CN106008446A - 呫吨酮衍生物及呫吨酮和其衍生物的制备方法与用途 - Google Patents

呫吨酮衍生物及呫吨酮和其衍生物的制备方法与用途 Download PDF

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张健润
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
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Abstract

本发明公开了1,3,5,8‑四羟基呫吨酮的衍生物和1,3,7,8‑四羟基呫吨酮的衍生物。本发明还公开了1,3,5,8‑四羟基呫吨酮和1,3,7,8‑四羟基呫吨酮及它们的衍生物的制备方法，以及它们的衍生物在制备治疗糖尿病及其并发症药物中的应用，1,3,5,8‑四羟基呫吨酮衍生物的结构如式I所示，1,3,7,8‑四羟基呫吨酮如式II所示。其制备方法是：以2,6‑二羟基苯甲酸为原料经取代反应得到3‑X取代‑2,6‑二羟基苯甲酸，再由3‑X取代‑2,6‑二羟基苯甲酸与均苯三酚环化反应得式I所示化合物；由式I所示化合物转化为1,3,5,8‑四羟基呫吨酮和1,3,7,8‑四羟基呫吨酮。

Description

呫吨酮衍生物及呫吨酮和其衍生物的制备方法与用途
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及呫吨酮衍生物及呫吨酮和其衍生物的制备方法与用途。
背景技术
1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮是从特色藏药藏茵陈中跟踪分离得到的两个药效成分。有文献报道，印度锡金和喜马拉雅山的大吉岭，传统上人们利用印度獐牙菜(Swertia chirayita)治疗糖尿病(Chhetri,D.R.,Parajuli,P.,Subba,G.C.Antidiabetic plants used by Sikkim and Darjeeling Himalayan tribes,India.J.Ethnopharmacol.,2005,99,199–202)。研究表明，其中的呫吨酮类化合物Swerchirin、methylswertianin和bellidifolin是其药效成分，具有很好的降糖效果(Tian,L.–Y.,Bai,X.,Chen,X.–Y.,et al.Anti-diabetic effect of methylswertianinand bellidifolin from Swertia punicea Hemsl.and its potentialmechanism.Phytomedicine,2010,17,533-539)。另一方面，芒果苷是一种呫吨酮苷，也在藏茵陈中分离得到。Miura等报道了其降糖功能(Miura,T.,Ichiki,H.,Hashimoto,I.,etal.Antidiabetic activity of a xanthone compound,mangiferin.Phytomedicine,2001,8,85-87)。文献(zheng,H.,Luo,C.,Chen,H.et al.Xanthones from Swertiamussotii as multi-target-directed anti-diabetic agents.ChemMedChem 2014,9(7),1378-1386)证实了它们对醛糖还原酶、α-糖苷酶的体外抑制活性以及抗氧化作用；授权中国发明专利(ZL 201210568016.3)公开了一种从藏茵陈中提取1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮的方法，以及这两个化合物作为降糖药物的制备和应用。
中国专利(申请号200710163097.8)公开了藏茵陈提取物及其制备方法、药物组合物和用途，其提取物包含獐牙菜苦苷、龙胆苦苷、獐牙菜苷、芒果苷、异荭草苷五种成分，主要用于改善肝损伤，促进肝纤维化过程的逆转。中国专利(申请号92108809.4)公开了一种藏茵陈有效成分的提取工艺、设备和藏茵陈片剂的生产方法。中国专利CN 101845037 B公开了一种分离藏茵陈中呫吨酮成分的方法，包括提取藏茵陈提取物水溶液、依据极性梯度萃取粗分和柱层析分离纯化三个工艺步骤。
但是从上述现有技术来看，药物研究领域中尚未开展对1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮的相关衍生物的研究，更没有公开相比1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮具备更优的降糖效果的呫吨酮衍生物，对于相关呫吨酮衍生物的制备及合成就更无从谈起。另外，现有技术中1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮的获取也都是采用以天然药材为基础，经过提取和分离等技术获取1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮，步骤繁琐，效率及产能低下，而没有高效快捷的化学合成手段。有鉴于此，提供具备良好降糖效果的1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮衍生物，并研究其高效的合成制备方法及其在疾病治疗药物中的应用是本领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的所解决的技术问题在于提供1,3,5,8-四羟基呫吨酮衍生物和1,3,7,8-四羟基呫吨酮衍生物。
本发明的所解决的技术问题还在于提供一种1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮及它们的衍生物的制备方法。
本发明的所解决的技术问题还在于提供1,3,5,8-四羟基呫吨酮衍生物和1,3,7,8-四羟基呫吨酮衍生物在制备治疗糖代谢紊乱疾病药物中的应用，尤其是在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。
本发明是通过如下技术手段解决上述技术问题：
本发明提供了一种1,3,5,8-四羟基呫吨酮衍生物，特征在于其结构如式I所示：
式I中，取代基X＝Br，I，F，CN，SH,NO2,-NH2,COOH,CONH2,SO3H,SO2NH2。
本发明还提供了一种1,3,7,8-四羟基呫吨酮衍生物，特征在于其结构如式II所示：
式II中，取代基X＝Br，I，F，CN，SH,NO2,-NH2,COOH,CONH2,SO3H,SO2NH2。
各化合物的编号如表1所示：
表1
上述1,3,5,8-四羟基呫吨酮衍生物和1,3,7,8-四羟基呫吨酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)以2,6-二羟基苯甲酸为原料经取代反应得到3-X取代-2,6-二羟基苯甲酸；
2)由3-X取代-2,6-二羟基苯甲酸与均苯三酚环化反应得式I或式II所示化合物。
另外，本发明还提供了一种1,3,5,8-四羟基呫吨酮或1,3,7,8-四羟基呫吨酮的制备方法，该方法是有如权利要求3所述的步骤制备的产物再经转化反应产生1,3,5,8-四羟基呫吨酮或1,3,7,8-四羟基呫吨酮。
本发明所述1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮及其衍生物的制备方法，采用以下合成路线表示：
优选地，在上述合成路线中，步骤1)中取代反应为亲电取代或者自由基取代；步骤2)由3-X取代-2,6-二羟基苯甲酸与均苯三酚环化反应得式I所示化合物，所得5-X取代-1,3,8-三羟基呫吨酮和7-X取代-1,3,8-三羟基呫吨酮可以经色谱法分离，也可以经结晶法分离；由5-X取代-1,3,8-三羟基呫吨酮转化为1,3,5,8-四羟基呫吨酮或由7-X取代-1,3,8-三羟基呫吨酮转化为1,3,7,8-四羟基呫吨酮，或一步转化，或是多步转化；特别地，当X＝Cl,Br,I,F时可以一步转化；当X＝NO2,CN,SH,COOH,CONH2,SO3H,SO2NH2时需经多步转化；优选地，选择以X＝Cl,Br,I,NO2时的式I化合物转化为相应的1,3,5,8-四羟基呫吨酮和式II化合物转化为1,3,7,8-四羟基呫吨酮。
特别地，当X＝Cl,Br,I,NO2时，3-X取代-2,6-二羟基苯甲酸可以转化为2,3,6-三羟基苯甲酸，该化合物与均苯三酚环化反应得1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮。采用以下合成路线表示:
本发明利用以下实验证明上述1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮衍生物对α-糖苷酶具有优良的抑制活性：以4-硝基酚-α-D-吡喃葡萄糖苷(PNPG)为底物测定式I所示衍生物(即本发明的化合物)对α-糖苷酶酶解活性的抑制率，以临床药物阿卡波糖(Acarbose)作为阳性对照。结果表明，所有衍生物均有对人源α-糖苷酶的抑制活性，尤以5-氟-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-07)和7-氟-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-08)对人源α-糖苷酶的抑制活性最好，IC50值分别为1.21μmol/L和1.96mmol/L；高于阳性对照药阿卡波糖的水平(IC50＝39.6μmol/L)。
