JPH0670006B2 - ベータラクタム抗生物質中間体 - Google Patents

ベータラクタム抗生物質中間体

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JPH0670006B2
JPH0670006B2 JP3121251A JP12125191A JPH0670006B2 JP H0670006 B2 JPH0670006 B2 JP H0670006B2 JP 3121251 A JP3121251 A JP 3121251A JP 12125191 A JP12125191 A JP 12125191A JP H0670006 B2 JPH0670006 B2 JP H0670006B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はベータラクタム抗生物質
中間体、更に詳しくは抗菌活性を有する新規３−(置換
または非置換)アミノ−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸誘導体製造用中間体に関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明は、グラム陰性およびグラ
ム陽性の双方の領域の微生物に対して活性を有し、抗微
生物剤として有用な１位にスルホン酸塩(分子内塩を包
含する)置換基および３位にアシルアミノ基を有するβ
−ラクタム類、好ましくは次式で示される新規β−ラク
タム抗生物質を製造するための中間体として有用な化合
物を提供するものである。
【０００３】
【化２】
【０００４】本発明は、１位にスルホン酸塩置換基およ
び３位にアシルアミノ置換基を有する上記β−ラクタム
〔Ｉ〕に加うるに、１位にスルホン酸塩(分子内塩を包
含する。)置換基および３位にアミノ基を有するβ−ラ
クタム類を包含する。このようなβ−ラクタム類の好ま
しい化合物は次式で示すことができる:
【化３】 この化合物〔Ｉa〕は対応する３−アシルアミノ化合物
〔Ｉ〕製造のために有用な中間体である。
【０００５】本発明化合物〔Ｉ〕および〔Ｉa〕から理
解されるように、その３位に関するアミノ置換基なる語
はアミノ基およびアシル基で置換された(または保護基
で置換された)アミノ基を包含する。
【０００６】式〔Ｉ〕および〔Ｉa〕中の各記号は本明
細書を通じて次の意義を有する。Ｒ1はアシル:Ｒ2は水
素または炭素数１〜４のアルコキシ;Ｒ3およびＲ4は同
一もしくは異なってそれぞれ水素、アルキル、シクロア
ルキル、フェニルまたは置換フェニルを表わすかあるい
はＲ3とＲ4はその一方が水素、他方がアルコキシカルボ
ニル、アルケン−１−イル、アルキン−１−イル、２−
フェニルエテニルまたは２−フェニルエチニルであるこ
とができる。Ｍ+は水素またはカチオンを表わすことが
できる。
【０００７】アルキルおよびアルコキシは直鎖もしくは
分枝状の双方の基を包含する。炭素数１〜１０のアルキ
ルまたはアルコキシが好ましい。
【０００８】シクロアルキルおよびシクロアルケニルは
それぞれ炭素数３、４、５、６または７のシクロアルキ
ルおよびシクロアルケニルを包含する。
【０００９】アルケニルは直鎖もしくは分枝状の双方の
基を包含し、炭素数１〜１０の基が好ましい。
【００１０】ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモおよ
びヨードを包含する。置換フェニルは１〜３のアミノ、
ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、低級アル
キルまたは低級アルコキシで置換されたフェニルを包含
する。
【００１１】保護されたカルボキシルは通常のエステル
保護基でエステル化されたカルボキシル基を包含する。
かかる基はこの技術分野でよく知られた基である(たと
えば米国特許第４,１４４,３３３号(特許日:１９７９年
３月１３日)参照)。カルボキシル保護基はベンジル、ベ
ンズヒドリルおよびt−ブチルエステル基が好ましい。
【００１２】アシルは有機酸(すなわちカルボン酸)から
ヒドロキシル基を除くことにより誘導されるすべての有
機基を包含する。本発明の範囲を限定するようなアシル
基の例をあげて説明すべきでないことはもちろんである
が、ある種のアシル基が好ましい。このアシル基は６−
アミノペニシラン酸およびその誘導体ならびに７−アミ
ノセファロスポラン酸およびその誘導体を含むβ−ラク
タム型抗生物質をアシル化するのに従来使用したような
アシル基が好ましい〔かかるアシル基は次の文献に例示
されている:たとえばフリン(Ｆlynn)編:セファロスポリ
ンズ・アンド・ペニシリンズ(Ｃaphalasporins and p
enicillins)(アカデミク・フレス(１９７２年)刊)、西
ドイツ国特許公開第２,７１６,６７７号(公開日:１９７
８年１０月１０日)、ベルギー国特許第８６７,９９４号
(公告日:１９７８年１２月１１日)、米国特許第４,１５
２,４３２号(特許日:１９７９年５月１日)、同第３,９
７１,７７８号(特許日:１９７６年７月２７日)、同第
４,１７２,１９９号(特許日:１９７９年１０月２３
日)、英国特許第１,３４８,８９４号(公告日:１９７４
年３月２７日)参照〕。上記文献に記載されている種々
のアシル基の一部は本発明のアシル基にも引用されてい
る。
【００１３】本明細書に用いるカチオンなる語は正電荷
の原子またはそのような原子団を意味する。本発明のβ
−ラクタム類の窒素原子上の−ＳＯ3 -Ｍ+置換基はすべ
てのスルホン酸塩を包含する。もちろん塩は薬理学的に
許容される塩が好ましいが、他の塩も本発明の生成物を
精製するため、または薬理学的に許容される塩製造のた
の中間体として有用である。本発明のスルホン酸塩のカ
チオン部分は有機塩基または無機塩基のいずれかから得
ることができる。かかるカチオン部分は次のイオンを包
含するが、例示のイオンに限定されるものではない:ア
ンモニウムイオン;アルキルアンモニウム(たとえばテト
ラ−n−ブチルアンモニウム(後記テトラブチルアンモニ
ウムと呼称されている。))のような置換アンモニウムイ
オン;リチウム、ナトリウムおよびカリウムのようなア
ルカリ金属イオン;カルシウムおよびマグネシウムのよ
うなアルカリ土類金属イオン;ピリジニウムイオン;ジシ
クロヘキシルアンモニウムイオン:ヒドラバミニウムイ
オン:ベンザチニウムイオン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミニウムイオンなど。
【００１４】式〔１〕およびその中の記号の意味につい
て説明したように、Ｍ+は水素であることができる。
【００１５】本発明のβ−ラクタム類はこれを後記のよ
うに種々の合成法により製造することができる。非アル
コキシ化４−非置換β−ラクタム類〔Ｉ〕(すなわち
Ｒ2、Ｒ3および水素である化合物〔Ｉ〕)は出発物質と
して６−アミノペニシラン酸または６−アシルアミノペ
ニシラン酸を用いて製造することができる。Ｒ2がアル
コキシであるβ−ラクタム類〔Ｉ〕は対応する非アルコ
キシ化β−ラクタム類から製造することができる。本発
明化合物のあるものは水を含む溶媒から結晶化または再
結晶することができる。この場合に水和水を構成するこ
とができる。本発明は化学量論的水和物および種々の量
の水を含有する化合物(凍結乾燥のような方法で得るこ
とができる。)に指向されることができる。
【００１６】１位にスルホン酸塩置換基および３位にア
ミノ基またはアシルアミノ基を有するβ−ラクタム類は
少なくとも１個の結合(chiral)中心、すなわちアミノ基
またはアシルアミノ基が結合する炭素原子(β−ラクタ
ム核の３位の炭素原子)を含む。本発明は上記のような
β−ラクタム類に指向されるものであって、このβ−ラ
クタム核の３位における結合中心の立体化学は天然に産
生されるペニシリン類(たとえばペニシリンＧ)の６位の
炭素原子の配置および天然に産生されるセファマイシン
類(たとえばセファマイシンＣ)の７位の炭素原子の配置
と同様である。
【００１７】好ましいβ−ラクタム類〔Ｉ〕および〔Ｉ
a〕に関し、これらの式は構造的に３位において結合中
心の立体化学を示すように記載した。通常の表示方法の
ために、Ｒ2が水素である化合物〔Ｉ〕および〔Ｉa〕は
Ｓ配置を有し、Ｒ2がアルコキシである化合物〔Ｉ〕お
よび〔Ｉa〕はＲ配置を有す。上記のようなβ−ラクタ
ム類を含むラセミ混合物も本発明の範囲内に包含され
る。
【００１８】β−ラクタム核の１位にスルホン酸塩置換
基を有し、３位にアミノ基またはアシルアミノ基を有す
るβ−ラクタム類はグラム陰性およびグラム陽性の範囲
の微生物に対して活性を有する。スルホン酸塩置換基は
本発明化合物の活性のために必須の基である。Ｒ3およ
び／またはＲ4が水素もくしはアルキル(特にメチル)で
ある本発明化合物は特に有用な活性を表わす。
【００１９】本発明化合物はたとえば家畜(たとえばイ
ヌ、ネコ、牛、馬など)のような哺乳類およびヒトの細
菌感染症(尿道および呼吸器感染症)を処置するための薬
剤として使用することができる。
【００２０】哺乳類(ヒトを含む。)の菌感染症を治療す
るため、それを必要とする哺乳類に本発明化合物を約
１．４〜３５０mg／kg／日(好ましくは約１４〜１００m
g／kg／日)の量で投与することができる。感染部位にペ
ニシリン類およびセファロスポリン類を供給するために
従来使用されている投与法はすべて本発明の新規β−ラ
クタム類の投与法に用いることができる。このような投
与法は経口、静脈内、筋肉内投与法および坐薬としての
投与法を包含する。
【００２１】本発明のβ−ラクタム生成物はβ−ラクタ
ム核の１位の窒素原子上にスルホン酸基(スルホ基:−Ｓ
Ｏ3−)を導入することにより製造することができる。こ
のスルホン化反応はβ−ラクタムを三酸化硫黄複合体ま
たは等価のスルホン化剤(たとえばクロロスルホネート)
で処理することにより容易に進行させることができる。
【００２２】最も普通に使用される三酸化硫黄複合体は
ピリジン−三酸化硫黄;ルチジン、三酸化硫黄;ジメチル
ホルムアミド−三酸化硫黄およびピコリン−三酸化硫黄
などである。あらかじめ生成せしめた複合体を使用する
代りに試剤としてクロロスルホニル−トリメチルシリル
エステルとピリジンを用い、反応系において複合体を形
成させてもよい。またスルホン化反応はたとえばβ−ラ
クタム核の窒素原子をシリル化し、このシリル化化合物
をトリメチルシリルクロロスルホネートまたは類似試薬
とのシリル交換反応に付して得られた中間体を経てスル
ホン化反応を達成することができる。シリル化剤とし
て、モノシリルトリフルオロアセトアミド、トリメチル
シリルクロリド／トリエチルアミンおよびビス−トリメ
チルシリルトリフルオロアセトアミドが例示される。
【００２３】一般にスルホン化反応はピリジンまたは有
機溶媒混合物、好ましくはジメチルホルムアミドのよう
な極性溶媒とジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水
素の混合物の存在下に行なうことができる。
【００２４】最初スルホン化反応により得られる生成物
はスルホン化β−ラクタム塩である。スルホン化複合体
がピリジン−三酸化硫黄である場合、得られた生成物は
式:
【化４】 (式中、Ｍ+は前記と同意義)で示されるスルホン化β−
ラクタムのβ−ラクタム−スルホン化ピリジニウム塩
(Ｍ+がピリジニウムイオンである塩)である。かかる複
合化合物を常法(たとえばイオン交換樹脂を用いる方
法、結晶化またはイオン対抽出法)により他のスルホン
酸塩に変換することができる。この変換方法は目的化合
物を精製するのにも有用である。ピリジン塩をリン酸カ
リウムまたはエチルヘキサン酸カリウムでカリウム塩に
変換する方法、硫黄水素テトラブチルアンモニウムでテ
トラブチルアンモニウム塩に変換する方法、ギ酸で双性
イオン化合物(Ｍ+は水素)に変換する方法は特に有用で
ある。
【００２５】スルホ基をβ−ラクタム核の窒素原子上に
導入するスルホン化反応はβ−ラクタム核の形成に先立
って導入する方法(この方法について後記する。)を包含
する種々の合成段階において行なうことができる。スル
ホン化反応は前記溶媒の存在下、通常、室温で進行させ
ることができる。アミノ基が存在する場合、スルホン化
反応は好ましくはそのアミノ基を保護して行なう。
【００２６】たとえばベンジルオキシカルボニル保護基
を用いるスルホン化反応を式示すれば次のとおりであ
る。
【化５】 (式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＭ+は前記と同意義)
【００２７】アミノ基を保護するため、たとえばt−ブ
チルオキシカルボニル基、アセチル、ベンゾイル、フェ
ニルアセチルのようなアシル基、トリフェニルメチル基
のような他の保護基を用いるか、もしくはアジド基型ア
ミノ基を保持せしめることができる。次いで通常のアシ
ル化反応により所望のアシルを結合させることができ
る。
【００２８】化合物〔ＩＩＩ〕を生成物〔Ｉ〕に変換す
るためのアシル化に包含される方法としてカルボン酸
(Ｒ1−ＯＨ)、対応するカルボン酸ハライドまたはカル
ボン酸無水物と反応させる方法を例示することができ
る。Ｒ2がアルコキシである場合、アシル化剤として酸
クロリドまたは酸ブロミドを用いることにより最も効果
的にアシル化を行なうことができる。カルボン酸との反
応はジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジ
イミドまたは反応系中で活性エステル体を形成させるこ
とができる物質(たとえばＮ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール)の存在下に最も容易に進行させることができ
る。この例においてアシル基;Ｒ1が反応性官能基(たと
えばアミノ基またはカルボキシル基)を含む場合、かか
る反応性官能基を保護し、次いでアシル化操作を行なっ
た後、得られた化合物の脱保護基処理を行なうことが必
要なこともある。また下式に示すように適切にアシル化
を行ない、アシル基を有する化合物〔ＩＶ〕をスルホン
化することにより所望の化合物〔Ｖ〕を得ることもでき
る:
【化６】 (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＭ+は前記と同意義)
【００２９】またＲ2が低級アルコキシである生成物を
得る場合に、Ｒ2が水素である化合物をスルホン化した
後またはスルホン化する前に常套の方法で３位のアシル
化窒素原子をハロゲン化(たとえばクロロ化)し、次いで
これを次式で示すように低級アルコキシドと反応させる
ことによりＲ2基(低級アルコキシ)を導入することがで
きる:
【化７】 (式中、Ｒ3、Ｒ4およびＭ+は前記と同意義)
【００３０】アシル化反応に用いるアシル化剤は、保護
基として機能し、かつ反応後脱離させて脱アシル化生成
物(３位が−ＮＨ2である化合物)を得ることができる容
易に脱離させる基を包含する。
【００３１】また下式に示すように閉環反応によりβ−
ラクタム環を形成させることができる。スルホン化反応
は該閉環処理を行なう前または後に行なうことができ
る:
【化８】 (式中、Ｖは脱離させ得る基を表わす。Ｒ3、Ｒ4および
Ｍ+は前記と同意義)この反応におけるアシル基は保護基
として機能し、これを脱離させてＮＨ2−生成物を得る
ことができる容易に脱離させ得る基であることができ
る。
【００３２】Ｒ2が水素、Ｒ3とＲ4のうちの少なくとも
一方が水素であるアゼチジノン出発物質は、式:
【化９】 で示されるアミノ酸(ここにＲ3とＲ4はその少なくとも
一方が水素である)から以下に述べる方法により製造す
ることができる。たとえば出発物質〔ＸＩＩ〕のアミノ
基を保護基(たとえば古典的t−ブトキシカルボニル(以
下、Ｂocと略称する))で保護し、この保護アミノ酸のカ
ルボキシル基と式：
【化１０】 （式中、Ｙはアルキルまたはベンジルを表わす)で示さ
れるアミン塩をカルボジイミド化合物の存在下に反応さ
せて式:
【化１１】 (式中、Ｙは前記と同意義)で示される化合物(ここにＲ3
とＲ4はその少なくとも一方が水素である)を得る。この
化合物〔ＸＩＶ〕と古典試薬、たとえばメタンスルホニ
ルクロリド(以下メタンスルホニル基をＭsと略称する)
を反応させて化合物〔ＸＩＶ〕のヒドロキシを脱離させ
得る基:Ｖに変換し、式:
【化１２】 (式中、ＶおよびＹは前記と同意義)で示される保護され
た化合物(ここにＲ3およびＲ4は少なくとも一方が水素
である)を得る。
【００３３】使用することができる他の脱離させ得る
基:Ｖとしてベンゼンスルホニル、トルエンスルホニ
ル、クロロ、ブロモおよびヨードなどが挙げられる。
【００３４】完全に保護された上記化合物〔ＸＶ〕を塩
基(たとえば炭酸カリウム)で処理することにより閉環し
て式:
【化１３】 (式中、Ｙは前記と同意義)で示される化合物(ここにＲ3
とＲ4はその少なくとも一方が水素である)を得る。この
反応操作はアセトンのような有機溶媒中、還流条件下に
行なうのが好ましい。
【００３５】前記化合物〔ＸＩＶ〕のヒドロキシ基を脱
離させ得る基に変換することなく、直接閉環して化合物
〔ＸＶＩ〕を得ることもできる。この閉環は化合物〔Ｘ
ＩＶ〕をトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン
酸シエチルで処理して化合物〔ＸＶＩ〕(ここにＲ3とＲ
4はその少なくとも一方が水素である)を得ることにより
達成される。
【００３６】得られたアゼチジノン〔ＸＶＩ〕のＹがア
ルキルである場合、ナトリウム還元によりその１位の保
護基を脱離させて式:
【化１４】 で示される中間体(Ｒ3とＲ4は少なくともその一方が水
素である)を得る。Ｙがベンジルである場合、アゼチジ
ノン〔ＸＶＩ〕をたとえば接触的(たとえばパラジウム
／炭素)水素化して対応するＮ−ヒドロキシ化合物を
