TW201922759A - 硼酸衍生物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本文揭露抗微生物化合物組成物、藥物組成物、其使用方法及製備方法。一些實施例是有關於硼酸衍生物及其作為治療劑的用途，例如β-內醯胺酶抑制劑（BLI）。

Description

硼酸衍生物及其合成方法
本申請案是有關於化學及醫學領域。更具體而言，本申請案是有關於硼酸抗微生物化合物、組成物、其製備及其作為治療劑的用途。
[任何優先權申請案併入供參考]
本申請案主張於2017年10月11日提出申請且名稱為「硼酸衍生物及其合成方法（Boronic Acid Derivatives and Synthesis Thereof）」的美國臨時申請案第62/571149號的權利，所述美國臨時申請案的揭露內容全文併入本案供參考。
[關於聯邦政府資助的研發的聲明]
本發明是在政府支持下根據衛生及人類服務部授予的授權號HHSO100201600026C完成的。政府對本發明享有某些權利。
在過去的半個世紀中，抗生素一直是治療傳染病的有效工具。自抗生素療法的發展至20世紀80年代後期，在已開發國家中幾乎完全控制了細菌感染。然而，因應於抗生素使用的壓力，多種抗性機制已經變得普遍並且正在威脅抗菌療法的臨床效用。抗生素抗性菌株的增加在大型醫院及護理中心尤為常見。抗性菌株增加的後果包括發病率及死亡率更高、患者住院時間更長以及治療成本增加。
各種細菌已進化成抵抗各種β-內醯胺抗生素的功效的β-內醯胺失活酶，即β-內醯胺酶。β-內醯胺酶可基於其胺基酸序列分組為4類，即安布勒A、B、C及D類（Ambler classes A, B, C, and D）。A、C及D類中的酶包括活性位點絲胺酸β-內醯胺酶，而較不頻繁遇到的B類酶是Zn依賴性的。該些酶催化β-內醯胺抗生素的化學降解，因而使該些酶成為失活的。一些β-內醯胺酶可在各種細菌菌株及菌種之內及之間轉移。細菌抗性的快速傳播及多重抗性菌株的進化嚴重限制了可用的β-內醯胺治療選項。
表達D類β-內醯胺酶的細菌菌株（例如鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii ））的增加已經成為一種新興的多重抗藥性威脅。鮑氏不動桿菌菌株表達A、C及D類β-內醯胺酶。D類β-內醯胺酶（例如OXA家族）在破壞碳青黴烯型β-內醯胺抗生素（例如，亞胺培南（imipenem），默克林氏普立馬辛（Merck's Primaxin®）的活性碳青黴烯成分）方面特別有效（蒙特福爾K.（Montefour，K.）等人，危急醫療護理（Crit. Care Nurse）2008,28,15；佩雷斯F.（Perez, F.）等人，抗感染療法專家評論（Expert Rev. Anti Infect.Ther.）2008, 6, 269；布G.（Bou, G.）；馬丁內斯-貝爾特倫J.（Martinez-Beltran, J.），抗微生物藥劑與化療（Antimicrob. Agents Chemother.）2000, 40, 428.2006, 50, 2280；布G.等人，抗微生物藥劑與化療雜誌2000, 44, 1556）。此已對用於治療及預防細菌感染的此類藥品的有效使用構成了緊迫的威脅。實際上，編目的絲胺酸系β-內醯胺酶的數目已自20世紀70年代的少於10個激增至超過300個變體。該些問題促進了五「代」頭孢菌素的發展。當最初進入臨床實踐時，超廣譜頭孢菌素抵抗了被盛行的A類β-內醯胺酶─TEM-1及SHV-1水解。然而，藉由TEM-1及SHV-1中的單一胺基酸置換的進化而發展抗性菌株導致出現了超廣譜β-內醯胺酶（extended-spectrum β-lactamase，ESBL）表型。
最近已進化出新的β-內醯胺酶，所述β-內醯胺酶使碳青黴烯類抗微生物劑（包括亞胺培南、比阿培南（biapenem）、多利培南（doripenem）、美羅培南（meropenem）及厄他培南（ertapenem））以及其他β-內醯胺抗生素水解。該些碳青黴烯酶屬於分子A、B及D類。KPC型A類碳青黴烯酶主要存在於肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae ）中，但現在亦被報導存在於其他腸桿菌科（Enterobacteriaceae ）、銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa ）及鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii ）中。KPC碳青黴烯酶在1996年在北卡羅來納州（North Carolina）首次被闡述，但自此以後便在美國廣泛散播。所述酶在紐約市（New York City）地區尤其成問題，其中已報導了大型醫院內傳播及病人發病率的若干報告。最近在法國、希臘、瑞典、英國亦報導了該些酶，且最近報導了德國的一次爆發。用碳青黴烯治療抗性菌株可能與不良結果相關聯。
鋅依賴性B類金屬-β-內醯胺酶主要由VIM、IMP及NDM類型代表。產生IMP及VIM的肺炎克雷伯菌分別在20世紀90年代在日本以及在2001年在南歐首次被觀察到。IMP陽性菌株在日本仍然很常見，且在中國及澳大利亞亦造成了醫院爆發。然而，產生IMP的腸桿菌科在世界其他地方的散播似乎在一定程度上受到限制。產生VIM的腸桿菌在地中海國家可經常被分離，在希臘達到流行病的比例。在北歐及美國，產生VIM的菌株的分離仍然很少。與之形成鮮明對比的是，產生NDM的肺炎克雷伯菌分離株的特徵是該分離株自其發源地印度次大陸迅速散播至西歐、北美、澳大利亞及遠東地區。此外，NDM基因已迅速傳播至除肺炎克雷伯菌以外的各種菌種。
質體表達的D類碳青黴烯酶屬於OXA-48型。產生OXA-48的肺炎克雷伯菌於2001年在土耳其首次被發現。中東及北非仍然是主要的感染中心。然而，最近在印度、塞內加爾及阿根廷分離出產生OXA-48型的生物表明全球擴張的可能性。在除肺炎克雷伯氏菌以外的細菌中分離出OXA-48強調了OXA-48的傳播潛力。
用碳青黴烯治療產生該些碳青黴烯酶中的任一種的菌株可能與不良結果相關聯。
β-內醯胺酶介導的對碳青黴烯的抗性的另一種機制涉及與β-內醯胺酶的過量產生相結合的滲透性或外排機制的組合。一個實例是在ampC β-內醯胺酶的過量產生中結合孔蛋白的喪失導致在銅綠假單胞菌中對亞胺培南的抗性。外排幫浦過度表達結合ampC β-內醯胺酶的過量產生亦可導致對例如美羅培南等碳青黴烯的抗性。
因此，亟需一種合成β-內醯胺酶抑制劑（BLI）的高效方法。
一個實施例是有關於一種製作式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，式（I），所述方法包括以下步驟：使式（A-I）的化合物與硼酸化劑發生反應以形成有機硼中間物；將所述有機硼中間物轉化為式（A-III）的化合物；以及使所述式（A-III）的化合物水解以形成所述式（I）的化合物，其中R1 為羧酸保護基。在一些實施例中，R1 是C1-6 烷基。
一些實施例是有關於一種製作式（A-III）的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，

式（A-III）

所述方法包括以下步驟：
使式（A-I）的化合物與硼酸化劑發生反應以形成有機硼中間物；
將所述有機硼中間物轉化為式（A-III）的化合物；
其中：
R1 為羧酸保護基。
一些實施例是有關於一種製作式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括以下步驟：將式（A-II）的化合物轉化為式（A-III）的化合物；以及使所述式（A-III）的化合物水解以形成所述式（I）的化合物。
一些實施例是有關於一種製作式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，式（I），所述方法包括以下步驟：對式（A-II）的化合物與一或多個手性助劑進行組合以形成手性錯合物，使所述手性錯合物與環丙基化劑發生反應以形成式（III）的化合物；以及使所述式（A-III）的化合物水解以形成所述式（I）的化合物。
在一些實施例中，所述有機硼中間物的所述轉化包括使所述有機硼中間物與環丙基化劑發生反應。
在一些實施例中，所述有機硼中間物的所述轉化包括：使所述有機硼中間物與一或多個手性助劑進行組合以形成手性錯合物，以及使所述手性錯合物與環丙基化劑發生反應。
一些實施例是有關於一種製作式（A-II）的化合物的方法，所述方法包括以下步驟：使式（A-I）的化合物與硼酸化劑發生反應以形成所述式（A-II）的化合物。
一些實施例是有關於一種製備式（A-I）的化合物的方法，所述方法包括以下步驟：使式（A-V）的化合物與烷基化劑發生反應以形成式（A-VI）的化合物，（A-VI）；以及將所述式（A-VI）的化合物轉化為所述式（A-I）的化合物。一些實施例是有關於一種製備式（A-I）的化合物的方法，所述方法包括以下步驟：使式（A-V）的化合物與烷基化劑發生反應以形成式（A-VI'）的化合物，以及將所述式（A-VI'）的化合物轉化為式（A-I）的化合物，其中R1 是羧酸保護基。
一些實施例是有關於一種製備式（A-I'）的化合物的方法，
式（A-I'）

所述方法包括以下步驟：
使式（A-V）的化合物與烷基化劑發生反應以形成式（A-VI'）的化合物
（A-VI'）；
將所述式（A-VI'）的化合物轉化為式（A-I）的化合物，以及
使所述式（A-I）的化合物水解以形成所述式（A-I'）的化合物，
其中：
R1 為羧酸保護基。在一些實施例中，R1 是C1-6 烷基。
在一些實施例中，使式（A-III）的化合物水解是使用鹼來執行。在一些實施例中，所述鹼是NaOH。
一些實施例是有關於一種製備式（A-IV）的化合物的方法，所述方法包括：用鹼使水解以形成所述式（A-IV）的化合物。
在一些實施例中，使水解是在高溫下執行。在一些實施例中，水解步驟是在約145℃下執行。在一些實施例中，所述鹼是NaOH。
一些實施例是有關於一種具有的結構的化合物，其中R1 為羧酸保護基。一些實施例是有關於一種具有的結構的化合物。
一些實施例是有關於一種具有的結構的化合物，其中R1 為羧酸保護基。一些實施例是有關於一種具有的結構的化合物。
一些實施例是有關於一種具有的結構的化合物，其中R1 為羧酸保護基。一些實施例是有關於一種具有的結構的化合物。
一些實施例是有關於一種具有的結構的化合物，其中R1 為羧酸保護基，且各R3 為視需要經取代的C1-6 烷基，或者兩個R3 一起為視需要經取代的C2-4 伸烷基鏈且與中介原子一起形成視需要經取代的5員至7員雜環基環。
一些實施例是有關於一種具有的結構的化合物。
一些實施例是有關於一種具有的結構的化合物，其中R1 為羧酸保護基。
一些實施例是有關於一種具有或的結構的化合物。
一些實施例是有關於一種具有、或的結構的化合物。
一些實施例是有關於一種具有、或的結構的化合物。
一些實施例是有關於一種具有、或的結構的化合物。
化合物A及其藥學上可接受的鹽是在全文併入本案供參考的國際申請案PCT/US2017/039787中作出闡述。化合物A是當與β-內醯胺抗生素組合使用時有效地治療細菌感染的β-內醯胺酶抑制劑。
在一些實施例中，闡述了式（I）的化合物（包括化合物A及其藥學上可接受的鹽（例如鈉鹽））的合成以及製備中所涉及的反應中間物。本文所述的合成方法可達成高產率及高對映選擇性，此會使得目標對映體異構物（例如，化合物A及其藥學上可接受的鹽）易於分離且具有高純度。本文所述的製備方法可達成式（I）的化合物（例如，化合物A）的高產率及高對映體過量（enantiomeric excess，e.e.）。製備方法中使用的反應劑可以成本高效的方式生成式（I）的化合物，並且有利地應用於大規模合成。
一些實施例是有關於一種製作式（I）的化合物（化合物A）或其藥學上可接受的鹽的方法，

式（I）

所述方法包括以下步驟：
使式（A-I）的化合物與硼酸化劑發生反應以形成有機硼中間物；
將所述有機硼中間物轉化為式（A-III）的化合物；以及
使所述式（A-III）的化合物水解以形成所述式（I）的化合物，
其中：
R1 為羧酸保護基。
一些實施例是有關於一種製作式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括以下步驟：
將式（A-II）的化合物轉化為式（A-III）的化合物；以及
使所述式（A-III）的化合物水解以形成所述式（I）的化合物，
其中：
R1 為羧酸保護基；且
Ra 為OH或者視需要經取代的-O-C1-6 烷基。
在一些實施例中，製作式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法更包括以下步驟：
使式（A-II）的化合物與一或多個手性助劑進行組合以形成具有式（A-II'）的手性錯合物，
使所述手性錯合物與環丙基化劑發生反應以形成式（III）的化合物；以及
使所述式（A-III）的化合物水解以形成所述式（I）的化合物，
其中：
R1 為羧酸保護基，
Ra 為OH或者視需要經取代的-O-C1-6 烷基，且
Rc 及Rd 與任何中介原子形成視需要經取代的4員至7員雜環基環。
一些實施例是有關於一種製作式（A-II）的化合物的方法，所述方法包括以下步驟：使式（A-I）的化合物與硼酸化劑發生反應以形成所述式（A-II）的化合物。
一些實施例是有關於一種製備式（A-III）的化合物的方法，所述方法包括以下步驟：
對式（A-II）的化合物與一或多個手性助劑進行組合以形成手性錯合物，以及
使所述手性錯合物與環丙基化劑發生反應以形成式（III）的化合物；
其中：
R1 為羧酸保護基，且
Ra 為OH或者視需要經取代的-O-C1-6 烷基。
一些實施例是有關於一種製備式（A-I'）的化合物的方法，
式（A-I'）