本发明利用以下实验证明上述1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮衍生物对醛糖还原酶具有优良的抑制活性：以DL-甘油醛为底物测定1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮衍生物(即本发明的化合物)对醛糖还原酶酶解活性的抑制率，以临床药物依帕司他(Epalrestat)作为阳性对照。结果表明，所有待测化合物均对醛糖还原酶具有抑制活性，尤以5-氟-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-07)和7-氟-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-08)对人源醛糖还原酶的抑制活性最好，IC50值分别为53.2和56.6nmol/L，高于阳性对照药依帕司他的水平(IC50＝61.3nmol/L)。
考察上述1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮衍生物对2,2’-偶氮二(2-甲脒基-丙烷)(AAPH)产生的自由基的淬灭作用，发现所有待测化合物均具有一定的抗氧化作用，尤以5-氨基-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-15)和7-氨基-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-16)的抗氧化作用最好。在3.125μg/mL的剂量范围内，其ORAC值分别为51.6和53.6U/mL，表明其具有优良的抗氧化作用。
实验性糖尿病NOD小鼠的体内实验表明，5-氟-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-07)和7-氟--1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-08)可显著减低血糖、TC、TG浓度，提高血清胰岛素水平。依次类推，其它衍生物均有一定的在体降糖活性。
因此，上述1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮衍生物可用于制备治疗糖代谢紊乱疾病的药物，尤其可用于制备治疗II型糖尿病的药物。
上述1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮衍生物可用于制备治疗由醛糖还原酶功能失调而导致的糖尿病并发症药物。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
一种1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮衍生物，为首次报道；一种1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮及其衍生物的合成方法，为首次报道；本发明的化合物同时对α-糖苷酶和醛糖还原酶具有体外抑制活性以及在制备治疗糖尿病及其并发症药物中的应用为首次报道。
附图说明
图1为1,3,5,8-四羟基山酮(ZYC-02)的核磁共振氢谱图。
图2为1,3,5,8-四羟基山酮(ZYC-02)的核磁共振碳谱图。。
图3为1,3,7,8-四羟基山酮(ZYC-03)的核磁共振氢谱图。
图4为1,3,7,8-四羟基山酮(ZYC-03)的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮及其衍生物的合成方法，包括以下步骤：
1.1 3-X取代-2,6-二羟基苯甲酸的制备
1.1.1 3-硝基-2,6-二羟基苯甲酸的制备：称取2,6-二羟基苯甲酸77.5mg(0.5mmol)于25mL圆底烧瓶中，冰浴下加入1mL乙腈使其搅拌溶解。量取35μL发烟硝酸，缓慢滴加到溶液中，冰浴下反应30min。反应完毕，用水冲洗，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，得黄色固体3-硝基-2,6-二羟基苯甲酸64.2mg，收率65％。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:8.06(d,J＝12.0Hz,1H),6.40(d,J＝12.0Hz,1H,)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:175.6,169.4,161.0,132.0,129.7,108.5,104.8；MS-ESI m/z:calc.for C7H5NO6-H[M-H]-199.0,found 198.9。
1.1.2 3-氨基-2,6-二羟基苯甲酸的制备：称取2,6-二羟基-3-硝基苯甲酸约199mg(1.0mmol)，加入约10ml重蒸甲醇，搅拌均匀，称取约20mg钯/碳加入溶液中置于超声水浴中超声一段时间后加入氢气，室温下搅拌反应36h。反应结束后用滤纸滤除钯/碳并以甲醇清洗剩余残留，减压蒸出溶剂获得2,6-二羟基-3-氨基苯甲酸153mg，收率为91％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:15.04(m,1H),14.02(m,1H),7.42(d,J＝12Hz,1H),6.26(d,J＝19Hz,1H)；13C NMR(MeOH,75MHz)δ:178.53,175.40,172.83，143.89,130.15,112.14,102.75；MS-ESI m/z:168.1[M-H]-。
1.1.3 3-溴-2,6-二羟基苯甲酸的制备：称取2,6-二羟基苯甲酸154mg(1.0mmol)于50ml圆底烧瓶中，加入15ml氯仿中充分搅拌后使其混匀，并置于冰浴中降温。称取178.8mg N-溴代丁二酰亚胺(NBS)分批次加入反应瓶中反应15min。反应结束后，抽除反应溶剂，得白色固体粉末，HPLC分离得到白色固体粉末132.5mg，收率约54.8％。1H NMR(300MHz,MeOH)δ:8.28(d,J＝12Hz,1H),6.70(d,J＝9Hz,1H)；13C NMR(MeOH,75MHz)δ:171.0,168.8,158.2,131.9,109.8,101.9；MS-ESI m/z:231.3,233.3[M-H]-。
1.1.4 3-氯-2,6-二羟基苯甲酸的制备：称取2,6-二羟基苯甲酸77.5mg(0.5mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入1mL甲醇使其搅拌溶解。称取67mg(0.5mmol)N-氯代丁二酰亚胺(NCS)分批次加入反应瓶中反应2h。反应完毕，加水冲洗，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去甲醇，硅胶柱层析纯化(淋洗剂为氯仿:甲醇＝10:1,V/V)，得黄色固体3-氯-2,6-二羟基苯甲酸64.2mg，收率65％。1H NMR(300MHz,MeOH)δ:7.32(d,J＝9Hz,1H),6.37(d,J＝9Hz,1H)；13C NMR(MeOH,75MHz)δ:171.4,159.4,156.7,111.2,107.6,101.2；MS-ESI m/z:188.9,190.6[M-H]-。
1.1.5 3-碘-2,6-二羟基苯甲酸的制备：称取2,6-二羟基苯甲酸77.5mg(0.5mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入1mL丙酮，搅拌溶解。称取114mg(0.5mmol)N-碘代丁二酰亚胺(NIS)分批次加入反应瓶中反应2h。反应完毕，加水冲洗，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去丙酮，硅胶柱层析纯化(淋洗剂为氯仿:甲醇＝8:1,V/V)，得黄色固体3-碘-2,6-二羟基苯甲酸73.2mg，收率52.3％。1H NMR(300MHz,MeOH)δ:8.28(d,J＝12Hz,1H),6.70(d,J＝9Hz,1H)；13C NMR(MeOH,75MHz)δ:170.96,168.81,158.19,131.89,109.80,101.93；MS-ESI m/z:279.6,281.8[M-H]-。
1.1.6 3-氟-2,6-二羟基苯甲酸的制备：称取2,6-二羟基苯甲酸77.5mg(0.5mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入1mL二氯甲烷，搅拌溶解。称取39.0mg(0.5mmol)醋酸次氟酯分批次加入反应瓶中反应2h。反应完毕，加水冲洗，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去甲醇，硅胶柱层析纯化(淋洗剂为氯仿:甲醇＝10:1,V/V)，得黄色固体3-氟-2,6-二羟基苯甲酸65.4mg，收率76％。1H NMR(300MHz,MeOH)δ:7.23(d,J＝9Hz,1H),6.56(d,J＝9Hz,1H)；13C NMR(MeOH,75MHz)δ:169.4,157.3,156.9,155.7,120.2,112.6,106.4；MS-ESI m/z:171.2[M-H]-。