得、これを三塩化チタンで処理することにより上記中間
体〔ＸＶＩＩ〕(Ｒ3とＲ4は少なくともその一方が水素
である)を得ることができる。
【００３７】上記のような閉環反応を含む合成法により
Ｒ3基とＲ4基の立体配置の転換がおこる。
【００３８】得られたアゼチジノン中間体〔ＸＶＩＩ〕
を前記と同様にスルホン化することにより、式:
【化１５】 (式中、Ｍ+は前記と同意義)で示される化合物(ここにＲ
3とＲ4は少なくともその一方が水素である)を得ること
ができる。
【００３９】Ｒ2が水素、Ｒ3およびＲ4の少なくとも一
方が水素である本発明化合物〔Ｉ〕は下記アミノ酸アミ
ド〔ＸＩＸ〕を出発物質とし、以下に説明する別法によ
り製造することができる。すなわち式:
【化１６】 で示されるアミノ酸アミド体(ここにＲ3とＲ4は少なく
ともその一方が水素である)のアミノ基を保護基、たと
えば古典的ベンジルオキシカルボニル(以下、Ｚと略称
する)またはＢocで保護した後、ヒドロキシをＭs基のよ
うな脱離させ得る基:Ｖに変換して式:
【化１７】 (式中、Ａは保護基を表わす)で示される化合物(ここに
Ｒ3とＲ4は少なくともその一方が水素である)を製し、
この化合物〔ＸＸ〕をスルホン化して式
【化１８】 (式中、Ｍ+およびＡは前記と同意義)で示される化合物
(ここにＲ3とＲ4は少なくともその一方が水素である)を
得る。
【００４０】この化合物〔ＸＸＩ〕を塩基(たとえば炭
酸カリウム)で閉環することにより下記化合物〔ＸＸＩ
Ｉ〕を得る。この反応操作は水と有機溶媒(たとえば１,
２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素)の混
合物中、還流条件下に行なうのが好ましい。この操作に
より式：
【化１９】 （式中、Ｍ+およびＡは前記と同意義)で示される化合物
(ここにＲ3とＲ4は少なくともその一方が水素である)を
得ることができる。
【００４１】このスルホン化アゼチジノン〔ＸＸＩＩ〕
(保護基:Ａを有する化合物)および前記相対的化合物(た
とえばＲ2がアルコキシである化合物〔Ｖ'〕または化合
物〔ＶＩＩＩ〕など)を、たとえば接触的水素化でその
保護基を脱離させることにより、式:
【化２０】 (式中、Ｒ2は水素またはアルコキシを表わす。Ｍ+は前
記と同意義)で示される化合物(ここにＲ3とＲ4は少なく
ともその一方が水素である)を得ることができる。
【００４２】またこの化合物
【ＸＸＩＩＩ】をギ酸のような酸で処理することによ
り、式:
【化２１】 (式中、Ｒ2は前記と同意義)で示される対応する双性イ
オン化合物(ここにＲ3とＲ4は少なくともその一方が水
素である)を得ることができる。
【００４３】Ａが保護基:Ｂocであるスルホン化アゼチ
ジノン〔ＸＸＩＩ〕を酸性条件(たとえばギ酸を用い)で
脱保護基処理することにより対応する双性イオン化合物
〔ＸＸＩＶ〕を得ることができる。
【００４４】本発明におけるβ−ラクタム出発物質のす
ぐれた供給源として、次式で示される６−アミノペニシ
ラン酸または７−アミノセファロスポラン酸および要す
ればそれぞれ６−アルコキシ置換または７−アルコキシ
置換基を有するペニシリン類またはセファロスポリン類
があげられる：
【化２２】 （式中、Ｒ'1は水素またはアシル、Ｒ2は水素またはア
ルコキシを表わす)
【００４５】３−アミノ−２−アゼチジノン出発物質は
種々の文献に記載の方法を適用して製造することができ
る〔たとえばケミカル・ソサエテイ・スペシヤル・パブ
リケーション(Ｃhem．soc．special Ｐublication)第
２８号２８８頁(１９７７年)、ザ・ケミストリー・オブ
・ペニシリンズ(Ｔhe Ｃhemistry of Ｐenicillins)
２５７頁(プリンストン・ユニバーシテー・プレス)およ
びシンセシイス(Ｓynthesis)４９４頁(１９７７年)参
照〕。
【００４６】６−アミノペニシラン酸類または７−アミ
ノセファロスポラン酸類を用いる場合、これを先ずラネ
−ニッケルで還元して脱硫黄処理して下記化合物〔ＸＸ
ＶＩ〕を得る。この反応は水中、還流条件の下に進行さ
せることができる。
【化２３】 (式中、Ｒ'1およびＲ2は前記と同意義）
【００４７】この化合物〔ＸＸＶＩ〕のカルボキシル基
をアセテート基で置換し、次いでこれを加水分解するこ
とにより、Ｒ１が水素またはアシル、Ｒ2が水素または
低級アルコキシ、Ｒ3およびＲ4が水素である化合物〔Ｉ
Ｖ〕(３−アミノ−３−アルコキシ−２−アゼチジノン)
を得ることができる。すなわち化合物〔ＸＸＶＩ〕と酢
酸第二銅およびテトラ酢酸鉛を有機溶媒(たとえばアセ
トニトリル)中で処理し、そのカルボキシル基をアセテ
ート基で置換する。得られた化合物の加水分解は炭酸カ
リウムを用い、水素化ホウ素ナトリウムの存在下に達成
することができる。 上記３−アミノ−３−アルコキシ
−２−アゼチジノン化合物の１位におけるスルホ基の導
入はこの中間体とジメチルホルムアミドと三酸化硫黄の
混合物を反応させることにより達成することができる。
【００４８】３−アジド−２−アゼチジノン出発物質は
次の方法により製造することができる。すなわち式: (式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義)で示されるオレフ
ィンと式: Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−ＳＯ2−halogen 〔ＸＸＶＩＩ〕 で示されるイソシアン酸ハロスルホニル(好ましくはイ
ソシアン酸クロロスルホニル)を反応させて式:
【化２４】 （式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義)で示されるアゼ
チジノンを製する。
【００４９】得られたアゼチジノン〔ＸＸＩＸ〕を還元
的加水分解して式:
【化２５】 (式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義)で示されるＮ−非
置換β−ラクタムを得る。上記一連の反応例は種々の文
献に記載されている〔たとえばＣhem．Ｓoc．Ｒev．第
５巻１８１頁(１９７６年)、ザ・ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．)第３５
巻２０４３頁(１９７０年)参照〕。
【００５０】得られたアゼチジノン〔ＸＸＸ〕(または
対応するスルホン化化合物)をアリールスルホニルアジ
ド(たとえばトルエンスルホニルアジド)と反応させるこ
とにより、式:
【化２６】 (式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義)で示されるアジド
出発物質(スルホン化化合物を含む。)を得ることができ
る。この反応はアゼチジノン〔ＸＸＸ〕の窒素をシリル
基(たとえばt−ブチルジメチルシリルまたはt−ブチル
ジフェニルシリル)で保護し、低温の下に有機強塩基(た
とえばリチウムジイソプロピルアミン)で処理してラク
タム核の３位にアニオンを形成せしめた後、このアニオ
ンをトルエンスルホニルアジドで処理する。得られた中
間体をトリメチルシリルクロリドで処理し、次いでＮ−
保護基を酸加水分解またはフッ素加溶媒分解することに
より、化合物〔ＸＸＸＩ〕を得ることができる。
【００５１】アジド出発物質〔ＸＸＸＩ〕は次に説明す
る別法により製造することができる。すなわち、式:
【化２７】 で示される第一アミンと式:Ｒ3ＣＨ＝Ｏで示されるアル
デヒドと反応させて対応するシッフ塩を得る。このシッ
フ塩と活性型アジド酢酸を〔２＋２〕環付加反応に付
し、式:
【化２８】 (式中、Ｑは
【化２９】 を表わす。Ｒ3およびＲ4は前記と同意義)で示される３
−アジド−２−アゼチジノンを得る。この化合物の置換
基:Ｑを酸化的に脱離させることにより、アジド出発物
質〔ＸＸＸＩ〕を得ることができる。
【００５２】３−アシルアミノ−２−アゼチジノン出発
物質は、３−アジド−２−アゼチジノン〔ＸＸＸＩ〕を
還元して対応する３−アミノ−２−アゼチジノンを製
し、これをアシル化することにより得ることができる。
【００５３】前記と同様にＲ2が低級アルコキシである
生成物はＲ2が水素である対応する化合物から製造する
ことができる。すなわち、非アルコキシ化合物のアミド
基の窒素原子をクロロ化して式:
【化３０】 (式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4およびＭ+は前記と同意義)で示さ
れる中間体を得る。アミド基のＮ−クロロ化のための試
剤および方法はこの技術分野においてよく知られてい
る。試剤として次亜鉛素酸t−ブチル、次亜鉛素酸ナト
リウム、塩素などが例示される。反応操作は有機溶媒
(たとえばメタノールのような低級アルカノール)中、ま
たは２相溶媒系(たとえば水／塩化メチレン)中、ホウ酸
ナトリウム・１０水和物のような塩基の存在下に行なう
ことができる。反応は冷温度で進行させるのが好まし
い。
【００５４】得られた中間体〔ＸＸＸＩＩ〕とアルコキ
シ化剤(たとえばアルカリ金属アルコキシド)を反応させ
ることによりＲ2がアルコキシである生成物〔Ｉ〕(エナ
ンチオマー混合物)を得ることができる。この反応は有
機溶媒(たとえばジメチルホルムアミドのような極性有
機溶媒)中、冷温度で進行させることができる。
【００５５】Ｒ2がアルコキシである本発明化合物
〔Ｉ〕はＲ1−ＮＨ−がカルバメート(たとえばＲ1がベ
ンジルオキシカルボニル)、Ｒ2が水素である中間体〔Ｉ
Ｖ〕をアルコキシ化し、得られた化合物の１位にスルホ
基を導入することから成る別法により製造することがで
きる。化合物〔ＶＩ〕を前記(非アルコキシ化合物
〔Ｉ〕をクロロ化して化合物〔ＸＸＸＩＩ〕を得る方
法)の方法でハロゲン化(たとえばクロロ化)して式:
【化３１】 (式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義)で示される中間体
を得る。これを前記(化合物〔ＸＸＸＩＩ〕を目的化合
物〔Ｉ〕に変換する操作)と同様の方法でアルコキシ
化、次いで亜リン酸トリメチルのような還元剤を加えて
式:
【化３２】 (式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義)で示される中間体
(エナンチオマー混合物)を得る。次いでこれを前記のよ
うにスルホン化することにより生成物〔Ｉ〕を得ること
ができる。
【００５６】上記方法により得られるＲ2がアルコキシ
である生成物〔Ｉ〕はラセミ混合物として得られる。必
要に応じて光学活性を有する有機アミンによる適当な塩
の分別結晶または光学活性を有するカチオンを使用する
イオン対クロマトグラフィーのような常套の方法により
ラセミ混合物から、Ｒ配置を有するエナンチオマーを単
離することができる。
【００５７】次に実施例を挙げて、本発明の好ましい化
合物の製造法を具体的に説明する。実施例１ (Ｓ)−２−オキソ−３−[[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−１−アゼチジンカルボン酸ピリジン塩(１:
１)の製造:− 方法Ｉ: Ａ．１−[(１Ｒ)−カルボキシ−２−メチル(プロピル)]
−２−オキソ−(３Ｓ)−[[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]アゼチジンの製造:６−アミノペニシラン酸
１２．９８g(０．０６モル)と炭酸水素ナトリウム５．
１８g含有の水１４０mlのスラリー(約１０分間攪拌す
る。しかし完全とはならない。)を、よく攪拌(機械的攪
拌)しているラネーニッケル(pＨ８．０の水で洗浄)懸濁
液(２６０ml＝１３０g、７０℃油浴中)に加える。１５
分後、スラリーを冷やして濾過し、濾液を炭酸水素ナト
リウム５．１８g、およびクロロギ酸ベンジル１１．９
４g(０．０７モル)のアセトン１２ml溶液で処理する。
３０分後、溶液をpＨ２．５に調節し、塩化メチレンで
抽出する。有機層を乾燥して蒸発させ、エーテル−ヘキ
サンで処理し、標記化合物全量６．８３gを得る。
【００５８】Ｂ．１−[(アセチルオキシ)−２−メチル
(プロピル)]−２−オキソ−(３Ｓ)−[[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]アミノ]アゼチジンの製造:− 上記Ａで得られた酸６．８３g(０．０２１３モル)のア
セトニトリル２１３ml溶液を酢酸第二銅・一水和物１．
９５g(０．０１０７モル)と四酢酸鉛９．５g(０．０２
１３モル)で処理する。このスラリーを６５℃の油浴に
浸し、出発物質が消化されるまでスラリーに窒素気流を
通して発泡、攪拌する。スラリーを濾過し、固形物を酢
酸エチルで洗う。濾液と洗液を合し、減圧下に蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチル１００mlと水１００mlに溶解
し、pＨ７に調節する。酢酸エチル層を分離し、乾燥、
蒸発させて標記化合物６．２３５gを得る。
【００５９】Ｃ．(Ｓ)−(２−オキソ−３−アゼチジニ
ル)カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造:− 上記Ｂで得られたアセテート３．１２g(０.００９３モ
ル)をメタノール７０mlと水７mlに溶解し、この溶液を
−１５℃に冷やし、炭酸カリウム１．３３gと水素化ホ
ウ素ナトリウム０．３４９gを加え、混合物を−１５〜
０℃で攪拌する。反応終了(約２時間)後、混合物を２Ｎ
塩酸でpＨ７に調節し、減圧下に濃縮する。濃縮物をpＨ
５．８に調節し、塩で飽和させ、酢酸エチルで３回抽出
する。有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させ、残渣を別ロ
ットの処理により得られた同様の物質と合し、エーテル
で処理して標記化合物３．３０gを得る。
【００６０】Ｄ．(Ｓ)−２−オキソ−３−[[(フェニル
メトキシ)カルボニル]アミノ]−１−アゼチジンスルホ
ン酸ピリジン塩の製造:− 方法Ｉ:窒素雰囲気下、乾燥塩化メチレン２mlと乾燥ジ
メチルホルムアミド２ml中、上記Ｃで得られたアゼチジ
ノン０．４４０g(０．００２モル)の溶液を、ピリジン
−三酸化硫黄複合体０．３５０g(０．０２２モル)と共
に２時間攪拌する。減圧下に溶媒の大部分を除き、残留
物を酢酸エチルで処理し、固形物として標記化合物０．
７５８gを得た。 ＮＭＲ(Ｄ20−ＣＤ30Ｄ):３．６３(１Ｈ,dのd,j＝６．
４)、３．９０(１Ｈ,t,j＝６)、４．８５(１Ｈ,dのd,j
＝６．４)、５．１０(２Ｈ,Ｓ)、７．２７(５Ｈ,Ｓ)、
８．０〜９．０ppm(m,５Ｈ)。
【００６１】方法ＩＩ:窒素雰囲気下、無水ピリジン
７．９gを攪拌しながら−２０℃でこれにクロロスルホ
ニルトリメチルシリルエステル１８．８７gを滴加す
る。滴加終了後、室温で３０分間攪拌を続けた後、減圧
下にトリメチルクロロシランを除く。ジメチルホルムア
ミド１２０mlと塩化メチレン１２０ml中、前記方法ＩＣ
で得られたアゼチジノン２０gの溶液を加え、雰囲気温
度で３．５時間攪拌を続ける。減圧下に溶媒を留去し、
油状残留物に酢酸エチルを加えて結晶化し、標記化合物
３１gを得た。この生成物のＮＭＲデータは上記方法Ｉ
の生成物のそれと一致する。
【００６２】実施例２ (Ｓ)−２−オキソ−３−[[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩の製
造:− 方法Ｉ:(Ｓ)−２−オキソ−３−[[(フェニルメトキシ)
カルボニル]アミノ]−アゼチジンスルホン酸ピリジン塩
(実施例１参照)０．１３５gを０．５Ｍ一塩基リン酸カ
リウム２ml(２Ｎ水酸化カリウムでpＨ５．５に調節し
て)に溶解し、２５mlＨＰ−２０ＡＧカラムに適用す
る。カラムを緩衝液１００ml、水２００mlおよびアセト
ン−水(１:１)１００mlで溶離し、分画(２５ml)１４〜
１５(高いランドン(Ｒydon)陽性を示す)を蒸発させて標
記化合物０．０８０gを得た(この生成物のスペクトルデ
ータは次の生成物のそれと一致する)。
【００６３】方法ＩＩ:(Ｓ)−２−オキソ−３−[[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−１−アゼチジンス
ルホン酸ピリジン塩(実施例１参照)０．６００gを水２m
lに溶解し、一塩基リン酸カリウム緩衝液(pＨ５．５)１
５mlと混合する。生成した固体を含むスラリーを０℃に
冷やし、固体を濾取して冷緩衝液、冷５０％エタノー
ル、エタノールおよびエーテルで洗浄して標記化合物
(分析により過剰のカリウムイオンを含む物質)０．３７
０gを得る。塩生成物０．２８０gの水１０ml溶液を１０
０mlＨＰ−２０カラムに適用する。カラムを水２００m
l、次いで水−アセトン(９:１)で溶離する。各分画(５
０ml)を集め、分画７を蒸発させて固体を得る。アセト
ンで処理して濾過し、減圧下に乾燥して標記化合物０．
１６４gを得た。融点１９３〜１９６℃。 元素分析、Ｃ11Ｈ11Ｎ2Ｏ6ＳＫ・１／２Ｈ2Ｏとして 計算値:Ｃ,３８．０２％;Ｈ,３．４８％;Ｎ,８．０６
％;Ｓ,９．２３％;Ｋ,１１．２５％、 実測値:Ｃ,３８．１９％;Ｈ,３．２４％;Ｎ,８．１５
％;Ｓ,９．１２％;Ｋ,１１．５３％。 ＮＭＲ(Ｄ20):３．６９(１Ｈ,dのd,j＝６．４)、３．９
１(１Ｈ,t,j＝６)、４．７６(１Ｈ,m)、５．１６(２Ｈ,
Ｓ)、７．４３ppm(５Ｈ,Ｓ)。
【００６４】(Ｓ)−(２−オキソ−３−アセチジニル)カ
ルバミン酸フェニルメチルエステル(実施例１Ｃ参照)２
０．０gをアセトニトリル２００mlに懸濁し、モノトリ
メチルシリルトリフルオロアセトアミド２１．６ml(２
５．３g)を加え、混合物を１時間攪拌しながら５０℃に
加熱する。氷浴上で０℃に冷やした後、クロロスルホン
酸トリメチルシリル１７．２gを滴加し、溶液を雰囲気
温度で６時間攪拌する。この溶液にエチルヘキサン酸カ