所述方法包括以下步驟：
使式（A-V）的化合物與烷基化劑發生反應以形成式（A-VI'）的化合物；

（A-VI'）
；
將所述式（A-VI'）的化合物轉化為式（A-I）的化合物，以及
對所述式（A-I）的化合物進行還原及水解以形成所述式（A-I'）的化合物，
其中R1 為羧酸保護基。
對於式（I）、式（A-I）、式（A-II'）、式（A-III）、式（A-IV）、式（A-V）、式（A-VI）及式（A-VII'）的化合物，R1 為羧酸保護基。在一些實施例中，R1 為視需要經取代的C1 -6 烷基、視需要經取代的C3-7 碳環基、視需要經取代的3員至10員雜環基、視需要經取代的C6-10 芳基或視需要經取代的5員至10員雜芳基。在一些實施例中，R1 是C1-6 烷基。在一些實施例中，R1 是乙基。在一些實施例中，R1 是甲基。在一些實施例中，R1 是視需要經取代的C1-6 烷基。
硼酸化劑可為適用於將硼原子引入呋喃環的任何硼酸化劑。在一些實施例中，硼酸化劑是(R2 O)2 B-B(OR2 )2 ，其中各R2 獨立地為H、視需要經取代的C1 -6 烷基，或者兩個R2 一起為視需要經取代的C2-4 伸烷基鏈且與所述中介原子形成視需要經取代的5員至7員雜環基環。在一些實施例中，硼酸化劑是(HO)2 B-B(OH)2 。在一些實施例中，硼酸化劑選自由以下組成的群組：B2 (Pin)2 （雙(頻哪醇基)二硼）、B2 (Cat)2 (雙(兒茶酚基)二硼)及B2 neop2 （雙(新戊二醇基)二硼）。在一些實施例中，硼酸化劑是B2 (Pin)2 。
一些實施例中，R3 為視需要經取代的C1 -6 烷基，或者兩個R3 一起為視需要經取代的C2-4 伸烷基鏈且與中介原子一起形成視需要經取代的5員至7員雜環基環。在一些實施例中，各R3 獨立地為視需要經取代的C1-6 烷基，或者兩個R3 一起為視需要經取代的C2-3 伸烷基且與中介原子形成視需要經取代的5員至6員雜環基環。在一些實施例中，R3 是C1-6 烷基。在一些實施例中，R3 是乙基。在一些實施例中，R3 是甲基。在一些實施例中，R3 是視需要經一或多個C1-4 烷基取代的C1-6 烷基。在一些實施例中，兩個R3 與中介原子一起可形成視需要經取代的5員至6員雜環基環。在一些實施例中，兩個R3 與中介原子一起可形成視需要經取代的5員至6員雜環基環，且兩個R3 形成C2-3 伸烷基鏈。在一些實施例中，所述視需要經取代的5員至6員雜環基環含有一或多個氧原子。
在一些實施例中，Ra 為OH。在一些實施例中，Ra 是視需要經取代的-O-C1-6 烷基。在一些實施例中，Ra 是O-甲基。在一些實施例中，Ra 是O-乙基。
在一些實施例中，Rc 及Rd 與任何中介原子形成視需要經取代的4員至7員雜環基環。在一些實施例中，Rc 及Rd 與任何中介原子形成視需要經取代的氧氮雜硼啶（oxazaborolidine）。在一些實施例中，Rc 及Rd 與任何中介原子形成含有一或多個O、S、N或B原子的視需要經取代的4員至7員雜環基環。在一些實施例中，Rc 及Rd 與任何中介原子形成含有B、N及O原子的視需要經取代的4員至7員雜環基環。在一些實施例中，所述雜環基環視需要經選自C1-4 烷基、C6-10 芳基、OH及-OC1-4 烷基的一或多個取代基取代。在一些實施例中，所述雜環基環視需要經選自C1-4 烷基、C6-10 芳基、OH、氧基、COOH及-OC1-4 烷基的一或多個取代基取代。在一些實施例中，所述雜環基環視需要經選自C1-4 烷基及C6-10 芳基的一或多個取代基取代。
在一些實施例中，式（A-I）的化合物是。
在一些實施例中，式（A-II）的化合物是。
在一些實施例中，式（A-III）的化合物是。
在一些實施例中，式（I）的化合物是。
在一些實施例中，烷基化劑是CH(OR3 )2 CH2 X，且X是鹵素。在一些實施例中，烷基化劑是CH(OEt)2 CH2 Br。在一些實施例中，X為Cl。在一些實施例中，X為Br。
在一些實施例中，為了製備式（A-I）及式（A-I'）的化合物，烷基化劑是R4 OOCCH2 X，其中R4 是視需要經取代的C1-6 烷基且X是鹵素。在一些實施例中，烷基化劑是MeOOCCH2 Cl。在一些實施例中，R4 是C1-6 烷基。在一些實施例中，R4 是甲基。在一些實施例中，X為Cl。在一些實施例中，X為Br。
在一些實施例中，製備式（A-I）或式（A-I'）的化合物的方法更包括：保護式（A-IV）的化合物中的羧酸以形成所述式（A-V）的化合物。
在一些實施例中，式（A-IV）的化合物是。
在一些實施例中，式（A-V）的化合物是。
在一些實施例中，式（A-VI）的化合物是。
在一些實施例中，製備式（A-I'）的化合物的方法更包括：將轉化為式（A-IV）的化合物。
在一些實施例中，式（A-VI'）的化合物是。
在一些實施例中，所述將所述式（A-VI'）的化合物轉化為所述式（A-I）的化合物更包括：將所述式（A-VI'）的化合物轉化為式（A-VII'）的化合物，以及然後對所述式（A-VII'）的化合物進行還原及脫水以形成所述式（A-I）的化合物。
在一些實施例中，式（A-VII'）的化合物是。
在一些實施例中，所述式（A-I）的化合物與所述硼酸化劑的所述反應是在第一觸媒存在下執行。在一些實施例中，所述第一觸媒包括一或多個Ni觸媒前驅物及一或多個配位體。在一些實施例中，所述第一觸媒是藉由使鎳觸媒前驅物與一或多個配位體進行組合來形成。在一些實施例中，所述第一觸媒是藉由使鎳觸媒前驅物與一或多個配位體在有機溶劑（例如，甲苯、二甲苯或四氫呋喃（tetrahydrofuran，THF））中進行組合來形成。
在一些實施例中，Ni觸媒前驅物選自由以下組成的群組：NiCl2 、Ni(Acac)2 、Ni(COD)2 、NiCl2 (PPh3 )2 、NiCl2 (PCy2 Ph)2 、NiCl2 (PPh2 CH2 CH2 PPh2 )、NiCl2 (1,3-雙(二苯基膦基)丙烷)及NiCl2 (1,3-雙(二苯基膦基)乙烷)。在一些實施例中，Ni觸媒前驅物是NiCl2 或Ni(Acac)2 。在一些實施例中，Ni觸媒前驅物是NiCl2 。
在一些實施例中，配位體是單牙基或雙牙基。在一些實施例中，配位體選自由脂族配位體、芳族配位體、N-雜環碳烯（N-heterocyclic carbenes，NHC）配位體、亞磷酸鹽、亞磷醯胺及胺組成的群組。在一些實施例中，配位體選自由NHC配位體、膦、亞磷酸鹽、亞磷醯胺、胺、醇、胺基醇及其組合組成的群組。在一些實施例中，配位體是視需要經芳基、烷基及/或雜芳基取代的胺。在一些實施例中，配位體是NHC配位體。在一些實施例中，配位體是膦。在一些實施例中，配位體是亞磷酸鹽。在一些實施例中，配位體是亞磷醯胺。在一些實施例中，配位體是胺。在一些實施例中，配位體是醇。在一些實施例中，配位體是胺基醇。在一些實施例中，配位體或觸媒選自由以下組成的群組：雙(二-環戊基鏻)乙基四氟硼酸鹽、4,5-雙(二-第三丁基膦基)-9,9-二甲基呫噸、2,2'-雙(二環己基磷烷基)-1,1'-聯苯、1,2-雙((二-第三丁基磷烷基)甲基)苯、1,3-雙(1-金剛烷基)咪唑鎓、1,3-二-第三丁基咪唑鎓、1,3-雙(2,6-二異丙基-苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-1H-咪唑-3-鎓-2-偶極體（1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-1H-imidazol-3-ium-2-ide）、P(Octyl)3 、Dppf、DiPrf、dcype、JosiPhos 9-1、(S,S,R,R)-TangPhos、(S,S,R,R)-DuanPhos、DavePhos、P(tBu)3 、XantPhos、(tBu)XantPhos、(R)-SegPhos、(R)-DM-SegPhos、(R)-MeOBIPHEP、(R,S)-BinaPhos、Binaphane、亞磷醯胺、(S)-SegphosRu(Oac)2 、反式-PdCl2 (Pcy3 )2 、[Rh(S,S)EtDuPhos(COD)]Otf、(S)-XylylPhanePhos、(R)-C3-TunePhos、(R)-DTBM-Garphos、(R)-DMM-Garphos、(R,R,R)-Xyl-SKP、Thio-XantPhos、TaniaPhos、SPANPhos、三(4-甲氧基苯基)膦、三(2,6-二甲氧基苯基)膦、三辛基膦、雙(二環己基膦基)甲烷)、DCYPE、1,3-雙(二環己基膦基)丙烷、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷、(R,R)-Dipamp、雙(二環己基膦基苯基)醚、DPEPhos、雙(2-二苯基膦基乙基)苯基膦、1,1,1-三(二苯基膦基甲基)乙烷、DPPF、1,1'-二茂鐵二基-雙(二環己基膦)、DTBPF、DiPrF、1-二苯基膦基-1'-(二-丁基膦基)二茂鐵、HiersoPhos、iPr(NHC)、SIMes、IMes及(1,3-雙[雙(鄰甲氧基苯基)膦基]丙烷。在一些實施例中，配位體是P(Octyl)3 、diPrf或dcype。
在一些實施例中，配位體選自由以下組成的群組：雙(二-環戊基鏻)乙基四氟硼酸鹽、4,5-雙(二-第三丁基膦基)-9,9-二甲基呫噸、2,2'-雙(二環己基磷烷基)-1,1'-聯苯、1,2-雙((二-丁基磷烷基)甲基)苯、1,3-雙(1-金剛烷基)咪唑鎓、1,3-二-第三丁基咪唑鎓、1,3-雙(2,6-二異丙基-苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-1H-咪唑-3-鎓-2-偶極體、P(Octyl)3 、Dppf、DiPrf、dcype、JosiPhos 9-1、(S,S,R,R)-TangPhos、(S,S,R,R)-DuanPhos、DavePhos、P(tBu)3 、XantPhos、(tBu)XantPhos、(R)-SegPhos、(R)-DM-SegPhos、(R)-MeOBIPHEP、(R,S)-BinaPhos、Binaphane、亞磷醯胺、(S)-XylylPhanePhos、(R)-C3-TunePhos、(R)-DTBM-Garphos、(R)-DMM-Garphos、(R,R,R)-Xyl-SKP、Thio-XantPhos、TaniaPhos、SPANPhos、三(4-甲氧基苯基)膦、三(2,6-二甲氧基苯基)膦、三辛基膦、雙(二環己基膦基)甲烷)、DCYPE、1,3-雙(二環己基膦基)丙烷、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷、(R,R)- Dipamp、雙(二環己基膦基苯基)醚、DPEPhos、雙(2-二苯基膦基乙基)苯基膦、1,1,1-三(二苯基膦基甲基)乙烷、DPPF、1,1'-二茂鐵二基-雙(二環己基膦)、DTBPF、DiPrF、1-二苯基膦基-1'-(二-丁基膦基)二茂鐵、HiersoPhos、iPr(NHC)、SIMes、IMes及(1,3-雙[雙(鄰甲氧基苯基)膦基]丙烷。在一些實施例中，配位體是P(Octyl)3 、diPrf或dcype。
在一些實施例中，Ni觸媒前驅物的量介於式（A-I）的化合物的約5莫耳%至約25莫耳%的範圍內。在一些實施例中，Ni觸媒前驅物的量為式（A-I）的化合物的約5莫耳%、10莫耳%、15莫耳%、20莫耳%、25莫耳%、30莫耳%、40莫耳%、50莫耳%。在一些實施例中，Ni觸媒前驅物的量大於式（A-I）的化合物的約1莫耳%、5莫耳%、10莫耳%、15莫耳%、20莫耳%、25莫耳%、30莫耳%、40莫耳%、50莫耳%。在一些實施例中，Ni觸媒前驅物的量小於式（A-I）的化合物的約5莫耳%、10莫耳%、15莫耳%、20莫耳%、25莫耳%、30莫耳%、40莫耳%、50莫耳%。在一些實施例中，Ni觸媒前驅物的量介於式（A-I）的化合物的約1莫耳%至約20莫耳%、約1莫耳%至約30莫耳%、約5莫耳%至約20莫耳%、約5莫耳%至30莫耳%、約5莫耳%至約40莫耳%、約5莫耳%至約50莫耳%範圍內。
配位體對Ni觸媒前驅物的比率可取決於所使用的前驅物及配位體的類型。在一些實施例中，配位體對Ni觸媒前驅物的比率可介於約0.5至約5範圍內。在一些實施例中，配位體對Ni觸媒前驅物的比率可為約0.5、1、1.5、2、2.5或5。在一些實施例中，配位體對Ni觸媒前驅物的比率可介於約0.1至10、0.5至5、0.5至3、0.5至2.5、1至2、1至3、1至4、1至5或1至2.5範圍內。在一些實施例中，配位體對Ni觸媒前驅物的比率可大於約0.1、0.5、1、1.25、1.5、1.75、2、3、4、5、6或10。在一些實施例中，配位體對Ni觸媒前驅物的比率可小於0.5、1、1.25、1.5、1.75、2、3、4、5、6、10或20。
在一些實施例中，式（A-I）的化合物與硼酸化劑的反應是在鹼系統的存在下執行。在一些實施例中，鹼系統包括一或多個無機鹼。在一些實施例中，鹼系統包括K2 CO3 、Cs2 CO3 、Li2 CO3 或其任何組合。
在一些實施例中，鹼系統包括K2 CO3 與Cs2 CO3 的混合物，其中K2 CO3 與Cs2 CO3 的莫耳比介於約5:1至15:1的範圍內。在一些實施例中，鹼系統包括K2 CO3 與Cs2 CO3 的混合物，其中K2 CO3 與Cs2 CO3 的莫耳比為約9:1。
在一些實施例中，式（A-I）的化合物與硼酸化劑的反應是使用包括NiCl2 及P(Octyl)3 的觸媒系統在K2 CO3 及Cs2 CO3 的存在下執行，其中K2 CO3 與Cs2 CO3 的莫耳比為9:1。
在一些實施例中，所述方法更包括：使鎳前驅物與配位體進行組合以製備第一觸媒。在一些實施例中，第一觸媒是使用一或多個有機溶劑來製備。在一些實施例中，式（A-I）的化合物與硼酸化劑的反應是在有機溶劑中執行。在一些實施例中，有機溶劑選自THF、CH2 Cl2 、氯苯、AcOEt及甲苯。在一些實施例中，有機溶劑是甲苯或THF。
在一些實施例中，式（A-I）的化合物與硼酸化劑的反應是在介於約70℃至100℃範圍內的溫度下執行。在一些實施例中，式（A-I）的化合物與硼酸化劑的反應是在約90℃的溫度下執行。
在一些實施例中，藉由使有機硼中間物（例如，式（A-II）的化合物）與類碳烯（carbenoid）或與重氮甲烷在第二觸媒的存在下發生反應來引入環丙基。在一些實施例中，藉由使有機硼中間物（例如，式（A-II）的化合物）與重氮甲烷發生反應來引入環丙基。在一些實施例中，將環丙基引入有機硼中間物（例如，式（A-II）的化合物）中是在第二觸媒的存在下執行。在一些實施例中，藉由使有機硼中間物（例如，式（A-II）的化合物）與西蒙史密斯試劑（Simmons Smith reagent）發生反應來引入環丙基。在一些實施例中，環丙基是使用重氮甲烷來引入。
在一些實施例中，第二觸媒是金屬觸媒。在一些實施例中，第二觸媒包括Pd觸媒、Cu觸媒、Zn觸媒、Fe觸媒、Mn觸媒、Rh觸媒或其組合。在一些實施例中，第二觸媒是Pd觸媒。在一些實施例中，Pd觸媒是Pd(II)觸媒。在一些實施例中，Pd觸媒是Pd(OAc)2 。在一些實施例中，Cu觸媒是Cu(I)觸媒。在一些實施例中，Cu觸媒是Cu(OTf)、Cu(OtBu)或CuCl/NaBArF。
在一些實施例中，有機硼中間物（例如，式（A-II）的化合物）與硼酸化劑的反應是在一或多個手性助劑的存在下執行。在一些實施例中，使手性助劑與有機硼中間物組合以形成手性錯合物。在一些實施例中，手性錯合物具有式（A-II'）的結構。在一些實施例中，手性錯合物可與環丙基化劑發生反應以形成式（A-III）的化合物。
在一些實施例中，手性助劑選自由一元醇、二醇、胺基醇、二胺以及羥基酸及酯組成的群組。在一些實施例中，手性助劑選自由以下組成的群組：(R)-(+)-1-苯基乙醇、L-薄荷醇、(-)-冰片、(4S, 5S)-2,2-二甲基-α,α,α',α'-四苯基二氧戊環-4,5-二甲醇、(R)-(+)-1,1'-雙(2-萘酚)、(R)-(-)-2-苯基甘胺醇、(R)-(-)-2-胺基-1-苯基乙醇、(S,S)-(-)-2-胺基-1,2-二苯基乙醇、(R)-(-)-2-吡咯啶甲醇、(R)-(+)-α,α,-二苯基-2-吡咯啶甲醇、(1R,2S)-(-)-麻黃鹼、(1R, 2R)-(+)-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-(-)-N-對甲苯磺醯基-1,2,-二苯基乙二胺、L-(+)-乳酸、(R)-(-)-苦杏仁酸、(-)-甲基L-乳酸酯、L-(+)酒石酸、L-(+)-酒石酸二甲酯、(1S,2S)-(+)-假麻黃鹼、(1R,2S)-(-)-降麻黃鹼、(1R,2S)-(-)-N-甲基麻黃鹼、(S)-2-(吡咯啶-2-基)丙-2-醇、N-甲基-D-葡糖胺、(1R,2R)-(-)-2-胺基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇、奎寧及氫化奎寧。在一些實施例中，手性助劑是麻黃鹼或麻黃鹼衍生物。在一些實施例中，手性助劑選自(1S,2S)-(+)-假麻黃鹼、(1R,2S)-(-)-降麻黃鹼、(1R,2S)-(-)-N-甲基麻黃鹼及其任何組合。在一些實施例中，手性助劑是(1S,2S)-(+)-假麻黃鹼。
在一些實施例中，式（A-III）的化合物可用大於約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%、約99%的對映體過量來製作。在一些實施例中，式（A-III）的化合物可用小於約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%、約99%的對映體過量來製作。在一些實施例中，式（A-III）的化合物可用介於約30%至60%、約30%至80%、約30%至90%, 40%至60%、約40%至80%、約340%至90%、約50%至90%、約30%至99%、約40%至99%或約50%至99%範圍內的對映體過量來製作。在一些實施例中，式（A-III）的化合物（例如，化合物3 ）的合成可用大於約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%的對映體過量來達成。
以下反應流程A概述了本文所述的式（I）的化合物的合成路徑。R1 為羧酸保護基。步驟2的反應產物可經歷對映體純化步驟以生成具有高純度的式（A-III）的化合物。純化可使用層析或結晶來執行。
反應流程 A
在反應流程A中，步驟1的反應可在第一觸媒的存在下執行。第一觸媒可藉由使金屬觸媒前驅物與一或多個配位體進行組合來製備。在一些實施例中，第一觸媒可藉由使Ni觸媒前驅物與一或多個配位體進行組合來製備。在一些實施例中，第一觸媒可為Ru或Ni觸媒。步驟1的反應中所使用的配位體可為膦配位體，例如P(Octyl)3 、diPrf或dcype。步驟2的反應可在第二觸媒存在下執行。在一些實施例中，第二觸媒包括金屬觸媒以及一或多個手性助劑。在一些實施例中，第二觸媒包括Pd觸媒以及一或多個手性助劑（例如麻黃鹼或麻黃鹼衍生物（例如，(1S,2S)-(+)-假麻黃鹼））。步驟2的反應產物可被進一步純化以生成具有高純度的式（A-III）的化合物。純化可藉由層析、結晶以及其他適用於分離對映體的純化方法來達成。
化合物A及其鹽（例如，鈉鹽）可用以下所示反應流程B來製備。環丙基化試劑可為CH2 N2 、Pd(OAc)2 （有手性助劑或無手性助劑）或者Et2 Zn、CH2 I2 及DME。
反應流程 B
2 的對映選擇性環丙烷化可藉由良好的立體控制直接產生所需目標化合物。此處所使用的環丙基化試劑可包括重氮甲烷以及金屬觸媒及一或多個手性助劑。例如麻黃鹼或麻黃鹼衍生物（例如，(1S, 2S)-(+)-假麻黃鹼）等一些手性助劑可在環丙烷化步驟中產生高的對映選擇性。
反應流程C
硼酸化步驟可形成有機硼中間物，所述有機硼中間物隨後可用於環丙基化反應。反應流程C顯示出硼酸鹽中間物的非限制性實例以及在經歷環丙基化步驟之前的後續反應。在一些實施例中，有機硼中間物（Ra 為OH或者視需要經取代的-O-C1-6 烷基）可與一或多個手性助劑組合，以形成手性錯合物2'（Rc 及Rd 與任何中介原子形成視需要經取代的4員至7員雜環基環）。在一些實施例中，手性錯合物可經歷環丙基化步驟以形成具有高對映選擇性的式（A-III）的化合物。
在一些實施例中，環丙烷化反應可在可能的情況下在並聯設備中執行。可藉由分析原始反應產物（例如，借助於氫譜核磁共振（1 H-nuclear magnetic resonance，1 H-NMP））以及分析化合物3 （例如，手性高效液相層析（high performance liquid chromatography，HPLC））對結果進行監測。
一些實施例是有關於一種化合物A-II（例如，化合物2 ）的合成。在一些實施例中，可經由用Ni觸媒將硼插入苯并呋喃的C2 -O鍵來製備例如化合物2 等的氧雜硼烷（oxaborins）。在一些實施例中，在二者皆全文併入供參考的美國化學會誌（Journal of the American Chemical Society，JACS），2016, 15315以及約里木（Yorimitsu）等人中闡述的反應可用於製備例如化合物2 等的氧雜硼烷。在一些實施例中，化合物2 可如反應流程D所示自苯并呋喃衍生物1 製備。
反應流程 D ：硼酸化
在一些實施例中，如在反應流程D中所闡述用自Ni(COD)2 及iPr-NHC或dcype原位產生的觸媒在10%的觸媒裝填量下的反應可具有介於40%至50%之間的產率。在一些實施例中，所述反應可在手套箱中執行。在一些實施例中，所述反應可在手套箱外執行。在一些實施例中，過量使用的Cs2 CO3 可被K2 CO3 /Cs2 CO3 的9:1混合物置換。在一些實施例中，Ni(Acac)2 及NiCl2 亦可用作Ni觸媒前驅物。在一些實施例中，藉由保持水分含量盡可能地低（乾燥的CsCO3、無水溶劑等）使用Ni(Acac)2及dcype，所述反應可達成高的產率（＞90%）。在一些實施例中，K2 CO3 /Cs2 CO3 的9:1混合物可達成高於80%的產率（例如，在24小時之後為85%的轉化率）。
在一些實施例中，芳基醚中的C-O鍵的裂解以及進一步官能化（芳基化、烷基化、硼酸化）可用眾多金屬觸媒來達成，所述金屬觸媒包括但不限於Ni（如在全文併入供參考的JACS, 1979, 2246及JACS, 2016, 6711；JACS, 2017, 10347中所述）、Ru（如在全文併入供參考的應用化學國際版（Ang Chem Int Ed）, 2015,9293中所述）以及Rh（如在全文併入供參考的JACS, 2015, 1593中所述）。在所有情形中，可使用選自單牙基/雙牙基膦或N-雜環碳烯的一系列配位體。如全文併入供參考的有機化學通訊（Org Lett）2013,6298中所述，亦可使用添加劑來提高產率。在一些實施例中，適用的觸媒及配位體可包括Ni、Ru、Rh觸媒以及其他市售的配位體/觸媒。在一些實施例中，適用的觸媒及配位體可為Ni。
在一些實施例中，具有高轉換數的相對價廉觸媒及配位體、低成本鹼及易於獲得的其他試劑可用於本文所述的反應中。例如，NiCl2 相較於其他金屬觸媒為價廉的觸媒，且三辛基膦相較於與其他配位體為低成本的配位體。NiCl2 與三辛基膦的組合可用於本文所述的硼酸化反應中來達成高的產率。
在一些實施例中，用於將化合物1 轉化為化合物2 （反應流程D）的觸媒可達成至少90%的產率。
在一些實施例中，所述反應可具有所需化合物2 的至少50%的產率。
在一些實施例中，適用的觸媒可包括表1中所示的配位體或觸媒。所例示的用於製備反應所使用的觸媒的金屬前驅物列於下表中。
表1. 用於硼酸化反應的Ni金屬前驅物。

