持温度在约0℃。将反应混合物温热至20℃并继续搅拌1小时以产生橙红色溶液。停止搅拌，并将反应混合物保持静止超过30分钟。将有机相用碳酸氢钠溶液洗涤三次(3x 1.2kg碳酸氢钠在3.5kgDI H2O中)至pH>6，然后在缓慢搅拌下保持在约0-5℃，同时大部分N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺从溶液中结晶出来。
将N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺溶液缓慢温热至20℃以溶解所有固体。用1H-NMR检查浓度和纯度(将>200ml的溶液浓缩至干进行浓缩)。
在发生器内部，在氮气下加入二甲氧基乙烷(6.9kg)和45％KOH的水溶液(3.8kg)，然后加热至高于53℃，并在反应期间保持在53-58℃。
反应器内部：将化合物A-3(1.2kg)装入反应器中，然后加入THF(21.7kg)。将反应器内容物在氮气下搅拌以溶解所有A-3，然后冷却至-25℃至-15℃的温度。在室温搅拌下将乙酸钯(12g)溶解在THF(3.1kg)中。将常压蒸馏设备用正氮吹扫惰性化并检查泄漏(将出口浸入60％乙酸水溶液中。观察到连续的氮气泡)。
一旦发生器的温度达到53℃或更高。将约500mL的乙醚送入发生器中。当醚被反应器连续接收时(醚滴从冷凝器的尾部连续落入反应器中)，将所需量的N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺的醚溶液连续均匀地送入发生器中。送入N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺的时间总计为约100-110分钟。用泵将钯催化剂溶液分批添加到反应器中：每3分钟打开泵约30秒。添加催化剂的时间为约100-110分钟。在反应过程中，黄色重氮甲烷溶液连续流入反应器，并且在乙酸溶液中总是观察到气泡。
反应在90分钟时取样并通过HPLC分析完成。在氮气吹扫的存在下，在催化剂添加之后，将反应温度保持在低于-15℃，持续30分钟。用60％HOAc(3.7kg)的水溶液(内部温度在乙酸添加期间保持高于60℃)将发生器内容物镇静。用60％HOAc的THF(3.22kg)淬灭反应混合物。将淬灭的反应混合物转移到碳中并保持在室温下。合并使用A-3的三批反应用于后处理。将反应混合物在50℃减压浓缩至几乎干燥。将残余物溶于18L(对于三个合并的批次)的THF中。在减压蒸馏期间，将正庚烷(25kg)连续送入旋转蒸发瓶。使用旋转蒸发蒸馏将产物混合物浓缩至几乎干燥，再次再溶解在18L THF中，并且在减压蒸馏期间将正庚烷(25kg)连续送入旋转蒸发瓶中，使其浓缩至几乎干燥。将残余物溶解在18L(对于一个批次的步骤2反应，6L)的THF中，然后用异丙醇(35.4kg)稀释。然后通过过滤袋(填充有约300g的Celite)、1-5μm抛光过滤器和0.25μm抛光过滤器过滤溶液。使用旋转蒸发仪将过滤的产物溶液减压浓缩至干。使用异丙醇(14.1kg)溶解所有残余物，然后添加6L的正庚烷。检查溶液的乙酸含量，并且其低于1wt％。在搅拌下将IPA中的产物溶液冷却至0-10℃。使用过滤分离结晶化合物A-4并用冷异丙醇(3L)洗涤一次。首先使用减压蒸馏将滤液的体积减少至一半，然后冷却至0℃，并且使用过滤分离另外的A-4并用冷异丙醇(3L)洗涤一次。将结晶化合物A-4在45℃下真空干燥两天。
实施例16
化合物A-4的替代制备
Figure BDA0004035399520000801
将Zn/Cu对(1.71g,26.1mmol,2当量)和化合物A-3(5g,13mmol)的2-甲基四氢呋喃(25mL)的不均匀混合物在油浴中加热至65℃(浴68℃)。在达到65℃后，添加二碘甲烷(0.5mL，6.2mmol，0.5当量)。然后添加碘以引发反应，随后分批添加二碘甲烷(1.4mL，17.4mmol，1.3当量)以控制放热。在添加二碘甲烷完成后，将黑色不均匀混合物在65℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温，通过HPLC测得转化率>99％且化学纯度为96.9％。将冷却的反应混合物用饱和NH4Cl和水的1:1混合物(25mL)淬灭，并且在室温下搅拌5分钟后，将固体经硅藻土过滤。用MTBE(2×10mL)冲洗烧瓶和垫。使合并的两相滤液分层并将有机层用饱和NH4Cl和水的1:1混合物(3×25mL)洗涤。将有机层浓缩至干。通过手性HPLC测定对映体过量为98.7％。将黄色固体残余物溶于异丙醇(25mL)中，并将不均匀混合物在60℃加热。将澄清的黄色溶液冷却至室温。在室温下搅拌过夜后，得到浅黄色浆料。将浆料冷却至0℃。在0℃下搅拌3小时后，通过过滤收集固体并用冷异丙醇冲洗，风干，然后在高真空下干燥，得到化合物A-4(1.78g，34％产率，99.76％化学纯度和100％e.e)。
