CN110156820A - 一类巯基酰胺硼酸类衍生物及其作为mbl和/或sbl抑制剂的用途 - Google Patents
一类巯基酰胺硼酸类衍生物及其作为mbl和/或sbl抑制剂的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了式(I)所示的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐。本发明式(I)所示化合物对MBL和/或SBL酶具有良好、广谱的抑制活性，可以用于制备MBL和/或SBL酶的抑制剂。并且，本发明化合物对多种耐药菌具有优异的抗菌活性，能够逆转碳青霉烯耐药菌的耐药性，且抑菌效果优于阳性对照产品L‑卡托普利、他唑巴坦。本发明化合物在制备MBL/SBL双重抑制剂及逆转碳青霉烯耐药菌的耐药性的药物上具有非常大的潜力。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及一种一类巯基酰胺硼酸类衍生物及其作为金属β-内酰胺酶(MBL)和/或丝氨酸β-内酰胺酶(SBL)抑制剂的用途。
背景技术
β-内酰胺抗生素，如青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等，是目前临床上使用最广泛的抗生素；其中，碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广且杀菌能力最强的β-内酰胺抗生素，为临床上治疗重症及免疫缺陷患者感染的重要药物，被誉为抵抗细菌的“最后一道防线”。然而，目前β-内酰胺抗生素耐药形势十分严峻。2017年2月，世界卫生组织将碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌和肠杆菌科细菌列为了最高危的超级细菌，引起了全球广泛关注和警惕。导致碳青霉烯抗生素耐药的最主要机制是病原菌自身产生丝氨酸β-内酰胺酶(SBL)或/和金属β-内酰胺酶(MBL)，从而破坏碳青霉烯的β-内酰胺环，使其丧失抗菌活性。导致β-内酰胺抗生素耐药的最主要机制是病原菌自身产生β-内酰胺酶；从催化机制上，β-内酰胺酶可分为两大类，即金属β-内酰胺酶(MBL)和丝氨酸β-内酰胺酶(SBL)。更严重的是，由于这些耐药基因在相同或不同病原菌种之间交换和转移，导致MBL/SBL共表达的碳青霉烯耐药菌近几年不断出现和蔓延，已成为堪比“恐怖主义”的全球威胁。
尽管多粘菌素和替加环素对这样的耐药菌可能有效，但前者存在严重肾毒性和神经毒性且二者均已出现耐药，因而急需研发对抗MBL/SBL共表达碳青霉烯耐药菌的新型药物。由于MBL/SBL双重抑制剂可同时阻断MBL和SBL对碳青霉烯抗生素的水解，从而维持碳青霉烯的抗菌能力，而且这样的抑制剂还可减少MBL抑制剂、SBL抑制剂与碳青霉烯抗生素三药联用产生药物相互作用的风险，因此研发MBL/SBL双重抑制剂具有十分重要的理论意义和更加广阔的临床应用前景。
目前多个SBL抑制剂如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦和阿维巴坦已被批准用于临床，它们对产SBL青霉素或头孢菌素耐药菌临床疗效较好。近期，美国FDA又批准了硼酸类SBL抑制剂Vaborbactam，它可有效逆转产SBL碳青霉烯耐药菌耐药。然而，上述SBL抑制剂对产MBL碳青霉烯耐药菌无效，因而人们不断开发MBL抑制剂，以期获得对抗产MBL碳青霉烯耐药菌的药物，但迄今尚无进入临床的MBL抑制剂。此外，由于MBL和SBL的结构与催化机制不同，且MBL/SBL共表达碳青霉烯耐药菌近几年才不断出现和蔓延，迄今鲜有作为MBL/SBL双重抑制剂的化合物被报道。
因此，目前亟待研发更多高活性且具有成药性的MBL/SBL双重抑制剂，为靶向MBL/SBL、逆转碳青霉烯耐药菌耐药性的创新药物研究提供候选化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种巯基酰胺硼酸类衍生物及其作为金属β-内酰胺酶和/或丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂的用途。
本发明提供了式(I)所示的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，Y选自H、羧基、BR3R4、羟基、卤素、氰基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-10烷氧基、OC(O)Rb；其中，R3、R4各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-10烷基、C1-10烷氧基、OC(O)Rb，或，R3、R4与所连的B一起形成含有1-5个杂原子的环；Rb选自C1-10烷基；
R1选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、被0～5个R6取代的C1-10烷基、被0～5个R6取代的C1-10烷氧基、被0～5个R6取代的C2-10烯基、被0～5个R6取代的C2-10炔基、被0～5个R6取代的芳基、被0～5个R6取代的杂芳基、被0～5个R6取代的饱和杂环基、被0～5个R6取代的饱和环烷基、被0～5个R6取代的苯并杂环基、被0～5个R6取代的稠环基、M7R7、其中M4选自M2、M5NHM2、M5COM2、M5NHCOM2、M5CONHM2、M5SO2M2、M5C(O)OM2、M5OC(O)M2、M5OM2，M7、M5、M2各自独立地选自无、或1～5个亚甲基；R7选自稠环基；R6选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基、苯并芳基、苯并杂芳基；
R2选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
X选自无，或被0～3个Rx取代的C1-5亚烷基，所述Rx选自卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、被0～5个R5取代的C1-10烷基、被0～5个R5取代的C1-10烷氧基、被0～5个R5取代的C2-10烯基、被0～5个R5取代的C2-10炔基、被0～5个R5取代的芳基、被0～5个R5取代的杂芳基、被0～5个R5取代的饱和杂环基、被0～5个R5取代的饱和环烷基、被0～5个R5取代的苯并杂环基、
上述M选自M1、M3NHM1、M3COM1、M3NHCOM1、M3CONHM1、M3SO2M1、M3C(O)OM1、M3OC(O)M1、M3OM1，M1、M3各自独立地选自无、或1～5个亚甲基；R5选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
Z选自SH、甲基、甲氧基、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2。
进一步地，
所述化合物的结构如式(II-1)所示：
其中，R3、R4各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基；或R3、R4与所连的B一起形成含有1-3个杂原子的环状硼酸酯，或R3、R4与所连的B一起形成含有1-3个杂原子的环状硼酰胺；
X选自无，或被0～3个Rx取代的C1-4-4亚烷基，所述Rx选自卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5炔基、芳基、杂芳基、饱和杂环基、饱和环烷基、苯并杂环基、
上述M选自M1、M3NHM1、M3COM1、M3NHCOM1、M3CONHM1、M3SO2M1、M3C(O)OM1、M3OC(O)M1、M3OM1，M1、M3各自独立地选自无、或1～3个亚甲基；R5选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R1选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、被0～3个R6取代的C1-5烷基、被0～3个R6取代的C1-5烷氧基、被0～3个R6取代的C2-5烯基、被0～3个R6取代的C2-5炔基、被0～3个R6取代的芳基、被0～3个R6取代的杂芳基、被0～3个R6取代的饱和杂环基、被0～3个R6取代的饱和环烷基、被0～3个R6取代的苯并杂环基、被0～3个R6取代的萘基、M7R7、其中M4选自M2、M5NHM2、M5COM2、M5NHCOM2、M5CONHM2、M5SO2M2、M5C(O)OM2、M5OC(O)M2、M5OM2，M7、M5、M2各自独立地选自无、或1～3个亚甲基；R7选自苯并杂芳基；R6选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R2选自H、卤素羟基、羧基、C1-5烷基、C1-5烷氧基。
进一步地，
所述化合物的结构如式(II-2)所示：
其中，X选自无，或被1个Rx取代的C1-2亚烷基，所述Rx选自甲基、 其中，M1选自无、或1～2个亚甲基；R5选自H、甲基、卤素；
R1选自H、C1-5烷基、萘基、其中M7、M2各自独立地选自无、或1-2个亚甲基；R6选自H、卤素、甲氧基、甲基。
进一步地，
所述化合物的结构如式(III-1)所示：
其中，a选自0～5的整数；
R1、R2与权利要求1中相同。
进一步地，
所述化合物的结构如式(III-2)所示：
其中，a选自1或2；
R1选自H、C1-5烷基、萘基、其中M7、M2各自独立地选自无、或1-2个亚甲基；R6选自H、卤素、甲氧基、甲基。
进一步地，
所述化合物的结构如式(IV-1)所示：
其中，X、R1、R2与权利要求1中相同。
进一步地，
所述化合物的结构如式(IV-2)所示：
其中，R1选自H、C1-5烷基、萘基、其中M7、M2各自独立地选自无、或1-2个亚甲基；R6选自H、卤素、甲氧基、甲基。
进一步地，
所述化合物选自以下结构：
本发明该提供了上述化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐作为金属β-内酰胺酶和/或丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂的用途，优选为作为金属β-内酰胺酶和丝氨酸β-内酰胺酶双重抑制剂的用途。
进一步地，所述抑制剂能够抑制铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌；
优选地，所述抑制剂能够抑制铜绿假单胞菌W35、大肠杆菌BAA-2452、肺炎克雷伯菌13249、大肠杆菌Transetta、大肠杆菌BAA-2340、大肠杆菌11119、肺炎克雷伯菌BAA-1705、肺炎克雷伯菌5846、肺炎克雷伯菌C660。
通过试验证明，本发明式(I)所示化合物对MBL和/或SBL酶具有良好、广谱的抑制活性，可以用于制备MBL和/或SBL酶的抑制剂。并且，本发明化合物对多种耐药菌具有优异的抗菌活性，能够逆转碳青霉烯耐药菌的耐药性，且抑菌效果优于阳性对照产品L-卡托普利、他唑巴坦。本发明化合物在制备MBL/SBL双重抑制剂及逆转碳青霉烯耐药菌的耐药性的药物上具有非常大的潜力。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，Ca-b烷基表明任何含a-b个碳原子的烷基。
“-SO2-”表示的结构为
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
以下为中间化合物的制备：
1、中间体化合物A：1-氨基甲基硼酸频哪醇酯盐酸盐
步骤1：溴甲基硼酸频哪醇酯(A-2)的合成
将化合物A-1硼酸三异丙酯(10g,55mmol)与二溴甲烷(4.2mL,60mmol)溶于干燥的四氢呋喃溶液中，于-78℃预冷20分钟。将2.5M正丁基锂的正己烷溶液(20mL,50mmol)缓慢滴入反应液中，在-78℃继续搅拌2小时。将反应升温至0℃，缓慢滴加甲磺酸(3.2mL,50mmol)后升温至室温搅拌1小时。将反应温度降至0℃，加入频哪醇(5.9g,50mmol)后升温至室温搅拌1小时。停止反应，旋转除去溶剂，减压蒸馏(62-63℃,10mmHg)得到产品无色油状物7.5克，收率68％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.29(s,12H),2.59(s,2H).MS(ESI+):221.0[M+H].