1.1.7 3-磺酰基-2,6-二羟基苯甲酸的制备：称取2,6-二羟基苯甲酸77.5mg(0.5mmol)于25mL圆底烧瓶中，冰浴下加入1mL乙腈使其搅拌溶解。量取35μL发烟硫酸，缓慢滴加到溶液中，冰浴下反应30min。反应完毕，用水冲洗，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，得黄色固体3-磺酰基-2,6-二羟基苯甲酸73.8mg，收率63％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.86(d,J＝12.0Hz,1H),6.94(d,J＝12.0Hz,1H,)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:169.5,165.3,158.1,136.2,124.7,109.8,106.1；MS-ESI m/z:calc.forC7H6O7S-H[M-H]-233.2,found 233.1。
1.1.8 3-氨磺酰基-2,6-二羟基苯甲酸的制备：称取2,6-二羟基苯甲酸77.5mg(0.5mmol)于25mL圆底烧瓶中，冰浴下加入1mL乙腈使其搅拌溶解。量取35μL氯磺酰胺，缓慢滴加到溶液中，冰浴下反应30min。反应完毕，用水冲洗，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，得黄色固体3-氨磺酰基-2,6-二羟基苯甲酸79.3mg，收率68％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.84(d,J＝12.0Hz,1H),7.45(s,2H),6.86(d,J＝12.0Hz,1H,)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:169.4,164.7,157.3,135.5,113.7,108.8,105.2；MS-ESI m/z:calc.for C7H6NO6S-H[M-H]-232.2,found 232.3。
1.1.9 2,3,6-三羟基苯甲酸的合成：称取2,6-二羟基-3-氨基苯甲酸84.5mg(0.5mmol)于25ml圆底烧瓶中，加入4ml浓度约为37％的硫酸溶液中充分搅拌后使其混匀，并置于冰浴中降温。取52.5mg亚硝酸钠溶于1ml冰水中缓慢滴加到溶液中，反应约20min，加入22mg尿素(0.5mmol)中和亚硝酸钠。搅拌约10分钟。向反应液中加入0.7g Cu(NO3)2三水合物，在剧烈搅拌下加入70mg Cu2O常温反应两小时。反应结束,以30ml乙酸乙酯萃洗涤三次，旋干。高效液相色谱分离(洗脱剂为乙腈:水＝45:55,V/V)，获得黄色粉末41.3mg，收率48.5％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.06(d,J＝12Hz,1H),6.38(m,2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:177.2,173.9，173.9,135.2,109.9,101.8,85.4；MS-ESI m/z:calc.for C7H4N2O5-H[M-H]-169.0,found 169.1。
1.2 5-X取代-1,3,8-三羟基呫吨酮和7-X取代-1,3,8-三羟基呫吨酮的制备
1.2.1 5-硝基-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：取8mL(12g)干燥处理的甲磺酸于50ml的圆底烧瓶中，迅速称取1.2g五氧化二磷加入甲烷磺酸中，温度升高至80℃搅拌反应1h制备伊顿试剂，冷却备用。称取2,6-二羟基-3-硝基苯甲酸199mg(1.0mmol)，将间苯三酚192mg(1.5mmol)加入到50mL圆底烧瓶中，将冷却的伊顿试剂逐滴加入到混合固体中，期间不断搅拌使其混合均匀。混匀后将反应温度温度升高到80℃，反应1h。反应完毕，将反应装置从油浴锅中取出，冷却至室温，将反应混合物快速倒入碎冰中，快速搅拌，出现黄色沉淀。搅拌结束后抽滤除掉水分，滤饼用去离子水清洗数次，使滤出液体pH约为5时结束。反应终止后收集固体产物，甲醇溶解后用HPLC分离纯化(洗脱剂为乙腈:水＝45:55，V/V)，收集保留时间为17.0min的馏分，旋蒸去除溶剂，冷冻干燥得到黄色粉末93.2mg，收率为32.3％。1HNMR(300MHz,CD3OCD3)δ:8.46(d,J＝9Hz,1H),6.90(d,J＝9Hz,1H),6.55(s,1H),6.36(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ178.9,166.7,163.2,157.7,154.3,136.3,129.0,124.5,121.4,120.5,102.5,98.8,94.7；MS-ESI m/z:calc.for C13H7NO7-H[M-H]-288.0,found288.3。上述数据证实该产品为5-硝基-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-13)。
1.2.2 7-硝基-1,3,8-三羟基-呫吨酮的合成：过程同1.2.1。收集保留时间为14.5min的馏分，旋蒸去除溶剂，冷冻干燥得到黄色粉末112.1mg，收率为38.9％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:8.43(s,1H),7.10(s,1H),6.54(s,1H),6.37(s,1H)；MS-ESI m/z:calc.for C13H7NO7-H[M-H]-288.0,found 288.3。上述数据证实该产品为7-硝基-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-14)。
1.2.3 5-氨基-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：称取5-硝基-1,3,8-三羟基呫吨酮50mg(0.17mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入5mL无水乙醇使其搅拌溶解；另称取131mg(0.68mmol)无水氯化亚锡加入溶液中，80℃加热回流反应3h。反应完毕，旋蒸除去无水乙醇，用水冲洗，用饱和碳酸氢钠调节pH至弱碱性(8-9)，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。得黄色固体5-氨基-1,3,8-三羟基呫吨酮34.4mg，产率78.1％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:15.04(m,1H),14.02(m,1H),8.46(d,J＝9Hz,1H),6.90(d,J＝9Hz,1H),6.55(s,1H),6.36(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ178.9,166.7,163.2,157.7,154.3,136.3,129.0,124.5,121.4,120.5,102.5,98.8,94.7；MS-ESI m/z:calc.for C13H9NO5-H[M-H]-259.2,found 258.3。上述数据证实该产品为5-氨基-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-15)。
1.2.4 7-氨基-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：称取7-硝基-1,3,8-三羟基呫吨酮50mg(0.17mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入5mL无水乙醇搅拌溶解，称取131mg(0.68mmol)无水氯化亚锡加入溶液中，80℃加热回流反应3h。反应完毕，旋蒸除去无水乙醇，用水冲洗，用饱和碳酸氢钠调节pH至弱碱性(8-9)，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。得黄色固体7-氨基-1,3,8-三羟基呫吨酮34.4mg，产率78.1％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:15.04(m,1H),14.02(m,1H),8.43(s,1H),7.10(s,1H),6.54(s,1H),6.37(s,1H)；MS-ESI m/z:calc.for C13H9NO5-H[M-H]-259.2,found 258.4。上述数据证实该产品为7-氨基-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-16)。
1.2.5 5-氯-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：称取3-氯-2,6-二羟基苯甲酸89mg(0.5mmol)于50mL圆底烧瓶中，再加入96mg(0.75mmol)间苯三酚，搅拌均匀后缓慢加入伊顿试剂，80℃反应1h。反应完毕，将反应装置从油浴锅中取出，冷却至室温，将反应混合物快速倒入碎冰中，快速搅拌，出现黄色沉淀。抽滤，滤饼用去离子水清洗数次，高效液相色谱纯化(洗脱剂为乙腈:水＝40:60,V/V)，收集保留时间为19.2min的馏分，冷冻干燥得黄色固体69.5mg，收率40.7％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:7.46(d,J＝9Hz,1H),6.61(d,J＝9Hz,1H),6.12(s,1H),6.03(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ181.9,164.7,161.2,157.7,152.3,136.3,112.0,111.5,108.4,107.5,102.5,98.8,94.7；MS-ESI m/z:calc.for C13H7ClO5-H[M-H]-277.6,found 277.5。上述数据证实该产品为5-氯-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-01)。
