WO1983002942A1 - Process for preparing 2-azetidinone-1-sulfonic acids, and starting materials therefor - Google Patents

Process for preparing 2-azetidinone-1-sulfonic acids, and starting materials therefor Download PDF

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WO1983002942A1
WO1983002942A1 PCT/JP1982/000044 JP8200044W WO8302942A1 WO 1983002942 A1 WO1983002942 A1 WO 1983002942A1 JP 8200044 W JP8200044 W JP 8200044W WO 8302942 A1 WO8302942 A1 WO 8302942A1
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WO
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group
acid
amino
azetidinone
reaction
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Application number
PCT/JP1982/000044
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Japanese (ja)
Inventor
Ltd. Takeda Chemical Industries
Original Assignee
Yoshioka, Kouichi
Ochiai, Michihiko
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 2-azetidinone-11-sulfonic acids, which are useful synthetic intermediates of an antibacterial agent having an excellent antibacterial activity and / or -lactamase inhibitory activity, and a raw material thereof. .
  • the invention relates to the formula
  • the desired product (: I) When the reactive derivative of carboxylic acid represented by the formula [wherein the symbols are as defined above] is reacted in the presence of a base, the desired product (: I) is produced in a single step in good yield and at low cost. And the obtained target product (: I) may have excellent antibacterial activity by itself.
  • R represents an acylated amino group and R represents an organic residue bonded at a carbon atom which may be the same as or different from R described above. They have found that they are useful synthetic intermediates that can be easily converted to compounds having a lactamase inhibitory action, and based on these, completed the present invention.
  • a process for producing 2-azetidinone-1)-/ sulfonate which comprises reacting a reactive derivative of compound (E) with levonic acid (I) in the presence of a base.
  • substitution In the case of a group which may have a group the group is indicated by adding a ne to the right shoulder of the group.
  • a optionally substituted, a, d is represented as “a /”.
  • the number of substituents is not limited to one, and depending on the group to be substituted, two to several identical or different substituents may be present.
  • ⁇ le ⁇ le a linear or branched lower ⁇ le 'le having 1 to 6 carbon atoms is often used, for example, ⁇ / ⁇ , or / ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ -
  • cycloalkyl / cycloalkyl those having 3 to 8 carbon atoms are preferable.
  • cyclopropyl, cyclohexyl / cyclopentyl, cyclohexyl / cyclo, cyclohexyl. Chinore, adamanchi / le, etc. are used.
  • the linear / branched lower carbon atoms having 2 to 6 carbon atoms are preferably used, for example, vinyls and aryls. Mouth veneer, 2-metalien, 2-futeni, 3-buteninole, etc. are used.
  • a linear or branched lower ⁇ / rekininole having 2 or 6 carbon atoms is preferred.
  • ethini / le, 1-vinyl / le, 2-propini / le, etc. are used.
  • 1-cycloh as cycloa / req / re.
  • Cyclohex 7 7-1 Cyclohe.
  • phenyl, phenyl, c-naphthy / le, naphthy / le-bifeninole-entry, etc. are used, but phenyl, naphthy and the like are particularly popular. You.
  • the heterocyclic group includes, for example, a 5- to 8-membered ring containing one to several hetero atoms such as a nitrogen atom (which may be oxidized), an oxygen atom, a sulfur atom, or the like. Condensed rings and the like having a bond at a carbon atom are used. For example, 2-or 3 -pyrroli / re, 2-or 3 -free, 2-or 3 -che 2 / re.
  • a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms and sulfur atoms such as, for example, che2 ', thiazolyl, thiadiazoli, triazolyl, and tetrazorile are preferred.
  • Anoreki cycloa / lekenyl, aryl, heterocyclic group, alkoxylation; Ii / re, ashi / re, oxo, rho, rogen, cyano, hydroxy, ary / reoxy, ary / reoxy, ali / reoxy-force / re / kumoi / reoxy, hydr 'Roxys 7 Le Honi 7 Le Sai Ki Aki / Less / Lehoni / Leoxy / Rehoninore Taiki, Nitro, Amino, Power Reboxi, Aminoka Rebonii / Re, Ale; Rechi Talent; Rebonii / Re, Me / Rekafu.
  • n is an integer of 0 to 3
  • R 2 and R 3 are the same or different
  • the oxo is represented by a hydrogen atom, ⁇ -alkyl, cycloalkyl / cyclohexyl, cycloalkyl / cyclohexyl, sulphide, radical, cyano, rhogen, cyano, hydroxy, hydroxy / ⁇ / reoxy, aryl / Reoxy, Ara / Rekikusai, Ashi Reoxy, Power / Renoku Moi, 7 Reiki, Hydroxis / Rehoni / Reshiki, A / Reki; Less; Rehoni / Reoxy, Ari Nonores / Rehoni / Resikiki, Sucreoxy, Nitro, Amino, Azide, Force /
  • the alkoxy is preferably a linear or branched lower alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, and n-phenyl. Mouth e. Kissi, Isof. Rojo. Xy, n-butoxy, isof * toxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyl'reoxy, isopench; reoxy, n-hex; reoxy, isohexyloxy, etc.
  • araki for example, venge / re, fuenechi're, fenii; repropi;
  • halogen, fluorine, chlorine, bromine, and iodine are used.
  • the quaternary ammonium group include pyridine, pyridine-substituted pyridines such as nicotinamide or isonicotinate, carboxy-substituted pyridines such as nicotinic acid or isonicotinate, and pyridines.
  • Demonstration formula derived from pyridine derivatives such as pyrionic acid substituted with sulfonic acid group
  • W represents a hydrogen atom, a methynole group, a force / levamoyl group, a force / boxy group, a sulfonate group or a methoxy group. And the like.
  • a quaternary ammonium group or quinolinium represented by, for example, is used.
  • the ⁇ Shi group and the other example ho 7-Remy, Les, ⁇ / Rekinorekanorebo two / Les, ⁇ Li one / Reka / Revo two / Les - ⁇ La / gravel ⁇ 3 ⁇ 4 Revo two, Les, heterocyclic ⁇ V cetirizine / Les
  • an acyl group in the following R 1 or is used.
  • C1 to C6 'lekirka' such as, for example, asechi / re, propione, n-butyri, isobutyri, n-pentanol, n-hexanoy
  • benzoyl groups such as benzoyl, 4-hydroxybenzoy /, 4-methoxybenzoy / le, etc. Hydroxyphenyl acetylene 4-methyoxyphene / rareacetylene, etc.
  • O PI 7 to 9 carbon atoms which may have a substituent, such as 2 — che 2 reca / repo 2, for example, 2 — che 2 reca / repo 2, , 2 —, 4 — or 5 thiazoli / Rarecet / re, 2 or 3 —Che / Rarecet / re, 2—or 3 —Fri / Rarecet / re, 2—Amino 4 or 5 —Thiazoli
  • a 5-membered heterocyclic group containing at least one of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom which may have a substituent, such as a “reacetyl” group is used.
  • Necrocycle / Rek7 Cyclonorrekenny / Rekla Klek / Re, Arynorre, Heterocyclic group, Substituents for 'quaternary ammonium, for example, Kissi, A / Rekni / Re, Ari / Nore, A / Rekinore, Me / Recuff.
  • substituents may form a cyclic amino group such as I-pyrrolidino, piberidino, moholino, and piperazino.
  • the protecting group for the amino group described in R 1 below is used as the protecting group for the carbonyl group.
  • the protecting group for the carboxy group is usually a ⁇ -lactam or an organic chemistry.
  • Reoxy All those that can be used as protecting groups for the reboxes are available, for example, ⁇ , ⁇ , n, ⁇ , ⁇ , tert, tert.
  • any one which can be used as a protecting group for a hydroxyl group or a lactam group in the field of lactams and organic chemistry can be used.
  • acetyl / chloro, chloroase ⁇ "/ Residues such as ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ Force / repoxy group, tert-butyl / le, benzinole, p-dibenzene, tri-rich, methyl thiomethine, methyl Residues, trimethy / resili / res, tert-buti'resitech 7resilinoles, etc., rete / re residues, 2-tetrahydrobilani, 4-methoxy-4-tetrahydro Residues such as acetabile
  • R 1 represents an acylated or protected amino group or azido group
  • R 17 represents an acylated amino group.
  • the acyl group in the acylated amino group include an amino group at the 6-position of a conventionally known penicillin derivative, and an amino group at the 7-position of a cephalosporin derivative. An amino group substituted with an amino group is used.
  • hash groups include, for example, the formula
  • R 5 represents a lower ring or a heterocyclic ring.
  • R 6 is hydrogen, an amino acid residue, an amino-protecting group, or
  • R 7 is lower aki / re, fe 2,! ⁇ Heterocycle 'one-sided boneas rare or hetero ring, respectively]
  • R 9 is a group represented by the formula R 11 — C— ⁇ wherein, R 11 is an aryl, a heterocyclic group 'or
  • Phenyl ⁇ 3 ⁇ 4, 12 is hydrogen, lower alkeny; low alkeny or formula
  • R 13 is lower alkylene or lower alkenylene
  • R 14 is phenylamine or its ester, or mono or di lower quinamino
  • R 1Q is a mere bond or a formula
  • R 16 represents hydroxy, hydroxyx / levoni / reoxy, force / repoxy, ureido, slefamoire, slejo
  • 17 represents hydrogen, lower ⁇ / lequinole, lower alcohol, nodogen, nitro, and hydroxy, respectively.
  • R 18 is cyano, phenylinole, phenoxy, lower alkyl resin.
  • OMPI R ⁇ represents a heterocyclic ring
  • R 19 represents a mere bond or -S-, respectively. And the like are used.
  • a; lex / re, a heterocyclic group, an alkoxy, and a nodrogen are the same as those described in the above R.
  • Amino acid residues include, for example, glycyl, aralanil, glue, lip, lip, lip, lip, leoninole, cystecre, cistinole, methiole.
  • the alkenylene is preferably a straight-chain or branched 'lower ⁇ / rekenylene having 2 to 4 carbon atoms, and examples thereof include vinylene and probenylene.
  • the beauty in the force boxy group there are ⁇ J 'Met' Les Estenolle, Etinoles Este 'Leaf. Rohi / Reste, Pi
  • thiazolyl substituent for example, an ash / reamino having 2 to 4 carbon atoms, which is substituted with aki, alkenyl, halogen, hydroxy, amiso or the like may be used.
  • a substituent for example, phenyl which is substituted with aralkyl, ar, a / roxy, norogen, nitro, amino, etc. may be used.
  • Substituents in urethanes include, for example,
  • Q 7 represents an amino group or a protected amino group
  • Q 8 represents a lower alkyl group, a lower alkyl group, a group represented by the formula —CH 2 COOQ 9 or a group represented by the formula:
  • -C -COOQ 9 is a group represented by COOQ 9 or CH 3 ,
  • acyl group represented by the formula R 5 —CO— is, for example, 3 — (2, & dicyclo-opening) 2 5 -methylisoxazo- 1-4
  • R 6 -NH-gH-CO- include, for example, D-arani ', benzene / re N 01 -force / repobenzoxy-r! Ichig Noleta Mi / Re!
  • acyl group represented by the formula R 9 —R 10 —CO— include, for example, N— [2 — (2-amino 4-thiazoli 7) -12-methoxymino
  • Nana-no-norehoff-eninorea-seti / ⁇ ⁇ -noid-dro-ki-shifu-nii-rase-chino-re_ct-u-ray-doh-eni-norase-chi-no-re, ⁇ -source / reho-lei-d-fu-enino-reset-set / Refamoy / Refefini / Rareseti, ct-Phenoxy power / Revoii / Refefini / Rareseti / re, — (p-tri / reoxypower / levoni / re) Feninore acechikule, —Homireoxyfe; Force such as rasech / ⁇ is used.
  • acyl group represented by the formula J 18 —R 19 —CH 2 —CO— include, for example, cyanoacetinole, fenii / raeseti / re, phenoxyacetinol, trifluoromethythio ⁇ thioacetyl ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 7 1, 1 H ⁇ ⁇ ⁇ 1 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ — — — 1 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 4 ⁇ ⁇ Thioacetic acid, 2-Chethiothioacetic acid, 3, 5-Dichloro-1, 4-Dihydro-4-oxopyridine-1-1 Acet / re, ⁇ -i3 Reboxini / Rethioacetyl, 2-C2-A Minomechi refu-re) Asechi / re is used
  • the amino group and the hydroxy group in the above group are protected. This includes the case where it has a protecting group.
  • amino-protecting group those similar to the "amino-protecting group" described later are used.
  • protecting group for the carboxy group and the hydroxy group those described for R and R above can be used.
  • protecting group for the protected amino group represented by R 1 those used for this purpose in the field of lactam and peptide synthesis are conveniently adopted.
  • aromatics such as phthaloy ⁇ , p-nitrobenzoyl, p-tert-butyrene benzimele, p-tert-fu * tinolebenzens levoni, benzenes levoni / le, thoens levoni Asyle groups, such as Homi, Asechi! Re, f.
  • Mouth Pione Nore Monochloroacetile, Dichloroacetile / Le, Tric Mouth Loacete / Le, Metans Nolehoniré, Etans Lehoni / Letrif / Leoloa Setinole, Malay / Les, Sakshini Aliphatic / reactive groups, such as methoxy boninole, ethoxy / repo, t-f * toxin / repo, and isof.
  • Rho ⁇ ⁇ oxy force '/ reboni 2—cyano ethoxy levoni ⁇ / , ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ - chlorochlorotoxic crebonii / re, trimethyl resili / leto toxica / boni / remethinoles / Lefoni 7 Letoxic force / Leboninole, Benji / Leoxyka Norebo 2 / Le, ⁇ -Nitrovenge / Leoxy force / Levoninore, ⁇ -Methoxypenzinoreoxylica / Levonir, Difue 7 Lemecchi / Leoxyn Levoni Re, methoxy oxime 7 Lexica norebonile, acetinoleme chinoreo.
  • Xi power / repo ninore isobopereni 7 leoxy ika 7 revoni; re, fuisme / reoxy force, levoni, etc .; Boxy / leh groups, and furthermore, for example, trityl, 2-nitrophenylthio, benzylidene, 4-nitrobenzylidene, kumatria / reki / resili , Benzyl, ⁇ - two collected by filtration base Njiru, etc. of ⁇ City / Les ⁇ Mi Roh protecting group of the groups other than the group, the proton and the like are used.
  • the choice of the protecting group is not particularly limited in the present invention.
  • the lipophilic quaternary ammonium group represented by Z® is, for example, a compound represented by the formula
  • R 2Q , R 21 , R 22 , and R 23 represent an optionally substituted hydrocarbon group, and the total number of carbon atoms of the hydrocarbon groups represented by R 2Q to R 23 is 10 to 30. And preferably 15 to 20].
  • R 2G ⁇ In The optionally substituted hydrocarbon group represented, for example, the R, in mentioned each ⁇ / gravel 'Les, consequent lower / Les / Les, ⁇ ,' Rekeni / Les', ⁇ / Rekinii
  • lipophilic quaternary ammonium group examples include, for example, tetra ⁇ - petit / reane ammonium, tetra ⁇ -penticleammonium, tetra ⁇ -hemi; rare animonium, tri- ⁇ -octy Noremethinorea monmonium, di ⁇ — octi / resin methine / reamonium, di ⁇ —deci / resimetinurea monium, ⁇ —hexadeci / madzinoresinmedium / lean monium, n—tetradeshi revenge / resime / rea A ammonium group or the like is used.
  • 2-azetidinonone-1-norenoic acid (: I) is produced by reacting the compound (II) with a reactive derivative of carboxylic acid / levonic acid (] 1) in the presence of a base.
  • the compound (: I) may be isolated, but it is preferable to use a reaction mixture obtained by its own production. In the latter case, the reaction can be carried out in a vessel used for producing compound ⁇ ) itself, which is more advantageous for industrial production.
  • reactive derivatives of phenolic olevonic acid (I :) include acid halides, acid anhydrides, active amides, active esters, active thioesters and the like. Such a reactive derivative is specifically described as follows.
  • the acid halide is, for example, a cut lid, an acid bromide, etc .;
  • examples of the acid anhydride include monocarboxylic acid mixed acid anhydride, aliphatic carboxylic acid (eg, acetic acid, pivalic acid, valeric acid, isovaleric acid, trichloroacetic acid, etc.) mixed acid anhydride
  • aliphatic carboxylic acid eg, acetic acid, pivalic acid, valeric acid, isovaleric acid, trichloroacetic acid, etc.
  • Aromatic acid A mixed acid anhydride of sulfonic acid for example, benzoic acid and the like
  • a symmetrical acid anhydride and the like are used.
  • examples of the active amide include amides such as pyrazo, imidazo-17, -substituted imita'zono, dimethypyrazo / re, benzotriazole / re, and the like. Used.
  • the active esthetics include, for example, meth, les est, est est / re, methoxy meth / reest / re, and f. Lono / Reggi / Reste / Le, 4—Nitrofe / Reste, 2, 4—Zinito Rofeni, Reste / re, Tri-cloth mouth / Festini / Reste-nore, Pentacrolo-Fueni / Reste / re, In addition to esters such as mesinolephene and other esters, esters with 1-hydroxy-1H-2pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimid, etc. are used. .
  • the active thioester for example, 2-pyridiothio, thioesterol with heterocyclic thiol / re, such as 2-benzthiazoli / rethiol / re, or the like is used.
  • the various reactive derivatives as described above are appropriately selected depending on the type of R 1 in the levonic acid (I).
  • Bases used in the present invention include, for example, aliphatic tertiary amines (for example, trimethyl 7 reamin, trieti 'reamin, trif. -N-methylamine), N-methylpyveridine, N-methylpyrrolidine, cyclohexinoresin meth / reamin, N-methyl 7-remo / rephorin, etc.
  • aliphatic tertiary amines for example, trimethyl 7 reamin, trieti 'reamin, trif. -N-methylamine
  • N-methylpyveridine for example, N-methylpyveridine, N-methylpyrrolidine, cyclohexinoresin meth / reamin, N-methyl 7-remo / rephorin, etc.
  • Diamins such as di-n-butylamine, diisobuty / reamine, di-s / c-hexahexamine 7-reamine; dexamethasamine, urea-free pyridine, norethidine, r —Aromatic amines such as collidine, 1,8—Diazabicyclo [5,4,0] —Organic amines such as 7-didecene (DBU), for example, lithium, sodium, potassium Metal such as aluminum / metal, for example, alkaline earth such as power / resin, magnesium, etc.
  • DBU 7-didecene
  • these A Chikarari metals or A force Li earth metal hydroxides or carbonates for example Tetorawechi 'rare down Moniumu,' Tetorabuchi Reanmoniumu include inorganic Amin such as quaternary Anmoniumu the like.
  • a reactive derivative of levonic acid (I) is generally used per 1 mol of the compound (II), but it can be used in excess as long as the reaction is not hindered.
  • the amount of the base used depends on the raw material (: H) used, the kind of the reactive derivative of (I), and other reaction conditions, but is usually 1 to 30 moles, preferably 1 to 30 moles per mole of the compound (I).
  • This reaction is usually carried out in a solvent, such as ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, and the like, for example, ethyl acetate, ethyl formate, and the like.
  • Esters chloromethane form, dichloronorethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-halogenated hydrocarbons such as trichloroethane, for example benze Hydrocarbons such as N, N-hexane, n-hexane, etc., for example, N, N-dimethyl / leho; amides such as remuamide, N, N-dimethy / racetamide, for example, Ordinary organic solvents, such as tritons such as cetonitrile and terephthalate, are used alone or as a mixture. Further, among the above bases, a liquid base can be used also as a solvent.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but the reaction is usually carried out at 150 ° C. to 150 ° C., preferably at 130 ° C .; The reaction is usually completed in tens of minutes to several tens of hours depending on the starting material, base, reaction temperature and type of solvent used, but sometimes takes several tens of days.
  • the protecting group can be removed as necessary.
  • the method for removing the protecting group includes a method using an acid, a method using a base, a method using hydrazine, a method using reduction, an imino halogenating agent, and an imidone derivative.
  • a conventional method such as a method of hydrolyzing as needed after the action of the agent can be appropriately selected and performed.
  • the acid varies depending on the type of protecting group and other conditions, but examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and propyl acetic acid. In addition to organic acids such as on acids, acidic ion exchange resins and the like are used.
  • the base varies depending on the kind of the protecting group and other conditions. Examples of the base include sodium, potassium, and the like; recali metal or potassium, magnesium, magnesium, and the like.
  • Inorganic bases such as hydroxides and carbonates of earth metals
  • organic bases such as metal salts, recosides, organic amines and quaternary ammonium salts, as well as basic ion exchange resins are used. You. When a solvent is used in the method using an acid or a base, a hydrophilic organic solvent, water or a mixed solvent is often used.
  • the types of protecting groups and other conditions differ, but for example, metals such as tin and zinc or metal compounds such as chromium dichloride and chromium acetate and metal compounds such as acetic acid, propionic acid and hydrochloric acid
  • metals such as tin and zinc or metal compounds such as chromium dichloride and chromium acetate and metal compounds such as acetic acid, propionic acid and hydrochloric acid
  • a method using an acid such as an organic or inorganic acid, a method in which reduction is carried out in the presence of a metal sensitizing catalyst for catalytic reduction, and the like are used.
  • a catalyst used in the method by catalytic reduction for example, platinum wire, platinum Platinum catalysts such as sponge, platinum black, platinum oxide, colloidal platinum, etc., no, 0 radium sponge, palladium black, palladium oxide, palladium sulfuric acid barrier, noradium carbonate, nodium carbon And palladium sensitizers such as colloid palladium, nickel oxide, nickel oxide, Raney nickel, Urushibara nickel, and the like.