步骤2：1-双三甲基硅基氨基甲基硼酸频哪醇酯(A-3)的合成
将化合物A-2(4g,18.1mmol)溶于干燥的四氢呋喃溶液中，用氩气交换反应瓶中的空气进行保护，于-78℃预冷20分钟后，缓慢滴加1M双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(22.6mL,22.6mmol)，将反应缓慢升温至室温反应过夜。浓缩反应液，加入50mL正己烷溶液后，室温搅拌30分钟后过滤，以正己烷溶液多次洗涤滤饼，合并滤液后浓缩得到粗品淡黄色油状物，直接用于下一步反应而不再进一步纯化。MS(ESI+):302.2[M+H].
步骤3：1-氨基甲基硼酸频哪醇酯盐酸盐(A)的合成
将上一步中的化合物A-3的淡黄色油状物粗品(9mmol)溶于25mL乙醚溶液中，用氩气交换反应瓶中的空气进行保护，于-60℃预冷20分钟后，缓慢滴加4M氯化氢的二氧六环溶液(6.75mL,27mmol)，加毕于-60℃继续反应3小时。将反应液升温至室温，将析出的固体过滤，以冰乙醚溶液洗涤滤饼，干燥得到产品白色固体1.5克，收率88％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.24(s,12H),2.36(q,J＝7.6Hz,2H),7.83(br,3H).MS(ESI+):158.1[M+H].
2、中间体化合物B：(R)-1-氨基-2-苯基乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐
步骤1：苄基硼酸频哪醇酯(B-2)的合成
将化合物B-1苄溴(2g,11.7mmol)溶于无水DMF(40mL)中，加入联硼酸频哪醇酯(4.45g,17.5mmol)，溴化亚铜(340mg,2.3mmol)以及叔丁醇钠(1.69g,17.5mmol)后，用氩气交换反应瓶中的空气进行保护，于80℃反应10小时。将反应冷却至室温，过滤除去不溶物，以少量乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液，加入适量水后以乙酸乙酯萃取。收集有机层以无水硫酸钠干燥，减压浓缩后以硅胶柱层析纯化(洗脱剂为PE/EtOAc＝40:1)得到产品无色油状物1.78克，收率70％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.23(s,12H),2.29(s,2H),7.11(t,1H,J＝7.2Hz),7.16-7.19(m,2H),7.21-7.25(m,2H).MS(ESI+):219.2[M+H].
步骤2：苄基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇酯(B-3)的合成
将化合物B-2(1g,4.58mmol)溶于乙醚溶液(20mL)中，加入(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇(859mg,5.04mmol)后，室温反应过夜。将反应液用水洗两次后，再用饱和食盐水洗涤两次，以无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，以硅胶柱层析纯化(洗脱剂为PE/EtOAc＝50:1)得到产品无色油状物1.13克，收率91％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.82(s,3H),1.06(d,1H,J＝10.8Hz),1.27(s,3H),1.38(s,3H),1.79-1.84(m,1H),1.85-1.90(m,1H),2.04(t,1H,J＝5.6Hz),2.14-2.21(m,1H),2.26-2.33(m,1H),2.34(s,2H),4.27(dd,1H,J＝8.8,2.0Hz),7.09-7.14(m,1H),7.18-7.21(m,2H),7.22-7.26(m,2H).MS(ESI+):271.1[M+H].
步骤3：(S)-1-氯-2-苯基乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇酯(B-4)的合成
于配有温度计的50mL三颈瓶中，将二氯甲烷(0.8mL)溶于干燥的四氢呋喃溶液(10mL)中，用氩气交换反应瓶中的空气进行保护，置于装有液氮/乙醇溶液的保温装置中冷却至-100℃预冷20分钟。用针筒沿反应瓶壁缓慢滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液(2.5mL,6.25mmol),滴加过程超过20分钟，加毕于-100℃继续搅拌20分钟，可观察到反应溶液中有白色固体生成。用针筒沿反应瓶壁缓慢滴加化合物B-3(1.13g,4.18mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，滴加过程超过15分钟，加毕于-100℃继续搅拌20分钟。缓慢滴加1M氯化锌的四氢呋喃溶液(4.2mL,4.2mmol)，滴加过程超过10分钟，维持反应自然升温至室温后反应过夜。将反应液减压浓缩后重新溶于正己烷溶液中，用饱和氯化铵溶液洗涤两次，水和饱和食盐水分别洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到产品的粗品无色油状物，直接用于下一步反应而不再进行进一步纯化。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.83(s,3H),1.06(d,1H,J＝11.2Hz),1.28(s,3H),1.34(s,3H),1.83-1.91(m,2H),2.06(t,1H,J＝5.6Hz),2.14-2.22(m,1H),2.30-2.36(m,1H),3.10(dd,1H,J＝14.0,8.8Hz),3.21(dd,1H,J＝14.0,7.6Hz),3.66(t,1H,J＝8.0Hz),4.35(d,1H,J＝9.2Hz),7.20-7.25(m,2H),7.26-7.30(m,1H).MS(ESI+):319.1[M+H].
步骤4：(R)-1-氨基-2-苯基乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐(B)的合成
将上一步得到的化合物B-4的粗品溶于四氢呋喃溶液(15mL)中，用氩气交换反应瓶中的空气进行保护，于-78℃预冷20分钟。缓慢滴加1M双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(4mL,4mmol)，将反应缓慢升温至室温反应过夜。浓缩反应液，加入25mL正己烷溶液后，室温搅拌30分钟后过滤，以正己烷溶液多次洗涤滤饼，合并滤液后减压浓缩得到淡黄色油状物。
将淡黄色油状物溶于15mL乙醚溶液中，用氩气交换反应瓶中的空气进行保护，于-60℃预冷20分钟后，缓慢滴加4M氯化氢的二氧六环溶液(3mL,12mmol)，加毕于-60℃继续反应3小时。将反应液升温至室温，将析出的固体过滤，以冰乙醚溶液洗涤滤饼，干燥得到产品白色固体811毫克，收率68％，MS(ESI+):300.2[M+H]。
3、中间体化合物B'：(S)-1-氨基-2-苯基乙基硼酸-(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐
以化合物B-1苄溴为起始原料，通过合成化合物B的合成路线，将步骤2中使用的手性辅助试剂(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇替换为(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇，经过相同的合成步骤即可得到对应异构体化合物B'，MS(ESI+):300.2[M+H]。
4、中间体化合物C和C'：(R)-1-氨基-2-(4'-氟苯基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐(C)；(S)-1-氨基-2-(4'-氟苯基)乙基硼酸-(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐(C')
通过合成化合物B的合成路线，将起始原料替换为4-氟苄溴，在步骤2中使用手性辅助试剂(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇，经过相同的合成步骤即可得到化合物C，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.77(s,3H),1.04(d,1H,J＝11.2Hz),1.21(s,3H),1.31(s,3H),1.83-1.91(m,3H),1.94(t,1H,J＝5.6Hz),2.10-2.18(m,1H),2.19-2.27(m,1H),3.22(m,2H),4.32(d,1H,J＝8.8Hz),6.99(t,2H,J＝8.8Hz),7.32(dd,2H,J＝8.8,5.6Hz),8.29(br,3H).MS(ESI+):318.3[M+H]；在步骤2中将手性辅助试剂替换为(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇，经过相同的合成步骤即可得到对应异构体化合物C'，MS(ESI+):318.3[M+H]。
5、中间体化合物D和D'：(R)-1-氨基-2-(4'-甲氧基苯基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐(D)；(S)-1-氨基-2-(4'-甲氧基苯基)乙基硼酸-(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐(D')
通过合成化合物B的合成路线，将起始原料替换为4-甲氧基苄溴，在步骤2中使用手性辅助试剂(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇，经过相同的合成步骤即可得到化合物D，MS(ESI+):330.2[M+H]；在步骤2中将手性辅助试剂替换为(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇，经过相同的合成步骤即可得到对应异构体化合物D'，MS(ESI+):330.2[M+H]。
6、中间体化合物E：(R)-1-氨基-2-(3'-苯并呋喃)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐
步骤1：2-(2'-乙酰基苯酚基)乙酸(E-2)的合成
将化合物E-1 2'-羟基苯乙酮(20g,146.9mmol)与碳酸钾(32.5g,235mmol)加入DMF(120mL)中，室温搅拌溶解，缓慢滴加溴乙酸乙酯(29.4g,176.3mmol)，加毕，于室温反应16小时。向反应中加入50mL水，析出大量固体，室温继续搅拌30分钟后，将固体过滤，以水多次洗涤滤饼，将滤出的固体减压干燥即得到2-(2'-乙酰基苯酚基)乙酸乙酯粗品。将该粗品溶于四氢呋喃溶液(100mL)中，加入4M氢氧化钠水溶液(50mL)，室温搅拌1小时，减压浓缩除去大部分溶剂，残留物用3M盐酸溶液调节PH值至酸性，析出大量固体，过滤，以水多次洗涤滤饼至滤液呈现中性。将滤出的固体减压干燥即得到产品26.2克，收率80％，MS(ESI+):195.1[M+H]。该产品直接用于下一步反应而不再进行进一步纯化。
步骤2：3-甲基苯并呋喃(E-3)的合成
将化合物E-2(26g,134mmol)及乙酸钠(44g,536mmol)加入乙酸酐(80mL)中，加热至回流反应5小时。将反应冷却至室温后，倾倒入500mL冰水中，搅拌使溶液混合均匀，以乙酸乙酯萃取多次，合并有机层，用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后以硅胶柱层析纯化(洗脱剂为PE)得到产品无色油状物16.1克，收率91％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.30(s,3H),7.28-7.37(m,2H),7.46(s,1H),7.53(d,1H,J＝8.0Hz),7.56(d,1H,J＝8.0Hz).MS(ESI+):133.1[M+H].