实施例17
化合物A-4的替代制备
Figure BDA0004035399520000811
在室温下，将乙酰氯(50μL)添加到Zn(3.41g,52.2mmol)、CuCl(517mg,5.2mmol)和CH2Br2(0.75mL,10.7mmol)的无水2-MeTHF(25mL)的不均匀混合物中。将灰色混合物在油浴中逐渐加热至50℃以监测放热和外观。在Zn/Cu对完全活化后，添加固体化合物A-3(5g，13mmol)，并将反应混合物在60℃加热。分批加入剩余的CH2Br2(2mL，28.5mmol)，监测放热。添加完成后，转化率>99％。将黑色的不均匀混合物冷却至室温并用饱和NH4Cl和水的1:1混合物(25mL)小心淬灭。将混合物经硅藻土过滤，并将烧瓶和垫用MTBE冲洗。使合并的两相滤液分层。将有机层用饱和NH4Cl和水的1:1混合物(25mL)洗涤并浓缩至干，得到呈浅黄色泡沫的化合物A-4，其具有98.6％ee。
实施例18
化合物A-4的替代制备
Figure BDA0004035399520000821
向圆底烧瓶中加入1M ZnEt2的庚烷溶液(6.5mL，65.2mmol)并冷却至-20℃。添加CH2I2(1.05mL,13mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液，保持温度<-20℃；得到白色乳状混合物。使反应混合物在20分钟内升温至-10℃。添加化合物A-3(1g，2.6mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，保持温度<-10℃，得到固体粘在烧瓶侧面的略微不均匀的混合物。在添加完成后，通过HPLC测定转化率为71％。在-10℃下15分钟后，转化率为77％。使浴缓慢升温。在达到0℃时，转化率为79％。在达到12℃时，转化率为90％。在搅拌2小时后(温度达到14℃)，转化率为94％。将反应混合物冷却至0℃并用饱和NH4Cl(10mL，放热至10℃)淬灭。在剧烈搅拌1分钟后，层分离。用水洗涤有机层，然后浓缩至干。浓缩后，一旦去除CH2Cl2，产物开始结晶。得到为浅黄色固体的化合物A-4(ee＝97.8％)。
实施例19
化合物A-5的制备
Figure BDA0004035399520000822
开发了7-氟-2-羟基-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸乙酯(A-3)的伪麻黄碱络合物的环丙烷化方法，其通过原位制备试剂来减轻与锌/铜对的反应性相关的问题。此外，这些新条件允许用更便宜的CH2Br2代替CH2I2。然而，由于伪麻黄碱的性质，在后处理期间不能在基本上不损失伪麻黄碱部分的情况下使用强酸性条件来去除所有锌盐。由于伪麻黄碱在环丙烷化过程中实现了其高对映体选择性的作用，因此不再需要它并且可以被硼酸酯的替代氨基醇络合物代替。下面详细描述该过程。
在室温下，将乙酰氯(93μL，1.3mmol)添加到Zn(6.83g，104mmol)、CuCl(1.03g，10.4mmol)和二硼甲烷(0.5mL、13mmol)在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)(50mL)中的不均匀混合物中。将灰色混合物在设定为50℃的油浴中加热。当内部温度达到50℃时，立即添加起始材料A-3(10g，26.1mmol)，并用MeTHF(5mL)冲洗烧瓶。将灰色的非均匀混合物加热至60℃(浴在60℃)。在内部温度达到59℃时，分小份添加剩余的CH2Br2(4.1mL，52.2mmol)，保持温度<65℃。在添加完成后，HPLC显示几乎完全转化。将反应混合物在60℃下再加热30分钟以获得99.4％转化率。将反应混合物冷却至0℃并倒入0℃的饱和NH4Cl与水的1:1混合物(75mL)中。在室温下搅拌10分钟后，将黑色混合物经硅藻土过滤，并用甲基叔丁基醚(MTBE)冲洗烧瓶和垫。使合并的滤液分层并将有机层用1M HCl(2x50mL)洗涤，然后用水(3x50mL)洗涤。将有机层通过硅藻土过滤并且将滤液浓缩至干。将黄色油状物溶解在乙腈(ACN)(50mL)中并浓缩至干。将残余浆料溶于2/8ACN/MTBE混合物(70mL)中。在45分钟内缓慢添加乙醇胺，盐快速结晶。在室温下搅拌过夜后，通过过滤收集固体并且用9/1MTBE/ACN冲洗，风干，然后在高真空下干燥，得到黄色粉末的A-5，6.63g、86.6％产率、99.57％纯度。然后可以以类似于实施例20中所示的方式使络合物进一步反应以获得化合物I'。