リウム２４．２gとブターノル１００mlの混合物を加
え、更に１時間攪拌を続ける。このスラリーを乾燥ジエ
チルエーテル１０００mlに注ぎ、沈澱を濾取して減圧下
に乾燥する。この化合物を水５００mlに溶解し、炭酸カ
リウムでpＨ５．０に調節し、不溶性物質を濾去し、母
液を凍結乾燥し、粗生成物１９．４gを得る。少量含ま
れる塩化カリウムをクロマトグラフィーで除き、生成物
を得た。生成物のスペクトルデータは方法ＩＩの生成物
のそれと一致する。
【００６５】実施例３ (Ｓ)−２−オキソ−３−[[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルア
ンモニウム塩(１:１)の製造:− 方法Ｉ:(Ｓ)−２−オキソ−３−[[(フェニルメトキシ)
カルボニル]アミノ]−１−アゼチジンスルホン酸ピリジ
ン塩(１:１)〔実施例１参照〕３４．３gを水８００mlに
溶解する。溶液を活性炭で清澄にし、硫酸水素テトラブ
チルアンモニウム３０．７gと水８０mlの混合物を加
え、１Ｎ水酸化カリウムでpＨ５．５に調節する。減圧
下、約２００ml容になるまで溶媒を除き、沈澱したテト
ラブチルアンモニウム塩生成物を濾取し、減圧下に乾燥
する。この化合物を水から再結晶してもよいが、塩化メ
チレンに溶解、濾過し、エーテルを加えて沈殿させ、標
記化合物３４．３gを得た。融点１０８〜１１０℃。
【００６６】方法ＩＩ:(Ｓ)−２−オキソ−３−[[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−１−アゼチジンス
ルホン酸カリウム塩(１:１)〔実施例２参照〕２０．２g
を水５００mlに溶解、濾過し、硫酸水素テトラブチルア
ンモニウム２０．３gと水１００mlの混合物を加え、１
Ｎ水酸化カリウムでpＨ５．５に調節する。減圧下に容
量を約１００mlに減縮し、沈殿したテトラブチルアンモ
ニウム塩生成物を濾取する。この化合物を塩化メチレン
３０mlに溶解、濾過し、エーテルを加えて生成物を沈殿
させ、標記化合物２１gを得た。融点１０９〜１１１
℃。
【００６７】実施例４ (３Ｓ)−α−[[(２−オキソ−１−スルホ−３−アゼチ
ジニル)アミノ]カルボニル]ベンゼン酢酸フェニルメチ
ルエステル・カリウム塩(１:１)の製造:− Ａ．(Ｓ)−３−アミノ−２−アゼチジノンの製造:− メタノール１００ml中、パラジウム／活性炭触媒１gの
存在下、(Ｓ)−(２−オキソ−３−アゼチジニル)カルバ
ミン酸フェニルメチルエステル(実施例１Ｃ参照)３gを
水素化する。論理量の水素が吸収されたとき、触媒を濾
去し、濾液を蒸発乾固する。放置後、結晶化して標記化
合物１．１gを得る。
【００６８】Ｂ．(３Ｓ)−α−[[(２−オキソ−３−ア
ゼチジニル)アミノ]カルボニル]ベンゼン酢酸フェニル
メチルエステルの製造:− 上記でＡで得られたアゼチジノン化合物３．０gをジメ
チルホルムアミド１００mlに溶解し、溶液を０℃に冷や
し、Ｎ−メチルモルホリン４．５gを加え、次いでα−
(クロロカルボニル)ベンゼン酢酸フェニルメチルエステ
ル１０．８gとアセトニトリル５０mlの混合物を攪拌し
ながら滴加する。混合物を５℃で約１６時間攪拌し、減
圧下に溶媒を留去し、残留物に水１００mlを加える。こ
の水性懸濁液を１００ml部の塩化メチレンで２回抽出す
る。有機層を合し、炭酸水素ナトリウム、２Ｎリン酸お
よび水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発
乾固する。残留物を酢酸エチルと石油エーテルから結晶
化して生成物３．７gを得る。融点１６４〜１６６℃。
【００６９】Ｃ．(３Ｓ)−α−[[(２−オキソ−１−ス
ルホ−３−アゼチジニル)アミノ]カルボニル]ベンゼン
酢酸フェニルメチルエステル・カリウム塩(１:１)の製
造:− 上記Ｂの生成物６．９gをアセトニトリル１５０mlに懸
濁する。モノトリメチルシリルトリフルオロアセトアミ
ド５．７gを加え、この溶液を攪拌しながら５０℃で３
０分間加温する。溶液を０℃に冷やし、クロロスルホン
酸トリメチルシリル３．９gを滴加する。滴加終了後、
混合物を５０℃で５時間加温する。２０℃に冷やした
後、エチルヘキサン酸カリウム７．６gとブタノール１
０mlの混合物を加え、３０分間攪拌を続ける。エーテル
３００mlを添加して標記化合物を沈澱させ、これを濾取
する。粗生成物を乾燥アセトニトリル１００mlと共に３
０分間攪拌し、濾取して標記化合物４．５gを得る。融
点１１８〜１２０℃。粗生成物をＨＰ２０クロマトグラ
フィー、次いで凍結乾燥して更に精製して標記化合物を
得た。融点１８８〜１９０℃。
【００７０】実施例５ (Ｓ)−３−[[(２−アミノ−４−チアゾリル)アセチル]
アミノ]−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリ
ウム塩の製造:− Ａ．(Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸テトラブチルアンモニウム塩の製造:− (Ｓ)−２−オキソ−３−[[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルア
ンモニウム塩(実施例３参照)２gをジメチルホルムアミ
ド１００mlに溶解し、触媒としてパラジウム／活性炭
(１０％)１gを加えて約３０分間水素化する。触媒を濾
去し、ジメチルホルムアミドを除き油状残留物として標
記化合物を得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3):３．８２(１Ｈ,t,j＝５．５)、４．
０５(d,１Ｈ,dのd,j＝５．５,２．５cps)。
【００７１】Ｂ．(Ｓ)−３−[[(２−アミノ−４−チア
ゾリル)アセチル]アミノ]−２−オキソ−１−アゼチジ
ンスルホン酸カリウム塩の製造:− 乾燥ジメチルホルムアミド１００ml中、上記Ａの生成物
２g、アミノチアゾール酢酸０．５gおよびヒドロキシベ
ンゾトリアゾール０．４gに、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド０．７gのジメチルホルムアミド１０ml溶液を
滴加しながら０℃で攪拌する。滴加終了後、２０℃で１
２時間攪拌を続ける。不溶性尿素体を濾別し、溶媒を減
圧下に蒸発させる。油状残留物を室温の下に１５分間に
渡ってペルフルオロブタンスルホン酸カリウムのアセト
ン２０ml溶液で処理する。ジメチルエーテル２００mlを
加えた後、沈殿した標記化合物を濾取、乾燥し、３００
mlＨＰ−２０クロマトグラフィーカラムに通し、溶離剤
として水を使用して精製し、標記化合物０．８５０gを
得た。融点＞３００℃。
【００７２】実施例６ (Ｓ)−３−(アセチルアミノ)−２−オキソ−１−アゼチ
ジンスルホン酸カリウム塩の製造:− 方法Ｉ: Ａ．(Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸カリウム塩の製造:− (Ｓ)−３−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−２−オ
キソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩(実施例２
参照)０．１６９gを水４．０mlに溶解し、１０％パラジ
ウム／活性炭０．０３７g上、１時間４０分水素化す
る。触媒を濾去し、水性５０％アセトン１mlで洗う。
【００７３】Ｂ．(Ｓ)−３−(アセチルアミノ)−２−オ
キソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩の製造:− 上記Ａの遊離アミン生成物の溶液をアセトン３．５mlで
希釈し、氷浴上で攪拌する。約１５分間に渡ってアセチ
ルクロリド０．３２０mlを少量づつ加え、この間交互に
固体炭酸水素カリウムを加えてpＨ６．５〜７．２に保
持する。３０分後、アセトン:酢酸(１９:１)中、シリカ
ゲルＴＬＣに付し、ライドン(Ｒydon)試験により反応が
実質的に終了したことを確かめる。０．５Ｍ一塩基リン
酸カリウム緩衝液(pＨ５．５)６mlを加え、溶液を２Ｎ
塩酸でpＨ４．８に調節する。減圧下にアセトンを除
き、得られた水溶液を５０mlＨＰ−２０ＡＧカラムに通
して固体２．１９７gを得る。これをメタノールに溶か
し、まだ抽出し得る若干の塩を含む物質０．２８２gを
得る。生成物をＩＲＣ−５０カラムに通して更に精製
し、pＨ３．８に調節し、次いで減圧下に蒸発乾固す
る。アセトンで処理し、約０．５当量の無機カリウム塩
を含む所望の生成物０．０６４gを得る。最終的に２０
０mlＨＰ−２０ＡＧカラムに通し、水０．５mlから凍結
乾燥し、無定形粉末として生成物０．０２２gを得、こ
れを減圧下に５０℃で２時間乾燥して標記化合物を得
た。融点１７０〜１８０℃(１００℃で軟化)。 元素分析、Ｃ5Ｈ7Ｏ5Ｎ2ＳＫとして 計算値:Ｃ,２４．３８％;Ｈ,２．８７％;Ｎ,１１．３７
％;Ｋ,１５．９％。 実測値:Ｃ,２６．０６％;Ｈ,３．１４％;Ｎ,９．９６
％;Ｋ,１８．０４％。
【００７４】方法ＩＩ:(Ｓ)−２−オキソ−３−[[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−１−アゼチジンス
ルホン酸ピリジン塩(実施例１参照)２．０gの水２５ml
溶液を１０％パラジウム／活性炭０．５００g上で水素
化する。２時間後、溶液を濾過して０℃に冷やし、アセ
トン４０mlを加える。同時にこの溶液にアセチルクロリ
ドおよび冷１０％炭酸水素カリウム溶液を加えてpＨ
５．２〜５．８に保持する。アセチルクロリドで溶液の
pＨを４．２に調節し、溶液をロータリーエバポレータ
上、そのアセトンを除いて濃縮する。３００mlＨＰ−２
０ＡＧカラム上、クロマトグラフィーに付し(溶離剤:
水、分画２５ml)、若干の酢酸カリウムで汚染された分
画１３および１４中に生成物０．９００gを得る。ＨＰ
−２０ＡＧ上、再クロマトグラフィー処理して精製し、
標記化合物を得た。融点２０５〜２１０℃。 元素分析、Ｃ5Ｈ7Ｎ2Ｏ5ＳＫとして 計算値:Ｃ,２４．３８％;Ｈ,２．８６％;Ｎ,１１．３８
％;Ｓ,１３．０２％;Ｋ,１５．８８％。 実測値:Ｃ,２４．２３％;Ｈ,２．８１％;Ｎ,１１．２５
％;Ｓ,１２．８６％;Ｋ,１５．７４％。
【００７５】実施例７ ３−(アセチルアミノ)−３−メトキシ−２−オキソ−１
−アゼチジンスルホン酸カリウム塩の製造:− 方法Ｉ: Ａ．３−[(Ｎ−アセチル−Ｎ−クロロ)アミノ]−２−オ
キソ−１−アゼチジンスルホン酸・混合ナトリウムおよ
びカリウム塩の製造:− ４％ホウ酸ナトリウム・１０水和物を含むメタノール１
７mlを−１５〜−１０℃に冷やし、これに３−(アセチ
ルアミノ)−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カ
リウム塩(実施例６参照)０．１７２gを溶解し、この溶
液な次亜塩素酸t−ブチル０．１１０mlを加える。混合
物を冷所で１時間４５分攪拌し、０．５Ｍ一塩基リン酸
カリウム溶液５０mlに注ぎ、pＨを５．５に下げる。減
圧下に溶媒を除き、残留物を最小量の水に溶解し、ＨＰ
−２０ＡＧ(１００〜２００メッシュ)１４０ml上、水で
溶離し、得られた油状物０．０６３gを放置して結晶化
させる。メタノール／エーテル、次いでエーテルで処理
し、固形物として標記化合物０．０５３gを得る。融点
１２４℃(ゆっくりと分解)。
【００７６】Ｂ．３−(アセチルアミノ)−３−メトキシ
−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩の
製造:− ３−[(Ｎ−アセチル−Ｎ−クロロ)アミノ]−２−オキソ
−１−アゼチジンスルホン酸・混合塩０．０３７gを乾
燥ジメチルホルムアミド１．５mlに溶解し、この溶液を
リチウムメトキシド０．０５０gのメタノール１ml溶液
(−７８℃)に加える。−７８℃で１５分間攪拌した後、
０．５Ｍ一塩基リン酸カリウム１０ml溶液を加え、溶液
を１Ｎ塩酸でpＨ４に調節する。この溶液に硫酸水素テ
トラブチルアンモニウム０．０７０gを加え、溶液を塩
化メチレンで４回抽出する。抽出物を合して硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除き、油状物５５mgを得
る。シリカゲル５．５g上、８％メタノール:９２％塩化
メチレンを溶離剤とするクロマトグラフィーに付し、テ
トラブチルアンモニウム塩として油状生成物０．０４１
gを得る。油状生成物０．０３１gを水に溶解し、ＡＧ５
０Ｗ−Ｘ２・Ｋ+型(２００〜４００メッシュ、０．６me
q／ml)イオン交換カラム(５ml)に通す。水を減圧除去
し、メタノール−エーテルから晶出する油状物を得る。
エーテルで２回処理し、無色粉末として生成物０．０１
１gを得た融点１８２〜１８３℃(分解)。
【００７７】方法ＩＩ: Ａ．３−アミノ−３−メトキシ−２−オキソ−１−アゼ
チジンスルホン酸テトラブチルアンモニウム塩の製造:
− １０％パラジウム／活性炭０．０３０gのメタノール２m
l懸濁液にホウ酸ナトリウム４％のメタノール溶液０．
１００mlを加え、混合物を水素雰囲気下に１５分間攪拌
する。これに３−メトキシ−２−オキソ−３−[[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−１−アゼチジンス
ルホン酸テトラブチルアンモニウム塩０.０６０gとメタ
ノール２mlの混合物を加え、混合物を水素雰囲気下に１
５分間強く攪拌する。微細孔フィルター(０．５mμ)
上、セライトに通して触媒を濾去し、減圧下、濾液から
溶媒を除き、残留物を塩化メチレンで抽出する。減圧下
に溶媒を除き、油状物として標記化合物０．０３５gを
得る。
【００７８】Ｂ．３−(アセチルアミノ)−３−メトキシ
−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩の
製造:− ３−アミノ−３−メトキシ−２−オキソ−１−アゼチジ
ンスルホン酸テトラブチルアンモニウム塩０．０３５g
の塩化メチレン１０ml溶液(０℃)に、酸化プロピレン２
mlとアセチルクロリド０．０７４mlを加える。２時間
後、溶媒を減圧下に除き、油状残留物をシリカゲル４g
上、クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中６〜８
％メタノールで溶離して油状物０．０１８gを得る。油
状物を水に溶解し、イオン交換樹脂(ＡＧ５０Ｗ−Ｘ２
・Ｋ+型３ml・０．６meq／ml)に通す。減圧下に溶出液
から水を除いて所望の生成物０．０１０gを得た。
【００７９】実施例８ ３−メトキシ−２−オキソ−３−[[(フェニルメトキシ)
カルボニル]アミノ]−１−アゼチジンスルホン酸カリウ
ム塩の製造:− 方法Ｉ: Ａ．２−オキソ−３−[Ｎ−クロロ−Ｎ−[(フェニルメ
トキシ)カルボニル]アミノ]−１−アゼチジンスルホン
酸カリウム塩の製造:− (Ｓ)−２−オキソ−３−[[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩(実
施例２参照)１．００gを４％ホウ酸ナトリウム・１０水
和物含有９０mlメタノールに溶解し、この溶液(−１０
℃)に次亜塩素酸t−ブチル０．４２０mlを加える。−１
０℃で２時間攪拌した後、０．５Ｍ一塩基リン酸カリウ
ム溶液１００mlを加え、１Ｎ塩酸でpＨ６に調節する。
減圧下に溶媒を濃縮して３０ml容にし、水性溶液をＨＰ
−２０ＡＧ(１００〜２００メッシュ)２００ml上、クロ
マトグラフィーに付す。一塩基リン酸カリウム５０gの
水１０００ml溶液、次いで水２０００mlを通した後、１
０％アセトン−９０％水で生成物を溶離する。減圧下に
溶媒を除き、生成物を水から結晶化し、固体として標記
化合物０．５３０gを得た。融点１７３〜１７５℃。
【００８０】Ｂ．３−メトキシ−２−オキソ−３−
[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−１−アゼチ
ジンスルホン酸カリウム塩の製造:− リチウムメトキシド０．８７４gの乾燥メタノール１０m
l溶液(−７８℃)に、２−オキソ−３−[Ｎ−クロロ−Ｎ
−[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−１−アゼ
チジンスルホン酸カリウム塩０．８５７gと乾燥ジメチ
ルホルムアミド１３mlの混合物を加える。−７８℃で１
５分後、混合物を０．５Ｍ一塩基リン酸カリウム溶液２
００mlに注ぎ、１Ｎ塩酸でpＨ５．５に調節する。水性
混合物を塩化メチレンで(１００ml×３回)洗い、硫酸水
素テトラブチルアンモニウム１．１６９gを加える。塩
化メチレンで(２００ml×３回)生成物を抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥、濾過して減圧下に濃縮する。油状残留
物をシリカゲル１５０g上、クロマトグラフィーに付
し、生成物を塩化メチレン中２〜４％メタノールで溶離
し、生成物のテトラブチルアンモニウム塩を油状物０．
７０１gとして得る。油状物の一部(０．０５１g)を水に
溶解し、イオン変換カラム(ＡＧ５０Ｗ−Ｘ２(２００〜
４００メッシュ)Ｋ+型３ml、０．６meq／ml)に通す。溶
出液を減圧下に濃縮して油状物０．０３０gを得、アセ
トンで処理して結晶化し、標記化合物を得た。 νmax
(ＫＢr):１７６０、１７２５cm-1。ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ):δ
３．４８(s,３Ｈ,ＯＣＨ3)、３．９２(s,２Ｈ,Ｈ4)、
５．２０(s,２Ｈ,ＣＨ2)、７．４２(s,５Ｈ,芳香族)。
融点１９６〜１９８℃。
【００８１】方法ＩＩ: Ａ．１−クロロ−３−[Ｎ−クロロ−Ｎ−[(フェニルメ
トキシ)カルボニル]−２−アゼチジノンの製造:− ３−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ア