步骤3：苯并呋喃-3-甲醛(E-4)的合成
将化合物E-3(16g,121mmol)溶于1,4-二氧六环溶液(100mL)中，加入二氧化硒(17.5g,157mmol)后，将反应加热至回流搅拌16个小时。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯/正己烷(2:1,100mL)稀释反应液，搅拌10分钟后，将不溶物过滤除去，用乙酸乙酯洗涤滤饼。合并滤液，减压浓缩后以硅胶柱层析纯化(洗脱剂为PE/EtOAc)得到产品黄色固体7.3克，收率41％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36-7.44(m,2H),7.56(d,1H,J＝7.6Hz),8.19(d,1H,J＝8.4Hz),8.27(s,1H),10.18(s,1H).MS(ESI+):147.0[M+H].
步骤4：3-羟甲基苯并呋喃(E-5)的合成
将化合物E-4(7.3g,50mmol)溶于甲醇溶液(100mL)中，于低温浴槽中冷却至-10℃，分批多次加入硼氢化钠(2.3g,60mmol)，保持反应在-10℃继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，加入50mL饱和氯化铵溶液后，以二氯甲烷多次萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产品的油状物粗品，MS(ESI+):149.0[M+H]，直接用于下一步反应而不再进行进一步纯化。
步骤5：3-溴甲基苯并呋喃(E-6)的合成
将化合物E-5(6.8g,41.4mmol)溶于乙醚溶液(50mL)中，用氩气交换反应瓶中的空气进行保护，于底物浴槽中冷却至-10℃，缓慢滴加三溴化磷(1.6mL,16.6mmol)，加毕，于-10℃继续反应4小时。将反应液倾倒于100mL冰水中，用乙醚多次萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后以硅胶柱层析纯化(洗脱剂为PE)得到产品黄色油状物6.3克，收率65％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.64(s,2H),7.28-7.41(m,2H),7.51(d,1H,J＝7.6Hz),7.69-7.74(m,2H).MS(ESI+):210.9[M+H].
步骤6：1-(3'-苯并呋喃)甲基硼酸频哪醇酯(E-7)的合成
将化合物E-6(3g,14.2mmol)溶于无水DMF(60mL)中，加入联硼酸频哪醇酯(5.41g,21.3mmol)，溴化亚铜(407mg,2.8mmol)以及叔丁醇钠(2.05g,21.3mmol)后，用氩气交换反应瓶中的空气进行保护，于80℃反应10小时。将反应冷却至室温，过滤除去不溶物，以少量乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液，加入适量水后以乙酸乙酯萃取。收集有机层以无水硫酸钠干燥，减压浓缩后以硅胶柱层析纯化(洗脱剂为PE/EtOAc＝40:1)得到产品无色油状物2.31克，收率63％。1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ1.27(s,12H),2.22(s,2H),7.22(t,1H,J＝7.8Hz),7.27(t,1H,J＝7.8Hz),7.44(d,1H,J＝8.4Hz),7.52(s,1H),7.56(d,1H,J＝8.4Hz).MS(ESI+):259.1[M+H].
步骤7：1-(3'-苯并呋喃)甲基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇酯(E-8)的合成
将化合物E-7(2g,7.74mmol)溶于乙醚溶液(25mL)中，加入(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇(1.45g,8.51mmol)后，室温反应过夜。将反应液用水洗两次后，再用饱和食盐水洗涤两次，以无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，以硅胶柱层析纯化(洗脱剂为PE/EtOAc＝50:1)得到产品无色油状物2.11克，收率88％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.84(s,3H),1.11(d,1H,J＝10.8Hz),1.28(s,3H),1.41(s,3H),1.88(m,2H),2.06(t,1H,J＝5.6Hz),2.17-2.23(m,1H),2.26(s,2H),2.29-2.37(m,1H),4.32(d,1H,J＝8.4Hz),7.24(m,2H),7.44(d,1H,J＝8.0Hz),7.51(s,1H),7.56(d,1H,J＝7.6Hz).MS(ESI+):311.1[M+H]。
步骤8：(S)-1-氯-2-(3'-苯并呋喃)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇酯(E-9)的合成
于配有温度计的50mL三颈瓶中，将二氯甲烷(1.24mL)溶于干燥的四氢呋喃溶液(15mL)中，用氩气交换反应瓶中的空气进行保护，置于装有液氮/乙醇溶液的保温装置中冷却至-100℃预冷20分钟。用针筒沿反应瓶壁缓慢滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液(3.87mL,9.67mmol),滴加过程超过20分钟，加毕于-100℃继续搅拌20分钟，可观察到反应溶液中有白色固体生成。用针筒沿反应瓶壁缓慢滴加化合物E-8(2g,6.45mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，滴加过程超过15分钟，加毕于-100℃继续搅拌20分钟。缓慢滴加1M氯化锌的四氢呋喃溶液(6.4mL,6.4mmol)，滴加过程超过10分钟，维持反应自然升温至室温后反应过夜。将反应液减压浓缩后重新溶于正己烷溶液中，用饱和氯化铵溶液洗涤两次，水和饱和食盐水分别洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到产品的粗品无色油状物，直接用于下一步反应而不再进行进一步纯化。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.79(s,3H),0.95(d,1H,J＝10.8Hz),1.22(s,3H),1.25(s,3H),1.68(d,1H,J＝14.6Hz),1.80-1.84(m,1H),1.95(t,1H,J＝5.4Hz),2.07(m,1H),2.26-2.32(m,1H),3.11(dd,1H,J＝14.4,8.4Hz),3.25(dd,1H,J＝14.4,7.2Hz),3.90(m,1H),4.40(d,1H,J＝8.4Hz),7.25(t,1H,J＝7.8Hz),7.31(t,1H,J＝7.8Hz),7.55(d,1H,J＝8.4Hz),7.70(d,1H,J＝7.8Hz),7.85(s,1H).MS(ESI+):359.1[M+H].
步骤9：(R)-1-氨基-2-(3'-苯并呋喃)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐(E)的合成
将上一步得到的化合物E-9的粗品溶于四氢呋喃溶于中，用氩气交换反应瓶中的空气进行保护，于-78℃预冷20分钟。缓慢滴加1M双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(8mL,8mmol)，将反应缓慢升温至室温反应过夜。浓缩反应液，加入50mL正己烷溶液后，室温搅拌30分钟后过滤，以正己烷溶液多次洗涤滤饼，合并滤液后减压浓缩得到淡黄色油状物。
将淡黄色油状物溶于30mL乙醚溶液中，用氩气交换反应瓶中的空气进行保护，于-60℃预冷20分钟后，缓慢滴加4M氯化氢的二氧六环溶液(6mL,24mmol)，加毕于-60℃继续反应3小时。将反应液升温至室温，将析出的固体过滤，以冰乙醚溶液洗涤滤饼，干燥得到产品白色固体1.52克，收率62％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.78(s,3H),0.99(d,1H,J＝10.8Hz),1.21(s,3H),1.24(s,3H),1.72(d,1H,J＝14.4Hz),1.81(br,1H),1.91(t,1H,J＝4.8Hz),2.00-2.09(m,1H),2.23-2.34(m,1H),3.04-3.18(m,3H),4.38(d,1H,J＝8.4Hz),7.29-7.34(m,2H),7.56(d,1H,J＝8.0Hz),7.73(d,1H,J＝7.6Hz),7.85(s,1H),8.18(br,3H).MS(ESI+):340.2[M+H].