  • a metal such as iron or kumumu and an inorganic acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as formic acid, acetic acid or propionic acid are used.
  • the reaction is carried out in a solvent.
  • alcohols such as methanol, ethanol / leaf, ropi / rare / recohol, and isoph.
  • water, acetone, etc. are frequently used, but when the acid is a liquid, the acid itself can be used as a solvent.
  • the reaction temperature in the method using an acid, the method using a base, and the method using reduction is usually performed under cooling or heating.
  • Examples of the imino halogenating agent used in the method of removing the protecting group by reacting with the imino halogenating agent and then the imino etherifying agent followed by hydrolysis as necessary include, for example, 3 Chloride, pentachloride, tribromide, oxychloride, chloride, phosgene, etc. are used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually usually from room temperature to under cooling. Imino acting on the reaction product thus obtained
  • As the etherifying agent ⁇ -records or metal ⁇ -rexides are used, and as the alcohol, methanol, le, ethanol, prono, and the like are used. No / Raisov.
  • Molecules such as liposome, n-butanol, tert-butanol, etc., or their alkyl moieties are methoxy, ethoxy, and proho.
  • Compounds substituted with alkoxy groups such as xy, isopropoxy, butoxy and the like are used, and as the metal alkoxides, sodium alkoxides derived from the above alkoxides are used.
  • Alkaline earth metal aquoxysides such as calcium metal and calcium hydroxide and calcium hydroxide and barium chloride are used. .
  • the protecting group is a residue of an organic carboxylic acid, and a free amino group, a hydroxy group, a malecapto group, a force, a reboxy group, a sulfo group of a carbon adjacent to the repo group.
  • a substituent such as an acid group
  • a favorable result can be obtained by performing a treatment that further enhances the adjacent group effect of these groups to increase the reactivity of the hydroxyl group and to remove the protecting group.
  • Is advantageous As an example of such a case, for example, when the substituent on the carbon adjacent to the above carbonyl group is a free amino group, the free amino group is converted to a thiolade group.
  • a method of removing the protecting group by applying a known method used in the method of decomposing a peptide bond, such as a method of deamination after the removal, may be used.
  • the temperature of this reaction is not particularly limited, and is appropriately selected depending on the type of the protecting group, the type of the elimination method, and the like, but it is preferable to perform the reaction under cooling or mild conditions such as heating.
  • the derivative at the force box / re group may be converted to a force / reboxyl group. Is included in the range.
  • the target compound I :) thus obtained can be obtained by a method known per se, for example, concentration, liquid It can be isolated and purified by sex conversion, phase transfer, solvent extraction, crystallization, recrystallization, fractionation, chromatography, etc.
  • the target compound (: I) has substitution groups at the 3- and 4-positions, and therefore has cis-trans isomers. Since the carbons at the 3- and 4-positions are asymmetric carbons, the theoretically small amount is obtained. both there are a total of four stereoisomers, but likewise standing ⁇ material elements also have an asymmetric carbon group represented by R and R 1 are generated.
  • optically active starting material (C)) can be inverted in the same manner as described above to produce the optically active object (I).
  • the target compound (I) thus obtained can be easily converted to a compound powder free of 1-sulfonate by the action of, for example, an acidic ion exchange resin.
  • compound (I) can be easily converted to a 3-amino compound by a means known per se, depending on the type of R 1 .
  • the 3-position is an azide group, benzyl, reoxyca; in the case of a levoni / reamino group, a reduction reaction results in, for example:
  • the xy group can be converted to an amino group by treating it with an acid in the case of a reponiamino group, or by treating it with a hydrazine in the case of a phthal / reamide group, for example.
  • the 3-amino compound thus obtained is obtained by a method known per se by an acyl group substituted at the 6-position amino group of the benicillin derivative and an acyl group substituted at the 7-position amino group of the cephalosporin derivative. Re groups can be introduced.
  • R in the present application the desired product (I) is the 1-position of - SO 3 0 Z a scan 'can be performed based on conversion after the same time or converted is converted into les ho group.
  • OMPI> For example, in the case of iiR strength acetate oxime / re, methance / levoni / reoxymethi / re, or meth ole, it is possible to convert R to the desired group by reacting with an appropriate nucleophile. It is. Examples of such a nucleophile include:
  • the starting compound (: II) used in the present invention is a novel compound and was synthesized for the first time by the present inventors. Although the present inventors are inexpensive and readily available industrially, they are strongly acidic substances and are generally organic. They are considered to be poorly useful in themselves because they are poorly soluble in organic solvents. scan Refami phosphate (H 2 NS0 3 H) quaternary Anmoniumu salt ( ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ : ® is the same meaning as defined above, Upushiron® shows the Anio emission) are reacted, followed ⁇ ; Redehi earth ( The compound ( ⁇ :) was unexpectedly found to be obtained by dehydration condensation with R-CHO :: as defined above), and the raw material of the present invention was successfully obtained.
  • the compound (: II) is the scan, (. Reacting the Zeta theta Upsilon theta :), then aldehyde compound - CHO) Refuami phosphate quaternary Anmoniumu salt to be obtained by dehydration condensation.
  • Sulfamic acid is usually used as it is free, but it can be used for example with alkaline earth metals such as magnesium and magnesium. It may be used as a salt.
  • the quaternary Anmoniumu salts are used those represented by the formula ⁇ @ ⁇ ⁇ , ⁇ ® is as defined above, Upsilon theta indicates the Anion.
  • the Anion represented by Upsilon theta for example C1 G, ⁇ ⁇ , such as I 0, C10 4 Q, HS0 4 E are used.
  • Specific examples of quaternary ammonium salts ⁇ For example, Tetra n-buty; Ream monium, Tetra n-benctoammonium, Tela n-hexy / lean monium, Tri n-octylemme 7 Reammonium, di-n-octyregime tilammonium, di-n-deci-resinmedium / lean monum, .pi.-hexadecy-revenge-cresmetime 7-leam monium, n-tetradecade-1 / revenge / ledimethyl.ammonium, etc.
  • the reaction of succinamic acid and quaternary ammonium salt is carried out in about equimolar amounts, but the quaternary ammonium salt may be used in a slight excess.
  • the reaction is preferably carried out in a non-polar solvent.
  • a non-g solvent include, but are not limited to, black hole holem, dichloro; remethane, 1,2-dichloro / leetane, 1,1, 1 — Trichlorethane, benzene, thi / leen, thiocyanate / le, diisov.
  • chloroate, dichloromethane and 1,2-dichloroethane are used.
  • tertiary amine for example, aliphatic tertiary amines such as trieti / ramin, tripiprop / ramin, tributylamine, pyridine, ⁇ -methinoleviperidine, ⁇ -methinorepyrrolidine , ⁇ , 8 — diazabicyclo [5, 4, 0]-7 — ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ (DBU), etc., but the use of readily available trieti 'mamin is preferred.
  • the reaction temperature is between 120 ° C and 150 ° C It is preferably room temperature to 60 ° C. The reaction is usually completed in a few minutes to a few tens of hours.
  • aldehydes include, for example, aldehyde, rare aldehyde, cycloa / leki / rarehihi, a / lekeninorea; redhid, a / lekini / realaldehyde, cycloa lucea niclea 7ledehi D-ary / rare / redide, anorecoxy force / leponinolea nuredehyde, heterocyclic aldehyde, etc., which may have one to several substituents.
  • a / R / R / R, A / M / A / R / R, and A / C / A / R / R are used. When there is a hydroxy, amino or mecapto group as a substituent, it may be protected.
  • hydrates of the above-mentioned aldehydes, or derivatives equivalent to aldehydes / reducts such as semi-aceta-relate with lower alkanols can also be used.
  • the aldehyde is usually used in an equimolar amount with sulfamic acid, but can be used in excess as long as the reaction is not hindered.
  • the dehydration condensation reaction with aldehydes is carried out, for example, by an azeotropic method using benzene, toluene, or the like, or by dehydration of, for example, molecular sieves, magnesium sulfate, sodium sulfate, calcium chloride, silica gel, etc.
  • the reaction time varies depending on the method used, the temperature and the like, but is usually from tens of minutes to tens of hours.
  • the compound (: I) thus obtained can be isolated and purified by known means as described above, but it is more advantageous to use the reaction mixture as a raw material in the next step.
  • the Schiff base obtained above is dissolved in dimethicone 'lemethan 10, trieti / reamin 1.0, and then cooled with ice and stirred in a nitrogen stream. 'Drip the remethane solution (2) vigorously for 5 minutes. And continue stirring at room temperature for 10 hours. After the reaction, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the product is purified by column chromatography using silica / re (: 259). The compound eluted with dichloro / lemethan-methanol (: 10: 1) gives the title compound as an oil. Yield 6 6 7 ⁇ .
  • Cis-1 Amino 4—Styrene / Lae 2—Azetidinone 1-Snolefonic acid
  • dimethicone is distilled off to obtain tetra-n-butyl; rare-monium cis-13-amino-4styrene / le-2-azetidinone-11-, lefoneto330.
  • Tetra n-butyl / leanmonium cis-l-3-lid / lei-mido-4 styrene, leh-2-azetidinone-l-l-lephonate 66 dissolved in dichloromethan 1 and methyl hydra Add 0.1 W of gin dropwise and stir at room temperature for 24 hours. After the reaction, add water and shake to remove the dichloromethane layer and concentrate. Then, acetic acid is added to the residue and extracted with diluted hydrochloric acid. The aqueous layer is neutralized with dilute aqueous sodium hydroxide and extracted with methane at the mouth.
  • Cis 3 Amino 1 — 4-Stillin 1 / Lae 2 — Azetidinone 1 1 — Sulfonic acid 18 8 ⁇ obtained in Reference Example 1 was dissolved in N, N-Dimethicreho / Remamide 1 Q and iced. 'Under cold agitation 2 — (2 —Chloro) Rarecetamidothiazole / 4-yl) 1 (Z) — 2 —Methoxymethoxyminoric acid 1994, N-Hydroxybenzotriazole 1 hydrate 1 Add 1 and dicyclohexene / levodiimide 15. Then, the mixture is stirred at room temperature for 20 hours.
  • the method of the present invention using the novel compound en) as a raw material can provide an advantageous synthetic intermediate I) of the compound ⁇ IV) having excellent antibacterial activity and ⁇ -lactamase inhibitory activity in one step with good yield and low cost. Therefore, it is used in industrial production of compound (: I).

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Abstract

Compounds represented by the general formula: <IMAGE> (wherein R represents an organic residue bound via a carbon atom, and Z<+> represents an oleophilic quaternary ammonium group), and a process for preparing a 2-azetidinone-1-sulfonic acid, an advantageous intermediate for synthesizing an antibacterial agent having excellent antibacterial and beta -lactamaseinhibiting effects, represented by the general formula: <IMAGE>(wherein R and Z<+> are the same as defined above, and R<1> represents an acylated or protected amino group or azido group), which comprises reacting the compound (II) with a reactive derivative of a carboxylic acid represented by the general formula: <IMAGE>(wherein R<1> is the same as defined above).

Description

明 細 書  Specification
2 -ァゼチジノ ン— 1 -ス 'レホ ン酸類の製造法及びその原料 Process for producing 2-azetidinone-l-sulfonate and its raw material
技術分野  Technical field
本発明は、 優れた抗菌作用および/? -ラクタマ ーゼ阻害作用を有する 抗菌剤の有用な合成中間体である 2 —ァゼチジノ ン一 1 —ス ホ ン酸類 の製造法及びその原料に関するものである。  The present invention relates to a method for producing 2-azetidinone-11-sulfonic acids, which are useful synthetic intermediates of an antibacterial agent having an excellent antibacterial activity and / or -lactamase inhibitory activity, and a raw material thereof. .
背景技術  Background art
最近、 1位にス ルホ基を有する新しい型の -ラクタム系抗生物質が 天然から発見され報告されている （ネィチヤ — （ Nature) , 2 8 9卷: 5 9 0頁（ 1 9 8 1 ) ， 2 9 1卷， 4 8 9頁（ 1 9 8 1 ) )。 また、 類 緣体の合成も報告されている （たとえば特開昭 5 5 - 1 6 4 6 7 2号， 特開昭 5 6 - 1 2 5 3 6 2号等）。 後者の報告中に、 4位に置換基のあ る 2 -ァゼチジノ ン - 1 -ス ,レホ ン酸類の合成法が記載されているが、 反応工程数が長く煩雑であり、 簡便な製造法は未だ知られていない。  Recently, a new type of -lactam antibiotic having a sulfo group at the 1-position has been discovered and reported from nature (Nechiya, (Nature), Vol. 289: 590 (1991), Vol. 291, pp. 489 (19981)). Also, the synthesis of analogs has been reported (for example, Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 55-164672 and 556-125632). The latter report describes a method for synthesizing 2-azetidinone-l-those and sulfonic acids having a substituent at the 4-position, but the number of reaction steps is long and complicated, and a simple production method is not available. Not yet known.
発明の開示 Disclosure of the invention
本発明は、 式  The invention relates to the formula
R、 ノ R  R, no R
0 N、SO " ） 0 N, SO ")
〔式中、 ： は炭素原子において結合する有機残基を、 はァ シ 化さ れまたは保護されたァミノ基またはァジド基を、 Z®は親油性第四級ァ ンモニゥム基を示す〕で表わされる 2 —ァゼチジノ ン — 1 —ス 'レホ ン酸 頻の製造法、 及びその製造法で用いられる原料で新規な式 [Wherein,: represents an organic residue bonded at a carbon atom, represents an acylated or protected amino or azide group, and Z® represents a lipophilic quaternary ammonium group]. 2 —azetidinone — 1 — sulphonic acid A versatile process and a new formula for the raw materials used in the process.
R -CH=N-SO3 0Z ( Π )R -CH = N-SO 3 0 Z (Π)
〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物に関するものである 本発明者等は、 種々検討の結果、 化合物（ II )と式 [The symbols in the formula are as defined above.] As a result of various studies, the present inventors have found that compound (II) and a compound represented by the formula
R1— C COOH ( I )R 1 — C COOH (I)
〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされるカ ボ ン酸の反応性誘導体 を塩基の存在下に反応させると、 一工程で目的物 (： I )が収率よく安価 に製造されること、 及び得られた目的物 (： I )は、 それ自身で優れた抗 菌作用を示すものもあるカ^、 式 ）
Figure imgf000004_0001
When the reactive derivative of carboxylic acid represented by the formula [wherein the symbols are as defined above] is reacted in the presence of a base, the desired product (: I) is produced in a single step in good yield and at low cost. And the obtained target product (: I) may have excellent antibacterial activity by itself.
Figure imgf000004_0001
〔式中、 はァ シ 化されたアミ ノ基を、 Rは前記 Rと同一または異 なっていてもよい炭素原子において結合する有機残基を示す〕で表わさ れる優れた抗菌作用および/? -ラ ク タマ ーゼ阻害作用を有する化合物に 容易に変換できる有用な合成中間体であることを見出し、 これらに基づ いて本発明を完成した。  Wherein R represents an acylated amino group and R represents an organic residue bonded at a carbon atom which may be the same as or different from R described above. They have found that they are useful synthetic intermediates that can be easily converted to compounds having a lactamase inhibitory action, and based on these, completed the present invention.
即ち、 本発明は、  That is, the present invention
(1)化合物（ E )と力 レボン酸（ I )の反応性誘導体を塩基の存在下に反 応させることを特徴とする、 2 —ァゼチジノ ン — 1 —ス /レホ ン酸類 Π ) の製造法、  (1) A process for producing 2-azetidinone-1)-/ sulfonate, which comprises reacting a reactive derivative of compound (E) with levonic acid (I) in the presence of a base. ,
(2)化合物（ U ) 、  (2) Compound (U),
に関する。 About.
前記式（ I )、 （ Π )、 （ I？ )中 Rまたは Rで示される炭素原子にお いて結合する有機残基は、 同基の炭素原子において 2 —ァゼチジノ ンの 4位または一 CH=N— S03 eZ^ と結合する。 このような有機残基とし てま、 たと？ Jまァ 'レキ 'レ、 シク ロア 'レキ 'レ、 ァ /レケニ 7レ、 ァ /レキ二 ,レ、 シクロア ,レケニ 、 ァリー 、 複素環基等が用いられ、 これらは 1〜数 個の置換基を有していてもよい。 以後、 本願明細書においては、 「置換 基を有していてもよい」基の場合には基の右肩にネを付して表わす。 た とえば、 「置換基を有していてもよいァ ,レキ ,レ」 を 「ア キ/ 」 として 表わす。 この場合、 置換基の数は 1個に限定されず、 置換される基によ つては 2〜数個の同一または相異なる置換基を有していてもよい。 ァ 'レ キ 'レとしては、 直鎖状または分枝状の炭素数 1 〜 6の低級ァ 'レキ 'レがよ く 、 たとえば'メチ /レ、 ェチ /レ- π —フ。ロ ピ /レ、 イ ソフ。ロヒ /レ、 π —ブチ I ィ ソフ *チクレ、 secーブチ レ、 tert―フ *チ /レ- n —ペンチ レ、 ィ ソぺ ンチ /レ、 n —へキシ /レ、 イソへキシ /レなど力 用レ、られる。 シクロア /レキ 'レとしては、 炭素数 3 - 8のものが好ましく、 たとえばシク口プロピ 、 シク ロフ'チ /レ シク ロペンチノレ、 シク ロへキ シ /レ、 シク ロへフ。チノレ、 ァ ダマンチ /レなどが用いられる。 ァ /レケニ ^レとしては、 直鎖状または分枝 状の炭素数2ないし 6の低級ア ケニ'レがよく 、 たとえばビニ'レ、 ァ リ 'レ- ィ ソフ。口ベニ レ、 2 —メタ リ 'レ、 2 -フ'テニ 'レ、 3 ―ブテニノレなど が用いられる。 ア キニ としては、 直鎖状または分枝状の炭素数 2な いし 6の低級ァ /レキニノレがよく、 たとえばェチニ /レ、 1 —プロ ビニ /レ、 2 —プロピニ /レなど力 S用いられる。 シクロア/レケ二/レとしては、 たとえ ば、 1 ー シク ロ フ。口 べ二 /レ 1 ー シク ロフ *テニル - 1 ー シク ロペンテ二 /レ、 2 —シク ロペンテ二 レ、 3 — シク ロペンテ二 レ- 1 ー シク ロへキセニ /レ- 2—シク ロへキセニノレ- 3 —シク ロへキセ二 7レ- 1 —シク ロへフ。テニスレ、 1 ， 4 ー シク ロへキサジェ二レ等の炭素数 3〜 8のもの力、;用いられ、 と りわけ炭素数 4〜 6のものが好ましい。 ァリ— 'レとしては、 たとえばフ ェニ /レ、 c —ナフチ /レ、 ナフチ /レ- ビフエ二ノレ- ア ン ト リ レなど力 ί 用いられるが、 とりわけフエニル、 ナフチ などが繁用される。 複素環 基としては、 たとえば窒素原子（：ォキシド化されていてもよい）、 酸素 原子、 硫黄原子などのへテロ原子を 1〜数個含む 5〜 8員環またはその 縮合環などで炭素原子に結合手を有するものが用いられ、 たとえば 2 - または 3 —ピロリ /レ、 2—または 3 —フ リ 'レ、 2 —または 3 —チェ二/レ. 2—または 3 —ピロ りジニ'レ、 2—、 3 —または 4一ピリジ'レ、 N—ォ キシド— 2—、 3—または 4—ピリ ジ'レ、 2—、 3—または 4—ピペ リ ジニ/レ、 2 —、 3 —または 4一ビラ二 /レ、 2 —、 3 —または 4一チォピ ラニノレ、 ピラジ二；レ、 2—、 4一または 5—チアゾリ /レ、 2—、 4一ま たは 5 —ォキサゾリ /レ、 3 —、 4一または 5 —イソチアゾリ /レ、 3 —、 4一または 5 -イソォキサゾリ 、 2 —、 4一または 5—イミダゾリ 、 3—、 4 一または 5 —ピラゾリ /レ、 3 —または 4一ピリダジ二 レ、 N— ォキシ ド — 3 —または 4—ピリダジニ 、 2—、 4一または 5 —ピリ ミ ジニ/レ、 N—才キ シドー 2—、 4—または 5—ピリ ミジ二 'レ、 ピぺラジ 二 、 4—または 5 — (： 1 , 2 ， 3 —チアジアゾリ 'レ ） 、 3—または 5 - ( 1 , 2 , 4—チアジアゾリ /レ ） 、 1 , 3 ， 4—チアジアゾリ 、 1 , 2 , 5 一チアジァゾリ 、 一または 5 —（ 1 , 2 , 3 —ォキサジァ ゾリ 'レ ） 、 3 —または 5 —（ 1 , 2 ， 4 —ォキサジァゾリ ） 、 1 , 3 ， 4—ォキサジァゾリ /レ、 1 , 2 , 5 —ォキサジァゾリ /レ、 1 , 2 , 3 一または 1 , 2 ， 4—ト リアゾリ 'レ、 1 Ηまたは 2 Η—テト ラゾリ /レ、 ピリ ド 〔 2 ， 3 — d 〕ピリ ミジノレ、 ベンゾピラ二 /レ、 1 ， 8 — ， 1 ， 5 一 ， 1 , 6— ， 1 ， 7— ， 2 , 7—または 2 , 6 —ナフチリジノレ、 キノ リ ル、 チエノ 〔 2 ， 3 — b 〕ピリジ'レなどが繁用される。 とりわけ、窒 素原子、 硫黄原子を 1 ~ 4個含む 5、 6員複素環基、 たとえばチェ二'レ、 チアゾリ レ、 チアジアゾリ 、 ト リ アゾリ レ、 テト ラゾリ レなどカ好ま しい。 In the above formulas (I), (Π) and (I?), The organic residue bonded at the carbon atom represented by R or R is the 4-position of 1-azetidinone or 1 CH = N— S0 3 e Z ^ What if such an organic residue? J 'キ' 、 シ シ シ レ レ '、 シ ァ /' レ が が が が が が が が が が が が が が が が が が が が が が が が 1 が が が がMay be provided. Hereinafter, in the present specification, "substitution In the case of a group which may have a group, the group is indicated by adding a ne to the right shoulder of the group. For example, “a optionally substituted, a, d,” is represented as “a /”. In this case, the number of substituents is not limited to one, and depending on the group to be substituted, two to several identical or different substituents may be present. As the レ le キ le, a linear or branched lower 低 le 'le having 1 to 6 carbon atoms is often used, for example, メ / メ, or / レ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ-フ. Lo Pi / Le, Isof.ヒ / 、, π—buty I / S **, sec buty, tert − * / n, n—pentile, n / y, n—hex / y, isohex / y, etc. Power. As the cycloalkyl / cycloalkyl, those having 3 to 8 carbon atoms are preferable. For example, cyclopropyl, cyclohexyl / cyclopentyl, cyclohexyl / cyclo, cyclohexyl. Chinore, adamanchi / le, etc. are used. The linear / branched lower carbon atoms having 2 to 6 carbon atoms are preferably used, for example, vinyls and aryls. Mouth veneer, 2-metalien, 2-futeni, 3-buteninole, etc. are used. As the akini, a linear or branched lower α / rekininole having 2 or 6 carbon atoms is preferred. For example, ethini / le, 1-vinyl / le, 2-propini / le, etc. are used. For example, 1-cycloh as cycloa / req / re. 1-cyclone * tenyl-1-cyclopentene / 2-cyclopentene 3-cyclopentene-1-cyclohexene / le-2-cyclohexenole 3 — Cyclohex 7 7-1 — Cyclohe. A compound having 3 to 8 carbon atoms, such as tennis tennis and 1,4-cyclohexene dinitrate; used, particularly preferably having 4 to 6 carbon atoms. For example, phenyl, phenyl, c-naphthy / le, naphthy / le-bifeninole-entry, etc. are used, but phenyl, naphthy and the like are particularly popular. You. The heterocyclic group includes, for example, a 5- to 8-membered ring containing one to several hetero atoms such as a nitrogen atom (which may be oxidized), an oxygen atom, a sulfur atom, or the like. Condensed rings and the like having a bond at a carbon atom are used. For example, 2-or 3 -pyrroli / re, 2-or 3 -free, 2-or 3 -che 2 / re. 2-or 3 —Pyridinyl, 2-, 3- or 4-pyridinyl, N-oxide—2-, 3- or 4-pyridinyl, 2-, 3- or 4-piperidine , 2 —, 3 — or 4 villas / 2, 3 — or 4 チ ピ ニ ニ ジ ピ ラ, 2 、, 4 ま た は or 5 チ thiazoli / 2, 4 は or 5 — Oxazoli / re, 3 —, 4 i or 5 — isothiazoli / re, 3 —, 4 i or 5 -isoxazoli, 2 —, 4 i or 5 — imidazoli, 3 —, 4 i or 5 — pyrazoli / re, 3- or 4-pyridazinyl, N-oxide — 3-— or 4-pyridazini, 2-, 4- or 5-pyrimidini / re, N— 2—, 4— or 5—pyridin, 4— or 5— (: 1, 2, 3—thiadiazori), 3— or 5— (1, 2, 4—thiadiazori) ), 1, 3, 4-thiadiazoli, 1, 2, 5 thiaziazoli, 1 or 5 — (1, 2, 3-oxadiazoli '), 3 — or 5 — (1, 2, 4-oxadiazoli) ), 1, 3, 4—oxaziazoli / re, 1, 2, 5—oxadiazoli / re, 1,2,3 one or 1,2,4—triazoli, 1Η or 2Η—tetrazoli / re , Pyrido [2,3—d] pyrimidinole, benzopyranii / le, 1,8—, 1,51,1,6—, 1,7—, 2,7—or 2,6—naphthyridinole, quino Ril, thieno [2,3—b] pyridile are commonly used. In particular, a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms and sulfur atoms, such as, for example, che2 ', thiazolyl, thiadiazoli, triazolyl, and tetrazorile are preferred.