实施例20
化合物I'的制备
Figure BDA0004035399520000841
在氮气下，将化合物A-4(7kg)加入100L反应器中。将2-MeTHF(64kg)加入100L反应容器中以冲洗掉附着在玻璃壁上的所有固体。将温度升高至40℃。在搅拌下在约35℃下将化合物A-4溶解在2-MeTHF中。将氢氧化钠溶液(1.8kg固体溶解在13kg DI H2O中)加入反应器中，并用1kg DI水洗涤附加线。将反应混合物在60℃在氮气下搅拌过夜。将反应混合物冷却至20℃，同时搅拌。然后停止搅拌，使其静置30分钟，分离水层，并用MTBE(1x14.8kg)萃取。用3.52kg的酸性树脂(Amberlite IR 120H树脂。在使用前，用MTBE(3×10L)洗涤三次，然后用DI水(4×10L)洗涤四次)将水层的pH调节至9。通过过滤袋(用于去除树脂)，碳筒(2300cm2,8英寸堆叠体，用于去除钯和颜色)和1-5μm抛光过滤器过滤pH 9的溶液。然后使用与甲基乙基酮(238kg)共沸蒸馏去除水。对液体取样以分析水含量，水含量为约2.5体积％水。将混合物在50℃下减压浓缩成浆料。将浆料冷却至室温，在氮气下过滤，并用甲基乙基酮(2x6L)洗涤，并在50℃下真空干燥48小时，得到化合物I'。
实施例21
手性助剂对化合物(B-IV)的制备的影响
Figure BDA0004035399520000842
用于该反应的手性助剂的制备可以通过描述于例如Tetrahedron Asymm.2016,27,338和Tetrahedron Asymm 2010,21,837(其各自的公开内容通过援引整体并入本文)中的程序来实现。
制备底物A-2在无水THF(30mg/mL)中的储备溶液和Pd(OAc)2在无水THF(1mg/mL)中的储备溶液。对于每个环丙烷化反应，将约20mg的手性助剂溶解于4mL的无水THF中。添加底物储备溶液(1mL)，并将混合物在环境温度下搅拌至少1小时。将反应小瓶冷却至-15℃。随后，添加1mL的催化剂储备溶液，随后添加3mL的重氮甲烷溶液(约0.33M)。将反应混合物在-15℃下搅拌60小时，然后使温度增加至室温。通过手性HPLC分析化合物B-IV(其中R1是乙基)的对映体过量。将结果呈现在以下表8中。
表8：各种手性助剂的对映体过量化合物B-IV(乙酯)
Figure BDA0004035399520000851
Figure BDA0004035399520000861
数据表明Aux-3在环丙烷化反应中显示出作为助剂的最佳性能。用该助剂获得的对映体过量与用(1S,2S)-(+)伪麻黄碱获得的对映体过量几乎相同。随着N-取代基尺寸的增加，环丙烷化反应的立体选择性降低。用N-异丙基Aux-5得到接近外消旋的产物。
应用麻黄碱类似物Aux-11导致显著较低的不对称诱导。用接近的类似物获得的对映体过量的绝对值与用(1S,2R)-(+)麻黄碱获得的对映体过量的绝对值相当。对于三种麻黄碱类似物(Aux-11、Aux-13和Aux-14)，出现与伪麻黄碱类似物(Aux-3、Aux-4和Aux-5)相同的趋势：随着N-取代基尺寸的增加，环丙烷化反应的立体选择性降低。使用Aux-14，获得接近外消旋的产物，如使用Aux-5的情况。
实施例22
钯催化剂负载量对使用重氮甲烷的A-3的环丙烷化的影响
Figure BDA0004035399520000862
钯催化剂对于A-3环丙烷化的影响，例如以下催化剂：Pd(OAc)2、Pd2(DVTMS)3、Pd(acac)2、Pd(TFA)2和Pd(OPiv)2。在流式反应器中使用2％mol钯催化剂，三当量CH2N2，在流式反应器中的10分钟停留时间，-20℃浴温和30psi系统背压测量效果。
结果提供在图25中。关于A-3转化率，Pd(OPiv)2与Pd(OAc)2表现得非常类似。然而，使用Pd(OPiv)2的反应显示出快速的聚合物累积，迫使仅在5个停留时间之后关闭反应器。相比之下，使用Pd(OAc)2的反应相对较慢地累积聚合物，并且在需要清洗之前可以多次使用反应器。Pd(TFA)2得到比Pd(OAc)2或Pd(OPiv)2更好的转化率。Pd(0)催化剂Pd2(DVTMS)3在A-3的环丙烷化中表现良好，显示在测试的催化剂中具有最佳转化率。使用Pd2(DVTMS)3的反应在在系统中几乎具有零压力波动。在流出物中没有观察到固体。这些观察结果表明，相对于其它催化剂，聚合物的形成可以减少。