7、中间体化合物E'：(S)-1-氨基-2-(3'-苯并呋喃)乙基硼酸-(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐
以化合物E-1苄溴为起始原料，通过合成化合物E的合成路线，将步骤7中使用的手性辅助试剂(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇替换为(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇，经过相同的合成步骤即可得到对应异构体化合物E'。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.78(s,3H),0.99(d,1H,J＝10.8Hz),1.22(s,3H),1.25(s,3H),1.73(d,1H,J＝14.4Hz),1.82(br,1H),1.92(m,1H),2.05(br,1H),2.25-2.34(m,1H),3.07-3.14(m,3H),4.39(d,1H,J＝8.4Hz),7.25-7.36(m,2H),7.56(d,1H,J＝8.0Hz),7.73(d,1H,J＝7.6Hz),7.84(s,1H),8.17(br,2H).MS(ESI+):340.2[M+H].
8、中间体化合物F：(R)-1-氨基-苯甲基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐
步骤1：苯硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇酯(F-2)的合成
将化合物F-1苯硼酸(1g,8.20mmol)溶于乙醚溶液(20mL)中，加入(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇(1.4g,8.20mmol)后，室温反应过夜。将反应液用水洗两次后，再用饱和食盐水洗涤两次，以无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，以硅胶柱层析纯化(洗脱剂为PE/EtOAc＝100:1)得到产品白色固体1.96克，收率93％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.91(s,3H),1.24(d,1H,J＝10.8Hz),1.33(s,3H),1.50(s,3H),1.93-2.02(m,2H),2.17(t,1H,J＝5.6Hz),2.22-2.27(m,1H),2.41-2.46(m,1H),4.47(dd,1H,J＝8.8,2.0Hz),7.39(t,2H,J＝7.6Hz),7.47(t,1H,J＝7.6Hz),7.83(d,2H,J＝6.8Hz).MS(ESI+):257.1[M+H].
步骤2：(S)-1-氯-苯甲基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇酯(F-3)的合成
于配有温度计的50mL三颈瓶中，将二氯甲烷(1.35mL)溶于干燥的四氢呋喃溶液(20mL)中，用氩气交换反应瓶中的空气进行保护，置于装有液氮/乙醇溶液的保温装置中冷却至-100℃预冷20分钟。用针筒沿反应瓶壁缓慢滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液(4.2mL,10.5mmol),滴加过程超过30分钟，加毕于-100℃继续搅拌30分钟，可观察到反应溶液中有白色固体生成。用针筒沿反应瓶壁缓慢滴加化合物F-2(1.8g,7mmol)的四氢呋喃溶液(7mL)，滴加过程超过20分钟，加毕于-100℃继续搅拌30分钟。缓慢滴加1M氯化锌的四氢呋喃溶液(7mL,7mmol)，滴加过程超过20分钟，维持反应自然升温至室温后反应过夜。将反应液减压浓缩后重新溶于正己烷溶液中，用饱和氯化铵溶液洗涤两次，水和饱和食盐水分别洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到产品的粗品无色油状物，直接用于下一步反应而不再进行进一步纯化。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.83(s,3H),1.14(d,1H,J＝10.8Hz),1.29(s,3H),1.42(s,3H),1.87-1.97(m,2H),2.10-2.27(m,2H),2.30-2.41(m,1H),4.39(d,1H,J＝7.6Hz),4.54(s,1H),7.28(m,1H),7.34(m,2H),7.46(m,2H).MS(ESI+):305.1[M+H].
步骤3：(R)-1-氨基苯甲基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐(F)的合成
将上一步得到的化合物F-3的粗品溶于四氢呋喃溶液(20mL)中，用氩气交换反应瓶中的空气进行保护，于-78℃预冷20分钟。缓慢滴加1M双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(8.7mL,8.7mmol)，将反应缓慢升温至室温反应过夜。浓缩反应液，加入50mL正己烷溶液后，室温搅拌30分钟后过滤，以正己烷溶液多次洗涤滤饼，合并滤液后减压浓缩得到淡黄色油状物。
将淡黄色油状物溶于30mL乙醚溶液中，用氩气交换反应瓶中的空气进行保护，于-60℃预冷20分钟后，缓慢滴加4M氯化氢的二氧六环溶液(5mL,20mmol)，加毕于-60℃继续反应3小时。将反应液升温至室温，将析出的固体过滤，以冰乙醚溶液洗涤滤饼，干燥得到产品白色固体820毫克，收率35％，MS(ESI+):286.2[M+H]。
9、中间体化合物F'：(S)-1-氨基-苯甲基硼酸-(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐
以化合物F-1苯硼酸为起始原料，通过合成化合物F的合成路线，将步骤1中使用的手性辅助试剂(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇替换为(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇，经过相同的合成步骤即可得到对应异构体化合物F'，MS(ESI+):286.2[M+H]。
10、中间体化合物G和G'：(R)-1-氨基-1-(4'-氟苯基)甲基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐(G)；(S)-1-氨基-1-(4'-氟苯基)甲基硼酸-(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐(G')
通过合成化合物F的合成路线，将起始原料替换为4-氟苯硼酸，在步骤1中使用手性辅助试剂(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇，经过相同的合成步骤即可得到化合物G，MS(ESI+):304.2[M+H]；在步骤1中将手性辅助试剂替换为(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇，经过相同的合成步骤即可得到对应异构体化合物G'，MS(ESI+):304.2[M+H]。
11、中间体化合物H和H'：(R)-1-氨基-1-(4'-甲基苯基)甲基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐(H)；(S)-1-氨基-1-(4'-甲基苯基)甲基硼酸-(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐(H')
通过合成化合物F的合成路线，将起始原料替换为4-甲基苯硼酸，在步骤1中使用手性辅助试剂(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇，经过相同的合成步骤即可得到化合物H，MS(ESI+):300.2[M+H]；在步骤1中将手性辅助试剂替换为(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇，经过相同的合成步骤即可得到对应异构体化合物H'，MS(ESI+):300.2[M+H]。
12、中间体化合物I和I'：(R)-1-氨基-1-(2'-萘基)甲基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐(I)；(S)-1-氨基-1-(2'-萘基)甲基硼酸-(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐(I')
通过合成化合物F的合成路线，将起始原料替换为2-萘硼酸，在步骤1中使用手性辅助试剂(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇，经过相同的合成步骤即可得到化合物I，MS(ESI+):336.2[M+H]；在步骤1中将手性辅助试剂替换为(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇，经过相同的合成步骤即可得到对应异构体化合物I'，MS(ESI+):336.2[M+H]。
13、中间体化合物J和J'：(R)-1-氨基-2-甲基丙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐(J)；(S)-1-氨基-2-甲基丙基硼酸-(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐(J')
通过合成化合物F的合成路线，将起始原料替换为异丙基硼酸，在步骤1中使用手性辅助试剂(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇，经过相同的合成步骤即可得到化合物J，MS(ESI+):252.2[M+H]；在步骤1中将手性辅助试剂替换为(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇，经过相同的合成步骤即可得到对应异构体化合物J'，MS(ESI+):252.2[M+H]。
14、中间体化合物K和K'：(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐(K)；(S)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸-(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇酯盐酸盐(K')
通过合成化合物F的合成路线，将起始原料替换为异丁基硼酸，在步骤1中使用手性辅助试剂(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇，经过相同的合成步骤即可得到化合物K，MS(ESI+):266.2[M+H]；在步骤1中将手性辅助试剂替换为(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇，经过相同的合成步骤即可得到对应异构体化合物K'，MS(ESI+):266.2[M+H]。
以下为本发明化合物的制备：
实施例1：(S)-1-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基)甲基硼酸(1)
步骤1：(S)-1-(3'-乙酰巯基-2'-甲基丙酰胺基)甲基硼酸频那醇酯的合成
将中间体化合物A(193mg,1mmol)、(S)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸(162mg,1mmol)溶于DMF(10mL)中，于-10℃预冷20分钟，加入TBTU(385mg,1.5mmol)及DIPEA(387mg,3mmol)后，-10℃继续反应2小时。TLC监测反应进行，反应完全后，加入适量水，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机层以饱和食盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，以硅胶柱层析纯化(洗脱剂为CH2Cl2/MeOH＝100:1)得到产品无色油状物212毫克，收率74％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.23(d,3H,J＝6.8Hz),1.27(s,12H),2.10(s,3H),2.22(s,2H),2.62(m,1H),2.78(m,1H),3.00-3.15(m,1H),7.66(br,1H).MS(ESI+):302.2[M+H].
步骤2：(S)-1-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基)甲基硼酸(1)的合成
将上一步得到的(S)-1-(3'-乙酰巯基-2'-甲基丙酰胺基)甲基硼酸频那醇酯(212mg,0.704mmol)溶于甲醇/正己烷(1:1,6mL)中，加入异丁基硼酸(287mg,2.82mmol)后，滴入3M盐酸水溶液(0.2mL)，将反应冷却至0℃反应过夜。分出甲醇层，用正己烷萃取三次并弃去，将甲醇层在低于30℃的温度下减压浓缩，用2M氢氧化钠溶液调节PH至碱性，用二氯甲烷萃取五次并弃去。将水层用3M盐酸水溶液调节PH至酸性，用二氯甲烷多次萃取至水层不存在产品。收集有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，以快速高效硅胶柱层析纯化得到产品无色油状物43毫克，收率34％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.25(d,3H,J＝6.8Hz),1.64(br,1H),2.31(s,1H),2.60(m,1H),2.76(m,1H),2.98-3.14(m,1H),6.37(br,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ17.04,27.73,31.95,41.49,178.34.MS(ESI+):160.1[M+H－H2O].