これらのうちア キ 、 ァ ケニ Λ、 ァ /レキニ ま、 たとえ fまシクロ Of these, Aki, Akeni, A / Rekini, even f
* * * *
ァノレキ 、 シク ロア /レケニル、 ァ リ 一 'レ、 複素環基、 ア ルコ キシ力 ；レボ 二 /レ、 ァ シ/レ、 ォキ ソ、 ノ、ロゲン、 シァ ノ、 ヒ ドロキシ、 ァ /レコ キシ、 ァ リ ー /レオキシ— ァ シ /レオキシ- 力 /レ /くモイ /レオキシ、 ヒ ド'ロキシス 7レ ホニ 7レ才キシ. ア キ /レス /レホニ /レオキシ ァ リ一
Figure imgf000007_0001
/レホニノレ才キシ， ニ ト ロ、 ァ ミ ノ、 力 レボキシ、 ア ミ ノ カ レボ二 /レ、 ァ レキ；レチ才力 ；レボ 二 /レ、 メ /レカフ。ト、 ア キ レ'チォ、 ア ミ ノア /レキ /レチォ、 ァ シ/レア ミ ノ ァ /レキ /レチォ、 ァラ レキ /レチォ、 ァ リ一/レチォ、 複素環チォ、 第四級ァ ンモ ニ ゥ ム 'などにより 1〜 3個置換されていてもよい。 置換されたァ /レキ レ基は、 たとえば式 R2 Anoreki, cycloa / lekenyl, aryl, heterocyclic group, alkoxylation; Ii / re, ashi / re, oxo, rho, rogen, cyano, hydroxy, ary / reoxy, ary / reoxy, ali / reoxy-force / re / kumoi / reoxy, hydr 'Roxys 7 Le Honi 7 Le Sai Ki Aki / Less / Lehoni / Leoxy
Figure imgf000007_0001
/ Rehoninore Taiki, Nitro, Amino, Power Reboxi, Aminoka Rebonii / Re, Ale; Rechi Talent; Rebonii / Re, Me / Rekafu. , Achille'cho, Aminoa / Rek / Recho, Ashi / Rare Minoa / Rek / Recho, Ararek / Recho, Ari / Recho, Heterocyclic Cho, Quaternary Ammoni 1 to 3 may be substituted by '′. Substituted α / alkyl groups are, for example, of the formula R 2
-C -CCH2)n~R4 R3 -C -CCH 2 ) n ~ R 4 R 3
〔式中、 nは 0ないし 3の整数を、 R2 、 R3 は同一または異なって水 十 Wherein n is an integer of 0 to 3, and R 2 and R 3 are the same or different
素原子、 ァ /レキ ^、 シクロア/レキル、 ァラ レキ /レ、 アリ ー^ ^ 複素環基、 ア ^コ キシ力 レポ二；レ、 ァシルを、 または R2 と 力';一緒になつてォキ ソを、 は水素原子、 ァ 'レキ レ、 シクロア /レキ；レ、 ァリ ー'レ、 俊素環 基、 ノ、ロゲン、 シァ ノ、 ヒ ドロキシ、 ァ /レコ キシ、 ァ リ 一 /レオキシ、 ァ ラ /レキクレ才キシ、 ァ シ レオキシ、 力 /レノくモイ 7レ才キシ、 ヒ ドロキシス /レ ホ二 /レ才キシ、 ァ /レキ；レス ；レホニ /レオキシ、 ァ リ 一ノレス /レホニ /レ才キシ、 スクレホォキシ、 ニ ト ロ、 ァ ミ ノ、 アジ ド、 力 /レポキシ、 ァ /レコ キシ力 /レ ボニ 7レ、 ァノレコ キシ力 /レボニ 7レア /レキ /レオキシ、 ァ ミ ノ 力 /レポ二 /レ、 ァ Atom, § / gravel ^, Shikuroa / Rekiru, § La gravel / Les, ant over ^ ^ heterocyclic group, A ^ co carboxymethyl force repo two; Les, the Ashiru or R 2 and power '; together such connexion The oxo is represented by a hydrogen atom, α-alkyl, cycloalkyl / cyclohexyl, cycloalkyl / cyclohexyl, sulphide, radical, cyano, rhogen, cyano, hydroxy, hydroxy / α / reoxy, aryl / Reoxy, Ara / Rekikusai, Ashi Reoxy, Power / Renoku Moi, 7 Reiki, Hydroxis / Rehoni / Reshiki, A / Reki; Less; Rehoni / Reoxy, Ari Nonores / Rehoni / Resikiki, Sucreoxy, Nitro, Amino, Azide, Force / Repoxy, A / Rekoxy Power / Reboni 7 Re, Anorecoxy Power / Reboni 7 Rare / Reki / Reoxy, Amino Power / Reponi / Re, A
/レキ /レチォ力 /レボ二 /レ、 ァシ /レ、 メ /レカフ。ト、 ァ /レキ /レチォ、 ア ミ ノア / Reki / Recho power / Rebonii / Re, Ashi / Re, Me / Recuff. , A / rek / recho, aminoa
；レキルチオ- ァ シ/レア ミ ノア /レキ /レチォ、 ァラ キ レチォ、 ァ リ ー /レチ ォ、 複素 3#チォ、 第四級ア ンモニゥム¾示す。 〕で表わされるものも用 いられる。 Lekirthio-ashi / Rare Minoa / Reki / Recho, Araki-Rechio, Ari / Recho, Complex 3 # Chi, Quaternary ammonia. ] Can also be used.
上記、 ァ 'レキノレ、 ァ 'レケニ ,レおよびァ /レキ二/レの置換基、 さ に R2. Above, the substituents of a'rekinole, a'rekeni, re and a / recini / re, and R 2 .
OMPI R3 、 R4 で表わされる基において、 ア コキシとしては、 直鎖状また は分枝状の炭素数 1 ~ 6の低級ァ コキシが好ましく、 たとえばメ ト キ シ、 エ トキシ、 n —フ。口ホ。キシ、 イ ソフ。ロホ。キシ、 n —ブトキシ、 イ ソ フ *トキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、 n —ペンチ 'レオキシ、 ィ ソペンチ；レオキシ、 n —へキシ；レオキシ、 イソへキシルォキシなど力 ^用 いられる。 ァラ キ としては、 たとえばべンジ/レ、 フエネチ'レ、 フエ 二；レプロピ；レ、 ナフチ /レメチ などカ用いられる。 ハロゲンとしては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョゥ素が用いられる。 第四級ァンモニゥム基とし ては、 たとえばピリ ジン ， ニコチン酸ァミ ドまたはィソニコチン酸ァミ ドなどの力ルバモィ レ基置換ピリジン、 ニコチン酸またはィ ソニコチン 酸などのカ ボキシ 基置換ピリ ジン ， ピリ ジンス /レホン酸などのス /レ ホン酸基置換ピリジ'ンなどのピリジン誘導体から導かれる一殺式
Figure imgf000008_0001
OMPI In the groups represented by R 3 and R 4 , the alkoxy is preferably a linear or branched lower alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, and n-phenyl. Mouth e. Kissi, Isof. Rojo. Xy, n-butoxy, isof * toxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyl'reoxy, isopench; reoxy, n-hex; reoxy, isohexyloxy, etc. As araki, for example, venge / re, fuenechi're, fenii; repropi; As the halogen, fluorine, chlorine, bromine, and iodine are used. Examples of the quaternary ammonium group include pyridine, pyridine-substituted pyridines such as nicotinamide or isonicotinate, carboxy-substituted pyridines such as nicotinic acid or isonicotinate, and pyridines. / Demonstration formula derived from pyridine derivatives such as pyrionic acid substituted with sulfonic acid group
Figure imgf000008_0001
〔式中、 Wは水素原子， メチノレ基， 力 /レバモィ レ基 ， 力 Λ/ボキシ基， ス 'レホン酸基またはメ ト キシ基を示す。 〕などで表わされる第四級ア ンモ 二ゥム基またはキノ リニゥムなどが用いられる。 ァシ 基としては、 た とえ ホ 7レミ ,レ、 ァ /レキノレカノレボ二 /レ、 ァ リ一/レカ /レボ二 /レ- ァラ /レキ Λ¾ レボ二,レ、 複素環^ Vセチ/レなどのほか、 下記の R1 または に おけるァシ 基などが用いられる。 とりわけ、 たとえばァセチ /レ、 プロ ピオ二 'レ、 n —ブチリ Λ 、 イ ソブチリ 'レ、 n—ペ ンタ ノ ィ ル、 n—へキ サノィ 'レなどの炭素数 1ないし 6のァ 'レキルカ 'レボ二 'レ基、 たとえばべ ンゾィ レ、 4 ーヒ ドロキシベンゾィ /レ、 4 ーメ ト キシベンゾィ /レなどの 置換基を有していてもよいべンゾィ /レ基、 たとえばフエ- 'レアセチノレ、 4 ーヒ ドロキシフエニ ァセチノレ— 4 ーメ ト キシフエ二 /レアセチ レなど [In the formula, W represents a hydrogen atom, a methynole group, a force / levamoyl group, a force / boxy group, a sulfonate group or a methoxy group. And the like. A quaternary ammonium group or quinolinium represented by, for example, is used. The § Shi group and the other example ho 7-Remy, Les, § / Rekinorekanorebo two / Les, § Li one / Reka / Revo two / Les - § La / gravel Λ¾ Revo two, Les, heterocyclic ^ V cetirizine / Les In addition to the above, an acyl group in the following R 1 or is used. Above all, C1 to C6 'lekirka', such as, for example, asechi / re, propione, n-butyri, isobutyri, n-pentanol, n-hexanoy Optionally substituted benzoyl groups such as benzoyl, 4-hydroxybenzoy /, 4-methoxybenzoy / le, etc. Hydroxyphenyl acetylene 4-methyoxyphene / rareacetylene, etc.
O PI の置換基を有していてもよい炭素数 7ないし9のァラ /レキ ,レカ 'レポ二 /レ 基、 たとえば 2 —チェ二 レカ /レポ二 'レ、 2 —フ リ 力 /レポ二ノレ、 2— ， 4—または 5一チアゾリ /レアセチ /レ、 2一または 3 —チェ二 /レアセチ /レ、 2—または 3—フ リ /レアセチ /レ、 2—ア ミ ノ ー 4または 5 —チアゾリ 'レ ァセチ 'レなどの置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子、 硫黄原 子の少なくとも 1つを含有する 5員複素環力 'レポ二 またはァセチ ,レ基 などが用いられる。 そして、 ァ 'レキ 'レスクレホ二 /レオキシ ， ァ /レキ レチォ 力ノレボニ ·./レ , ア クレキ /レチォ ， ア ミ ノ ア ；レキ /レチォ , アシ レア ミ ノア ^キ ノレチ才およびァ 'レコ キシカ レボ二 /レア ルキ レオキシ基におけるァ レキ レ と、 ァ /レコ キ シカ クレボニ /レぉよびア ^コ キシカ ^ボニルァ 7レキ レオキシ 基におけるア ルコ キシと、 ァ シ /レオキシおよびァシ /レアミノア レキルチ ォ基におけるァシ 'レは、 前記と同意義を有している。 O PI 7 to 9 carbon atoms, which may have a substituent, such as 2 — che 2 reca / repo 2, for example, 2 — che 2 reca / repo 2, , 2 —, 4 — or 5 thiazoli / Rarecet / re, 2 or 3 —Che / Rarecet / re, 2—or 3 —Fri / Rarecet / re, 2—Amino 4 or 5 —Thiazoli For example, a 5-membered heterocyclic group containing at least one of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom which may have a substituent, such as a “reacetyl” group, is used. A / Rec / Recho / Areno / Reoxy / A / Rec / Recho / Areno / Reoxy / Areki / Recho / Aminore; (2) Alkylene in the rare alkyloxy group, and a / rekoxyka clevoni / radio and azoxyca ^ bonyla7 Alkoxy in the lexyloxy group, aci / reoxy and aci / reaminoarequilchio groups Is as defined above.
ネた シク ロ ア /レキ 7レ、 シク ロ ア ノレケニ /レ- ァ ラ クレキ /レ、 ァ リ ー ノレ、 複素環基、 '第四級ァンモニゥムの置換基としては、 たとえばァ キル、 アル'コ キシ、 ァ /レケ二 /レ、 ァ リ 一 ノレ、 ァラ /レキノレ-、 メ /レカフ。 ト 、 ァ /レキ /レチ才、 ァ リ ー；レチォ _ ァラ ；レキ /レチォ、 ァ /レキ /レス ；レホニ /レ _ ァ リ 一 ルス ；レホニ /レ、 ァラ クレキ /レス /レホニノレ、 ト リノヽロゲノア /レキ レ— ヒ ドロ キシ、 ォキ ソ、 チォキ ソ、 ノヽロゲン、 ニ ト ロ、 ァ ミ ノ、 シァノ、 力 /レノく モイ /レ、 力 /レボキシ、 ア シ レ、 ァ シ レオキシ、 ァ シ /レア ミ ノ、 ヒ ドロキ シァ /レ /レ、 力 /レポキシアルキ /レ、 ノ、ロゲノア ；レキ /レ、 モ ノまた^;ジァ レキ /レアミノア /レキ /レなど； ^用いられる（ ここにお (ナるァ /レキ /レ、 ァ /レ コキシ、 ァ /レケニ レ、 ァ リ 一 /レ、 ァラ /レキ /レ、 ァ シ レ、 ノヽロゲンま前記 のごときものである ）。  Necrocycle / Rek7, Cyclonorrekenny / Rekla Klek / Re, Arynorre, Heterocyclic group, Substituents for 'quaternary ammonium, for example, Kissi, A / Rekni / Re, Ari / Nore, A / Rekinore, Me / Recuff. G, A / Reki / Rechi, Ari; Recho_Rara; Reki / Recho, A / Reki / Less; Rehoni / R_Ari Luz; Rehoni / R, Rara Kreki / Less / Rehoninorre, R Renodrogenoa / Rexyl hydroxy, Oxo, Toxo, Nodogen, Nitro, Amino, Ciano, Power / Reno, Moi / Re, Power / Reboxy, Asile, Aileoxy , Ash / reamino, hydroxy / le / re, force / repoxyalkyl / re, no, genoa; lexi / re, mono, etc .; Here (Naru / Reki / Re, A / Rekoxy, A / Rekenire, Ari / Re, Aara / Reki / Re, Ashire, Norogen, etc.).
前記 Rまたは で示される炭素原子において結合する有機残基中に アミノ基がある場合には、 そのァミノ基は置換または保護されているの  When an amino group is present in the organic residue bonded at the carbon atom represented by R or, the amino group is substituted or protected.
( O PI がよく、 力 /レポキシ/レ基、 ヒドロキシ'レ基がある場合にはこれらも保護 されているのがよい。 ァミノ基の置換基としては、 たとえば後記 R1 ま たは R1 におけるァシ 'レ、 ァ /レコキシ、 ァ /レキ /レ、 ヒ ドロキシァ /レキ 'レ. (O PI If there is a carboxylic / repoxy / re group or a hydroxy're group, these should also be protected. Examples of the substituent of the amino group include, for example, R 1 or R 1 , a / rekoxy, a / rek / re, and hydroxy / rek below.