表2a及表2b列出了配位體的一些實例，包括膦（單牙基或雙牙基、脂族或芳族）、NHC配位體、亞磷酸鹽、亞磷醯胺、胺（參見以下關於dcype的膦及NHC的實例）。
表2a. 用於硼酸化反應的配位體的實例
表2b. 用於硼酸化反應的配位體的實例
除配位體/觸媒外，一些反應參數亦為重要的，包括鹼、溶劑、溫度及添加劑。在一些實施例中，所述反應可在選自甲苯、THF、二噁烷及其任何組合的有機溶劑中執行。在一些實施例中，所述反應可使用鹵化物、路易斯酸來活化用於C-O鍵裂解的苯并呋喃、有機鹼。在一些實施例中，所述反應可使用Cs2 CO3 。
在一些實施例中，本文所述的反應可達成90%的分離產率。在一些實施例中，本文所述的反應可用約1莫耳%的觸媒（或盡可能低的觸媒裝填量）而具有高於80%的產率。
一些實施例是有關於一種具有或的結構的化合物。
一些實施例是有關於一種具有、或的結構的化合物。
在一些實施例中，藥學上可接受的鹽選自鹼金屬鹽或銨鹽。在一個實施例中，藥學上可接受的鹽為鈉鹽。
在本文所揭露的化合物具有至少一個手性中心的情況下，所述化合物可作為個別對映體及非對映體存在或者作為此類異構物的混合物（包括外消旋體）存在。藉由應用熟習此項技術者眾所習知的各種方法來達成個別異構物的分離或個別異構物的選擇性合成。除非另外指明，否則所有此類異構物及其混合物皆包括在本文所揭露的化合物的範圍內。此外，本文所揭露的化合物可以一或多個結晶或非晶形式存在。除非另外指明，否則所有此類形式皆包括在本文所揭露的化合物（包括任何多晶形式）的範圍內。另外，本文所揭露的一些化合物可與水（即，水合物）或常見有機溶劑形成溶劑合物。除非另外指明，否則此類溶劑合物皆包括在本文所揭露的化合物的範圍內。
熟習此項技術者將認識到，本文闡述的一些結構可為即使在動力學上亦可由其他化學結構合理地表示的化合物的共振形式或互變異構物；技術者認識到此類結構可能僅表示此類化合物的樣品的非常小的一部分。此類化合物被認為處於所描述的結構的範圍內，但在本文中並未表示出此類共振形式或互變異構物。
定義
除非另外定義，否則本文所使用的所有技術及科學用語皆具有與本揭露所屬技術中具有通常知識者所通常理解的含義相同的含義。所有專利、申請案、公佈的申請案及其他公開案全文併入供參考。在本文中的用語存在多種定義的情況下，除非另外闡明，否則以本節段中的定義為準。
用語「藥學上可接受的鹽」是指保留化合物的生物有效性及性質且不會在生物學上或以其他方式不適用於藥物的鹽。在許多情形中，本文所揭露的化合物能夠藉由胺基及/或羧基或者與之相似的基團的存在形成酸及/或鹼鹽。藥學上可接受的酸加成鹽可用無機酸及有機酸來形成。可衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。藥學上可接受的鹽亦可使用無機鹼及有機鹼來形成。可衍生出鹽的無機鹼包括例如含有鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳，鋁等的鹼；特別較佳的是銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。在一些實施例中，用無機鹼對本文所揭露的化合物進行處理導致自化合物中失去不穩定的氫，得到包括例如Li+ 、Na+ 、K+ 、Mg2+ 及Ca2+ 等無機陽離子的鹽形式。可衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺、經取代的胺（包括自然發生的經取代的胺）、環狀胺、鹼性離子交換樹脂等，尤其是例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。許多此類鹽是此項技術中已知的，如在1987年9月11日公佈的約翰斯頓（Johnston）等人的WO 87/05297（全文併入本案供參考）中所述。
本文所使用的其中「a」及「b」為整數的「Ca 至Cb 」或「Ca-b 」是指指定基團中的碳原子數。亦即，所述基團可含有「a」至「b」（包含「a」及「b」在內）個碳原子。因此，舉例而言，「C1 至C4 烷基」或「C1-4 烷基」是指具有1至4個碳原子的所有烷基，即CH3 -、CH3 CH2 -、CH3 CH2 CH2 -、(CH3 )2 CH-、CH3 CH2 CH2 CH2 -、CH3 CH2 CH(CH3 )-、(CH3 )2 CHCH2 -及(CH3 )3 C-。
本文所使用的用語「鹵素」或「鹵代」意指元素週期表的第7行的放射性穩定的原子中的任一者，例如氟、氯、溴或碘，其中較佳為氟及氯。
本文所使用的「烷基」是指完全飽和（即，不含有雙鍵或三鍵）的直鏈或支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子（無論何時在本文中出現，例如「1至20」等數值範圍是指給定範圍內的每個整數；例如，「1至20個碳原子」意味著烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，至多且包括20個碳原子所組成，但本發明的定義亦涵蓋了其中不指定數值範圍的用語「烷基」的出現）。烷基亦可為具有1至9個碳原子的中等大小的烷基。烷基亦可為具有1至4個碳原子的低級烷基。烷基可被指定為「C1-4 烷基」或相似的指定名稱。僅以舉例方式，「C1-4 烷基」指示在烷基鏈中存在一至四個碳原子，即烷基鏈選自由甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基組成的群組。典型的烷基包括但絕不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基等。
本文所使用的「烷氧基」是指式-OR，其中R為如上所定義的烷基，例如「C1-9 烷氧基」，包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及三級丁氧基等。
本文所使用的「烷基硫基」是指式-SR，其中R為如上所定義的烷基，例如「C1-9 烷基硫基」，包括但不限於甲基巰基、乙基巰基、正丙基巰基、1-甲基乙基巰基(異丙基巰基)、正丁基巰基、異丁基巰基、第二丁基巰基、第三丁基巰基等。
本文所使用的「烯基」是指含有一或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。烯基可具有2至20個碳原子，但本發明的定義亦涵蓋了其中不指定數值範圍的用語「烯基」的出現。烯基亦可為具有2至9個碳原子的中等大小的烯基。烯基亦可為具有2至4個碳原子的低級烯基。烯基可被指定為「C2-4 烯基」或相似的指定名稱。僅以舉例方式，「C2-4 烯基」指示在烯基鏈中存在二至四個碳原子，即烯基鏈選自由以下組成的群組：乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2-二烯基及丁-1,2-二烯-4-基。典型的烯基包括但絕不限於乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基等。
本文所使用的「炔基」是指含有一或多個三鍵的直鏈或支鏈烴鏈。炔基可具有2至20個碳原子，但本發明的定義亦涵蓋了其中不指定數值範圍的用語「炔基」的出現。炔基亦可為具有2至9個碳原子的中等大小的炔基。炔基亦可為具有2至4個碳原子的低級炔基。炔基可被指定為「C2-4 炔基」或相似的指定名稱。僅以舉例方式，「C2-4 炔基」指示在炔基鏈中存在二至四個碳原子，即炔基鏈選自由以下組成的群組：乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基及2-丁炔基。典型的炔基包括但絕不限於乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基等。
本文所使用的「雜烷基」是指在鏈骨架中含有一或多個雜原子（即，除碳以外的元素，包括但不限於氮、氧及硫）的直鏈或支鏈烴鏈。雜烷基可具有1至20個碳原子，但本發明的定義亦涵蓋了其中不指定數值範圍的用語「雜烷基」的出現。雜烷基亦可為具有1至9個碳原子的中等大小的雜烷基。雜烷基亦可為具有1至4個碳原子的低級雜烷基。雜烷基可被指定為「C1-4 雜烷基」或相似的指定名稱。雜烷基可含有一或多個雜原子。僅以舉例的方式，「C1-4 雜烷基」指示在雜烷基鏈中存在一至四個碳原子且另外在鏈的骨架中存在一或多個雜原子。
本文所使用的「伸烷基」意指僅含有碳及氫且經由兩個連接點連接至分子的其餘部分的支鏈或直鏈完全飽和的二-自由基化學基團（即，烷二基）。伸烷基可具有1至20個碳原子，但本發明的定義亦涵蓋了其中不指定數值範圍的用語「伸烷基」的出現。伸烷基亦可為具有1至9個碳原子的中等大小的伸烷基。伸烷基亦可為具有1至4個碳原子的低級伸烷基。伸烷基可被指定為「C1-4 伸烷基」或相似的指定名稱。僅以舉例的方式，「C1-4 伸烷基」指示在伸烷基鏈中存在一至四個碳原子，即伸烷基鏈選自由以下組成的群組：亞甲基、伸乙基、乙-1,1-二基、伸丙基、丙-1,1-二基、丙-2,2-二基、1-甲基-伸乙基、伸丁基、丁-1,1-二基、丁-2,2-二基、2-甲基-丙-1,1-二基、1-甲基-伸丙基、2-甲基-伸丙基、1,1-二甲基-伸乙基、1,2-二甲基-伸乙基及1-乙基-伸乙基。
本文所使用的「伸烯基」意指僅含有碳及氫且含有至少一個碳-碳雙鍵並且經由兩個連接點連接至分子的其餘部分的直鏈或支鏈二-自由基化學基團。伸烯基可具有2至20個碳原子，但本發明的定義亦涵蓋了其中不指定數值範圍的用語「伸烯基」的出現。伸烯基亦可為具有2至9個碳原子的中等大小的伸烯基。伸烯基亦可為具有2至4個碳原子的低級伸烯基。伸烯基可被指定為「C2-4 伸烯基」或相似的指定名稱。僅以舉例的方式，「C2-4 伸烯基」指示在伸烯基鏈中存在二至四個碳原子，即伸烯基鏈選自由以下組成的群組：伸乙烯基、乙烯-1,1-二基、伸丙烯基、丙烯-1,1-二基、丙-2-烯-1,1-二基、1-甲基-伸乙烯基、伸丁-1-烯基、伸丁-2-烯基、丁-1,3-伸二烯基、丁烯-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,1-二基、丁-2-烯-1,1-二基、丁-3-烯-1,1-二基、1-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、2-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、1-乙基-伸乙烯基、1,2-二甲基-伸乙烯基、1-甲基-伸丙烯基、2-甲基-伸丙烯基、3-甲基-伸丙烯基、2-甲基-丙烯-1,1-二基以及2,2-二甲基-乙烯-1,1-二基。
用語「芳族基」是指具有共軛pi電子系統且包括碳環芳族基（例如，苯基）及雜環芳族基（例如，吡啶）二者的環或環系統。所述用語包括單環或稠環多環（即，共用相鄰原子對的環）基，其限制條件是整個環系統是芳族的。
本文所使用的「芳基」是指在環骨架中僅含有碳的芳族環或環系統（即，共用兩個相鄰碳原子的二或更多個稠環）。當芳基是環系統時，所述系統中的每一環是芳族的。芳基可具有6至18個碳原子，但本發明的定義亦涵蓋了其中不指定數值範圍的用語「芳基」的出現。在一些實施例中，芳基具有6至10個碳原子。芳基可被指定為「C6-10 芳基」、「C6 或C10 芳基」或者相似的指定名稱。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基、薁基及蒽基。
本文所使用的「芳基氧基」及「芳基硫基」是指RO-及RS-，其中R是如上所定義的芳基，例如「C6-10 芳基氧基」或「C6-10 芳基硫基」等，包括但不限於苯基氧基。
「芳烷基」或「芳基烷基」是作為取代基經由伸烷基連接的芳基，例如「C7-14 芳烷基」等，包括但不限於苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基及萘基烷基。在一些情形中，伸烷基是低級伸烷基（即，C1-4 伸烷基）。
本文所使用的「雜芳基」是指在環骨架中含有一或多個雜原子（即，除碳以外的元素，包括但不限於氮、氧及硫）的芳族環或環系統（即，共用兩個相鄰原子的二或更多個稠環）。當雜芳基是環系統時，所述系統中的每一環是芳族的。雜芳基可具有5至18個環成員（即，構成環骨架的原子數，包括碳原子及雜原子），但本發明的定義亦涵蓋了其中不指定數值範圍的用語「雜芳基」的出現。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個環成員或5至7個環成員。雜芳基可被指定為「5員至7員雜芳基」、「5員至10員雜芳基」或相似的指定名稱。雜芳基環的實例包括但不限於呋喃基、噻吩基、酞嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、異吲哚基及苯并噻吩基。
「雜芳烷基」或「雜芳基烷基」是作為取代基經由伸烷基連接的雜芳基。實例包括但不限於2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基及咪唑基烷基。在一些情形中，伸烷基是低級伸烷基（即，C1-4 伸烷基）。
本文所使用的「碳環基」意指在環系統骨架中僅含有碳原子的非芳族環狀環或環系統。當碳環基為環系統時，二或更多個環可以稠合、橋接或螺環連接方式接合在一起。碳環基可具有任何飽和程度，其限制條件是環系統中的至少一個環不是芳族的。因此，碳環基包括環烷基、環烯基及環炔基。碳環基可具有3至20個碳原子，但本發明的定義亦涵蓋了其中不指定數值範圍的用語「碳環基」的出現。碳環基亦可為具有3至10個碳原子的中等大小的碳環基。碳環基亦可為具有3至6個碳原子的碳環基。碳環基可被指定為「C3-6 碳環基」或相似的指定名稱。碳環基環的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2,3-二氫-茚、二環[2.2.2]辛烷基、金剛烷基及螺環[4.4]壬烷基。
「(碳環基)烷基」是作為取代基經由伸烷基連接的碳環基，例如「C4-10 (碳環基)烷基」等，包括但不限於環丙基甲基、環丁基甲基、環丙基乙基、環丙基丁基、環丁基乙基、環丙基異丙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基、環庚基甲基等。在一些情形中，所述伸烷基是低級伸烷基。
本文所使用的「環烷基」意指完全飽和的碳環基環或環系統。實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
本文所使用的「環烯基」意指具有至少一個雙鍵的碳環基環或環系統，其中所述環系統中的環皆不是芳族的。實例為環己烯基。
本文所使用的「雜環基」意指在環骨架中含有至少一個雜原子的非芳族環狀環或環系統。雜環基可以稠合、橋接或螺環連接方式接合在一起。雜環基可具有任何飽和程度，其限制條件是環系統中的至少一個環不是芳族的。雜原子可存在於所述環系統中的非芳族環或芳族環中。雜環基可具有3至20個環成員（即，構成環骨架的原子數，包括碳原子及雜原子），但本發明的定義亦涵蓋了其中不指定數值範圍的用語「雜環基」的出現。雜環基亦可為具有3至10個環成員的中等大小的雜環基。雜環基亦可為具有3至6個環成員的雜環基。所述環中的雜原子可包括O、N、B或S。雜環基可被指定為「3員至6員雜環基」或相似的指定名稱。在較佳的六員單環雜環基中，雜原子選自O、N、B或S中的一者至多三者，且在較佳的五員單環雜環基中，雜原子選自O、N、B或S中所選擇的一或兩個雜原子。在含有4、5、6、7或8個原子的單環雜環基中，雜原子選自O、N、B或S中的一者至多三者，且在較佳的五員或六員單環雜環基中，雜原子選自O、N、B或S中所選擇的一或兩個雜原子。雜環基環的實例包括但不限於二氧雜環戊硼烷、硝基環戊硼烷、氮雜環戊硼烷、氧雜環戊硼烷、氧雜氮雜環戊硼烷、氮呯基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧戊環基、咪唑啉基、咪唑啶基、嗎啉基、環氧乙烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧代哌嗪基、吡咯啶基、吡咯酮基（pyrrolidonyl）、吡咯啶酮基（pyrrolidionyl）、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑啶基、1,3-二噁英基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁英基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫雜環己烷基、1,4-氧硫雜環丁烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、2H -1,2-噁嗪基、三噁烷基（trioxanyl）、六氫-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧雜環戊烯基（1,3-dioxolyl）、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫雜環戊烯基（1,3-dithiolyl）、1,3-二硫雜戊環基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噁唑啶酮基、噻唑啉基、噻唑啶基、1,3-氧雜硫雜戊環基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫-1,4-噻嗪基、硫代嗎啉基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基及四氫喹啉。
「(雜環基)烷基」是作為取代基經由伸烷基連接的雜環基。實例包括但不限於咪唑啉基甲基及二氫吲哚基乙基。
本文所使用的「醯基」是指-C(=O)R，其中R為氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至10員雜環基，如本文所定義。非限制性實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基。
「O-羧」基是指「-OC(=O)R」基，其中R選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至10員雜環基，如本文所定義。
「C-羧」基是指「-C(=O)OR」基，其中R選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至10員雜環基，如本文所定義。非限制性實例包括羧基（即，-C(=O)OH）。
「氰」基是指「-CN」基。
「氰酸」基是指「-OCN」基。
「異氰酸」基是指「-NCO」基。
「硫代氰酸」基是指「-SCN」基。
「異硫代氰酸」基是指「-NCS」基。
「亞磺醯（sulfinyl）」基是指「-S(=O)R」基，其中R選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至10員雜環基，如本文所定義。
「磺醯」基是指「-SO2 R」基，其中R選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至10員雜環基，如本文所定義。
「S-磺醯胺」基是指「-SO2 NRA RB 」基，其中RA 及RB 分別獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至10員雜環基，如本文所定義。
「N-磺醯胺」基是指「-N(RA )SO2 RB 」基，其中RA 及Rb 分別獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至10員雜環基，如本文所定義。
「O-胺甲醯」基是指「-OC(=O)NRA RB 」基，其中RA 及RB 分別獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至10員雜環基，如本文所定義。
「N-胺甲醯」基是指「-N(RA )C(=O)ORB 」基，其中RA 及RB 分別獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至10員雜環基，如本文所定義。
「O-硫代胺甲醯」基是指「-OC(=S)NRA RB 」基，其中RA 及RB 分別獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至10員雜環基，如本文所定義。
「N-硫代胺甲醯」基是指「-N(RA )C(=S)ORB 」基，其中RA 及RB 分別獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至10員雜環基，如本文所定義。
「C-醯胺」基是指「-C(=O)NRA RB 」基，其中RA 及RB 分別獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至10員雜環基，如本文所定義。
「N-醯胺」基是指「-N(RA )C(=O)RB 」基，其中RA 及RB 分別獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至10員雜環基，如本文所定義。
「胺」基是指「-NRA RB 」基，其中RA 及RB 分別獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至10員雜環基，如本文所定義。非限制性實例包括游離胺基（即，-NH2 ）。
「胺基烷」基是指經由伸烷基連接的胺基。
「烷氧基烷」基是指經由伸烷基連接的烷氧基，例如「C2-8 烷氧基烷基」等。
本文所使用的經取代的基團衍生自其中已存在一或多個氫原子與另一原子或基團的交換的未經取代的母體基團。除非另外指明，否則當基團被視為「被取代的」時，意味著所述基團經獨立地選自以下的一或多個取代基取代：C1 至C6 烷基、C1 至C6 烯基、C1 至C6 炔基、C1 至C6 雜烷基、C3 至C7 碳環基（視需要經鹵素（halo）、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代）、C3 至C7 -碳環基-C1 至C6 -烷基（視需要經鹵素、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代）、3員至10員雜環基（視需要經鹵素、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代）、3員至10員雜環基-C1 至C6 -烷基（視需要經鹵素、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代）、芳基（視需要經鹵素、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代）、芳基(C1 至C6 )烷基（視需要經鹵素、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代）、5員至10員雜芳基（視需要經鹵素、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代）、5員至10員雜芳基(C1 至C6 )烷基（視需要經鹵素、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代）、鹵素、氰基、羥基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 烷氧基(C1 至C6 )烷基（即，醚）、芳基氧基、氫硫基（巰基）、鹵代(C1 至C6 )烷基（例如，-CF3 ）、鹵代(C1 至C6 )烷氧基（例如，-OCF3 ）、C1 至C6 烷基硫基、芳基硫基、胺基、胺基(C1 至C6 )烷基、硝基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、醯基、氰酸基、異氰酸基、硫代氰酸基、異硫代氰酸基、亞磺醯基、磺醯基及氧基（=O）。除非另外指明，否則無論何處將基團闡述為「視需要經取代的」，所述基團皆可經上述取代基取代。
應理解，某些自由基命名慣例可依據上下文包括單-自由基或二-自由基。舉例而言，在取代基需要與分子的其餘部分連接的兩個點的情況下，應理解所述取代基是二-自由基。舉例而言，被識別為烷基且需要兩個連接點的取代基包括二-自由基，例如-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH(CH3 )CH2 -等。其他自由基命名慣例清晰地指出自由基為二-自由基，例如「伸烷基」或「伸烯基」。
當據說兩個R基「與其所連接的原子一起」形成環（例如，碳環基、雜環基、芳基或雜芳基環）時，意味著所述原子與所述兩個R基的集體單元是所述環。當單獨採用時，環不另外受每個R基的定義限制。舉例而言，當存在以下子結構：

