LU85670A1 - Chlorocefadroxil monohydrate - Google Patents

Description

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Chlorocéfadroxil monohydraté ARRIERE PLAN TECHNIQUE 1. Domaine de l'invention

La céphalosporine monohydratée cristalline de l'invention manifeste de façon générale les propriétés habituelles des agents antibactériens de cette classe et est particulièrement utile, sous forme de compositions , pharmaceutiques, pour le traitement d'infections bac tériennes par administration orale.

ψ i i 2. Etat connu de la technique L ' acide 7-[D-«-amino-ol-( 3-chloro-4-hydro-xyphényl )acétamido]-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique qui est un dérivé de céphalosporine fait l'objet du brevet EUA 3.489.751. Ce composé, dit généralement ci-après chlorocéfadroxil, répond à la formule:

/f~\ H

HO-(/ ')--CH- C- NH -1-f ^1 H - t£X, - cl o T ό

COOH

Le chlorocéfadroxil est un antibiotique à large spectre efficace pour la lutte contre les maladies provoquées par divers micro-organismes Gram-positifs et Gram-négatifs. Il est d'un intérêt particulier comme céphalosporine antibiotique à usage oral.

Le brevet EUA 3.489.751 décrit la préparation du chlorocéfadroxil par acylation de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique (7-ADCA) au moyen " d'un dérivé amino-protégé de l'acide D ( - )-c(-amino-o(- (3-chloro-4-hydroxyphényl)acétique. Parmi les différents agents d'acylation amino-protégés mentionnés, 1 ' acide D ( - ) -c(- ( 3-chloro-4-hydroxyphényl ) -<X- ( t-butoxy-carbonylamino)acétique donne les rendements les plus élevés par le procédé dit t-BOC. Les rendements de ce procédé laissent toutefois à désirer pour une production industrielle et le réactant utilisé dans le procédé t-BOC est fort onéreux.

Le brevet EUA 3.985.741 décrit la préparation du chlorocéfadroxil par acylation du 7-ADCA au moyen 5 de l'anhydride mixte de la D ( - )-o(- ( 3-chloro-4-hydroxy- phényl)glycine lorsque le radical o<-amino de cette der- » i.

» nière a été bloqué par un composéyi-cétonique tel que 1'acétoacétate de méthyle. Ce procédé offre certains avantages définis sur le procédé t-BOC, mais n'est pas encore aussi efficace qu'il serait souhaitable pour une production industrielle. Ce brevet décrit aussi un solvaté diméthylformamidique cristallin du chloro-céfadroxil contenant 1,5 mole de diméthylformamide r par mode de chlorocéfadroxil. Le solvaté diméthylfor mamidique est dispersé dans du méthanol à l'ébullition jusqu'à dissociation du solvaté et la suspension ré-, sultante est ensuite refroidie pour donner une forme purifiée du chlorocéfadroxil. Il n'y a toutefois au-' cune indication que le chlorocéfadroxil obtenu suivant le procédé de ce brevet se trouve sous la forme d'un hydrate cristallin.

Le brevet EUA 3.781.282 décrit dans un exemple (exemple 7) la préparation du chlorocéfadroxil par dissolution du solvaté diméthylformamidique de chlorocéf adroxil dans de l'eau acidifiée, puis par neutra-, lisation au moyen de triéthylamine. On ne trouve aucune indication que le chlorocéfadroxil obtenu se trouverait sous la forme d'un monohydrate cristallin ni même sous une forme cristalline.

Le brevet EUA 4.160.863 décrit un monohydrate cristallin de l'acide 7-[D-W-amino-C(-(p-hydroxyphényl )-acétamido]-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique (dit aussi céfadroxil) qui est préparé suivant une technique analogue à celle appliquée au chlorocéfadroxil monohydraté et faisant l'objet de la présente invention.

En raison des nombreux avantages importants du chlorocéfadroxil, il serait souhaitable de disposer d'un procédé industriellement utile pour préparer cet antibiotique avec des rendements plus élevés et des * coûts de fabrication plus faibles que par les procédés déjà connus. Il serait souhaitable aussi d'obtenir du » » chlorocéfadroxil sous une forme cristalline stable, par exemple un hydrate cristallin,permettant de présenter l'antibiotique sous forme de compositions> pharmaceutiques propres à un usage antibactérien, par exemple des” suspensions aqueuses.

APERÇU DE L'INVENTION

La présente invention a pour objet un nouveau monohydrate cristallin du chlorocéf adroxil et d.es procédés pour préparer ce monohydrate. Elle a aussi pour objet un procédé perfectionné d'acylation pour la préparation du chlorocéfadroxil avec un rendement excellent et à un coût de fabrication plus faible que dans les procédés connus.

DESCRIPTION DU DESSIN

La figure du dessin est le spectre d'absorption infrarouge caractéristique du chlorocéfadroxil monohydraté (pastille de KBr) relevé suivant les techniques décrites ci-après.

DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION

Suivant un aspect, l'invention a pour objet un procédé perfectionné de préparation du chlorocéfa-droxil ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, qui comprend (a) la silylation de l'acide 7-aminodésacétoxy-céphalosporanique dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre; (b) l'acylation de l'acide 7-aminodésacétoxy-céphalosporanique silylé résultant au moyen de chlorhydrate de chlorure de D ( - ) -o(-amino-o(- ( 3-chloro-4-hydroxyphényl)acétyle dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre en présence d'un accepteur d'acide; (c) l'élimination par hydrolyse ou alcoolyse de tous les radicaux silyle du produit d'acylation, et (d) l'isolement de l'acide céphalosporanique recherché ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de

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> celui-ci.

Les sels pharmaceutiquement acceptables envisagés ci-dessus sont, par exemple, (1) les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables du radical acide carboxylique,comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, d'aluminium et d'ammonium et les sels d'ammonium substitués non toxiques formés avec des amines telles que les trialcoyl(inférieur)amines , la procaine, la dibenzylamine, la N-benzyl-y3-phénéthyl-amine, la 1-éphénamine, la N,N'-dibenzyléthylènediami-ne, la déshydroabiétylamine, la N,N'-bisdéshydroabiétyl- * éthylènediamine, les N-alcoyl(inférieur)pipéridines „ comme la N-éthylpipéridine et d'autres amines qui ont déjà été utilisées pour former des sels de benzyl-pénicilline; et (2) les sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables (c'est-à-dire les sels de l'azote basique), comme (a) les sels d'addition d'acides minéraux tels que le chlorhydrate, le ' bromhydrate, 11iodhydrate, le sulfate, le sulfamate, le sulfonate, le phosphate etc. et (b) les sels d'addition d'acides organiques tels que le maléate, l'acétate, le citrate, le tartrate, l'oxalate, le succinate, ^ le benzoate, le fumarate, le malate, le mandélate, l'ascorbate, leyî»-naphtalènesulf ona te et le p-toluène-= sulfonate. Aux fins de l'invention, par "radical alcoyle inférieur", on entend un radical hydrocarboné saturé en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement.