^ *  ^ *
ァラ /レキ；レ、 ァ リ 一；レ、 素環基、 ス /レホン酸基、 ァ /レキ /レス /レホニノレ, ァラ レキノレス /レホニノレ— ァ リ ーノレス レホニノレ、 ァ /レコキシ力 /レポ二 /レ- ァラルキ /レオキ 5/力 /レポ二/レ、 ァ リ ー/レオキシカ；レボ二 /レなど力 ΐ用レヽら れる 〔ここにおいてァ Λ/キ /レ、 ァ η コキシ、 ァラ ；レキ n、 ァ リ ー レ、 複 素環基 ¾前記のごときものが用いられる ）。 さらにこのような置換基と 共 (二、 たとえ I ピロ リ ジノ、 ピべリ ジノ、 モ ホリ ノ、 ピぺラジノなど の環伏ァミ ノ基を肜成していてもよい。 ァミ ノ基の保護基としては、 た とえば後記 R1 における 「ァミ ノ基の保護基」 などが用いられる。 カ ボキシ 'レ基の保護基としては、 ^ -ラ クタムおよび有機化学の分野で通 常力；レボキシ 'レ基の保護基として使用し得るものはすべて利用でき、 た とえば'メ 'レ、 ェチ /レ、 n—フ。ロ ヒ /レ、 イ ソフ。口 ヒ /レ、 tert—ブチ /レ、 tert—ァ ミ /レ、 ベ ンジノレ、 p—ニ ト ロべンジノレ、 p—メ ト キシべ ンジクレ、 ベンツヒ ドリ ー/レゝ フエナシ /レ_ フエ二 /レ- ρ —二 ト ロフ n二 レ、 メ ト キシメチ /レ、 エ トキシメチノレ、 べンジ；レオキシメチ；レ、 ァセ ト キシメチ ノレ、 ピバロイ /レオキシメチ/レ、 ? —メチ /レス /レホニ/レエチ/レ、 ^一 ト リ メチ/レシリ /レエチ；レ、 メチ /レチォメチ/レ、 ト リ チ 'レ、 5*、 、 一ト リ ク ロロェチ 7レ、 ？ーョ ー ドエチ 7レ- ト リ メチ /レシリ /レ、 ジメチ /レシリ ノレ— ァセチクレメチ /レ、 ρ—二 トロベンゾィ ；レメチノレ、 D —メ シ 7レベンゾィ /レ メチ/レ、 フタ /レイ ミ ドメチ/レ、 フ。口ピオ二 /レオキシメチ /レ、 1、 1 ージ メチ /レフ。ロ ピ/レ、 3 —メチ Λ — 3 —ブテ二/レ、 サクシンイ ミ ドメチ /レゝ 3、 ·5 —ジ tert—ブチ /レ一 4 —ヒ ドロキシべンジ Λ/、 メ シ /レメチ レ、 ベ ンゼンス /レホニノレメチクレ、 フエ二/レチ才メチノレ— ジ'メチ レアミ ノエチ レ、 ピリ ジン一 1 ーォキサイ ドー 2 —メ チ /レ、 メ チ /レス /レフ ィ ニ メ チ /レ、 ビス （ p—メ ト キシフエ二 /レ ) メチ /レゝ 2 — シァ ノ一 1、 1 —ジメチノレ ェチ；レ等のエステ ,レ残基、 シリ レ基などが用いられる。 ヒドロキ^ル基の 保護基としては、 ^一ラ クタムおよび有機化学の分野で通常ヒ ドロキシ ,レ基の保護基として使用し得るものはすべて利用でき、 たとえばァセチ /レ、 ク ロ ロアセ ^" /レなどのエステ 'レ残基、 β、 β、 一ト リ ク ロ口エ ト キシ力 /レポ二 /レ、 β— ト リ メチ レシリ /レエ ト キシカ ボ二 7レなどのエス テクレイ匕された力 /レポキシノレ基、 tert—ブチ /レ、 ベンジノレ、 p—二 ト ロべ ンジ レ、 ト リ チ /レ、 メ チ レチオメ チノレ、 ーメ ト キ シェ ト キ シメ チ /レな どのェ一テ /レ残基、 ト リ メチ /レシ リ /レ、 ter t一ブチ 'レジメ チ 7レシリ ノレな どのシ リ ,レエ 一テ /レ残基、 2 —テトラヒ ドロビラニ 、 4 ーメ トキシー 4 -テト ラ ヒ ドロ ビラ二 などのァセタ— /レ残基などが用いられる。 前 記保護基の選択は、 本発明においてはァミ ノ基、 カ ボキシ 基の保護 基と同様、 '特に限定されるものではない。 Ala, lexi; ele, aryi; ele, acyclic group, s / lefonic acid group, a / lek / les / levoninole, ara lexinoles / levoninole, alinoles lehoninole, a / recoxy force / reponii / Rearaki / Reoki 5 / power / repo / re, ary / reoxyka; rebon / re, etc. are used [here ァ / ki / re, aη coxi, ara; , Aryle, a complex ring group, such as those described above are used). Further, such substituents may form a cyclic amino group such as I-pyrrolidino, piberidino, moholino, and piperazino. For example, the protecting group for the amino group described in R 1 below is used as the protecting group for the carbonyl group.The protecting group for the carboxy group is usually a ^ -lactam or an organic chemistry. Reoxy: All those that can be used as protecting groups for the reboxes are available, for example, メ, ェ, n, ヒ, イ, tert, tert. —Buchi / Re, tert—Ami / Re, Benzinole, p—Nitrobenzinole, p—Methoxybenzicre, Benzhydri / Leh Fenashi / Le_Fenii / Le-ρ—Nito Loff n2, methoxymethyl / ethoxymethinole, benzene, reoxymethyl, acetoximetinole, Pivaloy / reoxymeth / re,? —Meth / less / rehoni / rechi / re, ^ 1 trimeth / resil / rechi; re, meth / rethiome / re, trichi're, 5 *,, one trick Loroeti 7, ョ ド-チ 7 レ リ メ レ レ ジ チ チ チ チ チ ； ； レ ； レ レ レ レ ト ロ レ ； チ チMidome / re, f.Mouth pio / reoxymeth / re, 1, 1-meme / lef, lpi / re, 3 —me チ 3 — 3 —butene / re, saksinmi meme / re 3, · 5-di-tert-buty 4-hydroxybenzene Λ /, シ / /, ン / ゼ ン / ホ / ホ / 二 / 二 / 二 Pyridin 1 1 Oxydide 2 — Met / Le, Met / Less / Refine Met / Re, Bis (p—Methoxyxie 2 / Re) Met / Le 2 —Syano 1 and 1 — Dimethynolecetes: Estes such as les, les residues, silyl groups and the like are used. As a protecting group for a hydroxyl group, any one which can be used as a protecting group for a hydroxyl group or a lactam group in the field of lactams and organic chemistry can be used. For example, acetyl / chloro, chloroase ^ "/ Residues such as レ, 、, 、, ト β β 力 レ レ レ レ レ レ レ レ β β β β β β β Force / repoxy group, tert-butyl / le, benzinole, p-dibenzene, tri-rich, methyl thiomethine, methyl Residues, trimethy / resili / res, tert-buti'resitech 7resilinoles, etc., rete / re residues, 2-tetrahydrobilani, 4-methoxy-4-tetrahydro Residues such as acetabile such as Drovillani are used. In the present invention, the selection is not particularly limited, as is the case with the protecting groups for the amino group and the carboxy group.
前記式（ I )、 （ I )中 R1 はァ シ 'レ化されまたは保護されたァミ ノ 基またはアジド基を、 式（ IV )中； R17はァ シ 化されたァミノ基を示し、 ァシ 化されたァミノ基におけるァシ 基としては、 従来知られている ぺニシリ ン誘導体の 6位ァミ ノ基に置換しているァシ,レ基、 セ ファロス ポリ ン誘導体の 7位ァミノ基に置換しているァ シ 基等が用いられる。 ァシ 基の例としては、 たとえば式 In the formulas (I) and (I), R 1 represents an acylated or protected amino group or azido group; and in the formula (IV), R 17 represents an acylated amino group. Examples of the acyl group in the acylated amino group include an amino group at the 6-position of a conventionally known penicillin derivative, and an amino group at the 7-position of a cephalosporin derivative. An amino group substituted with an amino group is used. Examples of hash groups include, for example, the formula
R5 - CO -R 5 -CO-
〔式中、 R5 は低級ァ 'レキ 'レまたは複素環 表わす。 〕で表わされる 基、 式 [In the formula, R 5 represents a lower ring or a heterocyclic ring. A group represented by the formula:
R6 -NH -CH -CO - R7 〔式中、 R6 は水素、 ァミノ酸残基、 ァミノ基の保護基または式 R 6 -NH -CH -CO-R 7 Wherein R 6 is hydrogen, an amino acid residue, an amino-protecting group, or
R8 -CCH2)ni -CO- {式中、 R8 は複素環 、 n, は 0 ~ 2の整 数を、それぞれ表わす。 }で表わされる基を、 R7 は低級ア キ /レ、 フ ェ二 ,！^ 複素環'一力 ボニ レア ミ ノまたは複素環 、 それぞれ表わす〕 で表わされる基、 式 R 8 -CCH 2 ) ni -CO- {wherein, R 8 represents a heterocyclic ring, and n, represents an integer of 0 to 2, respectively. Where R 7 is lower aki / re, fe 2,! ^ Heterocycle 'one-sided boneas rare or hetero ring, respectively]
R9 -R10-CO- R 9 -R 10 -CO-
〔式中、 R9 は式 R11— C— {式中、 R11 はァレキ Λ?、複素環基'または [Wherein, R 9 is a group represented by the formula R 11 — C— {wherein, R 11 is an aryl, a heterocyclic group 'or
&  &
， 0-R12 , 0-R 12
フ ェニ ^ ¾、 12は水素、 低級ァ 'レキ ；レ、 低級ア ルケニ または式 Phenyl ^ ¾, 12 is hydrogen, lower alkeny; low alkeny or formula
-E13-R14 (式中、 R13は低級ア ルキ レ ンまたは低級ア ルケニレンを、 R14はフエ二 Λ 力 'レボキシ 'レまたはそのエステノレまたはモノまたはジ 低級ア キ ァ ミ ノを、 それぞれ表わす。 ）で表わされる基を、 それぞ れ表わす。 }で表わされる基を、 R1Qは単なる結合手または式 -E 13 -R 14 (wherein, R 13 is lower alkylene or lower alkenylene, R 14 is phenylamine or its ester, or mono or di lower quinamino, Each represents a group represented by). Where R 1Q is a mere bond or a formula
-CO-ΝΗ-ςΗ- (式中、 R は低級ァ 'レキ 'レ、 フェニ^ ¾たはチア ゾリ 7レ基を表わす。 ）で表わされる基を、 それぞれ表わす。 〕で表わさ れ 、 j\, -CO-ΝΗ-ςΗ- (wherein, R represents a lower § 'gravel' Les, phenylene ^ ¾ other represents a thiazolyl 7 Le group.) A group represented by represents respectively. ], J \,
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
〔式中、 R16 はヒ ドロキシ、 ヒ ドロキシス /レホニ /レオキシ、 力 /レポキシ、 ウ レイ ド、 ス 'レファモイ レ、 ス レホまた^:フエノ キシ力 /レポ二 /レ、 ホゾレ ミ 'レオキシを、 17は水素、低級ァ /レキノレ、低級ア ^コキシ、 ノヽロゲン、 ニトロ、 ヒドロキシを、それぞれ表わす。 〕で表わされる基、式 (In the formula, R 16 represents hydroxy, hydroxyx / levoni / reoxy, force / repoxy, ureido, slefamoire, slejo, and 17 represents hydrogen, lower α / lequinole, lower alcohol, nodogen, nitro, and hydroxy, respectively. A group represented by the formula:
R18 -R19 - CH2 - CO - *†* 十 R 18 -R 19 -CH 2 -CO-* † * Ten
〔式中、 R18はシァノ、 フェニノレ、 フエノ キシ、 低級アルキ'レゝ ァ Λ ケ [In the formula, R 18 is cyano, phenylinole, phenoxy, lower alkyl resin.
OMPI 二レ^ または複素環^を、 R19 は単なる結合手または- S -を、 それ ぞれ表わす。 〕で表わされる基などが用いられる。 OMPI R ^ represents a heterocyclic ring, and R 19 represents a mere bond or -S-, respectively. And the like are used.
記号 R5 〜R19 において、 ァ ；レキ /レ、 複素環基、 ア ルコ キシ、 ノヽロゲ ンとしては前記 R、 で述べたごときものが用いられる。 アミ ノ酸残 基としては、 たとえばグリ シ レ、. ァラ ニル、 ノく リ 、 口 イ シ 'レ、 イ ソ 口 イ シ /レ、 セ リ /レ、 ス レオニノレ、 システイ クレ、 シスチノレ、 メチォ二ノレ、 なIn the symbols R 5 to R 19 , a; lex / re, a heterocyclic group, an alkoxy, and a nodrogen are the same as those described in the above R. Amino acid residues include, for example, glycyl, aralanil, glue, lip, lip, lip, lip, leoninole, cystecre, cistinole, methiole. Ninore, what
—または —ァスパラギ 、 な —または r—グ/レタミ 、 リ ジ /レ、 ァ /レ ギニ/レ、 フエ二 /レアラ二 /レ、 フエ二ノレク'リ シ 'レ、 チロ シ /レ、 ヒスチジ 'レ、 ト リプト ファニ/レ、 プロリ などが用いられる。 ァミ ノ基の保護基とし ては、 後述のァミ ノ基の保護基と同様のものが用いられる。 ァ 'レキレン としては直鎖状または分枝状の炭素数 1 ~ 3のものが好ましく、 その例 として ^ま、 たと免ばメ チ レン、 エチ レン、 フ。ロ ピレ ン、 イ ソフ。ロ ピレ ン などが用いられる。 ア ケニレンとしては、 直鎖状または分枝状の炭素 数 2〜 4の'低級ァ /レケニレンが好ましく 、 たとえばビニレン、 プロべ二 レンなどが用いられる。 力 ボキシ 基におけるエステ 'レとしては、 た ^ Jま'メ チ 'レエステノレ、 ェチノレエステ 'レ- フ。ロ ヒ /レエステ 'レ、 π —フ *チ—Or—asparaghi, na—or r—g / lettami, lig / re, a / re guini / re, fueni / rearani / re, fuenonorek 'reshi're, hiroshi / re, histiji' Re, tryp fani / re, proli are used. As the amino-protecting group, those similar to the amino-protecting group described below are used. As the alkylene, straight-chain or branched ones having 1 to 3 carbon atoms are preferable, and examples thereof include, without limitation, methylene, ethylene, and f). Ropyren, Isof. For example, propylene is used. The alkenylene is preferably a straight-chain or branched 'lower α / rekenylene having 2 to 4 carbon atoms, and examples thereof include vinylene and probenylene. As the beauty in the force boxy group, there are ^ J 'Met' Les Estenolle, Etinoles Este 'Leaf. Rohi / Reste, Pi
/レエステ レ、 イ ソブチ /レエステ /レ、 tert—ブチ レエステ /レなどの炭累数 1〜 6の低級ア キ エステ ,レなどが用いられる。 複素環^! フエ二 /レ、 チアゾリ ；レ、 フエノ キシ力 /レポ二；レ、 フエノキシの置換基としては、 前 記 R、 で述べた複素環 rf ァリー Λ¾置換基のごときものが用いら れる。 さらに、 チアゾリ の置換基として、 たとえばア キ 、 ァ 'レコ キシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ア ミソなどで置換された炭素数 2〜 4の ァシ /レアミ ノを用いてもよい。 複素環基 ¾)置換基として、 たとえばァ レ キ ,レ、 ァ /レコ キシ、 ノヽロゲン、 ニ ト ロ、 ァミノなどで置換されたフエ二 ノレを用いてもよい。 ウ レイ ト ニおける置換基としては、 たとえば、 ナト Low-grade akisutes with 1 to 6 charcoals, such as esotei / reseste, isobuti / reseste / re, and tert-butes reeste / re, are used. Heterocycle ^! Phenyl / thiazoly; R, phenoxy force / reponi; As the substituents for R and phenoxy, the same substituents as the heterocyclic rf aryl Λ¾ substituents described in R above are used. . Further, as the thiazolyl substituent, for example, an ash / reamino having 2 to 4 carbon atoms, which is substituted with aki, alkenyl, halogen, hydroxy, amiso or the like may be used. Heterocyclic group i) As a substituent, for example, phenyl which is substituted with aralkyl, ar, a / roxy, norogen, nitro, amino, etc. may be used. Substituents in urethanes include, for example,
Ο ΡΙ リ ウ ム、 カ リ ウムなどと適宜塩を形成したス /レホ、 力 Λ/バモイ /レ、 ス /レ ファモイ ；レ、 ア ミ ジノ、 炭素数 1 一 3のァ レキ 'レなどが用いられる。 ス 'レファモイ / 二おける置換基としては、 例えば、 炭素数 1 ~ 3の低級ァ /レキ /レ、 ア ミ ジノなどが用いられる。 低級ア キ ^¾置換基としては、 たとえばハロゲン、 ヒ ドロキシ、 - シァノ、 ト リ フ レオロメチ/レなど力用 いられる。 ァ ,レケニレ ¾置換基としては、 たとえば、 力 レポキシ、 シ ァノなどが用いられる。 Ο ΡΙ Su / leho, potato / vamoy / le, su / lefamoi; salt, amidino, C13-C13, etc., which form a suitable salt with lithium, calcium, etc. are used. . Examples of the substituent in S-refamoi / include lower C1-C3 / C1-C3 and amidino and the like having 1 to 3 carbon atoms. Examples of the lower aki ^ ¾ substituent include halogen, hydroxy, -cyano, and trifluoromethyi / re. A, Lechenylene As the substituent, for example, potassium repoxy, cyano and the like are used.
また、 R3 における式 R11 わされるシン異
Figure imgf000014_0001
Also with different is the formula R 11 ring in R 3
Figure imgf000014_0001
性体と式 R11 -C - で表わされるァ ンチ具性体またはそれらの混合 を Sex body and wherein R 11 -C - mixing § wrench tool material element or of those represented by
i  i
R12 - 0, R 12 - 0,
o 。 特に、 抗菌作用に餺しては、 式  o. In particular, for antibacterial action, the formula
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0002
〔式中、 Q7 はァミ ノまたは保護されたァミ ノ基を、 Q8 は低級ア キ レ、低級ア ケニ レ、 式— CH2COOQ9で表わされる基または式 [In the formula, Q 7 represents an amino group or a protected amino group, Q 8 represents a lower alkyl group, a lower alkyl group, a group represented by the formula —CH 2 COOQ 9 or a group represented by the formula:
cii  cii
-C -COOQ9 で表わされる基を、 COOQ9は力 ボキシ；レまたはその CH3 , -C -COOQ 9 is a group represented by COOQ 9 or CH 3 ,
エステ;レを示す〕で表わされる基が、 R1 または R1 のァ シ 化された ァ ミ ノ基のァ シ としてより有用である。 Which is more useful as an acyl of R 1 or an amino group oxidized to R 1 .
