CN108117502A - 一类2-取代-(s)-(3-巯基-2-甲基丙酰基)-甘氨酸衍生物的制备及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种2‑取代‑(S)‑(3‑巯基‑2‑甲基丙酰基)‑甘氨酸衍生物，结构式如式I所示：。本发明还提供了2‑取代‑(S)‑(3‑巯基‑2‑甲基丙酰基)‑甘氨酸衍生物的制备工艺和用途。药效试验证明，本发明化合物对多种金属β内酰胺酶（MBL）有较好的抑制活性，尤其是化合物3抑制活性最佳，显著优于目前报道的一些MBL小分子抑制剂，如卡托普利。复合物X‑ray晶体结构研究，证明了本发明化合物与MBL的作用机制，其特征在于化合物巯基与MBL活性位点锌离子螯合。此外，抗菌活性测试表明，本发明化合物与β‑内酰胺抗生素联用对多种临床上分离的超级细菌菌株有非常好的抑菌作用。本发明取代2‑取代‑(S)‑(3‑巯基‑2‑甲基丙酰基)‑甘氨酸衍生物作用机制明确，药效显著，有可能为临床提供了一种新的用药选择。

Description

一类2-取代-(S)-(3-巯基-2-甲基丙酰基)-甘氨酸衍生物的 制备及用途
技术领域
本发明属于化合物药物领域，具体涉及一类新型泛MBL抑制剂及其在逆转超级细菌耐药中的用途。
背景技术
β-内酰胺抗生素（如头孢菌素类、碳青霉烯类等）是目前临床上使用最广泛的抗生素，具有疗效好、毒性低、适应症广等优点。然而，目前全球β-内酰胺抗生素耐药形势极度严峻，如近年来出现的耐碳青霉烯类（β-内酰胺类抵抗细菌的“最后一道防线”）肠杆菌科细菌，可引发致命的感染性休克。导致β-内酰胺抗生素耐药的最主要机制是病原菌自身产生β-内酰胺酶；从催化机制上，β-内酰胺酶可分为两大类，即金属β-内酰胺酶（MBL）和丝氨酸β-内酰胺酶（SBL）。
目前已开发了一些SBL抑制剂用于克服产SBL细菌耐药，如复方制剂头孢哌酮-舒巴坦（舒普深）等，它们在临床上使用非常广泛。然而，这些SBL抑制剂与β-内酰胺抗生素联用对产SBL耐药菌感染临床疗效较好，但对产MBL耐药菌完全无效。尽管人们也在不断开发MBL抑制剂，但迄今尚无进入临床研究的MBL抑制剂。更严重的是，近年来由于MBL基因在相同或不同病原菌之间交换/转移，导致双重表达MBL/SBL的超级细菌（如K. pneumoniaeIR8、E. cloacae ST231、E. coli IR60等菌株）不断出现/蔓延。这种超级细菌耐药性极强，对几乎所有β-内酰胺抗生素耐药，是一个全球范围内的严重问题，引起了国内外高度重视。因此，亟需开发具有广泛MBL抑制活性的小分子抑制剂，为逆转多种超级细菌耐药的药物开发提供新的选择。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的N-(3,4-取代苯基)-2-(取代硫基)乙酰胺类化合物：式Ⅰ所示的化合物。
本发明提供的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物：
。
其中R为、、C1～C6烷基、、, R1为C1～C4烷基、卤素、羟基；R2为C1～C4烷基、卤素、羟基。
其中所述的衍生物为：
。
进一步优选地，所述的衍生物为：
。
本发明还提供了一种合成所述的衍生物的方法，它包括如下工艺流程：
。
本发明还提供了所述的2-取代-(S)-(3-巯基-2-甲基丙酰基)-甘氨酸衍生物在制备多种MBL抑制剂中的用途。
本发明还提供了所述的2-取代-(S)-(3-巯基-2-甲基丙酰基)-甘氨酸衍生物在制备抗超级细菌药物中的用途。
本发明还提供了所述的2-取代-(S)-(3-巯基-2-甲基丙酰基)-甘氨酸衍生物或药学上中接受的盐或水合物为活性成分，加入药学上常用的辅料或辅助性成分制备成药学上常用制剂。
本发明还提供了所述的2-取代-(S)-(3-巯基-2-甲基丙酰基)-甘氨酸衍生物或药学上中接受的盐或水合物为活性成分，加入药学上常用的辅料或辅助性成分制备成药学上常用制剂。
其中，所述的制剂是口服制剂、注射制剂。
本发明式I所示的新化合物，不仅对多种MBL有较好的抑制活性，而且能逆转一些超级细菌的耐药作用，具有很好的药用潜力，为临床用药提供了一种新的潜在选择；同时，本发明新化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，可适合产业化生产。
药效试验证明本发明化合物对多种金属β内酰胺酶（MBL）有较好的抑制活性，尤其是化合物3抑制活性最佳，显著优于目前报道的一些MBL小分子抑制剂，如卡托普利。此外，抗菌活性测试表明本发明化合物对超级细菌耐药有较好的逆转作用。本发明取代2-取代-(S)-(3-巯基-2-甲基丙酰基)-甘氨酸衍生物药效明确，为临床提供了一种新的用药选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明化合物3结构、对VIM-2抑制活性曲线，及与VIM-2的晶体结构图。
图2为本发明化合物3对临床上重要的超级细菌耐药酶MBL亚型VIM-2和NDM-1的抑制活性曲线。
图3为本发明化合物1和3与超级细菌耐药酶MBL亚型VIM-2的晶体结构图，证明了这两个化合物能与VIM-2活性位点锌离子螯合且与催化重要的残基Asn233、Arg228、Tyr67和Phe61等形成重要相互作用。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、(R)-2-(4-氟苯基)-2-((S)-3-硫甲基-2-甲基丙酰胺基)乙酸（1）的合成