1.2.6 7-氯-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：过程如1.2.5。收集保留时间为16.5min的馏分，冷冻干燥得黄色固体69.5mg，收率51.2％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:7.42(d,J＝9Hz,1H),6.62(d,J＝9Hz,1H),6.12(s,1H),6.02(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ181.9,163.7,158.2,157.5,155.1,137.3,117.0,111.2,108.4,108.1,102.5,96.6,94.7；MS-ESIm/z:calc.for C13H7ClO5-H[M-H]-277.6,found 277.5。上述数据证实该产品为7-氯-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-02)。
1.2.7 5-溴-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：称取3-溴-2,6-二羟基苯甲酸116mg(0.5mmol)于50mL圆底烧瓶中，再加入96mg(0.75mmol)间苯三酚，搅拌均匀后缓慢加入伊顿试剂，80℃反应1h。反应完毕，将反应装置从油浴锅中取出，冷却至室温，将反应混合物快速倒入碎冰中，快速搅拌，出现黄色沉淀。抽滤，滤饼用去离子水洗涤数次，高效液相色谱纯化(洗脱剂为乙腈:水＝40:60,V/V)，收集保留时间为21.6min的馏分，冷冻干燥得黄色固体26.0mg，产率16.1％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:7.56(d,J＝12Hz,1H),6.54(d,J＝9Hz,1H),6.13(s,1H),6.03(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ181.9,163.7,160.8,158.6,152.5,134.6,112.2,111.5,107.7,107.5,102.5,96.8,94.7；MS-ESI m/z:calc.forC13H7BrO5-H[M-H]-322.1,found 322.3。上述数据证实该产品为5-溴-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-03)。
1.2.8 7-溴-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：过程如1.2.7。收集保留时间为18.7min的馏分，冷冻干燥得黄色固体58.9mg，产率36.5％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:7.52(d,J＝12Hz,1H),6.56(d,J＝9Hz,1H),6.12(s,1H),6.01(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ182.2,163.5,162.1,158.4,156.3,134.8,112.3,110.6,104.9,102.7,102.5,96.5,94.3；MS-ESIm/z:calc.for C13H7BrO5-H[M-H]-322.1,found322.3。上述数据证实该产品为7-溴-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-04)。
1.2.9 5-碘-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：称取3-碘-2,6-二羟基苯甲酸140mg(0.5mmol)于50mL圆底烧瓶中，再加入96mg(0.75mmol)间苯三酚，搅拌均匀后缓慢加入伊顿试剂，80℃反应1h。反应完毕，将反应装置从油浴锅中取出，冷却至室温，将反应混合物快速倒入碎冰中，快速搅拌，出现黄色沉淀。抽滤，滤饼用去离子水洗涤数次，高效液相色谱纯化(洗脱剂为乙腈:水＝40:60，V/V)，收集保留时间为17.9min的馏分，冷冻干燥得黄色固体47.9mg，产率25.9％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:7.76(d,J＝12Hz,1H),6.47(d,J＝9Hz,1H),6.14(s,1H),6.05(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ181.9,168.3,163.5,160.7,158.5,141.2,111.9,111.6,107.7,102.5,96.8,94.7,81.4；MS-ESI m/z:calc.forC13H7IO5-H[M-H]-369.0,found 369.3。上述数据证实该产品为5-碘-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-05)。
1.2.10 7-碘-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：过程如1.2.9。收集保留时间为15.3min的馏分，冷冻干燥得黄色固体60.1mg，产率32.5％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:7.74(d,J＝12Hz,1H),6.45(d,J＝9Hz,1H),6.12(s,1H),6.01(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ182.2,163.4,161.5,158.3,155.8,141.1,111.5,111.4,107.7,102.5,96.7,94.4,75.6；MS-ESI m/z:calc.for C13H7IO5-H[M-H]-369.0,found369.1。上述数据证实该产品为7-碘-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-06)。
1.2.11 5-氟-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：称取3-氟-2,6-二羟基苯甲酸86.1mg(0.5mmol)于50mL圆底烧瓶中，再加入96mg(0.75mmol)间苯三酚，搅拌均匀后缓慢加入伊顿试剂，80℃反应1h。反应完毕，将反应装置从油浴锅中取出，冷却至室温，将反应混合物快速倒入碎冰中，快速搅拌，出现黄色沉淀。抽滤，滤饼用去离子水洗涤数次，高效液相色谱纯化(洗脱剂为乙腈:水＝40:60，V/V)，收集保留时间为17.9min的馏分，冷冻干燥得黄色固体34.1mg，产率25.9％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:7.19(d,J＝12Hz,1H),6.62(d,J＝9Hz,1H),6.13(s,1H),6.02(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ182.2,163.4,158.5,157.7,147.6,146.3,117.1,112.4,111.7,102.5,102.1,96.5,94.6；MS-ESI m/z:calc.forC13H7FO5-H[M-H]-261.0,found 261.3。上述数据证实该产品为5-氟-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-07)。
1.2.12 7-氟-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：过程如1.2.9。收集保留时间为15.3min的馏分，冷冻干燥得黄色固体42.6mg，产率32.5％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:7.19(d,J＝12Hz,1H),6.65(d,J＝9Hz,1H),6.11(s,1H),6.02(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ182.1,163.3,158.5,157.4,153.9,152.6,117.5,111.4,111.5,107.7,102.5,96.8,94.5；MS-ESI m/z:calc.for C13H7FO5-H[M-H]-261.0,found 261.1。上述数据证实该产品为7-氟-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-08)。