上記のァ シ 基において、 式 R5— CO—で表わされるァ シ ,レ基の具体 例としては、 たとえば 3 — ( 2 ， & ージクロ口 フエ二 レ） 一 5—メチ イ ソキサゾ一ノレ一 4一イクレーカクレボニ レ、 4—ェチノレ一 2 ， 3—ジォキ ソー 1 —ピベラ ジノカ /レボ二 /レなどが用いられる。 ¾ R6 -NH-gH-CO- で表わされるァ シ 'レ基の具体例としては、 たとえば D—ァラ二 'レ、 ベ ンジ/レ N01 —力 /レポベ ンゾキシ— r一！） 一グ ノレタ ミ /レー！）一ァラニノレ、 D—フエニ レグリ シノレ一 D—ァラ二 /レ、 N— 力；レボベンゾキシ一 D—アラニ ^、 N—力ノレボベンゾキシ一 D—フエ二 /レグリ シ /レ、 D—ァ ラ ニ レ ー！ " フ エニスレク * リ シノレ、 r一 D—ク /レタ ミ ,レ ー D—ァラニノレ、 2— ( 4ーェチ ー 2 , 3—ジォキソー 1ーピベラ ジノ カ 7レボキサミ ド ） 一 2 —フエ二 /レアセチ 、 2 - 4 —ェチノレ一 2ゝ 3 —ジォキ ソ 一 1 —ピぺラ ジノ 力 /レポキサ ミ ド ） 一 2 —ぐ 4ース レホキ シフエ二ノレ ) ァセチ レ、 N - ( 4—ェチ 'レ一 2、 3 ージォキ ソ ー 1 —ピ ペラジノ 力 'レボ二 /レ ) 一 D—ァラ二 /レ、 N - ( 4 ーェチノレ一 2ゝ 3 —ジ チォォキソ ー 1 ― ピぺラ ジノ 力 /レポ二 /レ ) 一 D—フエ二 /レグ 'リ シ /レ、 2、 2—ビス 一 （ 4 —ェチ ー 2、 3 —ジォキ ソ 一 1 —ピぺラ ジノ カ ^ボキ サミ ド ） ァセチ /レ、 2 — （ 2 —ァ ミ ノ — 4 —チアゾリ ） — 2 — ( 4 — ェチ レ— 2、 3 —ジォキソ 一 1 — ピべラ ジノ カ ボキサミ ド ） ァセチノレ、 2 — （ 4 ーヒ ドロ キシ一 6 —メ チ /レニコチンア ミ ド ） 一 2—フエニルァ セチ /レ、 2 - ( 4 ー ヒ ドロ キ シ 一 6 —メ チ /レニコチンア ミ ド ） 一 2— In the above-mentioned acyl group, a specific example of the acyl group represented by the formula R 5 —CO— is, for example, 3 — (2, & dicyclo-opening) 2 5 -methylisoxazo- 1-4 One crepe crevonile, four-etinore one, two, three-dioxor one, and pivera ginoka / rebonii / re are used. 具体 Specific examples of the acyl group represented by R 6 -NH-gH-CO- include, for example, D-arani ', benzene / re N 01 -force / repobenzoxy-r! Ichig Noleta Mi / Re! ) 1-ニ ニ D, D-ニ レ グ リ D D — — — ボ レ ボ ボ ボ ボ ボ ボ ボ — 1 一 一 — 一 D — ボ — ボ ボ ボ ボ ボ ボ ボ ボ ボ ボ-! "Fenisrek * Rishinoré, r-D-k / lettami, l-D-araninore, 2- (4-et-2, 3-dioxor-1-pivera-zinoca 7-reboxamido) 1-2-fuez / rareseti, 2 -4-Echinore 1 ゝ 2-3-Jokiso 1-Pira zino force / repoxamido) 1-2-4 4 キ ホ ホ チ チ チ チ 、 、 N, N-(4 チ 一 1 2 2) , 3 dioxone 1 — piperazino power 'reboni / re) 1 D-diary 2 / le, N-(4-chinore 1 2 ゝ 3-dichoxo 1-piradizino power / repo2 / le) 1) D-Feni / Leg 'Rishi / Re, 2, 2-Bi-S (4—Echi 2,3—Dioxo 1 1—Pira Ginoka ^ Bokamid) Ase / Re, 2 — (2—Amino—4—Thiazoli) —2— (4—Echire—2, 3—Dioxo-1—Pibera Ginocaboxamido) Acetinore, 2— ( 4-Hydroxy 1-6 —Methyl / Renicotinamide) 1 2—Phenylacet / re, 2-(4-Hydroxy 1 6—Methyl / Renicotinamide) 1 2—
4—ヒ ドロキシフエ二/レ ） ァセチ レ、 2 - { 5 ， 8 —ジヒ ドロー 2 — 4—ホ /レ ミ 'レ一 1 —ピぺラジニノレ ） 一 5 —ォキソピリ ド〔 2 ， 3 - d 〕 ピリ ミ ジン一 6 —力 /レポキサミ ド } 一 2 —フエ二 /レアセチ /レ、 2 - ( 3 , 5 —ジォキソ ー 1 ， 2 , 4—ト リアジン— 6 —力ノレボキサミ ド ） 一 2 一 C 4 —ヒ ドロキシフエ二ノレ ）ァセチ /レ、 2 - ( 3 —フ 'レフ リ デンア ミ ノ ー 2 —ォキソイ ミタゾリ ジン一 1 一力ノレボキサミ ド ） 一 2 —フエニ スレ ァセチ /レ、 2—（" クマ リ ン一 3 —力 レボキサミ ド ） 一 2 —フエニ ァセ チ'レ、 2 — 4 —ヒ ドロキシ一 7 —メチ 'レー 1 、 8—ナフチリ ジン一 3 —力 ボキサ ミ ド ） 一 2 —フエニルァセチ /レ、 2一 ( 4 —ヒ ドロキシー OMPI 、 7—ト リ フ ^オロメチ レキノ リ ン一 3—力 'レボキサミ ド ） 一 2—フエ二 クレアセチクレ、 N - - 2 —ア ミ ノ ー 4一チア ソ *リ 7レ ） ァセチ /レ 〕一4—Hydroxyfene / re) Acetile, 2- {5,8—Jihi draw 2—4—H / remi 1—Pirazininole) 1—5—Oxopyrido [2,3-d] 1-6—force / repoxamide} 1—2—fue / reasechi / re, 2- (3,5—dioxo-1,2,4-triazine—6—force / reboxamide) 1—2 C4— 2- (3) -Hydroxyphen) / acet / re, 2- (3) -Fl-reden-a-mino 2-oxo-mitazolidine-1 1-strength-norrevoxamide) 1 2—Fenis-res-acet / re, 2 -— ("Kumarin 1—3—Revoxamide) 1—2—Phenacetyl, 2—4—Hydroxy 1—7—Methyl 1, 8—Naphthyridine 1—3—Power boxamid) 1—2—Phenylacet / re, 2 1 (4—hydroxy OMPI, 7—trif ^ orometi lectinoline 1—3—force (reboxamide) 1—2—fe2 creatine, N--2—aminor 4—thiazole * re 7) acechi / re
D—フエ二 /レグリ シノレ、 2 — ( 6 —ブロモー 1 一ェチ'レー 1、 4ージヒ ドロ — 4—ォキソチエノ 〔 2 ， 3 — b 〕 ピリ ジン一 3—力 /レポキサミ ド） 一 2 —フエニ ^アセチノレ、 2 — （ 4 —ェチ レー 2、 3 —ジォキソ一 1一 ピぺラ ジノ力 /レポキサミ ド） 一 2 —チェ二 /レアセチ レ、 2 - ( 4 - n - ペンチ'レー 2、 3 —ジォキソー 1 —ピべラ ジノ 力 レボキサミ ド ） 一 2 — チェ二 /レアセチノレ、 2 — ( 4 — n —ォクチクレー 2、 3 —ジ才キ ソ一 1 — ピぺラジノ 力 ノレボ'キサミ ド ） _ 2 —チェニノレアセチ /レ、 2 一 ( 4 —シク 口へキシ /レ一 2、 3 —ジォキソ 一 1 一ピぺラ ジノ 力 レポキサミ ド ） 一 2 —チェ二 /レアセチヌレ、 2 — -〔 4 — ( 2—フエニ ノレエチ /レ ) 一 2、 3 —ジ ォキソ一 1 一ビぺラジノ 力 /レボキサミ ド 〕 一 2 —チェ二クレアセチノレ、 2 — ( 3—メチ レス /レホニ /レ一 2—ォ'キソイ ミ タ'ゾリジン一 1 一力 /レボキ サミ ド ） -' 2一フエ二 /レアセチ レ、 2 - 3 —フ /レフ リ デンア ミ ノ ー 2 一ォキソイ ミダゾリ ジン一 1 —力 /レポキサミ ド ） 一 2 — ( 4—ヒ ドロキ シフエ二 /レ ） ァセチ レ、 2 — ( 4 —ェチノレ一 2、 3—ジォキソー 1 ーピ ベラ ジノ力 /レポキサミ ド ） 一 2—ぐ 4—ベンジ 'レオキシフエ二 'レ ） ァセ チノレ、 2 —（ 4—ェチ レ ー 2、 3 —ジォキソ ー 1 一ピべラジノ 力 nボキ サミ ド ） 一 2 —（ 4 ーメ ト キシフエ二 /レ ） ァセチ レ、 2 - C 8—ヒ ドロ キシー 1、 5 —ナフチリ ジン一 7—力 Λ ボキサミ ド ） 一 2 —フエニ ノレア セチクレ、 2 - C 2 —ァ ミ ノ 一 4一チアゾリ ノレ ）一 2—ホヌレムア ミ ドアセ チノレ、 2 - C 2 ーァミ ノ ー 4一チアゾリ ノレ ）一 2—ァセタ ミ ドアセチノレ などが用いられる。 D—Feni / Legrinol, 2— (6—Bromo-1-ethyl 1-, 4-Dihydro—4-oxothieno [2,3—b] Pyridin-1 3-Power / Repoxamide) 1-2—Feni ^ Acetinole, 2 — (4 — Etchile 2, 3 — Zyxo 1-11 Pira zino force / Repoxamide) 1 2 — Che 2 / Rare settled, 2-(4-n-Pliers' 2, 3 —Dioxor 1 —Pivera Gino Power Revoxamido) 1 2 —Che / Rarecetinole, 2 — (4—n—Octiclay 2, 3 —Jisho Ki 1—Pirazino Power Norevo'Kisamido) _ 2 —Cheninoreacet / re, 2-1 (4—Sik Mouth hex / re2,3—Dioxo1-1,1 Pira dino power repoxamide) 1 2—Che / reacetinure, 2 —-— 4— (2— 1 2 3 3-dioxo 1 1 biradino force / reboxamide 1 2- 2-(3-Methyles / Lehoni / 1-2-キ タ ソ ソ ゾ ゾ リ ジ ン リ ジ ン リ ジ ン リ ジ ン リ ジ ン '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' ' Refdenamino 2 1 oxoimidazolidin 1 1 —force / repoxamide 1 2 2 — (4—hydroxy sulfide / re) acetile, 2 — (4 — ethynole 1, 3 — gioxor 1 pi Vera-zino force / repoxamide) 1-two-g 4- 4-benzy 'reoxyphene' acetinole, 2 — (4-ethylene 2, 3-dioxo 1 n-piperazino force nboxamido) 1 2 — (4-methoxyphene / re) acetyl, 2-C 8-Hydroxyl 1, 5-naphthyridine 1 7-force Λ boxamid) 1 2-Phenyl urea ceticle, 2-C 2 —ミ 一 4 4 — 2 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — -1 Such node on 4 one thiazol Honoré) Single 2- Aseta Mi Doasechinore is used.
式 R9 —R10— CO-で表わされるァ シ レ基の具体例としては、 たとえ ば、 N—〔 2 —（ 2—ア ミ ノ ー 4一チアゾリ 7レ ） 一 2—メ トキシィ ミ ノ Specific examples of the acyl group represented by the formula R 9 —R 10 —CO— include, for example, N— [2 — (2-amino 4-thiazoli 7) -12-methoxymino
OMPI ァセチ 7レ 〕一 D—ァラ二 'レ、 N - 2 - C 2 —ァ ミ ノ — 4 一チアゾリ 'レ） 一 2 —メ ト キシイ ミ ノアセチノレ 〕一 D—フエ二 レグリ シ レ、 2 - ( 2 - ア ミ ノ ー 4 一チアゾリ ノレ ） 一 2 —〔 2 — ( 2—ア ミ ノ ー 4 一チアゾリノレ） 一 2 —メ ト キシイ ミ ノアセタ ミ ド 〕ァセチノレ、 2 - ( 2 —ク ロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ /レ ） 一 2—メ ト キシイ ミ ノアセチ Λ 、 2 — ( 2—ァ ミ ノ 一 4 一チアゾリ ノレ ） 一 2—メ ト キシイ ミ ノアセチ'レ、 2 — (" 2 —ァ ミ ノ ー 4 一チアゾリ クレ ） — 2—エ ト キシイ ミ ノアセチノレ、 2 - ( 2 —ァ ミ ノ 一 4 —チアゾリ 'レ ） — 2 —フ。ロホ0キシイ ミ ノアセチ 'レ、 2 - ( 2 - ア ミ ノ ー 4 —チア ゾリ /レ ） 一 2—ブ ト キシイ ミ ノ アセチノレ、 2 - ( 2 - ア ミ ノ ー 4 —チアゾリ ,レ ） ー 2 —べンジ ォキシイ ミ ノアセチ レ、 2 - ( 2—ア ミ ノ 一 4 一チア ゾリ 7レ ） - 2 —ァ リ ノレォキシィ ミ ノアセチ /レ、 2 - ( 2 —ァ ミ ノ — 4一チアゾリ ノレ ） 一 2 — 〔 ( Γ—メ チ 'レー 1 —力 /レ ボキシェチノレ ） ォキシィ ミ ノ 〕 ァセチ /レ、 2 一 ( 2 一ア ミ ノ ー 4—チア ゾリ 'レ ) - 2 一 〔 ( 1 —メ チノレー 1 ーメ ト キシカ 'レボニルェチ /レ ) ォキ シィ ミ ノ 〕ァセチ /レ、 2 — （ 2 —ァ ミ ノ 一 4一チアゾリ 'レ ） 一 2 —カスレ ボキシメ チ /レオキシィ ミ ノアセチ /レ、 2 一 ( 2 一ア ミ ノ ー 4 —チアゾリ ル ) - 2 —カクレボキシヴィ二 レオキシィ ミ ノアセチクレ、 2 - ( 2 —ア ミ ノ一 4一チアゾリ 'レ — 2—力ノレ 'ボキシェチノレオキシィ ミ ノアセチ レ、 2 - C 2 ーァ ミ ノ — 4 一チアゾリ 7レ ） 一 2 —メ ト キシ力 /レポ二 /レエチ /レ ォキシイ ミ ノアセチ /レ、 2 —（ 2—ァ ミ ノ 一 5 —クロ 口 一 4一チアゾリ ノレ ） 一 2 —メ ト キシイ ミ ノアセチル、 2 — （ 2 —ア ミ ノ ー 5 —ブロモー — 4一チアゾリ レ ） ー 2—メ ト キシイ ミ ノアセチノレ、 2 - C 2—ァ ミ ノ — 4一チアゾリ /レ ） - 2 —ォキシィ ミ ノアセチ /レ、 2 —チェ二 /レー 2 — メ ト キシィ ミ ノアセチノレ、 2 ーフ リ /レー 2 —メ ト キシィ ミ ノアセチ レ、 2 - ( 1 , 2 ， 4ーチアジアゾー ^ — 3 —ィ ノレ ） 一 2—メ ト キシィ ミ ノ OMPI Acetyl 7)] D-ara2 ', N-2-C2-amino-4 thiazolyl) 1 2-methoxyimianoacetinole] 1-D2 (2-amino-4 monothiazolinole) 1 2-[2-(2-amino 4-thiazolinole) 1 2-methoxyiminoacetamido] acetinole, 2--2-chloroacetamine DO 4 thiazoli / re) 1 2—Methoxy Imino acetyl, 2 — (2-amino 4 I thiazoline) 1 2—Methoxy imioacetylene, 2 — ("2 ami Roh - 4 one thiazol Kure) - 2-d door alkoximinoalkyl Mi Noasechinore, 2 - (2 - § Mi Roh one 4 - thiazol 'Les) - 2 -. off Rojo 0 alkoximinoalkyl Mi Noasechi' Les, 2 - (2 - A Mino 4 — thiazolium / le) One 2-butyoximino acetinole, 2- (2-amino-4 — thiazoli, le) ー2-benzyloxy minoacetile, 2-(2-amino 1-4 thiazol 7)-2-alginolexy minoacetile / 2-(2-amino-4-thiazolinole) 1 2 — [(Γ-Me 1 — 1-Power / Le Bokishechinore) Oxy Mino] セ チ / / 1, 2-1 (2 ア 1 4 4 チ ア チ ア チ ア)-2 1 [(1 — Me Chinole 1-Methoxy toxic (Revonyleti / re) Oximimino] Aceti / re, 2 — (2—Amino 1-41-thiazoli) 1 2 —Kasole boximechi / Reoxyminoaceti / Re, 2 1- (2-amino-4—thiazolyl) -2—Cureboxyvinii reoxyminoaceticle, 2- (2—amino-41-thiazolyl) —2-—force , 2-C 2 -amino-4 thiazoli 7) 1-2- 2 / reethi / reoxyiminoaceti / re, 2 — (2-amino-5-chloro-one-41-thiazolinole) 1-2-methoxyiminoacetyl, 2 — (2—amino-5— Bromo — 4-thiazolyl) -2- Methoxyiminoacetinole, 2-C2-amino — 4-thiazoli / re)-2 — Oxyminoacetino, 2 — Cheni / le2 — Meth Kisimi Minoacetinole, 2-Fri / Lae 2 —Mexiximinoacetinole, 2- (1,2,4-Chia-Asian) ^ — 3
OMPI OMPI
W1PO ァセチ /レ、 2 - 1 , 2 ， 4一チアジアゾーノレ一 5 —イ スレ ） '一 2—メ ト キシイ ミ ノアセチル、 2 - 1 ， 3 ， 4 ーチアジアゾリ クレ） 一 2 —メ ト キシイ ミ ノアセチクレゝ 2 - ( 4一ノヽィ ドロキシフエ二 /レ ） 一 2 —メ ト キ シイ ミ ノアセチ/レ、 2 — フエ二クレ ー 2 —メ ト キシイ ミ ノアセチクレ、 2 — フエ二/レー 2 —ォキシイ ミ ノアセチ ^、 2 — 〔 4 — ( Γ— D—グ タ ミ ；レオキシ ） フエ二 /レ〕 一 2 —ォキシイ ミ ノアセチ Λ、 2 - 4 - C 3 — アミ ノ 一 3 —カ クレボキシフ。口ホ°キシ ） フエ二 /レ〕 一 2 —ォキシイ ミ ノア セチル 'などが Sいられる。 W1PO Aceti / re, 2-1, 2,4thiazone 1-5 -isle) '1 -2-methoxyaminoacetyl, 2-1, 3,4 -thiazone) 1 2 -methoxyamine 2- (41-Droxy-Dyfoxy / Re) 1 2-Methoxy-N-Acetich / L, 2—Fenix-Ly 2—Methoxy-I-N-Acetichle, 2—Fy / Ly 2-Oxy-I-Mino-Acetich ^, 2 — [4 — (Γ— D—glu; reoxy) fenii / re] 1—2—oxyiminoaceti Λ, 2—4—C 3 — amino—3—ca klevoxif. Mouth エ 二 二 レ 2 2 2 2 — — な ど.
式 R17 Formula R 17
CH— CO—で表わされるァ シ レ基の具係冽として、 た
Figure imgf000018_0001
CH-CO-
Figure imgf000018_0001
16 1 6
とえば-、 な 一ス ノレホフ エニノレアセチ /レ、 α—ノヽイ ドロ キ シフエ二 レァセ チノレ_ ct—ウ レイ ドフ エニ ノレアセチノレ、 α—ス /レホウ レイ ドフ エ二ノレ了 セチ /レ、 な.ース レファモイ /レフェ二 /レアセチ 'レ、 ct—フエノ キシ力 /レボ 二 /レフェ二 /レアセチ/レ、 — ( p― ト リ /レオキシ力 /レボニ /レ ) フエ二ノレ ァセチクレ、 —ホ ミ レオキシフエ二；レァセチ /レなど力 ί用いられる。 式 J 18— R19-CH2-CO—で表わされるァ シ レ基の具体例としては、 たとえま、 シァノアセチノレ、 フエ二 /レアセチ /レ、 フエノキシァセチノレ、 ト リ フ Λ ォロメチ^チオアセチ/レ、 シァノ メチ Λ チオアセチ 7レ、 1 H ーテト ラソ *リ クレー 1 —ァセチクレ、 チェ二クレアセチ /レ、 2 一 （ 2 ーァ ミ ノ 一 4 —チアゾリ 'レ ") ァセチ レ、 4 —ピリジレチオアセチクレ、 2 -チェ二 チオァセチ 'レ、 3、 5 —ジクロロ ー 1、 4 —ジヒ ドロ ー 4ーォキソ ピ リ ジン一 1 一ァセチ /レ、 β— i3 レボキシビニ /レチオアセチクレ、 2 - C 2 —ァ ミ ノメチ レフエ- レ )ァセチ /レなどが用いられる。 Speaking of, for example, Nana-no-norehoff-eninorea-seti / α, α-noid-dro-ki-shifu-nii-rase-chino-re_ct-u-ray-doh-eni-norase-chi-no-re, α-source / reho-lei-d-fu-enino-reset-set / Refamoy / Refefini / Rareseti, ct-Phenoxy power / Revoii / Refefini / Rareseti / re, — (p-tri / reoxypower / levoni / re) Feninore acechikule, —Homireoxyfe; Force such as rasech / レ is used. Specific examples of the acyl group represented by the formula J 18 —R 19 —CH 2 —CO— include, for example, cyanoacetinole, fenii / raeseti / re, phenoxyacetinol, trifluoromethythio ^ thioacetylレ, ノ メ ア ア ア レ 7 1, 1 H テ ラ ラ 1 リ リ リ リ リ — — — 1 ク レ ー セ チ ク レ ー 、 ァ セ セ セ 2 セ セ チ 、 、 チ 4 ピ リThioacetic acid, 2-Chethiothioacetic acid, 3, 5-Dichloro-1, 4-Dihydro-4-oxopyridine-1-1 Acet / re, β-i3 Reboxini / Rethioacetyl, 2-C2-A Minomechi refu-re) Asechi / re is used.
上記のマシ 基中のァミノ 力ルボキ £ ル基、 ヒドロキシ Λ/基は、 保 護基を有している場合も含む。 The amino group and the hydroxy group in the above group are protected. This includes the case where it has a protecting group.
該ァミノ基の保護基としては、 後述する 「ァミノ基の保護基」 と同様 のものが用いられる。 また、 カ ボキシ 基およびヒ ドロキシ 基の保 護基としては、 前記 R、 R で述べたものなどが用いられる。  As the amino-protecting group, those similar to the "amino-protecting group" described later are used. As the protecting group for the carboxy group and the hydroxy group, those described for R and R above can be used.
R1 で示される保護されたァミノ基の保護基としては、 —ラクタム およびべプチド合成の分野でこの目的に用いられるものが便宜に採用さ れる。 た-とえばフタロイ ^、 p—ニ ト ロべ ンゾィ ル、 p— tert—ブチ 'レ ベンゾイ メレ、 p— tert —フ *チノレベンゼンス レホニ レ、 ベンゼンス レホニ /レ、 ト エ ンス レホニ レ等の芳香族ァ シ レ基、 たとえばホ ミ 、 ァセ チ！レ、 フ。口 ピオ二 ノレ、 モノ ク ロ ロアセチ レ、 ジク ロ ロ アセチ /レ、 ト リ ク 口ロアセチ/レ、 メ タ ンスノレホニ レ、 エタ ンス レホニ /レ- ト リ フ /レオロア セチノレ、 マレイ /レ、 サク シニ 等の脂肪族ァ シ/レ基、 たとえば、 メ ト キ シカ ^ボニノレ、 エ ト キシ力 /レポ二ノレ、 t—フ * ト キシ力 /レポ二 レ、 イ ソフ。 ロホ °キシ力'/レボニ 、 2 —シァノエ ト キシカ レボニ ^ /、 βゝ β、 β― リ クロ ロエ ト キシカ クレボ二 /レ、 ー ト リ メ チ レシリ /レエ ト キシカ /ボニ /レ■ 一メチノレス /レホニ 7レエ ト キシ力 /レボニノレ、 ベンジ /レオキシカ ノレボ 二 /レ、 ρ—ニ ト ロべンジ /レオキシ力 /レボニノレ、 ρ—メ ト キシペンジノレオ キシカ /レボ二ル、 ジフエ二 7レメ チ /レオキシカ レボニ レ、 メ ト キシメチ 7レ ォキシカ ノレボニ レ、 ァセチノレメ チノレオ.キシ力 /レポ二ノレ、 イ ソボヅレニ 7レオ キシカ 7レボ二；レ、 フエ二 /レオキシ力 ,レボニ 等のエステ；レイ匕された力 7レ ボキシ /レ基、 さらに、 例えば、 トリチ レ、 2 -ニトロフエ二ルチオ、 ベ ンジリ デン、 4 —ニ ト ロべンジリデン、 もしく まト リ ア /レキ /レシ リ レ、 ベンジ 、 ρ—ニ ト ロべンジル等のァシ /レ基以外のァミ ノ基の保護基、 プロトンなどが用いられる。 該保護基の選択は本発明においては、 特に 限定されるものではない。 As the protecting group for the protected amino group represented by R 1 , those used for this purpose in the field of lactam and peptide synthesis are conveniently adopted. -For example, aromatics such as phthaloy ^, p-nitrobenzoyl, p-tert-butyrene benzimele, p-tert-fu * tinolebenzens levoni, benzenes levoni / le, thoens levoni Asyle groups, such as Homi, Asechi! Re, f. Mouth Pione Nore, Monochloroacetile, Dichloroacetile / Le, Tric Mouth Loacete / Le, Metans Nolehoniré, Etans Lehoni / Letrif / Leoloa Setinole, Malay / Les, Sakshini Aliphatic / reactive groups, such as methoxy boninole, ethoxy / repo, t-f * toxin / repo, and isof. Rho キ シ oxy force '/ reboni, 2—cyano ethoxy levoni ^ / , β ゝ β, β- chlorochlorotoxic crebonii / re, trimethyl resili / leto toxica / boni / remethinoles / Lefoni 7 Letoxic force / Leboninole, Benji / Leoxyka Norebo 2 / Le, ρ-Nitrovenge / Leoxy force / Levoninore, ρ-Methoxypenzinoreoxylica / Levonir, Difue 7 Lemecchi / Leoxyn Levoni Re, methoxy oxime 7 Lexica norebonile, acetinoleme chinoreo. Xi power / repo ninore, isobopereni 7 leoxy ika 7 revoni; re, fuéni / reoxy force, levoni, etc .; Boxy / leh groups, and furthermore, for example, trityl, 2-nitrophenylthio, benzylidene, 4-nitrobenzylidene, kumatria / reki / resili , Benzyl, ρ- two collected by filtration base Njiru, etc. of § City / Les § Mi Roh protecting group of the groups other than the group, the proton and the like are used. The choice of the protecting group is not particularly limited in the present invention.