实施例2：1-(3'-巯基丙酰胺基)甲基硼酸(2)
以中间体化合物A为起始原料，通过合成化合物1的合成方法，将步骤1中使用的(S)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸替换为3-乙酰巯基丙酸，经过相同的合成步骤即可得到化合物2。无色油状物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.84(t,3H,J＝7.2Hz),1.54(m,2H),2.14(t,2H,J＝7.2Hz),2.36(s,2H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ13.65,18.65,36.82,41.28,176.80.MS(ESI+):146.0[M+H－H2O].
实施例3：1-(2'-巯基丙酰胺基)甲基硼酸(3)
以中间体化合物A为起始原料，通过合成化合物1的合成方法，将步骤1中使用的(S)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸替换为2-乙酰巯基乙酸，经过相同的合成步骤即可得到化合物3。无色油状物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.16(t,3H,J＝7.2Hz),2.41(q,2H,J＝7.2Hz),2.68(s,2H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ11.15,21.35,26.41,179.41.MS(ESI+):132.0[M+H－H2O].
实施例4：(S)-2-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基)甲基乙酸(4)
通过合成化合物1的合成方法，将起始原料替换为甘氨酸乙酯盐酸盐，经过相同的合成步骤即可得到化合物4。无色油状物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.07(d,3H,J＝6.8Hz),2.22(t,2H,J＝8.0Hz),2.40-2.49(m,2H),2.66(dt,1H,J＝12.4,6.8Hz),8.46(br,1H),8.86(br,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ17.48,27.91,41.03,43.61,171.80,174.83.MS(ESI+):160.0[M+H－H2O].
实施例5：[(1R)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基))-2-苯基]乙基硼酸(5)
步骤1：[(1R)-1-((2'S)-(3'-乙酰巯基-2'-甲基丙酰胺基))-2-苯基]乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇酯的合成
将中间体化合物B(335mg,1mmol)、(S)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸(162mg,1mmol)溶于DMF(10mL)中，于-10℃预冷20分钟，加入TBTU(385mg,1.5mmol)及DIPEA(387mg,3mmol)后，-10℃继续反应2小时。TLC监测反应进行，反应完全后，加入适量水，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机层以饱和食盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，以硅胶柱层析纯化(洗脱剂为CH2Cl2/MeOH＝100:1)得到产品无色油状物274毫克，收率61％。1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ0.86(s,3H),1.18(d,3H,J＝7.2Hz),1.28(s,3H),1.36(d,1H,J＝6.0Hz),1.38(s,3H),1.83-1.88(m,2H),2.01(t,1H,J＝5.4Hz),2.11-2.15(m,1H),2.30(s,3H),2.34(m,1H),2.47(q,1H,J＝6.6Hz),2.74-2.78(m,1H),2.95-3.00(m2H),3.03-3.07(m,2H),4.29(d,1H,J＝7.8Hz),6.35(s,1H),7.19-7.24(m,3H),7.26-7.33(m,2H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ16.98,23.91,26.29,27.07,28.68,30.45,31.64,36.01,37.03,37.89,38.36,39.65,51.89,76.78,84.09,126.69,128.44(2C),128.75(2C),140.17,177.31,195.02.MS(ESI+):444.2[M+H].
步骤2：[(1R)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基))-2-苯基]乙基硼酸(5)的合成
将上一步得到的(S)-1-(3'-乙酰巯基-2'-甲基丙酰胺基)甲基硼酸频那醇酯(274mg,0.618mmol)溶于甲醇/正己烷(1:1,10mL)中，加入异丁基硼酸(252mg,2.47mmol)后，滴入3M盐酸水溶液(0.3mL)，将反应冷却至0℃反应过夜。分出甲醇层，用正己烷萃取三次并弃去，将甲醇层在低于30℃的温度下减压浓缩，用2M氢氧化钠溶液调节PH至碱性，用二氯甲烷萃取五次并弃去。将水层用3M盐酸水溶液调节PH至酸性，用二氯甲烷多次萃取至水层不存在产品。收集有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，以快速高效硅胶柱层析纯化得到产品类白色固体94毫克，收率57％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.19(d,3H,J＝6.8Hz),1.46(t,1H,J＝8.8Hz),2.52-2.59(m,2H),2.67-2.74(m,2H),2.93(dd,1H,J＝14.4,5.2Hz),3.01-3.08(m,1H),6.74(br,1H),7.10-7.19(m,3H),7.19-7.24(m,2H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ15.19,26.40,35.72,41.94,76.22,125.04,127.47(2C),128.07(2C),139.76,177.90.MS(ESI+):250.1[M+H－H2O].
实施例6：[(1R)-1-(3'-巯基-2'-苯基丙酰胺基)-2-苯基]乙基硼酸(6)
以中间体化合物B为起始原料，通过合成化合物5的合成方法，将步骤1中使用的(S)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸替换为2-苄基-3-巯基丙酸，经过相同的合成步骤即可得到化合物6。类白色固体。1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ1.80(br,1H),2.56-2.84(m,5H),2.89-2.98(m,2H),3.08-3.11(m,1H),6.15(br,1H),6.85(d,1H,J＝7.2Hz),7.03(d,1H,J＝7.2Hz),7.15-7.22(m,5H),7.23-7.26(m,2H),7.30-7.33(m,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ28.96,35.77,37.10,49.77,77.22,126.14,126.69,128.38,128.44,128.61,128.88,128.91,128.96,129.05,129.51,137.54,139.86,175.17.MS(ESI+):326.1[M+H－H2O].
实施例7：[(1R)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-(1”,3”-二酮吲哚啉基)丙酰胺基))-2-苯基]乙基硼酸(7)
以中间体化合物B为起始原料，通过合成化合物5的合成方法，将步骤1中使用的(S)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸替换为(S)-3-乙酰巯基-2-(1',3'-二酮吲哚啉基)丙酸，经过相同的合成步骤即可得到化合物7。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.61(t,1H,J＝8.8Hz),2.75-2.83(m,2H),2.97-3.03(m,1H),3.06-3.13(m,1H),3.22-3.27(m,1H),3.59(t,1H,J＝6.8Hz),6.59(br,1H),7.21-7.34(m,5H),7.85-7.97(m,4H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ27.81,35.94,63.93,77.44,123.11,123.26,125.95,128.44(2C),129.17(2C),132.14(2C),132.41(2C),141.07 166.46,166.67,177.42.MS(ESI+):381.1[M+H－H2O].
实施例8：[(1R)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-苄胺基丙酰胺基))-2-苯基]乙基硼酸(8)
以中间体化合物B为起始原料，通过合成化合物5的合成方法，将步骤1中使用的(S)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸替换为(S)-3-乙酰巯基-2-苄胺基丙酸，经过相同的合成步骤即可得到化合物8。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.56(t,1H,J＝8.4Hz),2.51-2.60(m,2H),2.95-3.00(m,1H),3.31-3.37(m,1H),3.53-3.57(m,1H),3.91(t,1H,J＝6.8Hz),4.68(dd,2H,J＝43.6,16.6Hz),6.76(br,1H),7.11-7.22(m,5H),7.26-7.39(m,5H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ28.68,35.56,52.41,57.68,76.21,125.10,125.34,127.33,127.37,127.43,127.51,127.98,128.05,128.09,128.24,139.67,139.78,171.19.MS(ESI+):341.2[M+H－H2O].
实施例9：[(R)-1-(3'-巯基丙酰胺)-2-苯基]乙基硼酸(9)
以中间体化合物B为起始原料，通过合成化合物5的合成方法，将步骤1中使用的(S)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸替换为3-乙酰巯基丙酸，经过相同的合成步骤即可得到化合物9。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.66(t,1H,J＝8.0Hz),2.54(t,2H,J＝6.8Hz),2.72-2.79(m,3H),2.99(dd,1H,J＝14.4,5.2Hz),3.05-3.14(m,1H),6.80(br,1H),7.18-7.25(m,3H),7.25-7.31(m,2H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ22.06,29.69,36.57,77.22,126.09,128.42(2C),129.04(2C),140.77,175.13.MS(ESI+):236.1[M+H－H2O].
实施例10：[(R)-1-(2'-巯基乙酰胺)-2-苯基]乙基硼酸(10)
以中间体化合物B为起始原料，通过合成化合物5的合成方法，将步骤1中使用的(S)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸替换为2-乙酰巯基乙酸，经过相同的合成步骤即可得到化合物10。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.88(br,1H),2.70-2.78(m,1H),2.96(dd,1H,J＝14.4,5.2Hz),3.06-3.10(m,1H),3.31(d,2H,J＝8.4Hz),7.19-7.22(m,3H),7.27-7.32(m,2H),7.37(br,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ31.59,36.56,77.23,126.12,128.53(2C),128.97(2C),140.64,174.02.MS(ESI+):222.1[M+H－H2O].
实施例11：((R)-1-正丁酰胺-2-苯基)乙基硼酸(11)
以中间体化合物B为起始原料，通过合成化合物5的合成方法，将步骤1中使用的(S)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸替换为正丁酸，经过相同的合成步骤即可得到化合物11。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.92(t,3H,J＝7.2Hz),1.62(q,2H,J＝7.2Hz),2.21(t,2H,J＝7.2Hz),2.58-2.79(m,1H),2.79-2.99(m,1H),3.00-3.09(m,1H),6.72(br,1H),7.15-7.22(m,3H),7.24-7.28(m,2H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ13.67,18.67,34.89,36.84,77.29,125.85,128.37(2C),129.10(2C),141.23,176.82.MS(ESI+):218.1[M+H－H2O].
