FI80271C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-sulfo-2-azetidinoniderivat, och nya som mellanprodukt anvaendbara 2-azetidinonderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-sulfo-2-azetidinoniderivat, och nya som mellanprodukt anvaendbara 2-azetidinonderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI80271C
FI80271C FI810352A FI810352A FI80271C FI 80271 C FI80271 C FI 80271C FI 810352 A FI810352 A FI 810352A FI 810352 A FI810352 A FI 810352A FI 80271 C FI80271 C FI 80271C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
amino
oxo
acid
solution
added
Prior art date
Application number
FI810352A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI80271B (fi
FI810352L (fi
Inventor
David Mack Floyd
William Lawrence Parker
William Henry Koster
Richard Brook Sykes
Christopher Michael Cimarusti
William Allan Slusarchyk
Alan William Fritz
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of FI810352L publication Critical patent/FI810352L/fi
Publication of FI80271B publication Critical patent/FI80271B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI80271C publication Critical patent/FI80271C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 80271
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-sulfo-2-atsetidinonijohdannaisten valmistamiseksi, sekä uudet välituotteina käyttökelpoiset 2-atsetidinonijohdannaiset 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeut tisesti käyttökelpoisten l-sulfo-2-atsetidinonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I' i R3 10 N-.— C-CO-NH — --R, _ji iF * 3 h *
HoN—^ c/ N 2 1 I*
1 b j o -N-SO -sH
15 jossa Rg ja R^ ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, C^_1+-alkyyliä tai C^_^-sykloalkyyliä tai toinen ryhmistä Rg ja R^ on vety ja toinen on alkyn-l-yyli ja R^g on vety, alkyyli, sykloalkyyli, alkyyliaminokar- 20 bonyyli tai alkyyli, joka on substituoitu yhdellä tai . . useammalla halogeenilla, syaanilla, nitrolla, aminolla, _ / merkaptolla, alkyylitiolla, karboksyylillä tai sen :·* ‘ natrium- tai kaliumsuolalla tai sen C1_1+-alkyyli- tai bentsyyliesterillä, amidolla, alkoksikarbonyylillä, fenyyli- 25 metoksikarbonyylillä, difenyylimetoksikarbonyylillä, hydr-oksialkoksifosfinyylillä, dihydroksialkoksifosfinyylillä, hydroksi(fenyylimetoksi)fosfinyylillä tai dialkoksifosfi-nyylillä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
30 Lisäksi keksintö koskee uusia, välituotteina mm.
·;·. kaavan I* mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käyttökel- • poisia 2-atsetidinonijohdannaisia, joilla on yleinen kaava \\ III’ ·’*· H R, •35 H N---1_ v 2 III’
oA-^-sOjH
2 80271 jossa Rg ja R^ merkitsevät samaa kuin kaavassa I', ja niiden suoloja.
Kaavan I1 mukaiset yhdisteet muodostavat ryhmän uusia -laktaami-antibiootteja, ja niitä voidaan käyttää 5 antibakteerisina aineina. On havaittu, että /'-laktaami-ytimiä voidaan biologisesti aktivoida sulfonihapposuola-substituentilla, joka on liittynyt ko. ytimen typpiato-miin.
Uusilla kaavan I* mukaisilla -laktaameilla, jois-10 sa on sulfonihapposuola- (mukaanluettuna "sisäinen suola") substituentti l-asemassa ja asyyliamino-substituentti 3-asemassa, on aktiviteettia gram-negatiivisia ja gram-positiivisia bakteereita vastaan.
Tunnetaan monia yhdisteitä, joissa on 2-atsetidi-15 nonirunko (ks. esim. patenttijulkaisut SE 76 11 103-8, CH 618 161, FI 75 1949, DE 28 30 077, DE 27 51 041 ja DE 25 29 941). Merkittävimpiä tällaisista yhdisteistä ovat julkaisusta the Journal of Antiobiotics 29(1976) 890-900 tunnetut nokardisiinit, jotka omaavat antibaktee-20 risen aktiivisuuden. Nokardisiinit eroavat uusista kaa-•j van 1’ mukaisista yhdisteistä sikäli, että niissä on l-asemassa sulfonihapporyhmän tilalla fenyylietikkahappo-ryhmä. Julkaisun Kirk-Othmer: Encyklopedia of Chemical Technology, täydennysosa, 3. painos, 1984, John Wiley £ 25 Sons, Inc., sivut 131-144, erityisesti sivu 133, mukaan eräät tunnetut nokardiinit kuitenkin omaavat erittäin rajoittuneen antibakteerisen spektrin.
Termit "alkyyli" ja "alkoksi" viittaavat sekä suora- että haaraketjuisiin ryhmiin. Ryhmät, joissa on 1-10 30 hiiliatomia, ovat suositeltavia.
Termi "halogeeni" viittaa fluoriin, klooriin, bro-miin ja jodiin.
: Termi "suojattu karboksyyli" viittaa karboksyyli- ryhmään, joka on esteröity tavanomaisella esterisuojaryh-35 mällä. Nämä ryhmät ovat tunnettuja tällä alalla; katso esim. US-patentti 4 144 333. Suositeltavia suojattuja
II
3 80271 karboksyyliryhmiä ovat bentsyyli, bentshydryyli ja t-bu-tyyli-esterit.
Edullisia ovat sellaiset kaavan 1' mukaiset yhdisteet, joissa R-^2 on metyyli, etyyli, karboksimetyyli tai 5 2-karboksi-isopropyyli.
Kaavojen 1' ja III' mukaisten uusien yhdisteiden sulfonihapposuoloista ovat farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat edullisia, vaikka muutkin suolat ovat käyttökelpoisia keksinnön mukaisten tuotteiden puhdistamisessa tai 10 välituotteina farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistuksessa. Kationinen osa keksinnön mukaisissa sul-fonihapposuoloissa voidaan saada joko orgaanisista tai epäorgaanisista emäksistä. Kationisiin osiin kuuluvat ilman rajoitusta seuraavat ionit: ammonium, substituoitu 15 ammonium kuten alkyyliammonium (esim. tetra-n-butyyliammo-nium, johon viitataan tämän jälkeen tetrabutyyliammoniu-mina); alkalimetalli kuten litium, natrium ja kalium; maa-alkalimetalli kuten kalsium ja magnesium; pyridinium; disykloheksyyliammonium; hydrabaminium; bentsatinium; 20 N-metyyli-D-glukaminium.
'* Jotkut kaavojen I* ja III* mukaisista yhdisteistä i voidaan kiteyttää tai uudelleenkiteyttää vettä sisältä- : .· vistä liuottimista. Tällöin voi muodostua hydraatiovettä.
i i Kaavojen I1 ja III1 mukaiset yhdisteet voivat olla sekä : *: 25 stökiometrisinä hydraatteina että yhdisteitä, joissa on :V: vaihtelevassa määrin vettä, jota voi muodostua esim.
lyofilisoimisen aikana.
Kaavojen I* ja III’ mukaisissa yhdisteissä on ainakin yksi kiraalinen keskus - hiiliatomi(/3-laktaami-30 ytimen 3-asemassa), johon amino- tai asyyliamino-substi-' . tuentti on liittynyt. Kaavojen 1' ja III' mukaisissa yh disteissä β -laktaami-ytimien stereokemia 3-aseman ki-: raalisessa keskuksessa on sama kuin konfiguraatio luon- nossa esiintyvien penisilliinien (esim. penisilliini G) 35 6-asemassa olevassa hiiliatomissa ja konfiguraatio luon-nossa esiintyvien kefamysiinien (esim. kefamysiini C) * 80271 7-asemassa olevassa hiiliatomissa.
Edullisilla kaavojen 1' ja III* mukaisilla y>'-lak-taameilla on 3-aseman kiraalisessa keskuksessa seuraava stereokemia 5 « *3 -NH-C--C-R.
|3 4! 4
JZ --N-SO-H
10 ^ 3 xu 0
Nimistön mukaan tällaisilla kaavojen 1' ja III' mukaisilla yhdisteillä on S-konfiguraatio.
15 Keksinnön piiriin kuuluvat myös raseemiset seokset, jotka sisältävät edellä kuvattuja Λ-laktaameja.
Kaavani' mukaisilla /^-laktaamei11a, joissa on sulf onihapposuolasubst ituentti /1,-laktaamiytimen 1-asemas-sa ja asyyliamino-substituentti /ö-laktaamiytimen 3-ase-20 massa, on aktiviteettia gram-negatiivisia ja gram-posi-- tiivisia organismeja vastaan. Sulfonihapposuola-substi- : - tuentti on oleellinen kaavan 1' mukaisten yhdisteiden ak tiviteetin kannalta. Yhdisteillä, joissa ja/tai R^ ovat ; vety tai alkyyli, erikoisesti metyyli, on erikoisen käyt- 25 tökelpoinen aktiviteetti.
Kaavan I* mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää bakteeri-infektioiden (mukaanluettuna virtsateiden infektiot ja hengitys-infektiot) hoitamiseksi nisäkkäissä, kuten kotieläimissä (esim. koirat, kissat, naudat, hevoset ja 30 senkaltaiset) ja ihmisessä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan 1' mukaisten 1-sulfo-2-atsetidinonijohdannaisten valmista-miseksi on tunnusomaista, että sulfonoidaan vastaava 2-atsetidinonijohdannainen, jossa on 1-asemassa vetysubsti-35 tuentti
II
5 80271 H R3 N-.-C-CO-NH---Ru 5 V-XT n J_I IV' C~R13 <f tai asyloidaan vastaava 2-atsetidinonijohdannainen, jossa on 3-asemassa aminosubstituentti 10 H R3 Η?Ν g ζ 1 ύ III' 2 1
li-- N-S0,H
0 15 -1
Kaavojen 1' ja III' mukaiset -laktaamit valmistetaan yleensä liittämällä sulfonihappo-substituentti (sul-fo-ryhmä -SO ^-) -laktaami-yt imen typpiatomiin 1-asemas-sa. Tämä sulfonoimisreaktio aikaansaadaan helposti käsit-20 telemällä -laktaamia rikkitrioksidi-kompleksilla tai • *· ekvivalentilla sulfonoimisreagentilla kuten kloorisulfo- - naatilla.
Tavallisimmin käytetyt rikkitrioksidi-kompleksit ovat pyridiinirikkitrioksidi; lutidiini-rikkitrioksidi; 25 dimetyyliformamidi-rikkitrioksidi; ja pikoliini-rikkitri-oksidi. Ennakolta muodostetun kompleksin sijaan voidaan kompleksi muodostaa in situ, esim. käyttämällä kloori-sulfonyyli-trimetyylisilyyli-esteriä ja pyridiiniä rea-gentteina. Vaihtoehtoisesti sulfonoiminen voidaan aikaan-30 saada välituote-yhdisteen avulla, kuten esim. ensin sily-loimalla />-laktaami-ytimen typpiatomi ja senjälkeen saattamalla silyloitu yhdiste silyylin vaihtoreaktioon tri-metyylisilyylikloorisulfonaatin tai samanlaisen reagentin kanssa. Mallikelpoisia silyloimisaineita ovat monosilyy-35 litrifluoriasetamidi, trimetyylisilyylikloridi/trietyyli_ amiini ja bis-trimetyylisilyyli-trifluoriasetamidi.
6 80271
Yleisesti sulfonoimisreaktio suoritetaan orgaanisen liuottimen kuten pyridiinin tai orgaanisten liuottimien seoksen, edullisesti polaaristen liuottimien seoksen, kuten dimetyyliformamidin ja halogenoidun hiilive-5 dyn kuten dikloorimetaanin seoksen läsnäollessa.
Suitonoimisreaktion alussa muodostunut tuote on sulfonoidun /» -laktaamin suola.
Kun sulfonoiva kompleksi on pyridiini-rikkitriok-sidi alussa muodostunut tuote on sulfonoidun ,Λ-laktaamin 10 β-laktaami-sulfonoitu-pyridiinisuola, jolloin M+ on py-ridium-ioni seuraavassa kaavassa ί— --N-SO "M+ 15 0 Nämä kompleksit voidaan muuttaa toisiksi sulfonihapposuo-loiksi käyttämällä tavanomaisia menetelmiä (esim. ionin-vaihtohartseja, kiteyttämistä tai ioniparin uuttamista). Nämä uuttamismenetelmät ovat myös käyttökelpoisia tuot-20 teiden puhdistuksessa. Pyridiinisuolan muuttaminen ka- liumsuolaksi käyttämällä kaliumfosfaattia tai kaliumetyy-| I liheksanoaattia; tetrabutyyliammoniumsuolaksi käyttämäl- • : lä tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia; tai amfoteerisek- si ioniksi (M+ = vety) käyttämällä muurahaishappoa; ovat 25 erikoisen käyttökelpoisia.
Olisi korostettava, että sulfonoimisreaktio, jolla sulforyhmä liitetään <3-laktaami-ytimen typpiato-miin, voidaan suorittaa synteesin eri vaiheissa mukaanlukien liittäminen ennen Λ-laktaami-ytimen muodostumista, 30 jolloin sellainen menetelmä suoritetaan kuten myöhemmin on kuvattu: Sulfonoimisreaktio suoritetaan edelläkuvat-tujen liuottimien läsnäollessa ja yleensä huoneen läm-- mössä. Kun aminoryhmä on läsnä, on edullista, että se on suojattu.
• - 35 Käytettäessä esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyli-
II
7 80271 suojaryhmää sulfonoimisreaktio voidaan esittää seuraavasti :
i Ru R
i4 H Ri+ 5 C6H5CH2OCO-NH---c R3 H N_i_ -* . ά 1) sulfonomti .0- NH 2) suojauksen —~--N-S0 "M+ ^ poistaminen ^ 3
II 0 III
10
Muita suojaryhmiä voidaan käyttää suojaamaan amiiniryh-mää, esimerkiksi t-butyylioksikarbonyyliryhmää, yksinkertaista asyyliryhmää kuten asetyyliä tai bentsoyyliä tai fenyyliasetyyliä, trifenyylimetyyliryhmää, tai ami-15 noryhmä on atsidiryhmän muodossa. Haluttu asyyliryhmä (R-j^) voidaan aikaansaada tavanomaisella asyloimisreak-tiolla.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan IV mukainen 2-atsetidinoni, jossa on asyyliryhmä (R^) 3-ase-20 massa, sulfonoidaan kaavan 1' mukaiseksi yhdisteeksi ·. " seuraavasti: H h, H Rn 25 RrNH--t"R3 _, VNH--1--R3 ___NH sulfonointi --N-S0„ M+ o"
Esimerkkejä asyloimismenetelmistä, joilla kaavan 30 III' muka iset yhdisteet voidaan muuttaa kaavan 1' mukaisiksi tuotteiksi ovat reaktiot karboksyylihapon (R^-OH) tai vastaavan karboksyylihappohalogenidin tai karbok-syylihappoanhydridin kanssa. Reaktio karboksyylihapon kanssa onnistuu parhaiten karbodi-imidin kuten disyklo-35 heksyylikarbodi-imidin ja aktiivista esteriä in situ 8 80271 muodostavan aineen kuten N-hydroksibentsotriatsolin läsnäollessa. Kun asyyliryhmä (R-^) sisältää reaktiivisen ryhmän (kuten amino- tai karboksyyliryhmän), voi olla tarpeen ensin suojata funktionaaliset ryhmät, sitten 5 suorittaa asyloimisreaktio ja lopuksi suojaus poistetaan tuotteesta.
Lähtöaineiden β-laktaami-rengas voidaan muodostaa syklisoimisreaktiolla ja mahdollisesti suoritettava sulfonoimisreaktio voidaan suorittaa ennen tai jälkeen 10 syklisoimisen.
V _> R
j syklisoiminen ä asyyli-NH—----—^ asyyli-NH---------r_^ 15 J. NH-Sortk X--N-S03-«+ cT °"
VII
Asyyliryhmä voi tässä reaktiossa olla myös helposti pois-20 tettava ryhmä, joka on suojaryhmänä ja joka poistettaes-sa antaa -NH2~tuotteen.
Atsetidinoni-lähtöaineet, joissa ainakin toinen ryhmistä ja R^ on vety, voidaan myös valmistaa aminohapoista, joilla on kaava - OH
25 r NH2\^ ^ 4 'PH-C\
\r3 XII
C- OH
0'' 30 (ainakin toinen ryhmistä R^ ja R^ on vety). Aminoryhmä suojataan ensin klassisella suojaryhmällä, esim. t-butok-sikarbonyylillä (viitataan tämän jälkeen "Boc":nä). Suojatun aminohapon karboksyyliryhmän annetaan sen jälkeen 35 reagoida amiinisuolan, jolla on kaava
II
9 80271
Y-0-NH*Cl" XIII
kanssa, jossa kaavassa Y on alkyyli tai bentsyyli, kar-5 bodi-imidin läsnäollessa yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava 0H
Boc-NH-CH---Q
10 I ^ R3 Xlv
C-NH-O-Y
(ainakin toinen ryhmistä ja on vety). Kaavan XIV mukainen hydroksyyliryhmä muutetaan poistuvaksi ryhmäksi 15 (V) klassisen reagentin, esim. metaanisulionyylikloridin kanssa (metaanisulfonyyliin viitataan tämän jälkeen merkinnällä "Ms"). Muut poistuvat ryhmät (V), joita voidaan käyttää ovat bentseenisulfonyyli, tolueenisulfonyyli, kloori, bromi ja jodi.
20 Täysin suojattu yhdiste, jolla on kaava
V
I ^/Ri+ : ; Boc-NH-CH-n ö 1
2 5 -NH-O-Y
O'' (ainakin toinen ryhmistä R^ ja R^ on vety) syklisoidaan käsittelemällä emäksellä, esim. kaliumkarbonaatilla. Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimes-30 sa kuten asetonissa, paluujäähdytysolosuhteissa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava s
Boc-NH--j--— R3
35 I XVI
£_N-O-Y
<Y' 10 80271 (ainakin toinen ryhmistä ja R^ on vety).
Vaihtoehtoisesti kaavan XIV mukaisen yhdisteen syklisoiminen voidaan suorittaa ilman että hydroksyyli-ryhmä ensin muutetaan poistuvaksi ryhmäksi. Kaavan XIV 5 mukaisen yhdisteen käsittely trifenyylifosfiinilla ja dietyyliatsodikarboksylaatilla antaa kaavan XIV mukaisen yhdisteen, jossa ainakin toinen ryhmistä ja on vety.
Kaavan XVI mukaisen atsetidinonin suojaryhmän 10 poisto 1-asemasta voidaan suorittaa natriumin pelkistämisen kautta, jolloin Y on alkyyli ja saadaan välituote, jolla on kaava 15 Boc-NH---R3
XVII
—NH
20 (ainakin toinen ryhmistä R3 ja R^ on vety).
Jos Y on bentsyyli, katalyyttinen (esim. palladiu-: : mia hiilellä) hydrogenaatio antaa alkuaan vastaavan N- hydroksi-yhdisteen, joka titaniumkloridi-käsittelyn jäl-" keen antaa kaavan XVII mukaisen välituotteen, jossa ai- 25 nakin toinen ryhmistä ja R^ on vety.
Synteesi käsittäen edellä kuvatun renkaan sulkemisen antaa R^- ja R^-substituenttien stereokemiallisen konfiguraation inversion.
Kuten aiemmin mainittu edellä oleva atsetidinoni 30 voidaan sulfonoida seuraavan kaavan mukaiseksi yhdisteeksi, jolla on kaava - b
Boc-NH-----R^
35 . XVIII
J-N-SO “M
0^
II
il 80271 (ainakin toinen ryhmistä R3 ja R^ on vety).
Vaihtoehtoisessa menetelmässä kaavan 1' mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa ainakin toinen ryhmistä R3 ja. on vety, käytetään lähtöaineena aminohappoamidia, 5 jolla on kaava
OH
I/"· nh2-ch-
^^r3 XIX
10 0^C-N»! (ainakin toinen ryhmistä R^ ja R^ on vety).
Aminoryhmän suojaaminen klassisella suojaryhmällä, esim. bentsyylioksikarbonyylillä (viitataan tämän jäl-15 keen merkinnällä Z) tai Boc:llä ja hydroksyyliryhmän muuttaminen poistuvaksi ryhmäksi (V) kuten Ms, antaa tulokseksi kaavan XX mukaisen yhdisteen OMs ; 20 ANH-CH-4
I XX
--NH2 °3 25 (ainakin toinen ryhmistä R^ ja R^ on vety), jossa A on suojaryhmä.
Kaavan XX mukaisen yhdisteen sulfonointi antaa yhdisteen, jolla on kaava OMs 30 ANH-CH-
I R3 XXI
-NHSO "M
35 (ainakin toinen ryhmistä R3 ja R^ on vety).
12 80271
Kaavan XXI mukaisen yhdisteen syklisointi suoritetaan emäksen, esim. kaliumkarbonaatin kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti veden ja orgaanisen liuottimen (esim. halogenoitu hiilivety, kuten 1,2-dikloorietaani) 5 seoksessa paluujäähdytysolosuhteissa, jolloin saadaan kaavan XXII mukainen yhdiste §4 ANH----R3
10 XXII
J-N-SO "M
0'" 3 (ainakin toinen ryhmistä R^ ja R^ on vety).
Suojauksen poistaminen kaavan XXII mukaisesta sul-fonoidusta atsetidinonista, jossa A on suojaryhmä, katalyyttisellä hydrauksella antaa yhdisteen, jolla on kaava H R4 2 0 h2n--i- r3
-N-SO "M+ XXIII
; 25 jossa ainakin toinen ryhmistä R^ ja R^ on vety, ja joka voidaan muuttaa vastaavaksi amfoteeriseksi ioniksi, jolla on kaava d r4 nh3H—f- *3
30 I XXIV
J-N-SO
0^ 3 (ainakin toinen ryhmistä R^ ja R^ on vety) käsittelemäl-35 lä hapolla kuten muurahaishapolla.
Il 13 80271
Suojauksen poistaminen kaavan XXII mukaisesta sul-fonoidusta atsetidinonista, jossa A on Boc-suojaryhmä, käyttäen happamia olosuhteita (esim. käyttäen muurahaishappoa) antaa vastaavan kaavan XIV mukaisen amfoteerisen 5 ionin.
Erinomaisena lähteenä -laktaami-lähtöaineille ovat 6-amino-penisillaanihapot ja 7-amino-kefalosporaani-hapot, joissa voi olla mahdollinen 6-alkoksi- tai 7-al-koksisubstituentti vastaavasti. Näillä yhdisteillä on 10 kaavat /CH3 vnh_-L-|^Nj^CH3 15 J-N-C-COOH XXVa
CT
ja R3 ri_NH--S S v 2 0 _ J--- CHa XXVb / KY 3
o I
COOH
- - joissa R2 on vety ja on vety tai asyyli. Soveltamalla kirjallisuudella kuvattuja menetelmiä voidaan valmistaa 25 3-amino-2-atsetidinoneja, katso esim. Chem. Soc. Special Publication No. 28, s. 288 (1977); The Chemistry of Penicillins, Princeton Univ. Press., s. 257, ja Synthesis, 494· ( 1977 ).
6-amino-penisillaanihapon tai 7-amino-kefalospo-30 raanihappo desulfonoidaan ensin pelkistämällä käyttäen
Raney-nikkeliä. Reaktio voidaan suorittaa vedessä palau-: tusjäähdytysolosuhteissa; saadulla yhdisteellä on kaava R2 R1-NH--
--- N-CH-CH(CH„)0 XXVI
0^ . 32
^ COOH
35 14 80271
Korvaamalla kaavan XXVI mukaisen yhdisteen karbok-syyliryhmä asetaattiryhmällä ja sen jälkeen hydrolysoimalla saadaan kaavan 1' mukainen 3-amino-2-atsetidinoni, jossa on vety tai asyyli ja Rg ja R^ ovat vetyjä.
5 Kaavan XXVI mukaisen yhdisteen käsittely kupriasetaatilia ja lyijytetra-asetaatilla orgaanisella liuottimessa (esim. asetonitriilissä) korvaa karboksyyliryhmän asetaatt iryhmällä. Saadun yhdisteen hydrolyysi voidaan suorittaa käyttämällä kaliumkarbonaattia natriumboorihydri-10 din läsnäollessa.
Sulforyhmän liittäminen 3-amino-2-atsetidinoni-yhdisteen 1-asemaan voidaan suorittaa antamalla välituotteiden reagoida dimetyyliformamidin ja rikkitrioksidin kompleksin kanssa.
15 Lähtöaine 3-atsido-2-atsetidinoni voidaan valmis taa antamalla ensin olefiinin, jolla on kaava
K
I XXVII
CH2 : --- C -R 3 20 reagoida halogeenisulfonyyli-isosyanaatin (edullisesti kloorisulfonyyli-isosyanaatin), jolla on kaava
0 —C=N— SO 2-halogeeni XXVIII
25 kanssa, jolloin saadaan atsetidinoni, jolla on kaava
S
- R3
30 XXIX
A--N-S02-halogeeni
QT
Kaavan XXIX mukaisen atsetidinonin pelkistävä hydrolyysi antaa N-ei-substituoidun -laktaamin, jolla on kaava 35 li 15 80271 I.
-rR3
XXX
s ^-NH
Yksityiskohtaisempaa kuvausta varten edellä kuvatusta reaktiosarjasta viitataan kirjallisuuteen; katso esim. Chem. Soc. Rev., 5, 181 (1976) ja J. Org. Chem., 35, 10 2043 (1970).
Atsidoryhmä voidaan liittää kaavan XXX mukaisen atsetidinonin (tai vastaavan sulfonoidun yhdisteen) 3-asemaan antamalla yhdisteen reagoida aryylisulfonyyli-atsidin (kuten tolueenisulfonyyliatsidin) kanssa lähtö-15 atsetidinonin, jolla on kaava N3 -hR3
on XXXI
2 0 Λ-tiH
CT
saamiseksi.
Reaktio suoritetaan parhaiten ensin suojaamalla atsetidinoni-typpi silyylitähteellä (esim. t-butyylidime-25 tyylisilyylillä tai t-butyylidifenyylisilyylillä), sen jälkeen muodostamalla anioni ytimen 3-asemaan vahvalla orgaanisella emäksellä (esim. litium-di-isopropyyliamii-ni) matalassa lämpötilassa ja käsittelemällä anioni to-lueenisulfonyyliatsidilla. Saatu välituote jäähdytetään 30 äkkiä trimetyylisilyylikloridilla ja sen jälkeen N-suo-jaryhmän happohydrolyysi tai fluoridisolvolyysi antaa kaavan XXXI mukaisen yhdisteen.
Vaihtoehtoisesti kaavan XXXI mukainen yhdiste voidaan saada antamalla ensin primäärisen amiinin, jolla on 35 kaava ie 80271 H2N-CH2 ^/-O-alkyyli tai H2N -/O-alkyyli O-alkyyli reagoida aldehydin, jolla on kaava R^CHirO, jolloin saadaan vastaava Schiff-emäs. A/2+2/sykloadditio-atsido-etikkahapon aktivoidun muodon kanssa antaa 3-atsido-2-10 atsetidinonin, jolla on kaava
RU
N3 -|-R3
15 J-N-Q
jossa Q on 20 /—v 'CH2 °'alkyylitai \ /—0-alkyyli O-alkyyli 25 Q-substituentin hapettava poistaminen antaa kaavan XXXI mukaisen yhdisteen.
3-asyyliamino-2-atsetidinonit voidaan saada pelkistämällä ensin kaavan XXXI mukainen 3-atsido-2-atsetidinoni, 30 jolloin saadaan vastaava 3-amino-2-atsetidinoni ja sen jälkeen asyloimalla 3-amino-2-atsetidinoni.
• Keksinnön 1' mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää bakteeri-infektioiden (mukaanluettuna virtsateiden infektiot ja hengitys-infektiot) hoitamiseksi nisäkkäissä, ku-35 ten kotieläimissä (esim. koirat, kissat, naudat, hevoset ja senkaltaiset) ja ihmisessä.