OMPI ， 、 WIK一— 前記式（： I ) 、 （ E )中 Z®で示される親油性第四級ア ンモニゥム基 としては、 たとえば式
Figure imgf000020_0001
OMPI,, WIK- In the above formulas (: I) and (E), the lipophilic quaternary ammonium group represented by Z® is, for example, a compound represented by the formula
Figure imgf000020_0001
〔式中、 R2Q、R21 、R22 、R23 は置換されていてもよい炭化水素基を示 し、 R2Q ~R23 で示される炭化水素基の合計炭素数は 1 0 ~ 3 0、 好ま しくは 1 5〜 2 0である〕で表わされる基などが用いられる。 R2G〜： で示される置換されていてもよい炭化水素基としては、 たとえば前記 R、 で述べたごと ァ /レキ 'レ、 シク ロア /レ /レ、 ァ ，'レケニ /レ'、 ァ /レキ二(In the formula, R 2Q , R 21 , R 22 , and R 23 represent an optionally substituted hydrocarbon group, and the total number of carbon atoms of the hydrocarbon groups represented by R 2Q to R 23 is 10 to 30. And preferably 15 to 20]. R 2G ~: In The optionally substituted hydrocarbon group represented, for example, the R, in mentioned each § / gravel 'Les, consequent lower / Les / Les, §,' Rekeni / Les', § / Rekinii
7レ'、 シクロア Λ/ケニ Λ、 ァリー/レ'基などが用いられる。 親油性第四級ァ ンモニゥム基の好ましい具体例としては、 たとえばテトラ η —プチ /レア ンモニゥム ， テ ト ラ η —ペンチクレア ンモニゥム ， テ ト ラ η —へ シ；レア ンモニゥム · ， ト リ η —ォクチノレメチノレア ンモニゥム , ジ η —ォクチ /レジ メチ /レア ンモニゥム , ジ η —デシ /レジメチヌレア ンモニゥム ， η —へキサ デシ /レべンジノレジメ チ /レア ンモニゥム ， n —テ ト ラデシ レベンジ /レジメ チ/レア ンモニゥム基などが用いられる。 7 ', cycloalkyl / phenyl, aryl / le' groups and the like are used. Preferable specific examples of the lipophilic quaternary ammonium group include, for example, tetra η- petit / reane ammonium, tetra η-penticleammonium, tetra η-hemi; rare animonium, tri-η-octy Noremethinorea monmonium, di η — octi / resin methine / reamonium, di η —deci / resimetinurea monium, η —hexadeci / lebenzinoresinmedium / lean monium, n—tetradeshi revenge / resime / rea A ammonium group or the like is used.
本発明においては、 化合物（ II )と力 /レボン酸（ ]1 )の反応性誘導体 を塩基の存在下に反応させることにより、 2 —ァゼチジノ ン- 1 ースノレ ホン酸類 (： I )を製造する。  In the present invention, 2-azetidinonone-1-norenoic acid (: I) is produced by reacting the compound (II) with a reactive derivative of carboxylic acid / levonic acid (] 1) in the presence of a base.
化合物（： I )は単離されたものでもよいが、 それ自体の製造で得られ る反応混合液を用いるのがよい。 後者の場合には、 本反応は化合物 α ) 自体の製造で用いられる容器内で行なうことができ、 工業生産上より有 利である。 力ノレボン酸（ I ：)の反応性誘導体としては、 たとえば酸ハラ ィ ド ，酸無水物，活性ァミ ド ，活性ェステ ，活性チォエステ /レ等が用 られ、 このような反応性誘導体を具体的に述べると次のとおりである。 The compound (: I) may be isolated, but it is preferable to use a reaction mixture obtained by its own production. In the latter case, the reaction can be carried out in a vessel used for producing compound α) itself, which is more advantageous for industrial production. Examples of reactive derivatives of phenolic olevonic acid (I :) include acid halides, acid anhydrides, active amides, active esters, active thioesters and the like. Such a reactive derivative is specifically described as follows.
1 ) 酸ハラ イ ド ：  1) Acid halide:
ここで酸ハライ ドとしては、 たとえばク口ライ ド ，酸ブロマイ ド等力; 用レヽりれる o  Here, the acid halide is, for example, a cut lid, an acid bromide, etc .;
2 ) 酸無水物 ：  2) Acid anhydride:
ここで酸無水物としては、 たとえばモノ ア キ 炭酸混合酸無水物， 脂肪族カルボン酸（たとえば、 酢酸、 ピバ 酸、 吉草酸、 イ ソ吉草酸、 ト リ クロ レ酢酸等）混合酸無水物、 芳香族力 ポン酸（：たとえば、 安息 香酸等）混合酸無水物、 対称型酸無水物等が用いられる。  Here, examples of the acid anhydride include monocarboxylic acid mixed acid anhydride, aliphatic carboxylic acid (eg, acetic acid, pivalic acid, valeric acid, isovaleric acid, trichloroacetic acid, etc.) mixed acid anhydride Aromatic acid A mixed acid anhydride of sulfonic acid (for example, benzoic acid and the like), a symmetrical acid anhydride and the like are used.
3 ) 活性ァミ ド ：  3) Active amide:
ここで活性ァ ミ ドとしては、 たとえばピラゾー 、 イ ミダゾ一 7レ、 -置換ィ ミタ'ゾ一ノレ、 ジメチ レピラゾ一 /レ、 ベ ンゾ卜リ ァゾ一 /レ等との ァミ ドが用いられる。  Here, examples of the active amide include amides such as pyrazo, imidazo-17, -substituted imita'zono, dimethypyrazo / re, benzotriazole / re, and the like. Used.
4 ) 活性ェ'ステ レ ：  4) Active:
ここで活性エステ'レとしては、 たとえばメチ ,レエステ 7レ、 ェチ エス チ/レ、 メ ト キシメ チ /レエステ/レ、 フ。ロノ /レギ /レエステ /レ、 4 —ニ ト ロフ ェ二 /レエステ レ、 2 , 4 —ジニ ト ロフエ二 ,レエステ/レ、 ト リ クロ口フエ 二 /レエステノレ、 ペンタク ロロ フエ二 /レエステ /レ、 メ シノレフエ二ノレエステ /レ等のエステ レの他、 1 ー ヒ ドロキシ一 1 H— 2 —ピリ ド ン、 N—ヒ ド ロキシサク シンイ ミ ド、 N—ヒ ドロキシフタルイ ミ ド等とのエステル等 が用いられる。  Here, the active esthetics include, for example, meth, les est, est est / re, methoxy meth / reest / re, and f. Lono / Reggi / Reste / Le, 4—Nitrofe / Reste, 2, 4—Zinito Rofeni, Reste / re, Tri-cloth mouth / Festini / Reste-nore, Pentacrolo-Fueni / Reste / re, In addition to esters such as mesinolephene and other esters, esters with 1-hydroxy-1H-2pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimid, etc. are used. .
5 ) 活性チォエステ;レ ：  5) Activated thioester;
ここで活性チォエステ'レとしては、 たとえば 2 -ピリ ジ チォー ,レ ， 2 —ベンズチアゾリ /レチォ一/レ等の複素環チォ一/レ等とのチォエステノレ 等が用いられる。 以上のような各種反応性誘導体は、 力 'レボン酸（ I )における R1 の 種類によって適宜選択される。 Here, as the active thioester, for example, 2-pyridiothio, thioesterol with heterocyclic thiol / re, such as 2-benzthiazoli / rethiol / re, or the like is used. The various reactive derivatives as described above are appropriately selected depending on the type of R 1 in the levonic acid (I).
本発明に用いられる塩基としては、 たとえば脂肪族第三級ァミ ン（た とえ ト リ メ チ 7レア ミ ン、 ト リェチ 'レア ミ ン、 ト リフ。口ピ/レア ミ ン、 ト リ ー n —フ'チ レアミンなど )、 N—メ チルピべリ ジン、 N—メ チ ピロ リ ジン、 シク ロへキシノレジメ チ /レア ミ ン、 N—メ チ 7レモ /レホ リ ンなどの 3級ァミ ン、 たとえまジー n -ブチ レア ミ ン、 ジイ ソブチ /レア ミ ン、 ジ s/ク口へキシ 7レアミ ンなどのジァ；レキ /レアミン、 たと免ば-ピリジン、 ノレ チジン、 r —コ リ ジンなどの芳香族ァ ミ ン、 1、 8—ジァザビシクロ〔5、 4、 0 〕 — 7—ゥ ンデセ ン （ D B U )などの有機ァミン類、 たとえばリ チウム、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウムなどのァ /レカ リ金属、 たとえば力 /レシゥ ム、 マグネ シウ ムなどのア カ リ土類金属、 これらア 力リ金属または ア 力 リ土類金属の水酸化物または炭酸塩、 たとえばテトラヱチ'レア ン モニゥム、 'テトラブチ レアンモニゥムなどの第 4級ァンモニゥムなどの 無機ァミン類などが用いられる。  Bases used in the present invention include, for example, aliphatic tertiary amines (for example, trimethyl 7 reamin, trieti 'reamin, trif. -N-methylamine), N-methylpyveridine, N-methylpyrrolidine, cyclohexinoresin meth / reamin, N-methyl 7-remo / rephorin, etc. Diamins, such as di-n-butylamine, diisobuty / reamine, di-s / c-hexahexamine 7-reamine; dexamethasamine, urea-free pyridine, norethidine, r —Aromatic amines such as collidine, 1,8—Diazabicyclo [5,4,0] —Organic amines such as 7-didecene (DBU), for example, lithium, sodium, potassium Metal such as aluminum / metal, for example, alkaline earth such as power / resin, magnesium, etc. Metal, these A Chikarari metals or A force Li earth metal hydroxides or carbonates, for example Tetorawechi 'rare down Moniumu,' Tetorabuchi Reanmoniumu include inorganic Amin such as quaternary Anmoniumu the like.
本方法においては、 化合物（ Π ) 1 モ に対して力 ,レボン酸（ I )の 反応性誘導体を通常約 1 モ 用いるが、 反応に支障のないかぎり過剰に 用いることもできる。 塩基の使用量は、 用いられる原料 (： H ) 、 ( I の反応性誘導体の種類、 他の反応条件によって異なるも、 化合物（ I ) 1 モ に対して通常 1 ~ 3 0 モ 好ましくは 1〜1 0モルである。 本反 応は、 通常溶媒中で行なわれる。 該溶媒としては、 たとえばジォキサン、 テ トラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイ ソプロピルエーテルなど のエーテル類、 たとえば酢酸ェチル、 ギ酸ェチルなどのエステル類、 た とえまクロ口ホルム、 ジクロノレメタン、 1、 2 —ジクロルェタン、 1、 1、 1一トリクロルェタ ンなどのハロゲン化炭化水素類、 たとえばベンゼ ン、 ト 'レエン、 n -へキサンなどの炭化水素類、 たとえば N、 N—ジメ チ /レホ ；レムア ミ ド、 N、 N—ジメチ /レアセ トア ミ ドなどのアミ ド類、 た とえばァセ ト ニ ト リ /レなどの二 ト リ 類など通常の有機溶媒が単独また は混合して用いられる。 また、 前述の塩基のうち液体のものは溶媒を兼 ねて使用することもできる。 反応温度は、 反応が進行するかぎり特に限 定されないが、 通常一 5 0 °C〜 1 5 0 °C好ましくは一 3 O ；〜 8 0 °Cで 行なわれる。 用いられる原料、 塩基、 反応温度、'溶媒の種類により異な るが、 通常数十分から数十時間で反応は終了するが、 ときに数十日間を 要することもある。 In this method, about 1 mol of a reactive derivative of levonic acid (I) is generally used per 1 mol of the compound (II), but it can be used in excess as long as the reaction is not hindered. The amount of the base used depends on the raw material (: H) used, the kind of the reactive derivative of (I), and other reaction conditions, but is usually 1 to 30 moles, preferably 1 to 30 moles per mole of the compound (I). This reaction is usually carried out in a solvent, such as ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, and the like, for example, ethyl acetate, ethyl formate, and the like. Esters, chloromethane form, dichloronorethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-halogenated hydrocarbons such as trichloroethane, for example benze Hydrocarbons such as N, N-hexane, n-hexane, etc., for example, N, N-dimethyl / leho; amides such as remuamide, N, N-dimethy / racetamide, for example, Ordinary organic solvents, such as tritons such as cetonitrile and terephthalate, are used alone or as a mixture. Further, among the above bases, a liquid base can be used also as a solvent. The reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but the reaction is usually carried out at 150 ° C. to 150 ° C., preferably at 130 ° C .; The reaction is usually completed in tens of minutes to several tens of hours depending on the starting material, base, reaction temperature and type of solvent used, but sometimes takes several tens of days.
かく して得られる目的物 (： I )が保護基を有する場合には、 必要に応 じてその保護基を除去することができる。 該保護基を除去する方法とし ては、 その保護基の種類に応じて、 酸による方法、 塩基による方法、 ヒ ドラジンによる方法、 還元による方法、 ィ ミ ノ ハロゲン化剤ついでィ ミ ノエーデ 'レ化剤を作用させた後必要に応じて加水分解する方法等の常 用の方法を適宜選択して行うことができる。. ここで酸による方法の場合 には、 保護基の種類その他の条件によって異なるが、 酸として例えば塩 酸、 硫酸、 リ ン酸等の無機酸、 ギ酸、 酢酸、 ト リ フ ォロ酢酸、 プロピ オン酸等の有機酸の他、 酸性イ オ ン交換樹脂等が使用される。 塩基によ る方法の場合には、 保護基の種類その他の条件によって異なるが、 塩基 として例えばナト リ ウム、 力リウム等のァ；レカリ金属もしくは力 'レシゥ ム、 マグネ シウ ム等のア カ リ土類金属の水酸化物、 炭酸塩等の無機塩 基、 金属ァ ,レコキサイ ド類、 有機ァミ ン類、 第四級ァンモニゥム塩等の 有機塩基の他、 塩基性イオン交換樹脂等が使用される。 上記酸または塩 基による方法の場合において溶媒を使用する場合には親水性有機溶媒、 水または混合溶媒が使用されることが多い。  When the target product (: I) thus obtained has a protecting group, the protecting group can be removed as necessary. Depending on the type of the protecting group, the method for removing the protecting group includes a method using an acid, a method using a base, a method using hydrazine, a method using reduction, an imino halogenating agent, and an imidone derivative. A conventional method such as a method of hydrolyzing as needed after the action of the agent can be appropriately selected and performed. In the case of the acid method, the acid varies depending on the type of protecting group and other conditions, but examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and propyl acetic acid. In addition to organic acids such as on acids, acidic ion exchange resins and the like are used. In the case of the method using a base, the base varies depending on the kind of the protecting group and other conditions. Examples of the base include sodium, potassium, and the like; recali metal or potassium, magnesium, magnesium, and the like. Inorganic bases such as hydroxides and carbonates of earth metals, organic bases such as metal salts, recosides, organic amines and quaternary ammonium salts, as well as basic ion exchange resins are used. You. When a solvent is used in the method using an acid or a base, a hydrophilic organic solvent, water or a mixed solvent is often used.
OMPI 還元による方法による場合には、 保護基の種類その他の条件にょリ異 なるが、 例えばすず、 亜鉛等の金属あるいは 2塩化クロム、 酢酸ク ロム 等の金属化合物と、 酢酸、 プロピオン酸、 塩酸等の有機および無機酸等 の酸を使用する方法、 接触還元用金属敏媒の存在下に還元する方法等が 用いられ、 ここで接触還元による方法で使用される触媒としては、 例え ば白金線、 白金海綿、 白金黒、 酸化白金、 コロイド白金等の白金触媒、 ノ、0ラジウム海綿、 パラ ジウム黒、 酸化パラ ジウム、 パラ ジウム硫驗バリ ゥム、 ノ ラジウム炭酸ノべ リ ウム、 ノ"？ラジウム炭素、 / ラジウムシリ カゲ ；レ、 コロイ ドパラジウム等のパラ ジウム敏媒ゝ 還元二ッケ'レ、 酸化ニッ ケ'レ、 ラ ネ —ニッ ケ 、 漆原二ッケ'レ等が挙げられる。 また金属と酸に よる還元方法の場合においては鉄、 ク口ム等の金属と塩酸等の無機酸ま たはギ酸、 酢酸、 プロピオン酸等の有機酸が使用される。 還元による方 法は通常溶媒中で行われ、 例えば接触還元による方法においてはメタ ノ 一ノレ、 ェタ 'ノ ー /レ - フ。ロピ /レア /レコ ーノレ、 イソフ。口 ピノレ了 ノレコ 一 ゾレ等の ア ルコ ー 類、 酢酸ェチ /レ等が繁用される。 また金属と酸による方法に おいては水、 ァセトン等が繁用されるが酸が液体のときは酸自身を溶媒 として使用することもできる。 OMPI In the case of the reduction method, the types of protecting groups and other conditions differ, but for example, metals such as tin and zinc or metal compounds such as chromium dichloride and chromium acetate and metal compounds such as acetic acid, propionic acid and hydrochloric acid A method using an acid such as an organic or inorganic acid, a method in which reduction is carried out in the presence of a metal sensitizing catalyst for catalytic reduction, and the like are used. Here, as a catalyst used in the method by catalytic reduction, for example, platinum wire, platinum Platinum catalysts such as sponge, platinum black, platinum oxide, colloidal platinum, etc., no, 0 radium sponge, palladium black, palladium oxide, palladium sulfuric acid barrier, noradium carbonate, nodium carbon And palladium sensitizers such as colloid palladium, nickel oxide, nickel oxide, Raney nickel, Urushibara nickel, and the like. In the case of a reduction method using a metal and an acid, a metal such as iron or kumumu and an inorganic acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as formic acid, acetic acid or propionic acid are used. The reaction is carried out in a solvent. For example, in the method by catalytic reduction, alcohols such as methanol, ethanol / leaf, ropi / rare / recohol, and isoph. In the method using a metal and an acid, water, acetone, etc. are frequently used, but when the acid is a liquid, the acid itself can be used as a solvent.
酸による方法、 塩基による方法、 還元による方法における反応温度は、 通常冷却下ないし加温程度で行われる。  The reaction temperature in the method using an acid, the method using a base, and the method using reduction is usually performed under cooling or heating.