图26示出了CH2N2的质量平衡，其中产物流在苯甲酸中骤冷，将任何残余的CH2N2转化成苯甲酸甲酯。如图26中可见，在除Pd(acac)2之外的所有情况下，观察到非常少的(如果有的话)苯甲酸甲酯。大部分CH2N2质量是未考虑的，并且推测转化为聚合物。当考虑Pd(II)催化剂时，Pd(acac)2对重氮甲烷的环丙烷化或聚合显示出非常小的活性，并且大部分重氮甲烷转化为苯甲酸甲酯。对于其它钯催化剂，未考虑的CH2N2可能导致聚合物的形成。
实施例23
化合物I'的结晶形式A的制备和分离
Figure BDA0004035399520000871
化合物I'的结晶形式A是化合物I的二钠盐的一水合物。
将2-甲基四氢呋喃(2-Me-THF，8.0kg/kg化合物A-5)加入反应器中，抽真空并在20℃(15-25℃)下用N2回充，随后添加化合物A-5以得到悬浮液。然后用稀盐酸(HClaq.，4-6％，4.0kg/kg化合物A-5)在搅拌下计量加入，将化合物A-5转化为其未络合的形式。分离含有乙醇胺盐酸盐的底部水相(产物在顶部有机相中)，随后用更稀的盐酸(4.0kg/kg化合物A-4)并最后用水(4.0kg/kg化合物A-5)重复该萃取。
在搅拌的同时向反应器中剩余的有机相中加入稀氢氧化钠溶液(NaOHaq.，4,2-5,0％,7.35kg/kg化合物A-5)，并且将双相混合物加热至60℃(55-65℃)，其将化合物A-5转化为化合物I。反应进行最少6小时，然后冷却至20℃(15-25℃)。
分离底部水相并弃去顶部有机相。将水相加回反应器中，然后向其中添加足够制备的酸性离子交换树脂以实现9.8的pH(9.0-10.5；在pH下降到该范围之下的情况下，可以使用稀氢氧化钠溶液校正pH)。然后在过滤器干燥器中过滤出树脂，用水冲洗反应器和树脂，并使滤液通过活性炭筒和抛光过滤器。然后将产物水溶液在最高65℃下真空浓缩至2.11kg/kg化合物A-5，随后在50℃(45-55℃)下在90分钟内加入到搅拌的甲基乙基酮(MEK，33.4kg/kg化合物A-5)中，并搅拌最少10小时，其结晶化合物I'(在MEK上清液中的水含量太高的情况下，浆料可以共沸浓缩)。然后，将产物在过滤器干燥器中滤出，用MEK(2.5kg/kg化合物A-5)和水(0.073kg/kg化合物A-5)的混合物洗涤，最后真空干燥(约100毫巴)在最高50℃的夹套温度下得到作为一水合物的化合物I'。
实施例24
化合物I'的形式A的结晶
Figure BDA0004035399520000881
将合适尺寸的反应器抽真空并用N2回充。然后将甲基乙基酮(MEK,36.2kg/kg化合物I')转移到反应器中并一直保持用N2覆盖。同时，通过鼓入N2约20分钟使去离子水(1.30kg/kg化合物I')脱气，添加化合物I'，将混合物再次脱气约5分钟，随后搅拌直至完全溶解。
使含有MEK反溶剂的反应器的夹套达到95℃并将溶剂回流脱气45分钟。在将反溶剂冷却回到51℃之后，在85分钟内并在300rpm的搅拌器速度下将以上制备的化合物I'溶液计量加入，使得化合物I'沉淀并结晶为一水合二钠盐。用脱气水(0.21kg/kg化合物I')将用于计量加入的设备中的残余化合物I'冲洗到反应器中。继续搅拌10小时，然后在50℃下通过nutsch过滤器过滤浆料。用MEK(2.7kg/kg化合物I')和水(0.081kg/kg化合物I')的混合物冲洗反应器，用冲洗混合物洗涤湿产物，并在最高50℃下真空(约100毫巴)干燥产物以获得高度结晶形式的化合物I'一水合物。
与上述结晶方法类似地制备的化合物I'的高度结晶形式A的差示扫描量热法(5℃/min)、热重分析(5℃/min)和动态蒸气吸附(在50℃下从45％至0％逐步RH降低)数据分别显示在图28至图30中。数据显示形式A的高度结晶的样品在152℃处具有吸热，当从34℃进行至140℃时表现出5.3％的重量损失，以及从140℃进行至238℃时具有0.71％的重量损失。高度结晶的样品不开始显示可感知的水损失直至加热至高于100℃，并且在5％至75％的相对湿度范围内抵抗水的获得/损失。

Claims (105)

1.化合物I'的结晶形式：
Figure FDA0004035399510000011
或其溶剂化物。