I! I? 80271
Bakteeri-infektioiden hoitamiseksi nisäkkäissä kaavan I* mukaista yhdistettä voidaan annostella nisäkkäälle noin 1,4 mg/kg/päivä - 50 mg/kg/päivä, edullisesti noin 14 mg/kg/päivä - 100 mg/kg/päivä. Kaikki antami-5 sen muodot, joita on käytetty tähän saakka penisilliinien ja kefalosporiinien antamiseksi infektiokohtaan, on myös todettu sopiviksi kaavan 1' mukaisten β-laktaamien käytössä. Sellaisia antamisen muotoja ovat suun kautta, las-kimonsisäinen, lihaksensisäinen ja peräpuikkona.
10 Biologinen aktiviteetti
Seuraavaa menetelmää käytetään pienimmän estoväke-vyyden (seuraavassa MIC) määräämiseksi keksinnön mukaisille β-laktaameille. Koeorganismeja viljellään noin 15-20 ml:ssa antibioottista koelientä (Difco) ymppäämäl-15 lä (putkissa) liemi silmukallisella organismia BHI(Difco) agar-vinoviljelmästä. Ympättyjä putkia viljellään 37°C:ssa 9 18-20 tuntia. Näiden viljelmien oletetaan sisältävän 10 kolonniota muodostavaa yksikköä (seuraavassa CFU) milli- litraa kohti. Viljelmät laimennetaan suhteessa 1:10 lo- 14.
20 pullisen ymppitason 10 CFU saamiseksi; laimennukset teh-•'i dään K-10 liemellä*.
Yhdisteet liuotetaan sopivaan laimennusaineeseen väkevyytenä 1000 yug millilitraa kohti. Kaksinkertaiset laimennukset tehdään K-10 liemessä, jolloin saadaan alue 25 1000 p.g/ml - 0,5 yug/ml. 1,5 ml kutakin laimennusta pan naan erillisiin neliömäisiin petrimaljoihin, joihin lisätään 13,5 ml K-10 agaria**. Lopullinen lääkeväkevyys aga-rissa on 100 - 0,5 jug/ml. Myös valmistetaan organismin kasvun kontrollilevyt, jotka sisältävät vain agaria ja 30 jotka ympätään ennen koelevyjä ja senjälkeen. Organismit levitetään kunkin levyn agar-pinnalle laitteella Denley Multipoint Inculator (joka annostelee noin 0,001 ml kutakin organismia), jolloin saadaan lopullisena ymppi-tasona 10 CFU agar-pinnalla.
35 Levyjä viljellään 37°C:ssa 18 tuntia ja määrätään is 80271 MIC. MIC on alin väkevyys yhdistettä organismin kasvun estämiseksi.
*K-10 liemi on hiivalihaliemi sisältäen: Lihauutetta 1,5 g 5 Hiivauutetta 3,0 g
Peptonia 6,0 g
Dekstroosia 1,0 g
Tislattua vettä 1 litraan saakka **K-10 agar sisältää 10 Lihauutetta 1,5 g
Hiivauutetta 3,0 g
Peptonia 6,0 g
Dekstroosia 1,0 g
Agar'ia 15,0 g 15 Tislattua vettä 1 litraan saakka
Seuraaviin taulukkoihin on taulukoitu saadut tulokset tutkittaessa keksinnön mukaisia /^-laktaameja erilaisia organismeja vastaan. Kunkin organismin jäljessä ilmoitettu numero tarkoittaa organismin numeroa kokoel-: 20 massa E.R. Squibb S Sons, Inc., Princeton, New Jersey.
Viiva (-) taulukoissa tarkoittaa, ettei koeyhdisteellä ollut aktiviteettia tiettyä organismia vastaan arvolla 100 ug/ml. "N.T." tarkoittaa ei tutkittu.
Il 19 80271 M.I.C. (pg/ml) _Tuote esimerkillä_
Organismi_2_4_6_7_8_
Staphylococcus aureus 1276 6,3 12,5 12,5 25 12,5
Staphylococcus aureus 2399 6,3 6,3 6,3 25 6,3
Staphylococcus aureus 2400 3,1 12,5 6,3 12,5 6,3
Staphylococcus aureus 10165 3,1 25 -
Streptococcus faecalis 9011 - - 100 - 100
Streptococcus agalactiae 9287 25 6,3 1,6 12,5 1,6
Micrococcus luteus 2495 50 50 1,6 25 0,8
Escherichia coli 8294 - - 0,4 25 0,4
Escherichia coli 10857 - - 0,8 50 0,8
Escherichia coli 10896 - 100 1,6 50 3,1
Escherichia coli 10909 - 50 0,4 25 0,2
Klebsiella aerogines 10440 - - 0,4 25 0,4
Klebsiella pneumoniae 9527 - - 0,1 12,5 0,2
Proteus mirabilis 3855 - 100 0,2 12,5 0,1
Proteus rettgeri 8479 100 12,5 <0,05 1,6 <0,05 ; Proteus vulgaris 9416 - - 0,4 25 0,1 • .-. Salmonella typhosa 1195 - 100 0,1 12,5 <0,05 - · Shigella somnei 8449 - - 0,4 25 0,8
Enterobacter cloacae 8236 - - 0,4 - 0,4
Enterobacter aerogenes 10078 - - 0,8 100 0,8
Citrobacter freundii 9518 - - 3,1 - 3,1
Serratia marcescens 9783 - 50 12,5 - 3,1
Pseudomonas aeruginosa 9545 - - 0,8 50 0,4
Pseudomonas aeruginosa 8329 - - 12,5 12,5
Acinatobacter calcoaceticus 8333 - 100 25 - 100 20 80271 M . I.C. (pg/ml) _Tuote esimerkillä_
Organismi_9 10 11 12_14
Staphylococcus aureus 1276 12,5 12,5 - 12,5 12,5
Staphylococcus aureus 2399 12,5 25 - 12,5 6,3
Staphylococcus aureus 2400 12,5 25 - 25 6,3
Staphylococcus aureus 10165 100 100 - 100 25
Streptococcus faecalis 9011 100 25--
Streptococcus agalactiae 9287 1,6 0,4 12,5 0,4 1,6
Micrococcus luteus 2495 6,3 3,1 25 12,5 3,1
Escherichia coli 8294 0,8 12,5 0,4 12,5 1,6
Escherichia coli 10857 0,8 1,6 0,2 6,3 1,6
Escherichia coli 10896 1,6 3,1 0,8 12,5 6,3
Escherichia coli 10909 0,8 1,6 0,1 3,1 0,8
Klebsiella aerogines 10440 0,8 25 0,4 12,5 3,1
Klebsiella pneumoniae 9527 0,8 1,6 <0,05 6,3 0,8
Proteus mirabilis 3855 0,8 1,6 <0,05 6,3 1,6
Proteus rettgeri 8479 <0,05 0,2 <0,05 0,8 0,1
Proteus vulgaris 9416 1,6 1,6 0,1 12,5 3,1
Salmonella typhosa 1195 0,8 0,8 <0,05 3,1 0,8
Shigella somnei 8449 0,8 3,1 0,2 6,3 1,6 - - Enterobacter cloacae 8236 1,6 6,3 0 , 8 6,3 3 ,1
Enterobacter aerogenes 10078 0,8 50 0,8 12,5 3,1
Citrobacter freundii 9518 6,3 25 1,6 - 25
Serratia marcescens 9783 50 12,5 0,8 50 25
Pseudomonas aeruginosa 9545 3,1 3,1 0,8 12,5 6,3
Pseudomonas aeruginosa 8329 25 50 3,1 50
Acinatobacter calcoaceticus 8333 25 - 100 - 100
II
21 80271 M. I. C. (pg/ml) _Tuote esimerkillä_
Organismi_15_16 17_18_19
Staphylococcus aureus 1276 25 25 50 3,1
Staphylococcus aureus 2399 25 12,5 50 3,1 100
Staphylococcus aureus 2400 25 12,5 50 3,1 100
Staphylococcus aureus 10165 -- 50
Streptococcus faecalis 9011 - 25 - 25 -
Streptococcus agalactiae 9287 3,1 1,6 12,5 0,1 25
Micrococcus luteus 2495 0,8 0,4 25 0,1 100
Escherichia coli 8294 12,5 12,5 1,6 12,5 1,6
Escherichia coli 10857 1,6 1,6 1,6 0,8 1,6
Escherichia coli 10896 12,5 6,3 6,3 12,5 3,1
Escherichia coli 10909 3,1 1,6 0,8 1,6 0,4
Klebsiella aerogines 10440 12,5 6,3 1,6 25 1,6
Klebsiella pneumoniae 9527 3,1 1,6 0,4 6,3 0,8
Proteus mirabilis 3855 0,8 0,4 0,4 1,6 1,6
Proteus rettgeri 8479 0,2 0,2 <0,05 0,2 <0,05
Proteus vulgaris 9416 0,1 0,2 0,8 0,4 0,8 - - Salmonella typhosa 1195 3,1 0,2 0,2 3,1 0,4
Shigella somnei 8449 12,5 6,3 1,6 6,3 0,8 ;; Enterobacter cloacae 8236 12,5 6,3 0,8 12,5 0,8
Enterobacter aerogenes 10078 25 12,5 1,6 25 1,6 - Citrobacter freundii 9518 12,5 6,3 25 12,5 1,6
Serratia marcescens 9783 12,5 6,3 50 25 6,3
Pseudomonas aeruginosa 9545 25 6,3 3,1 1,6 1,6
Pseudomonas aeruginosa 8329 - 100 50 100 12,5
Acinatobacter calcoaceticus 8333 -- -- 22 80271 M. I. C . (pg/ml) _Tuote esimerkillä_
Organismi_2 0 21_23_2 <4 2 5
Staphylococcus aureus 1276 3,1 6,3 25 100 100
Staphylococcus aureus 2399 3,1 6,3 25 100 50
Staphylococcus aureus 2400 3,1 12,5 12,5 100 50
Staphylococcus aureus 10165 50 12,5 - - 100
Streptococcus faecalis 9011 50 - 100
Streptococcus agalactiae 9287 1,6 3,1 3,1 3,1 100
Micrococcus luteus 2495 3,1 6,3 1,6 3,1
Escherichia coli 8294 25 25 1,6 100
Escherichia coli 10857 3,1 25 0,4 25
Escherichia coli 10896 25 12,5 1,6 25
Escherichia coli 10909 12,5 12,5 0,4 25
Klebsiella aerogines 10440 50 25 3,1 100
Klebsiella pneumoniae 9527 12,5 25 0,8 100
Proteus mirabilis 3855 12,5 12,5 0,2 25
Proteus rettgeri 8479 1,6 1,6 <0,05 3,1
Proteus vulgaris 9416 3,1 25 0,2 50
Salmonella typhosa 1195 12,5 25 0,2 50
Shigella somnei 8449 25 12,5 1,6 50
Enterobacter cloacae 8236 50 25 1,6 .! Enterobacter aerogenes 10078 100 25 6 ,3
Citrobacter freundii 9518 50 25 3,1
Serratia marcescens 9783 100 25 3,1 100
Pseudomonas aeruginosa 9545 12,5 25 3,1
Pseudomonas aeruginosa 8329 - 100 25 --
Acinatobacter calcoaceticus 8333 - 50 - --
II
23 80271 M.I.C. (pg/ml) _Tuote esimerkillä_
Organismi_2 6 2 7 2 8_29_
Staphylococcus aureus 1276 100 100
Staphylococcus aureus 2399 100 100
Staphylococcus aureus 2400 100 50 -
Staphylococcus aureus 10165 ---
Streptococcus faecalis 9011 ---
Streptococcus agalactiae 9287 100 3,1 50 50
Micrococcus luteus 2495 100 3,1 12,5 100
Escherichia coli 8294 - 0,1 0,4 3,1
Escherichia coli 10857 - <0,05 <0,05 0,8
Escherichia coli 10896 - 0,1 0,2 3,1
Escherichia coli 10909 - <0,05 <0,05 0,8
Klebsiella aerogines 10440 - 0,2 0,4 3,1
Klebsiella pneumoniae 9527 - 0,1 <0,05 0,8
Proteus mirabilis 3855 - 0,1 <0,05 0,4
Proteus rettgeri 8479 - <0,05 <0,05 <0,05
Proteus vulgaris 9416 - <0,05 <0,05 0,4 : ·.: Salmonella typhosa 1195 - <0,05 <0,05 0,4
Shigella somnei 8449 - 0,1 0,2 1,6
Enterobacter cloacae 8236 - 0,2 0,4 0,8
Enterobacter aerogenes 10078 - 0,4 0,4 3,1
Citrobacter freundii 9518 - 0,1 0,4 3,1 . , Serratia marcescens 9783 - 0,8 0,2 6,3 ' ' Pseudomonas aeruginosa 9545 - 0,8 0,8 6,3
Pseudomonas aeruginosa 8329 - 100 3,1 50
Acinatobacter calcoaceticus 8333 - 12,5 100 2,1 80271 M.I.C. (pg/ml) _Tuote esimerkillä_
Organismi_30_32_34_35_3 8
Staphylococcus aureus 1276 100 100 6,3 - 6,3
Staphylococcus aureus 2399 100 50 6,3 - 6,3
Staphylococcus aureus 2400 50 50 12,5 - 25
Staphylococcus aureus 10165 --50--
Streptococcus faecalis 9011 -----
Streptococcus agalactiae 9287 3,1 1,6 0,8 50 3,1
Micrococcus luteus 2495 6,3 6,3 1,6 25 3,1
Escherichia coli 8294 0,2 0,1 50 0,4 3,1
Escherichia coli 10857 <0,05 <0,05 0,4 0,2 <0,05
Escherichia coli 10896 0,2 0,1 6,3 0,2 0,8
Escherichia coli 10909 0,1 <0,05 6,3 <0,05 0,4
Klebsiella aerogines 10440 0,4 0,2 - 0,8 12,5
Klebsiella pneumoniae 9527 0,1 <0,05 12,5 0,1 0,4
Proteus mirabilis 3855 <0,05 <0,05 6,3 <0,05 1,6
Proteus rettgeri 8479 <0,05 <0,05 1,6 <0,05 1,6
Proteus vulgaris 9416 <0,05 <0,05 1,6 <0,05 <0,05
Salmonella typhosa 1195 <0,05 <0 , 05 6,3 <0,05 1,6
Shigella somnei 8449 0,2 0,1 25 0,4 1,6
Enterobacter cloacae 8236 0,2 0,1 25 0,8 1,6
Enterobacter aerogenes 10078 0,4 0,2 100 0,8 6,3
Citrobacter freundii 9518 0,2 0,1 25 0,8 3,1
Serratia marcescens 9783 0,4 0,2 50 0,4 3,1
Pseudomonas aeruginosa 9545 0,8 0,4 12,5 0,8 3,1
Pseudomonas aeruginosa 8329 - 100 - 3,1 100
Acinatobacter calcoaceticus 8333 50 25 - 50 50
II
25 80271 M . I.C. (pg/ml)
Tuote esimerkillä_
Organismi_39 UI_42 44_4 5
Staphylococcus aureus 1276 -- - 25
Staphylococcus aureus 2399 - - - 12,5
Staphylococcus aureus 2400 - - - 25
Staphylococcus aureus 10165 -
Streptococcus faecalis 9011 -
Streptococcus agalactiae 9287 12,5 - 12,5 6,3 50
Micrococcus luteus 2495 12,5 - 100 6,3 25
Escherichia coli 8294 0,2 50 6,3 3,1 0,4
Escherichia coli 10857 0,1 6,3 3,1 0,4 0,1
Escherichia coli 10896 0,2 25 3,1 12,5 0,8
Escherichia coli 10909 N.T. 25 1,6 0,8 <0,05
Klebsiella aerogines 10440 0,4 100 6,3 1,6 0,2
Klebsiella pneumoniae 9527 0,05 6,3 6,3 0,2 <0,05
Proteus mirabilis 3855 0,05 12,5 3,1 0,4 <0,05
Proteus rettgeri 8479 0,05 0 , 8 0,4 0,4 <0,Q5
Proteus vulgaris 9416 0,05 12,5 6,3 0,2 <0,05
Salmonella typhosa 1195 0,05 12,5 3 , 1 0,2 <0,05 • Shigella somnei 8449 0,1 25 3 , 1 6,3 0,1
Enterobacter cloacae 8236 0,1 100 3,1 6,3 0,1 ---. Enterobacter aerogenes 10078 0,8 100 6,3 6,3 0,8
Citrobacter freundii 9518 0,4 25 3,1 3,1 0,4
Serratia marcescens 9783 0,2 100 3,1 3,1 0,8
Pseudomonas aeruginosa 9545 0,4 - 50 6,3 0,4
Pseudomonas aeruginosa 8329 1,6 - - 50 1,6
Acinatobacter calcoaceticus 8333 25 - 50 100 26 80271
Esimerkki 1
^ \ V
(S) -2 -okso-3-<{ £( f enyyl imet oksi )karbonyyli/aminQ/ -1-atsetidiinisulfonihappo, pyridiini (1:1) suola Menetelmä I: 5 A) l-/(lR)-karboksi-2-metyyli(propyyli)j7-2-okso- (3S)-/^( fönyylimetoksi Jkarbonyyli^aming^ -atsetidiini
Liete, jossa on 6-amino-penisillaanihappoa (12,98 g, 0,06 moolia) 140 ml:ssa vettä, joka sisältää 5,18 g 10 natriumbikarbonaattia (sekoitettu noin 10 minuuttia ilman valmista liuosta), lisätään yhtenä annoksena hyvin sekoitettuun (mekaanisesti sekoitettuun) Raney-nikkelin suspensioon (pesty vedellä pH-arvoon 8,0; 260 ml lietettä = 130 g) 70°C:ssa öljykylvyssä. 15 mi-15 nuutin kuluttua liete jäähdytetään, suodatetaan ja suodos käsitellään 5,18 g:11a natriumbikarbonaattia ja liuosta, jossa on 11,94 g (0,07 moolia) bentsyyli-klooriformaattia 12 ml:ssa asetonia. 30 minuutin ku-luttua liuos tehdään happamaksi pH-arvoon 2,5 ja 20 uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros kuiva- taan, haihdutetaan ja hierotaan jauheeksi kuivana eetteriheksaanin kanssa, jolloin saadaan kaikkiaan 6,83 g otsikoitua yhdistettä.
B) l-/C(asetyylioksi )-2 -metyyli ( propyyli l}-2 -okso-25 (3S)-/j^(fenyylimetoksi)karbonyyl^)amin2)'asetidiini
Liuos, jossa on 6,83 g (0,0213 moolia) edellä olevaa happoa 213 ml:ssa asetonitriiliä, käsitellään 1,95 g:lla (0,0107 moolia) kupriasetaattimono--: hydraattia ja 9,5 g:11a (0,0213 moolia) lyijytetra- 30 asetaattia. Liete upotetaan 65°C:seen öljykylpyyn ja
II
27 80271 sekoitetaan lietteen läpi kuplivan typpivirran kanssa kunnes lähtöaine on kulutettu. Liete suodatetaan ja kiinteä aine pestään etyyliasetaatilla. Yhdistetty suodos ja pesuneste haihdutetaan tyhjössä ja jäännös 5 otetaan 100 ml:aan kumpaakin etyyliasetaattia ja vettä ja säädetään pH-arvoon 7. Etyyliasetaatti-kerros erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan,jolloin saadaan 6,235 g otsikoitua yhdistettä.
C) (S)-(2-okso-3-atsedidinyyli)karbamiinihappo, 10 fenyylimetyyli-esteri
Liuos, jossa on 3,12 g (0,0093 moolia) edellä olevaa asetaattia 70 mltssa metanolia ja 7 ml:ssa vettä, jäähdytetään -15°C:seenja 1,33 g kaliumkarbonaattia ja 349 mg natriumboorihydridiä lisätään.
15 Reaktioseosta sekoitetaan lämpötilassa -15°C - 0°C.
Kun reaktio on päättynyt (noin 2 tuntia) seos neutralisoidaan pH-arvoon 7 käyttäen 2N HC1:a ja väkevöi-dään tyhjössä. Väkevöite säädetään pH-arvoon 5,8, kyllästetään suolalla ja uutetaan etyyliasetaatilla 20 (3 kertaa). Orgaaninen kerros kuivataan ja haihdute taan tyhjössä. Jäännös yhdistetään samanlaisella kokeel-la saadun aineen kanssa ja sekoitetaan eetterin kanssa, jolloin saadaan 3,30 g otsikoitua yhdistettä.
D) (S)-2-okso-3-££(fenyylinietoksi)karbonyyli/aminQ?- 25 1-atsedidiinihappo, pyridiinisuola
Menetelmä I:
Liuosta, jossa on 440 g (0,002 moolia) edellä olevaa atsetidinonia 2 ml:ssa sekä kuivaa metyleeni-kloridia että kuivaa dimetyyliformamidia, sekoite-30 taan 2 tuntia typessä 350 g:n (0,0022 moolia) kanssa : pyridiini-rikkitrioksidi-kompleksia. Pääosa liuotti- mesta poistetaan tyhjössä ja jäännös sekoitetaan etyy- liasetaatin kanssa, jolloin saadaan 758 mg kiinteää ainetta, joka on (pääasiassa) otsikoitua yhdistettä.
28 80271 NMR(D2q-CD30D) 3,63 (1H, d, J=6,4), 3,90 (1H, t, j=6), 4,85 (1H, d d, J=6,4), 5,10 (2H,S) 7,27 (5H,S) 8-0-9. ppm (m's 5H).
Menetelmä II: 5 Kloorisulfonyylitrimetyylisilyyli-esteriä (18,87 g) lisätään pisaroittain lämpötilassa -20°C, 7,9 g:aan vedetöntä pyridiiniä sekoittaen typpi-atmosfäärissä.
Kun lisäys on suoritettu sekoittamista jatketaan 30 minuutin ajan huoneenlämmössä ja trimetyylikloorisilaa-10 ni poistetaan sen jälkeen tyhjössä. Liuos, jossa on 20 g edellä olevaa atsetidinonia (menetelmä I, osa C) 120 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään ja sekoittamista ympäristön lämpötilassa jatketaan 3,5 tuntia. Liuotin tislataan pois tyhjössä ja öljyinen 15 jäännös kiteytetään lisäämällä etyyliasetaattia, jol loin saadaan 31 g otsikoitua yhdistettä. NMR-arvot ovat identtiset verrattuna menetelmä I:n tuotteeseen.
Esimerkki 2 (S)-2-okso-3-/^(fenyylimetoksi)-karbonyyli^aminq7-l-20 atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola
Menetelmä I: • : (S) -2 -okso-3-,/77f enyylimetoksi )karbonyyli2amino7 - 1-atsetidiinisulfonihapon, pyridiinisuola (135 mg; katso esimerkki 1) liuotetaan 2 ml:aan 0,5 M yksi-25 emäksistä kaliumfosfaattia (säädetty pH-arvoon 5,5 - : käyttäen 2N kaliumhydroksidia) ja saatetaan 25 ml:n HP-20AG kolonniin. Kolonni eluoidaan käyttäen 100 ml puskuriliuosta, 200 ml vettä ja 100 ml 1:1 asetoni-vettä. Fraktiot (25 ml) 14-15 ovat hyvin Rydon-posi-30 tiivisia. Haihduttaminen antaa 80 mg ainetta, joka on ensi sijassa otsikoitua yhdistettä (spektriarvot ovat identtisiä verrattuna seuraavassa valmistettuun tuot-*: teeseen).
Il 29 80271
Menetelmä II: (S) -2-okso-3-^(fenyylimetoksi )karbonyyli?amino/-1-atsetidiinisulfonihapon, pyridiinisuola (600 mg; katso esimerkki 1) liuotetaan 2 ml:aan vettä ja sekoite-5 taan 15 ml:n (pH 5,5) kanssa yksiemäksistä kaliumfosfaatti-puskuriliuosta. Kiinteät muodot ja liete jäähdytetään 0°C:seen, suodatetaan, pestään kylmällä puskuriliuoksella, kylmällä 50-% etanolilla, etanolilla ja eetterillä, jolloin saadaan 370 mg otsikoitua 10 yhdistettä (sisältää ylimääräisen kalium-ionin analyysin mukaan). Liuos, jossa on 280 mg suolaa 10 ml:ssa vettä, saatetaan 100 ml:n HP-20 kolonniin. Kolonni eluoidaan 200 ml:lla vettä ja sen jälkeen vesi-asetonilla (9:1). Fraktiot (50 ml) kerätään; fraktion 7 15 haihduttaminen antaa kiinteän aineen. Sekoittaminen asetonin kanssa, suodattaminen ja kuivaaminen tyhjössä antaa 164 mg otsikoitua yhdistettä, sulamispiste 193-196°C.
Anal. Laskettu yhdisteelle OgSK* 1/2H2 0 : C, 38,02 ; 20 H, 3,48; N, 8,06; S, 9,23; K, 11,25 / / Löydetty: C, 38,19; H, 3,24; N, 8,15; S, 9,12; ;;γ K, 11,53.
NMR(D2 0) 3,69 ( 1H, d, d, J=6,4), 3,91 (1H, 5, J = 6), 4,76 (1H, m), 5,16(2H,S), 7,43 ppm (5H,S).
:; 2 5 Menetelmä III: · (S)-(2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo- fenyylimetyyliesteri (20,0 g, katso esimerkki 1C) suspendoidaan 200 ml:aan asetonitriiliä, lisätään 21,6 ml monotrimetyylisilyylitrifluoriasetamidia (25,3 g) ja 3 0 seos kuumennetaan 5 0°C:seen samalla sekoittaen 1 tunti. Jäähdyttämisen jälkeen jääkylvyssä 0°C:seen, 17,2 g trimetyylisilyylikloorisulfonaattia tiputetaan jouk-koon ja liuosta sekoitetaan ympäristön lämpötilas-sa 6 tuntia. Liuokseen lisätään 24,2 g kaliumetyyli-35 heksanoaattia 100 ml:ssa butanolia ja sekoittamista jatketaan 1 tunti. Liete kaadetaan 1 litraan kuivaa 30 8 0 2 71 dietyylieetteriä ja sakka suodatetaan ja kuivataan tyhjössä. Yhdiste liuotetaan 500 mlraan vettä, pH-ar-vo säädetään 5,Oraan kaliumkarbonaatilla, liukenematon aine suodatetaan ja emäliuos jäähdytetään kuivak-5 si. Raa'an tuotteen saanto on 19,4 g. Yhdiste sisältää pienen määrän kaliumkloridia, joka poistetaan kro-matografiällä, spektri on identtinen menetelmä II:n spektriin verrattuna.
Esimerkki 3· 10 (S) -2 -okso-3 -.^/^( f enyyl imet oksi )karbonyyli^amino7 -1- atsetidiinisulfonihappo, tetrabutyyliammoniumsuola (1:1)
Menetelmä I: ( S) -2 -okso-3-^( f enyylimetoksi )karbonyyli)amin9^ -15 1-atsetidiinisulfonihapon, pyridiinisuola (1:1) (34,3 g; katso esimerkki 1) liuotetaan 800 mlraan vettä. Liuos kirkastetaan hiilellä, lisätään 30,7 g tetrabutyyli-ammoniumvetysulfaattia 80 mlrssa vettä ja pH-arvo säädetään 5,5:een lN-kaliumhydroksidilla. Liuotin 20 poistetaan tyhjössä kunnes tilavuus noin 200 ml on saavutettu. Saostettu tetrabutyyliammoniumsuola suori datetaan ja kuivataan tyhjössä. Yhdiste voidaan uudel- leenkiteyttää vedestä tai liuottaa metyleenikloridiin, : suodatetaan ja saostetaan eetterin lisäyksellä. Saan- 25 to 34,3 g, sulamispiste 108-110°C.
Menetelmä II: (S) -2-okso-3-^*( f enyylimetoksi )karbonyyldi7 -amincj^-l-atsetidiinisulfonihapon, kaliumsuola (1:1) (20,2 g; katso esimerkki 2) liuotetaan 500 ml:aan vet-30 tä, suodatetaan ja lisätään 20,3 g tetrabutyyliammonium-vetysulfaattia 100 mlrssa vettä. pH-arvo saatetaan 5,5:een IN kaliumhydroksidilla. Tilavuus pienennetään tyhjössä 100 mlraan ja saostettu tetrabu--- tyyliammoniumsuola suodatetaan. Yhdiste liuote- 35 taan 30 mlraan metyleenikloridia, suodatetaan ja ; saostetaan eetterin lisäyksellä, jolloin saadaan 21 g otsikoitua yhdistettä; sulamispiste 109 - 111°C.