Dans le procédé ci-dessus, le 7-ADCA est d'abord silylé par réaction avec un agent de silylation dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre.

Des solvants convenant pour la silylation sont notamment des solvants organiques inertes sensiblement anhydres tels que le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le tétrachloroéthane, MT _ K _ > « » le nitrométhane, le benzène et l'éther diéthylique.

Le chlorure de méthylène est un solvant préféré.

Des agents de silylation utiles pour le procédé ci-dessus sont connus [voir, par exemple, les brevets- EUA 3.654.266, 3.575.970, 3.499.909, 3.349.622, 3.595.855, 3.249.622 et les brevets anglais 1.339.605, 959.853 et 1.008.468]. Bien que tout agent de silylation connu puisse être utilisé, la préférence va à un agent choisi parmi ceux des formules r1 y

VS1X 2 F

1 1 \ et R —Si—X

R1 NH’ 7nH RX \ £4 jLs/ )

J' h \ VA

: où R^, et R4 représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou radicaux alcoyle inférieurs,halo- - alcoyle inférieurs,phényle, benzyle, tolyle ou di- 2 3 méthylaminophényle, au moins l'un d'entre R , R et R4 ne représentant pas un atome d'halogène ou d'hydrogène; R"*· représente un radical alcoyle inférieur; m représente 1 ou 2 et X représente un atome d'halogène ou radical

— N

VF6 5 où R représente un atome d'hydrogène ou radical g alcoyle inférieur et R représente un radical alcoyle inférieur ou R3 R2— Si OO Λ où R , R·3 et R’ sont tels que définis ci-dessus.

Des exemples d'agents de silylation appro- 7 „ i priés sont notamment le triméthylchlorosilane, l'hexa-méthyldisilazane, le triéthylchlorosilane, le méthyl-trichlorosilane, le diméthyldichlorosilane, le trié*-thylbromosilane, le tri-n-propylchlorosilane, le bro-mométhyldiméthylchlorosilane, le tri-n-butylchlorosi-lane, le méthyldiéthylchlorosilane# le diméthyléthyl-chlorosilane, le phényldiméthylbromosilane, le benzyl-méthyléthylchlorosilane, le phényléthylméthylchlorosi-lane, le triphénylchlorosilane, le triphénylfluorosi-lane, le tri-o-tolylchlorosilane, le tri-p-diméthylami-s nophénylchlorosilane, la N-éthyltriéthylsilylamine, 1 1 heocaéthyldisilazane, la triphénylsilylamine, la tri-n-propylsilylamine, le tétraéthyldiméthyldisilazane, le tétraméthyldiéthyldisilazane, le tétraméthyldiphényl-disilazane, 1'hexaphényldisilazane et 1 ' hexa-p-to-lyldisilazane. D'autres agents de silylation appro-* priés sont les hexa-alcoylcyclotrisilazanes ou octa- alcoylcyclotétrazilazanes et les silylamides et silyl- - uréides tels qu'un trialcoylsilylacétamide et un bis- triaalcoylsilylacétamide. Les agents de silylation c spécialement préférés sont le triméthylchlorosilane et 1'hexaméthyldisilazane.

- Lorsqu'un halogénure de silyle , par exemple le triméthylchlorosilane, est utilisé comme agent de r silylation, la réaction de silylation est exécutée dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre ’ en présence d'un accepteur d'acide (halogénure d'hy drogène), qui est de préférence l'oxyde de propylène OU- une base azotée telle que la triéthylamine, la tri-méthylamine, la diméthylaniline, la quinoléïne, la lu-* tidine ou la pyridine. Les accepteurs d'acides préférés sont l'oxyde de propylène, la triéthylamine ou un mélange de triéthylamine et de diméthylaniline. Lors de l’utilisation d'un silazane, par exemple l'hexa-méthyldisilazane, la réaction de silylation est exé- rn m.t _ 7 -

T

cutée avec avantage par chauffage du silazane et du 7-ADCA de façon que l'ammoniac ou l'amine formés comme sous-produits de réaction soient chassés par distillation .

Pour préparer le 7-ADCA silylé par le procédé ci-dessus, on peut en théorie utiliser un à deux équivalents molaires d'agent de silylation par mole de 7-ADCA pour obtenir le 7-ADCA mono- ou disilylé ou un mélange de ceux-ci. Ainsi, lorsque le 7-ADCA est mis a réagir avec à peu près un équivalent d'agent de silylation, il se forme du 7-ADCA monosilylé. Lors de l'utilisation du triméthylchlorosilane ou de l'hexa-» méthyldisilazane, par exemple, le produit est de for mule

¥-τγ! N

COOSi(CH3)3

Le dérivé disilylé du 7-ADCA peut être obtenu à l'aide £ d'au moins deux équivalents d'agent de silylation par mole de 7-ADCA pour la réaction de silylation. Lors de l'utilisation du triméthylchlorosilane ou de l'hexa-méthyldisilazane qui sont préférés, il se forme du 7-ADCA disilylé de formule:

Si(CH-,), H-N--^ ^ o Y ch3 COOSi(CH3)3

La silylation peut être exécutée dans un grand

MT Q

9' m » intervalle de température, par exemple de la température ambiante à la température de reflux du système solvant. Des résultats avantageux sont en général obtenus à la température ambiante (20-30eC) avec les halogénüres de silyle et aux températures élevées, par exemple au reflux,avec les silazanes qui sont généralement moins actifs.

Le 7-ADCA mono- ou disilylé ou un mélange des deux peut être ensuite acylé au moyen de chlorhydrate de chlorure de D ( - )-oi-amino-o(-( 3-chloro-4-hy-droxyphényl)acétyle (de préférence sous la forme d'un solvaté dioxanique) donnant in situ un chlorocéfadro-xil silylé intermédiaire. Tous les radicaux silyle présents après 11 acylation sont ensuite éliminés par hydrolyse ou alcoolyse et le chlorocéfadroxil recherché est isolé du mélange de réaction, par exemple par neutralisation jusqu'au point isoélectrique auquel le chlorocéf adroxil précipite hors de la solution.

Les solvants utilisés pour l'acylation du 7-ADCA silylé sont définis ci-dessus à propos du stade de silylation (a).