2.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式显示出包含至少一个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自约6.2、11.7、12.4、12.8、16.7、17.6、19.1、20.2、20.6、21.7、22.0、22.7和24.7度2θ。
3.如权利要求2所述的结晶形式，其中所述结晶形式显示出包含至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自6.2、11.7、12.4、12.8、16.7、17.6、19.1、20.2、20.6、21.7、22.0、22.7和24.7度2θ。
4.如权利要求1至3中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式在约142℃和约167℃处具有吸热；或其中所述结晶形式在约152℃处具有吸热。
5.如权利要求1至4中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式是水合物。
6.如权利要求5所述的结晶形式，其中所述结晶形式是一水合物。
7.制备式(A-II)的化合物或其药物可接受的盐的方法，
Figure FDA0004035399510000021
所述方法包括以下步骤：
在镍催化剂和碱体系的存在下，使式(A-I)
Figure FDA0004035399510000022
的化合物与硼化剂在溶剂体系中反应；
其中：
R1是羧酸保护基团；
R2是氢或C1-C6烷基；以及
所述溶剂体系和所述碱体系选自：分别为THF和CsOH·H2O；分别为THF/H2O和Cs2CO3；分别为乙醇和CsOH·H2O；分别为THF/乙醇和Cs2CO3；分别为MeTHF和CsOH·H2O；分别为MeTHF/H2O和Cs2CO3；分别为MeTHF/乙醇和Cs2CO3；分别为THF和Cs2CO3与K2CO3的混合物；分别为MeTHF和Cs2CO3与K2CO3的混合物；分别为THF/H2O和Cs2CO3与K2CO3的混合物；分别为MeTHFH2O和Cs2CO3与K2CO3的混合物；以及分别为MeTHF/乙醇和Cs2CO3与K2CO3的混合物。
8.如权利要求7所述的方法，其中通过使镍催化剂前体和配体结合来形成所述镍催化剂。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中碱体系与所述式(A-I)的化合物的摩尔比是约1:1至约5:1。
10.如权利要求9所述的方法，其中碱体系与所述式(A-I)的化合物的摩尔比是约3:1。
11.如权利要求9所述的方法，其中碱体系与所述式(A-I)的化合物的摩尔比是约2:1。
12.如权利要求9所述的方法，其中碱体系与所述式(A-I)的化合物的摩尔比是约1.5:1。
13.如权利要求7至12中任一项所述的方法，其中所述溶剂体系是THF/H2O 5％v/v，并且所述碱体系是Cs2CO3。
14.如权利要求7至12中任一项所述的方法，其中所述溶剂体系是THF/乙醇5％v/v，并且所述碱体系是Cs2CO3。
15.如权利要求7至12中任一项所述的方法，其中所述溶剂体系是MeTHF/H2O 5％v/v，并且所述碱体系是Cs2CO3。
16.如权利要求7至12中任一项所述的方法，其中所述溶剂体系是MeTHF/乙醇5％v/v，并且所述碱体系是Cs2CO3。
17.如权利要求7至12中任一项所述的方法，其中所述溶剂体系是THF/H2O 5％v/v，并且所述碱体系是Cs2CO3与K2CO3的混合物。
18.如权利要求7至12中任一项所述的方法，其中所述溶剂体系是THF/乙醇5％v/v，并且所述碱体系是Cs2CO3与K2CO3的混合物。
19.如权利要求7至12中任一项所述的方法，其中所述溶剂体系是MeTHF/H2O 5％v/v，并且所述碱体系是Cs2CO3与K2CO3的混合物。
20.如权利要求7至12中任一项所述的方法，其中所述溶剂体系是MeTHF/乙醇5％v/v，并且所述碱体系是Cs2CO3与K2CO3的混合物。
21.如权利要求17至20中任一项所述的方法，其中Cs2CO3和K2CO3的摩尔比是约1:2至2:1。
22.如权利要求17至20中任一项所述的方法，其中Cs2CO3和K2CO3的摩尔比是1.5:1至1.8。
23.如权利要求7至22中任一项所述的方法，其中硼化剂与所述式(A-I)的化合物的比例是约1:1至约2:1。
24.如权利要求7至22中任一项所述的方法，其中硼化剂与所述式(A-I)的化合物的比例是约1.5:1。
25.如权利要求12至22中任一项所述的方法，其中硼化剂与所述式(A-I)的化合物的比例是约1.25:1。