また、 ィミ ノハロゲン化剤、 ついでィミ ノエーテ 化剤を作用させた 後必要に じて加水分解することにより保護基を脱離する方法の場合に おいて使用されるィミノハロゲン化剤としては例えば 3塩化憐、 5塩化 憐、 3臭化憐、 ォキシ塩化憐、 塩化チォ二;レ、 ホスゲン等が用いられる。 この反応温度は特に限定されないが、 通常室温ないし冷却下で行なわれ ることが多い。 このようにして得られる反応生成物に作用させるィミノ エーテ'レ化剤とレては、 ァ 'レコー 類もしくは金属ァ 'レコ キサイ ド類が 用いられ、 ア コ ー レとしてはメ タ ノ ー ,レ、 エタ ノ ール、 プロノ、。ノ ー /レ イ ソフ。口/くノ 一；レ、 n—ブタ ノ 一 /レ、 tert—ブタ ノ 一 /レ等のァ レカ ノ ー 類またはこれらのア ルキ 'レ部分がメ ト キシ、 エトキシ、 プロホ。キシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ等のァ レコ キシ基等で置換された化合物が用 いられ、 金属ァ コ キサイ ド類としては、 上記の様なァ コ一'レから誘 導されるナト リ ウムァ レコ キサイ ド、 カ リ ウムア ^コ キサイ ド等のァ 'レ 力リ金属ア ^コキサイ ドおよびカ ^シウ ムァ 'レコ キサイ ド、 バリゥムァ レコ キサイ ド等のァ レカ リ土類金属ア コ キサイ ドなどが用いられる。 また、 例えば、 保護基が有機カ ボ ン酸の残基でありその力 'レポ 基に隣接した炭素の遊離のアミノ基、 ヒ ドロキ シ 基、 メ 'レカプト基、 力 ,レボキ シ 基、 ス ホ ン酸基等の置換基がある場合にはこれらの基の 隣接基効果をさらに富める処理を行って力 ポ二 'レ基の反応性を高めて 保護基を脱'離すると好ましい結果が得られ、 有利である。 そのような場 合の例として、 例えば上記のカ ボ二 基に隣接した炭素上の置換基が 遊離のァミ ノ基である場合について例示すると、 その遊離のァミノ基を チォゥ レイ ド基に変換した後脱ァシ 化する方法等ぺプタ ィ ド結合の分 解方法に用いられている公知の方法を適用して保護基を脱離する方法が 挙げられる。 この反応の温度は特に限定されず、 保護基の種類、 脱離方 法等の種類に応じて適宜選択されるが、 冷却下ないし加温程度の緩和な 条件で行うのが好ましい。 Examples of the imino halogenating agent used in the method of removing the protecting group by reacting with the imino halogenating agent and then the imino etherifying agent followed by hydrolysis as necessary include, for example, 3 Chloride, pentachloride, tribromide, oxychloride, chloride, phosgene, etc. are used. The reaction temperature is not particularly limited, but is usually usually from room temperature to under cooling. Imino acting on the reaction product thus obtained As the etherifying agent, α-records or metal α-rexides are used, and as the alcohol, methanol, le, ethanol, prono, and the like are used. No / Raisov. Molecules such as liposome, n-butanol, tert-butanol, etc., or their alkyl moieties are methoxy, ethoxy, and proho. Compounds substituted with alkoxy groups such as xy, isopropoxy, butoxy and the like are used, and as the metal alkoxides, sodium alkoxides derived from the above alkoxides are used. Alkaline earth metal aquoxysides such as calcium metal and calcium hydroxide and calcium hydroxide and barium chloride are used. . Also, for example, the protecting group is a residue of an organic carboxylic acid, and a free amino group, a hydroxy group, a malecapto group, a force, a reboxy group, a sulfo group of a carbon adjacent to the repo group. When there is a substituent such as an acid group, a favorable result can be obtained by performing a treatment that further enhances the adjacent group effect of these groups to increase the reactivity of the hydroxyl group and to remove the protecting group. , Is advantageous. As an example of such a case, for example, when the substituent on the carbon adjacent to the above carbonyl group is a free amino group, the free amino group is converted to a thiolade group. A method of removing the protecting group by applying a known method used in the method of decomposing a peptide bond, such as a method of deamination after the removal, may be used. The temperature of this reaction is not particularly limited, and is appropriately selected depending on the type of the protecting group, the type of the elimination method, and the like, but it is preferable to perform the reaction under cooling or mild conditions such as heating.
この反応において、 R、 R1 が力 /レポキシ'レ基を有する基の化合物の 場合でその力 ボキシ /レ基における誘導体が力 /レボキシ 基に転じる場 合があるが、 もちろんこの場合もこの発明の範囲に包含される。 In this reaction, in the case where R and R 1 are compounds having a group having a force / reoxy group, the derivative at the force box / re group may be converted to a force / reboxyl group. Is included in the range.
か して得られる目的物 I ：)は、 自体公知の手段たとえば濃縮、 液 性変換、 転溶、溶媒抽出、結晶化、 再結晶、 分留、 ク ロマトグラ フィな どにより単離精製することができる。 目的物 (： I )は、 3位と 4位に置 換基を有するので、 シス - ト ラ ンス異性体が存在し、 さらに 3位と 4位 の炭素が不斉炭素であるため理論上少くとも合計 4種類の立体異性体が 存在するが、 Rおよび R1 で示される基に不斉炭素を有する場合も同様 に立钵異性体が生ずる。 前記の反応でこれらの異性体が混在して生成す る場合には必要に応じて夫々をカラムクロマトグラ フィ、 再結晶等の常 法により単離することができる。 また、 光学活性な出発原斜 C Π )を¾ いて前記と同様に反 させることにより、 光学活¾な目的 ¾ ( I )を製 造することができる。 The target compound I :) thus obtained can be obtained by a method known per se, for example, concentration, liquid It can be isolated and purified by sex conversion, phase transfer, solvent extraction, crystallization, recrystallization, fractionation, chromatography, etc. The target compound (: I) has substitution groups at the 3- and 4-positions, and therefore has cis-trans isomers. Since the carbons at the 3- and 4-positions are asymmetric carbons, the theoretically small amount is obtained. both there are a total of four stereoisomers, but likewise standing钵異material elements also have an asymmetric carbon group represented by R and R 1 are generated. When these isomers are mixedly produced in the above reaction, each of them can be isolated by a conventional method such as column chromatography or recrystallization, if necessary. In addition, the optically active starting material (C)) can be inverted in the same manner as described above to produce the optically active object (I).
かく して得られる目的物（ I )は、 たとえば酸性イ オン交換樹脂など を作用させることにより、 容易に 1位-ス ホン酸遊離の化合粉へと変 換することが可能である。  The target compound (I) thus obtained can be easily converted to a compound powder free of 1-sulfonate by the action of, for example, an acidic ion exchange resin.
また、 化合物（ I )は、 R1 の種類によっては自体公知の手段で 3 - ァミ ノ化合物に容易に変換することもできる。 たとえば 3位がアジド基、 ベンジ,レオキシカ ；レボ二/レア ミ ノ基の場合は還元反 により、 たとえば な ーメチクレ ー p —ァ /レコ キシ力 /レボ二 /レビ二クレア ミ ノ基、 t ーブチ レオ キシ力 ,レポニ ァミノ基の場合は酸と処理することにより、 たとえばフ タ /レイミ ド基の場合はヒドラジン類を作用させることによりァミノ基に 変換することができる。 ここで得られた 3 —ァミノ化合物は自体公知の 方法により、 ベニシリ ン誘導体の 6位ア ミノ基に置換しているァシ 基、 セファロスポリ ン誘導体の 7位ァミノ基に置換しているァシ'レ基などを 導入することができる。 Further, compound (I) can be easily converted to a 3-amino compound by a means known per se, depending on the type of R 1 . For example, the 3-position is an azide group, benzyl, reoxyca; in the case of a levoni / reamino group, a reduction reaction results in, for example: The xy group can be converted to an amino group by treating it with an acid in the case of a reponiamino group, or by treating it with a hydrazine in the case of a phthal / reamide group, for example. The 3-amino compound thus obtained is obtained by a method known per se by an acyl group substituted at the 6-position amino group of the benicillin derivative and an acyl group substituted at the 7-position amino group of the cephalosporin derivative. Re groups can be introduced.
さらに、 本願目的物（ I )における Rは、 1位の- SO3 0Z をス 'レ ホ基に変換すると同時にまたは変換後に基の変換を行うこともできる。 Furthermore, R in the present application the desired product (I) is the 1-position of - SO 3 0 Z a scan 'can be performed based on conversion after the same time or converted is converted into les ho group.
( OMPI > たとえ iiR力 アセ ト キシメチ /レ、 メ タ ンス /レホニ /レオキシメチ /レ、 ョ 一 ドメチ;レ等の場合、 適当な求該性試薬を反応させることにより Rを所望 の基に変換することが可能である。 このような求該性試薬としては、 た 十 (OMPI> For example, in the case of iiR strength acetate oxime / re, methance / levoni / reoxymethi / re, or meth ole, it is possible to convert R to the desired group by reacting with an appropriate nucleophile. It is. Examples of such a nucleophile include:
とえばァ ,レキ ,レチォ一 'レ、 ァ リ 一 レチォ一 ,レ、 複素環チオー 、 ピリジ ゾ½などが用いられ、 その結果 Rが置換チオメ チ 、 第四級ア ンモニゥ ム チ などで示される目的物（： I )を得ることもできる。 ァ /レキ ' ι?、 ァ リ ー,^ 複素環基 第四級ア ンモニゥム¾、 さきに定義されたものと 同様である。 反応は好ましくは水溶液中、 あるいはたとえばアセ ト ン、 ァセ ト ニ ト リ ル、 Ν , Ν—ジメ チルホ /レムア ミ ドのような水混和性溶媒、 またはそれらと水との混合物中で行われる。 その際炭酸ァ 'レカ リ 、 リ ン 酸ァ /レカ リなどの塩基の添加が好ましい場合もある。 反応は通常 2 0〜 Toebaa, gravel, Rechio one 'Les, § Li one Rechio primary, Le, heterocyclic thiol such as pyridine zone ½ is used, the result R is shown substituted Chiome Ji, etc. quaternary A Nmoniu ignorance It is also possible to obtain the object (: I). // レ 'ι ?, ary, ^ Heterocyclic group Quaternary ammonium, similar to the one defined earlier. The reaction is preferably carried out in an aqueous solution or in a water-miscible solvent such as, for example, aceton, acetonitril, Ν, Ν-dimethylthio / remuamide, or a mixture thereof with water. . At that time, it may be preferable to add a base such as calcium carbonate or phosphoric acid / recalate. Reaction is usually 20 ~
1 0 0°Cの範囲で行われる。 It is performed in the range of 100 ° C.
なお、 本発明で用いられる原料化合物 (： II )は、 新規化合物であって 本発明者等によって初めて合成されたものである。 本発明者等は、 安価 で工業的に容易に入手可能であるが、 強酸性物質でありしかも一般の有. 機溶媒には難溶性であるためそれ自体では利用価値に乏しいと考えられ ていたス レファミ ン酸（H2NS03H)と第四級アンモニゥム塩（ΖΘΥΘ ： ®は前記と同意義を、 Υ®はァニオ ンを示す）を反応させ、 ついで ァ;レデヒ ド類（ R-CHO：： は前記と同意義）と脱水縮合させると、 予 想外にも化合物（ Π ：)が得られることを見出し、 本発明の原料をうるこ とに成功した。 The starting compound (: II) used in the present invention is a novel compound and was synthesized for the first time by the present inventors. Although the present inventors are inexpensive and readily available industrially, they are strongly acidic substances and are generally organic. They are considered to be poorly useful in themselves because they are poorly soluble in organic solvents. scan Refami phosphate (H 2 NS0 3 H) quaternary Anmoniumu salt (Ζ Θ Υ Θ: ® is the same meaning as defined above, Upushiron® shows the Anio emission) are reacted, followed §; Redehi earth ( The compound (Π :) was unexpectedly found to be obtained by dehydration condensation with R-CHO :: as defined above), and the raw material of the present invention was successfully obtained.
すなわち、 化合物（： II )は、 ス ,レフアミ ン酸と第四級アンモニゥム塩 (ΖΘΥθ：)を反応させ、 ついでアルデヒ .ド類 - CHO )と脱水縮合さ せることによって得られる。 ス フアミ ン酸は通常遊離のままで用いら れるが、 たとえば力 'レシゥム、 マグネシウム等のア カ リ土類金属との 塩として用いてもよい。 第四級アンモニゥム塩としては、 式 Ζ@ΥΘ で 表わされるものが用いられ、 Ζ® は前記と同意義を、 ΥΘ はァニオンを 示す。 ΥΘ で示されるァニオンとしては、 たとえば C1G、 ΒΓΘ、 I0 、 C104 Q、 HS04 E などが用いられる。 第四級ア ンモニゥム塩の具体例と して^:、 たとえばテト ラ n—ブチ；レアンモニゥム、 テトラ n—ベンチクレ ア ンモニゥム、 テ 'ラ n—へキシ/レア ンモニゥム、 ト リ n —ォクチ レメ チ 7レア ンモニゥム、 ジ n —ォクチ レジメ チルア ンモニゥム、 ジ n—デシ 一ノレジメチ /レア ンモニゥム、. π 一 へキサデシー レベンジ-クレジメチ 7レアン モニゥム、 n —テト ラデシ一 /レベンジ /レジメチル.アンモニゥムなどの塩 化 ¾j、 臭化物、 ヨウ化 ¾、 過塩素酸 ¾あるいは硫酸水素塩などが いら れる。 ス ,レフア ミ ン酸と第四級ァンモニゥム塩は、 約当モル量宛反応さ せるが、 第四級ア ンモニゥム塩をやや過剰に ¾いてもよい。 通常非極性 溶媒中で反応させるのがよく、 このような非 g性溶媒としては、 たとえ ま'ク ロ口ホ レム、 ジクロ ；レメタ ン、 1、 2 —ジク ロ /レエタ ン、 1、 1、 1 — ト リ ク ロ レエタ ン、 ベンゼン、 ト /レエン、 酉酸ェチ /レ、 ジイ ソフ。口 ピ;レエーテ/レなどが使用されるが、 好ましくはクロロホ レム、 ジクロ 'レ メタンおよび 1、 2 —ジクロ レエタンなどが用いられる。 That is, the compound (: II) is the scan, (. Reacting the Zeta theta Upsilon theta :), then aldehyde compound - CHO) Refuami phosphate quaternary Anmoniumu salt to be obtained by dehydration condensation. Sulfamic acid is usually used as it is free, but it can be used for example with alkaline earth metals such as magnesium and magnesium. It may be used as a salt. The quaternary Anmoniumu salts, are used those represented by the formula Ζ @ Υ Θ, Ζ® is as defined above, Upsilon theta indicates the Anion. The Anion represented by Upsilon theta, for example C1 G, ΒΓ Θ, such as I 0, C10 4 Q, HS0 4 E are used. Specific examples of quaternary ammonium salts ^: For example, Tetra n-buty; Ream monium, Tetra n-benctoammonium, Tela n-hexy / lean monium, Tri n-octylemme 7 Reammonium, di-n-octyregime tilammonium, di-n-deci-resinmedium / lean monum, .pi.-hexadecy-revenge-cresmetime 7-leam monium, n-tetradecade-1 / revenge / ledimethyl.ammonium, etc. Contains bromide, iodide, perchloric acid and hydrogen sulfate. The reaction of succinamic acid and quaternary ammonium salt is carried out in about equimolar amounts, but the quaternary ammonium salt may be used in a slight excess. In general, the reaction is preferably carried out in a non-polar solvent. Examples of such a non-g solvent include, but are not limited to, black hole holem, dichloro; remethane, 1,2-dichloro / leetane, 1,1, 1 — Trichlorethane, benzene, thi / leen, thiocyanate / le, diisov. For example, chloroate, dichloromethane and 1,2-dichloroethane are used.
ス 'レファ ミ ン酸と苐四級ア ンモニゥム塩 (： Ζ®ΥΘ)を反応させる際副 生するァニオ ン （ΥΘ)を補捉するためにス /レフ ァ ミ ン酸と当モ'レ量ある いは過剰量の第三級ァミ ンを反応系に適宜加えることが望ましい。 用い られる第三級ァミ ンとしては、 たとえばトリェチ/レア ミ ン、 トリプロピ /レア ミ ン、 ト リブチルア ミ ンなどの脂肪族第三級ァミ ン、 ピリジン、 Ν ーメチノレビペリ ジン、 Ν—メチノレピロ リ ジン、 ι、 8 —ジァザビシクロ 〔 5 ， 4 ， 0 〕 - 7 —ゥ ンデセン （ DBU )などがあるが、 入手容易な トリェチ ' マミンの使用が好ましい。 反応温度は、 一 2 0°C〜 1 5 0°C 好ましくは室温〜 6 0°Cである。 通常数分間から数十時間で反応は終了 する。 In order to capture the anion (Υ Θ ) by-produced when reacting sulphamic acid with a quaternary ammonium salt (: Ζ®Υ Θ ) It is desirable to add an appropriate amount or an excessive amount of a tertiary amine to the reaction system. As the tertiary amine used, for example, aliphatic tertiary amines such as trieti / ramin, tripiprop / ramin, tributylamine, pyridine, メ -methinoleviperidine, レ -methinorepyrrolidine , Ι, 8 — diazabicyclo [5, 4, 0]-7 — デ セ ン セ ン (DBU), etc., but the use of readily available trieti 'mamin is preferred. The reaction temperature is between 120 ° C and 150 ° C It is preferably room temperature to 60 ° C. The reaction is usually completed in a few minutes to a few tens of hours.
ついでア デヒド類（R— CHO)と脱水縮合させる。 ァ/レデビド類を 表わす式 R -CHOにおいて Rは前記と同意義を示す。 繁用されるア デヒド類としては、 たとえばァ レキ ,レア 'レデヒ ド、 シク ロア /レキ /レア ギヒ ド、 ァ /レケニノレア；レデヒ ド、 ァ /レキ二 /レアルデヒ ド、 シク ロア ルケ 二クレア 7レデヒ ド- ァ リ 一 /レア /レデヒ ド、 ァ ノレコ キシ力 /レポニノレア ヌレデ ヒ ド、 複素環ア デヒドなどがあり、 これらは 1〜数個の置換基を有して いてもよく、 置換基としてはたとえばァ 7レキ Λ/、 ァリ一 レ、 ァ；レコ キシ 力 /レポ二 7レ、 ァ シ /レ、 ォキソ、 ノヽロゲン、 シァ ノ、 ヒ ドロ キシ、 ァ ノレコ キシ- ァ シ /レオキシ、 力 ノレ/くモイ ノレォキシ、 ニ ト ロ、 ァ ミ ノ、 メ クレカフ。 ト、 ァ 'レキ /レチォ、 ア ミ ノア /レキ /レチォ、 ァ シ レア ミ ノア レキ /レチォな どが用いられる。 置換基としてヒ ドロキシ、 ァミ ノ、 メ カプト基があ る場合は保護されていてもよい。 また、 上記ア デヒド類の水和物、 あ るいは低級ァ カ ノ一 'レとのセミアセタ — 'レ等のァ /レデヒド類に等価な 誘導体も同様に使用できる。 ァ 'レデヒド類は、 通常ス ルフアミン酸と当 モ 量用いられるが、 反応に支障のないかぎり過剰に用いることもでき る。 アルデヒ ド類との脱水縮合反応はたとえばベンゼン、 ト エ ンなど を用いる共沸法により、 あるいはたとえばモレキュラ ーシ—ブス、 硫酸 マグネシウム、 硫酸ナ ト リ ウム、 塩化カ シウム、 シリ カゲ などの脱 水剤を用いる方法などによる。 通常、 室温ないし 1 50°Cに加熱して行 われる。 反応時間は、 用いられる方法、 温度等により異なるが、 通常数 十分間から数十時間である。 かくして得られる化合物（： I )は、 前記の ごとき公知手段により単離精製することもできるが、 反応混合物のまま 次の工程の原料として供するのがより有利である。  Then, it is dehydrated and condensed with aldehydes (R-CHO). In the formula R-CHO, which represents α / redids, R is as defined above. Commonly used aldehydes include, for example, aldehyde, rare aldehyde, cycloa / leki / rarehihi, a / lekeninorea; redhid, a / lekini / realaldehyde, cycloa lucea niclea 7ledehi D-ary / rare / redide, anorecoxy force / leponinolea nuredehyde, heterocyclic aldehyde, etc., which may have one to several substituents. For example, a 7-rex /, a-l-re, a-rekoxy power / repo-7-re, an a / re, an oxo, a nodogen, a cyano, a hydroxy, a hydroxy-reoxy-a / reoxy, a power Nore / Koi Noreoxy, Nitro, Amino, Meklekaf. For example, A / R / R / R, A / M / A / R / R, and A / C / A / R / R / R are used. When there is a hydroxy, amino or mecapto group as a substituent, it may be protected. In addition, hydrates of the above-mentioned aldehydes, or derivatives equivalent to aldehydes / reducts such as semi-aceta-relate with lower alkanols can also be used. The aldehyde is usually used in an equimolar amount with sulfamic acid, but can be used in excess as long as the reaction is not hindered. The dehydration condensation reaction with aldehydes is carried out, for example, by an azeotropic method using benzene, toluene, or the like, or by dehydration of, for example, molecular sieves, magnesium sulfate, sodium sulfate, calcium chloride, silica gel, etc. It depends on the method using an agent. This is usually done by heating to room temperature or 150 ° C. The reaction time varies depending on the method used, the temperature and the like, but is usually from tens of minutes to tens of hours. The compound (: I) thus obtained can be isolated and purified by known means as described above, but it is more advantageous to use the reaction mixture as a raw material in the next step.
OMPI 本発明は、 さらに下記の実施例、 参考例で詳しく説明されるが、 これ らの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、 また本発 明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。 OMPI The present invention will be described in more detail with reference to the following Examples and Reference Examples, which are merely illustrative and do not limit the present invention, and may be modified without departing from the scope of the present invention. May be.
実施例、 参考例のカラムクロマトグラフィにおける溶出は、 特記しな い場合は T L C ( Thin Layer Chromatography，薄層クロマ トグラフィ） による観察下に行なわれた。 T ITC観察においては、 T L Cプレートと してメ ；レク （： Merd 社製の 6 0 F254を、 展開溶媒としてカラムク ロマ トグラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、 換出法として U V換出 器を採. した。 また、 T L Cプレート上のスホ3ッ トに 4 S ' HBrを噴霧 し、 ¾Π熱して ¾3水分篛した後にニ ン ヒドリ ン （ninhydrin)試薬を噴霧し、 再び ¾Π熱して赤〜赤紫色に変わる現象も検出法として倂 ¾して目的物を 含む溶出分画を碹認し、 集めた。 Elution by column chromatography in Examples and Reference Examples was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography) unless otherwise specified. In TITC observation, a TLC plate was prepared using a medium used as a developing solvent, 60 F 254 manufactured by Merd Co., and a solvent used as an elution solvent in column chromatography as a developing solvent. the adopted. was. in addition, spraying the 4 S 'HBr in Suho 3 Tsu door on the TLC plate, sprayed with two down hydride emissions (ninhydrin) reagent after ¾3 moisture篛by heating ¾Π, red to be heated again ¾Π The phenomenon that turned reddish purple was also detected as a detection method, and the eluted fractions containing the target compound were confirmed and collected.