如以上合成示意图，首先，将D-对氟苯甘氨酸（200mg,1.18mmol)加入50ml双颈瓶中，加15ml甲醇溶解，置0℃下缓慢滴加SOCl2(129μL,1.77mmol）,滴毕，10min后转至75℃加热回流2h,TLC监测反应完毕，直接旋干，得灰色固体249mg,收率96.4%。
然后，将第一步所得产品(200mg,1.09mmol)溶于4mlDMF中，然后依次加入HOBT（301mg,2.18mmol），EDCI（417mg2.18mmol），DIEA（569μL,3.27mmol），（S）-2-甲基乙酰化巯基丙酸（177mg,1.09mmol）室温搅拌12h,反应完毕.加饱和NH4Cl溶液，EA萃取三次，合并有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色油状物.硅胶柱层析，PE：Acetone=10:1，得白色固体283mg,收率86.5%。
最后，将第二步所得产品（30mg)加入10ml圆底烧瓶，加3ml脱气甲醇溶解后，加3ml1MNaOH，常温搅拌2h, TLC监测反应完毕，后处理：旋除甲醇，水相用1MHCl调PH至1，EA萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物，硅胶柱层析，DCM:MeOH=5:1,得目标化合物1，收率80.6%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ12.86 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.63(d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.52-2.37 (m, 1H), 2.19 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.01 (d, J= 6.0 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 179.05, 177.05, 138.68, 134.89,134.81, 120.57, 120.36, 60.65, 47.88, 32.68, 22.13 ppm。LC-MS: m/z 270.1 [M -H]-。
实施例2、(S)-2-(4-氟苯基)-2-((S)-3-硫甲基-2-甲基丙酰胺基)乙酸（2）的合成
合成方法类似于实施例1，得目标化合物2，三步总收率46.0%。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ 12.83 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H),7.21 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 7.3 Hz, 2H),2.47-2.37 (m, 1H), 2.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 5.3 Hz, 3H) ppm; 13CNMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 174.31, 172.23, 133.79, 133.60, 130.20, 130.14,115.77, 115.63, 55.91, 43.22, 27.69, 17.61 ppm. LC-MS: m/z 270.1 [M - H]-。
实施例3、(R)-2-(4-羟基苯基)-2-((S)-3-硫甲基-2-甲基丙酰胺基)乙酸（3）的合成
合成方法类似于实施例1，得目标化合物3，三步总收率49.2%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 12.57 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J =8.2 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.75-2.57(m, 2H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz,3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 178.98, 177.57, 162.32, 134.04, 133.84,132.35, 120.36,120.31, 60.97, 47.74, 32.80, 22.11 ppm. LC-MS: m/z 268.1 [M -H]-。
实施例4、(S)-2-(4-羟基苯基)-2-((S)-3-硫甲基-2-甲基丙酰胺基)乙酸（4）的合成