26.如权利要求7至25中任一项所述的方法，其中所述硼化剂选自(HO)2B-B(OH)2、B2(Pin)2、B2(Cat)2和B2neop2。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述硼化剂是B2(Pin)2。
28.如权利要求8所述的方法，其中所述Ni催化剂前体选自NiCl2、Ni(Acac)2和Ni(COD)2。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述Ni催化剂前体是NiCl2。
30.如权利要求7、28或29中任一项所述的方法，其中所述配体选自NHC配体、膦、亚磷酸酯、亚磷酰胺、胺、醇、氨基醇以及它们的组合。
31.如权利要求7、28或29中任一项所述的方法，其中所述配体是P(辛基)3、diPrf、dcype、P(正丙基)3或P(n-Bu)3。
32.如权利要求25所述的方法，其中所述配体是P(n-Bu)3。
33.如权利要求7至30或32中任一项所述的方法，其中所述镍催化剂选自：NiCl2(PPh3)2、NiCl2(PCy2Ph)2、NiCl2(PPh2CH2CH2PPh2)、NiCl2(1,3-双(二苯基膦基)丙烷)以及NiCl2(1,3-双(二苯基膦基)乙烷)和NiCl2(P(n-Bu)3)2。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述镍催化剂是NiCl2(P(n-Bu)3)2。
35.如权利要求7至34中任一项所述的方法，还包括使所述式(A-II)的有机硼中间体与作为手性助剂的(+)-伪麻黄碱反应以形成式(A-III)
Figure FDA0004035399510000051
的有机硼中间体的步骤。
36.如权利要求35所述的方法，还包括使所述式(A-III)的有机硼中间体在环丙烷化剂和任选的催化剂的存在下转化为式(A-IV)
Figure FDA0004035399510000052
的有机硼中间体的步骤。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述环丙烷化剂是CH2N2，并且所述催化剂是钯催化剂。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(OAc)2。
39.如权利要求34所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(DVTMS)2。
40.如权利要求37所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(TFA)2。
41.如权利要求36所述的方法，其中所述环丙烷化剂包括CH2I2或CH2Br2；和一种或多种金属化合物。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述金属化合物包含选自锌、铜、钐、铝和银的一种或多种金属。
43.如权利要求41或42所述的方法，其中所述环丙烷化剂包括CH2I2和Zn/Cu。
44.如权利要求41或42所述的方法，其中所述环丙烷化剂包括CH2I2和二乙基锌。
45.如权利要求35或36所述的方法，其中所述环丙烷化剂包括CH2Br2、Zn和CuCl。
46.如权利要求36至45中任一项所述的方法，还包括将所述式(A-IV)的有机硼中间体转化为式(B-V)
Figure FDA0004035399510000061
的有机硼中间体。
47.如权利要求33至46中任一项所述的方法，还包括水解所述式(A-IV)或式(B-V)的化合物以形成化合物I：
Figure FDA0004035399510000062
的步骤。
48.如权利要求7至36中任一项所述的方法，还包括使所述式(A-II)的有机硼中间体与式(Aux-I)
Figure FDA0004035399510000071
或其立体异构体的手性助剂反应以形成式(B-III)
Figure FDA0004035399510000072
的有机硼中间体的步骤，
其中
RA是氢、卤素或C1-C6烷基；以及
RB是C1-C6烷基。
49.如权利要求48所述的方法，其中RA是氢、卤素或甲基。
50.如权利要求48所述的方法，其中RB选自甲基、乙基和异丙基。
51.如权利要求50所述的方法，还包括使所述式(B-III)的有机硼中间体在环丙烷化剂和任选的催化剂的存在下转化为式(B-IV)
Figure FDA0004035399510000073