ゼチジノン(実施例１Ｃ参照)０．４４０gのメタノール
性４％ホウ砂溶液を０℃に冷やし、次亜塩素酸t−ブチ
ルを加える。０℃で３０分後、溶液を冷水２００mlに注
ぎ、酢酸エチルで(１００ml×２回)抽出する。酢酸エチ
ル層を合して水洗、乾燥し、減圧下に蒸発させ、油状物
として標記化合物０．５４６gを得る。
【００８２】Ｂ．３−メトキシ−３−[[(フェニルメト
キシ)カルボニル]アミノ]−２−アゼチジノンの製造:− １−クロロ−３−[Ｎ−クロロ−Ｎ−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]アミノ]−２−アゼチジノン０．７３０g
(０．００２５モル)のテトラヒドロフラン５ml溶液を−
７８℃に冷やし、リチウムメトキシド０．２８５g含有
４mlメタノールを加える。−７８℃で２０分後、酢酸
０．６mlと亜リン酸トリメチル０．６mlを加える。溶液
を−７８℃で５分間攪拌し、室温に温めて更に３０分間
攪拌する。この溶液を酢酸エチルで希釈し、５％炭酸水
素ナトリウム、水、５％硫酸水素カリウム、水、飽和塩
溶液で洗い、乾燥する。溶媒を除いて油状物を得、これ
を２０cm×２０cm×１mmシリカゲルプレート４枚に適用
する。ベンゼン−酢酸エチル(１:１)で展開し、Ｒf＝
０．２５の主要ＵＶ−活性バンドを単離して油状物０．
０９１gを得、エーテルから結晶化して固体を得る。こ
れをエーテルから再結晶して標記化合物を得る。融点１
１２〜１１４℃。
【００８３】Ｃ．３−メトキシ−２−オキソ−３−
[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−１−アゼチ
ジンスルホン酸カリウム塩の製造:− ジクロロメタンとジメチルホルムアミドそれぞれ０．１
７５ml中、３−メトキシ−３−[[(フェニルメトキシ)カ
ルボニル]アミノ]−２−アゼチジノン０．０２５g溶液
を、ピリジン−三酸化硫黄複合体０．０５５４gと共に
２４時間攪拌する。このスラリーを０．５Ｍ冷一塩基リ
ン酸カリウム(pＨ４．５に調節)５mlで希釈し、酢酸エ
チルで抽出する。水層を４０mlＨＰ−２０ＡＧカラムに
適用する。上記同様の緩衝液、水および水−アセトン
(９:１)で溶離し、油状物として生成物０．０３２gを得
る。このものは徐々に固化する。これをアセトンから結
晶化して標記化合物を得た。融点１９６〜１９８℃(分
解)。
【００８４】実施例９ ３−メトキシ−２−オキソ−３−[(２−チエニルアセチ
ル)アミノ]−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩の製
造:− Ａ．３−アミノ−３−メトキシ−２−オキソ−１−アゼ
チジンスルホン酸テトラブチルアンモニウム塩の製造:
− (±)−３−メトキシ−３−[[(フェニルメトキシ)カルボ
ニル]アミノ]−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸
テトラブチルアンモニウム塩０．１４３gを乾燥メタノ
ール１５mlに溶解する。これにホウ砂(Ｎa2Ｂ4Ｏ7・１
０Ｈ2Ｏ)０．０１２g(０．１当量)、次いで１０％パラ
ジウム／炭素０．０７２gを加え、混合物を１気圧で１
５分間水素化する。触媒を濾去し、濾液を減圧下に蒸発
させて表記化合物０．１１４gを得る。
【００８５】Ｂ．３−メトキシ−２−オキソ−３−[(２
−チエニルアセチル)アミノ]−１−アゼチジンスルホン
酸テトラブチルアンモニウム塩の製造:− ３−メトキシ−３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジ
ンスルホン酸テトラブチルアンモニウム塩０．１０２g
を乾燥アセトニトリル１０mlに溶解する。乾燥ピリジン
０．０５６５mlを加え、溶液を乾燥窒素雰囲気下、−１
０℃でよく攪拌する。これにチエニルアセチルクロリド
０．０４４mlと乾燥アセトニトリル１mlの混合物を滴加
する。薄層クロマトグラフィーで証明されるように、反
応は１５分で終結する。０．５Ｍリン酸カリウム緩衝液
(pＨ５．５)４．２mlと硫酸テトラブチルアンモニウム
０．００８５g(０．１当量)を加え、アセトニトリルの
大部分を減圧下に除去する。残留物を水で希釈し、塩化
メチレンで(２０ml×３回)抽出する。抽出物を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させてガム状物質
０．１０７gを得る。シリカゲル上、塩化メチレン−メ
タノールでクロマトグラフィー処理して粗生成物を精製
し、標記化合物０．０６６gを得る。
【００８６】Ｃ．３−メトキシ−２−オキソ−３−[(２
−チエニルアセチル)アミノ]−１−アゼチジンスルホン
酸カリウム塩の製造:− ３−メトキシ−２−オキソ−３−[(２−チエニルアセチ
ル)アミノ]−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルア
ンモニウム塩０．１５４gを３０％アセトン−水３mlに
溶解し、ダウエックス５０Ｗ−Ｘ２(Ｋ+型)カラムに通
し、同様の溶媒で溶離する。全溶出液を減圧下に蒸発さ
せて生成物０．０９５gを得、これを凍結乾燥し、無定
形粉末として標記化合物を得る。融点１２０〜１３５
℃。 元素分析、Ｃ10Ｈ11Ｎ2Ｏ6Ｓ2Ｋとして、 計算値:Ｃ,３３．５１％;Ｈ,３．０９％;Ｎ,７．８２
％;Ｓ,１７．８９％、 実測値:Ｃ,３３．４６％;Ｈ,３．０８％;Ｎ,７．９２
％;Ｓ,１７．６４％。
【００８７】実施例１０ (±)−３−ブトキシ−２−オキソ−３−[(フェニルアセ
チル)アミノ]−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩の
製造:− Ａ．３−[クロロ(フェニルアセチル)アミノ]−２−オキ
ソ−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウ
ム塩の製造:− 次亜塩素酸ナトリウム４．７２mlと水２０mlの５．２５
％溶液中にホウ酸ナトリウム１．２７gを懸濁し、この
懸濁液(０℃)に、(Ｓ)−２−オキソ−３−[[(フェニル
メトキシ)カルボニル]アミノ]−１−アゼチジンスルホ
ン酸テトラブチルアンモニウム塩(実施例３参照)０．３
５０gの塩化メチレン３ml溶液を加える。１時間後、
０．５Ｍ一塩基リン酸カリウム２５mlを加え、混合物を
塩化メチレンで(５０ml×３回)抽出し、有機抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下に濃縮して標記化
合物０．３４４gを得る。
【００８８】Ｂ．(±)−３−ブトキシ−２−オキソ−３
−[(フェニルアセチル)アミノ]−１−アゼチジンスルホ
ン酸テトラブチルアンモニウム塩の製造:− 不活性雰囲気下、n−ブタノール６mlとジメチルホルム
アミド１ml中、０．７３Ｎn−リチウムブトキシド(−７
８℃)に、３−[[クロロ(フェニルメトキシ)カルボニル]
アミノ]−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアン
モニウム塩０．３４４gのジメチルホルムアミド５ml溶
液を加える。１０分後、混合物を０．５Ｍ一塩基リン酸
カリウム溶液１７５mlで希釈する。塩化メチレンで３回
抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
て減圧下に溶媒を除く。残渣をシリカゲル(ＳilicＡ
Ｒ．ＣＣ−４)８０g上、塩化メチレン中４〜８％メタノ
ールで溶離して精製し、標記化合物０．１３０gを得
る。
【００８９】Ｃ．(±)−３−ブトキシ−２−オキソ−３
−[(フェニルアセチル)アミノ]−１−アゼチジンスルホ
ン酸カリウム塩の製造:− (±)−３−ブトキシ−２−オキソ−３−[(フェニルアセ
チル)アミノ]−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチル
アンモニウム塩０．０４３gを水−アセトン(９:１)混合
物に溶解し、カチオン交換カラム(ダウエックスＡＧＭ
Ｐ５０Ｗ−Ｘ２・Ｋ+型(１００〜２００メッシュ))５g
に適用する。生成物を水で溶離し、溶出液を減圧下に濃
縮して標記化合物０．０２０gを得た。融点１２２〜１
２５℃。 元素分析、Ｃ15Ｈ19Ｎ2Ｏ6ＳＫ・１／２Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,４４．６６％;Ｈ,４．９６％;Ｎ,６．９５
％;Ｓ,７．９４％。 実測値:Ｃ,４４．７７％;Ｈ,４．７６％;Ｎ,６．７６
％;Ｓ,７．７５％。
【００９０】実施例１１ (±−cis)−４−メチル−２−オキソ−３−[[(フェニル
メトキシ)カルボニル]アミノ]−１−アゼチジンスルホン酸
カリウム塩の製造:− Ａ．Ｎ−ベンジルオキシ−t−boc−アロトレオニンアミ
ドの製造(ただしbocはブトキシカルボニルの略称として
用いる。以下同様):− d,ｌ−t−boc−アロトレオニン６．９g、およびo−ベン
ジルヒドロキシルアミン塩酸塩５．３gから得られた遊
離アミン(酢酸エチル−炭酸水素ナトリウムで脱塩酸)約
０．０３３モルのテトラヒドロフラン８０ml溶液をＮ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール４．８２g、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド６．５gおよびテトラヒドロフラ
ン２０ml混合物で処理する。室温で約１６時間攪拌した
後、スラリーを濾過して減圧下に濃縮し、シリカゲルカ
ラム４００ml上、クロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム中５〜１０％酢酸エチルで溶離し、分画(各２００m
l)７〜２２中に標記化合物６．８gを得る。
【００９１】Ｂ．(±−cis)−Ｎ−ベンジルオキシ−３
−t−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルアゼチジ
ノンの製造:− Ｎ−ベンジルオキシ−t−boc−アロトレオニンアミド
６．８gのテトラヒドロフラン２００ml溶液を、トリフ
ェニルホスフィン５．２４gおよびアゾジカルボン酸ジ
エチル３．２mlと共に約１６時間攪拌する。溶媒を減圧
下に蒸発させ、残留物を５００mlシリカゲルカラム上で
クロマトグラフィーに付し、塩化メチレンで溶離し、エ
ーテルから結晶化してアゼチジノン生成物全量２．６５
gを得る。母液と混合分画を再クロマトグラフィー処理
して更に生成物０．６gを得る。生成物の一部をエーテ
ル(−２０℃)から２回結晶化して標記化合物の純品を得
た。融点１４０〜１４２℃。
【００９２】Ｃ．(±−cis)−３−t−ブトキシカルボニ
ルアミノ−１−ヒドロキシ−４−メチルアゼチジノンの
製造:− cis−Ｎ−ベンジルオキシ−３−t−ブトキシカルボニル
アミノ−４−メチルアゼチジノン３．２gの９５％エタ
ノール２００ml溶液を、１０％パラジウム／炭素０．７
gと共に水素雰囲気中で攪拌する。４０分後、スラリー
を濾過(濾液２４９ml)し、濾液を蒸発させ、エーテルで
処理し、２回処理の生成物として固体２．０５gを得
る。融点１３４〜１３６℃。
【００９３】Ｄ．(±−cis）−３−t−ブトキシカルボ
ニルアミノ−４−メチルアゼチジノンの製造:− cis−３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−ヒド
ロキシ−４−メチルアゼチジノン２．０５gのメタノー
ル６０ml溶液に、それぞれ４．５Ｍ酢酸アンモニウム４
０ml、２０ml、３０ml(合計９０ml)および１．５Ｍ三塩
化チタン２０ml、１０ml、１５ml(合計４５ml)を添加す
る(第２の添加を１５分後に、第３の添加を１２０分後
に行なう。)。１３５分後、溶液を８％塩化ナトリウム
等容で希釈し、酢酸エチルで(３００ml×３回)抽出す
る。有機層を合し、５％炭酸水素ナトリウム１００mlと
飽和塩１００mlの混合物で洗い、乾燥、蒸発させる。残
渣をエーテルで処理し、２回の生成物として固体合計
１．６５gを得る。第１回の生成物の一部をエーテルか
ら再結晶して生成物純品を得る。融点１７６〜１７８．
５℃。
【００９４】Ｅ．(±−cis)−３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−４−メチルアゼチジノンの製造:− cis−３−t−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルア
ゼチジノン１．５５gの塩化メチレン４mlとアニソール
４ml溶液を０℃に冷やし、冷トリフルオロ酢酸５０mlを
加える。９０分後、溶媒を減圧下に蒸発させる(ベンゼ
ンを加え、３回蒸発させる。)。残留物をアセトン２５m
lに溶解し、５％炭酸水素ナトリウムで最初のpＨを
(２．５)を７に上げ、クロロギ酸ベンジル２mlを加え
る。溶液を０℃、pＨ７で４時間保持し、減圧下にアセ
トンを除き、得られたスラリーを濾過する。濾液を塩化
ナトリウムで飽和し、塩化メチレンで抽出する。得られ
た固体を更に塩化メチレンに溶解し、乾燥する。有機層
を合して濃縮し、残渣を２００mlシリカゲルカラム上、
クロマトグラフィーに付す。クロロホルム:酢酸エチル
(３:１)で溶離し、分画(各分画１００ml)４〜１１中に
生成物０．８５０gを得る。生成物の一部をエーテルか
ら結晶化して標記化合物純品を得る。融点１６５〜１６
６℃。
【００９５】Ｆ．(±−cis)−４−メチル−２−オキソ
−３−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−１−
アゼチジンスルホン酸カリウム塩の製造:− cis−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチ
ルアゼチジノン０．７５g、ジメチルホルムアミド(アル
ゴン気流下３２０℃で１５時間活性化した４Å篩で乾燥
したもの)７mlと塩化メチレン(塩基性酸化アルミニウム
に通して乾燥したもの)７mlの懸濁液に、ピリジン−三
酸化硫黄複合体１．６６gを加える。窒素雰囲気下、室
温で３時間攪拌後、更にピリジン−三酸化硫黄複合体
１．６６gを加える。この混合物を窒素雰囲気下、室温
で約１６時間攪拌する。ジメチルホルムアミドを減圧下
に除去して得られた残留物４．６gを０．５Ｍ一塩基リ
ン酸カリウム溶液３００ml(４０℃)に、１０〜１５分間
で溶解する。溶液を冷やし、０．５Ｍ一塩基リン酸カリ
ウム４００mlと共にＨＰ−２０樹脂カラム(３cm×６０c
m)に通し、蒸留水１０００mlおよび水:アセトン(１４:
１)を用い、分画(各１００ml)１３〜２６中に生成物
０．２８０gを得る。これをメタノール:石油エーテルか
ら結晶化して標記化合物０．７５７５gを得た。融点２
１４〜２１５．５(分解)。 元素分析、Ｃ12Ｈ13Ｎ2Ｓ
Ｏ6Ｋとして、 計算値:Ｃ,４０．９０％;Ｈ,３．７２％;Ｎ,７．９５
％;Ｓ,９．１０％;Ｋ,１１．１０％ 実測値:Ｃ,４０．４３％;Ｈ,３．６０％;Ｎ,７．８９
％;Ｓ,８．６９％;Ｋ,１０．８２％。
【００９６】実施例１２ (３Ｓ−trans)−４−メトキシ−２−オキソ−３−[[(フ
ェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−１−アゼチジン
スルホン酸カリウム塩の製造:− d,ｌ−t−boc−アロトレオニンの代りに１−t−boc−ト
レオニンを用い、実施例１１に従って処理し、標記化合
物を得た。融点１３３〜１３５℃。 元素分析、Ｃ12Ｈ13Ｎ2Ｏ6ＳＫとして、 計算値:Ｃ,４０．９０％;Ｈ,３．７２％;Ｎ,７．９５
％;Ｓ,９．１０％;Ｋ,１１．１０％、 実測値:Ｃ,４０．７２％;Ｈ,３．６０％;Ｎ,７．９９
％;Ｓ,８．８０％;Ｋ,１０．８２％。
【００９７】実施例１３ (３Ｓ−trans)−４−メチル−２−オキソ−３−[(フェ
ニルアセチル)アミノ]−１−アゼチジンスルホン酸カリ
ウム塩の製造:− Ａ．(３Ｓ)−３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１
−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウム塩の
製造:− (４Ｓ−trans)−４−メチル−２−オキソ−３−[[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−１−アゼチジンス
ルホン酸カリウム塩(実施例１２参照)０．３５２４gを
蒸留水２０mlに溶解し、硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム０．３７３５g(１ミリモル)で処理する。室温で１
０分間攪拌した後、溶液を塩化ナトリウムで飽和し、塩
化メチレンで(１０ml×３回)抽出する。塩化メチレン抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて対
応するテトラブチルアンモニウム塩０．５３６gを得、
これをジメチルホルムアミド２５ml中、１０％パラジウ
ム／炭素０．２７０gで水素化する。混合物をセライト
に通して濾過し、ジメチルホルムアミド２,５mlで２回
洗って溶液中に標記化合物を生成させる。
【００９８】Ｂ．(３Ｓ−trans)−４−メチル−２−オ
キソ−３−[(フェニルアセチル)アミノ]−１−アゼチジ
ンスルホン酸カリウム塩の製造:− 粗(３Ｓ)−３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−
アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウム塩(上
記Ａで得られた濾液全量と洗液)に、ジシロクヘキシル