且R1' 及R2' 被定義為選自由氫及烷基組成的群組或者R1' 及R2' 與其所連接的氮一起形成雜芳基時，意味著R1' 及R2' 可選自氫或烷基，或者另外，所述結構具有以下結構：

其中環A是含有所描述的氮的雜芳基環。
相似地，當據說兩個「相鄰的」R基「與其所連接的原子一起」形成環時，意味著所述原子、中間鍵及所述兩個R基的集體單元是所述環。舉例而言，當存在以下子結構：

且R1' 及R2' 被定義為選自由氫及烷基組成的群組或者R1' 及R2' 與其所連接的原子一起形成芳基或碳環基時，意味著R1' 及R2' 可選自氫或烷基，或者另外，所述結構具有以下結構：

其中A為含有所描述雙鍵的芳基環或碳環基。
無論何處將取代基描述為二-自由基（即，具有與分子的其餘部分連接的兩個點）時，應理解除非另外指明，否則所述取代基可以任何方向構型連接。因此，舉例而言，被描述為-AE-或的取代基包括被定向成使得A 連接在分子的最左側連接點處以及A 連接在分子的最右側連接點的情形的取代基。
保護基
在一些情況下，可能需要在多官能化合物中的一個反應性位點處選擇性地執行化學反應。適用於達成此種選擇性的一個此種方法是用保護基暫時地阻斷多官能化合物中的一或多個反應性位點。此種方法通常被稱為「保護」官能基。許多保護基是此項技術中已知的。參見例如格林（Greene）等人，有機合成中的保護基（Protective Groups in Organic Synthesis），第三版（約翰威立國際出版公司（John Wiley & Sons, Inc.），1999），全文併入本案供參考；伍茲（Wutz）等人，有機合成中的格林氏保護基（Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis），第四版（約翰威立國際出版公司，2007），全文併入本案供參考。當多官能化合物中的多於一個反應性位點需要保護時，或者當製備將擁有多於一個受保護官能基的化合物時，重要的是使用正交保護基。若保護基易於選擇性地移除，則所述保護基是正交的。
在一些實施例中，可能需要保護一或多個官能基以防止其干擾所需的反應。舉例而言，可能需要保護一或多個官能基，例如胺、羧酸及/或羥基。
適用於羧酸的保護基包括：酯，例如酶促可裂解的酯，包括庚基、2-N-(嗎啉代)乙基、膽鹼、(甲氧基乙氧基)乙基、甲氧基乙基；烷基酯，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、壬基、癸基及其構型異構物；經取代的甲酯，例如9-茀基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基、苯甲氧基甲基、新戊醯氧基甲基、苯基乙醯氧基甲基、三異丙基矽基甲基、氰基甲基、丙酮醇、苯甲醯甲基（phenacyl）、對溴苯甲醯甲基、α-甲基苯甲醯甲基、對甲氧基苯甲醯甲基、二苯乙酮基（desyl）、碳醯胺基甲基（carboamidomethyl）、對偶氮苯碳醯胺基甲基（p-azobenzenecarboxamidomethyl）、N-鄰苯二甲醯亞胺基甲基（N-phthalidimdomethyl）；2-取代的乙酯，例如2,2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基矽基)乙基、2-甲硫基乙基、1,3-二硫雜環己烷基-2-甲基、2-(對硝基苯基亞磺醯基)乙基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(2'-吡啶基)乙基、2-(對甲氧基苯基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、2-(4-乙醯基-2-硝基苯基)乙基、2-氰基乙基、3-甲基-3-戊基、二環丙基甲基、2,4-二甲基-3-戊基、環戊基、環己基、烯丙基、甲基烯丙基、2-甲基丁-e-烯-2-基、3-甲基丁-2-(異戊烯基)、3-丁烯-1-基、4-(三甲基矽烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、丙-2-炔基、苯基；2,6-二烷基苯基酯，例如2,6-二甲基苯基、2,6-二異丙基苯基、2,6-二-丁基-4-甲基苯基、2,6-二-第三丁基-4-甲氧基苯基、對(甲硫基)苯基、五氟苯基、苯甲基；經取代的苯甲酯，例如三苯基甲基、二苯基甲基、雙(鄰硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9,10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并環庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-鉻醯基甲基、2,4,6-三甲基苯甲基、對溴苯甲基、鄰硝基苯甲基、對硝基苯甲基、對甲氧基苯甲基、2,6-二甲氧基苯甲基、4-(甲基亞磺醯基)苯甲基、4-磺基苯甲基、4-疊氮基甲氧基苯甲基、4-{N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代伸環己基)-3-甲基丁基]胺基}苯甲基、胡椒基、4-吡啶甲基、聚合物承載的對苯甲基；矽基酯，例如三甲基矽基、三乙基矽基、第三丁基二甲基矽基、異丙基二甲基矽基、苯基二甲基矽基、二-第三丁基甲基矽基、三異丙基矽基；活性酯，例如硫醇酯；噁唑；2-烷基-1,3-噁唑啉；4-烷基-5-氧代-1,3-噁唑啶；2,2-雙-三氟甲基-4-烷基-5-氧代-1,3-噁唑啶；5-烷基-4-氧代-1,3-二氧戊環；二氧雜環己酮；原酸酯；五胺基鈷(III)錯合物；以及甲錫烷基酯，例如三乙基甲錫基及三正丁基甲錫基；醯胺類，例如N,N-二甲基、吡咯啶基、哌啶基、5,6-二氫菲啶基、鄰硝基苯胺、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉基、2-(2-胺基苯基)乙醛二甲基縮醛醯胺以及聚合物承載的對苯磺醯胺；醯肼，例如N-苯基、N,N'-二異丙基；以及四烷基銨鹽，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、壬基、癸基及其構型異構物。
實例
實例1
6-氟苯并呋喃-7-羧酸乙酯的合成
苯并呋喃1 是用於製備化合物A的中間物，且如反應流程1A所示以3個步驟來合成。將6-氟-水楊酸（1a ）在乙醇中用甲磺酸緩慢進行了費歇爾酯化（Fisher esterification）（2天至3天），以優異的產率產生1b 。接著用溴乙醛二乙縮醛在t -BuOK存在下在二甲基甲醯胺（dimethylformamide，DMF）中在100℃下將苯酚基烷基化，以定量產率產生苯并呋喃前驅物1c 。接著用Amberlyst 15（磺酸樹脂）在二氯乙烷中在90℃下達成了環閉合，以40%至45%的總體產率得到所需的苯并呋喃1 。
反應流程1A

6-氟-水楊酸乙酯1b 的合成：
將甲磺酸（20.8毫升，0.32莫耳）在室溫下添加至羥基酸1a （50克，0.32莫耳）在EtOH（350毫升）中的溶液中。在回流條件下對澄清的淡橙色溶液進行了加熱。在回流條件下3天之後，HPLC顯示出93.5%的轉化率。蒸餾掉EtOH（200毫升）並用新鮮的EtOH（200毫升）置換。在90℃下又經過24小時之後，HPLC顯示出96.1%的轉化率。用4 N NaOH（80毫升）將冷卻的反應混合物的pH升高至7.0，且在真空下移除了大部分EtOH。使殘留的非均質兩相混合物提取於乙酸乙酯（250毫升）及水（100毫升）中。對各層進行了分離，且用水（100毫升）對有機相進行了洗滌，接著將有機相濃縮至乾燥、與庚烷（100毫升）共沸並在高真空下進行了乾燥，得到54.9克化合物1b （93%的產率）。無需純化便使用產物。
苯并呋喃前驅物1c ：
將固體t -BuOK（43.5克，0.39莫耳）在室溫下添加至苯酚1b （54.9克，0.3莫耳）在DMF（220毫升）中的溶液中（溫度自24℃升高至61℃）。一旦溫度開始降低，便添加了烷基化劑（50毫升，0.33莫耳，1.1當量），且將反應混合物在100℃下進行了加熱。在100℃下攪拌24小時之後，HPLC顯示出剩餘了約7.5%的起始材料。添加了更多的烷基化劑（5毫升，30毫莫耳，0.1當量）。在100℃下又攪拌24小時之後，HPLC顯示出剩餘了僅2.4%的起始材料。用水（250毫升）對冷卻的黑色反應混合物進行了淬滅並用甲基第三丁基醚（methyl tert-butyl ether，MTBE）（250毫升）進行了稀釋。對各層進行了分離，且用水（2 × 250毫升）對有機相進行了洗滌。使MTBE溶液通過二氧化矽塞（9克），且用MTBE（2 × 20毫升）對所述塞進行了沖洗。在減壓下對組合的濾液進行了濃縮，得到產率為101%的91克黑色油狀物。
苯并呋喃1 的合成：
將Amberlyst 15（A15）樹脂（1.78克，20重量%）在室溫下添加至二乙縮醛1c （8.9克，30毫莫耳）在二氯乙烷（89毫升）中的溶液中。將反應混合物在90℃下進行了加熱。在90℃下經過3天之後，HPLC顯示出僅2.5%的起始材料。將反應混合物冷卻至室溫。濾除了樹脂並用二氯乙烷進行了沖洗。將濾液濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯在己烷中為0至30%的梯度，對黑色油狀物進行了純化，得到產率為49%的3.049克淡橙色油狀物。
實例2.
如反應流程1B所示，苯并呋喃1f'是以6個步驟以及僅兩次分離來合成。以優異的產率在水中在145℃下對2,6-二氟苯甲酸進行了氫氧化鈉介導的氟化物置換，且用甲磺酸在乙醇中在回流條件下將粗製的6-氟水楊酸1b' 轉化為乙酯1c' 。接著藉由使t BuOK介導的苯酚鉀與氯乙酸甲酯發生反應，然後對甲酯進行原位選擇性皂化，以2步一鍋程序（2-step one pot procedure）將苯酚部分烷基化，在自水結晶後得到3個步驟的總體產率為75%的苯氧基乙酸1d' 。用草醯氯及催化性DMF將羧酸衍化為醯氯，且用2當量的氯化鋁處理，達成了閉環，成為苯并呋喃酮1e' 。接著藉由首先用硼氫化鈉及乙酸在THF中還原酮，然後用HCl對中間物羥基-二氫苯并呋喃進行原位脫水，以2步一鍋程序將化合物1e' 轉化為苯并呋喃1 。接著藉由用NaOH在水及THF中對乙酯進行皂化，然後自水結晶得到了最終化合物，得到最後3個步驟的產率為70%且自2,6-二氟苯甲酸的總體產率為53%的6-氟苯并呋喃-7-羧酸1f' 。
反應流程1B
步驟1：6-氟-水楊酸1b' 的合成。將固體NaOH（70.8克，1.77莫耳，7當量）分成多份在90℃下添加至鐵氟龍（TEFLON）燒瓶中的2,6-二氟苯甲酸（40克，0.25莫耳）在水（160毫升）中的懸浮液中，且將溶液在145℃下進行了加熱。在140℃下攪拌3天之後，藉由HPLC得到轉化率為100%，且存在4%的二聚體。將反應混合物冷卻至室溫並用9/1的MTBE/乙醇（200毫升）的混合物進行了稀釋。將兩相混合物冷卻至2.2℃。添加了濃HCl，並保持溫度＜20℃直至pH 1.8（150毫升）。將有機層從乳白色水層分離，用0.01 N HCl（120毫升）進行了洗滌，並濃縮至乾燥，得到產率為95.4%、純度為99.83%的37.7克粉紅色固體。
步驟2：6-氟-水楊酸乙酯1c'的合成。將甲磺酸（18.7毫升，288毫莫耳，0.6當量）在室溫下添加至粗製的氟水楊酸1b' （75克，480毫莫耳，純度為99.7%）在EtOH（375毫升）中的溶液中。將澄清的淺琥珀色溶液在95℃下進行了加熱。在回流條件下經過8小時之後，藉由蒸餾移除了一半的溶劑並用無水EtOH進行了置換。在回流3天之後，藉由HPLC得到轉化率為93%。藉由蒸餾移除了一半的EtOH並用相同量的無水EtOH進行了置換。在又回流24小時之後，藉由HPLC得到轉化率為96%。將澄清的淺琥珀色溶液冷卻至0℃。用4 N NaOH（實際pH為7.15；78毫升）將pH升高至約7.0，且在真空下移除了大部分EtOH。使殘留的非均質兩相混合物提取於庚烷（225毫升）及水（75毫升）中。對各層進行了分離且用水（150毫升）對有機層進行了洗滌，濃縮至乾燥、與庚烷（2 × 75毫升）共沸以移除水及殘留的EtOH並在真空下進行了乾燥，得到79.2克、產率為93%、純度為99.48%。
步驟3：2-(2-乙氧基羰基-3-氟苯氧基)乙酸1d'的合成。將固體t -BuOK（25.6克，228毫莫耳）在室溫下添加至粗製的苯酚（40克，217毫莫耳，純度為99.56%）在DMF（160毫升）中的溶液中（溫度升高至55℃）。在室溫下攪拌2小時之後，得到了輕微非均質混合物。在室溫下立即添加了氯乙酸甲酯（22毫升，330毫莫耳）（在10分鐘內溫度自22℃緩慢升高至38.2℃）。在室溫下攪拌18小時之後，HPLC顯示出剩餘了4.1%的起始材料以及0.5%的克萊森（Claisen）縮合副產物。將非均質反應混合物冷卻至-4℃且添加了水（40毫升，注釋2）。將反應混合物冷卻至-15℃且添加了2 N NaOH（131毫升，262毫莫耳），並保持溫度＜-10℃。在完成甲酯的皂化後（0.9%的克萊森縮合副產物），用MTBE（80毫升）對反應混合物進行了稀釋，且用6 N HCl（5毫升）將兩相混合物的pH降至6.0。對各層進行了分離（保留水層），且用MTBE（80毫升，保留水層）對水層進行了萃取。向水層中添加了MTBE（120毫升），且用6 N HCl將pH降至2.0。對各層進行了分離（保留有機層），且用MTBE（2 × 80毫升，注釋5）對水層進行了萃取。用水（2 × 80毫升）對pH為2的水層的組合有機萃取物進行了洗滌，且在真空下移除了大部分MTBE。添加了水（160毫升），且將兩相混合物在60℃下在輕微真空下進行了加熱以移除剩餘的MTBE（粗產物純度= 96.35%）。使混合物冷卻且在30℃下添加了晶種（5毫克）。產物在幾分鐘內開始結晶。在室溫下攪拌過夜後，藉由過濾對固體進行了收集，並用水（2 × 60毫升）然後是庚烷（2 × 60毫升）進行了沖洗，空氣乾燥然後是真空乾燥，得到產率為84%、純度為99.79%的44.2克白色粉末。
步驟4：6-氟-3-氧代-苯并呋喃-7-羧酸乙酯1e'的合成。將草醯氯（6.3毫升，73毫莫耳）在室溫下添加至苯氧基乙酸1d' （14.8克，61毫莫耳，純度為99.5%）在含有DMF（0.08毫升）的二氯甲烷（75毫升）中的溶液中（氣體放出）。在室溫下攪拌3小時之後，藉由HPLC，有＜1%的起始材料剩餘。將澄清的琥珀色反應混合物濃縮至乾燥並與二氯甲烷（2 × 30毫升）共沸。使棕色油狀物提取於二氯甲烷（30毫升）中，並在0℃下添加至氯化鋁（16.3克，122毫莫耳）在二氯甲烷（45毫升）中的懸浮液中，並保持溫度＜10℃，得到澄清的琥珀色溶液。將反應混合物溫熱至室溫。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物在回流條件下進行了加熱。在回流條件下攪拌1小時之後，HPLC顯示出＜1%的起始材料。將反應混合物冷卻至0℃並在0℃下插管於水（75毫升）中，並保持溫度＜10℃。對各層進行了分離，且用鹽水（2 × 45毫升）對有機層進行了洗滌，接著濃縮至乾燥，得到在靜置後結晶的產率為98%、純度為91.6%的13.47克黃色油狀物。
步驟5：6-氟苯并呋喃-7-羧酸乙酯1 的合成。藉由將NaBH4 （2.27克）溶解於0,01N N NaOH（20毫升）中製備了3 M NaBH4 水溶液，得到pH為11.3的混濁溶液。用幾滴4 N NaOH將此溶液的pH升高至12。將此溶液的等分試樣在0℃下添加至苯并呋喃酮5 （13克，58毫莫耳，純度為91.6%）及AcOH（1.3毫升，23毫莫耳，注釋1）在THF（52毫升）中的溶液中（小心氣體放出）並保持溫度＜5°C，且藉由HPLC對完全轉化進行定期檢查。添加了總計16.5毫升（注釋2）。在0℃下添加了6 N HCl（19毫升，116毫莫耳）（少量氣體放出）；得到了兩相混合物，將其在60℃下進行了加熱。在60℃下攪拌2小時之後，HPLC顯示出沒有剩餘中間物醇。將兩相反應混合物冷卻至室溫並用庚烷（25毫升）及水進行了稀釋。用1/1的THF/庚烷（25毫升）對水層進行了反萃取。依序用水（40毫升）、1 N NaOH（40毫升，注釋）及水（2 × 40毫升）對組合的有機萃取物進行了洗滌，接著濃縮至乾燥，得到產率為77%、純度為97.55%的9.24克琥珀色油狀物。
6-氟苯并呋喃-7-羧酸1f' 的合成。將4 N NaOH（40毫升，160毫莫耳）在室溫下添加至乙酯（16.62克，80毫莫耳，純度為95.66%）在THF（40毫升）中的溶液中。將兩相紅色反應混合物在60℃下進行了加熱。在60℃下經過90分鐘之後，HPLC顯示出完全轉化。用MTBE（40毫升）對冷卻的澄清紅色反應混合物進行了萃取以移除殘留的有機物。在減壓下對水層進行了濃縮以移除THF。藉由矽藻土對溶液進行了精煉過濾，且用水（總計20毫升）對墊及燒瓶進行了沖洗。歷時1小時用3 N HCl將濾液的pH降至2。在室溫下攪拌過夜之後，藉由過濾對固體進行了收集，並用水（2 × 30毫升）進行了沖洗，空氣乾燥，然後在高真空下乾燥，得到產率為93%、純度為99.16%的13.4克奶油色粉末。
實例3. 化合物A的合成
化合物A是臨床前β-內醯胺酶抑制劑。合成路徑的概述示於以下反應流程2中。步驟1中闡述的反應可涉及經濟的觸媒/配位體組合。可藉由步驟2的反應引入對映選擇性，且可達成對映體的分離，以使得不需要層析。
反應流程2
對置於經烘箱乾燥的燒瓶中的苯并呋喃1 （3.90克，19毫莫耳）、二硼試劑（7.14克，28毫莫耳）、經烘箱乾燥及粉末狀碳酸銫（18.31克，56毫莫耳）、dcype配位體（1.58克，4毫莫耳）及Ni(acac)2 （0.96克，4毫莫耳）在甲苯（39毫升）中的非均質混合物進行了除氣（可以觀察到反應混合物的輕微變黑）。將反應混合物在90℃下進行了加熱。在90℃下經過6小時之後，HPLC顯示出69%的轉化率。在90℃下經過28小時之後，HPLC顯示出98.7%的轉化率。將反應混合物冷卻至0℃。添加了水（39毫升）且添加了6 N HCl直至pH為2。在0℃下攪拌2小時之後，濾除了固體（頻哪醇七水合物）並用甲苯進行了沖洗。對濾液進行分份，且用水將有機物洗滌了兩次，然後濃縮至乾燥。對殘餘物進行了快速矽膠層析（220克，MeOH在二氯甲烷中為0至8%），得到4.37克含有24莫耳%頻哪醇類的產物（校正產率為90%）。
將過碘酸鈉（1.39克，7毫莫耳）在水（16毫升）中的溶液在室溫下添加至層析分離的產物在二噁烷（8毫升）中的溶液中。在室溫下攪拌4小時後，薄層層析（thin layer chromatography，TLC）（9/1的CH2 Cl2 /MeOH）顯示出沒有剩餘頻哪醇。用水及乙酸乙酯對黃色非均質反應混合物進行了稀釋。對各層進行了分離，且用含20%鹽水的水對有機物進行了洗滌，然後濃縮至乾燥。對殘餘物進行矽膠管柱層析（120克，MeOH在二氯甲烷中為0至8%），得到3.24克化合物2 （產率為106%）。產物在燒瓶中結晶2天。
反應流程3
將純二乙基鋅（1.42克，11.5毫莫耳）在-10℃下添加至DME（1.2毫升，1.04毫莫耳）在二氯甲烷（3毫升）中的溶液中。緩慢添加了二碘甲烷（6.17克，23.1毫莫耳）在二氯甲烷（2毫升）中的溶液（25分鐘），並保持溫度在-12℃至-9℃之間，得到澄清的無色溶液。在-10℃下攪拌10分鐘之後，緩慢添加了乙烯基硼酸酯化合物2 （0.68克，2.88毫莫耳）在二氯甲烷（3毫升）中的溶液（10分鐘），並保持溫度低於-7℃。移除了冷卻浴，且將澄清的黃色溶液溫熱至室溫。在19℃下觀察到沈澱物，HPLC顯示出58%的轉化率。在室溫下攪拌3小時之後，得到了澄清的溶液。在室溫下經過5.5小時之後，得到了非均質混合物；HPLC顯示出88%的轉化率。將非均質黃色反應混合物在室溫下攪拌了整個週末；HPLC顯示出96%的轉化率。用1M磷酸水溶液對反應混合物進行了淬滅，並用二氯甲烷進行了稀釋。對各層進行了分離，且用水對有機物進行了洗滌，然後濃縮至乾燥。對粗產物進行了快速矽膠管柱層析（80克，在二氯甲烷中為0至15%的MeOH），得到692克化合物 rac -3 （產率為96%）。
化合物 rac -3 的異構物的分離
使用250毫米 × 4.6毫米的內徑的瑞吉斯派克（RegisPack）、具有己烷-EtOH-MeOH-TFA梯度的5微米的管柱對化合物3 的異構物進行了分離。
反應流程4
將25%的NaOH（2.3毫升）在室溫下添加至乙酯3 （760毫克）在二噁烷（2.3毫升）中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌了3天，然後HPLC顯示出沒有剩餘起始材料。用6 N HCl將澄清的橙色溶液的pH降至8.0。用MTBE對溶液進行了萃取以移除有機物。將水層濃縮至乾燥以移除二噁烷。使殘餘物提取於水（5毫升）中並藉由注射器式過濾器進行了過濾。將澄清的橙色濾液濃縮至乾燥。使殘餘物提取於水（2毫升）中且添加了二噁烷（12毫升）。得到了兩相非均質混合物。在室溫下攪拌過夜之後，藉由過濾對固體進行了收集並用丙酮進行了沖洗，空氣乾燥然後在高真空下乾燥，得到452毫克米色粉末形式的化合物A（產率為52%）。將兩相濾液在室溫下靜置了整個週末。看到並收集了固體，接著用二噁烷進行沖洗並乾燥，得到275毫克第二批產物（產率為32%）。
實例4
在配備有磁力攪拌器的2.5毫升小瓶中，添加了NiCl2 （0.24毫莫耳；31.10毫克）及P(Octyl)3 （0.56毫莫耳；207.56毫克）並溶解於THF（1.5毫升）中。蓋上小瓶並在90℃下攪拌了1小時。
反應流程5
在配備有磁力攪拌器的5毫升小瓶中，添加了K2 CO3 （447.6毫克）及Cs2 CO3 （117.2毫克）（3.6毫莫耳鹼9/1的比率）。接著添加了B2 (Pin)2 （1.84毫莫耳；467.25毫克）。向此混合物添加了觸媒溶液，然後是更多的THF（4.5毫升）。最終，添加了受質（1.2毫莫耳；250毫克），且蓋上小瓶。將反應在90℃下攪拌過夜（約20小時）。
向反應混合物中添加了Et2 O（4毫升），然後添加了H2 O（4毫升）且添加了6 N HCl直至pH = 1（約1.2毫升）。將混合物在0℃下攪拌了30分鐘。接著，對有機相進行了萃取，用硫酸鈉進行了乾燥，過濾並真空移除了溶劑。對樣品進行HPLC分析（在作為溶劑的MeCN及少量甲苯中）。隨時間推移緩慢投加觸媒溶液，用NiCl2 /P(Octyl)3 在20莫耳%觸媒裝填量下的程序得到了至多96面積%的所需產物，而在10莫耳%下時得到了87面積%的所需產物。
用於形成此反應中的觸媒的NiCl2 及P(Octyl)3 具有成本更低的優點，同時仍保持高的轉化率及產率（在20莫耳%下）。
實例5
使用3種Ni前驅物（NiCl2 、Ni(Acac)2 、Ni(COD)2 ）以及以下所示3種雙膦dppf、diPrf及dcype對11種Ni觸媒進行了測試。在所有情形中，在S/C = 5（即20莫耳%觸媒）下，使用了相對於受質為1.5當量的B2 (Pin)2 及3當量的Cs2 (CO)3 。反應在90℃下進行了17小時至20小時。