的有机硼中间体的步骤。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述环丙烷化剂是CH2N2，并且所述催化剂是钯催化剂。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(OAc)2。
54.如权利要求52所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(DVTMS)2。
55.如权利要求52所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(TFA)2。
56.如权利要求52所述的方法，其中所述环丙烷化剂包括CH2I2或CH2Br2；和一种或多种金属化合物。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述金属化合物包含选自锌、铜、钐、铝和银的一种或多种金属。
58.如权利要求56所述的方法，其中所述环丙烷化剂包括CH2I2和Zn/Cu对。
59.如权利要求56所述的方法，其中所述环丙烷化剂包括CH2Br2、Zn和CuCl。
60.如权利要求48至59中任一项所述的方法，其中所述手性助剂是具有式
Figure FDA0004035399510000081
的化合物。
61.如权利要求2至60中任一项所述的方法，还包括将所述式(B-IV)的有机硼中间体转化为式(B-V)
Figure FDA0004035399510000091
的有机硼中间体。
62.如权利要求48至61中任一项所述的方法，还包括水解所述式(B-IV)或式(B-V)的化合物以形成化合物I：
Figure FDA0004035399510000092
的步骤。
63.如权利要求7至62中任一项所述的方法，其中R1是C1-6烷基。
64.如权利要求63所述的方法，其中R1是乙基。
65.如权利要求36至45或48至61中任一项所述的方法，还包括在水解之前用酸水溶液洗涤所述式(B-IV)或式(B-V)的化合物的步骤。
66.如权利要求65所述的方法，还包括在碱的存在下水解所述式(A-IV)、式(B-IV)或式(B-V)的化合物以形成粗化合物I'
Figure FDA0004035399510000093
的步骤。
67.如权利要求66所述的方法，其中R1是C1-6烷基。
68.如权利要求67所述的方法，其中R1是乙基。
69.如权利要求66至68中任一项所述的方法，其中所述碱是氢氧化钠水溶液。
70.如权利要求66至69中任一项所述的方法，其中所述水解所述式(A-IV)的化合物的步骤在约50℃至约70℃的温度下进行。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述水解所述式(A-IV)的化合物的步骤在约60℃的温度下进行。
72.如权利要求70所述的方法，其中所述水解所述式(A-IV)的化合物的步骤进行约30分钟至约6小时。
73.如权利要求66至72中任一项所述的方法，还包括用离子交换树脂处理粗化合物I'以达到约9至约10.5的pH。
74.如权利要求73所述的方法，包括用离子交换树脂处理粗化合物I'以达到约9.8的pH。
75.如权利要求73至74中任一项所述的方法，进一步过滤掉所述离子交换树脂以形成水性滤液。
76.如权利要求75所述的方法，其中将所述水性滤液真空浓缩以形成浓缩的水性滤液。
77.如权利要求76所述的方法，其中所述水性滤液在约20℃至约60℃的温度下真空浓缩。
78.如权利要求77所述的方法，其中将所述浓缩的水性滤液添加至甲基乙基酮以形成结晶溶液。
79.如权利要求78所述的方法，其中所述结晶溶液包含相对于甲基乙基酮的量为1.0重量％至5.0重量％的水。
80.如权利要求78所述的方法，其中所述结晶溶液包含相对于甲基乙基酮的量为2.5重量％至4.5重量％的水。
81.如权利要求78至80中任一项所述的方法，包括在所述结晶溶液中使化合物I'结晶以形成结晶的化合物I'。
82.如权利要求81所述的方法，其中将所述结晶的化合物I'过滤并且真空干燥。
83.如权利要求82所述的方法，其中将所述结晶的化合物I'过滤并且在约100mbar至约500mbar的压力下真空干燥以形成化合物I'一水合物。
84.如权利要求83所述的方法，其中将所述结晶的化合物I'过滤并且在100mbar的压力下真空干燥以形成化合物I'一水合物。
85.化合物A-3的结晶形式，
Figure FDA0004035399510000111
或其溶剂化物。