合成方法类似于实施例1，得目标化合物4，三步总收率49.2%。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.58 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.47 (d, J =7.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.19 (d, J =7.1 Hz, 1H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H),1.07 (d, J = 5.9 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 179.08, 177.49,162.31, 134.10, 133.89, 132.27, 132.05, 120.34, 60.86, 47.84, 32.47, 22.38ppm. LC-MS: m/z 268.1 [M - H]-。
实施例5、((S)-3-硫甲基-2-甲基丙酰基)-D-苯丙氨酸（5）的合成
合成方法类似于实施例1，得目标化合物5，三步总收率70.8%。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.76 (s, 1H),δ8.14 (s, 1H), 7.28-7.13 (m,5H), 4.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.5, 4.3 Hz, 1H), 2.89 (dd, J =13.1, 9.3 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 12.6, 7.3 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13.6, 6.8Hz, 1H), 2.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (150MHz, DMSO-d 6 ) δ 174.22, 173.48, 138.03, 129.48, 128.42, 126.69, 53.52, 43.46,37.07, 27.66, 17.37 ppm. LC-MS: m/z 266.1 [M - H]-。
实施例6、((S)-3-硫甲基-2-甲基丙酰基)-L-苯丙氨酸（6）的合成
合成方法类似于实施例1，得目标化合物6，三步总收率51.0%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.66 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.33-7.12 (m, 5H), 4.44 (dd, J = 12.9, 9.1 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 13.6, 4.0Hz, 1H), 2.86 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 13.3,6.6 Hz, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 6.4Hz, 3H) ppm; 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 174.20, 173.49, 138.14, 129.54,128.56, 126.79, 53.55, 43.50, 37.14, 27.75, 17.56 ppm.LC-MS: m/z 266.1 [M -H]-。
实施例7、((S)-3-硫甲基-2-甲基丙酰基)-D-酪氨酸（7）的合成
合成方法类似于实施例1，得目标化合物7，三步总收率42.5%。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.60 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.15 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.34 (d, J =3.6 Hz, 1H), 2.94 (dd, J= 13.7, 3.9 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.5, 9.7 Hz, 1H),2.65-2.55 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.08(t, J = 8.1 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ178.68, 174.42, 161.00, 135.33, 132.79, 119.89, 74.96, 58.73, 34.28, 22.56ppm. LC-MS: m/z 282.1 [M - H]-。
实施例8、((S)-3-硫甲基-2-甲基丙酰基)-L-酪氨酸（8）的合成