1.2.13 5-氰基-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：称取5-氨基-1,3,8-三羟基呫吨酮129.6mg(0.5mmol)于25ml圆底烧瓶中，加入4ml浓度约为37％的硫酸溶液中充分搅拌后使其混匀，并置于冰浴中降温。取52.5mg亚硝酸钠溶于1ml冰水中缓慢滴加到溶液中，反应约20min，加入22mg尿素(0.5mmol)中和亚硝酸钠。搅拌约10分钟。向反应液中加入0.7g Cu(NO3)2三水合物，在剧烈搅拌下加入45mg CuCN常温反应两小时。将反应混合物快速倒入碎冰中，快速搅拌，出现黄色沉淀。抽滤，滤饼用去离子水洗涤数次，高效液相色谱纯化(洗脱剂为乙腈:水＝40:60，V/V)，收集保留时间为21.2min的馏分，冷冻干燥得黄色固体88.7mg，产率65.9％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:7.61(d,J＝12Hz,1H),6.82(d,J＝9Hz,1H),6.11(s,1H),6.01(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ181.9,166.1,163.2(2),162.5,158.3,137.2,115.9,110.5,109.3,102.4,96.7,96.4,94.3；MS-ESI m/z:calc.for C14H7NO5-H[M-H]-268.0,found 268.2。上述数据证实该产品为5-氰基-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-09)。
1.2.14 7-氰基-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：称取7-氨基-1,3,8-三羟基呫吨酮129.6mg(0.5mmol)于25ml圆底烧瓶中，加入4ml浓度约为37％的硫酸溶液中充分搅拌后使其混匀，并置于冰浴中降温。取52.5mg亚硝酸钠溶于1ml冰水中缓慢滴加到溶液中，反应约20min，加入22mg尿素(0.5mmol)中和亚硝酸钠。搅拌约10分钟。向反应液中加入0.7g Cu(NO3)2三水合物，在剧烈搅拌下加入45mg CuCN常温反应两小时。将反应混合物快速倒入碎冰中，快速搅拌，出现黄色沉淀。抽滤，滤饼用去离子水洗涤数次，高效液相色谱纯化(洗脱剂为乙腈:水＝40:60，V/V)，收集保留时间为17.3min的馏分，冷冻干燥得黄色固体95.2mg，产率70.8％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:7.59(d,J＝12Hz,1H),6.83(d,J＝9Hz,1H),6.15(s,1H),6.04(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ182.0,165.8,163.3(2),161.5,158.5,137.1,115.7,110.5,102.5,96.7,95.7,94.3；MS-ESI m/z:calc.for C14H7NO5-H[M-H]-268.0,found 268.1。上述数据证实该产品为7-氰基-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-10)。
1.2.15 5-巯基-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：称取5-氨基-1,3,8-三羟基呫吨酮129.6mg(0.5mmol)于25ml圆底烧瓶中，加入4ml浓度约为37％的硫酸溶液中充分搅拌后使其混匀，并置于冰浴中降温。取52.5mg亚硝酸钠溶于1ml冰水中缓慢滴加到溶液中，反应约20min，加入22mg尿素(0.5mmol)中和亚硝酸钠。搅拌约10分钟。向反应液中加入1.5ml三氯醋酸，在剧烈搅拌下加入78mg Na2S常温反应两小时。将反应混合物快速倒入碎冰中，快速搅拌，出现黄色沉淀。抽滤，滤饼用去离子水洗涤数次，高效液相色谱纯化(洗脱剂为乙腈:水＝40:60，V/V)，收集保留时间为14.3min的馏分，冷冻干燥得黄色固体93.7mg，产率67.8％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:7.36(d,J＝12Hz,1H),6.48(d,J＝9Hz,1H),6.12(s,1H),6.02(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ181.8,163.3(2),162.5,159.8,158.7,158.5,134.4,113.6,110.3,109.3,102.6,102.4,96.5,94.3；MS-ESI m/z:calc.for C13H8O5S-H[M-H]-275.3,found 275.5。上述数据证实该产品为5-巯基-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-11)。
1.2.16 7-巯基-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：称取7-氨基-1,3,8-三羟基呫吨酮129.6mg(0.5mmol)于25ml圆底烧瓶中，加入4ml浓度约为37％的硫酸溶液中充分搅拌后使其混匀，并置于冰浴中降温。取52.5mg亚硝酸钠溶于1ml冰水中缓慢滴加到溶液中，反应约20min，加入22mg尿素(0.5mmol)中和亚硝酸钠。搅拌约10分钟。向反应液中加入1.5ml三氯醋酸，在剧烈搅拌下加入78mg Na2S常温反应两小时。将反应混合物快速倒入碎冰中，快速搅拌，出现黄色沉淀。抽滤，滤饼用去离子水洗涤数次，高效液相色谱纯化(洗脱剂为乙腈:水＝40:60，V/V)，收集保留时间为14.3min的馏分，冷冻干燥得黄色固体93.7mg，产率73.4％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:7.33(d,J＝12Hz,1H),6.51(d,J＝9Hz,1H),6.12(s,1H),6.02(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ182.1,163.2(2),162.5,159.4,158.4,153.9,134.2,112.7,110.5,110.3,102.6,102.4,96.4,94.2；MS-ESI m/z:calc.for C13H8O5S-H[M-H]-275.3,found 275.4。上述数据证实该产品为7-巯基-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-12)。
1.2.17 5-羧基-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：称取5-氰基-1,3,8-三羟基呫吨酮134.2mg(0.5mmol)于25ml圆底烧瓶中，加入4ml 1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐溶液([bmim]HSO4)，充分搅拌后使其混匀，并置于油浴中升温至60-65℃，搅拌反应3h。。将反应混合物快速倒入碎冰中，快速搅拌，出现黄色沉淀。抽滤，滤饼用去离子水洗涤数次，高效液相色谱纯化(洗脱剂为乙腈:水＝40:60，V/V)，收集保留时间为16.2min的馏分，冷冻干燥得黄色固体134.9mg，产率93.6％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:8.16(d,J＝12Hz,1H),6.84(d,J＝9Hz,1H),6.13(s,1H),6.02(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ182.2,171.8,167.2,163.2(2),162.5,158.6,158.4,135.2,112.5,110.7,109.2,102.5,96.4,94.2；MS-ESI m/z:calc.forC14H8O7-H[M-H]-287.2,found 287.5。上述数据证实该产品为5-羧基-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-17)。
1.2.18 7-羧基-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：称取7-氰基-1,3,8-三羟基呫吨酮134.2mg(0.5mmol)于25ml圆底烧瓶中，加入4ml 1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐溶液([bmim]HSO4)，充分搅拌后使其混匀，并置于油浴中升温至60-65℃，搅拌反应3h。将反应混合物快速倒入碎冰中，快速搅拌，出现黄色沉淀。抽滤，滤饼用去离子水洗涤数次，高效液相色谱纯化(洗脱剂为乙腈:水＝40:60，V/V)，收集保留时间为14.3min的馏分，冷冻干燥得黄色固体135.7mg，产率94.2％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:8.17(d,J＝12Hz,1H),6.88(d,J＝9Hz,1H),6.14(s,1H),6.03(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ182.3,171.7,163.3(2),163.0,162.2,158.6,135.2,111.7,109.7,106.2,102.6,96.6,94.2；MS-ESI m/z:calc.forC14H8O7-H[M-H]-287.2,found 287.4。上述数据证实该产品为7-羧基-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-18)。