Dppf diPrf dcype
在N2 手套箱內的惰性氣氛下對所有Ni前驅物及配位體進行了處置。藉由將Ni前驅物在配位體存在下在90℃下攪拌1小時執行了所有觸媒。亦觀察到B2 (Pin)2 及Cs2 (CO3 )是相當吸濕的，且亦應較佳在惰性氣氛下處置。
觸媒製備：在N2 手套箱中，將Ni前驅物（0.06毫莫耳）、配位體（0.08毫莫耳）及Cs2 (CO)3 （50毫克，0.15毫莫耳）置於配備有磁力攪拌器的2.5毫升小瓶內。添加了甲苯（0.75毫升）且蓋上小瓶並在90℃下攪拌了1小時。
反應程序：在N2 手套箱中，將B2 (Pin)2 （0.46毫莫耳；116.8毫克）和Cs2 (CO3 )（0.9毫莫耳；293.2毫克）添加至配備有磁力攪拌器的2.5毫升小瓶中。接著添加了觸媒溶液及甲苯（0.75毫升），且最後添加了苯并呋喃受質（0.3毫莫耳；62.4毫克）。蓋上小瓶並在90℃下攪拌了17小時至23小時。
反應後處理（在手套箱外）：將蒸餾水（1毫升）添加至粗反應中。將溶液冷卻至0℃且添加了HCl 6 N（約300微升）直至pH達到1。將溶液攪拌了40分鐘（在水相中形成了白色固體）。向小瓶中添加了Et2 O（2毫升），且對有機相進行了萃取並藉由Na2 SO4 進行了乾燥。對有機相進行了過濾並真空移除了溶劑。
觸媒測試的結果以面積%計報告於表3中。
表3. 三種配位體的測試結果
作為Ni觸媒前驅物的NiCl2 及作為配位體的dppf達成了良好的產率（條目1）。在使用diPrf（表3中的條目4、條目5、條目6）的情況下，以NiCl2 達成了良好的轉化率。HPLC層析圖相對乾淨，在10.179處僅具有1個另一主峰。以dcype（表3中的條目7至條目11）得到了相似的結果，但以Ni(Acac)2 作為Ni源—唯一的差異是在此種情形中觀察到乙烯基苯酚的量更高。此結果是再現性的（表3中的條目7至條目8）。NiCl2 /diPrf：產物為96面積%。Ni(Acac)2/dcype：產物為92面積%，1面積%的乙烯基-苯酚。以NiCl2 /diPrf及Ni(Acac)2/dcype測定產率（定量HPLC；分離）：以更大的規模（4倍）且在略低的S/C（以15莫耳%替代20莫耳%）下再次對兩種觸媒NiCl2 /diPrf及Ni(Acac)2 /dcype進行了測試，目的是藉由定量HPLC並分離所需產物來測定產率。
觸媒製備：在N2 手套箱中，將Ni前驅物（0.18毫莫耳，15莫耳%）、配位體（diPrf或dcype）（0.21毫莫耳，1.17當量/Ni）置於配備有磁力攪拌器的小瓶內。添加了甲苯（3毫升）且蓋上小瓶並在90℃下攪拌了1小時。
反應程序：在N2 手套箱中，在配備有磁力攪拌器的小瓶中添加了B2 (Pin)2 （1.84毫莫耳；467毫克）及Cs2 (CO3 )（3.6毫莫耳；1173毫克）。接著添加了觸媒溶液以及3毫升甲苯。最後，添加了苯并呋喃受質（1.2毫莫耳；250毫克）。蓋上小瓶並在90℃下攪拌了17小時至23小時。
反應後處理（在手套箱外）：將反應混合物轉移至25毫升小瓶中並用Et2 O（3毫升）進行了稀釋。添加了H2 O（3毫升）且添加了HCl 6 N直至pH = 1（約1.2毫升）。將混合物在0℃下攪拌了30分鐘。對有機相進行了萃取，用硫酸鈉進行了乾燥，過濾並真空移除了溶劑。對樣品進行了HPLC分析（在作為溶劑的MeCN+少量的甲苯中）。
經由管柱層析進行分離：藉由矽膠管柱層析使用DCM:MeOH（0至70%）對粗樣品進行了純化。
觸媒測試的結果以面積%計報告在下表4中。

表4. 兩種配位體的測試結果
對於這兩種反應，HPLC層析圖相對乾淨。在NiCl2 /diPrf的情形中，觀察到少量的乙烯基-苯酚（在11.63分鐘的峰）。就Ni(Acac)2 /dcype，亦存在少量的乙烯基-苯酚，還有一些二硼酸鹽。藉由定量HPLC（使用校準曲線），對於NiCl2 /diPrf產率= 75%（HPLC = 78面積%），測定了在後處理後得到的所需產物2 的量。
經由管柱層析（SiO2 ，DCM:MeOH作為沖提液）對在NiCl2 /diPrf中生成的材料進行了分離，得到302毫克黏稠微黃色油狀物—即，較預期100%的產率（283毫克）更高的質量。氫譜核磁共振（1 H NMR）顯示出除了預期的產物外，亦存在大量的頻哪醇/頻哪醇化合物。進行了包括以下步驟的第二次後處理：將樣品溶解於Et2 O/戊烷的混合物中，然後添加HCl 1 M + 在0℃下攪拌90分鐘。在分離有機相之後，得到了274毫克較不黏稠的微黃色油狀物。1 H NMR顯示出大量的頻哪醇/頻哪醇化合物被移除但未完全移除。將同樣的後處理再重複一次（更長時間攪拌：18小時），得到223毫克非常黏稠的淺色油狀物。1 H NMR顯示出大部分頻哪醇/頻哪醇化合物被移除，但發生了一些酯水解（約20%）。得到的總體分離產率為78%，此與HPLC量測值一致。
儘管在標準酸後處理後的材料的HPLC層析圖及管柱顯示出在化合物2的預期滯留時間僅具有1個峰，但相同材料的1H NMR光譜似乎表明存在2種化合物：化合物2及可能的化合物2的頻哪醇-加成物（環閉合或開環）。
用苯并呋喃受質（0.3毫莫耳；62.4毫克）在10莫耳% Ni觸媒下執行了反應。
表5. Ni觸媒系統中所使用的各種溶劑的測試結果
*SM（起始材料）；P（產物-化合物2）；副產物-乙烯基苯酚
對於Ni(Acac)2 /dcype，甲苯（O10）及THF（O6）產生了相似的結果—與EtOAc（O9）相差不多。在NiCl2 /diPrf的情形中，甲苯（O5）較THF（O1）/AcOEt（O4）更佳。
實例6
在N2 手套箱中，將Ni前驅物（分別為0.015毫莫耳；0.03毫莫耳或0.06毫莫耳，5莫耳%；10莫耳%及20莫耳%）及配位體（0.0175毫莫耳；0.035毫莫耳及0.07毫莫耳，1.17當量/Ni）置於配備有磁力攪拌器的小瓶內。添加了甲苯（0.75毫升）並蓋上小瓶。將小瓶自手套箱中取出並置於反應器內。在N2 （3巴）條件下，將小瓶在90℃下攪拌了1小時。
反應程序：在N2 手套箱中，將Cs2 CO3 （0.9毫莫耳；293毫克）及B2(Pin)2（0.46毫莫耳；117毫克）添加至配備有磁力攪拌器的小瓶中。接著添加了觸媒溶液以及0.75毫升甲苯。最後，添加了苯并呋喃受質（0.3毫莫耳；62.5毫克）。蓋上小瓶並自手套箱中取出。將小瓶置於A96反應器內並保持在N2 （3巴）流下。 將小瓶在90℃下攪拌了17小時。
反應後處理（在手套箱外）：向反應混合物中，添加了Et2 O（1毫升）。添加了H2 O（1毫升）且添加了HCl 6 N直至pH = 1（約0.3毫升）。將混合物在0℃下攪拌了30分鐘。接著對有機相進行了萃取，用硫酸鈉進行了乾燥，過濾並真空移除了溶劑。對樣品進行了HPLC分析（在作為溶劑的MeCN及少量甲苯中）。
攪拌速率：在並聯反應器中，在不同觸媒裝填量（5莫耳%，10莫耳%及20莫耳%）下對兩種觸媒Ni(acac)2 /dcype及NiCl2 /diPrf進行了測試。儘管兩個反應器單元使用相同的小瓶及磁力攪拌器，然而閥桿塊（stem block）系統允許攪拌速度高達1000轉/分鐘（rpm）（使用750轉/分鐘），而在A96中，最大攪拌速度為300轉/分鐘。
背景反應：另外，亦對10莫耳%裝填量的未配位的鎳鹽進行了測試作為空白反應。
與各種Ni前驅物的配位體：將3種Ni前驅物（NiCl2 、Ni(acac)2 及Ni(COD)2 ）與配位體（4種雙牙膦及1種單牙膦）組合，並在5莫耳%觸媒裝填量下進行了測試。
單牙膦
JosiPhos 9-1 (S,S,R,R)-TangPhos (S,S,R,R)-DuanPhos DavePhos P(tBu)3
反應條件：Ni（5莫耳%、10莫耳%、20莫耳%）；配位體（1.2當量/Ni）；化合物1（0.3毫莫耳；Cs2 CO3 （3當量/化合物1）；B2 Pin2 （1.5當量/化合物1）；甲苯（1.5毫升）；90℃，18小時。對於未配位的觸媒的觸媒裝填量為10莫耳%，且對於配位體為5莫耳%。
表6. 各種Ni前驅物與配位體組合的測試結果
*SM（起始材料）；P（產物-化合物2）；副產物-乙烯基苯酚
對於兩種觸媒（Ni(acac)2 /dcype及NiCl2 /diPrf），轉化率不隨觸媒裝填量線性變化，表明觸媒快速失活（條目1至條目3；條目5至條目7）。用10莫耳%的未配位的Ni(acac)2 得到了少量產物—然而較在配位體存在下少得多：沒有配位體：9%；dcype：36%。
在所測試的雙牙配位體中，Ni(COD)2 /(S,S,R,R)-TangPhos系統在5莫耳裝填量下產生了與Ni(acac)2 /dcype系統的轉化率相當的轉化率—確認了富含電子的巨型膦是用於此種轉換的良好配位體。
實例7
將幾種配位體與鎳前驅物Ni(acac)2 及Ni(COD)2 組合（參見表7）。另外，亦包括混合的膦-亞磷酸鹽及單牙亞磷醯胺。亦對基於其他金屬（Ru、Pd、Rh）的3種錯合物進行了測試。所有18個反應皆在標準條件下在5莫耳%觸媒裝填量下執行。