合成方法类似于实施例1，得目标化合物8，三步总收率66.4%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.58 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.50 (d, J =7.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.17 (d, J =7.1 Hz, 1H), 2.74-2.57 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.18 (t, J = 8.1 Hz, 1H),1.02 (d, J= 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 178.93, 178.25,161.01, 135.21, 132.78, 120.08, 74.96, 58.67, 48.21, 32.53, 22.08 ppm. LC-MS:m/z 282.1 [M - H]-。
实施例9、(R)-2- ((S)-3-硫甲基-2-甲基丙酰胺基)-2-苯乙酸（9）的合成
合成方法类似于实施例1，得目标化合物9，三步总收率56.6%。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.77 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H),7.41-7.36 (m, 5H), 5.40 (d, J = 7.1 Hz 1H), 2.67 (ddd, J = 31.8, 19.4, 13.1Hz, 2H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.11(t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H)ppm; 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 174.18, 172.25, 137.29, 128.84, 128.28,128.03, 127.78, 56.60, 42.37, 29.34, 17.90 ppm. LC-MS: m/z 252.1 [M - H]-。
实施例10、(S)-2- ((S)-3-硫甲基-2-甲基丙酰胺基)-2-苯乙酸（10）的合成
合成方法类似于实施例1，得目标化合物10，三步总收率56.9%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.74 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H),7.47-7.26 (m, 5H), 5.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.75-2.57 (m, 2H), 2.48-2.37 (m,1H), 2.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (150 MHz,DMSO-d 6 ) δ 174.27, 172.29, 128.87, 128.83, 128.28, 128.03, 127.97, 127.79,56.60, 43.02, 27.92, 17.33 ppm. LC-MS: m/z 252.1 [M - H]-。
实施例11、本发明化合物对体外临床上重要的超级细菌耐药酶MBL亚型VIM-2和NDM-1的抑制活性
1.实验材料
WHB全黑96孔平底发光板（规格：WHB-96-02）；VIM-2和NDM-1缓冲溶液为：20 mM Tris-HCl, 200 mM NaCl, 2.7 mM KCl, pH 7.5；VIM-2和NDM-1蛋白由实验室自制提纯获得；VIM-2和NDM-1的底物以及受试化合物均合成得到。
2.实验方法
利用PCR仪扩增VIM-2和NDM-1基因，并克隆到N端带有His标签和TEV蛋白酶切位点的PET28载体当中。将VIM-2和NDM-1蛋白在大肠杆菌（DE3）中表达，37℃培养2-4小时，直至OD600达到0.6〜0.8，加入终浓度为0.3mM异丙基β-D-1-硫代吡喃半乳糖苷（IPTG）诱导VIM-2蛋白表达，20℃摇菌过夜。4000r/min离心15min收集菌体，并重悬于裂解缓冲液（20mMTris-HCl，250mM NaCl，pH8.0），使用高压破菌仪破碎细胞， 15,000r/min离心30min除去细胞碎片，收集上清并加入Ni-NTA柱（Roche）中，用含5mM咪唑的缓冲液(20mM Tris-HCl pH8.0, 250mM NaCl, 5mM 咪唑)大量冲洗，以除去非特异性结合的蛋白。最后用含250mM咪唑的洗脱缓冲液（20mM Tris-HCl pH 8.0,250mM NaCl，250mM咪唑）洗脱目的蛋白。收集并浓缩目的蛋白，使用脱盐柱将VIM-2蛋白脱盐到20mM Tris-HClpH7.5,200mM NaCl的缓冲液中。收集VIM-2蛋白并浓缩至15mg/ml，并加入1mM三(2-羧乙基)膦（TCEP）储存于-80℃。通过SDS-PAGE监测纯化过程，蛋白浓度由Nanno Drop 2000光谱光度计（Thermo Scientific）测定。
活性测试步骤：将所有受试化合物溶解于100%的DMSO溶剂中配成100mM的母液，再用VIM-2和NDM-1缓冲溶液分别将其稀释成3.6 mM、1.2 mM、400μM等三倍稀释的化合物工作液。每个测试孔中加入10μL化合物工作液，30μL VIM-2和NDM-1缓冲溶液，10μL VIM-2和NDM-1蛋白（200pM），于25℃下反应10分钟，再每个测试孔加入10μL VIM-2和NDM-1底物后，立即使用Thermo VARIOSKAN LUX酶标仪在激发光波长为380nM和发射光波长为460nM测试以上反应液的动力学反应过程的荧光强度。化合物浓度从600μM至0.03μM 3倍稀释测定IC50，每个浓度设置3个平行组。抑制率使用以下公式计算：抑制率（%）= ，其中为相同时间不含测受试化合物的荧光强度的变化值，为相同时间含受试化合物的荧光强度的变化值。使用Graphpad Prism软件（La Jolla，CA）获得IC50 / pIC50 /s.e.pIC50值。