实施例12：((R)-1-正丙酰胺-2-苯基)乙基硼酸(12)
以中间体化合物B为起始原料，通过合成化合物5的合成方法，将步骤1中使用的(S)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸替换为正丙酸，经过相同的合成步骤即可得到化合物12。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.13(t,3H,J＝7.2Hz),2.32(q,2H,J＝7.2Hz),3.08-3.15(m,1H),3.19-3.26(m,1H),3.67(t,1H,J＝8.0Hz),7.22-7.34(m,5H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ10.78,34.13,39.86,77.08,125.19,128.97(2C),129.90(2C),141.12,176.82.MS(ESI+):204.1[M+H－H2O].
实施例13：[(1S)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基))-2-苯基]乙基硼酸(13)
通过合成化合物5的合成方法，将起始原料替换为中间体化合物B'，经过相同的合成步骤即可得到化合物13。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.20(d,3H,J＝6.8Hz),1.59(t,1H,J＝8.8Hz),2.44-2.60(m,2H),2.72-2.82(m,2H),3.03(dd,1H,J＝14.0,4.8Hz),3.07-3.14(m,1H),6.57(br,1H),7.16-7.26(m,3H),7.27-7.32(m,2H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ16.47,27.91,36.83,41.99,77.24,125.95,128.42(2C),129.14(2C),141.07,177.52.MS(ESI+):250.1[M+H－H2O].
实施例14：[(1R)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基))-2-(4'-氟苯基)]乙基硼酸(14)
通过合成化合物5的合成方法，将起始原料替换为中间体化合物C，经过相同的合成步骤即可得到化合物14。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.20(d,3H,J＝6.8Hz),1.61(t,1H,J＝8.8Hz),2.53-2.58(m,1H),2.62-2.66(m,1H),2.69-2.77(m,2H),2.92(dd,1H,J＝14.0,5.2Hz),3.01-3.09(m,1H),6.84(br,1H),6.95(t,2H,J＝8.8Hz),7.16(dd,2H,J＝8.8,5.6Hz).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ16.15,27.67,35.98,41.27,76.21,115.05,115.19,130.33,130.38,136.25,162.16,178.03.MS(ESI+):268.1[M+H－H2O].
实施例15：[(1S)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基))-2-(4'-氟苯基)]乙基硼酸(15)
通过合成化合物5的合成方法，将起始原料替换为中间体化合物C'，经过相同的合成步骤即可得到化合物15。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.15(d,3H,J＝6.8Hz),1.56(t,1H,J＝8.8Hz),2.42-2.58(m,2H),2.63-2.72(m,2H),2.88(dd,1H,J＝14.0,4.8Hz),2.97-3.06(m,1H),6.64(br,1H),6.90(t,2H,J＝8.8Hz),7.12(dd,2H,J＝8.8,5.6Hz).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ15.40,26.79,34.94,40.76,76.21,114.06,114.27,129.38,129.46,135.34,161.62,176.97.MS(ESI+):268.1[M+H－H2O].
实施例16：[(1R)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基))-2-(4'-甲氧基苯基)]乙基硼酸(16)
通过合成化合物5的合成方法，将起始原料替换为中间体化合物D，经过相同的合成步骤即可得到化合物16。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.21(d,3H,J＝6.8Hz),1.68(br,1H),2.55-2.79(m,4H),2.93(dd,1H,J＝14.0,5.2Hz),3.06-3.09(m,1H),3.76(s,3H),6.82(d,2H,J＝8.8Hz),7.16(d,2H,J＝8.8Hz).13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ16.16,27.77,35.83,41.31,55.18,77.20,113.79(2C),129.98(2C),132.69,157.86,177.81.MS(ESI+):280.1[M+H－H2O].
实施例17：[(1S)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基))-2-(4'-甲氧基苯基)]乙基硼酸(17)
通过合成化合物5的合成方法，将起始原料替换为中间体化合物D'，经过相同的合成步骤即可得到化合物17。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.21(d,3H,J＝6.8Hz),1.64(t,1H,J＝8.8Hz),2.50-2.79(m,4H),2.94(dd,1H,J＝14.0,5.2Hz),3.05-3.15(m,1H),3.77(s,3H),6.82(d,2H,J＝8.8Hz),7.15(d,2H,J＝8.8Hz).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ16.43,27.87,35.81,41.84,55.24,77.26,113.84(2C),130.04(2C),132.82,157.91,177.74.MS(ESI+):280.1[M+H－H2O].
实施例18：[(1R)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基))-2-(3'-苯并呋喃)]乙基硼酸(18)
通过合成化合物5的合成方法，将起始原料替换为中间体化合物E，经过相同的合成步骤即可得到化合物18。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.17(d,3H,J＝7.2Hz),1.55(t,1H,J＝8.4Hz),2.45-2.56(m,2H),2.70-2.87(m,3H),3.18-3.21(m,1H),7.18-7.24(m,2H),7.43(d,1H,J＝8.0Hz),7.51(s,1H),7.59(d,1H,J＝8.0Hz).13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ15.34,23.67,26.77,40.84,76.22,110.32,117.85,119.03,121.30,123.14,127.42,141.00,154.28,176.93.MS(ESI+):290.1[M+H－H2O].
实施例19：[(1S)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基))-2-(3'-苯并呋喃)]乙基硼酸(19)
通过合成化合物5的合成方法，将起始原料替换为中间体化合物E'，经过相同的合成步骤即可得到化合物19。类白色固体。1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ1.18(d,3H,J＝7.2Hz),1.56(t,1H,J＝8.4Hz),2.44-2.49(m,1H),2.53-2.58(m,1H),2.71-2.77(m,1H),2.81-2.87(m,1H),3.01-3.04(m,1H),3.18-3.25(m,1H),6.81(s,1H),7.20(t,1H,J＝7.2Hz),7.25(t,1H,J＝7.2Hz),7.43(d,1H,J＝7.8Hz),7.52(s,1H),7.59(d,1H,J＝7.8Hz).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ16.38,24.73,27.83,41.90,77.24,111.36,118.90,120.08,122.34,124.18,128.46,142.04,155.34,177.94.MS(ESI+):290.1[M+H－H2O].
实施例20：[(1R)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基))-1-苯基]乙基硼酸(20)
通过合成化合物5的合成方法，将起始原料替换为中间体化合物F，经过相同的合成步骤即可得到化合物20。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.13(d,3H,J＝6.4Hz),1.59(br,1H),2.48-2.70(m,3H),3.79(s,1H),7.03-7.18(m,5H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ16.23,27.45,42.94,77.24,126.02,126.08,128.53,128.58,134.50,138.07,175.02.MS(ESI+):236.1[M+H－H2O].
实施例21：[(1S)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基))-1-苯基]乙基硼酸(21)
通过合成化合物5的合成方法，将起始原料替换为中间体化合物F'，经过相同的合成步骤即可得到化合物21。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.19(d,3H,J＝5.2Hz),1.60(br,1H),2.49-2.70(m,3H),3.87(s,1H),7.08-7.17(m,5H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ16.18,27.41,42.88,77.19,126.07(2C),128.54(2C),134.47,138.09,174.25.MS(ESI+):236.1[M+H－H2O].
实施例22：[(1R)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基))-1-(4'-氟苯基)]乙基硼酸(22)
通过合成化合物5的合成方法，将起始原料替换为中间体化合物G，经过相同的合成步骤即可得到化合物22。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.24(d,3H,J＝6.8Hz),1.52(t,1H,J＝8.4Hz),2.55-2.71(m,3H),3.73(d,1H,J＝23.6Hz),6.77-6.83(m,2H),6.86-6.91(m,2H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ16.23,27.45,42.93,77.23,114.48,114.69,127.11,127.19,136.91,159.69,178.56.MS(ESI+):254.1[M+H－H2O].
实施例23：[(1S)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基))-1-(4'-氟苯基)]乙基硼酸(23)
通过合成化合物5的合成方法，将起始原料替换为中间体化合物G'，经过相同的合成步骤即可得到化合物23。类白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.14(d,3H,J＝6.0Hz),2.28(m,1H),2.60-2.68(m,3H),3.52(s,1H),6.90-6.97(m,4H),9.34(br,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ16.90,27.41,43.13,77.29,114.36,114.57,127.99,128.07,138.93,159.38,178.45.MS(ESI+):254.1[M+H－H2O].
实施例24：[(1R)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基))-1-(4'-甲基苯基)]乙基硼酸(24)
通过合成化合物5的合成方法，将起始原料替换为中间体化合物H，经过相同的合成步骤即可得到化合物24。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.15(br,3H),1.53(m,1H),2.28(s,3H),2.52-2.65(m,3H),3.77(d,1H,J＝22.8Hz),6.75-6.85(m,2H),6.93-6.96(m,2H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ16.24,21.07,27.64,42.95,77.23,126.01,126.08,128.52,128.58,134.49,138.06,175.02.MS(ESI+):250.1[M+H－H2O].
实施例25：[(1S)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基))-1-(4'-甲基苯基)]乙基硼酸(25)
通过合成化合物5的合成方法，将起始原料替换为中间体化合物H'，经过相同的合成步骤即可得到化合物25。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.15(d,3H,J＝4.4Hz),1.53(m,1H),2.28(s,3H),2.43-2.64(m,3H),3.75(d,1H,J＝22.4Hz),6.78-6.85(m,2H),6.92-6.95(m,2H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ16.54,21.07,27.52,41.42,77.23,126.06(2C),128.54(2C),134.46,138.09,174.24.MS(ESI+):250.1[M+H－H2O].