XantPhos (tBu)XantPhos (R)-MeOBIPHEP

(R,S)-BinaPhos (R)-SegPhos (R)-DM-SegPhos

Binaphane 亞磷醯胺

表7. 基於HPLC分析的測試結果概述
*面積被計算為兩個重疊的峰的和；*SM（起始材料）；P（產物-化合物2)；副產物-乙烯基苯酚
dcype或diPrf系統產生了良好的結果。如SegPhos、DM-SegPhos及MeOBIPHEP等巨型富電子膦與Ni(COD)2 （條目LS62及條目LS66）或Ni(acac)2 （LS64）的組合產生了苯并氧雜硼烷（benzoxaborin）產物1 且相較於用跨對位配位體（trans-spanning ligand）具有更佳的轉化率。
實例8
以閥桿塊（即，用更高效的攪拌）對與Ni(acac)2 及Ni(COD)2 組合的以下所示一組巨型富電子配位體進行了測試。用實例5中所述的條件進行了反應。

(S)-XylylPhanePhos (R)-C3-TunePhos

(R)-DTBM-Garphos (R)-DMM-Garphos (R,R,R)-Xyl-SKP
表8. 基於HPLC分析的測試結果的概述
*面積被計算為兩個重疊的峰的和；SM-起始材料；P-產物化合物2
在所有所測試的配位體中，富電子(R)-DMM-GarPhos與Ni(COD)2 （LS82）組合在乾淨的層析圖中得到了67面積%的化合物2。
使用DiPrf及dcype在較低的觸媒裝填量下執行了額外的測試。程序與實例5中所述相同，在以下兩種不同的溶劑中用總計3當量的鹼/受質：THF用於Ni(Acac)2 /dcype及甲苯用於NiCl2 /diPrf。在10莫耳Ni觸媒下，用苯并呋喃受質（0.3毫莫耳；62.4毫克）進行了反應。
表9. 使用各種鹼組合的反應的分析
*SM（起始材料）；P（產物-化合物2）；副產物-乙烯基苯酚以及在8.1分鐘的峰
對於甲苯中的NiCl2 /diPrf，Li2 CO3 /Cs2 CO3 （9:1）的組合產生了42面積%的所需產物（相較於用Cs2 CO3 時的75面積%而言）。對於THF中的Ni(Acac)2 /dcype，以下幾種鹼/鹼組合所產生的轉化率與用Cs2 CO3 所得到的轉化率非常相似且具有少量的副產物：K2 CO3 /Cs2 CO3 （9:1）（O19）；Li2 CO3 （O16）；K2 CO3 （O18）。
實例9
3種觸媒dcype、DiPrf及(R)-DMM-Garphos的活性概述於表10中。
表10. dcype、DiPrf及(R)-DMM-Garphos的活性的概述
*SM（起始材料）；P（產物-化合物2）；副產物-乙烯基苯酚
Ni(COD)2 及Ni(acac)2 前驅物與以下三種配位體組合：Thio-XantPhos、即XantPhos配位體的更富電子的變體、巨型且富電子的TaniaPhos以及跨對位配位體SPANPhos（以下所示）。

Thio-XantPhos TaniaPhos SPANPhos
在N2 手套箱中，將Ni前驅物（0.015毫莫耳，5莫耳%）及配位體（0.0175毫莫耳，1.17當量/Ni）置於配備有磁力攪拌器的小瓶內。添加了甲苯（0.75毫升）且蓋上小瓶。將小瓶置於閥桿塊中並在90℃下攪拌了1小時。
在N2 手套箱中，將Cs2 CO3 （0.9毫莫耳；293毫克）及B2 (Pin)2 （0.46毫莫耳；117毫克）添加至配備有磁力攪拌器的小瓶中。接著添加了觸媒溶液以及0.75毫升甲苯。最後，添加了苯并呋喃受質（1.2毫莫耳；250毫克）。蓋上小瓶並置於閥桿塊中。將小瓶在90℃下攪拌了17小時。
反應後處理（在手套箱外）：向反應混合物中添加了Et2 O（1毫升）。添加了H2 O（1毫升）且添加了HCl 6 N直至pH = 1（約0.3毫升）。將混合物在0℃下攪拌了30分鐘。接著對有機相進行了萃取，例用硫酸鈉乾燥，過濾並真空移除了溶劑。對樣品進行了HPLC分析（在作為溶劑的MeCN及少量甲苯中）。結果概述於表11中。使用Ni(COD)2 /TaniaPhos的反應以良好的產率生成了化合物2。
表11. 測試結果的分析
*SM（起始材料）；P（產物-化合物2）；副產物-乙烯基苯酚
實例10
亦在Zn粉末及碘化物的存在下使用PPh3 執行了研究。Zn粉末及鹵化物添加劑已用於在Ni/PPh3 系統存在下的芳基鹵化物的均偶及交叉偶合反應。Zn充當還原劑而鹵化物藉由形成五配位的鎳酸鹽中間物來穩定Ni0 ，如在併入本案供參考的化學評論（Chem Rev）2011,111(3)：1346-1416中所述。在具有兩種Ni前驅物的兩種不同溶劑中對兩種添加劑（Zn，Bu4 NI）進行了測試。
選擇已知在Zn0 存在下會產生Ni(PPh3 )3 的NiCl2 (PPh3 )3 作為金屬前驅物，Ni(PPh3 )3 是用於C-O及C-X鍵活化的活性觸媒。由於PPh3 可能因立體限制而自Ni0 錯合物解離，因此亦添加了過量的PPh3 。在類似的反應條件（參見下表）下，亦研究了與作為穩定配位體的PPh3 組合的作為金屬前驅物的NiCl2 。
反應程序：在N2 手套箱中，將Bu4 NI（0.45毫莫耳；166毫克）；B2 (Pin)2 （0.46毫莫耳；117毫克）及鋅（0.9毫莫耳；59毫克）添加至配備有磁力攪拌器的小瓶中。向此反應中添加了NiCl2 (PPh3 )3 （0.03毫莫耳；20毫克）或NiCl2 （0.03毫莫耳；4毫克）以及PPh3 （0.0毫莫耳；0.06毫莫耳；0.12毫莫耳或0.18毫莫耳）。最後添加了溶劑（1.5毫升）及苯并呋喃受質（0.3毫莫耳；250毫克）。蓋上小瓶並置於閥桿塊中。將小瓶在90℃下攪拌了17小時。結果彙編於下表中（以產品的面積%計）。
表12. 基於HPLC分析的測試結果的概述
*SM（起始材料）；P（產物-化合物2）；副產物-乙烯基苯酚
在Zn/I- 存在下對兩種觸媒dppf及P(tBu)3 進行了測試。用NiCl2 /dppf及NiCl2 /P(tBu)3 執行了相似的一組與作為添加劑的Zn/I- 的反應。在某些反應中亦添加了K2 CO3 。
反應程序：在N2 手套箱中，將Bu4 NI（0.45毫莫耳；166毫克）；K2 CO3 （0.9毫莫耳；124毫克）；B2 (Pin)2 （0.46毫莫耳；117毫克）及鋅（0.9毫莫耳；59毫克）添加至配備有磁力攪拌器的小瓶中。向此反應中添加了NiCl2 (dppf)（0.03毫莫耳；20毫克）或NiCl2 （0.03毫莫耳；4毫克）及PPh3 /P(tBu)3 （0.0毫莫耳； 0.06毫莫耳；0.12毫莫耳或0.18毫莫耳）。最後添加了溶劑（1.5毫升）及苯并呋喃受質（0.3毫莫耳；250毫克）。蓋上小瓶並置於閥桿塊中。將小瓶在90℃下攪拌了17小時。結果彙編於表13中（以產品的面積%計）。
表13. 基於HPLC分析的測試結果的概述
*SM（起始材料）；P（產物-化合物2）；副產物-乙烯基苯酚
在THF中，當在反應中存在所有添加劑（I- 源、鹼、Zn粉末）時，用NiCl2 (dppf)觸媒得到了大量的產物（32%）。之前在甲苯中存在3當量的CsCO3 的情況下在20莫耳%下對NiCl2 /dppf進行了測試，得到43面積%的產物。
實例11
所有反應皆是在置於手套箱內的3個閥桿塊上執行。可在此設置下以750轉/分鐘的攪拌速度執行了至多30次反應。
觸媒製備：在N2 手套箱中，將Ni前驅物（0.015毫莫耳，5莫耳%）及配位體（0.0175毫莫耳，1.17當量/Ni）置於配備有磁力攪拌器的小瓶中。添加了甲苯（0.75毫升）且蓋上小瓶。將小瓶置於閥桿塊中並在90℃下攪拌了1小時。
反應程序：在N2 手套箱中，將Cs2 CO3 （0.9毫莫耳；293毫克）及B2 (Pin)2 （0.46毫莫耳；117毫克）添加至配備有磁力攪拌器的小瓶中。接著添加了觸媒溶液及0.75毫升甲苯。最後，添加了苯并呋喃受質（0.3毫莫耳；62毫克）。蓋上小瓶並置於閥桿塊中。將小瓶在90℃下攪拌了17小時。
反應後處理（在手套箱外）：向反應混合物中添加了Et2 O（1毫升）。添加了H2 O（1毫升）且添加了HCl 6 N直至pH = 1（約0.3毫升）。將混合物在0℃下攪拌了30分鐘。然後，對有機相進行了萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空移除了溶劑。對樣品進行了HPLC分析（在作為溶劑的MeCN及少量甲苯中）。
觸媒效率可取決於膦配位體及鎳前驅物二者。本研究測試了在標準反應條件（1.5當量的B2 Pin2 、3當量的Cs2 CO3 ，甲苯，90℃）下將關於產生高活性者的新膦與可負擔的鎳前驅物進行組合。所有反應皆使用5莫耳%的觸媒裝填量來執行，以便清楚地區分活性的差異。在反應中使用了四種鎳前驅物NiCl2 ；Ni(acac)2 ；Ni(COD)2 及NiCl2 (PPh3 )2 以及以下所示18種配位體。
反應條件：Ni鹽（5莫耳%）；配位體（1.17當量/Ni）；化合物1（0.3毫莫耳）；Cs2CO3（3當量/化合物1)；B2Pin2（1.5當量/化合物1）；甲苯（1.5毫升）；90℃，20小時。配位體裝填量：單牙基配位體：10莫耳%（2.3當量/Ni）；雙牙基配位體：5莫耳%（1.17當量/Ni）。表14a至表14d以及圖1中概述了測試結果。SM（起始材料）；P（產物-化合物2）；副產物-乙烯基苯酚。

表14a. NiCl2 前驅物的測試結果（以面積%計）。
表14b. Ni(acac)2 前驅物的測試結果（以面積%計）。


表14c. Ni(COD)2 前驅物的測試結果（以面積%計）
表14d. NiCl2 (PPh3 )2 前驅物的測試結果（以面積%計）
在單牙基膦（L1至L3）中：L2似乎對所有Ni前驅物具有活性，得到了20面積% P至30面積% P的產率。L5、即dcype當與Ni(Acac)2 組合使用時亦提供了良好的產率。L6、即具有3-碳橋的dcypp亦對NiCl2 (PPh3 )2 顯示出良好的活性。L9（與金屬形成8元螯合物或充當三牙基配位體）與Ni(COD)2 組合亦達成了良好的產率。
在二茂鐵系配位體（L13至L18）中：dcypf及diPrpf（L16）二者顯示出良好的活性。
實例12
在本研究中對N-雜環碳烯進行了測試。在模組2中探究的四種鎳前驅物（NiCl2 ；Ni(acac)2 ；Ni(COD)2 及NiCl2 (PPh3 )2 ）在標準反應條件（1.5當量的B2 Pin2 ，3當量的Cs2 CO3 ，甲苯，90℃）下與以下所示3種碳烯配位體組合。所有反應皆使用5莫耳%的觸媒裝填量來執行，以便清楚地區分活性的差異。
所有反應皆是在置於手套箱內的3個閥桿塊上執行。可在此設置下以750轉/分鐘的攪拌速度執行至多30次反應。
觸媒製備：在N2 手套箱中，將Ni前驅物（0.015毫莫耳， 5莫耳%）及配位體（0.0175毫莫耳，1.17當量/Ni）置於配備有磁力攪拌器的小瓶內。添加了甲苯（0.75毫升）且蓋上小瓶。將小瓶置於閥桿塊中並在90℃下攪拌了1小時。對於下表中的L21，添加了Cs2 CO3 （1.2當量/L）以對碳烯進行去質子化。
反應程序：在N2 手套箱中，將Cs2 CO3 （0.9毫莫耳；293毫克）及B2 (Pin)2 （0.46毫莫耳；117毫克）添加至配備有磁力攪拌器的小瓶中。接著添加了觸媒溶液以及0.75毫升甲苯。最後，添加了苯并呋喃受質（0.3毫莫耳；62毫克）。蓋上小瓶並置於閥桿塊中。將小瓶在90℃下攪拌了17小時。
反應後處理（在手套箱外）：向反應混合物中添加了Et2 O （1毫升）。添加了H2 O（1毫升）且添加了HCl 6 N直至pH = 1（約0.3毫升）。將混合物在0℃下攪拌了30分鐘。接著，對有機相進行了萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空移除了溶劑。對樣品進行了HPLC分析（在作為溶劑的MeCN及少量甲苯中）。
反應條件：Ni鹽（5莫耳%）；配位體（1.17當量/Ni）；化合物1（0.3毫莫耳）；Cs2 CO3 （3當量/1 ）；B2 Pin2 （1.5當量/1 ）；甲苯（1.5毫升）；90℃，20小時。反應結果（以面積%計）示於下表中。
表15. 反應結果概述
實例13
在標準條件（1.5當量的B2 Pin2 ，3當量的Cs2 CO3 ，甲苯）下使用不同的觸媒裝填量及溫度使與作為Ni前驅物的NiCl2 組合的三種配位體： L3 、 L13 及 L14 （以下所示結構）進行了硼酸化反應。
在90℃下的反應條件包括Ni鹽（5莫耳%；10莫耳%及20莫耳%）；配位體（1.17當量/Ni）；化合物1 （0.3毫莫耳）；Cs2 CO3 （3當量/1 ）；B2 Pin2 （1.5當量/1 ）；甲苯（1.5毫升）；20小時。在90℃下的反應結果示於表16中。在100℃下的反應條件包括Ni鹽（2.5莫耳%；5莫耳%及10莫耳%）；配位體（1.17當量/Ni）；化合物1 （0.3毫莫耳）；Cs2 CO3 （3當量/1 ）；B2 Pin2 （1.5當量/1 ）；甲苯（1.5毫升）；20小時。在100℃下的反應結果示於表20中。配位體裝填量：單牙基配位體（L3 ）：（2.3當量/Ni）；雙牙基配位體（L13 、L14 ）：（1.17當量/Ni）。
表16. 90℃下的反應結果（以面積%計）
*SM（起始材料）；P（產物-化合物2）；副產物-乙烯基苯酚
表17. 在100℃下的反應結果（以面積%計）
*SM（起始材料）；P（產物-化合物2）；副產物-乙烯基苯酚
實例14
所有反應皆是在置於手套箱內的3個閥桿塊上執行。可在此設置下以750轉/分鐘的攪拌速度執行至多30次反應。
在N2 手套箱中，將Ni前驅物（0.015毫莫耳，5莫耳%）及配位體（0.0175毫莫耳，1.17當量/Ni）置於配備有磁力攪拌器的小瓶內。添加了甲苯（0.75毫升）且蓋上小瓶。將小瓶置於閥桿塊中並在90℃下攪拌了1小時。
反應程序：在N2 手套箱中，將Cs2 CO3 （0.9毫莫耳；293毫克）及B2 (Pin)2 （0.46毫莫耳；117毫克）添加至配備有磁力攪拌器的小瓶中。接著添加了觸媒溶液以及0.75毫升甲苯。最後，添加了苯并呋喃受質（0.3毫莫耳；62毫克）。蓋上小瓶並置於閥桿塊中。將小瓶在90℃下攪拌了17小時。
反應後處理（在手套箱外）：向反應混合物中添加了Et2 O （1毫升）。添加了H2 O（1毫升）且添加了HCl 6 N直至pH = 1（約0.3毫升）。將混合物在0℃下攪拌了30分鐘。接著，對有機相進行了萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空移除了溶劑。對樣品進行了HPLC分析（在作為溶劑的MeCN及少量甲苯中）。
在標準條件（1.5當量的B2 Pin2 ，3當量的Cs2 CO3 ）下使用不同的觸媒裝填量對與作為Ni前驅物的NiCl2 組合的三種所選擇配位體：L3 三辛基膦、L13 DPPF及L14 1,1'-二茂鐵二基-雙(二環己基膦)進行了測試。為在兩個溫度：90℃及100℃下進行的實驗選擇了兩種溶劑：甲苯及其更高沸點類似物對二甲苯。為防止瓶蓋在高溫下分解，使用了10毫升小瓶以使得蓋子不會接觸閥桿塊的加熱區域。
反應條件：Ni鹽（x莫耳%，參見下面）；配位體（1.17當量/Ni）；化合物1（0.3毫莫耳）；Cs2 CO3 （3當量/1）；B2 Pin2 （1.5當量/1）；甲苯或對二甲苯（1.5毫升）；20小時。在T = 90℃時，觸媒裝填量= 5莫耳%；10莫耳%及20莫耳%。在T = 100℃時，觸媒裝填量= 2.5莫耳%；5莫耳%及10莫耳%。
配位體對金屬的比率：單牙基配位體（L3，P(Oct)3 ):（2.3當量/Ni））。雙牙基配位體（L13 DPPF，L14 DCyPF）:（1.17當量/Ni）。反應結果示於下表中。