1.2.19 5-氨甲酰基-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：称取5-氰基-1,3,8-三羟基呫吨酮134.2mg(0.5mmol)于25ml圆底烧瓶中，加入N,N-二乙基羟胺445.7mg(5mmol)、醋酸铜1.8mg(0.01mmol)和10ml双蒸水，充分搅拌后使其混匀，并置于油浴中升温至35℃，搅拌反应3h。将反应混合物快速倒入碎冰中，快速搅拌，出现黄色沉淀。抽滤，滤饼用去离子水洗涤数次，高效液相色谱纯化(洗脱剂为乙腈:水＝40:60，V/V)，收集保留时间为23.7min的馏分，冷冻干燥得黄色固体131.8mg，产率91.8％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:8.01(s,2H),7.86(d,J＝12Hz,1H),6.82(d,J＝9Hz,1H),6.14(s,1H),6.03(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ182.1,168.2,165.3,163.3(2),158.5,155.8,132.4,113.7,112.6,110.9,102.7,96.3,94.1；MS-ESI m/z:calc.for C14H9NO6-H[M-H]-286.2,found286.3。上述数据证实该产品为5-氨甲酰基-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-19)。
1.2.20 7-氨甲酰基-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：称取7-氰基-1,3,8-三羟基呫吨酮134.2mg(0.5mmol)于25ml圆底烧瓶中，加入N,N-二乙基羟胺445.7mg(5mmol)、醋酸铜1.8mg(0.01mmol)和10ml双蒸水，充分搅拌后使其混匀，并置于油浴中升温至35℃，搅拌反应3h。将反应混合物快速倒入碎冰中，快速搅拌，出现黄色沉淀。抽滤，滤饼用去离子水洗涤数次，高效液相色谱纯化(洗脱剂为乙腈:水＝40:60，V/V)，收集保留时间为21.5min的馏分，冷冻干燥得黄色固体135.7mg，产率94.2％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:8.02(s,2H),7.84(d,J＝12Hz,1H),6.85(d,J＝9Hz,1H),6.13(s,1H),6.02(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ182.2,168.1,163.2(2),163.0,160.4,160.2,158.5,132.3,112.7,111.9,109.9,102.5,96.5,94.3；MS-ESI m/z:calc.for C14H9NO6-H[M-H]-286.2,found 286.5。上述数据证实该产品为7-氨甲酰基-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-20)。
1.2.21 5-磺酰基-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：称取3-磺酰基-2,6-二羟基苯甲酸117.1mg(0.5mmol)于50mL圆底烧瓶中，再加入96mg(0.75mmol)间苯三酚，搅拌均匀后缓慢加入伊顿试剂，80℃反应1h。反应完毕，将反应装置从油浴锅中取出，冷却至室温，将反应混合物快速倒入碎冰中，快速搅拌，出现黄色沉淀。抽滤，滤饼用去离子水洗涤数次，高效液相色谱纯化(洗脱剂为乙腈:水＝40:60，V/V)，收集保留时间为16.5min的馏分，冷冻干燥得黄色固体51.4mg，产率31.7％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:7.78(d,J＝12Hz,1H),7.01(d,J＝9Hz,1H),6.12(s,1H),6.02(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ182.0,165.7,163.3(2),158.5,157.1,133.0,125.9,112.3,111.4,110.1,102.6,96.5,94.3；MS-ESI m/z:calc.forC13H8O8S-H[M-H]-323.2,found 323.3。上述数据证实该产品为5-磺酰基-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-21)。
1.2.22 7-磺酰基-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：过程如1.2.21。收集保留时间为14.2min的馏分，冷冻干燥得黄色固体52.7mg，产率32.5％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:7.81(d,J＝12Hz,1H),7.02(d,J＝9Hz,1H),6.13(s,1H),6.03(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ182.3,163.2(2),160.9,158.5,156.3,132.9,124.8,111.3,111.1,102.6,96.4,94.2；MS-ESI m/z:calc.for C13H8O8S-H[M-H]-323.2,found323.1。上述数据证实该产品为7-磺酰基-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-22)。
1.2.23 5-氨磺酰基-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：称取3-氨磺酰基-2,6-二羟基苯甲酸116.6mg(0.5mmol)于50mL圆底烧瓶中，再加入96mg(0.75mmol)间苯三酚，搅拌均匀后缓慢加入伊顿试剂，80℃反应1h。反应完毕，将反应装置从油浴锅中取出，冷却至室温，将反应混合物快速倒入碎冰中，快速搅拌，出现黄色沉淀。抽滤，滤饼用去离子水洗涤数次，高效液相色谱纯化(洗脱剂为乙腈:水＝40:60，V/V)，收集保留时间为18.4min的馏分，冷冻干燥得黄色固体52.7mg，产率32.6％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:7.78(d,J＝12Hz,1H),7.45(s,2H),6.88(d,J＝9Hz,1H),6.11(s,1H),6.01(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ182.1,165.1,163.2(2),158.4,156.1,132.2,115.2,110.3,109.1,102.6,96.4,94.2；MS-ESI m/z:calc.for C13H9NO7S-H[M-H]-322.3,found 322.2。上述数据证实该产品为5-氨磺酰基-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-23)。
1.2.24 7-氨磺酰基-1,3,8-三羟基呫吨酮的合成：过程如1.2.23。收集保留时间为16.3min的馏分，冷冻干燥得黄色固体54.1mg，产率33.4％。1H NMR(300MHz,CD3OCD3)δ:7.79(d,J＝12Hz,1H),7.46(s,2H),6.92(d,J＝9Hz,1H),6.12(s,1H),6.02(s,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OCD3)δ182.2,163.3(2),160.4,158.4,155.7,132.3,114.2,110.3,110.1,102.6,96.3,94.4；MS-ESI m/z:calc.for C13H9NO7S-H[M-H]-322.3,found 322.1。上述数据证实该产品为7-氨磺酰基-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-24)。
1.3 1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-三羟基呫吨酮的制备
1.3.1 1,3,5,8-四羟基呫吨酮(ZYC-02)的合成方法之一：称取5-氨基-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-15)129.6mg(0.5mmol)于25ml圆底烧瓶中，加入4ml浓度约为37％的硫酸溶液中充分搅拌后使其混匀，并置于冰浴中降温。取52.5mg亚硝酸钠溶于1ml冰水中缓慢滴加到溶液中，反应约20min，加入22mg尿素(0.5mmol)中和亚硝酸钠。搅拌约10分钟。向反应液中加入0.7g Cu(NO3)2三水合物，在剧烈搅拌下加入70mg Cu2O常温反应两小时。反应结束,以30ml乙酸乙酯萃洗涤三次，旋干。高效液相色谱分离(洗脱剂为乙腈:水＝45:55,V/V)，收集14.6min馏分，冷冻干燥得浅黄色固体粉末89.1mg，收率68.4％。UV(MeOH)λmax:239，264，331，381nm；IR(KBr)υmax:3383，1640，1606，1506cm-1；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.15(1H,d，J＝9Hz，H-6)，6.56(1H,d，J＝9Hz，H-7)，6.16(1H,d，J＝3Hz，H-2)，6.30(1H,d，J＝3Hz，H-4)；13C NMR(300MHz，CD3OD)δ:164.26(C-1)，99.45(C-2)，167.93(C-3)，95.41(C-4)，159.26(C-4a)，145.08(C-4b)，138.25(C-5)，124.63(C-6)，110.41(C-7)，154.28(C-8)，108.63(C-8a)，102.73(C-8b)，185.71(C-9)；ESI-MS(m/z):259.2[M-H]-。对照参考文献(Qing,Z.Liu,Y.-W.,2003.Studies on the constituents of Swertia kauitchensisFranch.Hubei College of Traditional Chinese Medicine,Hubei)，证明产物为1,3,5,8-四羟基山酮(ZYC-02)。