Un intervalle de température préféré pour ^ l'acylation s'étend d'environ -20eC à environ +70eC.

La température n'est cependant pas critique et des températures plus élevées ou plus basses que celles tombant entre les limites préférées peuvent être utilisées. La température d'acylation spécialement préférée est d'environ -10 à +10“C.

L'acylation est exécutée de préférence en présence d'un accepteur d'acide qui peut être le même ou non que celui utilisé pour préparer le 7-ADCA silylé. Les meilleurs résultats sont obtenus avec une amine tertiaire relativement faible (c'est-à-dire d'un pK 4 7) a ' comme la diméthylaniline, la pyridine ou la quinoléine. De préférence, le mélange comprend aussi un sel d'acide ψ • > minéral d'une amine tertiaire faible, par exemple le chlorhydrate de diméthylaniline, en vue d'inactiver un excès éventuel d'amine (voir, par exemple, brevet EUA 3.678.037).

La réaction progresse dans une certaine mesure indépendamment du rapport molaire entre les réactants, mais pour un rendement maximal, il est préférable d'exécuter l'acylation avec environ un mole d'agent d'acylation ou un petit excès molaire de celui-ci par mole de 7-ADCA silylé.

Le chlorocéfadroxil silylé, qui est le produit d'acylation, est soumis à l'hydrolyse ou à l'al-coolyse pour l'élimination des radicaux silylé protecteurs. Ainsi, l'intermédiaire silylé peut être hydrolyse par addition d’eau ou,plus avantageusement, alcoolisé par addition d'un alcool approprié, de préférence un alcanol en C^-C^ comme le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, 1'isopropanol, le n-butanol etc.

Un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur en C^-C^ peut être utilisé aussi pour cette opération.

Le chlorocéfadroxil peut être isolé de la solution de réaction suivant les procédés appliqués c habituellement à l'isolement de céphalosporines sembla bles. Ainsi, le produit peut être isolé sous forme de molécule neutre par ajustement vers le haut du pH du mélange de réaction jusqu'à ce que l'acide souhaité précipite de la solution. Il est préférable d'utiliser une base aminée non aqueuse telle que la triéthyl-amine. Le chlorocéfadroxil sous la forme de l'acide libre peut être converti en un sel pharmaceutiquement acceptable d'acide carboxylique ou d'addition d'acide par réaction avec une base ou un acide approprié.

Suivant une forme de réalisation préférée de l'invention, l'acide 7-aminodésacétoxycéphalospo- <c ranique est silylé au moyen d'hexaméthyldisilazane * , » dans un solvant aprotique sensiblement anhydre, de préférence le chlorure de méthylène, par chauffage extérieur, de préférence à la température de reflux du solvant, pour qu'il se forme in situ du 7-ADCA disi-lylé de formule: rs^ /"Νγν coosi(ch3)2

Le 7-ADCA disilylé est ensuite acylé directement dans la même solution (de préférence entre -10 et +10°C) au moyen de chlorhydrate de chlorure de D (- )-rt-amino-**-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétyle, de préférence sous - forme d'un solvaté dioxanique,en présence d'un accepteur d'acide, de préférence une amine tertiaire d'un pK ^7 telle que la diméthylaniline, la pyridine ou la quino-léïne. Après l'acylation, le ch lorocéfadroxil silylé qui est le produit d'acylation est mis à réagir avec un alcanol en C^-C^, de préférence le méthanol ou le n-butanol, pour l'élimination de tous les radicaux silyle et le produit est recueilli (éventuellement après filtration) par neutralisation jusqu'au point isoélectrique au moyen d'une amine tertiaire, de préférence la triéthylamine, en vue de la précipitation.

L'utilisation de 1'hexaméthyldisilazane comme agent de silylation au lieu des halogénures de silyle habituels tels que le triméthylchlorosilane supprime la formation d'un halogénure d'acide comme sous-produit et, par conséquent, la nécessité de recourir à un accepteur d'acide pour la silylation. En l'absence de cet accepteur d'acide dans le milieu de réaction, la quantité de sel insoluble, par exemple de chlorhy- ηη.Μ,τ - 11 - drate de triéthylamine, pouvant gêner l'isolement ultérieur est plus faible. Par conséquent, l'hexamé-thyldisilazane permet d'obtenir des rendements plus élevés en chlorocéfadroxil que ceux atteints par silylat-ion classique au moyen de triméthylchlorosilane.

Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet une nouvelle forme monohydratée cristalline du chlorocéfadroxil qui s'est révélée être une forme stable utile de cette céphalosporine antibiotique convenant spécialement pour les compositions pharmaceutiques .

Le chlorocéfadroxil monohydraté cristallin de l'invention présente essentiellement le diagramme de diffraction des rayons X ci-après relevé suivant la technique des poudres.

O

Raie Equidistance d(A) Intensité relative 1 8,63 100 2 7,03 23 3 6,68 56 4 6,42 71 5 5,47 39 6 5,25 7 - 7 4,76 51 8 4,60 29 9 4,48 13 10 4,32 39 11 4,03 82 12 3,96 47 13 3,87 52 14 3,70 32 15 3,53 36 16 3,28 30 17 3,07 23 18 2,98 10 19 2,87 13 or» ht 10 . * 20 2,81 21 21 2,72 19 22 2,69 46 23 2,63 15 24 - 2,53 8 25 2,50 9 26 2,44 13 27 2,31 21 28 2,25 10 29 2,19 9 30 2,14 6 31 2,09 6

Les détails pour la détermination de ce diagramme de diffraction des rayons X sont donnés ci-après : , 2 On utilise des échantillons plats de 2 cm et d'une épaisseur de 1 mm montés dans un diffractomètre » automatique à rayons X pour poudres(Phillips PW 1050-70, o

CuK«(1,54178A)). Température = 22°C.

On mélange une très faible quantité de fluorure de sodium cristallin à certains des échantillons pour constituer un étalon interne. Aux mêmes fins, on relève de même le spectre complet d'un échantillon de NaF pur.

On examine les films sur un lecteur de films Debye-Scherrer Norelco en relevant les positions des anneaux de diffraction à 0,05 mm près. On calcule les valeurs corrigées compte tenu du retrait du film et on déduit les équidistances (équidistances d) des valeurs corrigées. Les calculs sont exécutés au moyen d'un programme d'ordinateur (XRAY, de P. Zugenmaier). La précision du calcul des équidistances est d'environ 1%.

On mesure les intensités sur tous les films à l'aide d'un microdensitomètre enregistreur Joyce-Loeble Mark IIIC (rapport de balayage 5:1, coin de densité optique 0,1). On attribue des intensités re - r latives sur une échelle de 1 à 100 à tous les anneaux de diffraction identifiables en tenant compte du fond continu pour calculer l'intensité corrigée correspondant au pic.