カルボジイミド０．２０６g、Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール０．１５３gおよびフェニル酢酸０．１３８g
を０℃で添加する。混合物を０℃で１時間、次いで室温
で２時間攪拌する。生成した沈殿を濾別し、濾液を減圧
下に蒸発させ、残留物をアセトン１０mlに溶解し、濾過
する。濾液をヨウ化カリウムで飽和したアセトン２５m
l、次いでエーテル２００mlで処理し、得られた固体
０．７５２７gは標記化合物のカリウム塩およびテトラ
ブチルアンモニウム塩の混合物である。この固体を０．
５Ｍ一塩基リン酸カリウム５０mlに溶解し、ＨＰ−２０
カラムに適用する。水、次いで水−アセトンで溶離して
得られた数分画を合し、蒸発させて純テトラブチルアン
モニウム塩を得る。この物質の水溶液をダウエックス５
０Ｗ−Ｘ２(Ｋ+型)に通してカリウム塩生成物０．１２
１４gを得る。これをアセトン−ヘキサンで処理して標
記化合物０．１０４６gを得た。融点２１１〜２１３
℃。 元素分析、Ｃ12Ｈ13Ｎ2Ｏ5ＳＫ・１／２Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,４１．７２％;Ｈ,４．０９％;Ｎ,８．１１
％,Ｓ,９．２８％;Ｋ,１１．３２％ 実測値:Ｃ,４１．７０％;Ｈ,４．０１％;Ｎ,８．０７
％;Ｓ,９．０１％;Ｋ,１１．０２％。
【００９９】実施例１４ [３Ｓ−[３α(Ｚ),４β]]−３−[[(２−アミノ−４−チ
アゾリル)[１−カルボキシ−１−メチルエトキシ)イミ
ノ]アセチル]アミノ]−４−メチル−２−オキソ−１−
アゼチジンスルホン酸二カリウム塩の製造:− Ａ．Ｎ−ベンジルオキシ−t−boc−トレオニンアミドの
製造:− t−boc−トレオニン８．７６gおよびＯ−ベンジルヒド
ロキシアミン塩酸塩６．４gから得られた対応する遊離
アミン(酢酸エチル−炭酸水素ナトリウムで塩酸を脱離)
のテトラヒドロフラン１００ml溶液を、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール６．１２g、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド８．２４gおよびテトラヒドロフラン２０ml
の混合物で処理する。混合物を窒素雰囲気下に２６時間
攪拌し、濾過して減圧下に蒸発させる。残留物を３００
gシリカゲルカラム上、クロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルムおよびクロロホルム−酢酸エチル(３:１)で
溶離し、生成物７,２gを得る。これをエーテル−ヘキサ
ンから結晶化して標記化合物４．１８gを得る。
【０１００】Ｂ．(３Ｓ−trans)−Ｎ−ベンジルオキシ
−３−t−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルアゼ
チジノンの製造:− 窒素雰囲気下、Ｎ−ベンジルオキシ−t−boc−トレオニ
ンアミド１２．６７g、トリフェニルホスフィン11.5gおよびアゾジカ
ルボン酸ジエチル６．２３mlのテトラヒドロフラン３８
０ml溶液を約１６時間攪拌する。溶液を蒸発させ、９０
０mlシリカゲルカラム上、クロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−酢酸エチル(３:１)で溶離し、生成物１
３．６９gをエーテル・ヘキサンから結晶化して標記化
合物９．１８gを得る。
【０１０１】Ｃ．(３Ｓ−trans)−３−t−ブトキシカル
ボニルアミノ−１−ヒドロキシ−４−メチルアゼチジノ
ンの製造:− (３Ｓ−trans)−Ｎ−ベンジルオキシ−３−t−ブトキシ
カルボニルアミノ−４−メチルアゼチジノン９．１８g
の９５％エタノール３００ml溶液を、１０％パラジウム
／炭素１．８５gと共に水素雰囲気下に攪拌する。１４
１分後、このスラリーを濾過し、減圧下に蒸発させる。
残渣をエーテル−ヘキサンから再結晶して標記化合物
５．１２gを得る。
【０１０２】Ｄ．(３Ｓ−trans)−３−t−ブトキシカル
ボニルアミノ−４−メチルアゼチジノンの製造:− (３Ｓ−trans)−３−t−ブトキシカルボニルアミノ−１
−ヒドロキシ−４−メチルアゼチジノン４．９８gのメ
タノール２００ml溶液を、４．５Ｍ酢酸アンモニウム１
３２ml、次いで１．５Ｍ三塩化チタン６６mlで処理し、
４．５時間攪拌する。この水溶液を８％塩化ナトリウム
等容で希釈し、酢酸エチルで抽出して粗生成物３．４８
gを得る。エーテル−ヘキサンから再結晶して標記化合
物３．３gを得る。
【０１０３】Ｅ．(３Ｓ−trans)−３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−４−メチルアゼチジノンの製造:− (３Ｓ−trans)−３−t−ブトキシカルボニルアミノ−４
−メチルアゼチジノンのジクロロメタン１０mlとアニソ
ール１０ml溶液を０℃に冷やし、トリフルオロ酢酸１１
２mlを加える。この溶液を９０分間攪拌し、減圧下に蒸
発(ベンゼンを加えて３回蒸発)させる。残留物をアセト
ン７０mlに溶解し、溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液
でpＨ７に調節する。pＨ６．５〜７．５の溶液にクロロ
ギ酸ベンジル全量５．３３gを１時間に渡って加える。
混合物をpＨ７で３０分間攪拌し、飽和塩化ナトリウム
１００mlで希釈し、酢酸エチルで(４００ml×３回)抽出
する。蒸発させて得られた残渣を１lシリカゲルカラム
上、クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エ
チル(４:１)で溶離して生成物２．１９gを得る。これを
エーテル−ヘキサンから結晶化して標記化合物１．１２
５gを得る。
【０１０４】Ｆ．(３Ｓ−trans)−４−メチル−２−オ
キソ−３−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−
１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウム塩
の製造:− (３Ｓ−trans)−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−メチルアゼチジノン０．６００gのジメチルホル
ムアミド２ml溶液を０℃に冷やし、ジメチルホルムアミ
ド中０．８Ｍ三酸化硫黄溶液４mlを加える。この溶液を
窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌し、冷０．５Ｍ−塩基
リン酸カリウム(pＨ５．５に調節)８０mlに注ぐ。この
溶液を塩化メチレンで(５０ml×３回)抽出し(抽出物は
捨てる。)、硫黄水素テトラブチルアンモニウム０．８
６８gを加える。この溶液を塩化メチレンで(７５ml×４
回)抽出する。有機層を合し、８％塩化ナトリウムの水
溶液で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させて標記化合物
１．５４gを得る。
【０１０５】Ｇ．[３Ｓ−[３α(Ｚ),４β]]−３−[[(２
−アミノ−４−チアゾリル)[(１−ジフェニルメトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシ)イミノ]アセチル]ア
ミノ]−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスル
ホン酸カリウム塩の製造:− (３Ｓ−trans)−４−メチル−２−オキソ−３−[[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−１−アゼチジンス
ルホン酸テトラブチルアンモニウム塩のジメチルホルム
アミド４５ml溶液を、１０％パラジウム／炭素０．８０
０gと共に水素雰囲気中で２時間攪拌する。触媒を濾去
し、濾液を(Ｚ)−２−アミノ−α−[(１−ジフェニルメ
トキシカルボニル−１−メチルエトキシ)イミノ]−４−
チアゾール酢酸１．２４g、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール０．４gおよびジシクロヘキシルカルボジイミ
ド０．５８０gと共に約１６時間攪拌する。このスラリ
ーを減圧下に蒸発させ、残留物をアセトン２０mlで処理
し、濾過する。濾液(および洗液２ml)をペルフルオロブ
タンスルホン酸カリウム０．８６８gとアセトン３mlの
混合物で処理する。エーテル７５mlで希釈し、母液を傾
瀉して固体生成物を単離し、エーテルで処理し、濾過し
て標記化合物０．９１gを得る。母液をエーテル１００m
lで希釈して更に標記化合物０．４５g(２番目の生成物)
を得る。
【０１０６】Ｈ．[３Ｓ−[３α(Ｚ),４β]]−３−[[(２
−アミノ−４−チアゾリル)[(１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシ)イミノ]アセチル]アミノ]−４−メチル−
２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸二カリウム塩の
製造:− 窒素雰囲気下、[３Ｓ−[３α(Ｚ),４β]]−３−[[(２−
アミノ−４−チアゾリル)[(１−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−１−メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミ
ノ]−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホ
ン酸カリウム塩(上記Ｇで得られた１回目の生成物)０．
１４０gとアニソール０．５mlのスラリーを１２℃で攪
拌し、冷(−１０℃)トリフルオロ酢酸２．５mlを加え
る。１０分後、エーテル１０mlとヘキサン５mlを加え、
このスラリーを−１２℃で５分間攪拌した後、室温に加
温する。固体を遠心分離してエーテルで２回洗う。この
固体の冷水５ml溶液をすみやかに０．４Ｎ水酸化カリウ
ムでpＨ５．５に調節し、８０mlＨＰ−２０ＡＧカラム
に適用する。水で溶離し、蒸発(アセトニトリルを加え
て３回蒸発)させ、エーテルで処理した後、分画(各１０
ml)７〜１１中に標記化合物０．０７２gを得た。融点約
２５０℃(分解)。 元素分析、Ｃ13Ｈ15Ｎ5Ｏ8Ｓ2Ｋ2として、 計算値;Ｃ,３０．５１％;Ｈ,２．９５％;Ｎ,１３．６９
％;Ｓ,１２．５３％;Ｋ,１５．２８％、 実測値:Ｃ,２９．６３％;Ｈ,３．２０％;Ｎ,１２．９６
％;Ｓ,１１．９４％;Ｋ,１２．７８％。 ＮＭＲ(Ｄ20):１．４６(s,６Ｈ)、１．５８(１Ｈ,d,j＝
７)、４．２８(１Ｈ,qのd,j＝７,２．５)、４．６７(１
Ｈ,d,j＝２)、６．９５ppm(s,１Ｈ)。 [３Ｓ−[３α(Ｚ),４β]]−３−[[(２−アミノ−４−チ
アゾリル)[(１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−
メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミノ]−４−メチル
−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩
１．２２g(前記Ｇにおける１番目と２番目の生成物合計
の残部)を上記と同様に処理(アニソール４．２ml、トリ
フルオロ酢酸１６mlを用い、−１５℃で１３分間処理)
する。これを３００mlＨＰ−２０ＡＧカラム上、クロマ
トグラフィーに付し、上記と同様に処理した後、分画
(各６０ml)６〜９中に更に標記化合物０．６９４gを得
た。
【０１０７】実施例１５ (３Ｓ−cis)−３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−
１−アゼチジンスルホン酸の製造:− Ａ．t−boc−１−アロトレオニンの製造:− １−アロトレオニン６．７２gと５０％ジオキサン水溶
液７０mlの懸濁液をトリエチルアミン９．４５mlとピロ
炭酸t−ブチル１８．１gで処理する。この混合物を室温
で４時間攪拌し、水７０mlと酢酸エチル１４０mlで希釈
する。完全に振盪した後、各層を分離し、有機層を水:
食塩水(２:１)３０mlで洗い、水層を合して酢酸エチル
７０mlで逆抽出する。この水層を氷浴上で冷やし、１０
％亜硫酸水素カリウム溶液を加えてpＨ２．３に調節す
る。酸性溶液を酢酸エチルで(１５０ml×４回)抽出す
る。有機層を合して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を除いて標記化合物９．１３gを得る。
【０１０８】Ｂ．Ｎ−メトキシ−t−boc−１−アロトレ
オニンアミドの製造:− t−boc−１−アロトレオニン９．１３gを水８５mlと１
Ｎ水酸化カリウム溶液４１mlに溶解する。これにメトキ
シアミン塩酸塩５．２２gと１−エチル−３,３−(ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩８．６７gを
加える。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで酒石酸カ
リウムナトリウムで飽和する。この混合物を酢酸エチル
で(１５０ml×４回)抽出して有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を除き、固体として標記化合物７．３
８gを得る。
【０１０９】Ｃ．Ｏ−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ
−t−boc−１−アロトレオニンアミドの製造:− Ｎ−メトキシ−t−boc−１−アロトレオニンアミド７．
３２gをピリジン４０mlに溶解し、窒素雰囲気下、−２
０℃に冷やす。注射器を用い、５分間に渡ってメタンス
ルホニルクロリド３mlを滴加する。この混合物をゆっく
り０℃に加温し、この温度で３時間攪拌する。これに酢
酸エチル５００mlを加え、溶液を氷冷した３Ｎ塩酸溶液
２５０ml、次いで５％炭酸水素ナトリウム溶液１００ml
で洗う。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を除き、白色固体として標記化合物８．６４gを得
る。
【０１１０】Ｄ．(３−cis)−３−t−ブトキシカルボニ
ルアミノ−１−メトキシ−４−メチルアゼチジノンの製
造:− Ｏ−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ−t−boc−１−ア
ロトレオニンアミド８．６４gをアセトン５３０mlに溶
解し、固体炭酸カリウム１１gを加える。混合物を窒素
雰囲気下、ゆっくり６５℃に加熱し、この温度で１時間
攪拌する。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾過
固形物を酢酸エチルで洗う。濾液を濃縮し、残留物を酢
酸エチル２５０mlに溶解する。酢酸エチル溶液を１Ｎ塩
酸溶液１００mlと５％炭酸水素ナトリウム溶液１００ml
で洗浄する。この酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を除いて粗生成物６．６３gを得る。
【０１１１】Ｅ．(３Ｓ−cis)−３−t−ブトキシカルボ
ニルアミノ−４−メチルアゼチジノンの製造:− 液体アンモニア約３００mlに、ナトリウム１．３５gを
−５０℃で溶解し、(３Ｓ−cis)−３−t−ブトキシカル
ボニルアミノ−１−メトキシ−４−メチルアゼチジノン
５．８７gとテトラヒドロフラン３５mlの混合物を注射
器で滴加する。更にテトラヒドロフラン１０mlを洗浄の
ために使用する。滴加の終りに近くなったとき、更にナ
トリウム約０．１００g加える。混合物を更に５分間攪
拌し、固体塩化アンモニウム３．３５gを一度に加えて
反応を止める。窒素気流を通してアンモニアを追出し、
残留物に酢酸エチル２５０mlを加える。これを濾過し、
固体を酢酸エチルで洗い、濾液を合してその溶媒を除
き、標記化合物４．８２gを得る。
【０１１２】Ｆ．(３Ｓ−cis)−３−t−ブトキシカルボ
ニルアミノ−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジン
スルホン酸テトラブチルアンモニウム塩の製造:− [３Ｓ,４Ｒ]−３−t−ブトキシカルボニルアミノ−４−
メチルアゼチジノン４．９８gをジメチルホルムアミド
３０mlに溶解する。ピリジン−三酸化硫黄複合体１１．
９gを加え、混合物を窒素雰囲気下、室温で攪拌する。
１４時間攪拌後、更にピリジン−三酸化硫黄複合体１．
８gを加えて８０時間攪拌を続ける。反応混合物を０．
５Ｍ一塩基リン酸カリウム溶液７００mlに注ぎ、塩化メ
チレンで(３００ml×３回)洗う。この水性溶液に硫酸水
素テトラ−n−ブチルアンモニウム８．４５gを加え、混
合物を塩化メチレンで(３００ml×４回)抽出する。塩化
メチレン層を合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒
を除き、ガム状物質として標記化合物１０．７６gを得
る。
【０１１３】Ｇ．(３Ｓ−cis)−３−アミノ−４−メチ
ル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸の製造:− 窒素雰囲気下、(３Ｓ−cis)−３−t−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸テトラブチルアンモニウム塩１０．７６gを９
５〜９７％ギ酸５０mlに溶解して４時間攪拌する。以前
の反応から得られた少量の生成物を種結晶として加え、
混合物を更に１時間攪拌する。この混合物を冷凍庫中に
約１６時間放置し、凍結混合物を室温に加温し、１時間
攪拌する。生成した固体を濾取し、塩化メチレンで洗っ
て標記化合物０．９８２gを得た。濾液を塩化メチレン