实施例26：[(1R)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基))-1-(2'-萘基)]乙基硼酸(26)
通过合成化合物5的合成方法，将起始原料替换为中间体化合物I，经过相同的合成步骤即可得到化合物26。类白色固体。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.06(d,3H,J＝6.6Hz),1.50(t,1H,J＝8.4Hz),2.57-2.60(m,1H),2.64-2.72(m,2H),3.75(d,1H,J＝8.4Hz),7.00(d,1H,J＝7.8Hz),7.39-7.43(m,4H),7.66(d,1H,J＝7.8Hz),7.75(d,1H,J＝7.8Hz),9.08(br,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ17.03,27.50,43.16,77.38,122.98,125.03,126.09,127.11,127.59,127.83,130.13,131.69,133.41,141.02,178.39.MS(ESI+):286.1[M+H－H2O].
实施例27：[(1S)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基))-1-(2'-萘基)]乙基硼酸(27)
通过合成化合物5的合成方法，将起始原料替换为中间体化合物I'，经过相同的合成步骤即可得到化合物27。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.10(d,3H,J＝6.8Hz),1.50(t,1H,J＝8.8Hz),2.62-2.69(m,1H),2.70-2.77(m,2H),3.72(d,1H,J＝8.8Hz),7.02(d,1H,J＝6.8Hz),7.37-7.44(m,4H),7.58(d,1H,J＝6.8Hz),7.67(d,1H,J＝6.8Hz).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ17.10,27.33,42.81,77.11,122.94,125.03,125.61,126.11,127.12,127.57,127.85,131.70,133.45,141.03,178.32.MS(ESI+):286.1[M+H－H2O].
实施例28：(1R)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基))-2-甲基丙基硼酸(28)
通过合成化合物5的合成方法，将起始原料替换为中间体化合物J，经过相同的合成步骤即可得到化合物28。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.91(t,6H,J＝7.2Hz),1.23(d,3H,J＝6.8Hz),1.60-1.71(m,1H),1.83-1.93(m,1H),2.57-2.66(m,3H),2.75-2.81(m,1H).13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ16.44,20.14,20.67,27.72,29.36,41.70,77.24,177.91.MS(ESI+):202.1[M+H－H2O].
实施例29：(1S)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基))-2-甲基丙基硼酸(29)
通过合成化合物5的合成方法，将起始原料替换为中间体化合物J'，经过相同的合成步骤即可得到化合物29。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.91(d,3H,J＝6.4Hz),0.94(d,3H,J＝6.4Hz),1.24(d,3H,J＝6.4Hz),1.66(t,1H,J＝8.4Hz),1.90-1.96(m,1H),2.57-2.65(m,3H),2.76-2.82(m,1H),7.05(br,1H).13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ16.48,20.24,20.58,27.80,29.30,41.99,77.16,177.37.MS(ESI+):202.1[M+H－H2O].
实施例30：(1R)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基))-3-甲基丁基硼酸(30)
通过合成化合物5的合成方法，将起始原料替换为中间体化合物K，经过相同的合成步骤即可得到化合物30。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.89(d,3H,J＝1.6Hz),0.91(d,3H,J＝1.6Hz),1.26(d,3H,J＝6.8Hz),1.32-1.39(m,1H),1.47-1.54(m,1H),1.60-1.70(m,2H),2.58-2.66(m,2H),2.78-2.84(m,1H),2.92-2.97(m,1H),7.23(br,1H).13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ16.32,22.78,23.08,25.99,27.87,40.33,41.69,77.20,177.25.MS(ESI+):216.1[M+H－H2O].
实施例31：(1S)-1-((2'S)-(3'-巯基-2'-甲基丙酰胺基))-3-甲基丁基硼酸(31)
通过合成化合物5的合成方法，将起始原料替换为中间体化合物K'，经过相同的合成步骤即可得到化合物31。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.88(t,6H,J＝6.8Hz),1.22(d,3H,J＝6.8Hz),1.31-1.41(m,1H),1.44-1.53(m,1H),1.56-1.72(m,2H),2.54-2.69(m,2H),2.76-2.83(m,1H),2.92(m,1H),7.27(br,1H).13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ16.31,22.67,23.11,26.01,27.83,40.20,41.72,77.21,177.48.MS(ESI+):216.1[M+H－H2O].
实施例32：[(S)-1-(3'-巯基丙酰胺基)-2-(3'-苯并呋喃)]乙基硼酸(32)
以中间体化合物E'为起始原料，通过合成化合物5的合成方法，将步骤1中使用的(S)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸替换为3-乙酰巯基丙酸，经过相同的合成步骤即可得到化合物32。类白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.56(t,1H,J＝8.4Hz),2.49(t,2H,J＝6.8Hz),2.71-2.79(m,3H),2.98-3.03(m,1H),3.06-3.11(m,1H),6.77(br,1H),7.17-7.26(m,2H),7.48-7.53(m,2H),7.71(s,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ20.70,29.79,36.47,77.30,111.34,118.88,120.05,122.33,124.16,128.43,142.04,155.30,177.94.MS(ESI+):276.1[M+H－H2O].
实施例33：[(S)-1-(2'-巯基乙酰胺基)-2-(3'-苯并呋喃)]乙基硼酸(33)
以中间体化合物E'为起始原料，通过合成化合物5的合成方法，将步骤1中使用的(S)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸替换为2-乙酰巯基乙酸，经过相同的合成步骤即可得到化合物33。类白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.60(t,1H,J＝8.8Hz),2.84-2.92(m,1H),2.96-3.09(m,2H),3.47(d,2H,J＝6.8Hz),6.74(br,1H),7.30-7.39(m,2H),7.60-7.67(m,2H),7.83(s,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ25.26,36.24,77.13,111.41,118.42,119.81,122.45,124.43,127.01,142.01,157.45,177.17.MS(ESI+):262.0[M+H－H2O].
以下通过实验例证明本发明化合物的有益效果。
实验例1、本发明化合物对MBL和SBL酶的体外抑制活性
(1)实验材料：
WHB全黑96孔平底发光板(规格：WHB-96-02)；大连美仑生物技术有限公司的阳性对照产品L-卡托普利(产品编号：MB1527)；大连美仑生物技术有限公司的阳性对照产品他唑巴坦(产品编号：MB3117-S)。
(2)实验方法：
重组质粒构建：将VIM-2(aa:27-266)、NDM-1(aa:1-270)、Sfh-I(aa:3-234)、GOB-18(aa:1-290)、KPC-2(aa:29-289)、TEM-1(aa:24-286)、AmpC(aa:20-377)和OXA-48(aa:1-265)克隆到N端带有6个His标签和TEV蛋白酶切位点的pET28原核表达载体中，构建用于表达相应目的蛋白的重组质粒。
蛋白的表达与纯化：将重组质粒转入大肠杆菌Transetta(DE3)中表达，37℃培养至OD600达到0.6～0.8，降低温度至20℃(VIM-2和NDM-1)、16℃(Sfh-1，GOB-18，KPC-2，AmpC，OXA-48)或27℃(TEM-1)后，加入终浓度为0.5mM异丙基β-D-1-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)诱导目的蛋白表达，继续培养18-20小时。次日，4000rpm离心15分钟收集菌体，并重悬于裂解Buffer A(20mM Tris-HCl，250mM NaCl，pH8.0)中，用低温高压连续流细胞破碎机(JNBIO)裂解细菌后，于15,000rpm离心30min除去细胞碎片，收集上清并使用Ni-NTA亲和层析柱(Roche)纯化。蛋白纯化前先对Ni-NTA柱预处理：用10mL Buffer B(20mM Tris-HCl pH8.0,250mM NaCl,500mM咪唑)洗脱残留蛋白，再用20mL milliQ水冲洗，最后用20mLBufferA平衡亲和柱。将收集的上清加入Ni-NTA柱中，待上清从Ni-NTA柱中全部穿出后，用含5mM咪唑的Buffer C(20mM Tris-HCl pH 8.0,250mM NaCl,5mM咪唑)大量冲洗，以除去非特异性结合的蛋白和弱结合蛋白。最后用含250mM咪唑的Buffer D(20mM Tris-HCl pH8.0,250mM NaCl，250mM咪唑)洗脱目的蛋白。收集洗脱的目的蛋白并使用Amicon Ultra10K(Millipore)浓缩，再使用脱盐柱Hi Trap Desalting column(GE Healthcare)将目的蛋白分别更换到相应缓冲液中，缓冲液信息如表1所示。纯化过程中的所有步骤通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAG)监测，蛋白浓度由Nanno Drop 2000分光光度计(Thermo Scientific)测定。最终将蛋白用液氮速冻后储存于-80℃，用于后续酶动力学实验。