Il 31 80271
Esimerkki H
(S)-3-^£T2-amino-4-tiätsolyyli)asetyyli?amino?-2 -okso-l-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola A) (S)-3-amino-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, 5 tetrabutyyliammoniumsuola (S)-2-okso-3fenyylimetoksi)karbonyyli/amino? ~ 1-atsetidiinisulfonihappo, tetrabutyyliammoniumsuola (2 g; katso esimerkki 3) liuotetaan 100 ml:aan di-metyyliformamidia ja hydrataan 30 minuuttia käyttäen 10 katalyyttinä (10 %) 1 g palladiumia hiilellä. Katalyytti suodatetaan ja dimetyyliformamidi poistetaan, jolloin otsikoitu yhdiste jää jäljelle öljynä.
NMR (CDC13) 3,82 (1H, t, j=5,5), 4,05 (d, 1H, d d, j =5,5 , 2,5 cps).
15 B) (S)-3-//,(2-amino-1+-tiatsolyyli)asetyyli)'amino)'- 2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola
Edellä olevaa yhdistettä (2 g), 0,5 g amino- tiatsolietikkahappoa ja 0,4 g hydroksibentsotriatsolia o sekoitetaan 0 C:ssa 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliform-20 amidia samalla kun liuos, jossa on 0,7 g disyklohek-: syylikarbodi-imidiä 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, : lisätään pisaroittaan. Kun lisäys on päättynyt sekoi- tusta jatketaan 12 tuntia 20°C:ssa. Liukenematon t*'. urea suodatetaan ja liuotin haihdutetaan tyhjössä, öl- 25 jyinen jäännös käsitellään liuoksella, jossa on kalium-perfluoributaanisulfonaattia 20 ml:ssa asetonia ' * huoneen lämmössä 15 minuuttia. Kun 200 ml dimetyyli- eetteriä on lisätty, otsikoitu yhdiste saostuu ja se suodatetaan, kuivataan ja puhdistetaan 300 ml:n 30 HP-20 kolonni-kromatografian avulla käyttäen vettä eluanttina. Saanto on 850 mg otsikoitua yhdistettä, : sulamispiste >300°C.
32 80271
Esimerkki 5 £3S(Zi)-3-£Ö2 -amino-4-tiatsolyyli) ^^hydroksi(fe-nyylimetoksi) fosf inyyldx)'metoksi>)’imin^)‘ asetyylj^ amino^ -2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, kaiiumsuola 5 (S)-3-amino-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, tetrabutyyliammoniumsuolaa (0,8 g; katso esimerkki 4A) 30 mlrssa dimetyylif ormamidia, 0,9 g (Z ) -2 -amino-<5(-^^hydroksi(fenyy1imetoksi)fosfinyyli?-metoksύ-imin<^7-4-tiatsolietikkahappoa, 0,3 g hydroksibentso-10 triatsolia ja 0,7 g disykloheksyylikarbodi-imidiä sekoitetaan 24 tuntia huoneen lämmössä. Seostettu urea suodatetaan ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäljelle jäävä öljy käsitellään ekvivalentilla määrällä kalium-perfluoributaanisulfonaattia 10 ml:ssa asetonia.
15 Otsikoitu yhdiste suodatetaan ja puhdistetaan käyttämällä HP-20 hartsia ja vettä eluanttina, jolloin saadaan 500 mg, sulamispiste 210-215°C, haj.
Esimerkki 6 £3S(Zi)-3-(^(2 -amino-4-tiatsolyyli)(etoksi-imino)-20 asetyyli^aminc>?-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola (S)-3-amino-2-okso-l-atsetidiinisulfonihapon f tetrabutyyliammoniumsuolaa (1,5 g; katso esimerkki ·* 4A) 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, 0,6 g hydroksi- 25 bentsotriatsolia, 1 g disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 0,8 g (Z)-2-amino-^-(etoksi-imino)-4-tiatsolietik-kahappoa sekoitetaan huoneenlämmössä 24 tuntia. Liuotin tislataan ja jäännös liuotetaan 30 ml:aan asetonia. Urea suodatetaan ja emäliuos käsitellään liuoksella, 3 0 jossa on 2 g kaliumperfluoributaanisulfonaattia 20 mlrssa asetonia. Kun 200 ml eetteriä on lisätty, otsikoitu yhdiste saostuu, se suodatetaan ja kuivataan. Puhdis-tus suoritetaan kromatografoimalla käyttäen HP-2 0 kolonnia ja vettä eluanttina, jolloin saadaan 1,1 g t. 35 otsikoitua yhdistettä, sulamispiste 180-185°C, haj.
li 33 80271
Esimerkki 7 £3 S(E)?-3- /^( 2-amino-4-tiatsolyyli)(etoksi-imino)-asetyyli?amino?-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola 5 Seuraamalla esimerkissä 6 käytettyä menetel mää, mutta korvaamalla (Z)-2-amino-<*-(etoksi-imino)-4-tiatsolietikkahappo (E)-2-amino-Ot-(etoksi-imino)-4-tiatsolietikkahapolla saadaan otsikoitu yhdiste, sp. 160-170°C jäädytys-kuivaamisen jälkeen.
10 Esimerkki 8
ClSiZ)J-3-(C<· 2-amino-4-tiatsolyyli)/(2,2,2-trifluori-etoksi)imino? asetyyli? amino?-2-okso-l-atsetidiini-sulfonihappo, kaliumsuola
Seuraamalla esimerkissä 6 käytettyä mene- 15 telmää, mutta korvaamalla (Z)-2-amino-£f-^(2,2,2-tri- fluorietoksi)imino?-4-tiatsolietikkahapolla (Z) -2- amino- -(etoksi-imino)-4-tiatsolietikkahappo, saadaan otsikoitu yhdiste, sulamispiste 169-170°C jäädytys- kuivaamisen jälkeen.
20 Esimerkki 9 ^*3S(Z ^?-3-^( 2-amino-4-tiatsolyyli) (metoksi-imino) - asetyyli?amino?—2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola -L (S) -3-amino-2-okso-l-at setidi inisulf onihapon, 25 tetrabutyyliammoniumsuola (valmistettu kuten kuvattu esimerkissä 4A 7,9 g:sta (S)-2-okso-3-^?(fe-nyylimetoksi)karbonyy li? amino)1 -1-at setidi inisulf onihapon tetrabutyyliammoniumsuola) jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 3,53 g (Z)-2-amino-#-(metoksi-imino)-4-tiatso-30 lietikkahappoa ja sen jälkeen lisätään liuos, jossa :: on 3,27 g disykloheksyylikarbodi-imidiä 10 ml:ssa di- V: metyyliformamidia. Seosta sekoitetaan 16 tuntia 5°C:ssa, I suodatetaan ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan asetoniin ja suodatetaan. Lisättäessä 60 ml 35 kaliumperfluoributaanisulfonaatin 10-% liuosta asetonis-sa kiteytyy 4,7 g raakaa tuotetta. Raaka tuote puhdis-: : tetaan kromatografisesti käyttäen HP-20, 100-200 meshiä, jolloin saadaan 3 ,0 g otsikoitua yhdistettä, sulamispiste 235°C.
3" 80271
Esimerkki m ^3S (Z ^-3-^( 2-amino-4-tiatsolyyli)^2-(difenyyli-metoksi)-1,1-dimetyyli-2-oksoetoksi/iming/asetyyli/ -amin9/-2-okso-l-asetidiinisulfonihappo, kaliumsuola 5 (1:1)
Liuos, jossa on 0,005 moolia (S-3-amino-2-okso-l-atsetidiinisulfonihapon tetrabutyyliammoniumsuolaa (katso esimerkki 4A) ja 0,006 moolia (Z)-2-amino-C(-£/.2-(difenyylimetoksi) -1, l-dimetyyli-2 -oksoetoksi/-10 iming/-4-tiatsolietikkahappoa 60 ml:ssa dimetyyliform-amidia, käsitellään 0,7 g :11a hydroksibentsotriatsolia ja 1,13 g:11a disykloheksyylikarbodi-imidiä.
Seosta sekoitetaan noin 16 tuntia huoneenlämmössä, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuote-15 taan 30 ml:aan asetonia, suodatetaan ja käsitellään 20 ml :11a liuosta, jossa on 10 % kaliumperfluori-butaanisulfonaattia asetonissa. Petrolieetterin lisäyksen jälkeen otsikoitu yhdiste saostuu ja käsitellään eetterillä ja suodatetaan, jolloin saadaan 3,3 g : 20 tuotetta, sp. 190°C, haj.
Esimerkki 11 £3S (Z 2 -amino-4-tiatsolyyli) /1-karboksi-l- ; metyylietoksi)iminq/ asetyyli/ amino/-2-okso-1- atsetidiinisulfonihappo, dikaliumsuola 25 /i3S(Z )^-3-^/(2 -amino-4-tiatsolyyli )//.2-(di- fenyylimetoksi)-1,l-dimetyyli-2-oksoetoksi/imino/-asetyyli/amino/-2-okso-l-atsetidiinisulfonihapon kaliumsuola (2 g; katso esimerkki 10) suspendoi-daan 5 ml:aan anisolia ja lisätään 25 ml trifluorietik-:·. 30 kahappoa -10°C:ssa. Seosta sekoitetaan 10 minuut tia -10°C:ssa. Eetteriä (100 ml) lisätään hitaasti -10°C:ssa ja sen jälkeen lisätään 50 ml petroli-u eetteriä. Sakka suodatetaan, jolloin saadaan 1,6 g tri- fluorietikkahapposuolaa. Tämä suspendoidaan 20 ml:aan 3 5 vettä 0°C:ssa, säädetään pH-arvoon 5,5 laimennetulla
II
35 80271 kaliumhydroksiJilla ja puhdistetaan käyttäen HP-20 kolonnia. Otsikoitu yhdiste eluoidaan veden kanssa ja sillä on sulamispiste 225°C, haj.
Esimerkki 12 5 £3S(Z )^)-3-^( 2-amino-^-tiatsolyyli )^2 -(difenyyli- metoksi) -2 -oksoetoksi/iminc>)asetyyli)amino)-2 -okso-1-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola
Seuraamalla esimerkissä 10 kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla ( Z )-2 -amino-Λ-)^2 - (dif enyylimetoksi ) -10 2-oksoetoksi)iming)-1+-tiatsolietikkahapolla (Z)-2-ami- ηο-<*-,^2-( dif enyylimetoksi ) -1,l-dimetyyli-2-oksoetok- si)imino)-4-tiatsolietikkahappo, saadaan otsikoitu yhdiste, sp. 180°C, haj.
Esimerkki 13 15 3-metoksi-2-okso-3-^(fenyylimetoksi)karbonyyli)aming)- 1-atsetidiinisulfonihappo, tetrabutyyliammoniumsuola Menetelmä I: A) 2-okso-3-^N-kloori-N-£(fenyylimetoksi)karbonyy- 1^)amino)-l-atsetidiinisulfonihappo, tetra-20 butyyliammoniumsuola - (S)-2-okso-3-^(fenyylimetoksi)karbonyyli)- .* ; amino)-1-atsetidiinisulfonihappo, tetrabutyyliammonium- ' suola (0,9 g; katso esimerkki 3) liuotettuna 80 ml:aan metyleenikloridia, lisätään seokseen (jäähdytetty 0-5°C: 25 seen), jossa on 3,17 g natriumboraattidekahydraat- tia ja 11,8 g 5,25-% natriumhypokloraatti-liuos-ta 70 ml:ssa vettä. Reaktioseosta sekoitetaan voimakkaasti 55 minuuttia ja jäähdytetään jääkylvyssä. Kun seos on laimennettu 0,5 M yksiemäksisellä kaliumfos-30 faatti-liuoksellajtuote uutetaan metyleenikloridilla 36 80271 (kolme 15 ml:n annosta). Uutteiden yhdistäminen, kuivaaminen (natriumsulfaatilla) ja liuottimen poisto tyhjössä antaa otsikoidun yhdisteen öljynä (0,94 g).
B) 3-metoksi-2-okso-3 ~^f( f enyyl imet oksi )karbonyyli^ - 5 aming)-1-atsetidiinisulfonihappo, tetrabutyyli- ammoniumsuola
Sekoitettuun liuokseen, jossa on litiummetok-sidia (667 mg) vedettömässä metanolissa (10 ml) -78°C:ssa, lisätään liuos, jossa on 2 -okso-3-,^Ν -kloori -N-^( fe-10 nyylimetoksi)karbonyyli^aminc^ -1-atsetidiinisulfo- nihapon tetrabutyyliammoniumsuolaa (0,94 g) kuivassa dimetyyliformamidissa (10 ml). Kun seosta on sekoitettu 1 tunti -78°C:ssa se kaadetaan 0,5 M yksiemäksi-seen kaliumfosfaatti-liuokseen ja uutetaan metyleeni-15 kloridilla (kolme 150 ml:n annosta). Yhdistetyt uutteet kuivataan (natriumsulfaatilla) ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan öljy (0,83 g). Haluttu tuote saadaan kromatografoimalla öljy käyttäen silika-geeliä (100 g) ja eluoimalla 4-5 % metanolilla mety-20 leenikloridissa, jolloin saadaan öljy (513 mg): ^maks(puhdas) 1767 > 1720 cm-1; NMR (CDClg) ^3,40 (S, 0CH3), 3,03 (ABq, J=6.5 Hz, H^) , 5,08 (S,CH2), 6,00 (S,NH), 7,27 (S, aromaattinen).
Menetelmä II: 25 Liuokseen, jossa on 3-bentsyylioksikarbonyyli- : amino-3-metoksi-2-okso-l-atsetidiinisulfonihapon kaliumsuolaa (400 mg) vedessä lisätään 0,1 M tetra-butyyliammoniumbisulfaatti-liuosta (10,9 ml, pH säädetty arvoon 4,3 kaliumhydroksidilla). Seos uute-:·. 30 taan 3 kertaa metyleenikloridilla, uutteet yhdiste tään, kuivataan (Ν3230^) ja liuotin poistetaan tyhjös-. . sä, jolloin saadaan vaahto ( 625 mg), jolla on samanlai set spektriominaisuudet verrattuna menetelmän I tuot-teeseen.
Il 37 80271
Esimerkki 1¾ /3S(Z ))-3-^( 2 -amino-4-tiatsolyyli) (X 2-metoksi-2-oksoetoksi)imino7asetyyli7amino)-2-okso-l-atseti-diinisulfonihappo, kaliumsuola 5 (Z)-2-amino-Ä-£(2-metoksi-2-oksoetoksi)iming/- 4-tiatsolietikkahappo (1,3 g) ja (S)-3-amino-2-okso-1-atsetidiinisulfonihapon, tetrabutyyliammoniumsuola (2,03 g; katso esimerkki MA) liuotetaan 50 ml:aan asetonitriiliä ja lisätään pisaroittaan 0°C:ssa 1,03 g 10 disykloheksyylikarbodi-imidiä liuotettuna 5 ml:aan asetonitriiliä. 15 tunnin sekoittamisen ja disyklo-heksyyliurean suodattamisen jälkeen liuotin tislataan. Jäljelle jäävä öljyinen jäännös liuotetaan asetoniin ja käsitellään ekvivalentilla määrällä kalium-15 perfluoributaanisulfonaattia. Otsikoitu yhdiste eristetään ja puhdistetaan kolonni-kromatografialla käyttäen HP-20 ja vettä eluanttina, jolloin saadaan otsikoitu yhdiste sp. 195-198°C.
Esimerkki 15 20 iästzj*. 32 -amino-4-t iatsolyyli )^( di etoksi- fosfinyyli)metoksi/ imino)asetyyli) aming)-2-okso-.'•j 1-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola : : (S)-3-amino-2-okso-l-atsetidiinisulfonihapon ***: tetrabutyyliammoniumsuola (2,25 g; katso esimerk- 25 ki 4A) 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia käsitel-lään 1,87 g:lla (Z)-2-amino-<X-))"(dietoksifosf inyy-li)metoksi)iminq)-M-tiatsolietikkahappoa, 0,7 5 g:11a hydroksibentsotriatsolia ja 2,29 g:lla disykloheksyylikarbodi-imidiä 12 tuntia samalla sekoittaen. Saostu-30 nut urea suodatetaan ja liuotin poistetaan tyhjössä.
Jäljelle jäävä öljy käsitellään ekvivalentilla määrä1-1 lä kaliumperfluoributaanisulfonaattia 20 ml:ssa ase- töniä. Eetterin lisäyksen jälkeen otsikoitu yhdiste ; saostuu ja se suodatetaan, jolloin saadaan 2,7 7 g raa- 35 kaa tuotetta. Raa'an tuotteen puhdistaminen kolonni- kromatografoiden käyttäen HP-20 ja vesi/asetonia (9:1) eluanttina, antaa otsikoidun yhdisteen, sp. 155-160°C ...: haj * 38 8 0 2 71
Esimerkki 16 (3S(Zi>-3-$T(2 -amino-4-tiätsolyyli)(& -(1,1-dimetyyli-etoksi) -2 -okso-l-fenyylietoksi,) imino) as etyyli,) amino7-2 -okso-l-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola 5 (S)-3-amino-2-okso-l-atsetidiinisulfonihapon, tetrabutyyliammoniumsuola (2,25 g; katso esimerkki 4A) 60 ml:ssa dimetyyliformamidia sekoitetaan huoneen lämmössä 12 tuntia 2,4 g:n kanssa (Z)-2-amino-3-^£2-(1,1-dimetyylietoksi) -2-okso-l-fenyylietoksi) -imino^-ΠΙΟ tiatsolietikkahappoa, 1 g:n kanssa hydroksibentsotri- atsolia ja 1,5 g:n kanssa disykloheksyylikarbodi-imi-diä. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan asetonia. Saostunut urea suodatetaan ja emäliuos käsitellään ekvivalentilla määrällä kalium-15 periluoributaanisulfonaattia. Eetterin lisäyksen jälkeen otsikoitu yhdiste kiteytyy ja se suodatetaan. Yhdisteen puhdistaminen aikaansaadaan HP-20 kolonni-kromatografiällä käyttäen vesi/asetonia (7:3) eluant-tina, jolloin saadaan 1 g tuotetta, sp. >250°C,haj.
2 0 Esimerkki 17 (3S(Z 2-amino-4-tiätsolyyli) £( 1H-tetratsoi- *: 5-yylimetoksi)imino) asetyyli) amino)-2-okso-l-atseti- : : diinisulfonihappo, kaliumsuola ' : (S)-3-amino-2-okso-l-atsetidiinisulfonihapon, 25 tetrabutyyliammoniumsuola (1,9 g; katso esimerk- ki 4A) 60 ml:ssa dimetyyliformamidia käsitellään 1,4 g: .·. 11a (Z )-2-amino-flt-/(lH-tetratsol-6-yylimetoksi)- imino)-4-tiatsolietikkahappoa, 0,7 g:11a hydroksi-bentsotriatsolia ja 1,4 g:11a disykloheksyylikarbo-30 di-imidiä samalla sekoittaen 24 tuntia. Kun liuotin on poistettu tyhjössä jäännös liuotetaan asetoniin ja saostunut urea suodatetaan. Emäliuos käsitellään ekvivalentilla määrällä kaliumperfluoributaanisulfo-. ‘ naattia 10 ml:ssa asetonia. Otsikoitu yhdiste saos- 35 tetaan 200 ml:n eetterin lisäyksellä. Puhdistaminen • * aikaansaadaan HP-kolonni-kromatografiällä käyttäen HP-20 hartsia ja vettä eluanttina, jolloin saa-daan 1,05 g tuotetta, sp. 250°C, ha j .
Il 39 80271
Esimerkki 18 ^3S(Z)^-3-^f(2 -amino-4-tiatsolyyli)enyylimetoksi)-imin<^) asetyyli/amino^-2 -okso-l-atsetidiinisulfoni-happo, kaliumsuola 5 (S)-3-amino-2-okso-l-atsetidiinisulfonihapon, tetrabutyyliammoniumsuolaa (1,5 g; katso esimerkki 4A), 1,23 g (Z)-2-amino-ft-^(fenyylimetoksi)iming}-4-tiatsolietikkahappoa, 0,57 g hydroksibentsotriatso-lia ja 1,14 g disykloheksyylikarbodi-imidiä sekoite-10 taan 60 ml:ssa dimetyyliformamidia 24 tuntia huoneen lämmössä. Saostunut urea suodatetaan, liuotin poistetaan ja jäännös käsitellään ekvivalentilla määrällä kaliumperfluoributaanisulfonaattia 10 ml:ssa asetonia. Kun 200 ml eetteriä lisätään,otsikoitu yhdiste 15 saostuu, se suodatetaan ja puhdistetaan HP-20 kolon-ni-kromatografiällä käyttäen vesi/asetonia (9:1) elu-anttina, jolloin saadaan 1 g ainetta, sp. 200°C,haj.
Esimerkki 19 ^3S(Z)) 2 -amino-4-tiatsolyyli) ^karboks imet oksi) - 2 0 iminc^asetyyli^amin^) -2 -okso-l-atsetidiinisulfoni-happo, kaliumsuola (1:1) ' ^3S(Z)^-3-^(2-amino-2-tiatsolyyli)^2-(di- • ' f enyylimetoksi) -2 -oksoetoksi^ imi no)1 as etyyli? amino^ -2 - okso-l-atsetidiinisulfonihapon, kaliumsuola (1:1) 25 (1,3 g; katso esimerkki 12 ) sekoitetaan 5 ml:n kanssa anisolia. Lämpötilassa -15°C lisätään 25 ml trifluo-rietikkahappoa ja seosta sekoitetaan 10 minuuttia. Eetteriä (100 ml) lisätään hitaasti -10°C:ssa ja sen jälkeen lisätään 50 ml petrolieetteriä. Sakka suspen-30 doidaan jäähdyttämällä 20 ml:ssa vettä ja säädetään pH-arvoon 5,0 laimennetulla kaliumhydroksidilla. Tuote puhdistetaan kromatografiällä käyttäen HP-20 kolon-*.. nia, jolloin saadaan 3,0 g otsikoitua yhdistettä, sp. 230-235°C, haj .
80271
Esimerkki 20 /3S (Z )y -3 2 -amino-4-tiatsolyyli )^,^2 -okso-2-(f e- nyylimetoksi)etoksiy iming?asetyyli^aminq/-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola 5 Seuraamalla esimerkissä 10 käytettyä menetel mää, mutta korvaamalla (Z )-2-amino-<*-^.1?-okso-2-( fenyylimetoksi) etoksi/imino/ -4-tiatsolietikkahapol-la (Z ) -2-amino-#-^2 - (difenyylimetoksi) -1,1-dimetyy-li-2-oksoetoksi?iming7-4-tiatsolietikkahappo, saadaan 10 otsikoitu yhdiste, sp. noin 170°C, haj.
Esimerkki 21 £3S (Z -3-(^(,2 -amino-4-tiatsolyyli ) (hydroksi - imino) -asetyyli^ amino?-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola 15 Liuosta, jossa on 0,6 g 90-% hydroksibentso- triatsolia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia sekoitetaan 1 tunti 10 g:n kanssa 4A molekyyliseuloja, suodatetaan ja suodos lisätään liuokseen, jossa on 0,004 moolia (S)-3-amino-2-okso-l-atsetidiinisulfonihapon tet-20 rabutyyliammoniumsuolaa (katso esimerkki 4A) di- metyyliformamidissa. Lisätään (Z )-2-amino-0(-(hydroksi-imino)-4-tiatsolietikkahappoa (0,89 g) ja sen jälkeen lisätään 0,91 g disykloheksyylikarbodi-imidiä. Seosta sekoitetaan 16 tuntia, haihdutetaan tyhjössä 25 ja jäännös liuotetaan 20 ml:aan asetonia ja suodatetaan. Lisättäessä liuosta, jossa on kaliumperfluori-butaanisulfonaattia, saadaan otsikoitu yhdiste sakkana. Kromatografointi käyttäen HP-20 hartsia; saadaan 0,44 g tuotetta; sp. >240°C.
ti 41 ¢)0071 V* w «- / i
Esimerkki 22 /3S(Z )7-3-,7/7 2 -amino-4-tiatsoly yli ) /Jcarboks imet oksi) -imino7asetyyli7amino7-2-okso-l-atsetidiinisulfoni-happo, kaliumsuola 5 £3S(Z)7-3-.££(2-amino-H-tiatsolyyli)/y(2-okso-2- (fenyylimetoksi)etoksi^ imino? asetyyli? aming?-2-okso- 1-atsetidiinisulfonihapon kaliumsuola (0,1 g; katso esimerkki 20) liuotetaan seokseen, jossa on 5 ml etanolia ja 5 ml vettä, ja hydrataan huoneen lämmös-10 sä 0,2 g:n 10 % palladiumia hiilellä läsnäollessa. 2 tunnin kuluttua katalyytti suodatetaan ja jäljelle jäävä liuos jäädytys-kuivataan, jolloin saadaan otsikoitu yhdiste, sp. 235°C (haj.)
Esimerkki 23 15 £3S(Z)7-3-//72-amino-4-tiatsolyyl i )/72 -(1,1 -dimetyyli-etoksi)-l-(metyylitio)-2-oksoetoksi/iming/asetyyli?-amincj7-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola
Seuraamalla esimerkissä 21 käytettyä menetelmää, mutta korvaamalla (Z )-2-amino-#-/?/? -(1,1-dimetyyli-2 0 etoksi) -l-(metyylitio) -2 -oksoetoksi./ iming? -4-tiatsoli-etikkahapolla (Z)-2-amino~fl-(hydroksi~iinino)-4-tiatso-- '·' lietikkahappo, saadaan otsikoitu yhdiste, sp. 130°C
-- haj .
Esimerkki 24 25 /3-(Z \j-3-//? 2 -amino-4-tiatsolyyli )metoksi-imino) - as e tyyl learning/ -3-metoksi-2-okso-l-atsetidiinisulfoni-• ·. happo, kaliumsuola AJ 3-amino-3-metoksi-2-okso-l-atsetidiinisulfoni happo , tetrabutyyliammoniumsuola 30 4 % natriumboraattidekahydraattia metanoli- liuoksessa lisätään suspensioon, jossa on 10 % palladiumia hiilellä (30 mg) metanolissa (2 ml), ja seosta sekoitetaan vety-atmosfäärissä 15 minuuttia. Lisätään 3-metoksi-2-okso-3-^(fenyylimetoksi )karbonyyli^amincj4-35 1-atsetidiinisulfonihapon, tetrabutyyliammoniumsuo la (60 mg; katso esimerkki 13) metanolissa (2 ml) ja seosta sekoitetaan voimakkaasti 15 minuuttia vety-atmosfäärissä. Katalyytti poistetaan suodattamalla *+2 80271
Celiten läpi millihuokos-suodattimella (0,5 mp) ja liuotin poistetaan suodoksesta tyhjössä ja jäännös uutetaan metyleenikloridilla. Liuottimen poistaminen alennetussa paineessa antaa 35 mg otsikoitua yhdistettä öljynä.
5 B. /jUz))2-amino-4-tiatsolyyli )metoksi-imino) -asetyyli7 amino)'-3-metoksi-2-okso-l-atsetidiinisul-fonihappo, kaliumsuola 3-amino-3-metoksi-2-okso-l-atsetidiinisulfonihapon tetrabutyyliammoniumsuola (katso osa A) liuotetaan aseto-10 nitriiliin (20 ml) ja pyridiiniin (1 ml) ja lisätään voimakkaasti sekoittaen suspensioon, jossa on (Z)-dk,-metok-si-imino)-2-amino-4-tiatsoliasetyylikloridia asetönitrillissä (20 ml) jäähdytettynä 0 - 5°C:seen. Sekoitetaan kylmänä 1 tunti ja sen jälkeen seos laimennetaan 0,5 M yksi-15 emäksisellä kaliumfosfaatti-liuoksella (100 ml) (seoksen pH-arvo 4,8) ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös otetaan pieneen määrään vettä, joka sisältää vähän asetonia. Kromatografia käyttäen ioninvaihto-hartsia (AG 50W-X2, 100 - 200 meshiä, K+-muoto 200 ml) antaa raa'an tuotteen 20 kaliumsuolana eluoitaessa vedellä. Edelleen puhdistettaessa HP-20 hartsilla (200 ml) käyttäen vettä eluenttina, saadaan asetonitriili-eetterillä trituroimisen jälkeen 59 mg tuotetta jauheena. Tuote on amorfinen jauhe, joka sulaa hitaasti ja hajoaa yli 150°C:ssa.