On soumet à 1 '.analyse infrarouge un échantillon du monohydrate cristallin résultant dont le spectre (relevé sur disque de KBr) constitue la Fig. 1.

L'invention a aussi pour objet un procédé pour préparer le chlorocéfadroxil monohydraté cristallin décrit ci-dessus, qui comprend (a) la silylation de l'acide 7-aminodésacétoxycé-phalosporanique dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre; (b) l'acylation de l'acide 7-aminodésacétoxycé-phalosporanique silylé résultant au moyen de chlorhydrate de chlorure de D(-)-o(-amino-o(-(3-chloro-4-hydroxyphényl)- ’ acétyle dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre ; ^ (c) l'élimination par hydrolyse ou alcoolyse de tous les radicaux silyle du produit d'acylation, et (d) la formation du monohydrate souhaité par un procédé choisi entre » (1) ajuster vers le haut le pH de la solution du stade (c) en présence d'un excès de diméthylformamide ou d'acétonitrile pour former le solvaté diméthylfor-mamidique ou acétonitrilique de l'acide 7-[D-&-amino-¢(- (3-chloro-4-hydroxyphényl )acétamido]-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique, dissoudre ce solvaté dans de l'eau acidifiée ou un mélange d'eau acidifiée et d'a-cétonitrile et ajuster vers le haut le pH de cette solution acidifiée pour faire précipiter le monohydrate cristallin recherché; (2) ajuster vers le haut le pH de la solution du stade (c) en présence d'un excès de diméthylformamide ou d'acétonitrile pour former le solvaté dimé- n Τι M.T _ 1 A _ « t thylformamidique ou acétonitrilique de l'acide 7-[D-0f-amino-<>M3-chloro-4-hydroxyphényl )acétamido]-3-méthyl- 3-céphème-4-carboxylique et mettre ce solvaté en contact avec de l'eau ou un milieu partiellement aqueux pour faire précipiter le monohydrate cristallin recherché, et (3) ajuster vers le haut le pH de la solution du stade (c) pour former l'acide 7-[D-of-amino-o(-(3-chlo-ro-4-hydroxyphényl)acétamido]-3-méthyl-3-céphème-4-car-boxylique et mettre cet acide en contact avec de l'eau ou un milieu partiellement aqueux pour provoquer la cristallisation du monohydrate recherché.

Lors de la préparation du chlorocéfadroxil monohydraté cristallin suivant le procédé ci-dessus, la silylation, l'acylation et l'élimination des radicaux silyle sont exécutées comme décrit ci-dessus à propos du procédé perfectionné d'acylation pour la synthèse du chlorocéfadroxil.

Le monohydrate cristallin recherché peut être préparé suivant l'une quelconque de plusieurs voies possibles.

Suivant un procédé, la solution de chlorocé-fadroxil, après la solvolyse, est neutralisée à l'aide d'une substance basique, par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine, en présence d'un excès de diméthylformamide ou d'acétonitrile jusqu'à ce que le solvaté diméthylformamidique ou acétonitrilique du chlorocéfadroxil précipite de la solution. Le solvaté peut être ensuite recueilli et lavé (de préférence sans être séché) pour donner une matière cristalline.

Le solvaté diméthylformamidique ou acétonitrilique du chlorocéfadroxil peut être converti en le chloro-céfadroxil monohydraté recherché par dissolution du solvaté dans de l'eau acidifiée ou dans un mélange d'eau acidifiée et d'acétonitrile, puis par neutra- V, « » lisation de la solution acidifiée en vue de la précipitation du monohydrate.

La dissolution du solvaté diméthylformami-dique ou acétonitrilique du chlorocéfadroxil se fait à un pH d'environ 2-2,4 qui peut être atteint par addition d'un acide minéral, par exemple HCl, à un mélange du solvaté dans de l'eau ou dans un mélange acétonitrile-eau. Les impuretés solides peuvent être séparées à ce stade par filtration de la solution acidifiée après traitement avec du carbone activé et/ou " un auxiliaire de filtration.

La solution acidifiée est ensuite neutralisée, de préférence sous agitation et chauffage jusqu'à environ 35-60°C, par addition d'une base appropriée, par exemple une amine aliphatique tertiaire telle que la triéthylamine, en vue de l'élévation du pH de la solution jusqu'au point où le chlorocéfadroxil mono-hydraté se sépare en cristaux de la solution.

De 1'acétonitrile est de préférence ajouté à la solution comme antisolvant (agent précipitant) pendant la neutralisation pour assurer la collecte maximale du produit recherché. Les rendements sont améliorés aussi par ensemencement de la solution avec des germes cristallins du monohydrate recherché avant et/ou pendant la neutralisation finale.

Suivant une variante pour la préparation du chlorocéfadroxil monohydraté cristallin dans le procédé ci-dessus, le solvaté diméthylformamidique ou acétonitrilique de chlorocéfadroxil est préparé comme décrit ci-dessus et est mis en contact avec de l'eau ou un milieu partiellement aqueux jusqu'à ce que le monohydrate recherché se sépare en cristaux du système solvant.

Le solvaté diméthylformamidique ou acétonitrilique de chlorocéfadroxil est dissous dans de l'eau • > ou un mélange d'eau et d'un solvant organique tel que 1'acétonitrile, l'acétone, un alcanol en C^-Cj. (métha-nol, éthanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, alcool amylique, etc.) ou un mélange de ceux-ci. Les solvants organiques partiellement aqueux sont préférés parce que les solvants organiques peuvent entraîner beaucoup des impuretés et conduire à un produit final plus pur.

Lors de l'utilisation de mélanges d'eau et de solvants organiques, les rapports entre les compo-* sants du système peuvent varier dans un grand inter valle sans grand effet défavorable. Les rapports préférés déterminés pour différents solvants organiques partiellement aqueux sont les suivants: eau:acétone (1:3) (volume/volume) eau:isopropanol (1:3) (volume/volume) eau :acétonitrile (1:3) (volume/volume) eau:n-butanol (1:1)(volume/volume).

* Avec le système eau-acétonitrile, il est préférable d'ajouter du n-butanol (de préférence après solubilisa-tion du solvaté) pour assurer que le système solvant subsiste à l'état de phase homogène unique pendant la » cristallisation. De préférence, la quantité de n-bu tanol ajoutée à ce système de cristallisation est suffisante pour que le rapport final eau :acétonitrile: n-butanol soit de 1:2:1 en volume.