表18. 反應結果概述（以面積%計）：
*SM（起始材料）；P（產物-化合物2）；副產物-乙烯基苯酚
在90℃下，對於所有3種觸媒，在5莫耳%配位體裝填量下皆達成了良好的再現性。NiCl2 /L3 （在對二甲苯中）觸媒及NiCl2 /L14 （在甲苯中）觸媒在90℃下在20莫耳%下幾乎完全轉化。當使用20莫耳%的NiCl2 /L13 觸媒時得到了55%的轉化率。對於L13 ，在甲苯及對二甲苯二者中皆得到了相同的活性。
實例15
在催化反應中研究了加熱速率及攪拌速率。在100℃下在微波爐中進行了使用5莫耳%的NiCl2 /L3 觸媒的硼酸化反應，其中加熱相較於熱量加熱非常快。使用10莫耳%及20莫耳%的觸媒裝填量在甲苯及對二甲苯中在更低的溫度（即，80℃）下進行了NiCl2 /L3 催化的硼酸化反應。目的是為了測試更低的反應溫度是否會限制觸媒失活/分解。在舒倫克（Schlenk）管中以較大規模（1.25毫莫耳化合物 1 替代0.3毫莫耳）對NiCl2 /L3 觸媒進行了測試。以此種設置，在反應溫度逐漸升高（約30分鐘至40分鐘，直至達到90℃，油浴）的同時，經由快速磁力攪拌達成了非常高效的試劑混合。反應條件：Ni鹽（5莫耳%；10莫耳%及20莫耳%）；配位體（1.17當量或2.3當量/Ni；10莫耳%；20莫耳%或40莫耳%）；化合物1 （0.3毫莫耳）；Cs2 CO3 （3當量/1 ）；B2 Pin2 （1.5當量/1 ）；溶劑（1.5毫升）；20小時。
表19. 反應結果概述（以面積%計）：
*SM（起始材料）；P（產物-化合物2）
當在微波爐中進行硼酸化反應時，NiCl2 /L3 觸媒表現出無活性，表明該觸媒在進行快速加熱時是熱不穩定的。在80℃下，產物在低於90℃形成。總體而言，反應速率的降低不能藉由在較低T下的預期較高的觸媒穩定性來補償。在90℃下以較大規模在閥桿塊及舒倫克管中進行的反應表現出非常相似的轉化率（58%對55%）。
實例16
使用幾種配位體研究了膦對金屬的比率以及投加觸媒。為了研究使觸媒失活的因素，使用對二甲苯/甲苯作為溶劑在90℃下進行了兩次額外的實驗。
使用不同莫耳量的膦配位體（10莫耳%；20莫耳%及40莫耳%配位體與10莫耳%NiCl2組合）進行了NiCl2 /L3催化的硼酸化反應，以探究觸媒失活是否可能源於膦自催化活性的Ni物質去配位（de-coordination）。使用過量的膦配位體可利用於Ni促進的交叉偶合及C-O裂解，以提高觸媒的壽命，如在併入本案供參考的化學評論2011,111,1346中所述。
亦分成兩份（5莫耳% + 5莫耳%）投加了NiCl2 /L3觸媒，以確認觸媒的快速失活是否可能歸因於催化活性的Ni物質的氧化狀態的快速變化及/或連續歧化（consecutive disproportionation）。可以看出此種形式的失活是由於Ni能夠容易地進入許多氧化狀態（即自Ni（0）至Ni（III））以及其天生趨於參與歧化/反歧化反應（即，併入本案供參考的無機化學（Inorg.Chem.）1991,30,2098中的NiX2(dppe)的歧化）的結果。
反應條件：Ni鹽（5莫耳%；10莫耳%及20莫耳%）；配位體（1.17當量或2.3當量/Ni；10莫耳%；20莫耳%或40莫耳%）；化合物1（0.3毫莫耳）；Cs2CO3（3當量/1）；B2Pin2（1.5當量/1）；溶劑（1.5毫升）；20小時。
反應條件（分成兩份的觸媒投加量）：Ni鹽（10莫耳%）；配位體（2.3當量/Ni；20莫耳%）；化合物1（0.3毫莫耳）；Cs2CO3（3當量/1）；B2Pin2（1.5當量/1）；溶劑（1.5毫升）；20小時。
在甲苯（800微升）中製備了觸媒並在90℃下攪拌了1小時。將一半溶液（400微升）添加至反應混合物中，且在2小時之後，將剩餘的觸媒（400微升）添加至反應中。結果概述於下表中。
表20. 研究結果的概述（以面積%計）：
*SM（起始材料）；P（產物-化合物2）
發現了膦的莫耳量在催化硼酸化中起關鍵作用。膦的莫耳量減少兩倍導致轉化率更低（26%對40%），而兩倍的增加並沒有帶來反應結果的顯著改善（42%對40%）。該些實驗表明1/2的Ni/P(Oct)3 比率達成了非常好的結果，且膦去配位可能不是觸媒失活的主要原因。
發現了當觸媒分兩份投加時，反應轉化率適度增加（67%對58%），表明NiCl2 /L3 觸媒的壽命可藉由投加方案而得到改善。類似於NiX2 (dppe)錯合物表現出的行為，以下所示的歧化反應可能將會在反應條件下發生，進而導致預觸媒失活。稀釋前觸媒可有助於將平衡移位至左側。
接著藉由使用10莫耳%的觸媒裝填量在90℃下測試4的NiCl2 /L3催化的硼酸化來探究溶劑及鹼的效果。為此項研究選擇了以下鹼：K2 CO3 ；K2 CO3 /Cs2 CO3 9/1；Cs2 CO3 及Li2 CO3 以及5種溶劑：非極性溶劑甲苯及對二甲苯；醚類溶劑：THF及丁醚以及極性很大的二甲基乙醯胺（dimethyl acetamide，DMA）。反應條件包括了Ni鹽（10莫耳%）；配位體（2.3當量/Ni；20莫耳%）；化合物1（0.3毫莫耳）；Cs2 CO3 （3當量/化合物1）；B2 Pin2 （1.5當量/化合物1）；溶劑（1.5毫升）；20小時。結果示於下表中。

表21. 反應結果的概述（以面積%計）：
*SM（起始材料）；P（產物-化合物2）
作為溶劑的THF與作為鹼的K2 CO3 /Cs2 CO3 9/1的組合產生了最高的轉化率（74面積%）。K2 CO3 /Cs2 CO3 9/1的混合物在甲苯中亦產生了最高的轉化率，而Cs2 CO3 在對二甲苯、DMA及丁醚中是最高效的鹼。NiCl2 /L3 觸媒在非極性溶劑（甲苯及對二甲苯）及THF中顯示出更高的效率，而在DMA及丁醚中得到了顯著更低的轉化率。
實例17
以更大的規模在以更高的轉化率得到所需產物2 的反應條件下，探究了化合物 1 的NiCl2 /L3 催化的硼酸化。因此，首先在90℃下在作為溶劑的THF以及作為鹼的K2 CO3 /Cs2 CO3 9/1中對1 （0.6毫莫耳）的硼酸化進行了測試。在10毫升的小瓶中、在閥桿塊中且用劑量方案進行了第一次反應，觸媒溶液（10莫耳%）是按照所述劑量方案以1小時的間隔分成五份（為2莫耳%）添加至反應混合物中。除了在反應開始時以一個單一份添加觸媒（20莫耳%）以外，在相同的條件（溶劑、鹼、溫度）下在舒倫克管中進行了1 （1.2毫莫耳）的第二次硼酸化反應。
反應條件（閥桿塊）包括了Ni鹽（10莫耳%）；配位體（2.3當量/Ni；20莫耳%）；化合物1（0.6毫莫耳）；K2 CO3 /Cs2 CO3 9/1（3當量/化合物1）；B2 Pin2 （1.5當量/化合物1）；THF（3.0毫升）；20小時。在甲苯（1000微升）中製備了觸媒並在90℃下攪拌了1小時。將觸媒溶液以1小時的間隔分成五份（每一份為200微升）添加至反應混合物中，且一旦添加完成，則將反應在90℃下攪拌過夜。
反應條件（舒倫克管）包括了Ni鹽（20莫耳%）；配位體（2.3當量/Ni；40莫耳%）；化合物1（1.2毫莫耳）；K2 CO3 /Cs2 CO3 9/1（3當量/化合物1）；B2 Pin2 （1.5當量/化合物1）；THF（6.0毫升）；20小時。結果示於下表中。

表22. 反應結果的概述（以面積%計）：
*SM（起始材料）；P（產物-化合物2）；副產物-乙烯基苯酚
藉由投加觸媒溶液，觀察到1 的轉化率逐漸增加，得到最終87面積%的所需硼雜苯（borinine）2 。由於反應是在密封小瓶中進行且觸媒是用注射器經由隔片添加，因此沒有發生溶劑損失。NiCl2 /P(Oct)3 及K2 CO3 /Cs2 CO3 9/1在10莫耳%的配位體裝填量下產生了高的產率。
實例18
本研究涉及如反應流程6所示，經由2 的對映選擇性環丙烷化使用重氮甲烷合成化合物3 。
反應流程6：朝向3的對映選擇性環丙烷化
首先，開發並實施了一種分析方法—使用手性HPLC對產物的起始材料與兩種對映體進行分離。
在Pd(OAc)2 存在下，使2與重氮甲烷進行反應，產生了約30%的產率。化合物2在CH2 N2 的存在下是穩定的，但可與乙酸（用作CH2 N2 的淬滅試劑）發生反應。使用Pd(OAc)2 作為觸媒的非對映選擇性環丙烷化在使用8當量的CH2 N2 時顯示出定量性，因而低產率最可能是由於分離期間的損耗。
對18種手性助劑進行了研究以經由B-OH部分與化合物2形成加成物。手性助劑化合物是選自5種不同類別的手性化合物：一元醇、二醇、胺基醇、二胺、羥基酸/酯。在室溫下在THF中預形成加成物之後，在催化量的Pd(OAc)2 存在下，在-15℃下將其暴露於CH2 N2 。以2種手性助劑（脯胺醇衍生物及麻黃鹼），得到了顯著的e.e.分別為55%及44%的所需產物。對7種胺基醇化合物進行了測試。一個化合物假麻黃鹼形成了高選擇性（78%，有利於所需對映體）。一般而言，所有麻黃鹼衍生物皆具有活性及對映選擇性。亦顯示出在-40℃而非-15℃下執行環丙烷化增加了對映體過量（enantiomeric excess），儘管是以犧牲轉化率為代價。以假麻黃鹼對2 進行對映選擇性環丙烷化示於反應流程7中。
反應流程7：
製備了氧雜硼烷2在乾燥THF中的儲備溶液（30毫克/毫升，0.127毫莫耳）。對假麻黃鹼進行了秤重（1.1當量/l），置於20毫升的玻璃瓶中，並溶於4毫升的乾燥THF中。將1毫升受質儲備溶液添加至手性助劑溶液中，且將混合物在室溫下攪拌了1小時。製備了Pd(OAc)2 的儲備溶液（1毫克/毫升，0.004毫莫耳）。自Diazald®製備了重氮甲烷在Et2 O中的新鮮溶液。在與苯甲酸反應之後，藉由氣相層析（gas chromatography，GC）測定其濃度（~0.33 M）。
將受質/假麻黃鹼溶液在鹽/冰/水浴中冷卻至-15℃。向反應器小瓶中添加了1毫升觸媒儲備溶液（受質/觸媒= 28）及3毫升重氮甲烷溶液（CH2 N2 /受質= 7.8）。將反應混合物在-15℃下攪拌了30分鐘，然後緩慢升溫至22℃。
HPLC樣品：為了使手性助劑裂解，在注射：100微升反應混合物；900微升庚烷/EtOH（100/1）；20微升H2 O之前用過量的H2 O對每一HPLC樣品處理至少10分鐘。使用前置管柱與手性HPLC管柱的組合，可開發出一種分析受質及對映體產物二者的方法。將反應樣品在庚烷/EtOH（99/1）中溶解至~1毫克/毫升。
實例19
如反應流程8所示，使用來自奧德里奇公司（Aldrich）的重氮甲烷試劑盒（未經研磨的玻璃連接）自Diazald®製備在醚中的重氮甲烷溶液。將在乙醚（60毫升）中的Diazald® （6.0克，28.0毫莫耳）溶液在1.5小時內投加至溫熱的（65℃）KOH/水（15毫升，5.4M，81毫莫耳）及卡必醇（17毫升，二乙二醇單甲醚）溶液中。將重氮甲烷/乙醚溶液在65℃下蒸餾並在-30℃至-40℃下收集。使用了額外的10毫升醚以清潔所述設置。
反應流程8：自Diazald® 製備重氮甲烷
藉由對在苯甲酸與CH2 N2 酯化時形成的苯甲酸甲酯的量進行氣相層析分析而確定出醚中的重氮甲烷的濃度。將0.5毫升重氮甲烷在醚（~0.33 M）中的溶液溶於0.5毫升苯甲酸溶液（0.8 M）及10毫升乙腈的溶液中。藉由氣相層析對所得苯甲酸甲酯進行了定量分析。
實例20
使用非對映選擇性觸媒確定完全轉化所需要的CH2 N2 的量以及分離的產率。將50毫克苯并氧雜硼烷(2 )（0.212毫莫耳）溶於2毫升乾燥THF中。添加了5毫克Pd(OAc)2 （0.022毫莫耳，S/C = 10），且將反應混合物冷卻至T = -16℃或T = -40℃。執行了3次測試：測試 A ： 在-40℃下向溶液中一次性添加了15當量的CH2 N2 （在乙醚（0.335 M）中的溶液）並自冷浴中移除了小瓶。測試 B ： 在-16℃下向溶液中分4份添加了12當量的CH2 N2 。測試 C ： 在-40℃下向溶液中分4份添加了8當量的CH2 N2 。
在每次添加後的30分鐘，藉由HPLC對反應混合物進行了分析。使用AcOH作為測試 B 的淬滅劑，此乃因其將不會導致2 的一些分解。對於測試A：在添加CH2 N2 之後，將小瓶自冷浴中取出。在升溫至室溫後，生成了大量的N2 。藉由HPLC進行全部轉化。對於測試B及測試C，在轉化率達到100%轉化之前，其會隨著CH2 N2 的量增加。如上所述，除了在12.6當量的CH2 N2 下的最後一次採樣外，使用AcOH作為測試 B 的淬滅劑。
實例21
用Pd(OAc)2 執行了研究以確定引起完全轉化的CH2 N2 的量以及分離的產率。
將104毫克苯并氧雜硼烷(1 )（0.442毫莫耳）溶於1毫升乾燥THF中。添加了在1毫升THF中的5毫升Pd(OAc)2 （0.022毫莫耳，S/C = 20），且將反應混合物冷卻至T = -16℃。一次性添加了7.6當量的CH2 N2 （醚溶液，0.281 M，12毫升）。觀察到N2 的逸出及固體（PE）的形成。在T增加至室溫T的一個晚上之後，藉由HPLC對反應混合物進行了分析，顯示出完全轉化且測定產率為86%。
為了分離產物，藉由十升過濾器對反應混合物進行了過濾以移除固體（黑色的PE及Pd）。對THF/醚溶液進行了真空（40℃，40毫巴）濃縮，得到了132毫克油狀物殘餘物。氫譜核磁共振分析與所需產物及一些THF殘餘物（~13%）一致。為了進一步分離產物，使用製備級管柱層析法以及庚烷/EtOH（4/1）作為沖提液。在準備管柱層析時，將油狀物殘餘物在旋轉蒸發儀（40℃，40毫巴）上進一步濃縮以移除殘留的THF。此產生了122毫克具有固體焦油的黏性油狀物，所述固體焦油在庚烷、乙醇或醚中不再完全溶解。
以CH2 N2 對不同反應時間後的反應混合物進行分析：除了：以4當量的CH2 N2 代替7.6，以4毫升THF代替2毫升，程序與以上相同。在5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、240分鐘之後對反應混合物進行了採樣。在5分鐘之後，HPLC分析顯示出85%的轉化率、80%的測定產率。之後未觀察到變化，表明反應發生在前5分鐘內。
實例22
對下表中所示的手性助劑化合物進行了測試。製備了氧雜硼烷2 在乾燥THF中的儲備溶液（30毫克/毫升，0.127毫莫耳）。對手性助劑進行了秤重（1.1當量/l ）並置於20毫升玻璃瓶中。向手性助劑中添加了4毫升乾燥THF。向手性助劑中添加了1毫升受質儲備溶液，且將混合物在室溫下攪拌了4小時。
製備了Pd(OAc)2 的儲備溶液（1毫克/毫升，0.004毫莫耳）。自Diazald®製備了重氮甲烷在Et2 O中的新鮮溶液。在與苯甲酸反應之後藉由氣相層析確定其濃度（~0.33 M）。將受質/手性助劑的混合物在鹽/冰/水浴中冷卻至-15℃。向反應器小瓶中添加了1毫升觸媒儲備溶液（受質 / 觸媒 = 28 ）及3毫升重氮甲烷溶液（CH2 N2 / 受質 = 7.8 ）。將反應混合物在-15℃下攪拌了30分鐘，然後緩慢升溫至22℃。
表23. 手性助劑化合物
製備了氧雜硼烷2 在乾燥THF中的儲備溶液（30毫克/毫升，0.127毫莫耳）。對手性助劑進行了秤重（1.1當量/l ）並置於20毫升的玻璃小瓶中。向手性助劑中添加了4毫升乾燥THF。 向手性助劑中添加了1毫升受質儲備溶液，且將混合物在室溫下攪拌了4小時。對於酸（A14、A15及A17），添加了1當量或2當量的Et3 N。製備了Pd(OAc)2 的儲備溶液（1毫克/毫升，0.004毫莫耳）。自Diazald®製備了重氮甲烷在Et2 O中的新鮮溶液。在與苯甲酸反應之後藉由氣相層析確定其濃度（~0.33 M）。
將受質/手性助劑的混合物在鹽/冰/水浴中冷卻至-15℃。向反應器小瓶中添加了1毫升觸媒儲備溶液（受質 / 觸媒 = 28 及3毫升重氮甲烷溶液（CH2 N2 / 受質 = 7.8 ）。將反應混合物在-15℃下攪拌了30分鐘，然後緩慢升溫至22℃。HPLC樣品：為了使手性助劑裂解，在注射：100微升反應混合物；900微升庚烷/EtOH（100/1）；20微升H2 O前用過量的H2 O對每一HPLC樣品進行處理。
相對於預期面積藉由剩餘的起始材料或所獲得的產物的面積確定產物的轉化率及產率二者，且結果示於下表中。
表24. 反應結果概述
以手性助劑得到了良好的轉化率。對於3種手性助劑（A4、A10、A11），得到了顯著的對映體過量。在A10及A11的情形中，層析圖未顯示出共沖提。達成了真正的對映選擇性環丙烷化。兩種助劑亦注射在管柱上且不與產物共沖提。
以0.1 N HCl使利用A11得到的少量反應混合物樣品進一步水解：向1毫升反應混合物中，在旋轉蒸發儀上濃縮，添加1毫升的0.1 N HCl，用1毫升EtOAc進行萃取。用Na2 SO4 對有機相進行了乾燥。將0.1毫升此溶液稀釋成0.9毫升沖提液並注射在HPLC上（ee = 38%）。
根據以下程序對用A11得到的反應混合物進一步後處理：將反應混合物在旋轉蒸發儀（50毫巴）上濃縮。添加了5毫升EtOAc，然後是5毫升0.1 M HCl，得到含有一些固體（聚乙烯）的兩相混合物。對各層進行了分離，且用2毫升EtOAc對水相進行了洗滌。用Na2SO4對有機相進行了乾燥，過濾並在旋轉蒸發儀（40℃，20毫巴）上濃縮。得到23.5毫克油狀物—若自採樣進行校正（預期最大值= 31.7毫克）則相當於27.6毫克—估計產率：87%。
實例22
向氧雜硼烷中添加對映純的手性助劑會形成至少2個非對映體（硼中心=在與N孤對配位鍵接時成為手性的）。由於形成N-差向異構物—即4種非對映體，在用N-單取代的胺基醇（例如麻黃鹼）時會使情況甚至更為複雜（反應流程9）。
反應流程9：
N,N-二甲基胺基醇導致不太穩定的加成物，而未取代的加成物與單甲基化的加成物之間沒有太大的差異。取代基（假-麻黃鹼）的反式 構型導致更強的N-＞ B鍵。麻黃鹼/假-麻黃鹼-Ph2 BH加成物結構的研究在併入本案供參考的有機金屬化學雜誌（J.Organomet.Chem.）1997,544,175-188中作出闡述。
實例23
對用於對映選擇性環丙烷化的一系列手性助劑進行了測試，包括表24中的A6至A11以及具有以下手性助劑化合物的結構的A19至A25。由於對映體過量是根據下式計算：(面積（第1峰）-面積（第2峰）) / (面積（第1峰）+面積（第2峰）)%，因此負的ee意味著主要形成所需的對映體。A10脯胺醇衍生物即為此種情形，而a11麻黃鹼給出了另一種對映體。
A10：(R)-(+)-α,α-二苯基-2-吡咯啶甲醇50%的轉化率，-55% ee
（正確的對映體）麻黃鹼衍生物
A11：(1R,2S)-(-)-麻黃鹼100%的轉化率，38% ee（錯誤的對映體）
手性胺基-醇麻黃鹼衍生物：用於結構-活性關係的3種麻黃鹼已示於下面。
A19：(1S,2S)-(+)-假麻黃鹼（反式-構型）
A20：(1R,2S)-(-)-降麻黃鹼（順式-構型（cis-config.）；一級胺）
A:21：(1R,2S)-(-)-N-甲基麻黃鹼（順式-構型；三級胺）

衍生的胺基酸：1個較少立體阻礙的脯胺醇
A22：(S)-2-(吡咯啶-2-基)丙-2-醇
胺基-醇：
A23：N-甲基-D-葡糖胺
A24：(1R,2R)-(-)-2-胺基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇
A25：奎寧A26：氫化奎寧
製備了氧雜硼烷2 在乾燥THF中的儲備溶液（30毫克/毫升，0.127毫莫耳）。對手性助劑進行了秤重（1.1當量/2 ）並置於20毫升的玻璃瓶中。向手性助劑中添加了4毫升乾燥THF。向手性助劑中添加了1毫升受質儲備溶液，且將混合物在室溫下攪拌了1小時。製備了Pd(OAc)2 的儲備溶液（1毫克/毫升，0.004毫莫耳）。自Diazald®製備了重氮甲烷在Et2 O中的新鮮溶液。在與苯甲酸反應之後，藉由氣相層析確定其濃度（~0.33 M）。將受質/手性助劑的混合物在鹽/冰/水浴中冷卻至-15℃。向反應器小瓶中添加了1毫升觸媒儲備溶液（受質 / 觸媒 = 28 ）及3毫升重氮甲烷溶液（CH2 N2 / 受質 = 7.8 ）。將反應混合物在-15℃下攪拌了30分鐘，然後緩慢升溫至22℃。HPLC樣品：為了使手性助劑裂解，在注射：100微升反應混合物；900微升庚烷/EtOH（100/1）；20微升H2 O前用過量的H2 O對每一HPLC樣品進行處理。
相對於預期面積藉由剩餘的起始材料或所得到的產物的面積來確定產物的轉化率及產率二者。
表25. 反應結果的概述。
條目＃1及2：再次對A11（麻黃鹼）進行了測試且相較於之前的時間給出了略低的ee（30%對38%）。在較低的溫度下，反應不完全，但得到了略高的對映體過量。條目＃3、4、5：所有麻黃鹼類似物產生了一些對映體富集的產物，且以有利於所需對映體的假麻黃鹼得到了最高的對映體過量（在完全轉化時為78%）。要注意的是，假麻黃鹼是其中Me及Ph取代基處於反式構型的唯一的麻黃鹼衍生物。
與產生外消旋產物的相關A7不同，降麻黃鹼（一級胺）產生了一些對映體過量。此顯示出在胺基處具有手性中心的重要性。
N-Me-(-)-麻黃鹼（三級胺）亦是產生正確的對映體且ee略低的高效的手性助劑。向(-)-麻黃鹼中簡單地添加甲基引發了相反對映體的形成。
無
圖1為示出使用各種觸媒組合的硼酸化步驟的反應產率的曲線圖。

Claims (80)

  1. 一種製作式（I）的化合物或其在藥學上可被接受的鹽類的方法， 式（I） 所述方法包括以下步驟： 使式（A-I）的化合物與硼酸化劑發生反應以形成有機硼中間物； 將所述有機硼中間物轉化為式（A-III）的化合物；以及 使所述式（A-III）的化合物水解以形成所述式（I）的化合物， 其中： R1 為羧酸保護基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的製作化合物的方法，其中所述有機硼中間物具有式（A-II）的結構： 式（A-II） 其中： Ra 為OH或者視需要經取代的-O-C1-6 烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的製作化合物的方法，其中所述有機硼中間物與一或多個手性助劑組合以形成具有式（A-II'）的結構的手性錯合物， （A-II'） 其中Rc 及Rd 與任何中介原子形成視需要經取代的4員至7員雜環基環。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述硼酸化劑是(R2 O)2 B-B(OR2 )2 ，其中各R2 獨立地為H、視需要經取代的C1 -6 烷基，或者兩個R2 一起為視需要經取代的C2-4 伸烷基鏈且與所述中介原子形成視需要經取代的5員至7員雜環基環。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述硼酸化劑選自由(HO)2 B-B(OH)2 、B2 (Pin)2 、B2 (Cat)2 及B2 neop2 組成的群組。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述硼酸化劑是B2 (Pin)2 。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述式（A-I）的化合物與所述硼酸化劑的所述反應是在第一觸媒的存在下執行。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的製作化合物的方法，其中所述第一觸媒包括一或多個Ni觸媒前驅物及一或多個配位體。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的製作化合物的方法，其中所述Ni觸媒前驅物選自由以下組成的群組：NiCl2 、Ni(Acac)2 、Ni(COD)2 、NiCl2 (PPh3 )2 、NiCl2 (PCy2 Ph)2 、NiCl2 (PPh2 CH2 CH2 PPh2 )、NiCl2 (1,3-雙(二苯基膦基)丙烷)及NiCl2 (1,3-雙(二苯基膦基)乙烷)。
  10. 如申請專利範圍第8項或第9項所述的製作化合物的方法，其中所述Ni觸媒前驅物是NiCl2 或Ni(Acac)2 。
  11. 如申請專利範圍第8項至第10項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述配位體是單牙基或雙牙基。
  12. 如申請專利範圍第8項至第11項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述配位體選自由以下組成的群組：NHC配位體、膦、亞磷酸鹽、亞磷醯胺、胺、醇、胺基醇及其組合。
  13. 如申請專利範圍第8項至第12項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述配位體或所述觸媒選自由以下組成的群組：雙(二-環戊基鏻)乙基四氟硼酸鹽、4,5-雙(二-第三丁基膦基)-9,9-二甲基呫噸、2,2'-雙(二環己基磷烷基)-1,1'-聯苯、1,2-雙((二-第三丁基磷烷基)甲基)苯、1,3-雙(1-金剛烷基)咪唑鎓、1,3-二-第三丁基咪唑鎓、1,3-雙(2,6-二異丙基-苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-1H-咪唑-3-鎓-2-偶極體、P(Octyl)3 、Dppf、DiPrf、dcype、JosiPhos 9-1、(S,S,R,R)-TangPhos、(S,S,R,R)-DuanPhos、DavePhos、P(tBu)3 、XantPhos、(tBu)XantPhos、(R)-SegPhos、(R)-DM-SegPhos、(R)-MeOBIPHEP、(R,S)-BinaPhos、Binaphane、亞磷醯胺、(S)-SegphosRu(Oac)2 、反式-PdCl2 (Pcy3 )2 、[Rh(S,S)EtDuPhos(COD)]Otf、(S)-XylylPhanePhos、(R)-C3-TunePhos、(R)-DTBM-Garphos、(R)-DMM-Garphos、(R,R,R)-Xyl-SKP、Thio-XantPhos、TaniaPhos、SPANPhos、三(4-甲氧基苯基)膦、三(2,6-二甲氧基苯基)膦、三辛基膦、雙(二環己基膦基)甲烷)、DCYPE、1,3-雙(二環己基膦基)丙烷、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷、(R,R)-Dipamp、雙(二環己基膦基苯基)醚、DPEPhos、雙(2-二苯基膦基乙基)苯基膦、1,1,1-三(二苯基膦基甲基)乙烷、DPPF、1,1'-二茂鐵二基-雙(二環己基膦)、DTBPF、DiPrF、1-二苯基膦基-1'-(二-丁基膦基)二茂鐵、HiersoPhos、iPr(NHC)、SIMes、IMes及(1,3-雙[雙(鄰甲氧基苯基)膦基]丙烷。
  14. 如申請專利範圍第7項至第13項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述配位體是P(Octyl)3 、diPrf或dcype。
  15. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述式（A-I）的化合物與所述硼酸化劑的所述反應是在鹼系統的存在下執行。
  16. 如申請專利範圍第15項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述鹼系統包括一或多個無機鹼。
  17. 如申請專利範圍第15項或第16項所述的製作化合物的方法，其中所述鹼系統包括K2 CO3 、Cs2 CO3 、Li2 CO3 或其任何組合。
  18. 如申請專利範圍第15項至第17項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述鹼系統包括K2 CO3 與Cs2 CO3 的混合物，其中K2 CO3 與Cs2 CO3 的莫耳比介於約5:1至15:1的範圍內。
  19. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述式（A-I）的化合物與所述硼酸化劑的所述反應是在有機溶劑中執行。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的製作化合物的方法，其中所述有機溶劑是甲苯、二甲苯或四氫呋喃。
  21. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述式（A-I）的化合物與所述硼酸化劑的所述反應是在約70℃至100℃範圍內的溫度下執行。
  22. 如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述式（A-I）的化合物與所述硼酸化劑的所述反應是在約90℃的溫度下執行。
  23. 如申請專利範圍第1項至第22項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述有機硼中間物轉化包括使所述有機硼中間物與環丙基化劑發生反應。
  24. 如申請專利範圍第1項至第22項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述有機硼中間物轉化包括：使所述有機硼中間物與一或多個手性助劑進行組合以形成手性錯合物，以及使所述手性錯合物與環丙基化劑發生反應。
  25. 如申請專利範圍第23項或第24項所述的製作化合物的方法，其中所述環丙基化劑包括類碳烯或重氮甲烷。
  26. 如申請專利範圍第23項至第25項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述環丙基化劑包括重氮甲烷。
  27. 如申請專利範圍第24項至第26項中任一項所述的製作化合物的方法，其中與所述環丙基化劑的所述反應是在第二觸媒的存在下執行。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的製作化合物的方法，其中所述第二觸媒包括金屬觸媒。
  29. 如申請專利範圍第24項所述的製作化合物的方法，其中所述金屬觸媒選自Pd觸媒、Cu觸媒、Zn觸媒、Fe觸媒、Mn觸媒或Rh觸媒。
  30. 如申請專利範圍第23項至第25項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述第二觸媒是Pd觸媒。
  31. 如申請專利範圍第28項所述的製作化合物的方法，其中所述Pd觸媒是Pd(OAc)2 。
  32. 如申請專利範圍第24項至第31項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述手性助劑選自由一元醇、二醇、胺基醇、二胺以及羥基酸及酯組成的群組。
  33. 如申請專利範圍第24項或第32項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述手性助劑選自由以下組成的群組：(R)-(+)-1-苯基乙醇、L-薄荷醇、(-)-冰片、(4S, 5S)-2,2-二甲基-α,α,α',α'-四苯基二氧戊環-4,5-二甲醇、(R)-(+)-1,1'-雙(2-萘酚)、(R)-(-)-2-苯基甘胺醇、(R)-(-)-2-胺基-1-苯基乙醇、(S,S)-(-)-2-胺基-1,2-二苯基乙醇、(R)-(-)-2-吡咯啶甲醇、(R)-(+)-α,α,-二苯基-2-吡咯啶甲醇、(1R,2S)-(-)-麻黃鹼、(1R,2R)-(+)-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-(-)-N-對甲苯磺醯基-1,2,-二苯基乙二胺、L-(+)-乳酸、(R)-(-)-苦杏仁酸、(-)-甲基L-乳酸酯、L-(+)酒石酸、L-(+)-酒石酸二甲酯、(1S,2S)-(+)-假麻黃鹼、(1R,2S)-(-)-降麻黃鹼、(1R,2S)-(-)-N-甲基麻黃鹼、(S)-2-(吡咯啶-2-基)丙-2-醇、N-甲基-D-葡糖胺、(1R,2R)-(-)-2-胺基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇、奎寧及氫化奎寧。
  34. 如申請專利範圍第24項至第33項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述手性助劑是麻黃鹼或麻黃鹼衍生物。
  35. 如申請專利範圍第34項所述的製作化合物的方法，其中所述手性助劑是(1S,2S)-(+)-假麻黃鹼。
  36. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項所述的製作化合物的方法，更包括在所述水解的步驟之前，對所述式（A-III）的化合物進行純化。
  37. 如申請專利範圍第35項所述的製作化合物的方法，其中所述純化是使用層析或結晶來執行。
  38. 如申請專利範圍第1項至第37項中任一項所述的製作化合物的方法，其中所述使所述式（A-III）的化合物水解是使用鹼來執行。
  39. 如申請專利範圍第38項所述的製作化合物的方法，其中所述鹼是NaOH。
  40. 如申請專利範圍第1項至第39項中任一項所述的製作化合物的方法，其中R1 是C1-6 烷基。
  41. 如申請專利範圍第1項至第40項中任一項所述的製作化合物的方法，其中R1 是乙基。
  42. 一種製作式（I）的化合物或其在藥學上可被接受的鹽類的方法， 式（I） 所述方法包括以下步驟： 將式（A-II）的化合物轉化為式（A-III）的化合物；以及 使所述式（A-III）的化合物水解以形成所述式（I）的化合物， 其中： R1 為羧酸保護基，且 Ra 為OH或者視需要經取代的-O-C1-6 烷基。
  43. 如申請專利範圍第42項所述的製作化合物的方法，其中所述將所述式（A-II）的化合物轉化為所述式（A-III）的化合物包括： 使所述式（A-II）的化合物與一或多個手性助劑進行組合，以形成具有式（A-II'）的結構的手性錯合物；以及 使所述手性錯合物與環丙基化劑發生反應，其中Rc 及Rd 與任何中介原子形成視需要經取代的4員至7員雜環基環。
  44. 一種製作式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法， 式（I） 所述方法包括以下步驟： 使具有式（A-II'）的結構的手性錯合物與環丙基化劑發生反應以形成式（III）的化合物；以及 使所述式（A-III）的化合物水解以形成所述式（I）的化合物， 其中： R1 為羧酸保護基，且 Rc 及Rd 與任何中介原子形成視需要經取代的4員至7員雜環基環。
  45. 一種製作式（A-II）的化合物的方法， 式（A-II） 所述方法包括以下步驟： 使式（A-I）的化合物與硼酸化劑發生反應以形成所述式（A-II）的化合物， 其中： R1 為羧酸保護基；且 Ra 為OH或者視需要經取代的-O-C1-6 烷基。
  46. 如申請專利範圍第1項至第41項以及第45項中任一項所述的方法，更包括對所述式（I）的化合物進行純化。
  47. 如申請專利範圍第1項至第41項以及第45項至第46項中任一項所述的方法，其中所述式（A-I）的化合物是。
  48. 如申請專利範圍第2項至第45項中任一項所述的方法，其中所述式（A-II）的化合物是。
  49. 如申請專利範圍第1項至第42項中任一項所述的方法，其中所述式（A-III）的化合物是。
  50. 如申請專利範圍第1項至第42項中任一項所述的方法，其中所述式（I）的化合物是。
  51. 如申請專利範圍第1項至第42項中任一項所述的方法，其中所述式（I）的化合物或其在藥學上可被接受的鹽類是或。
  52. 一種製備式（A-I）的化合物的方法， 式（A-I） 其包括以下步驟： 使式（A-V）的化合物與烷基化劑發生反應以形成式（A-VI）的化合物； （A-VI） 將所述式（A-VI）的化合物轉化為所述式（A-I）的化合物， 其中： R1 為羧酸保護基； 各R3 獨立地為視需要經取代的C1-6 烷基，或者兩個R3 一起為視需要經取代的C2-3 伸烷基且與中介原子形成視需要經取代的5員至6員雜環基環。
  53. 如申請專利範圍第52項所述的方法，其中所述烷基化劑是CH(OR3 )2 CH2 X，且X是鹵素。
  54. 如申請專利範圍第52項或第53項所述的方法，其中所述烷基化劑是CH(OEt)2 CH2 Br。
  55. 如申請專利範圍第52項至第54項中任一項所述的方法，更包括：保護式（A-IV）的化合物中的羧酸以形成所述式（A-V）的化合物。
  56. 如申請專利範圍第52項至第55項中任一項所述的方法，其中所述式（A-V）的化合物是。
  57. 如申請專利範圍第52項至第56項中任一項所述的方法，其中所述式（A-VI）的化合物是。
  58. 如申請專利範圍第52項至第57項中任一項所述的方法，其中所述式（A-I）的化合物是。
  59. 一種製備式（A-I'）的化合物的方法， 式（A-I'） 所述方法包括以下步驟： 使式（A-V）的化合物與烷基化劑發生反應以形成式（A-VI'）的化合物； 式（A-VI'） 將所述式（A-VI'）的化合物轉化為式（A-I）的化合物；以及 使所述式（A-I）的化合物水解以形成所述式（A-I'）的化合物， 其中： R1 為羧酸保護基。
  60. 如申請專利範圍第59項所述的方法，其中所述烷基化劑是COOR4 CH2 X，其中R4 是視需要經取代的C1-6 烷基且X是鹵素。
  61. 如申請專利範圍第59項或第60項所述的方法，其中所述烷基化劑是COOMeCH2 Cl。
  62. 如申請專利範圍第59項至第61項中任一項所述的方法，更包括：保護式（A-IV）的化合物中的羧酸以形成所述式（A-V）的化合物。
  63. 一種製備式（A-IV）的化合物的方法， 式（A-IV） 所述方法包括： 使用鹼使水解以形成所述式（A-IV）的化合物。
  64. 如申請專利範圍第59項所述的方法，其中所述式（A-V）的化合物是。
  65. 如申請專利範圍第59項所述的方法，其中所述式（A-VI'）的化合物是。
  66. 如申請專利範圍第59項所述的方法，所述將所述式（A-VI'）的化合物轉化為所述式（A-I）的化合物更包括：將所述式（A-VI'）的化合物轉化為式（A-VII'）的化合物，以及對所述式（A-VII'）的化合物進行還原及脫水以形成所述式（A-I）的化合物。
  67. 如申請專利範圍第59項所述的方法，其中所述式（A-I）的化合物是。
  68. 如申請專利範圍第59項所述的方法，其中所述式（A-VII'）的化合物是。
  69. 一種化合物，具有的結構，其中R1 為羧酸保護基。
  70. 一種化合物，具有的結構。
  71. 一種化合物，具有的結構，其中R1 為羧酸保護基。
  72. 一種化合物，具有的結構。
  73. 一種化合物，具有式（A-VI'）的結構，其中R1 為羧酸保護基。
  74. 一種化合物，具有的結構。
  75. 一種化合物，具有的結構，其中R1 為羧酸保護基，且各R3 獨立地為視需要經取代的C1-6 烷基，或者兩個R3 一起為視需要經取代的C2-3 伸烷基且與中介原子形成視需要經取代的5員或6員雜環基環。
  76. 一種化合物，具有的結構。
  77. 一種化合物，具有的結構，其中R1 為羧酸保護基。
  78. 一種化合物，具有或的結構。
  79. 一種化合物，具有、或的結構。
  80. 一種化合物，具有、或的結構。
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