1.3.2 1,3,5,8-四羟基呫吨酮(ZYC-02)的合成方法之二：称取5-溴-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-03)161.6mg(0.5mmol)于50ml圆底烧瓶中，室温下加入20ml四氢呋喃，搅拌溶解，依次加入CsOH·H2O 251.9mg(1.5mmol)、Pd(cod)(CH2SiMe3)2 0.3mg(0.001mmol)和2-二金刚烷基膦-N-(2,6-二异丙基)苯基咪唑0.8mg(0.0015mmol)，25℃搅拌反应24h。反应结束,以30ml乙酸乙酯萃洗涤三次，旋干。高效液相色谱分离(洗脱剂为乙腈:水＝45:55,V/V)，收集14.6min馏分，冷冻干燥得浅黄色固体粉末124.6mg，收率95.8％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.15(1H,d，J＝9Hz，H-6)，6.56(1H,d，J＝9Hz，H-7)，6.16(1H,d，J＝3Hz，H-2)，6.30(1H,d，J＝3Hz，H-4)；13C NMR(300MHz，CD3OD)δ:164.26(C-1)，99.45(C-2)，167.93(C-3)，95.41(C-4)，159.26(C-4a)，145.08(C-4b)，138.25(C-5)，124.63(C-6)，110.41(C-7)，154.28(C-8)，108.63(C-8a)，102.73(C-8b)，185.71(C-9)；ESI-MS(m/z):259.2[M-H]-。数据与1.3.1同，证明产物为1,3,5,8-四羟基山酮(ZYC-02)。
1.3.3 1,3,7,8-四羟基呫吨酮(ZYC-03)合成方法之一：称取7-氨基-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-15)129.6mg(0.5mmol)，按1.3.1实验方法，收集12.6min馏分，冷冻干燥得浅黄色固体粉末93.0mg，收率71.5％。UV(MeOH)λmax:238,265,331,386nm；IR(KBr)υmax:3355，1661，1612，1518，1475cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.87(1H，s，-OH)，11.70(1H，s，-OH)，11.16(1H，s，-OH)，9.36(1H，s，-OH)，7.26(1H,d，J＝6Hz，H-6)，6.87(1H,d，J＝6Hz，H-5)，6.20(1H,d，J＝3Hz，H-2)，6.34(1H,d，J＝3Hz，H-4)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:162.15(C-1)，98.15(C-2)，166.37(C-3)，94.01(C-4)，157.77(C-4a)，147.86(C-4b)，105.95(C-5)，123.92(C-6)，140.37(C-7)，147.01(C-8)，107.19(C-8a)，100.80(C-8b)，183.89(C-9)；ESI-MS(m/z)：259.2[M-H]-。对照参考文献(Li,S.,Shi,Y.Shang,X.–Y.,etal.Triterpenoids from the roots of Pterospermum heterophyllum Hance.J AsianNat.Prod.Res.，2009，11(7),652-657)，证明产物为1,3,7,8-四羟基山酮(ZYC-03)。
1.3.4 1,3,7,8-四羟基呫吨酮(ZYC-03)合成方法之二：称取7-溴-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-03)161.6mg(0.5mmol)于50ml圆底烧瓶中，按1.3.2实验方法。收集收集12.6min馏分，冷冻干燥得浅黄色固体粉末125.7mg，收率96.6％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.87(1H，s，-OH)，11.70(1H，s，-OH)，11.16(1H，s，-OH)，9.36(1H，s，-OH)，7.26(1H,d，J＝6Hz，H-6)，6.87(1H,d，J＝6Hz，H-5)，6.20(1H,d，J＝3Hz，H-2)，6.34(1H,d，J＝3Hz，H-4)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:162.15(C-1)，98.15(C-2)，166.37(C-3)，94.01(C-4)，157.77(C-4a)，147.86(C-4b)，105.95(C-5)，123.92(C-6)，140.37(C-7)，147.01(C-8)，107.19(C-8a)，100.80(C-8b)，183.89(C-9)；ESI-MS(m/z)：259.2[M-H]-。对照1.3.3数据，证明产物为1,3,7,8-四羟基山酮(ZYC-03)。
1.3.4ZYC-02和ZYC-03合成方法之三：称取2,3,6-三羟基苯甲酸85.1mg(0.5mmol)于50mL圆底烧瓶中，再加入96mg(0.75mmol)间苯三酚，搅拌均匀后缓慢加入伊顿试剂，80℃反应1h。反应完毕，将反应装置从油浴锅中取出，冷却至室温，将反应混合物快速倒入碎冰中，快速搅拌，出现黄色沉淀。抽滤，滤饼用去离子水洗涤数次，高效液相色谱纯化(洗脱剂为乙腈:水＝40:60，V/V)，收集保留时间为14.6min的馏分，冷冻干燥得黄色固体41.4mg，产率31.8％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.15(1H,d，J＝9Hz，H-6)，6.56(1H,d，J＝9Hz，H-7)，6.16(1H,d，J＝3Hz，H-2)，6.30(1H,d，J＝3Hz，H-4)；13C NMR(300MHz，CD3OD)δ:164.26(C-1)，99.45(C-2)，167.93(C-3)，95.41(C-4)，159.26(C-4a)，145.08(C-4b)，138.25(C-5)，124.63(C-6)，110.41(C-7)，154.28(C-8)，108.63(C-8a)，102.73(C-8b)，185.71(C-9)；ESI-MS(m/z):259.2[M-H]-。数据与1.3.1同，证明产物为1,3,5,8-四羟基山酮(ZYC-02)。
收集保留时间为12.6min的馏分，冷冻干燥得黄色固体45.8mg，产率35.2％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.87(1H，s，-OH)，11.70(1H，s，-OH)，11.16(1H，s，-OH)，9.36(1H，s，-OH)，7.26(1H,d，J＝6Hz，H-6)，6.87(1H,d，J＝6Hz，H-5)，6.20(1H,d，J＝3Hz，H-2)，6.34(1H,d，J＝3Hz，H-4)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:162.15(C-1)，98.15(C-2)，166.37(C-3)，94.01(C-4)，157.77(C-4a)，147.86(C-4b)，105.95(C-5)，123.92(C-6)，140.37(C-7)，147.01(C-8)，107.19(C-8a)，100.80(C-8b)，183.89(C-9)；ESI-MS(m/z)：259.2[M-H]-。对照1.3.3数据，证明产物为1,3,7,8-四羟基山酮(ZYC-03)。
实施例2
实施例1所合成的化合物对α-糖苷酶的抑制活性
本实施例中，人源α-糖苷酶购自Sigma公司；4-硝基酚-α-D-吡喃葡萄糖苷(PNPG)购自Merk公司。
首先向磷酸钾缓冲液的酶活力测定系统(该系统含67mmol/L磷酸钾缓冲液(pH6.8)1.7ml，1mg/mL谷胱甘肽50μl)中加入人源α-葡萄糖苷酶5μl(浓度：20mg/mL)，37℃保温10min，加入0.116mol/L PNPG 50μl后，37℃反应10min，加入Na2CO3终止反应，在400nm处测定酶作用下释放的硝基酚的吸光度，然后再取实施例1所提取分离的化合物加入酶活力测定系统中，先将酶37℃保温5min，再加PNPG于37℃反应10min，加入Na2CO3终止反应，在400nm处测定酶作用下释放的硝基酚的吸光度。最后将两次吸光度值相比即得抑制百分率。
实验结果见表2。
表2藏茵陈药效成分对人源α-糖苷酶的抑制活性