25 Analyysi laskettu yhdisteelle 0?SK: C, 28,7 7 ; H, 2,90: N, 16,78; S, 15,36; K, 9,37 Löydetty: C, 27,77; H, 2,82; N, 15,87; S, 13,63; K, 10,11.
Esimerkki 25 3 0 ( ί-cLs ) - 4--metyyli-2-okso-3-^"( f enyy limetoks i ) kar bony yli?- amino^-l-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola A) N-bentsyylioksi- t-boc-allotreoniini-amidi ("boc” tarkoittaa butoksikarbonyyliä)
Liuos, jossa on 6,9 g d,1-t-boc-allotreoniiniä 35 ja vapaata amiinia, joka on saatu 5,3 g:sta o-bentsyyli- hydroksyyli-amiinia. HC1 (ru0,033 moolia, etyyliasetaatti-natriumbikarbonaattia vapautuu) 80 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsitellään 4,82 g:lla N-hydroksibentsotriatsolia ja 6,5 g:lla disykloheksyylikarbodi-imidiä 20 ml:ssa tetra-
II
43 802 71 hydrofuraania. 16 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa, liete suodatetaan, väkevöidään tyhjössä ja kromatografoidaan käyttäen *4 00 ml:n silikageeli-kolon-nia. Eluoiminen 5 - 10-% etyyliasetaatilla kloroformissa 5 antaa 6,8 otsikoitua yhdistettä fraktioissa 7-22 (kukin 200 ml).
B) (+-cis)-N-bentsyylioksi-3-t-butoksikarbonyyli-amino-4-metyyliatsetidinoni
Liuos, jossa on 6,8 g N-bentsyylioksi-t-boc-10 allotreoniini-amidia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitetaan 16 tuntia 5,2*+ g:n kanssa trifenyylifos-fiinia ja 3,2 ml:n kanssa dietyyliätsodikarboksylaat-tia. Liuottimet haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kro-matografoidaan käyttäen 500 ml:n silikageeli-kolonnia.
15 Eluoiminen metyleenikloridilla ja sen jälkeen kiteyttäminen eetteristä antaa 2,65 g atsetidinonia. Emäliuos-ten ja sekoitettujen fraktioiden uudelleen kromatogra-fointi antaa lisää 0,6 g. Annoksen kiteyttäminen kahdesti eetteristä (-20°C) antaa otsikoidun yhdisteen 20 analyyttisen näytteen, sp. l*+0-l*+2°C.
C) (+-cis)-3-t-butoksikarbonyyliamino-l-hydroksi- ; 4-metyyliatsetidinoni • : Liuos, jossa on 3,2 g cis-N-bentsyylioksi-3- t-butoksikarbonyyliamino-U-metyyliatsetidinonia 200 ml:ssa 25 95 % etanolia, sekoitetaan vetyatmosfäärissä 07 g:n kanssa 10 % palladiumia hiilellä. 40 minuutin kuluttua liete suodatetaan (talteenotto 249 ml) ja suodos haihdutetaan ja trituroidaan eetterillä, jolloin saadaan kahdessa saannossa 2,05 g kiinteää ainetta, 30 sp. 13 4-13 6°C.
D) (+-cis-3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyyli-atsetidinoni
Liuos, jossa on 2,05 g cis-3-t-butyylioksikar-bonyyliamino-l-hydroksi-4-metyyliatsetidinonia 60 ml:ssa 35 metanolia, käsitellään kaikkiaan 95 ml :11a 4,5 M ammo- niumasetaattia (40,20 ja 30 ml:n annoksilla) ja 45 ml:lla ...· 1,5 M titaniumtrikloridia (20,10 ja 15 ml:n annoksilla); toinen ja kolmas lisäys tehdään 15 ja 120 minuutin ku- 44 80271 luttua vastaavasti. 135 minuutin kuluttua liuos laimennetaan yhtäsuurella tilavuudella 8-% natriumklo-ridia ja uutetaan kolmella 300 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Yhdistetty orgaaninen kerros pestään 5 seoksella, jossa on 100 ml 5-% natriumbikarbonaattia ja 100 ml kyllästettyä suolaa, kuivataan ja haihdutetaan. Trituroiminen eetterillä antaa kahdessa sannossa 1,65 g kiinteää ainetta. Annos ensimmäistä saantoa kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan ana-10 lyyttinen näyte, sp. 176-178°C.
E) (+-cis)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-4- metyyliatsetidinoni
Liuos, jossa on 1,55 g cis-3-t-butoksikarbo-nyyliamino-4-metyyliatsetidinonia 4 ml:ssa metyleeni-15 kloridia ja 4 ml:ssa anisolia, jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 50 ml kylmää trifluorietikkahappoa. 90 minuutin kuluttua liuottimet haihdutetaan tyhjössä (bentseeniä lisätään ja haihdutetaan 3 kertaa).
Jäännös liuotetaan 25 ml:aan asetonia, lähtö-pH (2,5) ; 20 nostetaan arvoon 7 5-% natriumbikarbonaatilla ja li sätään 2 ml bentsyyliklooriformaattia. Liuos pidetään lämpötilassa 0°C ja pH arvossa 7 neljä tuntia ja asetoni poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan liete, joka suodatetaan. Suodos kyllästetään suolalla ja 25 uutetaan metyleenikloridilla. Kiinteä aine liuotetaan metyleenikloridiin ja kuivataan. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, väkevöidään ja jäännös kromatografoidaan käyttäen 200 ml:n silikageeli-kolonnia. Eluoiminen 3:1 kloroformilla ja etyyliasetaatilla antaa 850 mg otsi-:v 30 koitua yhdistettä fraktioissa (100 ml jokaista) 4-11.
Pienen näytteen kiteyttäminen eetteristä antaa analyyttisen näytteen, sp. 165-166°C.
Il „s 80271 F) (+-cis)-4-metyyli-2-okso-3 fenyylimetoksi)- karbonyyli^aminci? -1-atsetidiinisulf oni happo, kaliumsuola
Suspensioon, jossa on cis-3-bentsyylioksikarbo-5 nyyliamino-4-metyyliatsetidinonia (0,75 g) 7 ml:ssa dimetyyliformamidia (kuivattu 4A seuloilla, jotka on aktivoitu 320°C:ssa 15 tuntia argon-virrassa) ja 7 ml:ssa metyleenikloridia (kuivattu emäksisen Al^O^ läpi), lisätään 1,66 g pyridiini-rikkitrioksidikompleksia.
10 3 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämmössä typessä lisätään vielä pyridiini-rikkitrioksidi-kompleksia (1,66 g). Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämmössä typessä 16 tuntia. Dimetyyliformami-di poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan 4,6 g jäännös-15 tä, joka liuotetaan 300 mlraan 0,5 M yksiemäksistä kaliumfosfaatti-liuosta (40°C, 10-15 min). Liuos jäähdytetään, saatetaan HP-20 hartsi (3 cm x 60 cm) kolonniin 400 ml:n kanssa 0,5 M yksiemäksistä kalium-fosfaattia, 1 litran kanssa tislattua vettä ja (14:1) 20 vesi: asetonin kanssa, jolloin saadaan 280 mg analyyttistä näytettä, sp. 214-215°C, haj .
Analyysi laskettu yhdisteelle : C’ H, 3,7 2 ; N , 7,95; S, 9,10; K, 11,10 Löydetty: C, 40,43; H, 3,60; N, 7,89; S, 8,69; 25 K, 10,82.
Esimerkki 26 (3 S-trans ) -4-metyyli-2 -okso-3-^f( fenyylimetoksi)karbo-nyyli7amino/-1-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola Seuraamalla esimerkissä 25 käytettyä menetel-30 mää, mutta korvaamalla d,1-t-boc-allotreoniini 1-t-boc-treoniinillä saadaan otsikoitu yhdiste, sp. 133-135°C. Analyysi laskettu yhdisteelle 2°6SK: C, 40,90: H, 3,72; N, 7,95; S, 9,10; K, 11,10 Löydetty: C, 40,72; H, 3,60; N, 7,99; S, 8,80; 35 K, 10,82 46 80271
Esimerkki 27 /3S-/3a(Z) , 4 /^7-3-//T2-amino-4-tiatsolyyli)j(metoksi-imino^asetyyli? amino}'-1*-metyyli-2-okso-l-atsetidiini-sulfonihappo, kaliumsuola 5 A) (3S-trans)-4-metyyli-2-okso-3-/T}fenyyli- metoksi)karbonyyli} amino?-1-atsetidiinisulfo-nihappo, tetrabutyyliammoniumsuola ( 3 S -trans ) -4-metyyli-2 -okso-3 -<//( f en yyl imet oksi) - *v karbonyyli/amino/-l-atsetidiinisulfonihapon, kaliumit) suola (352,4 mg; katso esimerkki 26) liuotetaan 20 ml:aan vettä lisätään ja tetrabutyyliammoniumvetysulfaat-tia (373,5 mg). Vesipitoinen liuos uutetaan 3 kertaa metyleenikloridilla ja yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen saa-13 daan 534,6 mg otsikoitua yhdistettä.
B) /30' -^3tt( Z ) , 4 ^}} - 3- / f{ 2 -ami no-4 -t iatsolyyl i ) - metoksi-imino) asetyyli? amino/-4-metyyli-2-okso-l-atsetidi inisulfonihappo, kaliumsuola Liuos, jossa on 534,6 mg (3S-trans)-4-metyyli-2 0 2 -okso-3 -//}( fenyyl imet oksi) karbonyy li? amino}' -1-atse- tidiinisulfonihapon, tetrabutyyliammoniumsuolaa 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, hydrataan 2 20 mg:n kanssa 10 % palladiumia hiilellä ilmakehän paineessa 2,75 tuntia; vedyn otto on 26,3 ml. Seos suodatetaan ja pestään 25 kahdesti 2,5 ml:11a dimetyyliformamidia. Suodos ja pesunesteet (kaikkiaan noin 25 ml) sekoitetaan types-sä 161 mg :n kanssa (Z ) -Ot-(metoksi-imino)-2-amino-4 -tiatsolietikkahappoa, 136 mg:n kanssa N-hydroksibentso-triatsolia ja 164,8 mg:n kanssa disykloheksyylikarbo-30 di-imidiä. Seosta sekoitetaan typessä noin 16 tuntia.
• Dimetyyliformamidi poistetaan tyhjössä ja kumimainen jäännös liuotetaan asetoniin ja suodatetaan urean poistamiseksi. Suodokseen lisätään liuos, jossa on 272 mg (0,8 mmoolia) perfluoributaanisulfonihapon kaliumsuo-35 laa 0,8 mlrssa asetonia. Liete laimennetaan yhtäsuu- rella tilavuudella eetteriä ja suodatetaan, jolloin saadaan 325,5 mg raakaa tuotetta, joka puhdistetaan kroma-tografialla käyttäen 75 ml HP-20AG:tä. Eluoiminen
II
uv 80271 400 ml:11a vettä ja 400 ml :11a (9:1) vesi:asetoni-seosta (50 ml: n fraktiot) antaa 335 mg fraktioissa 3-10. Trituroimisen jälkeen asetoni-heksaanil-la 97,3 mg analyyttistä näytettä saadaan fraktioista 5 3-5. Samankaltainen fraktioiden 6-10 trituroiminen antaa lisää tuotetta 90,4 mg kiinteänä aineena.
Analyysi laskettu yhdisteelle cjoH12N5°6S2K: C, 29,92; H, 3,01; N, 17,45; S, 15,97; K, 9,74 Löydetty: C, 30,32; H, 3,49; N, 15,8?; S, 13,95; 10 K, 10,45.
NMR(D20) 1,57 (3H, d,J=7), 3,97 (3H,S), 4,30(1H, d g, > = 7,3), 4,7 0(1H, d. J=7), 6,95 ppm (1H,S).
Esimerkki 28 {3S-^3c/.( Z ) , 4 -3-^^(2 -amino-4-t iät solyyli ) ^( 1- 15 karboksi-l-metyylietoksi)irnino^ asetyyl i^aming^ - 4- metyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, dikaiiumsuo-la A) N-bentsyylioksi-t-boc-treoniini-amidi
Liuos, jossa on 7,76 g t-boc-treoniiniä ja va-20 paata amiinia, joka on saatu 6,4 g:sta 0-bentsyyli-'··' hydroksyyliamiinia . HC1 ( etyyliasetaatti-natriumbi- karbonaattia vapautuu) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsitellään 6,12 g:lla N-hydroksibentsotriatsolia ·. ja 8,24 g:lla disykloheksyylikarbodi-imidiä 20 ml:ssa 25 tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan typessä 26 tun- - - tia, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan käyttäen 300 g:n silikageeli-kolon-nia (eluoiminen kloroformilla ja kloroformietyyli-asetaatilla (3:1)), jolloin saadaan 7,2 g yhdistettä. 30 Kiteyttäminen eetteri-heksaanista antaa 4,18 g otsikoitua yhdistettä.
: : B) (3S-trans)-N-bentsyylioksi-3-t-butoksikarbo- - · nyyliamino-4-metyyliatsetidinoni ’ Liuos, jossa on 12,67 g N-bentsyylioksi-5-boc- . . 35 treoniiniamidia, 11,5 g trifenyylifosfiinia ja 6,23 ml dietyyliatsodikarboksylaattia 380 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitetaan typessä noin 16 tuntia. Liuos
U ft O r\ r> r-, A
O U ^ / I
haihdutetaan ja kromatografoidaan käyttäen 900 g:n s1-likageeli-kolonnia. Eluoiminen kloroformi-etyyliasetaatilla (3:1) antaa 13,69 g yhdistettä, joka kiteytyy eetteri-heksaanista, jolloin saadaan 9,18 g otsi" 5 koitua yhdistettä.
B) (3S-trans)-3-t-butoksikarbonyyliamino-l-hydroksi- 4-metyyliatsetidinoni
Liuos, jossa on 9,18 g (3S-trans)-N-bentsyylioksi-3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyyliatsetidinonia 10 300 ml:ssa 95-% etanolia sekoitetaan vety-atmosfää rissä 1,85 g:n kanssa 10 % palladiumia hiilellä. 14l ml_ nuutin kuluttua liete suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään eetteri-heksaanista, jolloin saadaan 5,12 g otsikoitua yhdistettä.
15 D) (3S-trans)-3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyy' liatsetidinoni
Liuos, jossa on 4,98 (3S-trans)-3-t-butoksi-karbonyylianJ no-1-hydroksi-4-metyyliatsetidinonia 200 ml:ssa metanolia, käsitellään 132 ml :11a 4,5 M 20 ammoniumasetaattia ja sen jälkeen 66 ml :11a 1,5 M ‘-\ titaniumtrikloridia ja sekoitetaan 4,5 tuntia.
: : Vesipitoinen liuos laimennetaan yhtäsuurella tilavuu- ·': della 8-% natriumkloridia ja uutetaan etyyliasetaatil la, jolloin saadaan 3,48 g raakaa tuotetta. Uudel-25 leen kiteyttäminen eetteri-heksaanista antaa 3,3 g otsikoitua yhdistettä.
E) (3S-trans)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-4- metyyliatsetidinoni
Liuos, jossa on 3,3 g (3S-trans)-3-t-butoksi-30 karbonyyliamino-4-metyyliatsetidinonia 10 ml:ssa di- kloorimetaania ja 10 ml:ssa anisolia, jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 112 ml trifluorietikkahappoa. Liuosta sekoitetaan 90 minuuttia ja haihdutetaan tyhjössä (bentseeniä lisätään ja haihdutetaan 3 kertaa).
35 Jäännös liuotetaan 70 ml:aan asetonia ja liuos sääde-tään pH-arvoon 7 5-% natriumbikarbonaatti-liuoksella. Lisätään kaikkiaan 5,33 g bentsyyliklooriformaattia 1 tunnin ajan pH-arvossa 6,5-7,5. Seosta sekoitetaan
II
roOTi 49 υ υ c. / » 30 minuuttia pH-arvossa 7, laimennetaan 100 ml :11a kyllästettyä suolaa ja uutetaan etyyliasetaatilla (kolme 400 ml:n annosta). Haihduttamalla saatu jäännös kromatografoidaan käyttäen 1 litra silikageeli-5 kolonnia. Eluoiminen kloroformi-etyyliasetaatilla (4:1) antaa 2,19 yhdistettä. Kiteyttäminen eetteri-heksaa-nista antaa 1,125 g otsikoitua yhdistettä.
F) (3S-trans)-4-metyyli-2-okso-3-ζΙ(fenyylimetoksi)- karbonyyli)aming) -1-atsetidiinisulfonihappo, 10 tetrabutyyliammoniumsuola
Liuos, jossa on 600 mg (3S-trans)-3-bentsyyli-oksikarbonyyliamino-4-metyyliatsetidinonia 2 ml:ssa di-metyyliformamidia, jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 4 ml 0,8 M rikkitrioksidia dimetyyliformamidissa.
15 Liuosta sekoitetaan huoneen lämmössä typessä 1 tunti ja kaadetaan 80 ml:aan kylmää 0,5 M yksiemäksistä kaliumfosfaattia (säädetty pH-arvoon 5,5). Liuos uutetaan kolmella 50 ml:n annoksella metyleeniklori-dia (hylätään) ja lisätään 868 mg tetrabutyyliammonium-20 bisulfaattia. Jäljelle jäävä liuos uutetaan neljällä - - 75 ml:n annoksella metyleenikloridia. Yhdistetty or gaaninen kerros pestään 8~% vesipitoisella natriumklo-;/ ridilla, kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 1,54 g otsikoitua yhdistettä.
25 G) /^3S-<f30fc(Z) ,4/9^)-3 2-amino-4-tiatsolyyli' - /(1-difenyylimetoksikarbonyyli-l-metyylietoksi)-• imino)as etyyli) amino)1 -4-metyyli-2-okso-l- atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola Liuos, jossa on 1,54 g (3S-trans)-4-metyyli-30 2 -okso-3 -^CS f enyylimetoksi ) karbonyyli)amino/ -1 -at se- tidiinisulfonihapon tetrabutyyliammoniumsuolaa 45 ml:ssa - dimetyyliformamidia sekoitetaan vety-atmosfääris sä 800 g:n kanssa 10 % palladiumia hiilellä 2 tuntia. Katalyytti suodatetaan ja suodosta sekoitetaan 16 tun-35 tia 1,24 g:n kanssa (Z )-2-amino-«-,£( 1-difenyylimetoksi-karbonyy li -1 -metyyli et oks i) iming) - 4-t iät s oli etikkako happoa, 0,4 g:r. kanssa N-hydroksibentsotriatsolia ja 580 mg:n kanssa disykloheksyylikarbodi-imidiä. Lie- so οϋ 2 / ί te haihdutetaan tyhjössä ja jäännös trituroidaan 20 ml :11a asetonia ja suodatetaan. Suodos (ja 2 ml pesunesteitä) käsitellään 868 mg:11a kaliumperfluoributaanisulfo-naattia 3 ml:ssa asetonia. Laimentaminen 7 5 ml :11a 5 eetteriä antaa kiinteän aineen, joka eristetään dekan- toimalla emäliuos, trituroimalla eetterillä ja suodattamalla, jolloin saadaan 0,91 g otsikoitua yhdistettä. Emäliuos laimennetaan vielä 100 ml :11a eetteriä, jolloin saadaan otsikoidun yhdisteen toista saantoa 0,45 g.
10 H) <j3S-/f3a<Z) 2-amino-4-tiatsolyyli) - £'( 1-karboksi-l-metyylietoksi ) imi no)-as e tyyli? -amino/-4-metyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfoni-happo, dikaliumsuola
Liete, jossa on 140 mg ^3S-?^3a( Z ) , “3 - 15 /¾2 -amino-4-tiat solyyli) ?”(1-dif enyylimetoks ikarbo- nyyli-l-metyylietoksi ) imino7asetyyl i/ amino) -'4 -metyyli -2-okso-1-atsetidiinisulfonihapon, kaliumsuolaa (ensimmäinen saanto) 0,5 ml:ssa anisolia, sekoitetaan -12°C:ssa typessä ja lisätään 2,5 ml kylmää (-10°C) 20 trifluorietikkahappoa. 10 minuutin kuluttua lisä tään 10 ml eetteriä ja 5 ml heksaania ja saatua lietettä sekoitetaan 5 minuuttia -12°C:ssa ja annetaan lämmetä huoneen lämpöiseksi. Kiinteä aine eristetään sentrifugoimalla ja pestään kahdesti eetterillä. Liuos 25 tätä kiinteää ainetta 5 ml:ssa kylmää vettä säädetään välittömästi pH-arvoon 5,5 0,4 N kaliumhydroksidilla ja sen jälkeen saatetaan 80 ml:n HP-20AG kolonniin. Eluoiminen vedellä antaa 72 mg otsikoitua yhdistettä fraktioissa (10 ml) 7-11 haihduttamisen (asetonit-30 rilliä lisätään ja haihdutetaan 3 kertaa) ja tritu-roimisen jälkeen eetterillä, sp. /^250¾ (haj.).
Analyysi laskettu yhdisteelle 0gS2K2 : C, 30,51; H, 2,95; N, 13,69; S, 12,53; K, 15,28 Löydetty: C, 29,63; H, 3,20; N, 12,96; S, 11,94; 35 K, 12,78 NMR(D2Q)1,46(S, 6H) , 1,5 8 (1H, d, 7 = 7) 4,28(1H, d g, J =7, 2,5), 4,67 (1H, d, j-2), 6,95 ppm (b, 1H9.
Il si 80271 Jäljelle jäävä 1,22 g /3S-{3a(Z), ^/bjJ-3-CC 2-amino-4-t iätsolyyli1-difenyylimetoksikarbo-nyy li-1-me tyyli et oksi) imino)aset yyli)ami no)- 4 -metyyli - 2-okso-l-atsetidiinisulfonihapon, kaliumsuola 5 (saannot 1 ja 2) käsitellään kuten edellä (M,2 ml ani- solia, 16 ml trifluorietikkahappoa, 13 minuuttia -15°C:s-sa). Kromatografia käyttäen 300 ml:n HP-20AG kolonnia antaa 649 mg otsikoitua yhdistettä fraktioissa 6-9 (60 ml) edellä olevan käsittelyn jälkeen.
10 Esimerkki 29
Seuraamalla esimerkissä 19 käytettyä menetelmää, mutta korvaamalla A3S(Z)J-3-7)(2-amino-4-tiatsolyyli)-^"(2-(difenyylimetoksi)-2-oksoetoksi) imino)asetyylit-amino/-2-okso-l-atsetidiinisulfonihapon kaliumsuola ^3S(S)7-3-« (T(2 -amino-4-tiätsolyyli)^^2-(1,1-dimetyylietoksi)-1-(me tyylit io )-2-oksoetoksi) -imin oj ase tyy li^amin^ -2-okso-l-atsetidiinisulfonihapon kaliumsuolalla (katso esimerkki 23) saadaan £3S(Z^-3-,£/f( 2-amino-4-tiatsolyyli){Tkarbok-si (metyylit io) met oksi) -imino) asetyyli^amino)'- 2-okso-l-20 atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola (1:2); sp. 165°C, . . haj .
• - Esimerkki 30 {3oc(Z) ,4λ)-3-/^(2 -amino-4-tiätsolyyli)(metoksi-imino)- ' : asetyyli)amino)-4-metyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfoni- 25 happoa, kaliumsuola • : Liuos, jossa on 51,8 mg (cis)-4-metyyli-2- okso-3-^/( fenyylimetoksi)karbonyyli)’ amin^-1-atseti-diinisulfonihapon kaliumsuolaa ja 51 mg tetra-n-bu-tyyli-ammoniumbisulfaattia 5 ml:ssa vettä, uutetaan me-30 tyleenikloridilla (neljä 10 ml:n annosta), jolloin saadaan 81 mg öljyä. Sitä sekoitetaan vety-atmosfäärissä 2 tuntia 40 mg:n kanssa 10 % palladiumia hiilellä 4 ml:ssa dimetyyliformamidia. Katalyytti suodatetaan ja pestään 1 ml :11a dimetyyliformamidia. Suodos ja 35 pesunesteet yhdistetään ja sekoitetaan 16 tuntia 31 mg:n kanssa (Z)-2-amino- -(metoksi-imino)-4-tiatsolietik-kahappoa, 27 mg:n kanssa N-hydroksibentsotriatsolia 52 80271 ja 31,5 mg:n kanssa disykloheksyylikarbodi-imidiä. Liuos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös trituroidaan 3 ml :11a asetonia. Saatu liete sentrifugoidaan ja neste käsitellään 51 mg :11a kaliumperfluoributaani-5 sulfonaattia. Laimennettaessa 5 ml :11a eetteriä ja suodatettaessa saadaan kiinteä aine. Kromatografia käyttäen HP-20 AG (40 ml) antaa Rydon-positiivisen materiaalin fraktioissa (20 ml) 3-5 (eluoidaan vedellä). Haihduttaminen ja eetterillä trituroiminen antaa 23 mg 10 tuotetta hygroskooppisena kiinteänä aineena.
Analyysi laskettu yhdisteelle qH12N^OgS^k: C, 29,91; H, 3,01; N, 17,44 Löydetty: C, 29,30; H, 3,31; H, 16,66.
NMR(D2Q) 1 ,4 0(3H , d, J -7) , 3,97 (3H,S), 4,46 (1H , 15 Näennäinen pentetti, J-7), 5,37 (1H, d, J=7), 6,97 ppm (1H , S ) .
Es imerkki 31 (3S-cis)-3-amino-4-metyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfo-nihappo 20 A) t-boc-l-allotreoniini
Suspensio, jossa on 6,72 g 1-allotreoniinia 70 ml:ssa 50 % vesipitoista dioksaania, käsitel-:: lään 9,45 ml :11a trietyyliamiinia ja 18,1 g:lla t-butyylipyrokarbonaattia. Saatua seosta sekoitetaan 2 5 huoneenlämmössä 4 tuntia ja laimennetaan 70 ml :11a vettä ja 140 ml :11a etyyliasetaattia. Sekoitetaan kauttaaltaan ja kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros pestään 30 ml: 11a (2 :1) ves i : suolaliuos ta . Sen jälkeen yhdistetyt vesipitoiset kerrokset takaisin-uute-30 taan 70 ml :11a etyyliasetaattia. Vesipitoinen kerros jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään 10 % kalium-bisulfiitti-liuosta pH-arvoon 2,3. Happamaksi tehty liuos uutetaan etyyliasetaatilla (neljä 150 ml:n annosta). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan 35 vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan liuotin, jolloin saadaan 9,13 g otsikoitua yhdistettä.
Il 53 802 71 B) N-metoksi-t-boc-l-allotreoniini amidi t-boc-l-allotreoniini (9,13 g) liuotetaan 85 mlraan vettä ja 41 mlraan IN kaliumhydroksidi-liuosta.
Lisätään metoksiamiinihydrokloridia (5,22 g) ja 8,67 g 5 l-etyyli-3,3-(dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidiä.HC1.
Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 4 tuntia ja sen jälkeen kyllästetään natriumkaliumtartraatilla. Saatu seos uutetaan etyyliasetaatilla (neljä 150 ml:n annosta) ja orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä natriumsul-10 faatilla ja poistetaan liuotin, jolloin saadaan 7,38 g otsikoitua yhdistettä kiinteänä aineena.
C) C-metaanisulfonyyli-N-metoksi-t-boc-1-allotreo- niini-amidi N-metoksi-t-boc-l-allotreoniini-amidi (7,32 g) 15 liuotetaan 40 ml:aan pyridiiniä ja jäähdytetään -20°C:seen typessä. Lisätään pisaroittain metaanisulfonyyliklo-ridia (3 ml) käsiruiskulla 5 minuutin ajan. Saatu seos lämmitetään hitaasti 0°C:seen ja sekoitetaan mainitussa lämpötilassa 3 tuntia. Lisätään etyyliasetaat-20 tia (500 ml) ja liuos pestään 250 mlrlla jääkylmää 3N HCl-liuosta, sitten 100 ml:lla 5 % NaHCO^-liuosta. Etyyliasetaatti-kerros kuivataan vedettömällä natrium-sulfaatilla ja poistetaan liuotin, jolloin saadaan 8,64 g otsikoitua yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena.