La concentration du solvaté dans le milieu de cristallisation aqueux ou partiellement aqueux n'est pas critique. Toutefois, les meilleurs rendements ont été obtenus à des concentrations d'environ 400 à 800 g/ litre de solution. Le solvaté est de préférence ajouté peu à peu au système solvant sous agitation en une durée qui dépend de la quantité de solvaté qui est utilisée, à savoir de quelques minutes à plusieurs heures.

La cristallisation peut être exécutée dans un grand intervalle de température, c'est-à-dire de la température ambiante jusqu'au point d'ébullition du système solvant. De bons résultats sont obtenus à une température d'environ 35-60eC et plus avantageusement de "40-45eC.

Les rendements en monohydrate sont améliorés par l'ensemencement de la solution du solvaté diméthyl-formamidique ou acétonitrilique au moyen de germes cristallins de chlorocéfadroxil monohydraté.

Suivant une autre variante pour préparer le « monohydrate recherché dans le procédé ci-dessus,(1) on prépare le chlorocéfadroxil silylé et on élimine les radicaux silyle protecteurs par hydrolyse ou alcoolyse, comme décrit ci-dessus, (2) on neutralise la solution résultant du stade d'élimination jusqu'au point isoélectrique du chlorocéfadroxil (pH environ 5,7-5,8) à * l'aide d'une base appropriée, de préférence une amine aliphatique tertiaire telle que la triéthylamine, pour faire précipiter le chlorocéfadroxil impur ou de qualité primaire et (3) on met ce chlorocéfadroxil impur en contact avec de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant organique approprié, de préférence l'acétoni-» trile, l'acétone, un alcanol en C^-C^ (par exemple mé- thanol, éthanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, • alcool amylique etc.) ou un mélange de ceux-ci, jusqu'à ce que le chlorocéfadroxil monohydraté se sépare en cristaux de la solution.

La neutralisation de la solution de chlorocé-fadroxil pour la formation du chlorocéfadroxil impur ou de qualité primaire (amorphe) peut être exécutée avec avantage à la température ambiante par addition graduelle de la base à la solution agitée. Le chlorocéfadroxil impur peut être ensuite cristallisé de la même façon que décrit ci-dessus à propos du solvaté diméthylforma-midique ou acétonitrilique de chlorocéfadroxil. Comme rη MT _ 1 fl _ , > pour la cristallisation du solvaté diméthylformamidique ou acétonitrilique, le système solvant spécialement préféré est le système eau :acétonitrile:n-butanol 1:2:1 en volume.

. Suivant une forme de réalisation particulièrement préférée, l'invention a pour objet un procédé pour préparer le chlorocéfadroxil monohydraté cristallin à partir du solvaté diméthylformamidique ou acéto-^ nitrilique de chlorocéfadroxil ou à partir du chloro- céfadroxil impur (de qualité primaire), qui comprend: *» y.- (a) la dissolution du solvaté diméthylformamidi que ou acétonitrilique d'acide 7-[D-o(-amino-o(- ( 3-chlo-ro-4-hydroxyphényl)acétamido]-3-méthyl-3-céphème-4-car-boxylique dans de l'eau acidifiée ou dans un mélange d'eau acidifiée et d1acétonitrile et l'ajustement vers le haut du pH de la solution acidifiée jusqu'à ce que le monohydrate recherché se sépare en cristaux de la solution, ou - (b) la mise en contact de l'acide 7-[D-0(-amino-0(- (3-chloro-4-hydroxyphényl)acétamido]-3-méthyl-3-céphè-me-4-carboxylique ou de son solvaté diméthylformamidique ou acétonitrilique avec de l'eau ou un milieu partiellement aqueux jusqu'à ce que le monohydrate recherché se sépare en cristaux de la solution.

. Le solvaté diméthylformamidique ou acétoni trilique et le chlorocéfadroxil de départ pour le procédé ci-dessus peuvent être obtenus suivant les procédés décrits dans le présent mémoire ou suivant d'autres procédés connus, par exemple ceux décrits dans les brevets EUA ne 3.489.751 et 3.985.741.

Les conditions préférées pour la formation du chlorocéfadroxil monohydraté dans le procédé ci-dessus sont celles décrites précédemment à propos du schéma de réaction général déjà esquissé,c’est-à-dire ” la combinaison de la silylation avec l'acylation et la CD.MJ - 19 - i> i » formation du monohydrate.

Dans les conditions de réaction préférées décrites ci-dessus, la présente invention permet de produire du chlorocéfadroxil de qualité primaire avec un rendement’ excellent et de convertir ensuite ce chloro-céfadroxil ou son solvaté diméthylformamidique ou acé-tonitrilique en chlorocéfadroxil monohydraté avec un rendement d'activité s'élevant jusqu'à environ 85%.

„ Le monohydrate cristallin préparé suivant l'un „ ou l'autre des procédés ci-dessus peut être isolé sui vant des techniques classiques, par exemple la filtration, et être ensuite lavé, séché et converti en compositions pharmaceutiques propres au traitement antibiotique de différentes affections bactériennes. Des exemples de ces compositions (par exemple capsules ou comprimés), doses et modes d'administration du chlorocé-fadroxil monohydraté et d'autres de ces compositions pharmaceutiques sont donnés dans les brevets EUA ne 3.489.751 et 3.985.741 à propos de la forme amorphe du chlorocéfadroxil.

î L'invention a donc aussi pour objet une com position pharmaceutique, avantageusement une composition pharmaceutique propre à l'administration par voie orale, qui comprend du chlorocéfadroxil monohydraté cristallin et un excipient ou diluant inerte pharmaceutiquement acceptable approprié.

L'invention a de plus pour objet un procédé de traitement de l'homme ou d’autres espèces animales (par exemple des mammifères) atteints par des affections provoquées par des bactéries Gram-positives ou Gram-négatives, suivant lequel on administre à l'hôte atteint une dose efficace de chlorocéfadroxil monohydraté cristallin telle que définie ci-dessus ou une composition pharmaceutique tel que défini ci-dessus.

; Les exemples ci-après illustrent l'invention.

W' , %

Toutes les températures y sont données en degrés Centigrade. Les abréviations utilisées sont 7-ADCA pour acide 7-*-aminodésacétoxycéphalosporanique, TEA pour triéthylamine, DMA pour diméthylaniline et . DMF pour diméthylformamide.