86.如权利要求85所述的结晶形式，其中所述结晶形式显示出包含至少一个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自约7.6、8.0、10.4、13.7、14.0、16.0、16.3、19.0、20.9、23.2、23.4和24.4度2θ。
87.如权利要求85所述的结晶形式，其中所述结晶形式显示出包含至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自7.6、8.0、10.4、13.7、14.0、16.0、16.3、19.0、20.9、23.2、23.4和24.4度2θ。
88.如权利要求85至87中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有约194℃的熔点。
89.如权利要求85至88中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式是无水的。
90.式(A-4)的化合物的结晶形式：
Figure FDA0004035399510000121
或其溶剂化物。
91.如权利要求90所述的结晶形式，其中所述结晶形式显示出包含至少一个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自约7.4、8.9、10.7、11.2、11.5、12.8、13.7、15.3、17.0、17.7、18.7、20.1、21.4和22.6度2θ。
92.如权利要求90所述的结晶形式，其中所述结晶形式显示出包含至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自7.4、8.9、10.7、11.2、11.5、12.8、13.7、15.3、17.0、17.7、18.7、20.1、21.4和22.6度2θ。
93.如权利要求90至92中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式在约176℃处具有吸热。
94.如权利要求90至97中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式是非溶剂化的。
95.如权利要求90所述的结晶形式，其中所述结晶形式显示出包含至少一个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自约7.4、7.9、9.1、11.1、12.0、13.7、14.4、15.8、16.4、17.6、19.8、20.9和22.8度2θ。
96.如权利要求90所述的结晶形式，其中所述结晶形式显示出包含至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自7.4、7.9、9.1、11.1、12.0、13.7、14.4、15.8、16.4、17.6、19.8、20.9和22.8度2θ。
97.化合物，其是
Figure FDA0004035399510000131
一水合物。
98.具有式(A-IV)的化合物：
Figure FDA0004035399510000132
或其药物可接受的盐或溶剂化物，
其中R1是C1-6烷基。
99.如权利要求99所述的化合物，所述化合物是
Figure FDA0004035399510000133
100.具有式(B-III)的化合物：
Figure FDA0004035399510000141
或其药物可接受的盐或溶剂化物，
其中
RA是C1-6烷基或卤素；
RB是氢或C1-6烷基；以及
R1是C1-6烷基。
101.如权利要求100所述的化合物，所述化合物是
Figure FDA0004035399510000142
102.具有式(B-IV)的化合物：
Figure FDA0004035399510000143
或其药物可接受的盐或溶剂化物，
其中
RA是C1-6烷基或卤素；
RB是氢或C1-6烷基；以及
R1是C1-6烷基。
103.如权利要求102所述的化合物，所述化合物是
Figure FDA0004035399510000144
104.具有式(B-V)的化合物：
Figure FDA0004035399510000151
或其药物可接受的盐或溶剂化物，
其中R1是C1-6烷基。
105.如权利要求104所述的化合物，所述化合物是
Figure FDA0004035399510000152
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