25 D) (3S-cis)-3-t-butoksikarbonyyliamino-l-metoksi- 4-metyyliatsetidinoni 0-metaanisuifonyyli-N-metoksi-t-boc-1-allo-treoniini-amidi (8,64 g) liuotetaan 530 mlraan asetonia ja lisätään 11 g kiinteää kaliumkarbonaattia. Seos 30 kuumennetaan hitaasti 65°C:seen typessä ja sekoitetaan tässä lämpötilassa 1 tunti. Sen jälkeen reaktioseos suodatetaan Celiten läpi ja suodatinkakku pestään ' : etyyliasetaatilla. Suodos väkevöidään ja jäännös ote taan 250 mlraan etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-liuos 35 pestään 100 mlrlla 5~% natriumbikarbonaatti-liuosta.
!- Etyyliasetaatti-kerros kuivataan vedettömällä natrium- sulfaatilla ja poistetaan liuotin jolloin saadaan 6,63 g raakaa tuotetta.
54 ö ϋ 2 7 i E) (3S-cis)-3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyyli -atsetidinoni
Natriumia (1,35 g) liuotetaan noin 300 ml:aan nestemäistä ammoniakkia -50°c;ssa ja lisätään pisa-5 roittain käsiruiskulla 5,87 g (3S-cis)-3-t-butoksi- karbonyyliamino-l-metoksi-4-metyyliatsetidinonia 35 ml:ssa tetrahydrofuraania. Huuhtomiseen käytetään 10 ml lisää tetrahydrofuraania. Lisäyksen lopussa lisätään 100 mg lisää natriumia. Seosta sekoitetaan vielä 5 minuuttia 10 ja sen jälkeen jäähdytetään lisäämällä 3,35 g kiinteää ammoniumkloridia yhtenä annoksena. Ammoniakki poistetaan typpi-virrassa ja jäännökseen lisätään 250 ml etyyliasetaattia. Suodattamisen ja kiinteän aineen pesemisen jälkeen etyyliasetaatilla yhdistetty suodos 15 poistetaan liuotin, jolloin saadaan 4,82 g otsikoitua yhdistettä.
F) (3S-cis)-3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, tetrabutyyli ammoniumsuola 20 £3S ,4R)'-3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyyli- atsetidinoni (4,98 g) liuotetaan 30 ml:aan dimetyyli-formamidia. Lisätään 11,9 g pyridiini-rikkitrioksidi-kompleksia ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä types-sä. 14 tunnin sekoittamisen jälkeen lisätään 1,8 g li-25 sää pyridiini-rikkitrioksidi-kompleksia ja sekoittamis-\ ta jatketaan 80 tuntia. Reaktioseos kaadetaan 700 ml:aan 0,5 M yksiemäksistä kaliumfosfaatti-liuosta ja pestään metyleenikloridilla (kolme 300 ml annosta). Lisätään tetra-n-butyyliammoniumbisulfaattia (8,45 g) vesipitoi-30 seen liuokseen ja seos uutetaan metyleenikloridilla (neljä 300 ml:n annosta). Yhdistetyt metyleenikloridi-kerrokset kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin, jolloin saadaan 10,76 g otsikoitua yhdistettä kumimaisena aineena.
Il 55 80271 G) (3S-cis)-3-amino-4-metyyli-2-okso-l-atsetidiini sulfonihappo (3S-cis)-3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyyli- 2- okso-1-atsetidiinisulfonihappo tetrabutyyliammonium-5 suola (10,76 g) liuotetaan 50 ml:aan 95-97 % muurahaishappoa ja sekoitetaan 4 tuntia typessä. Pieni määrä edellisen reaktion tuotetta lisätään ja seosta sekoitetaan vielä 1 tunti. Seos varastoidaan jäädyttäkään 16 tunniksi ja jäätynyt seos lämmitetään huoneenlämpö!- 10 seksi ja sekoitetaan lisää 1 tunti. Muodostunut kiinteä aine suodatetaan ja pestään metyleenikloridilla , jolloin saadaan 982 mg otsikoitua yhdistettä. Suodos laimennetaan 1 litralla metyleenikloridia ja pidetään -20°C:ssa 4 tuntia. Muodostunut sakka kiteytetään 15 uudelleen vesi-metanoli-asetonista, jolloin saadaan 167 mg lisää otsikoitua yhdistettä.
Esimerkki 32 / 3S-^3«X( Z ), 4ot£/ -3-^5 -amino-4-tiatsolyyli) -metoksi-imino)at s etyyli^ amino^-4-metyyli-2-okso-1-at s et idiini-20 sulfonihappo, kaliumsuola
Liuos, jossa on 201 mg (Z)-2-amino-ot-(metoksi-: : imino)-4-tiatsolietikkahappoa ja 153 mg N-hydroksi- bentsotriatsoli-monohydraattia 3 ml:ssa dimetyyliform-amidia käsitellään 206 mg :11a disykloheksyylikarbodi-25 imidiä. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 20 minuuttia typessä ja lisätään liuos, jossa on 180 mg (3S-cis)- 3- amino-4-metyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappoa ja 0,14 ml trietyyliamiinia 2 ml:ssa dimetyyliform-amidia (1 ml lisää dimetyyliformamidia käytetään 30 huuhtomiseen)* ja seosta sekoitetaan 16 tuntia. Liete haihdutetaan tyhjössä, trituroidaan 12 ml :11a asetonia, sentrifugoidaan ja neste käsitellään 338 mg:11a kalium-perfluoributaanisulfonaattia. Laimentaminen 10 ml :11a eetteriä ja suodattaminen antaa kiinteän tuotteen, joka 35 kromatografoidaan käyttäen 200 ml:n HP-20 hartsia ja eluoiden vedellä. Fraktiot (20 ml kukin) 18-30 yhdistetään ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan 274 mg otsikoitua yhdistettä hygroskooppisena kiinteänä aineena.
Ο Π 'V7 ·)
5 6 u \j c. / I
Anal, laskettu yhdisteelle OgS^K: C, 29,91; H, 3 ,01; N, 17,44 Löydetty: C, 30,03; H, 3,21; N, 17,06 NMR(D2Q) 1,40 (3H , d, J = 6,5), 3,98 (3H,S), 4,48 1H, t:n 5 d, J = 6,4 , 5,5), 5,36(1H, d, J-5,5) 6,97 (1H,S).
Esimerkki 33 (33-trans)-3-amino-4-metyyli-2-okso-1-atset idiini-sulfonihappo A) treoniini, metyyliesteri-hydrokloridi 10 Pullo, joka sisältää 500 ml metanolia jäähdyte tään typpi-atmosfäärissä -5°C:seen (jää/suolaliuos ja lisätään 130 ml (tarvittavaa suurempi määrä) tionyyli-kloridia sellaisella nopeudella, että reaktion lämpötila pysyy välillä 0°C - 10°C. Uudelleen jäähdyttämisen 15 jälkeen -5°C:seen lisätään 59,5 g 1-treoniiniä ja seoksen annetaan saavuttaa huoneenlämpötila ja sekoitetaan 16 tuntia. Seos väkevöidään ja evakuoidaan paineessa 10 ^ torria 2 tuntia, jolloin saadaan vis-koosinen öljy. Tätä ainetta käytetään seuraavassa 20 vaiheessa.
B) Treoniiniamidi
Raaka tuote osasta A liuotetaan 2 ,5 litraan : metanolia ja jäähdytetään -5°C:seen (jää/suolaliuos).
Liuos kyllästetään ammoniakki-kaasulla, jäähdytyshau-25 de poistetaan ja suljetun pullon annetaan seisoa 3 päivää. Sen jälkeen kun pääosa reagoimattomasta ammoniakista on poistettu käyttäen imuria lisätään 100 g natriumbikarbonaattia ja 50 ml vettä ja seos haihdutetaan viskoosiseksi öljyksi.
30 c) Bentsvylioksikarbonyylitreoniiniamidi
Raaka tuote osasta B (sisältää jo tarpeellisen määrän natriumbikarbonaattia) laimennetaan 1 litran tilavuuteen vedellä. Tähän nopeasti sekoitetaan liuokseen lisätään 1 tunnin ajan 94 g (88 ml 90 % puhdasta 35 ainetta) bentsyylioksikarbonyylikloridia liuoksena 80 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoite-; taan sen jälkeen lisää 16 tuntia ja uutetaan etyyli asetaatilla (yksi 500 ml:n annos, kaksi 250 ml:n annosta). Yhdistetyt uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla
II
57 80271 ja väkevöidään. Kiteinen jäännös liuotetaan sen jälkeen 250 ml:aan kuumaa etyyliasetaattia ja lisätään 300 ml heksaania ja sen jälkeen keitetään, kunnes saadaan kirkas liuos. Kiteinen massan jäähdyttäminen, suodat-5 taminen ja kuivaaminen antaa 104 g otsikoitua yhdistettä .
D) Bentsyylioksikarbonyylitreoniiniamidi, 0-mesy-laatti 100 g bentsyylioksikarbonyylitreoniiniamidia 10 liuotetaan argonatmosfäärissä 400 ml:aan vedetöntä pyridiiniä ja jäähdytetään jää/suola hauteessa. Tähän sekoitettuun liuokseen lisätään 15 minuutin ajan 36,8 ml (54,5 g) metaanisulfonyylikloridia. 2 tunnin kuluttua sekoittamisesta lisätään 0,3 ekvivalenttia lisää 15 metaanisulfonyylikloridia. Reaktiota sekoitetaan 1 tunti ja kaadetaan seokseen, jossa on 1,5 1 jäätä ja 2 1 vettä. Saatua lietettä sekoitetaan 30 minuuttia ja suodatetaan. Raa'an tuotteen kuivaaminen 60°C:ssa vakuumi-uunissa noin 16 tunnin ajan antaa 109 g otsi-20 koitua yhdistettä.
E) N-sulfonyyli-bentsyylioksikarbonyylitreoniini-amidi, 0-mesylaatti, tetrabutyyliammoniumsuola Liuos, jossa on 2-pikoliinia (17,8 ml) 90 ml:ssa ...· metyleenikloridia , jäähdytetään -5°C:seen (jää-suola- 25 liuos) ja lisätään kloorisulfonihappoa 5,97 ml sellaisella nopeudella, että reaktion sisäinen lämpötila pysyy alle 5°C:een. Saatu liuos lisätään putken kautta suspensioon, jossa on 7,56 g bentsyylioksikarbonyyli-treoniiniamidin 0-mesylaattia 120 ml:ssa metyleeniklo-30 ridia. Saatu heterogeeninen seos paluujäähdytetään 16 tuntia, jolloin saadaan kirkas liuos. Liuos kaadetaan 500 mlraan fosfaatti-puskuriliuosta (5,0 M,pH 4,5) ja edelleen laimennetaan 120 ml :11a metyleenikloridia. Erotettu orgaaninen kerros pestään kerran 100 ml :11a 35 puskuriliuosta ja yhdistetyt vesipitoiset faasit käsi- 58 80271 teilaan 10,2 g :11a tetra-n-butyyli-ammoniumvetysul-faattia ja uutetaan metyleenikloridilla (yksi 300 ml:n annos ja kaksi 150 ml:n annosta). Sen jälkeen kun yhdistetyt orgaaniset uutteet on kuivattu natriumsulfaa-5 tiliä liuos väkevöidään, jolloin saadaan 12,7 g vaahtoa .
Γ) (3S-trans)-3-amino-4-metyyli-2-okso-l-atseti- diinisulfonihappo
Seos, jossa on 5,52 g kaliumkarbonaattia 20 ml:ssa 10 vettä ja 160 ml 1,2-dikloorietaania, saatetaan paluu-jäähdytykseen ja lisätään 15,5 mmoolia N-sulfonyyli-bentsyylioksikarbonyylitreoniiniamidin 0-mesylaatin tetrabutyyliammoniumsuolaa 20 ml:ssa 1,2-dikloorietaa-nia (20 ml käytetään huuhteluun). 30 minuutin paluu-15 jäähdytyksen jälkeen seos kaadetaan erotussuppiloon, laimennetaan 50 ml :11a vettä ja 100 ml :11a metyleeni-kloridia ja faasit eroavat. Saatu orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään, jolloin saadaan raaka (3S-trans)-3-bentsyylioksikarbonyyli-20 amino-4-metyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfonihapon tetra-butyyliammoniumsuola. Raaka atsetidinoni käsitellään 250 ml:ssa etanolia 0,8 g:lla 5 % palladiumia hiilellä katalyyttinä ja vedyn annetaan kuplia läpi liuoksen. 90 minuutin kuluttua seos suodatetaan Celiten läpi; 25 huuhteluun käytetään 50 ml etanolia. Lisättäessä 1,2 ml muurahaishappoa tähän liuokseen saostuu otsikoitu amfo-teerinen ioni välittömästi ja se suodatetaan 1 tunnin sekoittamisen jälkeen, jolloin saadaan kuivaamisen jälkeen paineessa 10 torria 1 tunti, 1,1 g tuotetta.
30 Toinen saanto tuotetta saadaan väkevöitäessä suodos ja lisättäessä muurahaishappoa, jolloin saadaan 1,3 g otsikoitua amfoteeristä ionia.
Sp. >218^, (haj.); {<*J ^ = -41,1 (C = 1, H20).
NMR(D2Q) 1,58 (3H, d =7), 4,80 (2H,M).
fl 59 8027 j
Esimerkki 3H .
£3 S3Λ(ζ), 4/3^2.-3-/7^ 2-amino-U-t iätsolyy li) dimetyyli-2-^l+-ni‘trofenyyli)n»etoksi)-2-oksoetoksi) -iming} as etyyli} aming}-4-metyyli-2-okso-l-atsetidiini-5 sulfonihappo, kaliumsuola
Lietteeseen, jossa on (3S-trans)-3-amino-4-me-tyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappoa (0,36 g; katso esimerkki 33) kuivassa dimetyyliformamidissa (30 ml) typessä 26°C:ssa lisätään trietyyliamiinia (309 1).
10 Noin 5 minuutin kuluttua saadaan kirkas liuos ja lisätään (Z ) -2-amino-Gt-^l > l-dimetyyli-2-(( 4-nitrotenyyli) -mettoksi7-2-oksoetoks4/-iming}-4-tiatsolietikkahappoa (0,816 g) ja sen jälkeen lisätään N-hydroksibentso-triatsolia ( 0 ,334 g) ja disykloheksyylikarbodi-imi-15 diä (0,453 g). Seosta sekoitetaan 20 tuntia 26°C:ssa, jolloin liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös tritu-roidaan asetonilla (30 ml). 5 minuutin sekoittamisen jälkeen kiinteät aineet poistetaan ja suodos käsitellään kaliumperfluoributaanisulfonaatilla (3,680 g) - 20 asetonissa (5 ml), Lisättäessä eetteriä (noin 40 ml) saadaan sakka, joka kerätään ja kuivataan tyhjössä (1,073 g; toinen saanto 0,066 g; kaikkiaan 1,14 g). Anal, laskettu yhdisteelle £20^21^6^10^2^·1 HjO C, 38,33; H, 3,70; N, 13,41; S, 10,23; K, 6,24 25 Löydetty: C, 38,30; H, 3,63; N, 13,41; S, 9,88; K, 5,98.
Esimerkki 35 /3a(Z) ,4<»)-3-^/( 2-amino-4-tiatsolyyli)/(1-karboksi-l-metyylietoksi)imin^}asetyyl learning}-4-metyyli-2 -okso-l-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola (1:2) 30 A) /3«( Z ) , 4«}-3-^2-amino-4-tiatsolyyli) /(1- difenyylimetoksikarbonyyli-l-metyylietoksi)-imino)asetyyli}aming/-4-metyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo , kaliumsuola Liuos, jossa on (cis)-4-metyyli-2-okso-3-^/tfe-35 nyylimetoksi)karbonyyli}aming?-l-atsetidiinisulfoni- hapon, tetrabutyyliammoniumsuolaa (201 mg; valmistettu 60 80271 esimerkin 25 vastaavasta kaliumsuolasta (kuten kuvattu esimerkissä 30) 5 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoi tetaan 90 mg:n kanssa 10 % palladiumia kalsiumkarbonaa-tilla vety-atmosfäärissä 2 tuntia. Liete suodatetaan 5 ja suodos sekoitetaan noin 16 tuntia 146 mg:n kanssa (Z ) -2-amino-0tr-^i-dif enyylimetoksikarbonyyli-1 -metyy-lietoksi)imin9?-4-tiatsolietikkahappoa, 73 mg:n kanssa disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 51 mg:n kanssa N-hydroksibentsotriatsolia typessä. Liete haihdutetaan 10 tyhjössä ja trituroidaan 4 ml :11a asetonia. Liete suodatetaan ja kiinteä aine pestään kahdesti 2 ml:n annoksilla asetonia. Suodos ja pesunesteet yhdistetään ja käsitellään 113 mg :11a kaliumperfluoributaanisulfo-naattia. Laimentaminen 2 4 ml :11a eetteriä antaa kiin-15 teän aineen, joka eristetään sentrifugoimalla ja pestään 3 kertaa eetterillä, jolloin saadaan 186 mg otsikoitua yhdistettä.
B) / 3<*( Z ) , 4a)-3-^( 2-amino-4-tiatsolyyli ) ^1-karboksi- 1-metyylietoks:^) imino) asetyyli^ amino) -2 -metyy-20 li-4-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, kalium- suola (1:2)
Liete, jossa on 186 mg (3dU Z ) , 4«^)-3-ζ(2 -amino-4-; tiatsolyyli)(t1-difenyylimetoksikarbonyyli-l-metyyli- etoksi) imino,)asetyyli7amino)-4-metyyli-2-okso-1-25 atsetidiinisulfonihapon kaliumsuolaa 0,6 ml:ssa tislattua anisolia jäähdytetään -12°C:seen ja lisätään 3,0 ml tislattua trifluorietikkahappoa (-10°C:ssa). Liuosta sekoitetaan 10 minuuttia ja lisätään 12 ml eetteriä ja sen jälkeen lisätään 6 ml heksaania. 5 minuutin ku-30 luttua -10°C:ssa ja 15 minuuttia sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa kiinteä aine eristetään sentrifugoimalla ja pestään 4 kertaa eetterillä, jolloin saadaan 141 mg ainetta. Tämä kuivataan tyhjössä, jauhetaan, liuotetaan 5 ml:aan kylmää vettä ja välittömästi sää-35 detään pH-arvoon 5,6 0,4 N kaliumhydroksidilla. Liuos
II
61 80271 saatetaan 100 ml:n HP-20AG kolonniin ja eluoidaan vedellä. Fraktiot (10 ml) 8-12 yhdistetään ja haihdutetaan tyhjössä (asetonitriiliä lisätään 3 kertaa ja haihdutetaan. Jäännös trituroidaan eetterillä, jolloin saa-5 daan 101,7 mg tuotetta hygroskooppisena kiinteänä aineena .
Anal. Laskettu yhdisteelle ‘^0,51; H, 2,95; N, 13,69; S, 12,53; K, 15,28 Löydetty: C, 30,11; H, 3,26; N, 13,35; S, 12,12; 10 K, 15,02.
Esimerkki 36 f3S~r3&(Z ) , -3-/71 2-amino-4-tiatsolyyli ) -^(1- V V V, karboksi-l-metyylietoksi)imino/asetyyli/ amino/-4-metyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo 15 /3S-^äa(Z),4/ft^-3-^(2 -amino-4 -tiatsolyyli jj- (1-karboksi-l-metyylietoksi )iminq)asetyyli}amino) - 4-metyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfonihapon dikalium-suola (87,3 mg; katso esimerkki 28) liuotetaan 1,38 ml:aan vettä, jäähdytetään 0°C:seen, käsitellään 0,34 ml :11a 20 IN hydrokloorihappoa ja saadut kiteet erotetaan sentri-fugoimalla. Märkä kiinteä aine liuotetaan metanoliin, suodatetaan, väkevöidään noin 0,5 ml:aan ja sekoitetaan 1 ml:n kanssa vettä, jolloin saadaan 55,9 mg otsikoitua yhdistettä.
25 Esimerkki 37 /3S-/1a( Z),H/&)-3-(({7 -amino-4-tiatsolyyli)i (1-karboksi-l-metyylietoksi)iminq7asetyyli?aminq7-4-metyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, natriumsuola 99,7 mg:n näyte ^3S-/Sct( Z ) , 4/i}y-3 2 -amino- 30 4-tiatsolyyli)//1-karboksi-l-metyylietoksi)imino)- as etyyli^ amino}1 -4-metyyli-2-okso-l-atset idiinisulfoni-happoa sekoitetaan 0,207 ml:n kanssa IN natriumhydrok-sidia ja saatu seos lämmitetään asteittain jäljelle jäävän kiinteän aineen liuottamiseksi. Vesi poistetaan 62 80271 atseotrooppisesti asetonitriilillä ja jäännös kiteytetään seoksesta, jossa on 0,5 ml metanolia äännöksen liuottamiseksi) ja 1 ml asetonitriiliä, jolloin saadaan 81,8 mg kiinteää ainetta. Toinen uudelleen kiteyt-5 täminen 0,8 ml:sta metanolia antaa 47,9 mg, kolmas 0,24 ml: sta metanolia ja 0,24 ml:sta absoluuttista etanolia antaa 44,8 mg ja neljäs 0,225 ml:sta metanolia ja 0,225 ml:sta absoluuttista etanolia antaa 38,8 mg. Kiinteä aine kuivataan 20°C:ssa ja paineessa 0,01 mm Hg 18 tun-10 tia ja sen jälkeen saatetaan tasapainoon ilmakehän kosteudella 24 tuntia, jolloin saadaan 40,9 mg otsikoitua yhdistettä.
Esimerkki 38
Seuraamalla esimerkissä 32 käytettyä menetelmää, 15 mutta korvaamalla (R)-<3/-/{7^>3~diokso-4-^(fenyylimetok-si)karbonyyli)amino)-l-piperatsinyyli/karbonyyli7amino7-bentseenihapolla (Z)-2-amino-oc-(metoksi-imino)-4-tiatso-liet ikkahappo , saadaan ^S-^Ct(R*),4<x7>7-^-^y(2-/C(4-me-tyyli-2-okso-l-sulfo-3-atsetidinyyli)amino^-2-okso-l-fe-20 nyylietyyli?aminq7karbonyyli7-2,3-diokso-l-piperatsinyy-li^karbamidihappo, fenyylimetyyliesteri, kaliumsuola; sp. 191°C , haj.
Esimerkki 39 £*3S-/3«(Z) , 4ö^-3-^( 2 -amino-4-tiat solyyli) 25 karboksi-l-metyylietoksi) imino)asetyyli,?amin9)'-4- metyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo , kaliumsuo-la (1:2) A) /J3S- ^3oc (Z ), 4«^)) -3-^^( 2-amino-4-tiat s o ly yli ) - ^(, 1 -dif enyyl imet oksikarbonyy li -1-metyyli et oksi) -3 0 imino)asetyyli)aming)-4-metyyli-2-okso-l-atse- tidiinisulfonihappo, kaliumsuola Liuos, jossa on 440 mg (Z)-2-amino-Qt**^( 1-karboks i-l-metyy li et oksi) imino}1 -4-tiatsolietikkahappoa ja 153 mg N-hydroksibentsotriatsolimonohydraat-·-; 35 tia 3 mlrssa dimetyyliformamidia, käsitellään 206 mg:lla disykloheksyylikarbodi-imidiä. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 3 0 minuuttia typessä ja lisätään liuos, jossa on 180 mg (3S-cis)-3-amino-4-metyyli-
II
r o - f * 6 3 0 0 4./ i 2-okso-l-atsetidiinisulfonihappoa (katso esimerkki 31) ja 0,14 ml trietyyliamiinia 2 ml:ssa dimetyy-liformamidia (1 ml lisätää dimetyyliformamidia käytetään huuhteluun) ja seosta sekoitetaan 16 tuntia.
5 Liete haihdutetaan tyhjössä ja trituroidaan 12 ml :11a asetonia. Liete suodatetaan ja kiinteä aine pestään asetonilla (kaksi 3 ml:n annosta). Yhdistetty suo-dos ja pesunesteet käsitellään 338 mg :11a kaliumper-fluoributaanisulfonaattia. Laimentaminen 30 ml :11a eet-10 teriä antaa kumimaisen kiinteän aineen, joka jähmettyy hitaasti. Kiinteä aine suodatetaan ja pestään eetterillä, jolloin saadaan 656 mg otsikoitua yhdistettä.
B) ^3S-A3a(Z) 2-amino-4-tiatsolyyli)- Q, l-karboksi-l-metyylietoksi) imino}'asetyyliy*-15 amino^-4-metyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfoni- happo, kaliumsuola (1:2)
Liete, jossa on 656 mg ^3S-/3®t(Z ),40^-3-!(X 2 -amino-4-tiatsolyyli) £( 1-difenyylimetoksikarbonyy-li-l-metyylietoksi) imino)1 asetyyli^amino/-4-metyyli-2 -20 okso-l-atsetidiinisulfonihapon, kaliumsuolaa 2,3 ml:ssa tislattua anisolia, jäähdytetään -12°C:seen ja lisätään 11,5 ml trifluorietikkahappoa (esijäähdytet -ty -10°C: seen). Liuosta sekoitetaan 15 minuuttia ja ; lisätään 46 ml eetteriä ja sen jälkeen lisätään 23 ml 25 heksaania. 5 minuutin kuluttua -10°C:ssa ja 15 minuu-tin sekoittamisen jälkeen huoneenlämmössä kiinteä aine suodatetaan ja pestään eetterillä, jolloin saadaan 457 mg hyvin hygroskooppista kumimaista ainetta. Tämä liuotetaan 6 ml:aan kylmää vettä ja välittömästi säädetään 30 pH-arvoon 5,6 0,4N kaliumhydroksidi-liuoksella. Liuos saatetaan 200 ml:n HP-20 hartsiin ja eluoidaan vedellä. Fraktiot (50 ml kukin) 7-11 yhdistetään ja lyofili-soidaan, jolloin saadaan 239 mg otsikoitua yhdistettä kiinteänä aineena.
r n* — * 64 w u l. / j
Anal. Laskettu yhdisteelle Ci3Hi5°8N5S2K2'1/2 H20: C, 29,99; H, 3,10; N, 13,45; S, 12,32 Löydetty: C, 29,94; H, 3,30; N, 13,30; S, 11,93. NMR(D20) 1,44 ( 3H d, J = 7), 1,46 (6H,S), 4,48(1H, d t 5 J-75, 5,5), 5,34 (1H, d, J=5,5) 6,96 ppm (1H, S).
Esimerkki 40 (+)-3-amino-4,4-dimetyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfo- nihappo A) (+)-4,4-dimetyyli-2-okso-l-atsetidiini-tertbutyy-10 lidifenyylisilaani
Liuos, jossa on 40,5 ml t-butyyliklooridifenyy-lisilaania 112 mlrssa dimetyyliformamidia, jäähdytetään 0°C:seen. Tähän lisätään 22 ml trietyyliamii-nia. Liuos, jossa on 12,87 g 4,4-dimetyyli-2-atseti-15 dinonia 25 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään pisa-roittain 10 minuutin ajan jäähdytettyyn trietyyliamii-ni-liuokseen. Saatua sameaa liuosta sekoitetaan 18 tuntia 5°C:ssa argonissa. Tämä seos kaadetaan 400 ml:aan jäävettä ja uutetaan kolmella 15 0 ml:n annoksella (2 :1) 20 eetteri:etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestään neljällä 100 ml:n annoksella 0,5M yksiemäksistä '·: kaliumfosfaatti-puskuriliuosta, yhdellä 150 ml:n annoksi sella natriumbikarbonaatti-liuosta, kahdella 150 ml:n : annoksella vettä ja yhdellä 150 ml:n annoksella kyl- 25 lästettyä natriumkloridi-liuosta. Liuos kuivataan nat-riumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 33,03 g otsikoitua yhdistettä kiinteänä aineena.