从表2可以看出，实施例1所提取分离的化合物对人源α-糖苷酶均有较好的抑制活性，其中CPZ-07和CPZ-08的抑制活性最佳，比阳性对照药物阿卡波糖的抑制活性要高20-33倍，与母体化合物ZYC-02和ZYC-03的体外抑制活性相近。
实施例3
实施例1所合成的化合物对醛糖还原酶酶的抑制活性
本实施例中，醛糖还原酶(AR)、NADPH、DL-甘油醛均购自日本和光纯药工业株式会社；依帕司他(EPS)购自东京化成工业株式会社。
实验步骤：48孔板内加入pH 6.2的缓冲液500μL、1.5mmol/L NADPH液100μL和100mmol/L DL-甘油醛液100μL，然后加入不同浓度的样品溶液100μL、蒸馏水195μL。同时设空白溶媒组(pH 6.2缓冲液500μL、1.5mmol/L NADPH液100μL、1/1000溶媒100μL、蒸馏水300μL)、酶动力组(pH 6.2缓冲液500μL、1.5mmol/L NADPH液100μL、100mmol/L DL-甘油醛液100μL、1/1000溶媒100μL、蒸馏水195μL)和阳性药EPS组(PH6.2缓冲液500μL、1.5mmol/LNADPH液100μL、100mmol/L DL-甘油醛液100μL、不同浓度EPS液100μL、蒸馏水195μL)。每样品浓度平行测三孔。上述液体于25℃孵育5min后，除空白溶媒组外，每组加5μL AR启动反应，迅速将48孔板置于荧光酶标仪内，恒温25℃，于340nm检测10min。样品对AR抑制率的计算公式如下：
抑制率(％)＝[1-(A2-A0)/(A1-A0)]×100％
A0：空白组NADPH自然吸光值的下降值
A1：酶活力组(未加样品)NADPH自然吸光值的下降值
A2：样品组NADPH自然吸光值的下降值
AEPS：阳性药EPS组NADPH自然吸光值的下降值
以样品终浓度为横坐标，抑制率为纵坐标，绘制抑制曲线，依据动力学曲线求出不同样品的IC50。所有数据均用表示，数据统计由SPSS10.0软件处理，组间比较用t检验。
实验结果见表3。
表3所合成化合物对醛糖还原酶的抑制活性
从表3可以看出，在5-和7-位的取代基不同，其对醛糖还原酶的体外抑制活性有差异。其中，CPZ-07和CPZ-07对醛糖还原酶的体外抑制活性最佳，其活性优于阳性对照药物依帕司他。
实施例4
实施例1所合成化合物的体外抗氧化活性
本实施例中，Trolox(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylicacid)和Fluorescein(FL)(钠盐)均购自Aldrich公司(Milwaukee,WI)；2,2′-azobis(2-amidino-propane)dihydrochloride(AAPH)购自日本和光纯药工业株式会社。
实验步骤：
在96孔板中加入pH 6.8磷酸盐缓冲液20μL，再加入不同浓度的待测样品20μL，每浓度样品平行测3孔，接着加入AAPH溶液140μL，同时设AAPH吸收孔(磷酸盐缓冲液40μL、AAPH溶液140μL)、荧光对照孔(磷酸盐缓冲液180μL)和Trolox对照孔(Trolox标准液20μL，磷酸盐缓冲液20μL、AAPH溶液140μL)；每孔加入disodium fluorescein溶液20μl启动反应后，迅速将96孔板置于荧光酶标仪(预先设置温度37℃)中，开始测定。每2分钟测定一个点，共测定两个小时。样品的抗氧化指数(ORAC值)的计算公式为：
ORAC值(U/ml)＝50K(S样品-S空白)/(STrolox-S空白)
其中，K为样品液稀释倍数；S为荧光熄灭曲线下的积分面积
所有数据均用表示，数据统计由SPSS10.0软件处理，组间比较用t检验。实验结果见表4。
表4实施例1所合成化合物的体外抗氧化活性
从表4结果分析可见，依据取代基不同，实施例1所示化合物的抗氧化能力有差异，通常在5-和7-位有吸电子诱导效应或共轭效应基团的衍生物，其抗氧化能力较弱；在5-和7-位有给电子诱导效应或共轭效应基团的衍生物，其抗氧化能力较强。化合物CPZ-15和CPZ-16的抗氧化能力最好。
实施例5
实施例1所合成化合物的降血糖作用
实验材料：NOD小鼠，购自广东省实验动物中心。
实验方法：
小鼠购进后，喂以高脂食物，其中碳水化合物40％，蛋白质15％，脂肪40％，其它5％。连续喂养3个月后，一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ、60mg/kg)。72h后尾静脉取血，分别测定血糖和胰岛素。凡血糖浓度>13mmol/L、尿糖呈阳性、并出现多饮多食和多尿现象者即为糖尿病模型。
取糖尿病小鼠，随机分为8组，每组10只，分糖尿病模型组、阳性对照组(阿卡波糖)、CPZ-07治疗组、CPZ-08治疗组。模型组喂食普通饲料，自由饮水，每天以蒸馏水灌胃；阳性对照组每只小鼠给药50mg/kg灌胃；药物治疗组每只小鼠给药20、40、60mg/kg，分别灌胃。各组小鼠分别在1d、10d、20d空腹静脉取血，测定血糖和胰岛素浓度。
糖尿病小鼠末次给药禁食8h后，摘眼球取血，离心后取血浆采用GOD-PAP法测定血糖，用放射免疫法测定血清胰岛素TC和TG，测定按试剂盒上的说明进行操作。
所有数据均用表示，数据统计由SPSS10.0软件处理，组间比较用t检验。
实验结果：见表2。由表2分析可见，实施例1所合成化合物CPZ-07和CPZ-08可显著降低实验性糖尿病小鼠的血糖、TC和TG浓度，并明显提高血浆胰岛素水平。这表明本发明所述化合物具有调节糖代谢和治疗实验性糖尿病的作用。
表5各组实验后各项生化指标(mmol/L；n＝10)
实施例6
实施例1所合成化合物CPZ-07和CPZ-08的急性毒性试验
口服给药
健康雄性小鼠，体重18-23g，分别用CPZ-07和CPZ-08配成水溶液灌胃1.0g/kg，连续1周，未见小鼠死亡。
注射给药
健康雄性小鼠，体重18-23g，分别用CPZ-07和CPZ-08配成水溶液进行腹腔注射，连续1周，观察小鼠死亡情况。
实验结果：CPZ-07的LD50为8.32±0.35g/kg；CPZ-08的LD50为6.82±0.68g/kg。
实验结果揭示，CPZ-07和CPZ-08的毒性较小，药理作用较强，具有较好的药用前景。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种1,3,5,8-四羟基呫吨酮衍生物，其特征在于，其结构如式I所示：
式I
式I中，取代基X＝Br，I，F，CN，SH,NO2,-NH2,COOH,CONH2,SO3H,SO2NH2。
2.一种1,3,7,8-四羟基呫吨酮衍生物，其特征在于，其结构如式II所示：
式II
式II中，取代基X＝Br，I，F，CN，SH,NO2,-NH2,COOH,CONH2,SO3H,SO2NH2。
3.一种如权利1或2所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)以2,6-二羟基苯甲酸为原料经取代反应得到3-X取代-2,6-二羟基苯甲酸；
2)由3-X取代-2,6-二羟基苯甲酸与均苯三酚环化反应得式I或式II所示化合物。
4.如权利3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，取代反应为亲电取代或者自由基取代；步骤2)中，由3-X取代-2,6-二羟基苯甲酸与均苯三酚环化反应得式I或式II所示化合物，所得5-X取代-1,3,8-三羟基呫吨酮和7-X取代-1,3,8-三羟基呫吨酮以经色谱法分离，或经结晶法分离。
5.一种1,3,5,8-四羟基呫吨酮或1,3,7,8-四羟基呫吨酮的制备方法，其特征在于，该方法是有如权利要求3所述的步骤制备的产物再经转化反应产生1,3,5,8-四羟基呫吨酮或1,3,7,8-四羟基呫吨酮。
6.如权利5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，取代反应为亲电取代或者自由基取代；步骤2)中，由3-X取代-2,6-二羟基苯甲酸与均苯三酚环化反应得式I或式II所示化合物，所得5-X取代-1,3,8-三羟基呫吨酮和7-X取代-1,3,8-三羟基呫吨酮以经色谱法分离，或经结晶法分离；转化反应按如下方式进行：
当X＝Cl,Br,I时,由5-X取代-1,3,8-三羟基呫吨酮或7-X取代-1,3,8-三羟基呫吨酮一步转化为1,3,5,8-四羟基呫吨酮或1,3,7,8-四羟基呫吨酮；
当X＝NO2,NH2,CN,SH,COOH,CONH2,SO3H,SO2NH2时,由5-X取代-1,3,8-三羟基呫吨酮或7-X取代-1,3,8-三羟基呫吨酮经多步反应转化为1,3,5,8-四羟基呫吨酮或1,3,7,8-四羟基呫吨酮；
当X＝Cl,Br,I,NO2时，式I或式II所述的化合物转化为相应的1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮。
7.如权利5所述的制备方法，其特征在于：当X＝Cl,Br,I,NO2时，3-X取代-2,6-二羟基苯甲酸可以转化为2,3,6-三羟基苯甲酸，该化合物与均苯三酚环化反应得1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮。
8.如权利要求1或2所述的化合物在制备治疗如下疾病中的一者或者两者以上的药物中的应用：
由α-糖苷酶功能异常所引起的疾病，醛糖还原酶功能异常所引起的疾病，氧化状态异常所引起的疾病。
9.如权利要求1或2所述的化合物在制备治疗糖尿病及其并发症的药物中的应用。
10.如权利9所述的应用，式I或式II所示化合物中X＝Cl或者F，所述糖尿病为II型糖尿病。
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