3. 实验结果
通过以上实验方法，测试了本发明中化合物针对VIM-2和NDM-1的半数有效抑制浓度（IC50 / pIC50），具体见表1。
表1. 受试化合物对超级细菌耐药酶MBL亚型VIM-2和NDM-1的抑制活性
上述表1实验结果证明：化合物的活性已经达到较高水平，本发明的氨基酸类化合物对超级细菌耐药酶MBL亚型VIM-2和NDM-1均有很显著的抑制活性，大多数化合物达到纳摩尔级别。
实施例12、本发明化合物3和4对与美罗培南对产VIM-2的大肠杆菌的MIC值
1.实验材料
96孔细胞培养板、MHA和MHB培养基、美罗培南（MEM）、无菌移液枪头、EP管。
2.实验方法
待测菌的制备：于生物安全柜中进行操作，将接种环于酒精灯灼烧冷至室温后，将保存的甘油菌接种于MHA培养皿中，在37℃恒温培养箱中培养16-20小时。挑取单克隆菌落至MHB培养基中，于摇床中37℃、250 rpm培养4-6 h，校准菌液浓度为0.5麦氏比浊标准（此时菌液浓度约为1×108 CFU/mL），将其稀释100倍后得到浓度约1×106 CFU/mL的菌液，留置备用。
美罗培南单用实验操作：实验于生物安全柜内进行，取96孔细胞培养板，培养板的第一孔分别加入200 μL的256 μg/mL的美罗培南稀释液，做两个副孔，第二孔至十孔分别加入不含药物的100 μL MHB培养基，用八孔道移液器从第一孔吸取100 μL美罗培南溶液加入第二孔，吹打均匀，然后倍比稀释，至第十孔时将多余的100 μL弃去。第十一孔为200 μL菌液阳性对照，第十二孔加入200 μL MHB培养基作为阴性对照。在第一孔至第十孔均加入100μL制备的稀释菌液。最后，将接种好的96孔细胞培养板于37℃恒温培养箱中进行培养，16-20 h读取结果。每次实验，需选择合适的临床药物和标准株做质控。
联合用药实验操作:实验于生物安全柜内进行，取96孔细胞培养板，培养板的第一孔分别加入100 μL的美罗培南溶液（256μg/mL），每个药物做两个副孔，第二孔至第十孔分别加入不含药物的50 μL MHB培养基，用八孔道移液器从第一孔吸取50 μL抗菌药液加入第二孔，吹打均匀，然后由第二孔中吸取50 μL至第三孔，倍比稀释，至第十孔时将多余的50μL弃去。将待测化合物稀释至合适浓度后，于96孔细胞培养板的第一至第十孔分别加入50 μL。接着在1至10孔再次加入100 μL制备的稀释菌液。其中，第十一孔为200 μL菌液阳性对照，第十二孔加入200 μL 的MHB培养基作为阴性对照。最后，将接种好的96孔细胞培养板于37℃恒温培养箱中进行培养，16-20 h读取结果。每次实验，需选择合适的临床药物和标准菌株做质控。
3.实验结果
表2. 化合物3和4分别与β内酰胺抗生素美罗培南（Meropenem）对产VIM-2的大肠杆菌的抑制活性（MIC值）
上述表2实验结果证明：产VIM-2的大肠杆菌对美罗培南（Meropenem）明显耐药，化合物3和4均可降低美罗培南对产VIM-2的大肠杆菌的MIC值，提高美罗培南对该细菌的抑制活性。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (9)

1.一种2-取代-(S)-(3-巯基-2-甲基丙酰基)-甘氨酸衍生物，其特征在于：结构式如式I所示：
，
其中R为、、C1～C6烷基、、，R1为甲基、卤素、羟基，R2为甲基、卤素、羟基。
2.权利要求1所述的2-取代-(S)-(3-巯基-2-甲基丙酰基)-甘氨酸衍生物，其特征在于：所述的衍生物为：
。
3.根据权利要求2所述的2-取代-(S)-(3-巯基-2-甲基丙酰基)-甘氨酸衍生物，其特征在于：所述的衍生物为：
。
4.一种制备合成权利要求1-3任意一项所述的衍生物的方法，它包括如下工艺流程：
。
5.权利要求1-3任意一项所述的2-取代-(S)-(3-巯基-2-甲基丙酰基)-甘氨酸衍生物在制备多种MBL抑制剂中的用途。
6.权利要求1-3任意一项所述的2-取代-(S)-(3-巯基-2-甲基丙酰基)-甘氨酸衍生物在制备抗超级细菌耐药药物中的用途。
7.一种新型泛MBL抑制剂，包括临床上常见的MBL亚型，如VIM-2、NDM-1等，其特征在于：它是由权利要求1-3任意一项所述的2-取代-(S)-(3-巯基-2-甲基丙酰基)-甘氨酸衍生物或药学上中接受的盐或水合物为活性成分，加入药学上常用的辅料或辅助性成分制备成药学上常用制剂。
8.一种新型化合物与β-内酰胺抗生素联用对多种临床上分离的超级细菌菌株有好的抑菌作用，其特征在于：它是由权利要求1-3任意一项所述的2-取代-(S)-(3-巯基-2-甲基丙酰基)-甘氨酸衍生物或药学上中接受的盐或水合物为活性成分，加入药学上常用的辅料或辅助性成分制备成药学上常用制剂。
9.根据权利要求6-8所述的MBL抑制剂，其特征在于：所述的制剂是口服制剂、注射制剂。
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