B) (+)-3-atsido-4,4-dimetyyli-2-okso-1-atsetidii-30 nitertbutyylidifenyylisilaani
Liuos, jossa on 4,25 ml 1,6M (heksaanissa) n-butyylilitiumia ja 11 ml kuivaa tetrahydrofuraania, .· valmistetaan -50°C:ssa argonissa 100 ml:n kolmi-kaula : pullossa. Lisätään liuos, jossa on 0,083 g trifenyyli- 35 metaania 1 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatu liuos jäähdytetään -60°C:seen ja lisätään pisaroittain käyt-: täen käsiruiskua 1,0 ml di-isopropyyliamiinia. Tätä sekoitetaan 15 minuuttia ja sen jälkeen jäähdyte-
II
cc r r* r r~> * OU^ / | tään -78°C:seen. Lisätään hitaasti käyttäen käsiruis-kua liuos, jossa on 2,3 g (+)-4,4-dimetyyli-2-okso- 1-atsetidiini-tertbutyylidifenyylisilaania 8 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatua liuosta sekoitetaan 20 mi-5 nuuttia -78°C:ssa ja samaan aikaan tapahtuu raskas saostuminen ja tasainen sekoittaminen muuttuu vaikeaksi. Lisätään pisaroittain liuos, jossa on 1,33 g p-tolueenisulfonyyliatsidia 5 ml:ssa tetrahydrofuraa-nia. Saadun seoksen annetaan sekoittua -78°C:ssa 20 mi-10 nuuttia ja lisätään pisaroittain 2 ml trimetyylisi- lyylikloridia. Reaktioseos lämmitetään ympäristön lämpötilaan ja sekoitetaan 1 tunti. Sen jälkeen seos jäähdytetään 0°C:seen ja kaadetaan 150 ml:aan 0°C:sta etyyliasetaattia. Lisätään tarpeeksi 0,5 M yksiemäk-15 sistä kaliumfosfaatti-puskuriliuosta, jotta orgaaniset ja vesipitoiset kerrokset tulisivat kirkkaiksi. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros pestään kolmella 150 ml:n annoksella 0,5 M yksiemäksistä kaliumfosfaatti-liuosta, yhdellä 150 ml:n annoksella natrium-20 kloridiliuosta, yhdellä 150 ml:n annoksella kylläs tettyä natriumkloridi-liuosta ja kuivataan natrium-sulfaatilla. Liuos väkevöidään tyhjössä 2,83 g:ksi öljyä, joka trituroitaessa heksaanilla antaa 1,67 g otsikoitua yhdistettä kiinteänä aineena.
..· 25 C) (+)-3-atsido-4,4-dimetyyli-2-okso-l-atsetidiini 50 ml:n kolmi-kaula pullossa liuotetaan 1,52 g : (+)-3-atsido-4,4-dimetyyli-2-okso-l-atsetidiinitert- butyylidifenyylisilaania 25 mitään asetonitriiliä.
Tähän sekoitettuun liuokseen lisätään 0,25 ml 48-% 30 hydrofluorihappoa. Sekoitetaan ympäristön lämpötilas- : . sa ja lisätään joka 60. minuutti 0,5 ml:n annoksi na 48-% hydrofluorihappoa, kunnes 6,5 tunnin kuluttua on lisätty kaikkiaan 3,25 ml 48-% hydrofluorihappoa.
'·· Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään 0°C:seen, neut- "t 35 ralisoidaan kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja uutetaan 120 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaninen ’! kerros pestään 100 ml :11a vettä, 100 ml :11a kylläs tettyä natriumkloridiliuosta ja kuivataan natrium- 66 80271 sulfaatilla. Kuiva liuos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 1,34 g öljyä. Epäpuhdas öljy kromatografoidaan käyttäen 27 g:n silikageeliä heksaanin kanssa, sen jälkeen 33 % etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saa-5 daan 0,358 g otsikoitua yhdistettä kiinteänä aineena.
E) (+)-3-atsido-4,4-dimetyyli-2-okso-l-atsetidiini- sulfonihappo, tetrabutyyliammoniumsuola 0,100 g:aan (+)-3-atsido-4,4-dimetyyli-2-okso-1-atsetidiinia 0°C:ssa lisätään argonissa 2,8 ml 0,5M 10 dimetyyliformamidi-rikkitrioksidikompleksia. Seoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpöiseksi ja sekoitetaan 45 minuuttia. Liuos kaadetaan 20 ml:aan 0,5 M pH-arvo 5,5 yksiemäksistä kaliumfosfaatti-puskuriliuosta. Tämä pestään kolmella 20 ml:n annoksella mety-15 leenikloridia (hylätään) ja lisätään 0,237 g tetrabutyy-liammoniumvetysulfaattia vesipitoiseen liuokseen.
Se uutetaan neljällä 20 ml:n annoksella metyleenikloridia ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään 20 ml :11a 8-% natriumkloridi-liuosta. Metyleenikloridiliuos kui-20 vataan (natriumsulfaatilla) ja väkevöidään tyhjössä, "k jolloin saadaan 0,31 g öljyä, joka on nmr:n mukaan 50 % ' ; dimetyyliformamidia ja 50 % otsikoitua yhdistettä.
E) (+)-3-amino-4,4-dimetyyli-2-okso-l-atsetidiini- sulfonihappo 25 Liuos, jossa on 0,155 g (+)-3-atsido-4,4-di metyyli-2 -okso-l-atsetidiinisulfonihapon tetrabutyy-liammoniumia 0,6 ml:ssa metanolia, hydrataan käyttäen 10 % palladiumia hiilellä 20 minuuttia 1 atmosfäärissä. Katalyytti suodatetaan ja huuhdotaan mety-30 leenikloridilla, joka yhdistetään metanoli-liuokseen.
Tämä kirkas liuos käsitellään 0,123 ml :11a 97-% muurahaishappoa. Lisättäessä happoa liuos muuttuu välittömästi sameaksi. Seisottuaan 1 tunti 5°C:ssa liuos suo-datetaan, jolloin saadaan 0,0664 g otsikoitua yhdis-35 tettä, sp. 200-202°C (haj.).
NMR(D2q) 1,6 4(3H ,S), 1,68(3H,S) , 4,42 (1H,S), IR(KBr) 1765 cm"1.
Il g 7 o π n n λ
Ό ' υ υ £ / I
Esimerkki 41 ^3+(Z)/-32-amino-4-tiatsolyyli)(metoksi-imino)-asetyyli^aminq^-4, 4-dimetyyli-2 -okso-l-atsetidiini-sulfonihappo, kaliumsuola 5 Liuos, jossa on N-hydroksibentsotriatsoli- hydraattia (50 mg) ja (Z)-2-amino-&-(metoksi-imino)-4-tiatsolietikkahappoa 0,5 ml:ssa dimetyyliformamidia, käsitellään 67 mg:11a disykloheksyylikarbodi-imidiä argonissa ympäristön lämpötilassa. Saatua seosta sekoite-10 taan 1 tunti ja samalla lisätään (+)-3-amino-4,4-di- metyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappoa (57 mg; katso esimerkki 40) kiinteänä aineena ja sen jälkeen lisätään trietyyliamiinia pisaroittain (0,05 ml). Reaktiota sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 16 tun-15 tia. Dimetyyliformamidi poistetaan korkeassa tyhjössä 30°C:ssa ja jäännös lietetään 4 ml:aan asetonia ja suodatetaan. Suodatinkakku pestään 4 ml:11a lisää asetonia ja lisätään suodokseen kaliumperfluoributaani-sulfonaattia (85 mg) ja sen jälkeen lisätään eetteriä.
20 Trituroitaessa saatu kumimainen aine eetterillä saadaan 40 mg tummaa kiinteää ainetta, joka kromatogra-foidaan käyttäen 70 ml:n HP-20AG kolonnia. Eluoitaes-sa vedellä saadaan 20 mg otsikoitua yhdistettä fraktioissa (5 ml) 16-40 haihduttamisen, trituroimisen 25 (1:¾ asetoni-heksaanilla ja kuivaamisen jälkeen.
Sp. 22 5°C (haj.).
Anal. Laskettu yhdisteelle C,,H,.Nc0cSo.K: C, 31,80;
11 14 o b Z
H, 3,40; N, 16,86; S, 15,43 Löydetty: C, 29,47; H, 3,48; N, 14,98; S, 13,35.
30 Esimerkki 42 ; ( 3S~trans ) -3-^Tt 2-amino-4-tiatsolyyli)oksoasetyyli^- amino?-4-metyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola
Liuokseen, jossa on difenyylifosfinyyli-klo-35 ridia (1,85 g) kuivassa dimetyyliformamidissa (15 ml) jäähdytettynä jää-metanoli hauteessa (-15°C:sta -20°C:een), lisätään (2-amino-4-tiatsolyyli)glyoksaalihapon tri-etyyliamiinisuolaa (2,14 g). 0,5 tunnin sekoittamisen O o o n λ 68 v \J i. / l jälkeen lisätään kylmään sekoitettuun vedettömään liuokseen liuos, jossa on (3S-trans)-3-amino-4-metyy-li-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappoa (1,08 g; katso esimerkki 33) ja trietyyliamiinia (1,92 ml) kuivassa 5 dimetyyliformamidissa (5 ml) ja reaktioseosta sekoitetaan 5°C:ssa 24 tuntia. Liuotin poistetaan tyhjössä, jäljelle jäävä tumma öljy liuotetaan veteen ja kroma-tografoidaan käyttäen Dowex 50 X 2-400 hartsia (K+-muo-to, 200 ml). Eluoitaessa vedellä (15 ml:n fraktiot) 10 raaka tuote kerätään fraktioissa 13-27 (3,37 g).
Kromatografoitaessa HP-20 hartsilla (200 ml), eluoitaessa vedellä (15 ml:n fraktiot) saadaan haluttu tuote fraktioissa 18-26. Poistettaessa vesi tyhjössä saadaan otsikoitu yhdiste amorfisena jauheena.
15 Anal, laskettu yhdisteelle CgHgN^OgSjK (372,42); C,29,02; H, 2,44; N, 15,04; S, 17,22; K, 10,50 Löydetty: C, 28,87; H, 2,62, N, 14,85; S, 15,09; K, 10,81.
Esimerkki 43 20 ^S-^3£&(Z) ,4/&X)-3-^£(2-amino-4-tiatsolyyli)({2- (difenyylimetoksi)-2-oksoetoksi^iming^asetyyli/-amino^-2-metyyli-4-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola
Seuraamalla esimerkissä 32 käytettyä menetel-25 mää, mutta korvaamalla (Z )-2-amino-Q(-^^2-(difenyyli-metoksi) -2-oksoetoksi^imincj)1 -4-tiatsolietikkahapolla :: (Z)-2-amino-&-(metoksi-imino)-4-tiatsolietikkahappo ja käsittelemällä ensiksi (3S-cis)-3-amino-4-metyyli- 2-okso-1-atsetidiinisulfonihappo trietyyliamiinilla 30 saadaan otsikoitu yhdiste, sp. 155-160°C, haj.
S
il 69 80271
Esimerkki UU
S (R*)^-3~CCO^ **-3Π1^ηο-2 s 3-diokso-l-piperatsinyyli) - karbonyyli^amin^fenyyliasetyylijamino^ -4-metyyli-2 - okso-l-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola 4-metyyli-2-okso-l-sulfo- 3-atsetidinyyli) amin^? -2 -okso-l-f enyy li etyyli,) amino? -karbonyyli^-2,3-diokso-l-piperatsinyyli?karbamidihapon fenyylimetyyliesterin kaliumsuola (katso esimerkki 38) hydrataan käyttäen kaasumaista vetyä ja 10 % palladiumia 10 hiilellä katalyyttinä, jolloin saadaan otsikoitu yhdiste, sp. 165°C>haj.
Esimerkki M-5 ^3S(Z ),/ -3 2-amino-4 -tiatsolyyli ) /£( 1-karboksi-l- metyylietoksi/ iminq)asetyyli)amino)* -2 -okso-l-atseti-15 diinisulfonihappo, natriumsuola (1:2) ^3:;(7, )^-3-^( 2-amino-1»-t ia Lcolyyli )^/2-( dife-nyylimetoksi)-1,l-dimetyyli-2-oksoetoksi7 imino)-asetyylj^ aming)*-2-okso-l-atsetidiinisulf onihapon tetrabutyyliammoniumsuolasta (katso esimerkki 10) 20 poistetaan suojaus käyttäen trifluorietikkahappoa ja anisolia, jolloin saadaan otsikoitu yhdiste, sp. 185°C ; : hajoaa vesipitoisella natriumhydroksidilla dinatrium- suolaksi muuttamisen jälkeen ja puhdistamisen jälkeen käyttäen HP-20.
25 Esimerkki 4 6
Seuraamalla esimerkissä 5 käytettyä menetelmää, mutta korvaamalla ( Z)-2-amino-#-,(/hydroksi( fenyylimetok-si)fosfinyyli^-metoksi)iming)-4-tiatsolietikkahappo (Z)-2-amino-oc-^^-(difenyylimetoksii-^-oksobutoksi^iming}-^-30 tiätsolietikkahapolla saadaan ^3S(Z ϋ-*-& 2-amino-H-tiät- : solyyli) ^4-( d if enyyl imet oksi) - 4--oksobut oksi*) imino^aset- yyli^amino^-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuo-. ’ la; sp. 125 - 130°C, haj.
70 pno^-i
ν/ \J L. I I
Esimerkki 47 (trans,Ζ)-3 -Φ 2-amino-4-tiatsolyyli)/κ(1-karboksi-1-metyyli et oks i) imino^ase tyyli^ aminc^ -4-etyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, dikaliumsuola 5 A) (trans,Z)-3-/^(2-amino-4-tiatsolyyli)^(l- difenyy1imetoksikarbonyyli-1-metyylietoksi) -imin<g) asetyylj.7 aming^ - 4-etyyli-2 -ok so-1-at set i-diinisulfonihappo, dikaliumsuola (trans )-3-amino-4-etyyli-2-okso-l-atsetidiini-10 sulfonihappo (0,55 g) ja 335 mg trietyyliamiinia liuotetaan 5 0 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia. (Z) —2 — amino-C^-^( 1-difenyyl ime toksikarbonyyli-1-me tyyl ietoksi ) -imincp'-4-tiatsolietikkahappoa (1,14 g) lisätään samalla sekoittaen 0°C:ssa ja sen jälkeen lisätään 450 mg hydroksi-15 bentsotriatsolia ja sitten 0,69 g disykloheksyyli- karbodi-imidiä. 16 tunnin sekoittamisen jälkeen 0°C:ssa pullo evakuoidaan. Kiinteään aineeseen lisätään kuivaa asetonia (25 ml) samalla sekoittaen. Seos suodatetaan ja lisätään 0,94 g kaliumperfluoributaanisulfonaattia 20 suodokseen ja sen jälkeen lisätään 100 ml eetteriä. 1 tunnin 0°C:ssa seisomisen jälkeen kiinteä aine suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 1,58 g otsikoitua yhdistettä.
B) (trans ,Z )-3-amino-4-t iatsolyyli)/Tl-karboksi- 25 1-metyylietoksi) imingy'asetyyli^aminc^-4-etyyli- 2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, dikaliumsuola Suspensioon, jossa on 1,31 g (trans,Z)-3-^C(2-amino-4-tiatsolyyli)/(1-difenyylimetoksikarbonyyli-1-metyylietoksi)iming?asetyyli^ amino7-4-etyyli-2-30 okso-l-atsetidiinisulfonihapon dikaliumsuolaa 10 ml:ssa anisolia, lisätään 5 ml trifluorietikkahappoa 10 minuutin ajan -15°C:ssa. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen -10°C:ssa saadaan kirkas liuos. -30°C:ssa lisä-: tään 80 ml kuivaa eetteriä ja saatu sakka suodatetaan 35 ja sitten käsitellään 5 ml:11a vettä. pH säädetään arvoon 5,5 IN kaliumhydroksidilla 0°C:ssa ja seos suodatetaan muuttumattoman lähtöaineen poistamiseksi. Suo-
II
7i 80271 dos kromatografoidaan käyttäen HP-20 ja vettä eluant-tina. Lyofilisoiminen antaa 185 mg otsikoitua yhdistettä, sp. 160°C , haj.
Esimerkki H8 5 £3S(Z)^-3-0S 2-amino-4-tiatsolyyli).£(4-hydroksi-4- oksobutoksi)imin<j/ asetyy learning)· -2-okso-l-atsetidiini-sulfonihappo, kaliumsuola ^3S(Z)>-3-^2 -amino-4-tiätsolyyli)/^4-( di-fenyylimetoksi)-H-oksobutoksi^ imino^asetyyli^amino/-10 2-okso-l-atsetidiinisulfonihapon kaliumsuolan (katso esimerkki 46) suojauksen poistaminen käyttäen trifluo-rietikkahappoa ja anisolia antaa otsikoidun yhdisteen sp. >2 00°C.
Esimerkki 49 15 Zj3S-trans?'-3-amino-4-sykloheksyyli-2-okso-l-atseti-diinisulfonihappo A) t-butoksikarbonyyliamino) - /3-sykloheksyyli-/^ - hydroksi-treo-propionihappo Λ- sykloheksyyli-«-amino-hydroksi-treo- 20 propionihappo (15 g) suspendoidaan 150 ml:aan asetonit-’· riiliä ja 70 ml:aan vettä. Lisätään trietyyliamii- ': nia (17,8 g) ja seos kuumennetaan samalla sekoittaen V 60°C:seen. Tässä lämpötilassa saadaan kirkas liuos ja : lisätään 21,0 g di-t-butyylipyrokarbonaattia ja sekoit- ·-* 25 tamista 60°C:ssa jatketaan 1,5 tuntia. Liuotin poiste- taan tyhjössä ja lisätään 50 ml vettä. Vesipitoinen kerros uutetaan etyyliasetaatilla pH-arvossa 2, joka on säädetty 3N HCl:n lisäyksellä. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan käyttäen ^£$0^ ja haihdutetaan kuiviin.
30 Jäljelle jäävä kiteinen aine suodatetaan petrolieette-rillä, jolloin saadaan 20,4 g otsikoitua yhdistettä, : sp. 113-115°C.
·.: B) «-(t-butoksikarbonyyliamino)-/4-sykloheksyyli-/^" --- hydroksi-N-metoksi-treo-propionamidi 35 Λ-( t-butoksikarbonyyliamino) -/$-sykloheksyyli-^/J “ hydroksi-treo-propionihappo (20,2 g) ja 7,6 g 0-me-tyylihydroksyyliaminihydrokloridia suspendoidaan 350 ml:aan vettä ja 175 ml:aan t-butanolia. Seoksen pH säädetään o n o n * 72 u u i. / | kaliumkarbonaatilla arvoon 4. Lisätään l-etyyli-3-( 3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidiä (16,4 g) ja pH pidetään arvossa 4 samalla sekoittaen 1,5 tuntia, t-butanoli poistetaan tyhjössä ja jäljelle jäävä vesi-5 pitoinen liuos kyllästetään natriumkloridilla ja uutetaan kahdesti 100 ml:n annoksilla etyyliasetaattia. Orgaaniset Verrokset yhdistetään, kuivataan käyttäen ^£30^ ja haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäävät kiteet suodatetaan petrolieetterillä, jolloin saadaan 18 ,6 g 10 otsikoitua yhdistettä, sp. 125-127°C.
C) Cfc- (t-butoksikarbonyyliamino) - /$-sykloheksyyli-/Ä - (metaanisulfonyylioksi)-N-metoksi-treo-propion-amidi t-butoksikarbonyyliamino) -/b-sykloheksyyli-15 /h -hydroksi-N-metoksi-treo-propionamidi (18,3 g) liuotetaan samalla sekoittaen 100 ml:aan kuivaa pyridiiniä. Liuos jäähdytetään samalla sekoittaen 0°C:seen ja lisätään pisaroittain 9,3 g metaanisulfonyylikloridia.
Tunnin kuluttua 0°C:ssa lisätään 3,3 g metaanisulfo-20 nyylikloridia ja sekoittamista jatketaan vielä 1 tunti. Liuos kaadetaan 300 ml:aan jäävettä, lisätään 200 ml ’’ etyyliasetaattia ja pH säädetään arvoon 3 laimennetul- : : la rikkihapolla. Orgaaninen kerros erotetaan, kuiva taan käyttäen Na2S0^ ja liuotin poistetaan tyhjössä.
25 Jäljelle jäävä kiinteä aine kerätään petrolieetterillä, jolloin saadaan 19,0 g otsikoitua yhdistettä, sp. 150-15 2°C.
D) /3S-trans/-3-(t-butoksikarbonyyliamino)-4-sykloheksyyli-l-metoksi-2-atsetidinoni 30 Qi-( t-butoksikarbonyyliamino) -/¾ -sykloheksyyli- metaanisulfonyylioksi)-N-metoksi-treo-propionamidi (18,7 g) liuotetaan 500 ml:aan kuivaa asetonia. Lisätään kaliumkarbonaattia (9,8 g) ja suspensio kuumennetaan paluujäähdytyslämpötilaan sekoittaen 5 tuntia.
**: 3 5 Liukenematon epäorgaaninen aine suodatetaan ja liuotin poistetaan tyhjössä ja jäljelle jäävä öljy liuote-" taan 30 ml:aan etyyliasetaattia. Lisättäessä petroli- eetteriä otsikoitu yhdiste saostuu ja se suodatetaan (12,9 g), sp. 110-112°C.
I! 80271 73 E) ^3 S -transT’-3 - (t-butoksikarbonyyliamino) -4 -sykloheksyyli-2-atsetidinoni .£3S-trans^-3-(t-butoksikarbonyyliamino) -H - sykloheksyyli-l-metoksi-2-atsetidinoni (1 g) lisä-5 tään 50 mlraan nestemäistä ammoniakkia samalla sekoittaen. Lisätään natriumia (0,154 g) 5-6 annoksena 5 minuutin sisällä. Tämän ajan kuluttua lisätään ylimäärä 0,025 g natriumia ja sekoittamista jatketaan 5 minuuttia. Lisätään ammoniumkloridia (0,89 g) ja ammoniak-10 ki poistetaan. Jäännös uutetaan lämpimällä etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute haihdutetaan kuiviin ja jäljelle jäävät otsikoidun yhdisteen kiteet suodatetaan petrolieetterillä, jolloin saadaan 0,5 g, sp. 130-132°C.
F) /_3S-tran§7-3 -(t -butoksikarbonyyliamino) -4 - 15 sykloheksyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, pyridiinisuola ^ "s ^3S-tran^/-3-(t-butoksikarbonyyliamino)-4-syk-loheksyyli-2-atsetidinoni (5,3) liuotetaan 20 ml:aan metyleenikloridia ja 80 ml:aan dimetyyliformamidia.
20 60 mmoolin pyridiini-rikkitrioksidi-kompleksin lisäyk sen jälkeen liuosta sekoitetaan 6 tuntia huoneenlämmössä. Liuottimen poistaminen tyhjössä antaa 11,3 g otsikoitua yhdistettä öljynä.
! G.) /[3S-tran§y-3-(t-butoksikarbonyyliamino)-4- 25 sykloheksyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, tetrabutyyliammoniumsuola - x £3S-trans/-3-(t-butoksikarbonyyliamino)-4-sykloheksyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfonihapon pyri-diinisuola (11,3 g) liuotetaan 250 mlraan vettä. Lisä-30 tään tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (9,0 g) sa- maila sekoittaen ja pH säädetään arvoon 6,5 IN kalium-hydroksidilla. Vesipitoinen liuos uutetaan kahdesti 200 ml :n annoksilla metyleenikloridia. Orgaaniset aineet kuiva-taan käyttäen Na2S0^, suodatetaan ja liuotin tislataan, • 35 jolloin saadaan 8 g otsikoitua yhdistettä, sp. 135-138°C.
pno7i 71 H) 43S-trans7-3-amino-4-sykloheksyyli-2 -okso-l- atsetidiinisulfonihappo 43S-trans.?-3-( t-butoksikarbonyyliamino) -4-sykloheksyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfonihapon tetra-5 butyyliammoniumsuolaa (3,8 g) sekoitetaan 20 ml:ssa muurahaishappoa 3 tuntia ja sen jälkeen lisätään 20 ml metyleenikloridia. Saostunut otsikoitu yhdiste suodatetaan, sp. 217-219°C.
Esimerkki 50 10 £3S-£30t(Z) ,4/Ä$-3-££?2 -amino-4-tiatsolyyli)- (metoksi-imino)asetyyld^amin^7-4-sykloheksyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola 43S-trangy -3-amino-4-sykloheksyyli-2-okso-1-atsetidiinisulfonihappo (0,25 g) liuotetaan 30 ml:aan 15 kuivaa dimetyyliformamidia ja 0,12 g:aan trietyyli- amiinia samalla sekoittaen. Kun kirkas liuos on saatu lisätään (Z)-2-amino-otf-(metoksi-imino)-4-tiatsolietik-kahappoa (0,2 g), 0,16 g hydroksibentsotriatsolia ja 0,42 g disykloheksyylikarbodi-imidiä. Sekoittamista 20 jatketaan 48 tuntia ympäristön lämpötilassa. Saostunut urea suodatetaan ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jään-·': nös liuotetaan 10 ml:aan asetonia ja lisätään 0,41 g : kaliumperfluoributaanisulfonaattia. 50 ml:n eetterin *: lisäyksen jälkeen otsikoitu yhdiste saostuu ja se 25 suodatetaan. Kolonnikromatografia käyttäen HP-20 ja vesi/asetonia (9:1) eluanttina, antaa 0,36 g tuotetta, sp. 200-205°C (lyofilisoimisen jälkeen).
Esimerkki 51 <5s-£3<*(Z) ,4/ft))-3-(p2 -amino-4-tiatsolyyli)4(1-3 0 karboks i-l-metyylietoksi)imino)asetyyli}amino^-4 - sykloheksyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, dikaliumsuola A) £3S-£3*(Z) ,4/^))-3-(£(2 -amino-4-tiatsolyyli) : ^fl-difenyylimetoksikarbonyyli-l-metyylietoksi)- 3 5 imino/asetyyli^amino/,-4-sykloheksyyli-2-okso- 1-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola : l_3 S-trans7- 3 -amino -4-s ykloheksyyli- 2 -okso-l- atsetidiinisulfonihappo (0,2 g; katso esimerkki 49) liuotetaan 30 ml:aan dimetyyliformamidia ja 0,09 g:aan
II
75 80271 trietyyliamiinia samalla sekoittaen. Lisätään 0,30 g ( Z ) -2-amino-0T-/_( 1-difenyylimetoksikarbonyyli-l-metyy-lietoksi) imino7-1t-tiatsolietikkahappoa ja 0,33 g di-sykloheksyylikarbodi-imidiä ja sekoittamista ympäris-5 tön lämpötilassa jatketaan 12 tuntia. Saostunut urea suodatetaan ja emäliuos haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäävä öljy liuotetaan 5 mlraan asetonia, käsitellään 0,3 g:lla kaliumperfluoributaanisulfonaattia ja kaadetaan 100 ml:aan eetteriä samalla sekoittaen.
10 ^3S-^3öi(Z) ,4/^^)-3-^,(2-amino-1t-tiatsolyyli) - ^("l-dif enyyl imet oksikarbony yli-1-met yy lie t oksi) -imino/asetyyli)’ amino^ -4-sykloheksyyli-2 -okso-l-atse-tidiinisulfonihapon kaliumsuola (0,61 g) saostuu ja se suodatetaan.
15 B) ^3S-^3Ä(Z) , -32-amino-4-tiätsolyyli) {\ 1-karboksi-l-metyylietoksi) imin^asetyyli^ -amin^)-4-sykloheksyyli-2-okso-l-atsetidiini-sulfonihappo, dikaliumsuola ^3S-^3ä( Z ) , 4/¾^}--3-^f 2 -amino-4-tiatsolyyli ) -2 0 1-difenyylimetoksikarbonyyli-1-metyylietoksi)imino7- . ; asetyyli^aming}-4-sykloheksyyli-2-okso-1-atsetidiini- sulfonihapon kaliumsuola (0,61 g) suspendoidaan 6 ml:aan anisolia, jäähdytetään -15°C:seen ja lisätään pisaroit-; tain 5 ml trifluorietikkahappoa samalla sekoittaen.