Préparation des composés de départ Préparation 1

Préparation de la D(-)cbloro-3-hydroxy-4-phénylglycine ? S°2C12

OH —ν' y CH-COOH -OH—(' y- CH-COOH

\—/ nh2 Y=l/ nh2

Cl

REACTANTS

- D(-)p-hydroxylphénylglucine 10 kg (60 moles) - Acide acétique 228 litres - Acide chlorhydrique (gaz) 6,25kg - Chlorure de sulfuryle 8,1kg (60 moles) - Chlorure de méthylène 100 litres - Solution de soude à 400 g/litre - 3 litres - Acétone ä 15 litres

MODE OPERATOIRE

On chauffe à 60° une suspension de 10 kg de ^ D(-)p-hydroxyphénylglycine dans 200 litres d'acide acétique. On forme le chlorhydrate en faisant barboter 6,25 kg d'acide chlorhydrique (en environ 60 minutes) et on ajoute ensuite une solution de 8,1 kg de chlorure de sulfuryle dans 28 litres d'acide acétique en 90 minutes à la solution résultante maintenue à 65-70“ . On dégaze la solution sous basse pression, on la refroidit à 20° et on l'agite jusqu'au lendemain. On recueille le solide et on le lave en le remettant deux fois en suspension dans du chlorure de méthylène. On le sèche sous vide a 40“.

Le poids de chlorhydrate de chloro-3-hydro-- xy-4-phénylglycine obtenu est de 13 kg.

i!

On met le chlorhydrate en suspension dans 130 litres d'eau et on porte le mélange à 40° en 30 minutes sous agitation. On le refroidit à 20° et on ajuste le pH à 1,4 par addition d'une solution de soude à 400 g/litre (environ 3 litres). On agite le mélange pendant 2 heures à +5eC, on le filtre et on lave le solide 3 fois à l'eau distillée (jusqu'à absence de chlore ionisable dans des liqueurs mères), puis une fois avec environ 15 litres d'acétone, après quoi on le sèche à 60“. On agite le solide dans un appareil de Frewitt et on le sèche jusqu'à une teneur en eau (KF) <0,1%.

Le poids de chloro-3-hydroxy-4-phénylglycine obtenu est de 8,1 kg (rendement de 67%).

Préparation 2

Préparation du chlorhydrate de chlorure de D(-)chloro- 3-hydroxy-4-phénylqlycine coc12

OH —γ 'V-CH-COOH -=-» OH—Y \V-CH-COOH

; \-/ NH2 = dioxane \-/ NH-COC1 cr Cl f/ \ HC1 OH—(' xVch—z' -> OH-v y- CH-COC1

0 "B2 diSL

Cl Nc/ Cl

II

O

REACTANTS

- D ( - )chloro-3-hydroxy-4-phénylglycine 50 g (0,248 mole) - Dioxane 410 ml (+ lavage) - Phosgène 60 g (0,60 mole) V· - - Acide chlorhydrique (gaz) ûi 190 g (5,2 moles) - Chlorure de méthylène q.s. pour lavage rn m.t _ ri > >

MODE OPERATOIRE

On introduit dans un réacteur de 1 litre 410 ml de dioxane anhydre (séché sur tamis moléculaire, KF < 0,05$), puis 50 g de D(-)chloro-3-hydroxy- 4-phénylglycine anhydre (séchée sous 5 mm Hg à 80° à poids constant KF < 0,1$ et tamisée sur un tamis de 0,075 mm). On y fait passer 60,0 g de phosgène en 20 minutes sous agitation, [la température initiale de 20° augmente jusqu'à 35° au début du passage du phosgène pendant la transformation du solide (agita-tion plus difficile), après quoi la température tend à baisser]. Après addition de la quantité nécessaire de phosgène, on chauffe le mélange à 70°. Lorsque la température atteint 60-65°, la masse cristallisée se dissout. On chauffe la solution pendant 10 minutes à 70°, après qyoi on arrête le chauffage et on concentre la solution jusqu'à un volume de 250 ml sans chauffage extérieur (élimination du phosgène en excès); (la tem-* pérature est proche de 25° au terme de la concentra tion). On refroidit la solution à 8-10° et on y fait passer de l'acide chlorhydrique aussi rapidement que possible pour maintenir la température à 28-30° (la „ quantité d'acide chlorhydrique ajoutée correspond à un très grand excès; la réaction est exothermique s jusqu'à passage d'à peu près la quantité stoechiomé trique, à savoir 2 moles,et la température tend ensuite à baisser à nouveau, puis une température de 20-25° se maintient). Après passage d'à peu près la moitié de l'acide chlorhydrique, on ensemence la solution et on l'agite jusqu'au lendemain à 20°. On filtre le chlorhydrate de chlorure le lendemain en empêchant le contact avec l'air atmosphérique. On lave le chlorhydrate une fois au dioxane anhydre et deux fois au chlorure de méthylène anhydre. On le sèche sous vide à la température ambiante pour obtenir sous la forme du solvaté

L

- 71 - * monodioxanique 73 g (environ 85%) du produit annoncé au titre.

EXEMPLE 1

Chlorocéfadroxil monohydraté A. Solvaté acétonitrilique de chlorocéfadroxil

Cl H 7 N —I-S S ^ // \ TMCS/CH-Cl- I I + HO-// \)-CH-COCl ----- >· \—/ ÄH,.HCl 2 Acetomtnle

^ COOH

7-ADCA

Ci^ HO—ff y-ÇH —CONH-j-f ^

^H2 ]-NVs^J—CH3*CH3CN

COOH

Solvaté acétonitrilique de chlorocéfadroxil.

REACTANTS

- 7-ADCA 7,2 kg (33,6 moles) - Chlorure de méthylène (KF <0,1%) 180 litres - Triméthylchlorosilane (TMCS) 9,0 litres ( 71,0 moles) - N,N-Diméthylaniline (DMA) 4,35 litres (34,3 moles) 4 - Triéthylamine (TEA) 23,4 litres - Chlorhydrate de N,N-diméthylaniline 4,24 litres (10,1 moles) (solution dans le chlorure de méthylène à 376 g/litre) - Solvaté dioxanique de chlorhydrate 17,0 kg (34,3 moles) de chlorure de chloro-3-hydroxy-4-phé- nylglycine (pureté de 53,8%) - Méthanol 3,4 litres - Acétonitrile 107,0 litres - Eau de distribution 51,0 litres rn m.t _ oa - , 4

MODE OPERATOIRE

On introduit 150 litres de chlorure de méthylène anhydre (KF <0,1%) et 7,2 kg de 7-ADCA dans un réacteur vitrifié de 500 litres. On ajoute 9,0 litres de TMCS 'et 4,35 litres de DMA à la suspension agitée à laquelle on ajoute aussi 9,4 litres de TEA en 15 minutes tandis qu'on maintient la température à 20-25°.

On agite le mélange pendant 1 heure à 20° et on le re-J froidit à -10e. On y ajoute alors 4,24 litres d'une φ solution de DMA.HCl à 376 g/litre de chlorure de méthy- * lène, puis 17 kg de solvaté dioxanique de chlorhydrate de chlorure de D(-)chloro-3-hydroxy-4-phénylglycine (pureté de 53,8%) en dix fractions en 1 heure (en maintenant la température entre -12 et -8°). On agite le mélange pendant 2 heures à -10° et on y ajoute 3,4 litres de méthanol en 10 minutes, puis 48 litres d'eau de distribution (sous agitation efficace). On agite le mélange pendant 15 minutes (température 0 à 5°) et on ajuste le pH à 2,3 par addition de TEA (9,0 litres).

On sépare la solution aqueuse qu'on lave deux fois avec 15 litres de chlorure de méthylène. On ajoute ensuite 80 litres d'acétonitrile et on ajuste le pH à 5,0 par addition de TEA (5,0 litres). On ensemence la solution et on l'agite jusqu'au lendemain à+10°. On recueille le solide, on le lave avec 15 litres d'acétonitrile-eau (8:2) et 15 litres d'acétonitrile, puis on le sèche à 40° pour obtenir 11,0 kg (rendement de 74% sur base du 7-ADCA) du produit annoncé au titre.

B. Purification du solvaté acétonitriliaue de chloro-céfadroxil REACTANTS:

Solvaté acétonitrilique de chlorocéfadroxil (brut) 21,0 kg Eau de distribution 115 litres HCl à 33% 5,2 litres . Charbon actif 1,5 kg MT O Z.

' \

Acétonitrile 250 litres

Triéthylamine (TEA) 8,7 litres Célite q.s.

MODE OPERATOIRE

On agite du solvaté acétonitrilique de chlo-rocéfadroxil brut (21 kg) dans 100 litres d'eau de distribution et on ajuste le pH à 0,8-0,9 par addition de 5,2 litres de HCl à 33%. On ajoute 1,5 kg de charbon actif à la solution et on agite le mélange pendant 30 » minutes, puis on le filtre sur une couche de CELITE.

On introduit la solution et les eaux de lavage (10 litres) dans un réacteur vitrifié de 250 litres dans lequel on introduit 200 litres d1acétonitrile, puis on ajuste le pH à 2,5 par addition de TEA (3,5 litres).

On ensemence la solution qu'on chauffe à 40-45° et on ajuste le pH à 5,0 par addition de TEA (5,2 litres).

On agite le mélange pendant 1 heure à 40°, on le refroidit à 10° et on le maintient sous agitation jusqu'au lendemain à 10°. On recueille le solide qu'on lave avec 30 litres d'acétonitrile-eau (1:2),puis avec ^ 30 litres d'acétonitrile et qu'on sèche à 40° pour re cueillir 16,6 kg (79%) du produit purifié annoncé au titre.

C. Chlorocéfadroxil monohydraté REACTANTS:

Solvaté acétoni trilique de chlorocéfadroxil 6,85 kg (purifié)

Eau 73,0 litres HCl à 33% 1,7 litre

Charbon actif 0,7 kg

Triéthylamine (TEA) 2,8 litres CELITE q.s.

MODE OPERATOIRE: w On agite du solvaté acétonitrilique de chlo rocéfadroxil purifié (6,85 kg) dans 50 litres d'eau et l on ajuste le pH à 0,8-0,9 par addition de 1,7 litre de HCl à 33%. On ajoute du charbon actif (0,7 kg) et on agite le mélange pendant 30 minutes, puis on le filtre sur une couche de CELITE. On introduit la solution et les eaux de lavage (5 litres) dans un réacteur vitrifié de 100 litres et on chauffe le tout à 40°. On ajuste le pH à 1,6-1,8 par addition de TEÄ (1,24 litre) et on ensemence la solution avec du chlorocéfa- * droxil monohydraté. On agite le mélange pendant 30 * minutes à 40e et on ajuste le pH à 4,0 par addition * , de TEA (1,56 litre). On refroidit la suspension len tement jusqu'à 20°, puis on l'agite pendant 2 heures à +5°. On recueille le solide qu'on lave trois fois avec 6 litres d'eau et qu'on sèche à 40° pour obtenir 5,35 kg (86%) du produit annoncé au titre.

EXEMPLE 2

Chlorocéfadroxil monohydraté (illustration de la préparation sans ensemencement)

On met du solvaté acétonitrilique de chlorocéfadroxil purifié (352 g) en suspension dans 2,8 litres d'eau, puis on ajoute -T du HCl à 36% pour établir un pH de 0,9 (toute la sub stance se dissout). On agite la solution pendant 30 S minutes avec 36,0 g de charbon actif, puis on filtre le mélange sur une couche de CELITE. On chauffe la solution résultante à 40e et on ajuste son pH à 1,8 par addition de triéthylamine. A ce moment, des cristaux de chlorocéfadroxil monohydraté commencent à se former sans ensemencement. On agite le mélange pendant 30 minutes à 40°. On ajuste le pH du mélange à 4,0 avec de la triéthylamine et on agite la suspension pendant encore 2 heures à 5e. On recueille le chlorocéfadroxil monohydraté cristallin, on le lave trois fois à l'eau et on le sèche à 45° pour obtenir 295,5 g du composé annoncé au titre; H„0 (KF )=3,74%.

Le spectre IR est sensiblement celui illustré à la \

Fig. 1 et est identique à celui relevé sur l'échantillon préparé conformément à l'exemple 1.

v Λ

Claims (16)

1. 2. Procédé de préparation de l'acide 7-[D-<X-amino-ot- ( 3-chloro-4-hydroxyphényl ) acétamido 3-3-méthyl- 3-céphème-4-carboxylique monohydraté cristallin présentant sensiblement le diagramme de diffraction des rayons X ci-après : o Raie Equidistance d(A) Intensité relative ^ 1 8,63 100 ^ 2 7,03 23 -, 3 6,68 56 4 6,42 71 5 5,47 39 6 5,25 7 7 4,76 51 8 4,60 29 9 4,48 13 10 4,32 39 11 4,03 82 12 3,96 47 - 13 3,87 52 14 3,70 32 « * 15 3,53 36 16 3,28 30 17 3,07 23 18 2,98 10 19 2,87 13 20 2,81 21 21 2,72 19 22 2,69 46 23 2,63 15 24 2,53 8 25 2,50 9 26 2,44 13 ^ 27 2,31 21 ut in _ ♦ 28 2,25 10 29 2,19 9 30 2,14 6 31 2,09 5 caractérisé en ce qu'il comprend (a) la silylation de l'acide 7-aminodésacétoxy-céphalosporanique dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre; ^ (b) l'acylation de l'acide 7-aminodésacétoxy- céphalosporanique silylé résultant au moyen de chlor- U hydrate de chlorure de D ( - ) -o(-amino-o(- ( 3-chloro-4-hydroxyphényl)acétyle dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre en présence d'un accepteur d'acide ; (c) l’élimination par hydrolyse ou alcoolyse de tous les radicaux silyle du produit d'acylation, et » (d) formation du monohydrate recherché par un procédé choisi entre (1) ajuster vers le haut le pH de la solution du stade (c) en présence d'un excès de diméthylformamide ou d'acétonitrile pour former le solvaté diméthylfor- ς mamidique ou acétonitrilique de l'acide 7-[D-o(-amino- o(— ( 3-chloro-4-hydroxyphényl )acétamido ]-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique, dissoudre ce solvaté dans de l'eau acidifiée ou un mélange d'eau acidifiée et d'a-cétonitrile et ajuster vers le haut le pH de cette solution acidifiée pour faire précipiter le monohydrate cristallin recherché; (2) ajuster ve.rs le haut le pH de la solution du stade (c) en présence d'un excès de diméthylformamide ou d'acétonitrile pour former le solvaté dimé-thylformamidique ou acétonitrilique de l’acide 7-[D-c(-amino-o(- ( 3-chloro-4-hydroxyphényl )acétamido]-3-méthyl- 3-céphème-4-carboxylique et mettre ce solvaté en con- ^ tact avec de l'eau ou un milieu partiellement aqueux CD.MJ - 31 - * pour faire précipiter le monohydrate cristallin recherché, et (3) ajuster vers le haut le pH de la solution du stade (c) pour former l'acide 7-[D-c(-amino-o(-(3-chlo-ro-4-hydroxyphényl)acétamido]-3-méthyl-3-céphème-4-car-boxylique et mettre cet acide en contact avec de l'eau ou un milieu partiellement aqueux pour provoquer la cristallisation du monohydrate recherché. «r 3 - Procédé suivant la revendication 2, carac- J térisé en ce que le stade de silylation (a) est exécuté ^ par réaction de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalospora- nique avec un agent dé silylation choisi parmi ceux des formules: R1 R1 R3 \ / J Si V et R2— Si— X RM R4 H ^ /m 2 3 4 où R , R"3 et R représentent des atomes d'hydrogène _ ou d'halogène ou radicaux alcoyle inferieurs,halo- t alcoyle inférieurs,phényle, benzyle, tolyle ou di- méthylaminophényle, au moins l'un d'entre R , R et ^ 4 R ne représentant pas un atome d'halogène ou d'hydrogène; R"1" représente un radical alcoyle inférieur; m représente 1 ou 2 et X représente un atome d'halogène ou radical N XR6 5 où R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur et R° représente un radical alcoyle inférieur ou F3 « R2- Si ^ 14 R - » 2 3 4 où R , R et R sont tels que définis ci-dessus.
2. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent de silylation au stade (a) est le triméthylchlorosilane ou 1'hexaméthyldisilazane.
3. 5. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que de l'acide 7-aminodésacétoxycépha-losporanique disilylé est produit au stade (a) au moyen d'au moins deux équivalents d'agent de silylation par *- mole d'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique.
4. 6. Procédé suivant la revendication 2, ca- k . ractérisé en ce que le stade (a) est exécuté par sily lation de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique au moyen de triméthylchlorosilane dans un solvant apro-tique sensiblement anhydre en présence d'un accepteur d'acide.
5. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le stade de silylation est exécuté dans un système solvant comprenant du chlorure de méthylène sensiblement anhydre en présence d'un accepteur d'acide comprenant de la triéthylamine ou un mélange <=· de triéthylamine et de diméthylaniline, à une tempéra ture d'environ 20-30°C.
6. 8. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le stade (a) est exécuté par silylation de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporani-que au moyen d'hexaméthyldisilazane dans un solvant aprotique sensiblement anhydre avec chauffage extérieur .
7. 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le stade de silylation est exécuté dans un système solvant comprenant du chlorure de méthylène sensiblement anhydre à la température de reflux.
8. 10. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le stade d'acylation (b) est exécu- ^ té dans un système solvant comprenant du chlorure de mé- J 1 » % thylène sensiblement anhydre à une température d'environ -10° à +10° en présence d'un accepteur d'acide qui est une amine tertiaire ayant un pK _<7.
9. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est la diméthyl-aniline.
10. 12. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'au stade (c) les radicaux silyle sont éliminés par réaction avec de l'eau ou un alcanol en C^-C^ ou bien un mélange de ceux-ci.
11. 13. Procédé suivant la revendication 2, ca ractérisé en ce qu'au stade (c), les radicaux silyle sont éliminés par réaction avec un alcanol en C^-C^.
12. 14. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le stade (d) comprend (1) l'ajustement vers le haut du pH de la solu-“ tion du stade (c) au moyen de triéthylamine en présence d'un excès de diméthylformamide ou d'acétonitrile jusqu'à ce que le solvaté diméthylformamidique ou acétoni-trilique d'acide 7-[D-«(-amino-o(-(3-chloro-4-hydroxyphé-nyl)acétamido]-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique préci- ^ pite hors de la solution; ^ (2) la dissolution du solvaté dans de l'eau aci- difiée, et * (3) l'ajustement vers le haut du pH de cette so lution par addition de triéthylamine pour faire précipiter le monohydrate cristallin recherché.
13. 15. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que l'ajustement final du pH pour produire le monohydrate cristallin recherché est exécuté à une température d'environ 35-60
14. 16. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que de 1'acétonitrile est ajouté comme antisolvant pendant l'ajustement final du pH. ** 17 - Procédé suivant la revendication 14, ca- ' ΓΤ\ M T *5 A Λ ractérisé en ce que des germes cristallins de l'acide 7-[D-0Î-amino-^- ( 3-chloro-4-hydroxyphényl ) acétamido ] - 3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique monohydraté recherché sont ajoutés avant ou pendant l'ajustement final du pH.
15. 18. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant la revendication 1 conjointement avec un excipient ou diluant inerte pharmaceutiquement acceptable.
16. 19. Procédé de traitement des mammifères atteints de maladies provoquées par des bactéries Gram-positives ou Gram-négatives, caractérisé en ce qu'on administre à l'hôte atteint une dose antibactérienne efficace du composé suivant la revendication 1 ou d'une composition pharmaceutique suivant la revendication 18. i- *