発明を実施するための最良の形態  BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
実施例 1. ' Example 1.
テトラ η—ブチ/レアンモニゥム シス一 3 —フタ イ ミ ドー 4 ースチ リ一クレ ー 2 —ァゼチジノ ン一 1 ース レホネー ト  Tetra η-buty / leammonium cis-1 3-phthalimid 4 styrene-clay 2 —azetidinone 1-l-leonate
ス；レフアミ ン酸 1 9 4. 2 ¾?、 テトラ η—ブチ レアンモニゥム ヨウ^: 物 7 3 8. 8 、 およびト リ ェチ レア ミ ン 1. 0 をジク口 メタン 1 Q nt に加え室温で攪拌し溶解させる。 ついでトランスーケィ皮ァ レデヒ ド  Refaminic acid 199.4 4.?, Tetra η-butylammonium iodide ^: product 73.8.8, and triethyleamin 1.0 are added to 1 M nt of methane at room temperature and added at room temperature. Stir and dissolve. Next, the transkey skin
3 1 8. 4 ^を加えた後減圧濃縮する。 残留物にベンゼン 1 0 mを加えデ ィ—ンスターク装置を用い加熟還流し共沸により脱水を行なう。 1時間 後にベンゼンを留去すると、 ス フア ミ ン酸テ トラー n—ブチ Λァンモ 二ゥム塩と トラ ンス一ケィ皮ァ 'レデヒ ドのシッフ塩基（ シンナミ リ デン ス /レファミ ン酸テトラ — n—ブチ,レアンモニゥム塩）が油状物として得 られる。  After adding 3.8.4 ^, concentrate under reduced pressure. 10 m of benzene was added to the residue, and the mixture was ripened and refluxed using a Dine-Stark apparatus, followed by azeotropic dehydration. After one hour, the benzene is distilled off, and the succinate tetramer n-butylammonium salt and the trans-esterified Schiff base (cinnamilide / tetrafatamate n) —Buty, reammonium salt) is obtained as an oil.
/ OMPI ヽ I R H m1 ： 1660 , 1620 , 1606 , 1465 , 1230 , 1030 / OMPI ヽ IRH m 1 : 1660, 1620, 1606, 1465, 1230, 1030
NMR ( 6 0MHz ,CDC18 ^ ： 0.9 8 C 1 2 H , t , J = 7HZs CH3 X 4 ) ， l.2〜 ： I.9 ( 1 6H ， w ， CH2CH2 x 4 ) , 2.9 ~ 3.5 ( 8li , m , NCH2 x 4 ) ， 6.5〜 7.4 ( 2 H ， w ， H =<H)， 7.3 5 C 5H , s , a r om H ) ， 8.6 0 C 1 H , d , J = 8HZ , NMR (6 0MH z, CDC1 8 ^: 0.9 8 C 1 2 H, t, J = 7H Zs CH 3 X 4), l.2~: I.9 (1 6H, w, CH 2 CH 2 x 4) , 2.9 to 3.5 (8li, m, NCH 2 x 4), 6.5 to 7.4 (2H, w, H = < H ), 7.35C5H, s, aromH), 8.60C1H, d, J = 8H Z ,
CH=N ) CH = N)
上記で得られるシッ フ塩基をジク口 'レメタ ン 1 0 、 ト リ ェチ /レア ミ ン 1.0 に溶かし、 氷冷、 窒素気流中攪拌下にフタ イミ ド酢酸ク口リ ド 4 4 7 のジクロ 'レメタ ン溶液 ( 2 )を 5分間力 力 つて滴下する。 ついて室温で 1 0時間攪拌を続ける。 反応後反応液を減圧濃縮し、 生成 物をシ リ カゲ /レ （： 2 5 9 )を用いるカラ ムクロマ トグラ フィ一により精 製する。 ジクロ /レメ タ ン—メタ ノ ー 'レ （： 1 0 ： 1 )で溶出される画分か ら表記化合'物が油状物として得られる。 収量 6 6 7 ^。  The Schiff base obtained above is dissolved in dimethicone 'lemethan 10, trieti / reamin 1.0, and then cooled with ice and stirred in a nitrogen stream. 'Drip the remethane solution (2) vigorously for 5 minutes. And continue stirring at room temperature for 10 hours. After the reaction, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the product is purified by column chromatography using silica / re (: 259). The compound eluted with dichloro / lemethan-methanol (: 10: 1) gives the title compound as an oil. Yield 6 6 7 ^.
I R 1770 , 1720 , 1390 , 1280 , 1250 , 1040  I R 1770, 1720, 1390, 1280, 1250, 1040
NMR C 90MHz， d6 -DMSO ) δ ： 0.9 4 C l 2H , t , J = 7 Hz , CHg x 4 ) , 1.0 5 - 1.8 0 1 6 H ， w ， CH2CH2x 4 ) 3.0 5〜 3.3 0 ( 8H , w ， NCH2x4 ) 54.8 2 1 H , dd ,
Figure imgf000031_0001
6HZ , J2 = 7H2 , C4 -H ) , 5.4 8 1 H , d , J = 6 H2 , C3 -H ) , 6.0 6 - 6.73 C 2 H , ^ , H>=<H ) , 7.2 2 C 5 H , s , arom H) ， 7.9 0 ( 4H ， s ， arom H) 0 NMR C 90MH z, d 6 -DMSO ) δ: 0.9 4 C l 2H, t, J = 7 H z, CHg x 4), 1.0 5 - 1.8 0 1 6 H, w, CH 2 CH 2 x 4) 3.0 5 to 3.30 (8H, w, NCH 2 x4) 5 4.8 21 H, dd,
Figure imgf000031_0001
6H Z , J 2 = 7H 2 , C 4 -H), 5.48 1 H, d, J = 6 H 2 , C 3 -H), 6.0 6-6.73 C 2 H, ^, H > = < H ) , 7.22 C5H, s, arom H), 7.90 (4H, s, arom H) 0
実施例 2. Example 2.
テ ト ラ n—フ*チ /レア ンモニゥム シス一 3— （ 1 一メチ 'レー 2 —メ ト キシカ レボ二 /レビニノレア ミ ノ )一 4—スチ リ一 レー 2—ァゼチジノ ン一 ΟΜΡΙ 1ース /レホネー ト Tetra n-butyl / lean ammonium cis 1 3— (1 meth oleic acid 2—methoxy levoni / levininorea mino) 1—4 styrene lye 2—azetidinone 1 source / Lehonate
スルフア ミ ン酸 0.9 Ί 9、 テ トラ n—ブチ /レア ンモニゥム 臭ィ匕物 3-3 9、 およびト リ ェチ Λ ァ ミ ン 2.0 m£をジク ロノレメタ ン 5 0 » ニ加え 室温で 1時間攪拌する。 ついでト ラ ンス—ケィ皮ァ'レデヒド 1.4 を加 え、 ジク ロ メタ ンを常圧留去する。 残留物にベンゼン 5 を加え常 圧で徐々に留去する ( 2回繰り返す）とシッ フ ¾基が生成する。 一方な —メチ ,レー ―メ ト キシカ /レポ二 /レビ二 7レア ミ ノ g酸のカ リ ウム植 (Add 0.9% of sulfamic acid 0.99, Tetra n-buty / leanmonium odoride 3-39, and 2.0 mL of tridium amine to dichloronoremane 50 »D for 1 hour at room temperature Stir. Then, Trans-Chain 1.4 is added, and dichloromethane is distilled off under normal pressure. Benzene 5 is added to the residue, and the mixture is gradually distilled at normal pressure (repeated twice) to form a Schiff group. On the other hand Do - methylate, rate - main door Kishika / repo two / Levi two 7 of the rare Mi Roh g acid mosquito Li UmuUe (
Dane sal t) 3.1 7 ^をジクロノレメ タ ン 6 0 ' に懸濁し、 一 2 0 °C〜 一 3 0。Cに冷却し、 ト リェチルァ ミ ン 2.1 ^を ¾Πえた後、 ク口 ''レギ酸ェ チ 1.4 4 rdをジク ロ メタ ン 1 0 ":溶かした溶液を滴下する。ー20 で〜— 3 0 °Cで 3 0分間攪捽後、 先に得たシッフ塩基のジクロ 'レメタ ン 溶液 2 を滴下する。 ついで室温で 3 5時間攪拌を続ける。 反応液は セライ トを用いてろ過し不溶物を除き、 ジクロ ルメタ ンで洗浄後、 ろ液 と洗液を合わせ水洗し、 硫酸ナ ト リゥム上で乾燥後、 溶媒を留去すると、 表記化合物が油状物として得られる。 収量 5.7 。 Dane salt) 3.1 7 ^ was suspended in 60 'of dichlorinated methane at 120 ° C to 130 ° C. Cooled and C, after example ¾Π bets Ryechirua Mi emissions 2.1 ^, click port '' Axis of Regisane Chi 1.4 4 rd b methane 1 0 ":. Dissolved solution is added dropwise at -20 ~ - After stirring at 30 ° C for 30 minutes, the previously obtained Schiff base dichlomethane solution 2 is added dropwise, and stirring is continued at room temperature for 35 hours.The reaction solution is filtered using celite to make it insoluble. The filtrate was washed with dichloromethane, the filtrate and the washing were combined, washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain the title compound as an oil.
I Rレ m6aa- °^ 1 3450 , 2950 , 1760 , 1260 , 1050 実施例 3. IR m 6 a a- ° ^ 13 450, 2950, 1760, 1260, 1050 Example 3.
ト リ n—ォクチ /レメチノレアンモニゥム シス一 3 —フタ ；レイ ミ ドー 4 ースチリ一'レー 2—ァゼチジノ ン一 1 —ス /レホネート  Tri-n-octy / lemethinoleammonium cis-1-3—lid; Rey-mido 4
ス /レフア ミン酸 9 7.1 、 ト リ II ーォクチ/レメチゾレアンモニゥム塩ィ匕 物 40 0 ^、 ト リェチ'レア ミ ン 0.5 、 ト ラ ンス一ケィ皮ァノレデヒ ド 20 0 Wを用いて実施例 1と同様に反応を行なうと表記化合物が油状物 として得られる。 収量 6 2.5¾?。  97.1, tri-II-octyl / remethizoleammonium salt, 400 ^^, trieti 'reamin 0.5, and trans-cyanide 200 W When the reaction is carried out in the same manner as in Example 1, the title compound is obtained as an oil. Yield 6 2.5¾ ?.
I R ·· 1760 , 1710 , 1460 ， 1380 , 1260 ， 1240 , 1040  I R1760, 1710, 1460, 1380, 1260, 1240, 1040
O PI 参考例 1. O PI Reference example 1.
シス 一 3—ア ミ ノ ー 4—スチ リ一/レー 2 —ァゼチジノ ン一 1 ースノレホ ン酸  Cis-1—Amino 4—Styrene / Lae 2—Azetidinone 1-Snolefonic acid
テトラ n—ブチルアンモニゥム スー 3— ( メチルー 2'—メ トキシカ ルボニルビニルァ ミノ )— 4ー チリール一 2—ァゼチジノ ンー 1ース ルホネー ト 1.0ダを齚酸ェチ 2 0 W、 水 1 0 Wの混液に溶解し、 リ ン 酸 0.1 5 Wを加え室温で 2時間攪拌する。 反応後分液し水層を取り、 有 機層は水 1 で 2回抽出する。 水層を合わせ酢酸ェチ ^レで洗浄後、 炭 酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で PHを 7.5に調整し、 ジク ロ 'レメ タ ンで 2回 抽出する。 乾燥後ジク口 'レメ タンを留去するとテトラ n —プチ；レア ンモ ニゥム シス 一 3 —ァ ミ ノ 4ースチ リ一/レー 2 —ァゼチジノ ン一 1 ― ス ,レホネ一ト 3 3 0 ^が得られる。 ついで本品をメタ ノ一レ 2 0 Wに溶 解し、 ダウエッ クス Dowex) 5 0 W ( H+型）（ダウケミ カノレ社製：） 3 を加え'室温で 3 0分間攪拌後、 イオ ン交換樹脂をろ去しメ タノ ーノレ で洗浄する。 ろ液および洗液を合わせ濃縮乾固すると表記化合物が白色 粉末として得られる。 収量 9 5^。  Tetra n-butylammonium sulfur 3- (methyl-2'-methoxycarbonylvinylamino)-4-tylyl-2-azetidinone-1-sulfonate 1.0% water and water 10W Dissolve in the mixture, add phosphoric acid 0.15 W, and stir at room temperature for 2 hours. After the reaction, separate and remove the aqueous layer, and extract the organic layer twice with water 1. Combine the aqueous layers, wash with ethyl acetate, adjust the pH to 7.5 with aqueous sodium hydrogen carbonate, and extract twice with dichloromethane. After drying, dimethicone is distilled off to obtain tetra-n-butyl; rare-monium cis-13-amino-4styrene / le-2-azetidinone-11-, lefoneto330. Can be Then, dissolve the product in methanol 20 W, add Dowex 50 W (H + type) (manufactured by Dowemi Kanole Co., Ltd.) 3 and stir at room temperature for 30 minutes, then ion-exchange resin. Remove and wash with methanol. The filtrate and washings are combined and concentrated to dryness to give the title compound as a white powder. Yield 95 ^.
I R § m 1 ： 3450 , 3000 , 1770 , 1280 , 1240 , 1045 IR § m 1 : 3450, 3000, 1770, 1280, 1240, 1045
参考例 2. Reference example 2.
シス 一 3—ア ミ ノ ー 4ースチ リ一 ー 2 —ァゼチジノ ン一 1一ス ^ホ ン酸  Cis-1-amino-4 styrene-2-azetidine-one-^-sulfonic acid
テトラ n—フ*チ /レア ンモニゥム シス一 3 —フタ /レイ ミ ドー 4ースチ リ ー ,レー 2 —ァゼチジノ ン一 1 ース レホネー ト 6 6 をジク ロ ^メタ ン 1 に溶解し、 メチ ヒ ドラ ジン 0.1 Wを滴下し室温で 2 4時間攪 拌する。 反応後水を加えて振り混ぜ、 ジク ロ メタ ン層を取り濃縮する。 ついで残留物に酢酸ヱチ'レを加え希塩酸で抽出する。 水層を希水酸化ナ ト リ ウム水溶液で中和しジク口 メタンで抽出する。 乾燥後ジク口 レメ タンを留去するとテトラ n —ブチ/レアンモニゥム シス一 3 —ア ミ ノ ー ースチリ—ルー 2—ァゼチジノン一 1 —スルホネート 1 5 0 Wが得られ る。 ついで本品を参考例 1と同様にイオン交換樹脂処理を行なうと、 表 記化合物 5 0 が得られる。 本品は参考例 1で得た化合物と 'Rスぺク ト が一致した。 Tetra n-butyl / leanmonium cis-l-3-lid / lei-mido-4 styrene, leh-2-azetidinone-l-l-lephonate 66 dissolved in dichloromethan 1 and methyl hydra Add 0.1 W of gin dropwise and stir at room temperature for 24 hours. After the reaction, add water and shake to remove the dichloromethane layer and concentrate. Then, acetic acid is added to the residue and extracted with diluted hydrochloric acid. The aqueous layer is neutralized with dilute aqueous sodium hydroxide and extracted with methane at the mouth. After drying, dimethicone methane is distilled off to obtain tetra-n-butyric / ammonium cis-13-aminostilyl-ru-2-azetidinone-11-sulfonate 150W. Then, when this product is treated with an ion-exchange resin in the same manner as in Reference Example 1, the title compound 50 is obtained. This product had a similar 'R spectrum to the compound obtained in Reference Example 1.
参考例 3. Reference example 3.
ナ ト リ ウム シス 一 3 一 〔 2 —（ 2—ァ ミ ノチアゾ一 /レ ー 4—ィノレ ） — ( Z ) — 2 —メ ト キ シイ ミ ノ アセタ ミ ド 〕 一 4— ト ラ ンス ースチ リ 一 ル一 2 —ァゼチジノ ン一 1 ニス /レホネ ー ト  Sodium cis 1 3 1 [2 — (2-aminothiazo 1 / le 4-inole)]-(Z) — 2 — methoxyiminoacetamide) 14 4-trans styrene 1 2 1 —Azetidinone 1 Varnish / Lehonate
参考例 1で得たシス一 3 —ア ミ ノ 一 4—スチリ 一 /レー 2 —ァゼチジノ ン一 1 —ス ルホン酸 1 8 8 ^を N、 N—ジメチクレホ /レムア ミ ド 1 Q 溶解し、 氷'冷攪拌下 2 — ( 2 —クロ 'レアセタミ ドチアゾー /レ— 4 一ィル） 一 （ Z ) — 2 —メ トキシィ ミ ノ酷酸 1 9 4 、 N—ヒ ドロキシベンゾト リアゾー'レ 1水和物 1 1 およびジシクロへキシ Λ 力 /レボジイミ ド 1 5 を加える。 ついで室温で 2 0時間攪拌する。 反応液に水 2 O nl を加え不溶物をろ去後、ろ液にナト リ ウム Ν—メチノレジチォカ バメ ート 4 0 を加え、 室温で 1.5時間攪拌する。 反応液をアンバーライ ト XAD - I ( ロ ーム . ア ン ド . ハース社製 ) カラムに通し、 5 %ァ 'レ コ一;レで溶出し、 目的物を含有する画分を凍結乾燥すると表記化合物が 粉末として得られる。収量 8 6 ^。  Cis 3 — Amino 1 — 4-Stillin 1 / Lae 2 — Azetidinone 1 1 — Sulfonic acid 18 8 ^ obtained in Reference Example 1 was dissolved in N, N-Dimethicreho / Remamide 1 Q and iced. 'Under cold agitation 2 — (2 —Chloro) Rarecetamidothiazole / 4-yl) 1 (Z) — 2 —Methoxymethoxyminoric acid 1994, N-Hydroxybenzotriazole 1 hydrate 1 Add 1 and dicyclohexene / levodiimide 15. Then, the mixture is stirred at room temperature for 20 hours. To the reaction solution is added water 2 Onl, and the insoluble matter is removed by filtration. Then, sodium-methyl-methinoresitiocamate 40 is added to the filtrate, and the mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture is passed through an Amberlite XAD-I (Roam and Haas) column, eluted with 5% alcohol, and the fraction containing the target compound is lyophilized. The title compound is obtained as a powder. Yield 86 ^.
元素分析値：
Figure imgf000034_0001
S2. 2.5 H2 O として Elemental analysis value:
Figure imgf000034_0001
As S 2. 2.5 H 2 O
計算値 C ； 3 9 ， 3 8 ， H ； 4.0 8 , N ； 1 3.5 1  Calculated value C; 39, 38, H; 4.08, N; 1 3.5 1
実測値 C ； 3 9.2 9 ， H ； 4.0 3 ， N ； 1 3.5 4 I R m^x : 3400 , 1755 , 1660 , 1610 , 1520 ,Observed value C; 39.29, H; 4.03, N; 13.54 IR m ^ x : 3400, 1755, 1660, 1610, 1520,
1270 , 1240 , 1050 1270, 1240, 1050
産業上の利用可能性 Industrial applicability
新規化合物 en )を原料とする本発明方法は、 優れた抗菌作用および ^ -ラクタマーゼ阻害作用を有する化合物 ί IV )の有利な合成中間体 I )を、 一工程で収率よく安価に供給し得るので、 化合物 (： I )の工業 的生産において利用される。  The method of the present invention using the novel compound en) as a raw material can provide an advantageous synthetic intermediate I) of the compound ίIV) having excellent antibacterial activity and ^ -lactamase inhibitory activity in one step with good yield and low cost. Therefore, it is used in industrial production of compound (: I).
Ο ΡΙ Ο ΡΙ

Claims

請 求 の 範 囲 ' The scope of the claims '
1. 式  1 set
R - CH-N - SO Z®  R-CH-N-SO Z®
〔式中、 ； Rは炭素原子において結合する有機残基を、 Z®は親油性第四 級ア ンモニゥム基を示す〕で表わされる化合物と式  Wherein R represents an organic residue bonded at a carbon atom, and Z® represents a lipophilic quaternary ammonium group.
R1 - CH2COOH R 1 -CH 2 COOH
〔式中、 R1 はァシ 化されまたは保護されたァミ ノ基またはアジド基 を示す〕で表わされる力 ポン酸の反^拴誘導体を塩基の存在下に反広 させることを特徵とする、 式
Figure imgf000036_0001
Wherein R 1 represents an acylated or protected amino group or an azide group, characterized in that the anti-derivative of a polycarboxylic acid is anti-spread in the presence of a base. , Expression
Figure imgf000036_0001
〔式中の R、 R Z@は前記と同意 ；で表わされる 2—ァゼチジノ ン - 1 —ス 'レホン酸類の製造法。 [In the formula, R and RZ @ are the same as described above.] A method for producing 2-azetidinone-1-s' levonic acids.
2. 式2. Expression
-CH=N-S03®Z® -CH = N-S0 3 ®Z®
〔式中、 Rは炭素原子において結合する有機残基を、 Z®は親油性第四 級ァンモニゥム基を示す〕で表わされる化合物。  [In the formula, R represents an organic residue bonded at a carbon atom, and Z® represents a lipophilic quaternary ammonium group.]
OMPI OMPI
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JPS5481239A (en) * 1977-11-23 1979-06-28 Merck & Co Inc Nucleus substituted 22hydroxyphenylmethane sulfamic acid
JPS56125362A (en) * 1980-02-07 1981-10-01 Squibb & Sons Inc Beta lactam antibiotic and manufacture

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