25 Lämpötilaa ylläpidetään 1 tunti ja sen jälkeen se alennetaan -30°C:seen. Lisätään noin 100 ml kuivaa eetteriä sellaisella nopeudella, että lämpötila ei ylitä -30°C. Saostunut yhdiste suodatetaan ja kromato-grafoidaan käyttäen HP-20 hartsia ja vesi/asetonia (9:1) 30 eluanttina, jolloin saadaan 0,3 g otsikoitua yhdistettä, sp. 5,200°C haj. (lyofilisoimisen jälkeen).
76 80271
Esimerkki 52 (trans ,Z ) -3-//^( 2-amino-4-tiatsolyyli) (metoksi-imino) -asetyyl^/amino^-4-etyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfoni-happo, kaliumsuola 5 Seuraamalla esimerkissä 47 osa Δ käytettyä menetelmää, mutta korvaamalla (Z )-2 -amino-ct-( metoksi-imino) -4-tiatsolietikkahapolla (Z)-2-amino-#-/(1-di-fenyylimetoksikarbonyyli-l-metyletoksi)iminc^-U-tiatsolietikkahappo, saadaan otsikoitu yhdiste, 10 sp. 190°C haj.
Esimerkki .5 3 (+)-(trans)-3-amino-2-okso-4-fenyyli-l-atsetidiini-sulfonihappo A) (+)-(trans)-2-okso-4-fenyyli-l-atsetidiini- 15 tert-butyylidifenyylisilaani
Liuos, jossa on tert-butyyliklooridifenyylisi-laania (20,56 g) dimetyyliformamidissa (45 ml), jäähdytetään 0°C:seen argonissa ja käsitellään trietyyli-amiinilla (10,4 ml) ja sitten (+)-2-okso-4-fenyyli-1-20 atsetidiinilla. Useiden tuntien jälkeen 0°C:ssa saatu seos käsitellään lisämäärällä trietyyliamiinia (1 ml) ja tert-butyyliklooridifenyylisilaania (2,11 g) ja annetaan sekoittua 65 tuntia 5°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ( 300 ml) ja uutetaan (3 :1) eetteri-25 etyyliasetaatilla (kolme 125 ml:n annosta). Orgaaniset uutteet pestään pH 4,5 fosfaatti-puskuriliuoksella (kolme 50 ml:n annosta), kyllästetään natriumbikarbonaatti-liuoksella (50 ml), vedellä (kaksi 50 ml:n annosta), kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella ja 30 kuivataan (Na2S0^). Suodatettaessa ja väkevöitäessä tyhjössä saadaan kiinteä aine, joka pestään heksaanil-la, jolloin saadaan kuivaamisen jälkeen (suurtyhjö) 15 g otsikoitua yhdistettä kiinteänä aineena.
Il 77 80271 B) (+)-(trans )-3-atsido-2-okso-4-fenyyli-l-atseti- diini-tert-butyylidifenyylisilaani 50 ml:n pullo, joka on varustettu sekoitussau-valla, kaasun tuloaukolla ja väliseinällä, liekki-kui-5 vataan argonissa ja lisätään n-butyylilitiumia (0,65 ml 1,6 M liuosta heksaanissa), joka jäähdytetään -40°C:seen ja liuotetaan tetrahydrofuraaniin (2 ml). Lisätään pisaroittaan di-isopropyyliamiinia (0,16 ml) ja saatua seosta sekoitetaan 30 minuuttia ja jäähdytetään -78°C:seen.
10 Lisätään pisaroittain noin 5 minuutin ajan lios, jossa on (+)-(trans)-2-okso-4-fenyyli-l-atsetidiini-tert-butyylidifenyylisilaania (400 mg) tetrahydrofuraanissa (1,5 ml). Vielä 20 minuutin sekoittamisen jälkeen liuos käsitellään p-tolueenisulfonyyliatsidilla (204 mg) 15 tetrahydrofuraanissa (0,5 ml). Saatua seosta sekoitetaan 10 minuuttia -78°C:ssa ja käsitellään pisaroittain klooritrimetyylisilaanilla (0,4 ml). 10 minuutin sekoittamisen jälkeen jäähdytys-haude poistetaan ja reaktio-seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 2,5 tuntia.
20 Sitten samalla jäähdyttäen 0°C:seen lisätään etyyli-: ; asetaattia (20 ml) ja sen jälkeen lisätään pH 4,5 fos- faattipuskuriliuosta (8 ml). Orgaaninen kerros pestään puskuriliuoksella (kaksi 8 ml:n annosta), 5-% natriumbikarbonaatti-liuoksella (kolme 10 ml:n annosta), 50-% 25 natriumkloridi-liuoksella (10 ml), kyllästetyllä nat-riumkloridi-liuoksella (10 ml) ja kuivataan (Na2S0^). Suodatettaessa ja väkevöitäessä tyhjössä saadaan 500 mg öljyä, joka kromatografoidaan 5-% etyyliasetaatti-hek-saanilla, jolloin saadaan otsikoitu yhdiste (253 mg).
30 C) (+)-(trans)-3-atsido-2-okso-4-fenyyli-l-atsetidiini
Liuos, jossa on 17 g raakaa (+)-(trans)-3-atsi-. do-2-okso-4-fenyyli-l-atsetidiini-tert-butyylidife- nyylisilaania, liuotetaan metanoliin (24 ml) ja käsitellään pisaroittain 0°C:ssa väkevöidyllä HCl.-llä (35 ml).
78 80271 Jäähdytyshaude poistetaan, reaktiota sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 1 tunti ja jäähdytetään uudelleen 0°C:seen ja samalla lisätään kyllästettyä natriumbikarbonaatti-liuosta neutraaliin asti. Saatu seos 5 uutetaan etyyliasetaatilla (yksi 300 ml:n annos ja neljä 100 ml:n annosta) ja orgaaniset uutteet pestään 1:1 5-% natriumbikarbonaatti 50-% natriumkloridi-liuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. ja kuivataan (Na^SO^). Suodatettaessa ja väkevöitä-10 essä tyhjössä, saadaan 15 g raskasta öljyä, joka kro-matografoidaan käyttäen 100 g silikageeliä 20—% etyy-liasetaatti-heksaanin kanssa, jolloin saadaan 460 mg otsikoitua yhdistettä.
D) (+)-(trans)-3-atsido-4-fenyyli-l-atsetidiini- 15 sulfonihappo , tetrabutyyliammoniumsuola
Liuos, jossa on (+)-(trans)-3-atsido-2-okso-4-fenyyli-l-atsetidiiniä (300 mg) dimetyyliformamidis-sa (3 ml), jäähdytetään 0°C:seen argonissa ja käsitellään pisaroittain dimetyyliformamidin ja rikkitrioksi-20 din kompleksilla (4,78 ml 0,5 M liuosta dimetyyliform-amidissa). Jäähdytyshaude poistetaan, reaktioseosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 2 tuntia ja kaadetaan 80 ml:aan 0 ,5 M yksiemäksistä kaliumfosfaattia (pH 5,5). Liuos uutetaan dikloorimetaanilla (hylätään) 25 ja lisätään 541 mg tetrabutyyliammoniumbisulfaattia. Saatu seos uutetaan dikloorimetaanilla ja orgaaniset uutteet pestään 10“% natriumkloridi-liuoksella ja kuivataan (^£30^). Suodatettaessa ja väkevöitäessä tyhjössä saadaan 800 mg öljyä; noin 40 % haluttua tuotet-3 0 ta, jäännös dimetyyliformamidia. Tämä seos käytetään puhdistamattomana seuraavassa menetelmässä.
E) (+)-(trans)-3-amino-4-fenyyli-l-atsetidiini-sulfonihappo
Liuos, jossa on (+)-(trans)-3-amino-4-fenyyli-35 1-atsetidiinisulfonihapon tetrabutyyliammoniumsuolaa
II
79 80271 4 mlissa metanolia, hydrataan käyttäen 30 mg platina-oksidia yhdessä atmosfäärissä ja huoneenlämmössä. 15 minuutin kuluttua järjestelmästä poistetaan kaasu ja lisätään tuoretta vetyä. 45 minuutin kuluttua reaktio 5 on päättynyt ja järjestelmä huuhdotaan typellä. Useiden päivien jälkeen huoneenlämmössä dikloorimetaani-metanolissa (4:1, 200 ml) katalyyttiaggregaatti on päättynyt ja suodatetaan. Suodos väkevöidään tyhjössä 18 ml:aan ja lisätään 0,2 ml 97 % muurahaishappoa.
10 Useiden päivien jäähdyttämisen jälkeen 5°C:ssa saatu kiinteä aine suodatetaan ja pestään dikloorimetaanilla, jolloin saadaan kuivaamisen jälkeen 150 mg otsikoitua yhdistettä kiinteänä aineena.
Analyysi laskettu yhdisteelle CgH-^g^O^S: C, 44,62 ; 15 H, 4,17; N, 11,57; S, 13,23 Löydetty: C, 43,36; H, 4,31; N, 11,09; S, 13,02. Esimerkki 54 ( + ) - (trans , Z ) -3 -amino-4 -t iatsolyyli)( met oksi - imi no) - as etyyli^amino)' -2 -okso-4-fenyyli-l-atsetidi inisulf oni-20 happo, kaliumsuola
Liuos, jossa on N-hydroksibentsotriatsolihydraat-tia (52 mg) ja (Z)-2-amino-W-(metoksi-imino)-4-tiatso-lietikkahappoa (69 mg) dimetyyliformamidissa (0,3 ml), y käsitellään kiinteällä disykloheksyylikarbodi-imidillä 25 (70 mg) argonissa, ympäristön lämpötilassa. Saatua seosta sekoitetaan 1 tunti, lisätään kiinteänä aineena V (+)-(trans)-3-amino-2-okso-4-fenyyli-l-atsetidiinisul- fonihappoa (75 mg; katso esimerkki 53) ja sen jälkeen lisätään pisaroittain trietyyliamiinia (0,05 ml). Reak-30 tiota sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 23 tuntia. Dimetyyliformamidi poistetaan suurtyhjössä 30°C:ssa ja jäännös trituroidaan 2 ml :11a asetonia ja suoda-- - tetaan. Suodatinkakku pestään lisä-asetonilla (kaksi 3 ml:n annosta) ja suodokseen lisätään kaliumperfluoributaa-35 nisulfonaattia (86 mg). Laimennettaessa 10 ml:lla eetteriä saadaan kumimainen kiinteä aine, joka trituroidaan, pestään asetonilla ja heksaanilla, jolloin saadaan kuivaamisen jälkeen 82 mg otsikoitua yhdistettä kiinteänä aineena.
802/1 80 ' 1
Analyysi yhdisteelle C-^H^Nj. OgS^ . K
Laskettu: C, 40,25; H, 3,16; N, 15,65; S, 14,33; K, 8,74 Löydetty: C, 38,60; H, 3,19; N, 15,07; S, 13,87; 5 K, 7,5.
Esimerkki 55 ( ci s) -2-ok s o-4-f enyyli-3-^( f enyyl iase tyyli) amino/- -1-at setidiinisulfonihappo, kaliumsuola A) N-bentsylideeni-2,4-dimetoksibentsyyliamiini 10 12,0 g 2,4-dimetoksibentsyyliamiinihydrokloridia lisätään 100 ml:aan IN natriumhydroksidi-liuosta ja seos uutetaan 125 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin, jolloin saadaan 10,2 g 2,4-dime-15 toksibentsyyliamiinia öljynä. Tämä amiini liuotetaan 150 ml:aan bentseeniä; lisätään 6,47 g bentsaldehy-diä ja 0,6 g p-tolueeni-sulfonihappomonohydraattia. Seosta kuumennetaan paluujäähdyttimessä, joka poistaa vettä Dean-Stark-separaattorin avulla ja kahdessa tun-20 nissa erottuu laskettu määrä vettä (1,1 ml). Seos jäähdytetään huoneen lämpöiseksi. Jäähdytettäessä edelleen bentseeni-liuokseen muodostuu hiukan sakkaa.
1 : Bentseeni poistetaan alennetussa paineessa ja jäännök seen lisätään 60 ml petroli-eetteriä, öljymäinen ker-25 ros erottuu yhdessä lisäsakan kanssa. Lisätään bent- seeniä (10 ml) kerroksien tekemiseksi homogeenisiksi ja jäljelle jäävä sakka suodatetaan. Suodos poistetaan liuottimesta, jolloin saadaan 14,2 g otsikoitua yhdistettä öljynä.
30 B) (+)-(cis)-4-fenyyli-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)- 2-okso-3-atsidoatsetidiini ifc-atsidoetikkahappo (1,62 g) liuotetaan 25 ml:aan metyleenikloridia typessä. Tähän liuokseen lisätään 3,24 g trietyyliamiinia ja 1,02 g (4,0 mmoolia) imiini-35 N-bentsylideeni-2,4-dimetoksibentsyyliamiinia liuotettuna 10 ml:aan metyleenikloridia. Seos jäähdytetään jää-hauteessa ja lisätään hitaasti 3,36 g trifluori-
II
n n o n λ
81 ou^f I
etikkahappo-anhydridiä; liuos muuttuu tummaksi. 1 tunnin sekoittamisen jälkeen jää-hauteessa seos lämmitetään huoneenlämpöiseksi ja sekoitetaan lisää 15 minuuttia. Sitten liuos pestään vedellä (60 ml), 5-% NaHCOg-5 liuoksella (kaksi 50 ml:n annosta), ja IN HCl-liuok- sella (60 ml). Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin, jolloin saadaan 1,72 g raakaa tuotetta tummana kumimaisena aineena. Kumimainen aine käsitellään hiilellä useita 10 kertoja ja saatu ruskea seos kromatografoidaan käyttäen 40 g silikageeliä ja eluoidaan (1: l) petrolieet-teri:etyyliasetaatilla. Yhdistetyt fraktiot antavat kiteen nopeasti jäädytettäessä kuivassa jää-asetoni-hauteessa. Käyttäen tätä alkukiteenä tuote kiteyte-15 tään uudelleen petrolieetteri-etyyliasetaatista, jolloin saadaan otsikoitu yhdiste neulasina, jotka sulavat lämmitettäessä huoneen lämpöiseksi.
C) (+)-(cis)-4-fenyyli-2-okso-3-atsedoatsetidiini (+)-(cis)-4-fenyyli-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-20 2-okso-3-atsedoatsetidiini (737 mg) liuotetaan 25 ml:aan asetonitriiliä ja kuumennetaan 80° - 83°C:seen typessä. Saatuun liuokseen lisätään 1 tunnin ajan 943 mg kalium-: : persulfaattia ja 57 0 mg kaliummonovetyfosfaattia, kum- matkin liuotettuna 25 ml:aan vettä. Lisäyksen jälkeen se-J 25 osta kuumennetaan edelleen 80°-83°C:ssa 7 tuntia. Seos ··; jäähdytetään ja pH säädetään arvoon 6-7 lisäämällä kiinteää kaliummonovetyfosfaattia. Suurin osa asetonitriiliä poistetaan alennetussa paineessa ja saatu seos uutetaan 60 ml:11a kloroformia. Kloroformi-kerros 30 pestään vedellä (60 ml), kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin, jolloin saadaan raaka tuote öljynä. Raaka tuote kromatografoidaan käyttäen 40 g silikageeliä ja eluoidaan (1: l) petrolieet-teri-etyyliasetaatilla. Yhdistetyt fraktiot antavat 35 kiteitä ja tuote kiteytetään uudelleen petrolieet- teri-etyyliasetaatista, jolloin saadaan 267 mg otsikoitua yhdistettä.
82 80271 D) (+)-(cis)-4-fenyyli-2-okso-3-atsedo-1-atseti-diinisulfonihappo, tetrabutyyliammoniumsuola (+)-(cis)-4-fenyyli-2-okso-3-atsidoatsetidiini (162 mg) jäähdytetään 0°C:seen typessä ja lisätään pi-5 saroittain käsiruiskun kautta 3,5 ml noin 0,5M dimetyy-1iformamidi-rikkitrioksidi-kompleksi-liuosta dimetyyli-formamidissa. Saatua kirkasta liuosta sekoitetaan 0°C:ssa 15 minuuttia. Sitten seos kaadetaan 50 mlraan 0,5M yksiemäksistä kaliumfosfaatti-liuosta ja pestään mety-10 leenikloridi11a (kolme 50 ml:n annosta). Vesipitoiseen liuokseen lisätään tetra-n-butyyliammoniumbisulfaattia (292 mg) ja seos uutetaan metyleenikloridilla (kuusi 50 ml:n annosta). Yhdistetyt metyleenikloridi-kerrokset kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla 15 ja poistetaan liuotin, jolloin saadaan 272 mg otsikoitua yhdistettä kumimaisena aineena.
E) (+)-(cis ) -2 -okso-4-f enyyli-3f enyyliasetyyli) - N ....
amino/-1-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola (+)-(cis)-4-fenyyli-2-okso-3-atsido-l-atse-20 tidiinisulfonihappo tetrabutyyliammoniumsuola (293 mg) liuotetaan 4 ml:aan etanolia ja hydrataan 80 mg:11a platinaoksidia katalyyttinä yhdessä atmosfäärissä.
:: 1 tunnin sekoittamisen jälkeen katalyytti suodatetaan millihuokossuodattimen läpi käyttäen mukana Celiteä; 2 5 jotkut katalyyttihiukkaset läpäisevät suodattimen, jolloin saadaan musta suodos. Etanoli poistetaan alen-netussa paineessa ja jäännös liuotetaan 4 ml:aan dimetyyliformamidia. Lisätään N-hydroksibentsotriatsoli-monohydraattia (81 mg), 78 mg fenyylietikkahappoa 30 ja 117 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä ja seosta sekoitetaan noin 16 tuntia typessä. Liete haihdutetaan tyhjössä ja trituroidaan 10 ml:11a asetonia. Saatu liete-suodatetaan millihuokos suodattimen läpi, jossa on Celite-pintakerros ja ruskea suodos käsitellään 193 mg:11a *: 35 kaliumperfluoributaanisulfonaattia. Lisättäessä 20 ml eetteriä kumimainen aine erottuu. Neste poistetaan ja kumimainen aine pestään eetterillä. Kumimainen aine liuotetaan 10 ml:aan metanolia. Lisättäessä eetteriä
II
83 80271 muodostuu pieni määrä sakkaa. Seos suodatetaan ja värillinen suodos käsitellään lisällä eetteriä. Muodostunut sakka suodatetaan ja kiteytetään uudelleen kahdesti eetteri-metanolista, jolloin saadaan 26 mg otsikoi-5 tua yhdistettä.
Analyysi laskettu yhdisteelle C-^H^O^^SK. 2H20 : C, 46,99; H, 4,41; N, 6,45 Löydetty: C, 47,24; H, 4,19; N, 6,34.
Esimerkki 56 10 (cis,Z)-3-/4( 2-amino-4-tiatsolyyli)(metoksi-imino)- asetyyli^amino^-2-okso-4-fenyyli-l-atsetidiinisulfoni-happo, kaliumsuola (cis)-2-okso-4-fenyy11-3-// fenyyliasetyyli)-aming^-l-atsetidiinisulfonihapon kaliumsuola (560 mg; 15 katso esimerkki 55, osa E ) liuotetaan 5 ml:aan etanolia ja hydrataan 110 mg:11a platinaoksidia katalyyttinä yhdessä atmosfäärissä. 1 tunnin sekoittamisen jälkeen katalyytti suodatetaan millihuokossuodattimen läpi käyttäen mukana Celiteä; katalyyttihiukkaset läpäise-20 vät suodattimen, jolloin saadaan musta suodos. Etanoli . . poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuote- taan 4 mlraan dimetyyliformamidia. Lisätään N-hydroksi-y : bentsotriatsolimonohydraattia (168 mg), 221 mg (Z)— 2 — amino-°(-(metoksi-imino)-4-tiatsolietikkahappoa ja 227 mg 2 5 disykloheksyylikarbodi-imidiä ja seosta sekoitetaan 16 tuntia typessä. Liete haihdutetaan tyhjössä ja tritu-:: roidaan 15 ml:11a asetonia. Saatu liete suodatetaan millihuokossuodattimen läpi käyttäen mukana Celiteä ja suodos käsitellään 372 mg:lla kaliumperfluoributaa-30 nisulfonaattia. Lisättäessä 15 ml eetteriä kumimainen aine erottuu. Neste poistetaan ja kumimainen aine pes-1 . tään eetterillä. Kumimainen aine liuotetaan 5 ml:aan vettä ja saatetaan 150 ml:aan HP-20 hartsia ja eluoi-daan vedellä. Fraktiot (30 ml kukin) 16-34 yhdiste-35 tään ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan 201 mg otsikoitua yhdistettä kiinteänä aineena.
84 80271
Analyysi laskettu yhdisteelle 1 1/2 f^O: C, 36,73; H, 3,49; N, 14,28; S, 13,07; K, 7,79 Löydetty: C, 36,65; H 3,00; N 13,99; S, 13,48; K, 8,30 5 Esimerkki 57 (eis)-3-amino-4-(metoksikarbonyyli)-2-okso-l- atsetidiinisulfonihappo — s A) /_(4-metoksifenyyli)imino/etikkahappo, metyyli- esteri 10 Kuiva 1 litran kolmikaula-pullo, joka on varus tettu typen sisääntuloaukolla ja sekoitussauvalla, täytetään 56,88 g:11a MgSO^ ja sen jälkeen lisätään liuosta, jossa on uudelleenkiteytettyä anisidiinia (19,43 g) dikloorimetaanissa (250 ml). 20 lisäminuutin sekoitta-15 misen jälkeen 0°C:ssa reaktioseos imusuodatetaan, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään öljyksi, joka puoliksi jähmettyy suurtyhjössä 5°C:ssa.
B) (cis)-3-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)-4-metoksikarbonyyli-2-okso-l-(4-metoksi- 20 fenyyli)atsetidiini .1 500 ml:n kolmikaula-pullo, joka on varustettu sekoitussauvalla, lisäyssuppilolla, väliseinällä ja typen sisääntuloaukolla, täytetään liuoksella, jossa on IJ. 4-metoksifenyyli)iming/etikkahapon metyylies-25 teriä (21,09 g) dikloorimetaanissa (150 ml), ja jäähdytetään 0°C:seen. Lisätään pisaroittain trietyyliamii-nia (19,2 ml, 0,14 moolia) ja sen jälkeen liuos, jossa on (N-ftalimido)-asetyylihappokloridia (28,4 g) dikloorimetaanissa (150 ml), 1 tunnin aikana. Saatua 30 seosta sekoitetaan 1,5 tuntia 0°C:ssa ja laimenne- taan 2,5 litralla dikloorimetaania. Orgaaninen liuos pestään pH 4,5 yksiemäksisellä kaliumfosfaatilla (kak-: si 500 ml:n annosta), 5-% natriumbikarbonaatilla - (kaksi 500 ml:n annosta), kyllästetyllä natriumklori- diliuoksella (500 ml) ja kuivataan natriumsulfaatil-
II
es 80271 la. Suodatettaessa ja väkevöitäessä tyhjössä saadaan kiinteä aine, joka pestään etyyliasetaatilla, kylmällä asetonilla ja heksaanilla, jolloin saadaan 18,65 g tuotetta.
5 C) (cis)-4-(metoksikarbonyyli)-l-(4-metoksifenyyli)- 2-okso-3-/£r£ f enyylimetoksi ^arbonyyli^amincp7-atsetidiini
Kuiva 500 ml:n pullo, joka on varustettu typen sisääntuloaukolla, sekoitussauvalla ja väliseinällä, 10 täytetään 18,65 g:lla (cis)-3-(1,3-diokso-2H-isoindol- 2-yyli)-4-metoksikarbonyyli-2-okso-l-(4-metoksifenyyli)-atsetidiiniä ja 325 ml:11a dikloorimetaania. Saatu suspensio jäähdytetään -30°C:seen ja lisätään pisaroit-tain metyylihydratsiiniä (3,52 ml). Reaktiota lämmite-15 tään 0°C:seen ja sekoitetaan 1 tunti. Lisätään 0,4 ml lisää metyylihydratsiiniä ja seosta sekoitetaan 10 minuuttia. Tämä käsittely toistetaan kun kaikkiaan 2,9 ekvivalenttia metyylihydratsiiniä (7,7 ml) on lisätty. Liuotin poistetaan tyhjössä; lisätään 200 ml tuoretta 20 dikloorimetaania ja seos väkevöidään uudelleen. Tämä käsittely toistetaan vielä kaksi kertaa, saatu vaahto kuivataan suuressa tilavuudessa 20 minuuttia, liuote- : taan uudelleen 225 ml:aan dikloorimetaania ja annetaan .· seisoa ympäristön lämpötilassa 16 tuntia, jolloin : 25 huomattava määrä kiinteää ainetta saostuu. Seos suoda- "i tetaan typessä, suodos jäähdytetään 0°C:seen (typpi- atmosfääri) ja käsitellään di-isopropyylietyyliamii-nilla (17 ml) ja sen jälkeen pisaroittain bentsyyli-kloori formiaatilla (7 ml). Reaktiota sekoitetaan 0°C:ssa 30 30 minuuttia ja sitten ympäristön lämpötilassa 1,5 tun tia. Seos pestään kahdella 300 ml:n annoksella pH 4,5 yksiemäksistä kaliumfosfaatti-puskuriliuosta, 5 % nat-y’ riumbikarbonaatilla (kaksi 300 ml:n annosta), kylläs tetyllä natriumkloridilla (300 ml), kuivataan (nat-35 riumsulfaatti) ja suodatetaan. Väkevöitäessä tyhjössä ' ' saadaan vaahto, joka trituroitaessa eetterillä antaa 9,9 g ·;; otsikoitua yhdistettä kiinteänä aineena.
86 80271 D) (cis) -4-<metoksikarbonyyli )-2-okso-3-^(fenyyli- met oks i)karbonyyli7 amingi^-1-at setidiini Liuos, jossa on seriumammoniumnitraattia (8,59 g) 60 ml:ssa 1:1 asetonitriili-vettä, käsitellään 10 mi-5 nuuttia lietteellä, jossa on 2 g (cis)-4-(metoksi-kabonyyli) -1-( 4-metoksifenyyli)-2-okso-3-^/*( fenyyli-metoksi)karbonyyli^aming^-atsetidiiniä 50 ml:ssa asetonitrilliä.
Reaktioseosta sekoitetaan lisää 10 minuuttia 10 ympäristön lämpötilassa ja laimennetaan etyyliasetaatilla (100 ml). Erotettu vesipitoinen kerros pestään etyyliasetaatilla (kolme 40 ml:n annosta) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään 50-% natriumbikarbonaatilla (kolme 70 ml:n annosta). Emäksiset pesunesteet pestään 15 takaisin etyyliasetaatilla (50 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään vesipitoisella natriumsulfiitilla, 5~% vesipitoisella natriumkarbonaatilla (100 ml), 5-% natriumkloridi-liuoksella (kaksi 100 ml:n annosta), kyllästetyllä natriumkloridilla (kaksi 50 ml:n annosta) ja . : 20 sekoitetaan käyttäen Darco G-60 hiiltä 30 minuuttia.
Lisätään natriumsulfaattia ja seos suodatetaan ja vä-kevöidään tyhjössä, jolloin saadaan öljy, joka tritu-.? roitaessa eetterillä antaa 685 mg otsikoitua yhdistet tä kiinteänä aineena.
25 E) (cis)-4-(metoksikarbonyyli)-2-okso-3-^(fenyyli- metoksi)karbonyyli^ amino^-l-atsetidiinisulfonihappo, tetrabutyyliammoniumsuola
Seos, jossa on (cis)-4-(metoksikarbonyyli)-2-okso-3-^t fenyylimetoksi) karbonyy li^amino/-1-at set idiiniä 3 0 ( 100 mg) ja 172 mg pyridiini-rikkitrioksidi-kompleksia 1 ml:ssa pyridiiniä, sekoitetaan argonissa 3 tuntia 80°C:ssa. ; Reaktioseos kaadetaan 7 0 ml:aan 0,5 H yksiemäksistä ; kaliumfosfaattia (pH 5,5) ja uutetaan neljällä 30 ml:n annoksella dikloorimetaania (hylätään). Lisätään tetra-3 5 butyyliammoniumvetysulfaattia (122 mg) vesipitoiseen
II
87 80271 kerrokseen, joka uutetaan sitten dikloorimetaanilla (neljä 30 ml:n annosta). Orgaaniset uutteet pestään 8"% natriumkloridi-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Väkevöitäessä tyhjössä saadaan 186 mg 5 otsikoitua yhdistettä viskoosisena öljynä.