活性测试实验：将所有受试化合物溶解于100％的DMSO溶剂中配成100mM的母液，再用缓冲溶液分别将其稀释到化合物工作液。依次向每个测试孔中加入10μL化合物工作液、30μL缓冲溶液和10μL酶溶液，于25℃下反应10分钟后，再加入10μL FC-5底物溶液后，立即使用Thermo VARIOSKAN LUX酶标仪在激发光波长为380nM和发射光波长为460nM测试酶动力学反应过程的荧光强度。酶浓度和底物浓度信息如表1所示，每个浓度设置3个平行组。根据获得的荧光强度与化合物浓度之间的关系，计算获得抑制常数(Ki)。
表1酶浓度、底物浓度和反应缓冲液信息
(3)实验结果：
通过以上实验方法，测试了本发明化合物、阳性对照产品对MBL和SBL酶的抑制活性，所测试的酶包括VIM-2、NDM-1、Shf-I、GOB-18、KPC-2、TEM-1、AmpC和OXA-48酶。本发明化合物、阳性对照产品对这些酶的抑制常数(Ki)见表2。
表2.本发明化合物、阳性对照产品对代表性的MBL和SBL酶的抑制常数(Ki，μM)
上述结果表明，本发明化合物对MBL和SBL酶具有良好、广谱的抑制活性，可以用于制备MBL和SBL酶的抑制剂。
此外，从阳性对照产品的抑制活性数据看出，L-卡托普利只对部分MBL酶具有抑制活性，对SBL基本没有抑制活性。阳性对照产品他唑巴坦虽然能够同时抑制MBL酶和SBL酶，但是本发明大部分化合物对MBL酶(Sfh-I、GOB-18)和SBL酶(AmpC)的抑制活性均高于阳性对照产品他唑巴坦，特别是化合物1、5、6、8-10、13-25、28、30-33。
所以，本发明化合物能够作为对MBL和SBL酶的双重抑制剂，具有非常显著的抑制活性，且抑制效果优于阳性对照产品L-卡托普利和他唑巴坦。
实验例2、本发明化合物与美罗培南联用的抗临床分离耐药细菌活性评价
(1)实验材料：
透明96孔微量滴定板(购买于康宁公公司)；阳性对照产品L-卡托普利(购买于书亚公司，产品编号：CF09-212)；阳性对照产品他唑巴坦(购买于大连美仑公司，产品编号：MB3117-S)。美罗培南(购买于大连美仑公司产品编号：D1204A)。
(2)实验方法：
采用微量稀释法测定本发明化合物1、18、19与不同浓度的碳青霉烯类抗生素(美罗培南)联用后对临床分离产酶菌株的最小抑菌浓度(MIC)。用于测试的细菌菌株包括：铜绿假单胞菌W35(blaVIM-1)、大肠杆菌BAA-2452(blaNDM-1)、肺炎克雷伯菌13249(blaNDM-1)、大肠杆菌BAA-2340(blaKPC-2)、大肠杆菌11119(blaKPC-2)、肺炎克雷伯菌BAA-1705(blaKPC-2)、肺炎克雷伯菌5846(blaKPC-2)和肺炎克雷伯菌C660(blaAmpC)。
实验在微量滴定板(Corning)中进行，将美罗培南和本发明化合物(或L-卡托普利、或他唑巴坦)溶解在DMSO中并在Mueller Hinton(MH)肉汤培养基中稀释。将接种菌液用0.85％NaCl溶液稀释至0.5McFarland待用。向微量滴定板中加入美罗培南(终浓度为128μg/mL至0.25μg/mL，2倍稀释)和本发明化合物(或L-卡托普利、或他唑巴坦，终浓度50μM)，最后加入测试菌液，确保测试菌液终浓度为5×105CFU/ml。微量滴定板于37℃下孵育16-20小时后，观察在微量稀释孔中所见能完全抑制细菌生长的最低抗菌药物浓度(MIC)，该浓度即为MIC值，实验一共重复两次。
(3)实验结果：
通过以上实验方法，测试了本发明化合物与美罗培南联用对表达NDM-1、KPC-2或AmpC的耐药菌的抗菌活性，结果如表3所示。
表3.本发明化合物或阳性对照产品与美罗培南联用对表达NDM-1、KPC-2或AmpC的耐药菌的抗菌活性
上述结果表明，与美罗培南联用下，本发明化合物1、18、19对多种表达NDM-1、KPC-2或AmpC的耐药菌具有优异的抗菌活性，说明本发明化合物作为MBL和SBL酶抑制剂，能够逆转碳青霉烯耐药菌的耐药性。
特别是对大肠杆菌BAA-2340(blaKPC-2)、大肠杆菌11119(blaKPC-2)、肺炎克雷伯菌BAA-1705(blaKPC-2)、肺炎克雷伯菌5846(blaKPC-2)和肺炎克雷伯菌C660(blaAmpC)，本发明化合物的抗菌活性优于阳性对照产品L-卡托普利、他唑巴坦。
综上，本发明提供了式(I)所示化合物，其对MBL和/或SBL酶具有良好、广谱的抑制活性，可以用于制备MBL和/或SBL酶的抑制剂。并且，本发明化合物对多种耐药菌具有优异的抗菌活性，能够逆转碳青霉烯耐药菌的耐药性，且抑菌效果优于阳性对照产品L-卡托普利、他唑巴坦。本发明化合物在制备MBL/SBL双重抑制剂及逆转碳青霉烯耐药菌的耐药性的药物上具有非常大的潜力。
Claims (10)
1.式(I)所示的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，Y选自H、羧基、BR3R4、羟基、卤素、氰基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-10烷氧基、OC(O)Rb；其中，R3、R4各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-10烷基、C1-10烷氧基、OC(O)Rb，或，R3、R4与所连的B一起形成含有1-5个杂原子的环；Rb选自C1-10烷基；
R1选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、被0～5个R6取代的C1-10烷基、被0～5个R6取代的C1-10烷氧基、被0～5个R6取代的C2-10烯基、被0～5个R6取代的C2-10炔基、被0～5个R6取代的芳基、被0～5个R6取代的杂芳基、被0～5个R6取代的饱和杂环基、被0～5个R6取代的饱和环烷基、被0～5个R6取代的苯并杂环基、被0～5个R6取代的稠环基、M7R7、其中M4选自M2、M5NHM2、M5COM2、M5NHCOM2、M5CONHM2、M5SO2M2、M5C(O)OM2、M5OC(O)M2、M5OM2，M7、M5、M2各自独立地选自无、或1～5个亚甲基；R7选自稠环基；R6选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基、苯并芳基、苯并杂芳基；
R2选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
X选自无，或被0～3个Rx取代的C1-5亚烷基，所述Rx选自卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、被0～5个R5取代的C1-10烷基、被0～5个R5取代的C1-10烷氧基、被0～5个R5取代的C2-10烯基、被0～5个R5取代的C2-10炔基、被0～5个R5取代的芳基、被0～5个R5取代的杂芳基、被0～5个R5取代的饱和杂环基、被0～5个R5取代的饱和环烷基、被0～5个R5取代的苯并杂环基、
上述M选自M1、M3NHM1、M3COM1、M3NHCOM1、M3CONHM1、M3SO2M1、M3C(O)OM1、M3OC(O)M1、M3OM1，M1、M3各自独立地选自无、或1～5个亚甲基；R5选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
Z选自SH、甲基、甲氧基、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式(II-1)所示：
其中，R3、R4各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基；或R3、R4与所连的B一起形成含有1-3个杂原子的环状硼酸酯，或R3、R4与所连的B一起形成含有1-3个杂原子的环状硼酰胺；
X选自无，或被0～3个Rx取代的C1-4-4亚烷基，所述Rx选自卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5炔基、芳基、杂芳基、饱和杂环基、饱和环烷基、苯并杂环基、
上述M选自M1、M3NHM1、M3COM1、M3NHCOM1、M3CONHM1、M3SO2M1、M3C(O)OM1、M3OC(O)M1、M3OM1，M1、M3各自独立地选自无、或1～3个亚甲基；R5选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R1选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、被0～3个R6取代的C1-5烷基、被0～3个R6取代的C1-5烷氧基、被0～3个R6取代的C2-5烯基、被0～3个R6取代的C2-5炔基、被0～3个R6取代的芳基、被0～3个R6取代的杂芳基、被0～3个R6取代的饱和杂环基、被0～3个R6取代的饱和环烷基、被0～3个R6取代的苯并杂环基、被0～3个R6取代的萘基、M7R7、其中M4选自M2、M5NHM2、M5COM2、M5NHCOM2、M5CONHM2、M5SO2M2、M5C(O)OM2、M5OC(O)M2、M5OM2，M7、M5、M2各自独立地选自无、或1～3个亚甲基；R7选自苯并杂芳基；R6选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R2选自H、卤素羟基、羧基、C1-5烷基、C1-5烷氧基。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式(II-2)所示：
其中，X选自无，或被1个Rx取代的C1-2亚烷基，所述Rx选自甲基、 其中，M1选自无、或1～2个亚甲基；R5选自H、甲基、卤素；
R1选自H、C1-5烷基、萘基、其中M7、M2各自独立地选自无、或1-2个亚甲基；R6选自H、卤素、甲氧基、甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式(III-1)所示：
其中，a选自0～5的整数；
R1、R2与权利要求1中相同。
5.根据权利要求4所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式(III-2)所示：
其中，a选自1或2；
R1选自H、C1-5烷基、萘基、其中M7、M2各自独立地选自无、或1-2个亚甲基；R6选自H、卤素、甲氧基、甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式(IV-1)所示：
其中，X、R1、R2与权利要求1中相同。
7.根据权利要求6所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式(IV-2)所示：
其中，R1选自H、C1-5烷基、萘基、其中M7、M2各自独立地选自无、或1-2个亚甲基；R6选自H、卤素、甲氧基、甲基。
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物选自以下结构：
9.权利要求1-8任一项所述化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐作为金属β-内酰胺酶和/或丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂的用途，优选为作为金属β-内酰胺酶和丝氨酸β-内酰胺酶双重抑制剂的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述抑制剂能够抑制铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌；
优选地，所述抑制剂能够抑制铜绿假单胞菌W35、大肠杆菌BAA-2452、肺炎克雷伯菌13249、大肠杆菌Transetta、大肠杆菌BAA-2340、大肠杆菌11119、肺炎克雷伯菌BAA-1705、肺炎克雷伯菌5846、肺炎克雷伯菌C660。
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