１０００mlで希釈し、−２０℃で４時間保持する。生成
した沈殿を水−メタノール−アセトンから再結晶して更
に標記化合物０．１６７gを得た。 ＮＭＲ(Ｄ20):１．６３(３Ｈ,d,j＝６．５cps)。ＩＲ
(ヌジョール):１７７５cm-1。
【０１１４】実施例１６ (３Ｓ−trans)−３−アミノ−４−メチル−２−オキソ
−１−アゼチジンスルホン酸の製造:− Ａ．トレオニン・メチルエステル塩酸塩の製造:− 窒素雰囲気下、メタノール５００ml入フラスコを−５℃
に冷やし(氷／食塩)、０〜１０℃の反応温度を保持する
ような速度で塩化チオニル１３０ml(過剰量)を加える。
−５℃に再冷却し、l−トレオニン５９．５gを加え、混
合物を室温まで戻して１６時間攪拌する。混合物を濃縮
して２時間減圧(１０-1トル)し、粘い油状物を得る。こ
の物質を直接次の工程に使用する。
【０１１５】Ｂ．トレオニンアミドの製造:− 上記Ａで得られた粗生成物をメタノール２５００mlに溶
解し、−５℃に冷やす(氷／食塩水)。溶液をアンモニア
ガスで飽和し、冷浴を除き、容器を密閉して３日間放置
する。アスピレータで未反応アンモニアの大部分を除い
た後、炭酸水素ナトリウム１００gと水５０mlを加え、
混合物を蒸発させて粘稠な油状物質を得る。
【０１１６】Ｃ．ベンジルオキシカルボニルトレオニン
アミドの製造:− 上記Ｂの粗生成物(すでに必要量の炭酸水素ナトリウム
を含む。)を水で１０００ml容に希釈する。この溶液を
急速度で攪拌しながら、これにベンジルオキシカルボニ
ルクロリド９４gを、そのテトラヒドロフラン８０ml溶
液として(９０％純品を含む８８ml)、１時間に渡って添
加する。混合物を更に１６時間攪拌し、酢酸エチルで
(５００ml×１回、次いで２５０ml×２回)抽出する。抽
出物を合して硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。結晶
性残留物を熱酢酸エチル２５０mlに溶解し、ヘキサン３
００mlを加えて透明な溶液となるまで沸騰させる。これ
を冷やして結晶性塊を濾取し、乾燥後、標記化合物１０
４gを得る。
【０１１７】Ｄ．ベンジルオキシカルボニルトレオニン
アミド・Ｏ−メシレートの製造:− アルゴン雰囲気下、ベンジルオキシカルボニルトレオニ
ンアミド１００gを無水ピリジン４００mlに溶解し、氷
／食塩浴上で冷やす。溶液を攪拌しながらこれにメタン
スルホニルクロリド３６．８ml(５４．５g)を１５分間
に渡って加える。２時間攪拌後、更に０．３当量のメタ
ンスルホニルクロリドを加える。混合物を１時間攪拌
し、これを氷１５００mlと水２０００mlの混合物に注
ぐ。このスラリーを約３０分間攪拌して濾過し、粗生成
物を減圧下、６０℃で約１６時間乾燥して標記化合物１
０９gを得る。
【０１１８】Ｅ．Ｎ−スルホニルベンジルオキシカルボ
ニルトレオニンアミド・Ｏ−メシレート・テトラブチル
アンモニウム塩の製造:− ２−ピコリン１７．８mlの塩化メチレン９０ml溶液を−
５℃に冷やし(氷−食塩水)、内温が５℃以下に保持され
るような速度でクロロスルホン酸５．９７mlを加える。
この溶液をカニューレでベンジルオキシカルボニルトレ
オニンアミド・Ｏ−メシレート７．５６gと塩化メチレ
ン１２０mlの懸濁液に添加する。得られた異質混合物を
約１６時間還流して透明な溶液を得る。この溶液をpＨ
４．５リン酸緩衝液(０．５Ｍ)５００mlに注ぎ、更に塩
化メチレン１２０mlで希釈する。分離した有機層を緩衝
溶液１００mlで１回洗い、水層を合して硫酸水素テトラ
−n−ブチルアンモニウム１０．２gで処理し、塩化メチ
レンで(３００ml×１回、次いで１５０ml×２回)抽出す
る。有機抽出物を合して硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶液を濃縮して泡状生成物１２．７gを得る。
【０１１９】Ｆ．(３Ｓ−trans)−３−アミノ−４−メ
チル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸の製造:
− 水２０mlと１,２−ジクロロエタン１６０ml中に炭酸カ
リウム５．５２gから成る混合物の還流を開始し、１,２
−ジクロロエタン２０ml(この２０mlは洗浄剤として使
用する。)中Ｎ−スルホニルベンジルオキシカルボニル
トレオニンアミド・Ｏ−メシレート・テトラブチルアン
モニウム塩１５．５ミリモルを加える。３０分間還流し
た後、混合物を分液ロートに入れ、水５０mlと塩化メチ
レン１００mlで希釈し、各層を分離する。得られた有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗(３Ｓ−tran
s)−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル
−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチル
アンモニウム塩を得る。この粗アゼチジノン中間体をエ
タノール２５０ml中、５％パラジウム／炭素触媒０．８
gで処理し、この溶液に水素を通して発泡させる。９０
分後、洗浄剤としてエタノール５０mlを用い、反応混合
物をセライトに通して濾過する。この濾液に更にギ酸
１．２mlを加え、１時間攪拌して標記化合物の双性イオ
ン化合物をすみやかに沈殿させ、この沈殿を濾取して１
０-1トルで１時間乾燥した後、生成物１．１gを得た。
濾液を濃縮し、ギ酸を加えて生成物を沈殿させることに
より標記化合物の双性イオン化合物１．３gを得た。融
点＞２１８℃(分解)。[α]Ｄ＝−４１．１゜(水中、濃度
c＝１)。ＮＭＲ(Ｄ20):１．５８(３Ｈ,d,j＝７)、４．
８０(２Ｈ,m)。
【０１２０】実施例１７ (±)−３−アミノ−４,４−ジメチル−２−オキソ−１
−アゼチジンスルホン酸の製造:− Ａ．(±)−４,４−ジメチル−２−オキソ−１−アゼチ
ジン−t−ブチルジフェニルシランの製造:− t−ブチルクロロジフェニルシラン４０．５mlのジメチ
ルホルムアミド１１２ml溶液を０℃に冷やし、これにト
リエチルアミン２２mlを加える。この冷トリエチルアミ
ン溶液に４,４−ジメチル−２−アゼチジノン１２．８
７gのジメチルホルムアミド２５ml溶液を１０分間に渡
って滴加する。生成した濁りのある溶液をアルゴン雰囲
気下、５℃で１８時間攪拌する。この混合物を氷水４０
０mlに注ぎ、エーテル:酢酸エチル(２:１)で(１５０ml
×３回)抽出する。抽出物を合し、０．５Ｍ一塩基リン
酸カリウム緩衝液(１００ml×４回)、炭酸水素ナトリウ
ム溶液(１５０ml×１回)、水(１５０ml×２回)、飽和塩
化ナトリウム溶液(１５０ml×１回)で洗浄する。溶液を
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、固体として
標記化合物３３．０３gを得る。
【０１２１】Ｂ．(±)−３−アジド−４,４−ジメチル
−２−オキソ−１−アゼチジン−t−ブチルジフェニル
シランの製造:− １００ml三頸フラスコ中、アルゴン雰囲気下に−５０℃
で１．６Ｍ(ヘキサン中)n−ブチルリチウム４．２５ml
と乾燥テトラヒドロフラン１１mlの溶液を製する。トリ
フェニルメタン０．０８３gのテトラヒドロフラン１ml
溶液を加え、得られた溶液を−６０℃に冷やし、ジイソ
プロピルアミン１．０mlを注射器で滴加し、この液を１
５分間攪拌した後、−７８℃に冷やす。(±)−４,４−
ジメチル−２−オキソ−１−アゼチジン−t−ブチルジ
フェニルシラン２．３gのテトラヒドロフラン８ml溶液
を注射器でゆっくり加える。この溶液を−７８℃で２０
分間攪拌し、この間に重い沈殿が生じ、均一な攪拌が困
難となる。Ｐ−トルエンスルホニルアジド１．３３gの
テトラヒドロフラン５ml溶液を滴加し、この混合物を−
７８℃で２０分間攪拌し、トリメチルシリルクロリド２
mlを滴加する。混合物を雰囲気温度に加温し、１時間攪
拌する。次いで混合物を０℃に冷やし、酢酸エチル(０
℃)１５０mlに注ぎ、混合物中の水層と有機層の双方が
透明にするのに充分量の０．５Ｍ一塩基リン酸カリウム
緩衝液を加える。２層を分離し、有機層を０．５Ｍ一塩
基リン酸カリウム溶液(１５０ml×３回)、塩化ナトリウ
ム溶液(１５０ml×１回)および飽和塩化ナトリウム溶液
(１５０ml×１回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶液を減圧下に濃縮して得られた油状物２．８３g
をヘキサンで処理し、固体として標記化合物１．６７g
を得る。
【０１２２】Ｃ．(±)−３−アジド−４,４−ジメチル
−２−オキソ−１−アゼチジンの製造:− ５０ml三頸フラスコ中、(±)−３−アジド−４,４−ジ
メチル−２−オキソ−１−アゼチジン−t−ブチルジフ
ェニルシラン１．５２gをアセトニトリル２５mlに溶解
する。この溶液を攪拌しながらこれに４８％フッ化水素
酸０．２５mlを加える。これを雰囲気温度で攪拌し、４
８％フッ化水素酸を６０分ごとに０．５mlの量で６．５
時間に渡って添加する(これにより４８％フッ化水素酸
合計３．２５mlを加える。)。混合物を０℃に冷やして
飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル１２０ml
で抽出する。有機層を水１００mlおよび飽和塩化ナトリ
ウム溶液１００mlで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾
燥溶液を減圧下に濃縮して油状物１．３４gを得る。こ
の粗油状物をシリカゲル２７g上、ヘキサン、次いでヘ
キサン中３３％酢酸によるクロマトグラフィーに付し、
固体として標記化合物０．３５８gを得る。
【０１２３】Ｄ．(±)−３−アジド−４,４−ジメチル
−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチル
アンモニウム塩の製造:− アルゴン雰囲気下、(±)−３−アジド−４,４−ジメチ
ル−２−オキソ−１−アゼチジン０．１００g(０℃)
に、０．５Ｍジメチルホルムアミド−三酸化硫黄複合体
２．８mlを加える。混合物を雰囲気温度に加温して４５
分間攪拌し、この溶液を０．５Ｍ一塩基リン酸カリウム
緩衝液(pＨ５．５)２０mlに注ぐ。これを塩化メチレン
で(２０ml×３回)洗い(洗液は捨てる。)、この水性溶液
に硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．２３７gを加
える。これを塩化メチレンで(２０ml×４回)抽出し、有
機抽出物を合して８％塩化ナトリウム溶液２０mlで洗
う。この塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下に濃縮し、ジメチルホルムアミド５０％と標記化
合物５０％(ＮＭＲで決定)の油状物０．３１gを得る。
【０１２４】Ｅ．(±)−３−アミノ−４,４−ジメチル
−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸の製造:− (±)−３−アジド−４,４−ジメチル−２−オキソ−１
−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウム０．
１５５gのメタノール０．６ml溶液を、１０％パラジウ
ム／炭素上、１気圧で２０分間水素化する。触媒を濾別
してこれを塩化メチレンで洗い、洗液とメタノール溶液
(濾液)を合する。透明な溶液に９７％ギ酸０．１２３ml
を添加する。酸添加により溶液はすみやかに濁りを生ず
る。５℃で１時間放置した後、固体を濾取して標記化合
物０．０６６４gを得た。融点２００〜２０２℃(分
解)。 ＮＭＲ(Ｄ20):１．６４(３Ｈ,s)、１．６８(３Ｈ,s)、
４．４２(１Ｈ,s)。ＩＲ(ＫＢr):１７６５cm-1。
【０１２５】実施例１８ (３Ｓ−Ｔrans)−３−メトキシ−４−メチル−２−オキ
ソ−３−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−１
−アゼチジンスルホン酸カリウム塩の製造:− Ａ．(３Ｓ−trans)−４−メチル−３−メトキシ−２−
オキソ−４−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]
アゼチジンの製造:− (３Ｒ−trans)−４−メチル−２−オキソ−３−[[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]アミノ]アゼチジン(実質的に
実施例１１Ｃにおいてラセミcis異性体に関して述べた
ようにd−トレオニンから１２．６％収率で得られる。)
２．５g(０．０１０６モル)を、メタノール中４％ホウ
砂１１２mlに溶解し、この溶液を０℃に冷やし、次亜塩
素酸t−ブチル３．５mlを加える。２０分後、溶液を冷
水１０００mlに注ぎ、冷酢酸エチルで(７５０ml×２回)
抽出する。この有機層を冷水で(７５０ml×２回)、飽和
食塩溶液で洗浄、乾燥し、蒸発させて粗Ｎ,Ｎ'−ジクロ
ロアミド３．０５gを得る。リチウムメトキシド０．４
２６gの乾燥メタノール２０ml溶液を−７８℃に冷や
し、乾燥テトラヒドロフラン４０mlで希釈する。これに
上記Ｎ,Ｎ'−ジクロロアミドのテトラヒドロフラン２０
ml溶液(−７８℃)を注射器により３０秒に渡って添加す
る。−７８℃で２０分後、酢酸２mlと亜リン酸トリメチ
ル２mlを加える。室温で４０分後、溶液を水５００mlに
注ぎ、酢酸エチルで(３００ml×２回)抽出する。有機層
を水で洗い、乾燥、蒸発させて油状物を得る。油状物を
２００mlシリカゲルカラム上、クロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−酢酸エチル(３:１)で溶離し、標記
化合物全量１．２５gを得る。
【０１２６】Ｂ．(３Ｓ−trans)−３−メトキシ−４−
メチル−２−オキソ−３−[[(フェニルメトキシ)カルボ
ニル]アミノ−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩の
製造:− (３Ｓ−trans)−４−メチル−３−メトキシ−
２−オキソ−４−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]ア
ミノ]アゼチジン０．８００g(０．００３０３モル)のジ
メチルホルムアミド２ml溶液を０℃に冷やし、ジメチル
ホルムアミド−三酸化硫黄複合体４mlを加える。０℃で
１時間、室温で４時間後、溶液を０．５Ｍ一塩基リン酸
カリウム(pＨ５．５に調節した液)８０mlに注ぎ、塩化
メチレンで(５０ml×２回)抽出する(抽出物を捨て
る。)。水溶液を硫酸テトラブチルアンモニウム１．０
４gで処理し、ジクロロメタンで抽出して油状物１．４
２gを得る。これをアセトンに溶解し、ペルフルオロブ
タンスルホン酸カリウム１．０４gとアセトン１０mlの
混合物で処理する。エーテル２５０mlで希釈し、生成し
た油様固状物を広くすり砕いて粗生成物０．５８４gを
得る。ＨＰ−２０ＡＧ２００ml上、クロマトグラフィー
に付し、水１０００ml、次いで水−アセトン(９:１)で
溶離し、分画(各１００ml)１３〜１６中に生成物純品
０．４１８gを得る。この物質０．１１４gをエーテルで
処理して標記化合物純品０．１０４gを得た。 元素分析、Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ7ＳＫ・Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,３９．０６％;Ｈ,４．０４％;Ｎ,７．０１
％;Ｓ,８．０３％;Ｋ,９．７８％、 実測値:Ｃ,３８．９１％;Ｈ,３．６２％;Ｎ,６．９１
％;Ｓ,８．０６％;Ｋ,９．５１％。 ＮＭＲ(Ｄ20):１．３３(３Ｈ,d,j＝７)、３．４６(３
Ｈ,s)、４．２２(２Ｈ,dのd,j＝６)、５．１８(２Ｈ,
s)、７．４３ppm(５Ｈ,s)。
【０１２７】実施例１９ trans−３−アミノ−４−エチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジンスルホン酸の製造:− Ａ．t−boc−Ｎ−メトキシ−β−トレオエチルセリンア
ミドの製造:− ２Ｎ水酸化カリウム１０mlとt−ブタノール５mlにトレ
オ−Ｄ,Ｌ−β−エチルセリン１．３３gを溶解する。ピ
ロ炭酸ジーt−ブチル２．４６gを加えた後、２相混合物
を雰囲気温度で４時間攪拌する。Ｏ−メチルヒドロキシ
アンモニウムクロリド１．２５gを加え、１Ｎ塩酸でpＨ
４に調節する。１−エチル−３−(３−ジメチルアミノ
プロピル)カルボジイミド塩酸塩１．９２gを加え、再び
pＨ４に調節する。１時間攪拌後、混合物を塩化ナトリ
ウムで飽和し、酢酸エチルで(５０ml×４回)抽出し、酢
酸エチル抽出物を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を除去して標記化合物１gを得る。
【０１２８】Ｂ．t−boc−Ｏ−メタンスルホニル−Ｎ−
メトキシ−β−スレオプロピオンアミドの製造:− t−boc−Ｎ−メトキシ−β−トレオエチルセリンアミド
１０．５gをピリジン６５mlに溶解する。０℃でメタン
スルホニルクロリド４．６５mlを加え、雰囲気温度で３
時間攪拌した後、反応混合物を氷２００gと１Ｎ塩酸３
００mlに注ぐ。濃塩酸でpＨ４に調節し、酢酸エチルで
(８５ml×３回)抽出した後、抽出物を合し、硫酸マグネ
シウムで乾燥して減圧下に濃縮する。残留物を四塩化炭
素で処理して再び濃縮し、エーテルと共に攪拌した後、
濾過して標記化合物６．９gを得る。
【０１２９】Ｃ．trans−３−t−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−エチル−１−メトキシ−２−アゼチジノンの
製造:− 無水炭酸カリウム４．１５gと乾燥アセトン１２５mlを
還流し始め、t−boc−Ｏ−メタンスルホニル−Ｎ−メト
キシ−β−トレオ−プロピオンアミド３．４gとアセト
ン２５mlの混合物を加える。１時間還流後、反応混合物
を冷やし、濾過して濾液を減圧下に濃縮する。油状残留
物をヘキサンと共に攪拌して標記化合物２．２gを得
る。
【０１３０】Ｅ．trans−３−t−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−エチル−２−アゼチジノンの製造:− 窒素雰囲気下、液体アンモニア１７０ml(−７８℃)にtr
ans−３−t−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチル−
１−メトキシ−２−アゼチジノン３gを加え、攪拌しな
がらナトリウム１．６８gを５回に分けて５分間に渡っ
て添加する。３０分間攪拌を続けた後、混合物の青色が
消失するまで塩化アンモニウムを徐々に加える。窒素雰
囲気下にアンモニアを除いた後、固体を酢酸エチルで
(１００ml×２回)抽出する。溶媒を除いて減圧下に乾燥
し、標記化合物２．７gを得る。
【０１３１】Ｅ．trans−３−t−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−エチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホ
ン酸テトラブチルアンモニウム塩の製造:− 無水ピリジン２mlと乾燥ジクロロメタン２０mlの混合物
に、トリメチルシリルスルホニルクロリド３．７mlと乾
燥ジクロロメタン５ml混合物を添加する。この添加を窒
素雰囲気下、−３０℃で１０分間に渡って行なう。雰囲
気温度で３０分間攪拌した後、フラスコ中の内容物を取
出してピリジン−三酸化硫黄複合体を得る。このフラス
コ内容物にtrans−３−t−ブトキシカルボニルアミノ−
４−エチル−２−アゼチジノン２．６７gと乾燥ピリジ
ン２０mlを加え、あらかじめ９０℃に加熱した油浴上に
置く。１５分後、得られた透明な溶液を１Ｍ二塩基リン
酸カリウム溶液２００mlに注ぐ。これに二塩基リン酸カ
リウム２７gと水１００mlを加えて透明な溶液を得る。
この溶液を酢酸エチルで(６０ml×２回)抽出し、水層に
硫酸水素テトラブチルアンモニウムを加え、この水溶液
ジクロロメタンで(１００ml×３回)抽出し、有機層を合
して硫酸マグネシウムで乾燥する。これを減圧下に濃縮
して標記化合物６．９gを得る。
【０１３２】Ｆ．trans−３−アミノ−４−エチル−２
−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸の製造:− ９８％ギ酸４０ml中、trans−３−t−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−エチル−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸テトラブチルアンモニウム塩６．７５gを雰囲
気温度で３時間攪拌する。これにジクロロメタン６０ml
を加え、混合物を約１６時間冷蔵する。生成した沈殿を
濾取し、減圧下に乾燥して標記化合物０．８５gを得
た。融点１８５℃(分解)。
【０１３３】実施例２０ [３Ｓ−trans]−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２
−オキソ−１−アゼチジン−スルホン酸の製造:− Ａ)α−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−β−シクロヘ
キシル−β−ヒドロキシ−threo−プロピオン酸の製造:
− β−シクロヘキシル−α−アミノ−β−ヒドロキシ−th
reo−プロピオン酸(１５g)を、１５０mlのアセトニトリ
ルおよび７０mlの水に懸濁する。トリエチルアミン(１
７．８g)を加え、混合物を攪拌しながら６０℃に加熱す
る。この温度で透明溶液を得、これに２１．０gのジ−t
−ブチルピロカーボネートを加え、６０℃で攪拌を１．
５時間継続する。溶剤を減圧除去し、５０mlの水を加え
る。水性層をpＨ２において酢酸エチルで抽出し、上記p
Ｈは３Ｎ−ＨＣlの添加で調整する。有機層を分離し、
Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾固する。残留する結晶性
物質を石油エーテルで濾取すると、２０．４gの融点１
１３〜１１５℃の標記化合物が生成する。
【０１３４】Ｂ)α−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−
β−シクロヘキシル−β−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−
threo−プロピオンアミドの製造:− α−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−β−シクロヘキ
シル−β−ヒドロキシ−threo−プロピオン酸(２０．２
g)および７．６gのＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸
塩を、３５０mlの水および１７５mlのt−ブタノールに
懸濁する。混合物のpＨを炭酸カリウムで４に調整す
る。１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カ
ルボジイミド(１６．４g)を加え、１．５時間攪拌しな
がらpＨを４に保持する。t−ブタノールを減圧除去し、
残留する水溶液を塩化ナトリウムで飽和し、１００ml部
の酢酸エチルで２回抽出する。有機層を集め、Ｎa2ＳＯ
4で乾燥し、蒸発乾固する。残留する結晶を石油エーテ
ルで濾取すると、１８．６gの融点１２５〜１２７℃の
標記化合物が生成する。
【０１３５】Ｃ)α−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−
β−シクロヘキシル−β−(メタンスルホニルオキシ)−
Ｎ−メトキシ−threo−プロピオンアミドの製造:− α−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−β−シクロヘキ
シル−β−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−threo−プロピ
オンアミド(１８．３g)を、攪拌しながら１００mlの乾
燥ピリジンに溶解する。溶液を攪拌しながら０℃に冷却
し、９．３gのメタンスルホニルクロリドを滴下する。
１時間後、追加のメタンスルホニルクロリド３．３gを
０℃で添加し、攪拌を更に１時間継続する。溶液を３０
０mlの氷水に注入し、２００mlの酢酸エチルを加え、希
硫酸でpＨを３に調整する。有機層を分離し、Ｎa2ＳＯ4
で乾燥し、溶剤を減圧除去する。残留する固体を石油エ
ーテルで集めると、１９．０gの融点１５０〜１５２℃
の標記化合物が生成する。
【０１３６】Ｄ)[３Ｓ−trans]−３−(t−ブトキシカル
ボニルアミノ)−４−シクロヘキシル−１−メトキシ−
２−アゼチジノンの製造:− α−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−β−シクロヘキ
シル−β−(メタンスルホニルオキシ)−Ｎ−メトキシ−
threo−プロピオンアミド(１８．７g)を、５００mlの乾
燥アセトンに溶解する。炭酸カリウム(９．８g)を加
え、懸濁液を攪拌しながら還流温度に５時間加熱する。
不溶性無機物質を濾去し、溶剤を減圧除去し、残留する
油を３０mlの酢酸エチルに溶解する。石油エーテルを加
えると、融点１１０〜１１２℃の標記化合物が沈殿し、
これを濾取する(１２．９g)。
【０１３７】Ｅ)[３Ｓ−trans]−３−(t−ブトキシカル
ボニルアミノ)−４−シクロヘキシル−２−アゼチジノ
ンの製造:− [３Ｓ−trans]−３−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−
４−シクロヘキシル−１−メトキシ−２−アゼチジノン
(１g)を、攪拌しながら５０mlの液体アンモニアに加え
る。ナトリウム(０．１５４g)を５〜６部分にして５分
以内で加える。その後、追加量のナトリウム０．０２５
gを加え、攪拌を５分間継続する。塩化アンモニウム
(０．８９g)を加え、アンモニアを除去する。残渣を温
酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を蒸発乾固し、残留
する標記化合物の結晶を石油エーテルで濾過する。収量
０．５g、融点１３０〜１３２℃。
【０１３８】Ｆ)[３Ｓ−trans]−３−(t−ブトキシカル
ボニルアミノ)−４−シクロヘキシル−２−オキソ−１
−アゼチジンスルホン酸ピリジン塩の製造:− [３Ｓ−trans]−３−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−
４−シクロヘキシル−２−アゼチジノン(５．３g)を、
２０mlの塩化メチレンおよび８０mlのジメチルホルムア
ミドに溶解する。６０ミリモルのピリジン−三酸化イオ
ウ錯体(複合体)の添加後、溶液を室温で６時間攪拌す
る。溶剤の減圧除去によって、１１．３gの標記化合物
が油状物で生成する。
【０１３９】Ｇ)[３Ｓ−trans]−３−(t−ブトキシカル
ボニルアミノ)−４−シクロヘキシル−２−オキソ−１
−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウム塩の
製造:− [３Ｓ−trans]−３−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−
４−シクロヘキシル−２−オキソー１−アゼチジンスル
ホン酸ピリジン塩(１１．３g)を２５０mlの水に溶解す
る。酸性硫酸テトラブチルアンモニウム(９．０g)を攪
拌しながら加え、１Ｎ−水酸化カリウムでpＨを６．５
に調整する。水溶液を２００ml部の塩化メチレンで２回
抽出する。有機部分をＮa2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶
剤を留去すると、８gの融点１３５〜１３８℃の標記化
合物が生成する。
【０１４０】Ｈ)[３Ｓ−trans]−３−アミノ−４−シク
ロヘキシル−２−オキソー１−アゼチジンスルホン酸の
製造:− [３Ｓ−trans]−３−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−
４−シクロヘキシル−２−オキソ−１−アゼチジンスル
ホン酸のテトラブチルアンモニウム塩(３．８g)を、２
０mlのギ酸中で３時間攪拌し、引続いて２０mlの塩化メ
チレンを添加する。沈殿した標記化合物(１．０g)を濾
取する。融点２１７〜２１９℃。
【０１４１】実施例２１ (±)−(trans)−３−アミノ−２−オキソ−４−フェニ
ル−１−アゼチジンスルホン酸の製造:− Ａ)(±)−(trans)−２−オキソ−４−フェニル−１−ア
ゼチジン−ターシャリーブチルジフェニルシランの製
造:− ジメチルホルムアミド(４５ml)中のターシャリーブチル
クロロジフェニルシラン(２０．５６g)の溶液をアルゴ
ン下で０℃に冷却し、これをトリエチルアミン(１０．
４ml)で処理し、次いで(±)−２−オキソ−４−フェニ
ル−１−アゼチンで処理する。０℃で数時間後、生成す
る混合物を追加のトリエチルアミン(１ml)およびターシ
ャリーブチルクロロジフェニルシラン(２．１１g)で処
理し、５℃で６５時間攪拌せしめる。反応混合物を氷水
(３００ml)に注ぎ、エーテル−酢酸エチル(３:１)で抽
出(１２５ml部、３回)する。有機抽出物をpＨ４．５の
リン酸塩緩衝液(５０ml部、３回)、重炭酸ナトリウム飽
和溶液(５０ml)、水(５０ml部、２回)、塩化ナトリウム
飽和溶液で洗浄し、乾燥(Ｎa2ＳＯ4上)する。濾過およ
び減圧濃縮により固体が生成し、これをヘキサンで洗
い、乾燥(高減圧下)して固体の標記化合物１５gを得
る。
【０１４２】Ｂ)(±)−(trans)−３−アジド−２−オキ
ソ−４−フェニル−１−アゼチジン−ターシャリーブチ
ルジフェニルシランの製造:− 攪拌棒、ガス口および隔壁を備えた５０ml用フラスコを
アルゴン下で火炎乾燥し、これに−４０℃に冷却し且つ
テトラヒドロフラン(２ml)に溶解した、n−ブチルリチ
ウム(１．６５モルヘキサン溶液の０．６５ml)を充填す
る。ジイソプロピルアミン(０．１６ml)を滴下し、得ら
れる混合物を３０分間攪拌し、−７８℃に冷却する。テ
トラヒドロフラン(１．５ml)中の(±)−(trans)−２−
オキソ−４−フェニル−１−アゼチジン−ターシャリー
ブチルジフェニルシラン(４００mg)の溶液を、約５分間
にわたって滴下する。更に２０分攪拌後、溶液をテトラ
ヒドロフラン(０．５ml)中のＰ−トルエンスルホニルア
ジド(２０４mg)で処理する。得られる混合物を−７８℃
で１０分攪拌し、クロロトリメチルシラン(０．４ml)で
滴下処理する。更に１０分の攪拌後、冷却浴を取除き、
反応混合物を周囲温度で２．５時間攪拌する。次に、０
℃で冷却しながら、酢酸エチル(２０ml)を加え、引続き
pＨ４．５のリン酸塩緩衝液(８ml)を加える。有機層を
追加緩衝液(８ml部、２回)、重炭酸ナトリウム５％溶液
(１０ml部、３回)、塩化ナトリウム５０％溶液(１０m
l)、塩化ナトリウム飽和溶液(１０ml)で洗い、乾燥(Ｎa
2ＳＯ4上)する。濾過および減圧濃縮によって、５００m
gの油状物が生成し、これを５％酢酸エチル−ヘキサン
でフラッシュクロマトグラフィーして、標記化合物(２
５３mg)を得る。
【０１４３】Ｃ)(±)−(trans)−３−アジド−２−オキ
ソ−４−フェニル−１−アゼチジンの製造:− １７gの粗(±)−(trans)−３−アジド−２−オキソ−４
−フェニル−１−アゼチジン−ターシャリーブチルジフ
ェニルシランの溶液を、メタノール(２４０ml)に溶解
し、濃ＨＣl(３５ml)で０℃にて滴下処理する。冷却浴
を取除き、反応物を周囲温度で１時間攪拌し、０℃に再
冷却し、これに重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えて中和
する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出(３００ml部
×１回および１００ml部×４回)し、有機抽出物を５％
重炭酸ナトリウムおよび５０％塩化ナトリウム溶液(１:
１)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4
上)する。濾過および減圧濃縮により、１５gの重い油状
物が生成し、これを１００gのシリカゲル上で２０％酢
酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーし、４
６０mgの標記化合物を得る。
【０１４４】Ｄ)(±)−(trans)−３−アジド−４−フェ
ニル−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニ
ウム塩の製造:− ジメチルホルムアミド(３ml)中の(±)−(trans)−３−
アジド−２−オキソ−４−フェニル−１−アゼチジン
(３００mg)の溶液を、アルゴン下０℃に冷却し、ジメチ
ルホルムアミドと三酸化イオウの錯体(０．５Ｍジメチ
ルホルムアミド溶液の４．７８ml)で滴下処理する。冷
却浴を取除き、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、
これを８０mlの０．５Ｍ一塩基リン酸カリウム(pＨ５．
５)に注ぐ。溶液をジクロロメタン(廃棄される)で抽出
し、５４１mgの重硫酸テトラブチルアンモニウムを加え
る。得られる混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽
出物を塩化ナトリウム１０％溶液で洗い、乾燥(Ｎa2Ｓ
Ｏ4上)する。濾過および減圧濃縮により、８００mgの油
状物が付与され、これは約４０％が所望生成物で残りが
ジメチルホルムアミドである。この混合物を精製せずに
次工程に使用する。
【０１４５】Ｅ)(±)−(trans)−３−アミノ−４−フェ
ニル−１−アゼチジンスルホン酸の製造:− ４mlのメタノール中の(±)−(trans)−３−アミノ−４
−フェニル−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルア
ンモニウム塩の溶液を、３０mgの塩化プラチナ上で１気
圧および室温にて水素化する。１５分後、システムを排
気し、新鮮な水素を導入する。更に４５分後に反応は完
了し、システムを窒素でフラッシュ(flash)する。室温
で数日後、ジクロロメタン−メタノール(４:１、２００
ml)中で触媒凝集が完了し、濾過を行なう。濾液を１８m
lに減圧濃縮し、０．２mlの９７％ギ酸を加える。５℃
で数時間冷却後、生成する固体を濾過し、ジクロロメタ
ンで洗い、乾燥後１５０mgの標記化合物を固体で付与す
る。分析 Ｃ9Ｈ19Ｎ2Ｏ4Ｓの計算値:Ｃ４４．６２、Ｈ４．１７、
Ｎ１１．５７、Ｓ１３．２３。 実測値:Ｃ４３．３６、Ｈ４．３１、Ｎ１１．０９、Ｓ
１３．０２。
【０１４６】実施例２２ (cis)−３−アミノ−２−オキソ−４−(２−フェニルエ
テニル)−１−アゼチジンスルホン酸の製造: Ａ)Ｎ−(３−フェニル−２−プロペニリデン)−４−メ
トキシアニリンの製造:− Ｐ−アニシジン(１２．３２g)を１６０mlの塩化メチレ
ンに溶解し、２０gの無水硫酸マグネシウムを加える。
混合物を氷浴で冷却し、１３．２２gのtrans−シンナム
アルデヒドを加える。混合物を窒素下で２時間攪拌し、
次いで濾過する。濾液を蒸発させて固体を得る。粗生成
物を塩化メチレン−石油エーテルから再結晶させて、２
０．９６gの標記化合物を固体で得る。
【０１４７】Ｂ)(±)−(cis)−３−アジド−１−(４−
メトキシフェニル)−２−オキソ−４−(２−フェニルエ
テニル)アゼチジンの製造:− ２−アジド酢酸(２４．２６g)を１００mlの塩化メチレ
ンに溶解し、氷浴で冷却する。この溶液に、２５０mlの
塩化メチレンに溶解した４８．５７gのトリエチルアミ
ンおよび１４．２４gのＮ−(３−フェニル−２−プロペ
ニリデン)−４−メトキシアニリンを加える。得られる
溶液に、５０．４１gの無水トリフルオロ酢酸を１時間
にわたって滴下する。氷浴で１時間攪拌後、混合物を室
温に温ため、約１６時間攪拌する。次に、混合物を２５
０mlの塩化メチレンで希釈し、水(７５０ml)、５％重炭
酸ナトリウム溶液(７５０ml部、２回)および１Ｎ−ＨＣ
l溶液(７５０ml)で洗う。有機層を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶剤を除去して固体を得る。粗生成物を酢
酸エチルから再結晶させて、１１．３９gの標記化合物
を固体で得る。
【０１４８】Ｃ)(±)−(cis)−３−アジド−２−オキソ
−４−(２−フェニルエテニル)アゼチジンの製造:− １３mlの水中の１０．２２gの硝酸第二セリウムアンモ
ニウムの溶液に、０℃で１．９９gの(±)−(cis)−３−
アジド−１−(４−メトキシフェニル)−２−オキソ−４
−(２−フェニルエテニル)アゼチジンを加え、これを６
５mlのアセトニトリルに１５分間で溶解する(リンスの
ため追加のアセトニトリル１０mlを用いる)。混合物を
０℃で更に１５分間攪拌し、７５０mlの酢酸エチルで希
釈し、水洗(６００ml部、６回)し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶剤を除去して油状物を得る。粗生成物を
９０gのシリカゲル上でクロマトグラフィーし、先ず２
５０mlの３０％酢酸エチル／石油エーテルで、次に５０
％酢酸エチル／石油エーテルで溶出する。画分(各５０m
l)１１〜１６を集め、蒸発させて８０２mgの標記化合物
を油状物で得る。
【０１４９】Ｄ)(±)−(cis)−３−アジド−２−オキソ
−４−(２−フェニルエテニル)−１−アゼチジンスルホ
ン酸テトラ−n−ブチルアンモニウム塩の製造:− (±)−(cis)−３−アジド−２−オキソ−４−(２−フェ
ニルエテニル)−アゼチジン(３３４mg)を３mlのジメチ
ルホルムアミドに溶解し、８６８mgのピリジン−三酸化
イオウを加える。混合物を窒素下室温で４０時間攪拌
し、次いで２００mlの０．５Ｍ一塩基リン酸カリウム溶
液に注ぎ、３０mlの塩化メチレンで洗う。水溶液に、重
硫酸テトラ−n−ブチルアンモニウム(５３０mg)を加
え、混合物を塩化メチレンで抽出する。(５０ml部、４
回)。集めた有機層を水でバック洗浄し(１００ml部、２
回)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を除去し
て８２４mgの標記化合物をガム状で得る。
【０１５０】Ｅ)(±)−(cis)−３−アジド−２−オキソ
−４−(２−フェニルエテニル)−１−アゼチジンスルホ
ン酸の製造:− (±)−(cis)−３−アジド−２−オキソ−４−(２−フェ
ニルエテニル)−１−アゼチジンスルホン酸テトラ−n−
ブチルアンモニウム塩(３００mg)を４mlのテトラヒドロ
フランに溶解し、急速に攪拌する。混合物に、６００mg
の亜鉛微粉を、続いて０．８mlの１Ｎ−塩基リン酸カリ
ウム溶液を添加する。混合物を４５℃に加熱し、この温
度で３時間攪拌する。次に、混合物を濾過し、濾液を４
０mlの塩化メチレンおよび１０mlの水に採取する。水性
層を更に塩化メチレンで抽出し(４０ml部、３回)、集め
た塩化メチレン層から溶剤を除去して、２５６mgのフォ
ームを得る。この粗生成物を少量の約３０％アセトン／
水に溶解し、７．５mlのＤowex(Ｋ+)樹脂(０．７meq．
／ml)に適用して、４０mlの水で溶出する。溶離剤を蒸
発させて、１５１mgのフォームを得、これを２mgの水に
溶解し、１Ｎ−ＨＣl溶液でpＨ２に酸性化する。沈殿物
を溶解するため少量のアセトニトリルを加え、得られる
溶液を１５mlのＨＰ−２０樹脂に適用して、１５０mlの
水、次いで１０％アセトン／水で溶出する。画分(各１
５０ml)２〜１３を集め、蒸発させて１０１mgの標記化
合物をフォームで得る。
【０１５１】実施例２３ (cis)−３−アミノ−４−(メトキシカルボニル)−２−
オキソ−１−アゼチジンスルホン酸の製造:− Ａ)[(４−メトキシフェニル)イミノ]酢酸メチルエステ
ルの製造:− 窒素口および攪拌棒を備えた３ツ口１l用の乾燥フラス
コに、５６．８８gのＭgＳＯ4を、続いてジクロロメタ
ン(２５０ml)中の再結晶化アニシジン(１９．４３g)の
溶液を充填する。０℃に冷却後、ジクロロメタン(２５
０ml)中のメチルグリオキシレートヘミアセタール(１
９．９２g)の溶液を１．５時間にわたって添加する。０
℃で更に２０分攪拌してから、反応混合物を吸引濾過
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、４分の１容量
まで減圧濃縮する。ヘキサン(３００ml)を加え、溶液を
濃縮して油状物とし、これは高減圧下５℃で放置すると
半凝固する。
【０１５２】Ｂ)(cis)−３−(１,３−ジヒドロ−１,３
−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−４−
メトキシカルボニル−２−オキソ−１−(４−メトキシ
フェニル)アゼチジンの製造:− 攪拌棒、滴下ロート、隔壁および窒素口を備えた３ツ口
５００ml用の乾燥フラスコに、ジクロロメタン(１５０m
l)中の[(４−メトキシフェニル)イミノ]酢酸メチルエス
テル(２１．０９g)の溶液を充填し、０℃に冷却する。
０．１４モル(１９．２ml)のトリエチルアミンを滴下
し、続いてジクロロメタン(１５０ml)中の(N-フタルイミド)ア
セチル酸クロリド(２８．４g)の溶液を１時間にわたっ
て滴下する。得られる混合物を０℃で１．５時間攪拌
し、２．５lのジクロロメタンで希釈する。有機溶液をp
Ｈ４．５の一塩基リン酸カリウム(５００ml、２回)、５
％重炭酸ナトリウム(５００ml、２回)、塩化ナトリウム
飽和溶液(５００ml)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。濾過および減圧濃縮により、固体が生成し、それを
酢酸エチル、冷アセトンおよびヘキサンで洗って１８．
６５gの生成物を得る。
【０１５３】Ｃ)(cis)−４−(メトキシカルボニル)−１
−(４−メトキシフェニル)−２−オキソ−３−[[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]アミノ]アゼチジンの製造:− 窒素口、攪拌棒および隔壁を備える５００ml用の乾燥フ
ラスコに、１８．６５gの(cis)−３−(１,３−ジオキソ
−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−４−メトキシカ
ルボニル−２−オキソ−１−(４−メトキシフェニル)ア
ゼチジンおよび３２５mlのジクロロメタンを充填する。
生成する懸濁液を−３０℃に冷却し、メチルヒドラジン
(３．５２ml)を滴下する。反応物を０℃に温ため、１時
間攪拌する。更に０．４mlのメチルヒドラジンを加え、
混合物を１０分間攪拌する。この手順を繰返し、合計
２．９当量のメチルヒドラジン(７．７ml)を添加した。
溶剤を減圧除去し、２００mlの新鮮なジクロロメタンを
加え、混合物を再度濃縮する。この手順を更に２回繰返
し、得られるフォームを高減圧下で２０分間乾燥し、２
２５mlのジクロロメタンに再溶解し、周囲温度で約１６
時間静置せしめ、その間かなりの量の固体が沈殿する。
混合物を窒素下で濾過し、濾液を０℃(窒素雰囲気)に冷
却し、ジイソプロピルエチルアミン(１７ml)で処理し、
続いてベンジルクロロホルメート(７ml)を滴下する。反
応物を０℃で３０分間、次いで周囲温度で１．５時間攪
拌する。混合物をpＨ４．５の一塩基リン酸カリウム緩
衝液(３００ml部、２回)、５％重炭酸ナトリウム(３０
０ml部、２回)、飽和塩化ナトリウム(３００ml)で洗
い、乾燥(硫酸ナトリウム上)し、濾過する。減圧濃縮に
より、フォームが生成し、これをエーテルで処理して
９．９gの標記化合物を固体で得る。
【０１５４】Ｄ)(cis)−４−(メトキシカルボニル)−２
−オキソ−３−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−１−アゼチジンの製造:− ６０mlのアセトニトリル−水(１:１)中の硝酸第二セリ
ウムアンモニウム(８．５９g)の溶液を、５０mlのアセ
トニトリル中の(cis)−４−(メトキシカルボニル)−１
−(４−メトキシフェニル)−２−オキソ−３[[(フェニ
ルメトキシ)カルボニル]アミノ]アゼチジン２gのスラリ
ーで１０分にわたって処理する。反応混合物を周囲温度
で更に１０分攪拌し、酢酸エチル(１００ml)で希釈す
る。分離した水性層を酢酸エチル(４０ml部、３回)で洗
い、集めた有機抽出物を５０％重炭酸ナトリウム(７０m
l部、３回)で洗う。塩基性洗液を酢酸エチル(５０ml)で
バック洗浄し、集めた有機抽出物を亜硫酸ナトリウム水
溶液、５％炭酸ナトリウム水溶液(１００ml)、５％塩化
ナトリウム水溶液(１００ml部、２回)、飽和塩化ナトリ
ウム(５０ml、２回)で洗い、Ｄrago Ｇ−６０活性炭上
で３０分間攪拌する。硫酸ナトリウムを加え、混合物を
濾過し、減圧濃縮して油状物を得、これをエーテルで処
理して６８５mgの標記化合物を固体で得る。
【０１５５】Ｅ)(cis)−４−(メトキシカルボニル)−２
−オキソ−３−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニ
ウム塩の製造:− １mlのピリジン中の(cis)−４−(メトキシカルボニル)
−２−オキソ−３−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]
アミノ]−１−アゼチジン(１００mg)および１７２mgの
ピリジン−三酸化イオウ錯体の混合物を、アルゴン下８
０℃で３時間攪拌する。反応混合物を７０mlの０．５Ｍ
一塩基リン酸カリウム(pＨ５．５)に注ぎ、３０ml部の
ジクロロメタン(廃棄する)で４回抽出する。水性層に酸
性硫酸テトラブチルアンモニウム(１２２mg)を加え、次
いでこれをジクロロメタン(３０ml部、４回)で抽出す
る。有機抽出物を８％塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過する。減圧濃縮により、１
８６mgの標記化合物を粘稠油状物で得る。
【０１５６】Ｆ)(cis)−３−アミノ−４−(メトキシカ
ルボニル)−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸の
製造:− ２mlのメタノール中の１８６mgの(cis)−４−(メトキシ
カルボニル)−２−オキソ−３−[[(フェニルメトキシ)
カルボニル]アミノ]−１−アゼチジンスルホン酸テトラ
ブチルアンモニウム塩の溶液を、１０％パラジウム／活
性炭(９５mg)上で１気圧にて１．５時間水素化する。触
媒を濾去し、ジクロロメタンでリンスし、濾液を９７％
ギ酸で処理し、−５０℃に冷却する(この段階では結晶
化を引起こすのに種結晶の存在が必要である)。結晶化
が始まってから、混合物を１０℃で約１６時間静置せし
める。得られる固体をジクロロメタン、ヘキサンで洗
い、減圧乾燥して５０mgの標記化合物を生成する。
【０１５７】実施例２４ (Ｓ)−(trans)−３−アミノ−４−エチニル−２−オキ
ソ−１−アゼチジンスルホン酸の製造:− Ａ)２−(トリメチルシリル)エチニルマグネシウムブロ
マイドの製造;− 陽窒素圧力下に維持した５０ml用の火炎乾燥フラスコ
に、２０mlの乾燥テトラヒドロフラン、２．２０mlのト
リメチルシリルアセチレンおよびメチルマグネシウムブ
ロマイドの３．０６Ｍエーテル溶液５．０５mlを加え
る。混合物を１４０分間攪拌して標記化合物を得る。
【０１５８】Ｂ)(Ｓ)−(trans)−４−[２−(トリメチル
シリル)エチニル]−２−オキソ−３−[(トリフェニルメ
チル)アミノ]アゼチジンの製造:− 火炎乾燥した２５０ml用の３ツ口フラスコに、６．００
gの(Ｓ)−(cis)−４−(メチルスルホニル)−２−オキソ
−３−[(トリフェニルメチル)アミノ]アゼチジンを加え
る。フラスコを窒素でフラッシュし、次いで陽窒素圧下
に維持する。反応混合物を乾燥氷／イソプロパノール浴
で冷却後、メチルマグネシウムブロマイドの３．０６Ｍ
エーテル溶液４．６５mlを、急速攪拌しながらシリンゲ
を介して滴下する。上記Ａ)で製造した２−(トリメチル
シリル)エチニルマグネシウムブロマイドの溶液を、陽
窒素圧下テフロン管を介して加える(反応物を含有する
フラスコを７mlのテトラヒドロフランでリンスする)。
添加終了時、冷浴を取除く。４５分後、２０mlの水中の
３．５gの重硫酸カリウムの溶液を加える。テトラヒド
ロフランのほとんどを、回転エバポレータにて除く。残
渣をエーテルおよび水と共に、分液ロートに移す。水層
を分離し、エーテルで２回抽出する。集めたエーテル層
を塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過する。溶剤除去によりフォームが
得られ、これをシリカゲルカラムにてクロマトグラフィ
ーする。２lのジクロロメタン、１lの１％エーテル／ジ
クロロメタン、２lの２％エーテル／ジクロロメタンお
よび１．５lの１０％エーテル／ジクロロメタンによる
溶離(画分１:１０００ml、画分２,３:５００ml、画分４
〜終り:２５０ml)によって、画分２〜８において１．３
０gの標記化合物、画分１２〜１９において対応するtra
ns異性体１．８０gが得られる。画分９〜１１は、cisお
よびtrans異性体の混合物１．１９gを含有する。
【０１５９】Ｃ)(Ｓ)−(trans)−４−エチニル−２−オ
キソ−３−[(トリフェニルメチル)アミノ]アゼチジンの
製造:− (Ｓ)−(trans)−４−[２−(トリメチルシリル)エチニ
ル]−２−オキソ−３−[[(トリフェニルメチル)アミノ]
アゼチジン(２．９７g)を、３０mlのジクロロメタンに
溶解し、３３０mgのテトラブチルアンモニウムフルオラ
イド(２０〜２５％の水含有)を加える。２０分後、溶剤
を減圧除去する。残渣を酢酸エチルおよび水に採取す
る。有機層を分離し、水で１回および塩化ナトリウムで
飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過する。溶剤除去により、油状物を得、これを６０ml
のペンタンと共に１５分間攪拌して２．３５gの標記化
合物を粉末(減圧乾燥後)で付与する。
【０１６０】Ｄ)(Ｓ)−(trans)−３−アミノ−４−エチ
ニル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸の製造:
− (Ｓ)−(trans)−４−エチニル−２−オキソ−３−[(ト
リフェニルメチル)アミノ]アゼチジン(４０４mg)および
ピリジンと三酸化イオウの錯体５６０mgを、２５ml用フ
ラスコに加える。フラスコを窒素でフラッシュ後、４．
０mlの乾燥ピリジンを加え、混合物を８０〜８５℃で３
時間加熱する。かかる混合物を、４．０mlの濃塩酸、５
０mlの水および５０mlの酢酸エチルを急速攪拌したその
混合物に加える。炭酸ナトリウムでpＨを３．１５に調
整する。水層を分離し、酢酸エチルで１回抽出する。集
めた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗い、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。減圧下の溶剤除去
によりフォームを得、これを１０mlのジクロロメタンに
採取する。ギ酸(９８％、８ml)を加え、１５分後混合物
を４mlに濃縮し、１０mlのジクロロメタンを加えて溶液
に懸濁した固体を得る。濾過によって１００mlの標記化
合物が固体で得られる(＞１８０℃で溶融し明らかに変
色する)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クリストファ・エム・シマラスティ アメリカ合衆国ニュージャージー、ペニン グトン、ウォーゴ・ロード278番 (72)発明者 ウィリアム・エイッチ・コスター アメリカ合衆国ニュージャージー、リンゲ ス、ウエリセウィッツ・ロード（番地の表 示なし) (72)発明者 ウィリアム・エイ・スルサーチク アメリカ合衆国ニュージャージー、ベル・ ミード、サンセット・ロード（番地の表示 なし) (72)発明者 アラン・ダヴリュー・フリッツ アメリカ合衆国ニュージャージー、ケンダ ル・パーク、ベック・コート９番 (72)発明者 デビット・エム・フロイド アメリカ合衆国ニュージャージー、ペニン グトン、アール・アール・ナンバー１、ボ ックス404エム（番地の表示なし)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式: 【化１】 (式中、Ｒ2は水素または炭素数１〜４のアルコキシ;Ｒ3
    およびＲ4は同一もしくは異なってそれぞれ水素、アル
    キル、シクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルを
    表わすかもしくはＲ3とＲ4はその一方が水素、他方がア
    ルコキシカルボニル、アルケン−１−イル、アルキン−
    １−イル、２−フェニルエテニルまたは２−フェニルエ
    チニルである)で示される化合物。
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