F) (cis)-3-amino-4-(metoksikarbonyyli)-2-okso-l- atsetidiinisulfonihappo
Liuos, jossa on 186 mg (cis)-4-(metoksikarbo- V. \ nyyli)-2-okso-3-/^(fenyylimetoksi)karbonyyli/aming/-Ι-ΙΟ atsetidiinisulfonihapon tetrabutyyliammoniumsuolaa 2 ml:ssa metanolia, hydrataan käyttäen 10 % palladiumia hiilellä (95 mg) 1,5 tuntia yhdessä atmosfäärissä. Katalyytti suodatetaan ja huuhdotaan dikloorimetaanilla ja suodos käsitellään 97 % muurahaishapolla ja 15 jäähdytetään -50°C:seen (alkukiteen läsnäolo tässä vaiheessa on tarkoituksenmukaista kiteytymisen aikaansaamiseksi). Sen jälkeen kun kiteytyminen alkaa seoksen annetaan seistä 10°C:ssa 16 tuntia. Saatu kiinteä aine pestään dikloorimetaanilla, heksaanilla ja kui-·.; 20 vataan tyhjössä, jolloin saadaan 50 mg otsikoitua yh distettä.
Esimerkki 58 ; (cis) -3-£^2-amino-4-tiatsolyyli)^l-(difenyyli- metoksikarbonyyli) -1-metyylietoks^.) imino/as etyyli/ -25 amino7-4-(metoksikarbonyyli)-2-okso-l-atsetidiinisul- fonihappo, kaliumsuola
Liuos, jossa on N-hydroksibentsotriatsoli-hydraattia (34 mg) ja 101 mg 2-amino-Q(-^l-(difenyyli-metoksikarbonyyli) -1-metyyli et oksi^ imingi7-4-tiatsoli-3 0 etikkahappoa 0,5 mlrssa dimetyyliformamidia, käsitel-~ lään kiinteällä disykloheksyylikarbodi-imidillä (45 mg) V. ja seosta sekoitetaan argonissa 45 minuuttia (ympäristön lämpötila). Sitten lisätään kiinteää (cis)-3-amino-4-(metoksikarbonyyli)-2-okso-l-atsetidiinisulfonihap-35 poa (45 mg; katso esimerkki 57) ja sen jälkeen lisä- tään pisaroittain trietyyliamiinia (0,03 ml). Reaktiota 88 80271 sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Dime-tyyliformamidi poistetaan suurtyhjössä 30°C:ssa ja jäännös trituroidaan asetonilla. Pinnalla oleva neste käsitellään kaliumperfluoributaanisulfonaatilla. (67 mg).
5 Laimennettaessa eetterillä saadaan kiinteä aine, joka pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 93 mg otsikoitua yhdistettä.
Esimerkki 59 (cis)-3-£Ct 2-amino-'* -t iät s o lyy li ) lJ 1-karboksi-l-me-1 G Lyylietoks i)imi no/asetyyli?amino/-4-(metoksikarbo- nyyli)-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo, di kaliumsuola Lietettä, jossa on (cis)-3-/^2-amino-4-tiätso-lyyli) -CO- -(difenyylimetoksikarbonyyli)-1-mety ylietoksi-iminoy^asetyyli^amino^-4-(metoksikarbonyyli )-2-okso-l-15 atsetidiinisulfonihapon kaliumsuolaa 0,4 ml:ssa aniso-lia, sekoitetaan -12°C:ssa argonissa ja lisätään 0,9 ml kylmää (-10°C) trifluorietikkahappoa. 1,5 tunnin kuluttua lisätään 4 ml eetteriä ja 2 ml heksaania ja saatua lietettä sekoitetaan 15 minuuttia -10°C:ssa ja sitten 20 15 minuuttia ympäristön lämpötilassa. Kiinteä aine eris tetään sentrifugoimalla ja pestään eetterillä. Tämän aineen suspension pH 0,5 ml:ssa kylmää vettä säädetään arvoon 6 IN kaliumhydroksidilla ja saatetaan sitten 30 ml:n HP-20AG kolonniin. Eluoitaessa vedellä saadaan 30 mg 25 otsikoitua yhdistettä haihduttamisen jälkeen (asotonit-riiliä lisätään ja haihdutetaan kahdesti).
Analyysi laskettu yhdisteelle Cpi+H^^K^N^OgS^ : C, 12,19 H, 2,81; N, 12,98 Löydetty: C, 29,08; H, 3,03; N, 12,19.
30 Esimerkki 60 (S)-(trans)-3-amino-4-etynyyli-2-okso-l-atsetidiini-sulfonihappo A) 2-(trimetyylisilyyli)etynyylimagnesiumbromidi
Liekkikuivattuun 50 ml:n pulloon, jota ylläpide-
II
89 80271 tään typpipaineen alaisena, lisätään 20 ml kuivaa tet-rahydrofuraania, 2,20 ml trimetyylisilyyliasety-leeniä ja 5,05 ml 3,06 M metyylimagnesiumbromidin liuosta eetterissä. Seosta sekoitetaan 140 minuuttia, 5 jolloin saadaan otsikoitu yhdiste.
B) (S)-(trans)-4-/2-(trimetyylisilyyli)etynvyli^-2- okso-3 trif enyylime tyyli ) amino/at s et idi in i
Liekkikuivattuun 250 ml:n kolmikaula-pulloon lisätään 6,00 g (S)-(cis)-4-(metyylisulfonyyli)-2-okso-10 3-£_(trif enyylimetyyli )amino?atseti di irviä . Pullo huuh dotaan typellä ja sitten ylläpidetään typpipaineen alaisena. Sen jälkeen kun reaktioseos on jäähdytetty kuivassa jää/isopropanolihauteessa lisätään pisaroit-tain käsiruiskun kautta voimakkaasti sekoittaen 4,65 ml 15 30,06 M metyylimagnesiumbromidi-liuosta eetterissä.
Lisätään teflon-putken kautta typpipaineen alaisena liuos, jossa on osassa A valmistettua 2-(trimetyylisi-lyyli)-etynyylimagnesiumbromidia (pullo, joka sisältää lähtöainetta huuhdotaan 7 ml:11a tetrahydrofuraania).
20 Lisäyksen päätyttyä kylmä haude poistetaan. 45 minuutin kuluttua lisätään liuos, jossa on 3,5 g kaliumbisulfaat-tia 20 mlrssa vettä. Suurin osa tetrahydrofuraania poistetaan kierto-haihduttimella. Jäännös siirretään erotus-suppiloon eetterin ja veden kanssa. Vesikerros 25 erotetaan ja uutetaan kahdesti eetterillä. Yhdistetyt eetteri-kerrokset pestään kerran kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla, kuivataan natriumsulfaati1-la ja suodatetaan. Liuottimen poistaminen antaa vaahdon, joka kromatografoidaan silikageelikolonni11a. Eluoita-30 essa 2 litralla dikloorimetaania, 1 litralla 1"% eet- teri/dikloorimetaania, 2 litralla 2-% eetteri/dikloori-metaaniu ja 1,5 litralla 10-% eetteri/dikloorimetaania ( frakt ίο 1 = 1000 ml; frakt iot 2 ja 3 = 5 00 ml , ja loppu i ra k L i o 4 = 250 mi) saadaan 1,30 g otsikoitua yhdistettä frakti-35 oissa 2-8 ja 1,80 g vastaavaa trans-isomeeriä frakti- 90 80271 oissa 12-19. Fraktiot 9-11 sisältävät 1,19 g cis- ja trans-isomeerien seosta.
C) (S)-(trans)-4-etynyyli-2-okso-3-/(trifenyyli- metyyli)amino7atsetidiini 5 (S)-(trans)-4-/2-(trimetyylisilyyli)etynyyli/- 2-okso-3-/(trifenyylimetyyli)amino/atsetidiini (2,97 g) liuotetaan 30 ml:aan dikloorimetaania ja lisätään 330 mg tetrabutyyliammoniurnfluoridia (sisältää 20-25 % vettä).
20 minuutin kuluttua liuotin poistetaan tyhjössä. Jään-10 nös otetaan etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaaniset kerrokset erotetaan, pestään kerran vedellä ja kerran kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridi11a, kuivataan natriumsulfaati11a ja suodatetaan. Liuottimen poistaminen antaa öljyn, jota sekoitetaan 15 minuuttia 15 60 ml:n kanssa pentaania, jolloin saadaan 2,35 g otsi koitua yhdistettä jauheena (kuivaamisen jälkeen tyhjös-s ci.
D) (S)-(trans)-3-amino-U-etynyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappo 20 (S)-(trans)-4-etynyyli-2-okso-3-£(trifenyyli- metyyli)amino7atsetidiini (404 mg) ja 560 mg pyridiini-ja rikkitrioksidi-kompleksia lisätään 25 ml:n pulloon.
Kun pullo on huuhdottu typellä lisätään 4,0 ml kuivaa pyridiiniä ja seos kuumennetaan 80-85°C:seen 3 tun-25 tia. Seos lisätään voimakkaasti sekoitettuun seokseen, jossa on 4,0 ml väkevöityä hydrokloridihappoa, 50 ml vettä ja 50 ml etyyliasetaattia. pH säädetään arvoon 3,15 natriumbikarbonaatilla. Vesikerros erotetaan ja uutetaan kerran etyyliasetaatilla. Yhdistetty orgaaninen 30 kerros pestään kerran kyllästetyllä vesipitoisella nat-riumkloridilla, kuivataan natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Liuottimen poistaminen tyhjössä antaa vaahdon, joka otetaan 10 ml:aan dikloorimetaania. Lisätään muurahaishappoa (98'%; 8 ml) ja 15 minuutin kuluttua seos 35 väkevöidään 4 ml:aan ja lisätään 10 ml dikloorimetaania, jolloin saadaan liuokseen suspendoitu kiinteä aine. Luoti 91 80271 datettaessa saadaan 100 ml otsikoitua yhdisitettä kiinteänä aineena (ilmeinen värivikaisuus sulaessa >180°C).
Esimerkki 61 5 £3S-/3o£( Z ) , 4/^7-3 -£^( 2-amino-4-tiatsolyyli )(metoksi- imino) as etyyli)' amin^-U-etynyyli-O -okso-1-at set idiini-sulfonihappo, kaliumsuola (Z ) -2 - amino(met oksi - imi no) -4 -t iät soli -etikkahappo (100 mg), 85 mg N-hydroksibentsotriatsoli-10 monohydraattia ja 113 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä pannaan 10 ml:n pulloon. Pullo huuhdotaan typellä ja jäähdytetään jää-vesihauteessa. Sitten lisätään 0,6 ml dimetyyliformamidia ja seosta sekoitetaan 10 minuuttia, jonka aikana lisätään 0,6 ml lisää dimetyyliformamidia. 15 Lisätään kiinteänä aineena (S)-(trans)-3-amino-4-ety-nyyli-2-okso-l-atsetidiinisulfonihappoa (95 mg; katso esimerkki 60) 10 ml:n kanssa dimetyyliformamidia ja 56 μ1:η kanssa trietyyliamiinia. Kylmä haude poistetaan ja seosta sekoitetaan 22 tuntia. Lisätään aseto-20 nia (3 ml) ja läsnäolevat kiinteät aineet poistetaan . . suodattamalla ja pestään 4 ml:11a lisää asetonia. Kaik ki liuottimet poistetaan tyhjössä ja jäännös otetaan 5 ml:aan metanolia ja lisätään 162 mg kaliumperfluori-butaanisulfonaattia ja liuotetaan. Seisottamisen jäl-25 keen kiinteä aine saostetaan ja sitten eristetään sentrifugoimalla, jolloin saadaan 68 mg otsikoitua yhdistettä, sp. >230°C.
Esimerkki 62 £3 S (R* ]} - 3 - 2-ami no - 4 -1 iat s o ly y 1 i) - ZX 2 - f uranyy 1 i - 3 0 metyleeni) amin^-Z-okso-l-imidatsolidinyy ld^karbonyyli}' -aminq/asetyyli/amino7-2-okso-1-atsetidiinisulfonihappo, kaliumsuola
Seuraamalla esimerkissä 4 käytettyä menetelmää, ’ ·' mutta korvaamalla (R)-2-amino-*£-/7( 3-^T2-furanyyli- 35 metyleeni)amino7-2-okso-l-imidatsolidinyyli)-karbonyy-li)aminoy-4-tiatsolietikkahapolla aminotiatsolietikka-happo saadaan otsikoitu yhdiste, sp. >250°C.

Claims (8)

92 80271
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-sulfo-2-atsetidinonijohdannaisten valmistamiseksi, 5 joilla on yleinen kaava 1' H R3
10 N-1— C-CO-NH — --R„ j, Γ n 3 “ “ H?N —k. o/ N 2 1 1 L b | -N-SOoH °-R13 15 jossa R3 ja ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, C^_4-alkyyli tai C^_y-sykloalkyyliä tai toinen ryhmistä R^ ja R^ on vety ja toinen on alkyn-l-yyli, 3a R^3 on vety, alkyyli, sykloalkyyli, alkyyliamino-20 karbonyyli tai alkyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, syaanilla, nitrolla, ami-nolla, merkaptolla, alkyylitiolla, karboksyylillä tai sen natrium- tai kaliumsuolalla tai sen C^^-alkyyli- tai bentsyyliesterillä, amidolla, alkoksikarbonyylillä, fenyyli-25 metoksikarbonyyIillä, difenyylimetoksikarbonyylillä , hydr-oksialkoksifosfinyylillä, dihydroksialkoksifosfinyylillä, hydroksi(fenyylimetoksi)fosfinyylillä tai dialkoksifosfi-nyylillä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sulfonoi-30 daan vastaava 2-atsetidinonijohdannainen, jossa on 1-asemas-: sa vetysubstituentti : H r3 N-,-C-CO-NH---Ru yUCF s tZl C-R13 0~ II 93 80271 tai asyloidaan vastaava 2-atsetidinonijohdannainen, jossa on 3-asemassa aminosubstituentti H r3
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa on alkyyli, joka mahdollisesti on substituoitu karbok-syyliryhmällä tai sen C^_^-alkyyli- tai bentsyyli-esterillä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa 15 on metyyli.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R^2 on karboksimetyyli tai 1-karboksi-1-metyylietyyli tai näiden C^^-alkyyli- tai bentsyyli-esteri.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tujinettu siitä, että valmistetaan /3S-/3Ct(Z) ,4Λ77"3'(^-2 -amino-4-tiatsolyyli )1-karboksi-l-me-tyylletoksi)iminQ?asetyyli)amino)-4-metyyli-2-okso-1-atse-tidiinisulfonihappo tai sen suola tai esteri. 25
6. Välituotteina käyttökelpoiset 2-atsetidinonijoh dannaiset, joilla on yleinen kaava III' H R3 H 2 N 3 ij" ^14 30 z ύ 4 μ 1T1, Ji-aN-S0,H 0 . . jossa Rg ja R^ merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, ja niiden suolat. 9* 80271
5 H2N~3—Π—K4 jjj, 0^—1 N-so3H
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että 2-atsetidinonijohdannaisen 2-asemassa on sekä vety- että alkyylisubstituentti.
8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen yhdiste, 5 tunnettu siitä, että 2-atsetidinonijohdannaisen 4-asemassa on sekä vety- että metyylisubstituentti. il 95 80271
FI810352A 1980-02-07 1981-02-06 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-sulfo-2-azetidinoniderivat, och nya som mellanprodukt anvaendbara 2-azetidinonderivat. FI80271C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11927680A 1980-02-07 1980-02-07
US11927680 1980-02-07
US18889380A 1980-09-29 1980-09-29
US18889380 1980-09-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI810352L FI810352L (fi) 1981-08-08
FI80271B FI80271B (fi) 1990-01-31
FI80271C true FI80271C (fi) 1990-05-10

Family

ID=26817179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI810352A FI80271C (fi) 1980-02-07 1981-02-06 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-sulfo-2-azetidinoniderivat, och nya som mellanprodukt anvaendbara 2-azetidinonderivat.

Country Status (29)

Country Link
JP (3) JPS56125362A (fi)
KR (1) KR860001289B1 (fi)
AR (1) AR245932A1 (fi)
AU (1) AU569407B2 (fi)
CA (1) CA1338670C (fi)
CH (2) CH653993A5 (fi)
DD (1) DD156180A5 (fi)
DE (1) DE3104145C2 (fi)
DK (1) DK166280C (fi)
ES (1) ES8205397A1 (fi)
FI (1) FI80271C (fi)
FR (1) FR2509299B1 (fi)
GB (2) GB2071650B (fi)
GR (1) GR74151B (fi)
HK (1) HK57785A (fi)
IE (2) IE51392B1 (fi)
IL (1) IL62082A (fi)
IT (1) IT1135360B (fi)
KE (1) KE3539A (fi)
LU (1) LU83117A1 (fi)
MY (1) MY8600179A (fi)
NL (1) NL192924C (fi)
NO (2) NO161065C (fi)
NZ (2) NZ205240A (fi)
PH (3) PH24729A (fi)
PT (1) PT72465B (fi)
SE (3) SE457954B (fi)
SG (1) SG39185G (fi)
YU (1) YU44829B (fi)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0050965A1 (en) * 1980-10-23 1982-05-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Beta-lactamase inhibitory composition
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
US4675397A (en) * 1980-12-05 1987-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4782147A (en) * 1980-12-05 1988-11-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
MX7096E (es) * 1980-12-05 1987-06-19 Takeda Chemical Industries Ltd Metodo para preparacion de derivados de 2-oxoazetidina
US4673739A (en) * 1980-12-05 1987-06-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
WO1983000690A1 (en) * 1981-08-25 1983-03-03 Takeda Chemical Industries Ltd Azetidine derivatives and process for their preparation
JPS58210061A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd １−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
JPS57131758A (en) * 1980-12-05 1982-08-14 Takeda Chem Ind Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative, its preparation and use
US4572801A (en) * 1981-04-30 1986-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
CA1181075A (en) * 1981-07-13 1985-01-15 David M. Floyd CRYSTALLINE ANHYDROUS FORM OF [3-S-[3.alpha.(Z),4 .beta.]]-3-[[(2-AMINO-4-THIAZOLYL) [(1-CARBOXY-1-METHYLETHOXY)IMINO]ACETYL] AMINO]-4-METHYL-2-OXO-1-AZETIDINESULFONIC ACID
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
FR2538389B2 (fr) * 1981-10-23 1986-05-16 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine-1-sulfamique, nouveau procede de preparation de produits optiquement actifs, application des nouveaux produits comme medicaments et produits necessaires a leur preparation
IL67451A (en) * 1981-12-25 1987-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd 4-cyano-2-azetidinones and production thereof and process for the preparation of 4-carbamoyl-2-azetidinones using them
EP0086563A1 (en) * 1982-01-22 1983-08-24 Beecham Group Plc Antibacterial agents, their preparation and use
EP0088488B1 (en) * 1982-01-22 1986-10-01 Beecham Group Plc Antibacterial agents, their preparation and use
US4443374A (en) * 1982-02-01 1984-04-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives
WO1983002942A1 (en) * 1982-02-19 1983-09-01 Yoshioka, Kouichi Process for preparing 2-azetidinone-1-sulfonic acids, and starting materials therefor
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
DE3377061D1 (en) * 1982-06-03 1988-07-21 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives
EP0096296B1 (de) * 1982-06-03 1987-07-29 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate
US4704457A (en) * 1982-06-21 1987-11-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of (3S)-3-[[[2-(protected amino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof
US4939253A (en) * 1982-08-04 1990-07-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs
US4681937A (en) * 1982-09-27 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters
US4551276A (en) * 1982-10-06 1985-11-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-Oxoazetidin-1-yloxymethyl sulfonic acid and analogs
US4533495A (en) * 1982-12-30 1985-08-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing 2-azetidinone-1-sulfonic acid compounds
US4548747A (en) * 1983-05-02 1985-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Acylamino-1-sulfonylaminocarbonylmethoxy-2-azetidinones
US4670554A (en) * 1983-05-31 1987-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. ((3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)oxy)methyl)phosphinic acids
US4652651A (en) * 1983-05-31 1987-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
JPS601162A (ja) * 1983-06-17 1985-01-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ３―アジド―２―オキソアゼチジン―１―スルホン酸誘導体の製造法
US4587051A (en) * 1983-07-18 1986-05-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Desulfonation process for preparing 2-azetidinones
US4596777A (en) * 1983-08-10 1986-06-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (3S)-3-[[[2-(protected or unprotected amino)-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof
US4551277A (en) * 1983-11-09 1985-11-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-(3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)-4-oxo-2-butenoic acid
JPS60112789A (ja) * 1983-11-21 1985-06-19 Otsuka Chem Co Ltd ３−アシルアミノ−４−アルキル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体、その製造方法および該誘導体を含有する薬剤
JPS60226855A (ja) * 1984-04-26 1985-11-12 Nippon Kayaku Co Ltd Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｌ−スレオニンアミド・１／２水和物およびその製造法
US4771135A (en) * 1984-05-22 1988-09-13 Eli Lilly And Company Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor
US4918185A (en) * 1984-05-22 1990-04-17 Eli Lilly And Company Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor
US4610824A (en) * 1984-10-09 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US4680409A (en) * 1984-10-09 1987-07-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrazide containing derivatives of 2-amino-4-thiazole-acetic acid
US4647660A (en) * 1985-05-02 1987-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
US4632985A (en) * 1985-06-03 1986-12-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
US4754041A (en) * 1985-06-17 1988-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
US4638062A (en) * 1985-06-17 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
FR2588867B1 (fr) * 1985-10-23 1988-12-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la serie de la 3-amino 2-oxo azetidine, leur procede de preparation et leur application
DE602006005240D1 (de) * 2005-05-09 2009-04-02 Sicor Inc Herstellungsverfahren für aztreonam
JP5648250B2 (ja) * 2007-11-21 2015-01-07 国立大学法人東京工業大学 スルホン化含窒素複素環を有する高分子有機化合物および有機化合物、それらの製造方法、およびそれらを用いたイオン交換体、電解質膜、医薬品、触媒、膜電極接合体、燃料電池
WO2013109217A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulations comprising aztreonam
ES2719136T3 (es) 2014-03-24 2019-07-08 Novartis Ag Compuestos orgánicos de monobactam para el tratamiento de infecciones bacterianas
KR20180054816A (ko) 2015-09-23 2018-05-24 노파르티스 아게 모노박탐 항생제의 염 및 고체 형태
WO2019026004A2 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Novartis Ag CHEMICAL PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANTIBIOTIC MONOBACTAM AND ITS INTERMEDIATES

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6046955B2 (ja) * 1977-12-30 1985-10-18 武田薬品工業株式会社 抗生物質ｇ−６３０２
CA1338538C (en) * 1979-06-08 1996-08-20 Taisuke Matsuo 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
JPS55164672A (en) * 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Azetidine derivative and its preparation
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
JPS57131758A (en) * 1980-12-05 1982-08-14 Takeda Chem Ind Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative, its preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
GB8333191D0 (en) 1984-01-18
IL62082A0 (en) 1981-03-31
GB2139618B (en) 1985-05-01
IL62082A (en) 1986-08-31
DK166280C (da) 1993-08-30
KE3539A (en) 1985-07-12
SE8602194D0 (sv) 1986-05-14
AU548896B2 (en) 1986-01-09
LU83117A1 (fr) 1982-09-10
NO161065C (no) 1989-06-28
CH651020A5 (de) 1985-08-30
NO170015C (no) 1992-09-02
SE8602194L (sv) 1986-05-14
PH24729A (en) 1990-10-01
JPH0623188B2 (ja) 1994-03-30
PH23317A (en) 1989-07-14
FI80271B (fi) 1990-01-31
JPH0586023A (ja) 1993-04-06
NL8100571A (nl) 1981-09-01
AR245932A1 (es) 1994-03-30
PH23316A (en) 1989-07-14
ES499171A0 (es) 1982-06-01
FI810352L (fi) 1981-08-08
IT8119587A0 (it) 1981-02-06
NO170015B (no) 1992-05-25
YU31981A (en) 1984-02-29
IT1135360B (it) 1986-08-20
IE51393B1 (en) 1986-12-24
DE3104145A1 (de) 1981-12-17
AU4574885A (en) 1985-11-07
IE862297L (en) 1981-08-07
SE457954B (sv) 1989-02-13
IE810230L (en) 1981-08-07
JPH0670006B2 (ja) 1994-09-07
DE3104145C2 (de) 1999-05-12
SE8602193D0 (sv) 1986-05-14
NO860225L (no) 1981-08-10
NL192924B (nl) 1998-01-05
NO810410L (no) 1981-08-10
SE500216C2 (sv) 1994-05-09
HK57785A (en) 1985-08-09
IE51392B1 (en) 1986-12-24
CA1338670C (en) 1996-10-22
NL192924C (nl) 1998-05-07
JPH02160764A (ja) 1990-06-20
NO161065B (no) 1989-03-20
JPS56125362A (en) 1981-10-01
MY8600179A (en) 1986-12-31
PT72465A (pt) 1981-03-01
GB2139618A (en) 1984-11-14
AU6698581A (en) 1981-08-13
KR860001289B1 (ko) 1986-09-10
AU569407B2 (en) 1988-01-28
DK52381A (da) 1981-08-08
SG39185G (en) 1985-12-13
GR74151B (fi) 1984-06-06
FR2509299B1 (fr) 1985-08-30
CH653993A5 (de) 1986-01-31
DK166280B (da) 1993-03-29
KR830005131A (ko) 1983-08-03
ES8205397A1 (es) 1982-06-01
FR2509299A1 (fr) 1983-01-14
GB2071650A (en) 1981-09-23
NZ196202A (en) 1984-07-31
SE8100861L (sv) 1981-08-08
NZ205240A (en) 1984-07-31
SE8602193L (sv) 1986-05-14
YU44829B (en) 1991-04-30
GB2071650B (en) 1984-12-05
PT72465B (en) 1982-02-04
DD156180A5 (de) 1982-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI80271C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-sulfo-2-azetidinoniderivat, och nya som mellanprodukt anvaendbara 2-azetidinonderivat.
US4775670A (en) 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
FI84826C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6 -(1-hydroxietyl-2-substituerad-2-karbapenem-3-karboxylsyror anvaendbara som laekemedel.
EP0051381B1 (en) O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids
US4794108A (en) 1-carboxymethoxy acetidinones and their production
EP0048953B1 (en) Beta-lactam antibiotics
IE55839B1 (en) Azetidine compounds
US4529698A (en) Process for preparing a 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salt
US4708956A (en) 3-position halogenated cephalosporin analogs and pharmaceutical compositions
HU197009B (en) Process for producing 6-hydroxy-methyl-carbapenem derivatives
US4533660A (en) Antibacterial O-sulfated β-lactam hydroxamic acids
US4891427A (en) Tricyclic cepham compounds
JPH0515692B2 (fi)
SU1272981A3 (ru) Способ получени @ -лактамов (его варианты)
EP0308416A1 (en) N-1 substituted sulfonylaminocarbonyl, c-4 substituted monobactams
US4647558A (en) Antibacterial agents, their preparation and use
DE3686632T2 (de) Antibiotische derivate, ihre herstellung und verwendung.
US4876251A (en) Tricyclic penam compounds, their production and their use
NO170014B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse (3s(z))-2-(((1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-((2,2-dimetyl-4-okso-1-(sulfooksy)-3-azetidinyl)amino)-2-oksoetyliden)amino)oksy)-eddiksyre
EP0256763B1 (en) Process for azetidinones
EP0187500B1 (en) Monobactams
Singh et al. Desulfation and rearrangement of tigemonam to an isoxazolidin‐5‐one and the synthesis of the rearrangement product
EP0100041B1 (en) 1-sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use
CA1292985C (en) Tricyclic penam compounds, their production and their use
EP0187355A1 (en) Process for preparing beta-lactam antibiotics

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC.